JP2008500991A

JP2008500991A - 医学的使用のためのｃｒｔｈ２レセプターリガンド

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Publication number: JP2008500991A
Application number: JP2007513846A
Authority: JP
Inventors: ウルヴェン，トロンド; フリミュラー，トーマス; リスト，オイステン; コステニス，エヴィ; ホグベルグ，トーマス; レセヴェウアー，ジーン−マリー; グリムストラップ，マリー
Original assignee: 7TM Pharma AS
Current assignee: 7TM Pharma AS
Priority date: 2004-05-29
Filing date: 2005-05-30
Publication date: 2008-01-17
Also published as: AU2005247110B2; CA2568766A1; US20090099189A1; KR20070045153A; WO2005115382A1; IL179694A; US20110269763A1; EA200602290A1; EP1758579A1; IL179694A0; HK1107763A1; MXPA06013912A; NO20066048L; BRPI0511676A; EA014729B1; NZ551810A; US8022063B2; EP2336113A1; CR8838A; AU2005247110A1

Abstract

式(Ｉ)の化合物は、CRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患、例えば喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、及びアレルギー性鼻気管支炎の治療に有用である：

［式中、Ａはカルボキシル基-COOH又はカルボキシルの生物学的等価体を表し；A₁は水素又はメチルであり；環Ar¹は、任意に置換していてもよいフェニル環又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環であり、ここでAA₁CHO-及びL2は隣り合う環原子に連結し；環Ar²、Ar³は各々独立して、フェニル又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環、或いはベンズに縮合したか又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環に縮合した五員又は六員の炭素環式又はへテロ環式の環からなる二環系を表し、該環又は環系は任意に置換していてもよく；ｔは０又は１であり；L2及びL3は明細書中に定義されたとおりのリンカー基である］。
【選択図】なし

Description

本発明は、CRTH2レセプター(Ｔヘルパー細胞２型上に発現される化学誘引物質レセプター相同分子(Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on T Helper cells type 2)活性のモジュレーションに反応する疾患、主に顕著な炎症性成分を有する疾患の治療におけるCRTH2レセプターのリガンドであるクラスの化合物の使用に関する。本発明はまた、そのクラスのリガンドの新規メンバー及びそれらを含有する医薬組成物に関する。

NSAIDとして知られる非ステロイド性抗炎症化合物及びシクロオキシゲナーゼ(COX-1及びCOX-2)の阻害剤を含む多くのクラスの抗炎症剤が知られている。ベンゾイルフェニル酢酸及び環の１つでカルボキシメトキシ置換基を有する幾つかのベンゾフェノン誘導体が、抗炎症剤として同定されている(例えば、Khanumら、Bioorganic Chemistry Vol 32，No．4，2004，211-222頁、及びこの文献中で引用されている参考文献を参照)。幾つかのo-フェニルカルバモイル-フェノキシ酢酸及びo-ベンズアミド-フェノキシメチルテトラゾールが可能性のある抗炎症剤として報告されている(例えば、Drainら、J．Pharm．Pharmac.，1971，23，857-864、及び同 1970，22，684-693を参照)。WO99/15520は、ペルオキシソーム増殖因子-活性化レセプター(PPAR)の阻害剤としての活性を有し、糖尿病、心疾患、及び循環器疾患を含む種々の疾患状態における有用性を有する一群の化合物のメンバーとして合成した、環の１つでカルボキシメトキシ置換基又はテトラゾリルメトキシ置換基を有する２、３のベンゾフェノン誘導体を開示している。

Ｇタンパク質共役レセプターCRTH2の天然リガンドはプロスタグランジンD2である。その名が示すように、CRTH2は、Ｔヘルパー細胞２型(Th2細胞)上で発現するが、好酸球細胞上及び好塩基球細胞上で発現することも知られている。CRTH2レセプターへのPGD2の結合の結果としての細胞活性化は、炎症メディエータの遊離を含む複雑な生物学的応答を生じる。したがって、PGD2の上昇したレベルは、強力な炎症性成分を有する多くの疾患、例えば喘息、鼻炎、及びアレルギーに関係する。したがって、CRTH2レセプターへのPGD2の結合を遮断することは、このような疾患の治療のための有用な治療ストラテジーである。

見かけ上PGD2のアンタゴニストとして作用するCRTH2の幾つかの小分子リガンドが、例えば以下の特許公報：WO03/097042、WO03/097598、WO03/066046、WO03/066047、WO03/101961、WO03/101981、GB2388540、WO04/089885及びWO05/018529に提案されているように、知られている。

前記刊行物の幾つかで言及されるPGD2アンタゴニスト化合物の構造は、インドメタシン(公知の抗炎症剤であり、現在ではCRTH2に結合することが知られている)のインドール核に関連する二環式又は三環式の核環系を有する。本発明は、CRTH2と相互作用しCRTH2に結合するように置換基部分が選択されかつ単環式核により配向された単環式核を有するクラスの化合物の同定から生まれた。よって、本発明に係るクラスの化合物は、CRTH2活性をモジュレートすることができ、そのようなモジュレーションが有益である疾患、例えば喘息、アレルギー、及び鼻炎の治療において有用である。

本発明によれば、
式(Ｉ)：

［式中、
Ａはカルボキシル基-COOH又はカルボキシルの生物学的等価体を表し；
A₁は水素又はメチルであり；
環Ar¹は、任意に置換していてもよいフェニル環又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環であり、ここでAA₁CHO-及びL2は隣り合う環原子に連結し；

環Ar²、Ar³は各々独立して、フェニル又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環、或いはベンズに縮合したか又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環に縮合した五員又は六員の炭素環式又はへテロ環式の環からなる二環系を表し、該環又は環系は任意に置換していてもよく；
ｔは０又は１であり；

L2及びL3は各々独立して式-(Alk¹)_m-(Z)_n-(Alk²)_p-の二価基を表し
(ここで、
ｍ、ｎ及びｐは独立して０又は１であり、
Alk¹及びAlk²は独立して、任意に置換していてもよい直鎖又は分枝鎖のC₁-C₃アルキレン基又はC₂-C₃アルケニレン基であり、これら基は共存可能な-O-連結、-S-連結、又は-NR-連結(ここで、Ｒは水素又はC₁-C₃アルキルである)を含有してもよく、

Ｚは-O-；-S-；-C(=O)-；-SO₂-；-SO-；-NR-、-NRSO₂-、-SO₂NR-、-C(=O)NR-、-NRC(=O)-、-NRCONH-、-NHCONR-、-NRC(=NR)NH-、-NHC(=NR)NR-、-C(R)=N-NR-、若しくは-NR-N=C(R)-(ここで、Ｒは水素又はC₁-C₃アルキルである)；又は二価の五員若しくは六員の単環式の炭素環基若しくはへテロ環基である)；

ただし、
(Ａ)L2及びL3の合計の長さは、10炭素原子の非分枝飽和鎖の長さを超えず；かつ
(Ｂ)Ar²が任意に置換していてもよいフェニルである場合、L2は-C(=O)-でも-C(=O)NR-でも-NRC(=O)-でもなく；かつ
(Ｃ)(ａ)L2は結合手でなく、(ｂ)L2中のｐは、ｎが１でありかつＺがアリール又はへテロアリールである場合、０でなく；かつ

(Ｄ)(ａ)L2は、-O-でも、-SO₂-でも、-NR-でも、-CHR^XR^Y-でも、-CH(R^X)(OR^Y)-でもなく(ここで、R^X及びR^Yは独立して、水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、若しくはC₃-C₇シクロアルキルであるか、又は結合して環を形成する)、(ｂ)ｐが１でありかつｎが１でありかつＺがアリール又はへテロアリールである場合、Alk²は-CHR^XR^Y-でも-CH(R^X)(OR^Y)-でもない(ここで、R^X及びR^Yは独立して、水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、若しくはC₃-C₇シクロアルキルであるか、又は結合して環を形成する)］
の化合物、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物のCRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患の治療用組成物の製造における使用が提供される。

本発明の１つの観点では、化合物(Ｉ)において、(ｉ)L2及びL3の各々の長さは５炭素原子の非分枝飽和鎖の長さを超えず、(ii)L2及びL3の合計の長さは７炭素原子の非分枝飽和鎖の長さを超えず、(iii)L2及びL3のいずれも水素とは異なる２より多いＲ置換基を含まない。

本発明のより狭い観点では、A₁が水素であり、Ｚが-O-；-S-；-C(=O)-；-SO₂-；-SO-；-NR-、-NRSO₂-、-C(=O)NR-、-NRCONH-、-NRC(=NR)NH-、若しくは-C(R)=N-NR-(ここで、Ｒは水素又はC₁-C₃アルキルである)；又は二価の五員若しくは六員の単環式の炭素環基若しくはへテロ環基である上記化合物(Ｉ)が使用され得る。

本発明の別のより狭い観点では、L2が-N=CR-、-OCR₂C(=O)NR-N=CR-、-C(=O)NR-、-N=CR-、-C(=O)-、-CH=CHC(=O)-、-(CH₂)_0-3NRC(=O)-、-NRC(=O)(CH₂)_0-3-、-O-N=CH-、-CH₂NRCH₂-、-NR(CH₂)_1-3-、-(CH₂)_1-3NR-、-S-、-CH₂OCH₂-、-O(CH₂)_1-3-、-(CH₂)_1-3O-、-CH₂SCH₂-、-S(CH₂)_0-3-、-(CH₂)_0-3S-、二価の(C₂-C₆)アルキレン基、二価の(C₂-C₆)アルケニレン基、又は二価の(C₂-C₆)アルキニレン基(ここで、Ｒは水素又はC₁-C₃アルキルである)である上記化合物(Ｉ)が使用され得る。

本発明の更なるより狭い観点では、L2が-NRN=CH-、-ON=CH-、又は-N=CH-であるか；又はL2が-C(=O)-であるか；又はL2が-NHC(=O)-又は-C(=O)NH-である上記化合物(Ｉ)が使用され得る。

本発明の１つの独立した観点は、上記の式(Ｉ)の化合物、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物のCRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患の治療用組成物の製造における使用であり、化合物(Ｉ)において：

Ａはカルボキシル基-COOH又はカルボキシルの生物学的等価体を表し；
A₁は水素又はメチルであり；
環Ar¹は、任意に置換していてもよいフェニル環又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環であり、ここでAA₁CHO-及びL2は隣り合う環原子に連結し；

L3は式-(Alk¹)_m-(Z)_n-(Alk²)_p-の二価基を表し
(ここで、
ｍ、ｎ及びｐは独立して０又は１であり、
Alk¹及びAlk²は独立して、任意に置換していてもよい直鎖又は分枝鎖のC₁-C₃アルキレン基又はC₂-C₃アルケニレン基であり、これら基は共存可能な-O-連結、-S-連結、又は-NR-連結(ここで、Ｒは水素又はC₁-C₃アルキルである)を含有してもよく、

L2は、以下の式：

（式中、Ｒは水素又はC₁-C₃アルキルである)の１つから選択される二価基(時には、本明細書中で「L2セットＡ」と呼ぶ)を表し、ここで(ｉ)^*を印した結合手はAr²に結合する一方で、^**を印した結合手はAr¹に結合するか、又は(ii)^*を印した結合手はAr¹に結合する一方で、^**を印した結合手はAr²に結合するかのいずれかであり；
L2及びL3の合計の長さは、10炭素原子の非分枝飽和鎖の長さを超えない。

本発明のこの観点のより狭義では、化合物(Ｉ)において、(ｉ)L3の長さは５炭素原子の非分枝飽和鎖の長さを超えず、(ii)L2及びL3の合計の長さは７炭素原子の非分枝飽和鎖の長さを超えず、(iii)L3は水素とは異なる２より多いＲ置換基を含まない。

本発明の直前に述べた２つの観点では、化合物(Ｉ)において、A₁は水素であり得、L2は以下の式：

（式中、Ｒは水素又はC₁-C₃アルキルである)の１つであり得(時には本明細書中で「L2セットＢ」と呼ぶ)、ここで^*を印した結合手はAr²に結合する一方で、^**を印した結合手はAr¹に結合する。

本発明に係る化合物は、CRTH2のリガンド結合部位の解明に向けた研究の結果として、式(Ｉ)を参照して定義される。このような研究により、AA₁CHO-で表される１つの負に荷電した部分と、Ar²L2とH(Ar³)_tL3-Ar¹又はAr¹のみのいずれかとで表される２つの芳香族部分及び/又は疎水性部分とをほぼ三角形に配向して含んでなる一般的なファーマコアが、当該レセプター結合部位との相互作用のための配置を形成するという総論的結論が導かれた。置換基群AA₁CHO-及びAr²L2-はAr¹の隣り合う環原子上にあるべきであると結論付けられた。リンカーL2及びL3は、この分子に幾らかの可撓性を提供して最適結合を容易にする。リンカーL2及びL3の長さ及びこれらリンカー中の置換に関する制限は、本発明に従う使用のために全体分子サイズ及び構造の複雑性を制限するためである。疑念を避けるために、L2及びL3の合計の長さは、本発明の目的のためには、和n2＋n3(ここで、n2は、リンカーL2の末端原子から末端原子までの最短の原子鎖中で接続されている原子の数であり、n3は、リンカーL2の末端原子から末端原子までの最短の原子鎖中で接続されている原子の数である)である。好ましくは、本発明に係る化合物は、600を超えない分子量を有するべきである。化合物(Ｉ)の任意の構成要素における任意置換基が、化合物(Ｉ)の定義のように許容される。このような置換基は、薬物動態学的特性及び溶解性をモジュレートすることができ、当該レセプターとの更なる結合相互作用を獲得し得る。

別の観点では、本発明は、CRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患を患っている対象に、当該疾患を寛解するに有効な量の上記で規定し説明した化合物(Ｉ)を投与することを含んでなる、CRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患を患っている対象の治療方法を提供する。
より詳細には、本発明に係る化合物は、プロスタグランジンD2(PGD2)又はその１若しくはそれ以上の活性代謝物の上昇したレベルと関係する疾患の治療において有用である。

このような疾患の例としては、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻ポリポーシス、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性の咳、結膜炎、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、AIDS痴呆複合体、ハンチントン病、前頭側頭痴呆、レヴィー小体痴呆、血管性痴呆、ギヤン‐バレー症候群、慢性脱髄性多発神経根ニューロパシー、多病巣性運動ニューロパシー、神経叢障害、多発性硬化症、脳脊髄炎、汎脳炎、小脳変性及び脳脊髄炎、CNS外傷、片頭痛、卒中、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、ベーチェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、皮膚筋炎、エーレルス‐ダンロー症候群(EDS)、線維筋痛症、顔面筋疼痛、変形性関節症(OA)、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群(反応性関節炎)、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、軟組織疾患、スティル病、腱炎、結節性多発脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、筋炎(多発性筋炎皮膚筋炎)、痛風、アテローム性動脈硬化症、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス(SLE)、Ｉ型糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性及び慢性の腎不全、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、敗血症、敗血症性ショック、心臓の虚血性再灌流傷害、移植後の同種移植拒絶、並びに対宿主性移植片病が挙げられる。

しかし、本発明に係る化合物は、主に、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、及びアレルギー性鼻気管支炎の治療に価値がある。
上記の式(Ｉ)の多くの化合物はそれ自体新規であり、本発明はこのような新規化合物自体を包含する。

本明細書で使用する用語「(C_a-C_b)アルキル」(ここで、ａ及びｂは整数である)は、ａ〜ｂの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基をいう。よって、例えば、ａが１であり、ｂが６であるとき、この用語には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルが含まれる。
本明細書で使用する用語「二価の(C_a-C_b)アルキレン基」(ここで、ａ及びｂは整数である)は、ａ〜ｂの炭素原子及び２の遊離原子価(unsatisfied valence)を有する飽和炭化水素鎖をいう。

本明細書で使用する用語「(C_a-C_b)アルケニル」(ここで、ａ及びｂは整数である)は、ａ〜ｂの炭素原子を有し、該当する場合には少なくとも１つのＥ立体配置又はＺ立体配置のいずれかの二重結合を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニル部分をいう。この用語には、例えば、ビニル、アリル、1-及び2-ブテニル、並びに2-メチル-2-プロペニルが含まれる。
本明細書で使用する用語「二価の(C_a-C_b)アルケニレン基」は、ａ〜ｂの炭素原子、少なくとも１つの二重結合及び２の遊離原子価を有する炭化水素鎖を意味する。

本明細書で使用する用語「C_a-C_bアルキニル」(ここで、ａ及びｂは整数である)は、２〜６の炭素原子を有し、加えて１つの三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基をいう。この用語には、例えば、エチニル、1-及び2-プロピニル、1-、2-及び3-ブチニル、1、2-、3-及び4-ペンチニル、1-、2-、3-、4-及び5-ヘキシニル、3-メチル-1-ブチニル、1-メチル-2-ペンチニルが含まれ得る。
本明細書で使用する用語「二価の(C_a-C_b)アルキニレン基」(ここで、ａ及びｂは整数である)は、２〜６の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び２の遊離原子価を有する二価の炭化水素鎖をいう。

本明細書で使用する用語「炭素環式」は、全て炭素である16までの環原子を有する単環、二環又は三環の基をいい、アリール及びシクロアルキルを含む。
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有する単環の飽和炭素環式基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。
本明細書で使用する非限定的用語(unqualified term)「アリール」は、単環、二環又は三環の炭素環式芳香族基をいい、共有結合により直接連結した２つの単環の炭素環式芳香族環を有する基を含む。このような基の例示は、フェニル、ビフェニル、及びナフチルである。

本明細書で使用する非限定的用語「へテロアリール」は、Ｓ、Ｎ及びＯから選択される１又はそれ以上のへテロ原子を含有する単環、二環又は三環の芳香族基をいい、共有結合により直接連結されている２つのこのような単環式環又は１つのこのような単環式環及び１つの単環式アリール環を有する基を含む。このような基の例示は、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、及びインダゾリルである。

本明細書で使用する非限定的用語「へテロシクリル(heterocyclyl)」又は「へテロ環式(heterocyclic)」は、上記で定義した「へテロアリール」を含み、加えてＳ、Ｎ及びＯから選択される１又はそれ以上のへテロ原子を含有する単環、二環又は三環の非芳香族基も意味し、別の同様な単環式非芳香族基に共有結合しているか又は単環の炭素環式基に共有結合している１又はそれ以上のこのようなへテロ原子を含有する単環式非芳香族基からなる群をいう。このような基の例示は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンズフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、マレイミド、及びスクシンイミド基である。

用語「カルボキシルの生物学的等価体(bioisostere)」は、医化学者によく知られた用語であり(例えば、Richard B．Silvermanの「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」、Academic Press出版，1992)、カルボキシル基の酸-塩基特徴と類似する酸-塩基特徴を有する基をいう。周知のカルボキシルの生物学的等価体としては、-SO₂NHR又は-P(=O)(OH)(OR)(ここで、Ｒは、例えば、水素、メチル又はエチルである)、-SO₂OH、-P(=O)(OH)(NH₂)、-C(=O)NHCN、及び式

の基が挙げられる。

出現する文脈において特に明記しない限り、本明細書中で任意の部分に対して適用される用語「置換(した)」は、４つまでの共存可能な置換基で置換していることを意味する。共存可能な置換基の各々は、独立して、例えば、(C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C₁-C₆)アルキル、メルカプト、メルカプト(C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルキルチオ、ハロ(フルオロ、ブロモ、及びクロロを含む)、完全に若しくは部分的にフッ素化された(C₁-C₃)アルキル若しくは(C₁-C₃)アルコキシ若しくは(C₁-C₃)アルキルチオ(例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロメチルチオ)、ニトロ、ニトリル(-CN)、オキソ、フェニル、フェノキシ、-COOR^A、-COR^A、-OCOR^A、-SO₂R^A、-CONR^AR^B、-SO₂NR^AR^B、-NR^AR^B、OCONR^AR^B、-NR^BCOR^A、-NR^BCOOR^A、-NR^BSO₂OR_A又は-NR^ACONR^AR^B(ここで、R^A及びR^Bは独立して水素又は(C₁-C₆)アルキル基であり、R^A及びR^Bが同じＮ原子に連結している場合には、R^A及びR^Bはその窒素と一緒になって環式アミノ環を形成し得る)であり得る。置換基がフェニル又はフェノキシである場合、そのフェニル環は、それ自体が上記置換基(フェニル又はフェノキシを除く)のいずれかで置換されていてもよい。「任意置換基」は、前述の置換基群のうちの１つであり得る。

本明細書で使用する用語「塩」は、塩基付加、酸付加及び第四級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウム及び水酸化マグネシウム)、有機塩基(例えば、N-メチル-D-グルカミン、コリントリス(ヒドロキシメチル)アミノ-メタン、L-アルギニン、L-リジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミンなど)と塩(医薬的に許容され得る塩を含む)を形成することができる。塩基性である化合物(Ｉ)は、無機酸(例えば、塩酸又は臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸など)及び有機酸(例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、酪酸、及びマンデル酸など)と、塩(医薬的に許容され得る塩)を形成することができる。

非対称原子の存在又は回転制限のために１又はそれ以上の立体異性体形態で存在し得る本発明に係る化合物は、各キラル中心でＲ若しくはＳの立体配置を有する多くの立体異性体、又は各キラル軸でＲ若しくはＳの立体配置を有するアトロプ異性体として存在することができる。本発明は、このようなエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びにそれらの混合物の全てを包含する。
本発明に係る化合物(Ｉ)のプロドラッグ(例えばエステル)の使用もまた、本発明の一部である。

本発明の上記観点に従う使用のためには、化合物(Ｉ)において、以下の構造的特徴が任意の共存可能な組合せで存在し得る：
L2は、上記のL2セットＡのメンバーであり得る(当然のことながら、L2セットＡはL2セットＢを含む)；

L2は、-N=CR-、-OCR₂C(=O)NR-N=CR-、-C(=O)NR-、-N=CR-、-C(=O)-、-CH=CHC(=O)-、-(CH₂)_0-3NRC(=O)-、-NRC(=O)(CH₂)_0-3-、-O-N=CH-、-CH₂NRCH₂-、-NR(CH₂)_1-3-、-(CH₂)_1-3NR-、-S-、-CH₂OCH₂-、-O(CH₂)_1-3-、-(CH₂)_1-3O-、-CH₂SCH₂-、-S(CH₂)_0-3-、-(CH₂)_0-3S-、二価の(C₂-C₆)アルキレン基、二価の(C₂-C₆)アルケニレン基、又は二価の(C₂-C₆)アルキニレン基(ここで、Ｒは水素又はC₁-C₃アルキルである)であり得る；
L2は、-NRN=CH-、-ON=CH-、-N=CH-、-C(=O)-、-NHC(=O)-、又は-C(=O)NH-であり得る；

Ar²は、任意に置換していてもよいフェニル又は五員若しくは六員の窒素含有へテロアリール環、例えばピリジル、ピリミジル、ジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアジニル、キノリニル、ピロリル、フラニル、チアゾリルであり得る；

Ar²中の任意置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C₁-C₃)アルキル、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C₁-C₃アルキル)SO₂-、NH₂SO₂-、(C₁-C₃アルキル)NHSO₂-、(C₁-C₃アルキル)₂NSO₂-、及びニトロから選択され得る；

Ar¹は、任意に置換していてもよい五員若しくは六員の窒素含有へテロアリール環、例えばピリジル、ピリミジル、ジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアジニル、キノリニル、ピロリル、フラニル、チアゾリルであり得、ここで、L3は、(六員環については)ACHA₁O-基に関して該環の４位の環炭素、又は(五員環については)ACHA₁O-基を１位と数えAr²L2-基を２位と数えて該環の４位の環炭素に連結し得る；

Ar¹は、任意に置換していてもよいフェニル環であり得る(ここで、L3は、ACHA₁O-基に関して該環の４位に結合している)；
ｔが１であるとき、Ar³は、任意に置換していてもよいフェニル環、又は任意に置換していてもよい五員若しくは六員のへテロアリール環、例えばピリジル、ピリミジル、ジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアジニル、キノリニル、ピロリル、フラニル、又はチアゾリルであり得る；

環Ar¹又はAr³中の任意置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、(C₁-C₃アルキル)SO₂-、NH₂SO₂-、(C₁-C₃アルキル)NHSO₂-、(C₁-C₃アルキル)₂NSO₂-、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリール(C₁-C₆)-、又はアリール(C₁-C₆アルコキシ)-から選択され得る；
ｔが０であるとき、L3は結合手であり得る；

Ａは、-COOH、又は-SO₂NHR及び-P(=O)(OH)(OR)(ここで、Ｒは水素、メチル、又はエチルである)、-SO₂OH、-P(=O)(OH)(NH₂)、-C(=O)NHCN及び式：

の基から選択されるカルボキシルの生物学的等価体であり得る：

現時点では、Ａはカルボキシルであることが好ましい；
A₁は水素又はメチルであり得る。

本発明に従う使用のための化合物(Ｉ)には、式(IV)の化合物、及びその塩、水和物又は溶媒和物(これらは、それ自体新規であると考えられ、本発明の別の観点を形成する)が含まれる：

［式中、Ａ、A₁、L3、Ar³、Ar²、及びｔは、式(Ｉ)に関して上記で定義し議論したとおりであり、R₁₃は水素又は１若しくはそれ以上の任意置換基であり、L2は上記のL2セットＡのメンバーである］。これは、A₁が水素であり、L2が上記のL2セットＢのメンバーである場合を含む。

以下の構造的特徴は、任意の適合可能な組合せで、化合物(IV)に存在し得る：
Ａは、-COOH、又は-SO₂NHR及び-P(=O)(OH)(OR)(ここで、Ｒは水素、メチル、又はエチルである)、-SO₂OH、-P(=O)(OH)(NH₂)、-C(=O)NHCN及び式：

の基から選択されるカルボキシルの生物学的等価体であり得る。

現時点では、Ａはカルボキシルであることが好ましい。
R₁₃は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、(C₁-C₃アルキル)SO₂-、NH₂SO₂-、(C₁-C₃アルキル)NHSO₂-、(C₁-C₃アルキル)₂NSO₂-、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリール(C₁-C₆)-、又はアリール(C₁-C₆アルコキシ)-から選択される１又はそれ以上の置換基を表し得る。

A₁はメチルであってもよく、A₁は水素であってもよい。
化合物(IV)の１つの好ましいサブセットは、式(IVA)を有する：

［式中、Ａ、A₁、L3、ｔ、Ar³、R₁₃は、式(Ｉ)及び(IV)の化合物に関して上記で定義し議論したとおりであり、R₁₄は、任意に置換していてもよいフェニル又は五員若しくは六員のへテロアリールである］。

化合物(IV)の別の好ましいサブセットは式(IVB)を有する：

［式中、A₁、L3、t、及びAr³は、式(Ｉ)、(IV)及び(IVA)に関して上記で定義し議論したとおりであり、R₁₄は任意に置換していてもよいフェニル又は五員若しくは六員のへテロアリールである］。

化合物(IV)の別の好ましいサブセットは、式(IVC)を有する：

［式中、R₁₃は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、(C₁-C₆)アルキル、トリフルオロメチル、(C₁-C₆)アルコキシ、(C₁-C₆)アルキルメルカプト、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C₁-C₃アルキル)SO₂-、NH₂SO₂-、(C₁-C₃アルキル)NHSO₂-、(C₁-C₃アルキル)₂NSO₂-、及びニトロから選択される置換基を表し、R₁₄は、任意に置換していてもよいフェニル又は五員若しくは六員のへテロアリールである］。

このサブセットでは、R₁₄は、2-置換、2,4-二置換、2,6-二置換又は2,4,6-三置換のフェニル環であり得、ここで、該置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、(C₁-C₆)アルキル、トリフルオロメチル、(C₁-C₆)アルコキシ、(C₁-C₆)アルキルメルカプト、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、(C₁-C₃アルキル)SO₂-、NH₂SO₂-、(C₁-C₃アルキル)NHSO₂-、(C₁-C₃アルキル)₂NSO₂-、及びシアノから選択される。このサブセットは、具体的には、A₁が水素である化合物を包含する。

上記で定義し議論した任意の化合物(Ｉ)、(IV)、(IVA)、(IVB)、又は(IVC)(ここで、A₁はメチルである)では、A₁が結合している炭素原子は、好ましくは、Ｓ立体化学配置を有する。

本発明の新規化合物の具体例は以下のものである：
4-クロロ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ酢酸、
4-ブロモ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ酢酸、
[4-ブロモ-2-(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、

[4-ブロモ-2-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[2-[1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4-ニトロフェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[2-[1-(2-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4-エチルフェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2,4-ジブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、

[4-ブロモ-2-[1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
2-[4-ブロモ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]プロピオン酸、
(S)-2-[4-ブロモ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]プロピオン酸、
2-[4-ブロモ-2-[1-(2-クロロフェニル)-1-H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
(S)-2-[4-ブロモ-2-[1-(2-クロロフェニル)-1-H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
2-[4-ブロモ-2-[1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
(S)-2-[4-ブロモ-2-[1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-エトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、

[4-ブロモ-2-[1-(2-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-メチルチオフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-ブロモ-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
2-[4-ブロモ-2-[1-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
2-[4-ブロモ-2-[1-(2-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
(S)-2-[4-ブロモ-2-[1-(2-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
2-[4-ブロモ-2-[1-(2-メチルチオ)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
(S)-2-[4-ブロモ-2-[1-(2-メチルチオ)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、

[4-ブロモ-2-[1-(2,5-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
2-[4-ブロモ-2-[1-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
2-[4-ブロモ-2-[1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2,6-ジエチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸
[4-ブロモ-2-[1-(2-エチル-6-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-(1-ナフタレン-1-イル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[2-(4-クロロベンジル)チアゾール-4-イル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸、

[4-ブロモ-2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[3-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[3-(4-フルオロ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-酢酸、
[4-ブロモ-2-[3-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-酢酸、
[4-ブロモ-2-[3-(2-トリフルオロメチルベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]-酢酸、
4-ブロモ-2-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)イソオキサゾール-5-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[3-(1-フェニルシクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[3-(2,4-ジクロロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸、
並びにその塩、水和物、及び溶媒和物。

本発明はまた、上記式(IV)、(IVA)、(IVB)又は(IVC)の化合物に属する化合物を医薬的に許容され得るキャリアと共に含んでなる医薬組成物を包含する。

組成物
上記のように、本発明に係る化合物は、CRTH2活性をモジュレートすることができ、そのようなモジュレーションが有益である疾患の治療において有用である。このような疾患の例は上記で言及され、喘息、アレルギー、及び鼻炎を含む。
任意の特定の患者に関する具体的用量レベルは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与の時期、投与経路、排泄経路、薬物の組合せ、治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存すると理解される。最適用量レベル及び投薬頻度は、製薬分野において要求されるような臨床試験により決定される。

本発明に係る化合物は、その薬物動態学的性質に矛盾しない任意の経路による投与のために製造されてもよい。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル、粉体、顆粒、ロゼンジ、液体又はゲル調製物、例えば、経口用、局所用、又は滅菌の非経口用の溶液又は懸濁液の形態であり得る。経口投与用の錠剤及びカプセルは、単位用量提示形態であり得、従来の賦形剤、例えば結着剤(例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニル-ピロリドン)、充填剤(例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン)、打錠滑沢剤(tabletting lubricant)(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ)、崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン)、又は許容され得る湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法に従ってコーティングされてもよい。経口液体調製物は、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、又はエリキシルの形態であっても、使用前に水又は他の適切なビヒクルで再構成する乾燥製品として提示されてもよい。このような液体調製物は、従来の添加物、例えば、懸濁剤(例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、食用硬化油脂)、乳化剤(例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアラビアゴム)、非水性ビヒクル(食用油を含み得る)(例えば、アーモンド油、ヤシ油、グリセリンのような油状エステル、プロピレングリコール、又はエチルアルコール)、防腐剤(例えば、メチル若しくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート、又はソルビン酸)、及び所望であれば従来の矯味矯臭剤又は着色剤を含有してもよい。

皮膚への局所適用のためには、薬物は、クリーム、ローション、又は軟膏に作られてもよい。薬物のために使用し得るクリーム製剤又は軟膏製剤は、当該分野において周知の従来の製剤であり、例えば英国薬局方のような薬学の標準的な教科書に記載されるものである。
眼への局所適用のためには、薬物は、適切な水性又は非水性のビヒクルの溶液又は懸濁液に作られてもよい。添加剤、例えば緩衝液(例えば、ナトリウムメタバイスルファイト又はエデト酸二ナトリウム)、殺菌剤及び殺真菌剤を含む防腐剤(例えば、酢酸又は硝酸水銀フェニル、塩化ベンザルコニウム、又はクロルヘキシジン)、及び増粘剤(例えば、ハイプロメロース(hypromellose))もまた含まれてもよい。

薬物はまた、吸入用に、例えば、鼻スプレー、乾燥粉体、又はエアロゾル吸入剤として製剤化されてもよい。
活性成分はまた、滅菌媒体中で非経口的に投与されてもよい。使用するビヒクル及び濃度に依存して、薬物はビヒクルに懸濁又は溶解できる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、防腐剤、及び緩衝化剤をビヒクルに溶解することができる。

本発明に係る化合物は単独で、又は主要な炎症性成分を有する疾患の治療に使用される他の薬物との組合せ治療の一部として投与され得る。喘息、鼻炎、及びアレルギー性気道症候群の場合には、このような薬物として、コルチコステロイド、長期作用性の吸入βアゴニスト、クロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、及び抗コリン作用剤(例えばイプラトロピウム)が挙げられ、この薬物はしばしば、鼻スプレー、乾燥粉体、又はエアロゾル吸入剤として投与される。

関節炎及び関連する炎症性疾患の場合、他の公知の薬物としては、グルココルチコイド、NSAID(非ステロイド性抗炎症薬 − 従来のプロスタグランジン合成阻害剤、COX-2阻害剤、サリチラート)、及びDMARD(疾患修飾抗リウマチ薬、例えばメトトレキサート、スルファサラジン、金、シクロスポリン)が挙げられる。

合成経路
本発明に係る化合物(Ｉ)の構成には複数の合成ストラテジーが存在するが、その全てが合成有機化学者に公知の既知の化学に基づく。よって、式(Ｉ)に従う化合物は、標準的な文献に記載され、当業者に周知である手順に従って合成することができる。代表的な文献は、「Advanced organic chemistry」第４版(Wiley)、J March、「Comprehensive Organic Transformation」第２版(Wiley)、R.C．Larock、「Handbook of Heterocyclic Chemistry」第２版(Pergamon)、A.R．Katritzky、「Synthesis」、「Acc．Chem．Res.」、「Chem．Rev」に見出されるか、或いは一次文献ソースから標準的なオンライン文献検索により特定されるか又は「Chemical Abstracts」若しくは「Beilstein」のような二次文献ソースから見出される総説論文である。

以下の議論では、Ａはカルボン酸、カルボキシルの生物学的等価体、又は保護されたカルボン酸若しくは生物学的等価体、或いはこれらの前駆体を表す。後者の場合、脱保護工程が示唆される。A₁は水素又はメチルを表す。

本発明で請求する多くの化合物は、フェノール前駆体とLG-CH(A₁)-A(式中、LGは脱離基であり、Ａはカルボン酸又は保護されたアナログ若しくは前駆体、或いは生物学的等価体又はその保護されたアナログである)とを反応させることにより合成し得る。

リンカーL2は、下記で概要を述べるような反応性部分としてLa2及びLb2を含有する２つの適切に官能化され必要であれば適切に保護された断片を繋ぎ合わせることにより形成することができる。La2及びLb2は、下記に例示するように、例えば求核性置換反応、多重結合への付加反応又は環化反応により反応して所定のL2リンカーを形成することができる任意の部分として定義される。

例えば、-Alk¹-Z-(Alk²)_p-であるリンカー-L2-は、Ar²-Alk¹-「脱離基」を求核性誘導体H-Z-(Alk²)_p-Ar¹(L1A)L3Ar³H(ここで、ＺはＯ、Ｓ、又はNRであり得、Alk¹はアルキル基であり得る)と反応させることにより形成することができる。この反応はまた、La2及びLb2の官能化を逆にしてＺとAlk²との間を接続させることによりなすことができる。ＺがSO又はSO₂であるリンカーは、適切な条件の間に、対応する-(Alk¹)_m-S-(Alk²)_p-誘導体の酸化により得ることができる。

更なる代表例、-Alk¹-Z-(Alk²)_p-(ここで、ＺはNH(CO)又はNHSO₂である)である-L2-は、Ar²-(Alk¹)-NH₂を、それぞれアルキル化誘導体「脱離基」-CO-(Alk²)_p-Ar¹(L1A)L3Ar³H又は「脱離基」-SO₂-(Alk²)_p-Ar¹(L1A)L3Ar³Hと反応させることにより形成することができる。或いは、適切なカップリング試薬(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC))及び促進剤(例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)を使用して、それぞれ酸HO-CO-(Alk²)_p-Ar¹(L1A)L3Ar³H及びHO-SO₂-(Alk²)_p-Ar¹(L1A)L3Ar³Hで直接転換させることができる。同様に、-Alk¹-Z-(Alk²)_p-(ここで、ＺはNH(CO)NHである)である-L2-は、適切な酸触媒作用又は塩基触媒作用を用いて、Ar²-(Alk¹)-NH₂をイソシアネート誘導体OCN-(Alk²)_p-Ar¹(L1A)L3Ar³Hと反応させることにより形成することができる。これら反応はまた、La2及びLb2の官能化を逆にして、NH(CO)又はNHSO₂の場合の「逆結合(retro-bond)」を提供することによりなすこともできる。同様に、ＺとAlk²との間を接続することができる。

Stilleカップリング反応、Suzukiカップリング反応、Heck反応及びSonogashira反応のような金属触媒カップリング反応は、L2が二価のアルキレン基、二価のアルケニレン基、又は二価のアルキニレン基である合成例において有用である。
L2がヒドラゾンである化合物は、通常、エタノール中又は溶媒なしでの対応するヒドラジンとアルデヒドとの間の縮合反応により簡便に形成される。

同様に、-(Alk¹)_m-Z-(Alk²)_p-(ここで、Ｚは、例えば、以下：

で例示される五員のへテロ環系である)であるL2は、適切な溶媒、触媒及び温度を用いる標準的な環化手順に従って作ることができる。例えば、1,2,4-トリアゾールの形成は、アシルヒドラジドであるLa2及びアミド若しくはチオアミドであるLb2又はその逆を用いて行うことができる。1,2,4-オキサジアゾールは、アミドキシムであるLa2及びカルボン酸エステルであるLb2又はその逆から形成することができる。1,3,4-オキサジアゾールは、アシルヒドラジドであるLa2及びカルボン酸エステルであるLb2又はその逆から形成することができる。チアゾールは、チオアミドであるLa2及びα-ハロケトンであるLb2又はその逆から作ることができる。イソオキサゾールは、アルキンであるLa2及びとニトリルオキシドであるLb2又はその逆から付加環化反応で作ることができる。

同様の様式で、式(Ｉ)の化合物は、下記に示すように、L2について概説した手順に従い、リンカーL3を形成することにより作ることができる。よって、La及びLbは、下記に例示されるように、例えば求核性置換反応、多重結合への付加反応又は環化反応により反応して所定のリンカーを形成することができる任意の部分として定義される。

Ar¹部分はまた、段階的様式でL2パートとL3パートを接続することに使用する中心足場でもあり得る。これは、L2及び/又はL3を結合させるAr¹核の芳香族置換を介して行うことができる。その後、L2及び/又はL3は、最終の式(Ｉ)の化合物を得るために、更に官能化することができる。

更に、Ar¹部分はまた、下記で概説するように完全な付属物(appendices)を含有するか又は前述のように最終の式(Ｉ)構造に更に官能化することができる形態であるかのいずれかであるL2単位及びL3単位を含有する反応物質を用いて、環環化反応により組み立てることができる：

１つのこのような例示は以下に与えられる：

例えば、1,2,4-トリアゾールはアシルヒドラジドとアミド又はチオアミドとから、1,2,4-オキサジアゾールはアミドキシムとカルボン酸エステルから、1,3,4-オキサジアゾールはアシルヒドラジドとカルボン酸エステルとから、チアゾールはチオアミドとα-ハロケトンから、ピリジンは種々の付加環化反応により作ることができる。

これら反応で使用する基礎単位(building block)は、市販されているか、又は「Advanced organic chemistry」第４版(Wiley)、J March；「Comprehensive Organic Transformation」第２版(Wiley)、R.C．Larock；「Handbook of Heterocyclic Chemistry」第２版(Pergamon)、A.R．Katritzky、又は他の適切な文献ソースに記載されている当業者に周知の標準的手順に従って作られるかのいずれかである。本明細書中の実施例は、Ar¹がフェニルである化合物の合成についての具体的ストラテジーを記載する。同様な化合物は、実施例で使用した中間体の変形により利用可能である。

以下の実施例は、本発明に係る化合物の製造を説明する。化合物の幾つかは合成し、幾つかは商業的供給元から得た。

本実施例において：
一般的説明：
マイクロ波化学はPersonal Chemistry Emrys Optimizerにおいて実施した。NMRスペクトルはBruker Avance AMX 300 MHz装置で得た。LC/MSはAgilent 1100-シリーズの装置で実施した。LC/MS法は以下のとおりである：An10p8：カラム：XTerra MS C18；流量：1.0mL/分；グラジエント：０〜５分：水中15〜100％MeCN、５〜7.5分：100％MeCN；調整剤：５mMギ酸アンモニウム；MS-イオン化モード：API-ES(ポジティブ)。An10n8：カラム：XTerra MS C18；流量：1.0mL/分；グラジエント：０〜５分：水中15〜100％MeCN、５〜7.5分：100％MeCN；調整剤：５mMギ酸アンモニウム；MS-イオン化モード：API-ES(ネガティブ)。

一般的合成経路Ｉ

一般的合成経路II

一般的手順１(GP1)：
3-ホルミルクロモンのアリールヒドラジンとの縮合
反応チューブ中で、エタノール(3.0mL)中の3-ホルミルクロモン(1.0mmol)及びアリールヒドラジン(1.0mmol)に4.0Ｍ KOH水溶液(1.0mL、4.0mmol)を加えた。チューブを密封し、マイクロ波により120℃に７分間(420秒間)加熱した。反応混合物に３％HClをpH＜１まで加え、沈殿させた。沈殿物を濾過して取り出し、少量のエタノールで洗浄した。生成物は、直接使用するか、又は再結晶からの再結晶若しくはフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般的手順２(GP2):
フェノールのアルキル化
アセトン(１mL)中のフェノール(0.5mmol)に、ブロモ酢酸エチル(85mg、0.5mmol)又は2-ブロモプロピオン酸エチル(91mg、0.5mmol)及びK₂CO₃(75mg、0.54mmol)を加え、反応混合物を12時間室温にて撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濃縮した。生成物は、直接使用するか、又はMeOHからの再結晶化若しくはフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

一般的手順３(GP3):
エステルの加水分解
THF(0.5mL)中のエステル(0.10mmol)に水(0.5mL)中のLiOH・H₂O(6.3mg、0.15mmol)を加えた。反応物を室温にて２時間より長く撹拌し、３％HClをpH＜１まで加え、混合物をCH₂Cl₂で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、濃縮し、生成物を得た。

一般的手順４(GP4):
Suzukiカップリング/エステル加水分解
臭化アリール(0.20mmol)、ボロン酸アリール(0.21mmol)及びPd(PPh₃)₂Cl₂(９mg、0.01mmol)にMeCN(0.4mL、脱気済み)及び1.0Ｍ Na₂CO₃(0.4mL、脱気済み)を加えた。反応混合物を0.5分間アルゴンを通気することにより脱気し、マイクロ波により加熱し(150℃、300秒)、次いで３％HClをpH＜１まで加え、CH₂Cl₂で抽出した。抽出物をセリットにて濾過し、濃縮し、残留物を固相抽出(予め充填した1 g SAX カラム)又はフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

中間体-１

エチル4-ブロモ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシアセテート。(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ケトン及びブロモ酢酸エチルから、GP2に従って製造し、215mg(100％)の白色結晶を得た。生成物は更なる精製なしで使用した：LC/MS (an10p8)：Rt 6.15 min，m/z 429 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.26 (t，J = 7.1 Hz，3H)，4.24 (q，J = 7.1 Hz，2H)，4.64 (s，2H)，6.72 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.34 (m，1H)，7.46 (m，2H)，7.53 (dd，J = 8.9，2.5 Hz，1H)，7.59 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.73-7.78 (m，2H)，8.17 (s，1H)，8.58 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 14.3，61.9，65.5，114.0，114.5，119.8，125.3，127.7，129.8，131.8，132.3，132.7，134.6，139.6，142.7，154.1，168.5，186.9。

D1

4-ブロモ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ酢酸。エチル4-ブロモ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシアセテート(31mg、0.072mmol)から、GP3に従って製造し、28.4mg(99％)の白色固体を得た：LC/MS (an10p8)：Rt 3.14 min，m/z 401；¹H NMR (CDCl₃)：δ 3.51 (s，1H)，4.80 (s，1H)，6.97 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.38-7.44 (m，1H)，7.49-7.55 (m，2H)，7.64-7.69 (m，1H)，7.72-7.77 (m，3H)，8.19 (s，1H)，8.52 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 67.2，115.1，116.6，120.1，124.5，128.4，130.0，131.9，133.3，136.2，139.2，143.3，155.2，169.9，187.6。

中間体-２

エチル2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシアセテート。(2-ヒドロキシフェニル)-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ケトン(264mg、1.0mmol)及びブロモ酢酸エチルから、GP2に従って製造し、235mg(67％)の標題化合物を白色固体として得た：¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.26 (t，J = 7.1 Hz，3H)，4.24 (q，J = 7.1 Hz，2H)，4.67 (s，2H)，6.84 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.10 (ts，J = 7.4，0.8 Hz，1Hz)，7.29-7.36 (m，1H)，7.41-7.53 (m，4H)，7.72-7.78 (m，2H)，8.18 (s，1H)，8.58 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 14.3，61.7，65.4，112.2，118.8，119.3，119.7，120.0，122.1，125.8，127.6，129.7，129.9，130.1，130.6，131.8，132.1，136.3，139.7，142.8，155.0，168.9，188.7。

D2

2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ酢酸。エチル2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシアセテートから、GP3に従って製造し、カラムクロマトグラフィー(SiO₂、EtOAc：ヘプタン、１：１)により精製し、15mg(56％)の標題化合物を白色固体として得た：LC/MS (an10n8)：Rt 2.90 min，m/z 321.0 [M-H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.83 (s，2H)，7.10 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.20 (t，J = 7.5 Hz，1H)，7.35-7.42 (m，1H)，7.46-7.53 (m，2H)，7.54-7.61 (m，1H)，7.66 (dd，J = 7.5，1.5 Hz，1H)，7.70-7.75 (m，2H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 67.7，115.5，120.1，122.8，124.7，128.3，128.6，129.9，131.0，131.9，134.0，139.3，143.5，156.6，170.4，189.3。

中間体-３

エチル4-フルオロ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシアセテート。4-フルオロ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノール(282mg)及びブロモ酢酸エチルから、GP2に従って製造し、335mg(91％)の黄色固体を得た：LC/MS (an10n8)：Rt 3.16，m/z 339.0 [M-H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.26 (t，J = 7.0 Hz，3H)，4.23 (t，J = 7.1 Hz，2H)，4.63 (s，2H)，6.81 (dd，J = 9.0，4.0 Hz，1H)，7.13 (ddd，J = 8.9，4.5，3.0 Hz，1H)，7.21 (dd，J = 8.1，3.2 Hz，1H)，7.31-7.37 (m，1H)，7.24-7.50 (m，2H)，7.72-7.78 (m，2H)，8.18 (s，1H)，8.58 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 14.3，61.8，66.1，114.0 (d，J_CF = 7.6 Hz)，116.8 (d，J_CF = 24.5 Hz)，118.3 (d，J_CF = 23.5 Hz)，119.7，125.2，127.7，129.7，131.8，139.6，142.8，151.1 (d，J_CF = 2.2 Hz)，157.6 (d，J_CF = 241.1 Hz)，168.7，187.l。

D3

4-フルオロ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ酢酸。エチル4-フルオロ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシアセテート(31mg)から、GP3に従って製造し、30mg(100％)の淡黄色固体を得た：LC/MS (an10n8)：Rt 3.16，m/z 339.0 [M-H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.60 (s，2H)，6.90 (dd，J = 9.2 Hz，1H)，7.08-7.17 (m，1H)，7.21 (dd，J = 7.9，3.0 Hz，1H)，7.28-7.35 (m，1H)，7.38-7.46 (m，2H)，7.65 (d，J = 7.5 Hz，2H)，8.06 (s，1H)，8.44 (s，1H)。

中間体-４

4-ブロモ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシアセトニトリル。(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ケトン(342mg)にブロモアセトニトリル(122mg)、アセトン(２mL)及びK₂CO₃(140mg)を加え、反応物を24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水とEtOAcとの間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濃縮し、383mg(100％)の黄色固体を得た。これを次工程で直接使用した：LC/MS (an10p8)：Rt 4.39 min，m/z 381.5 [M + 1]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.80 (s，2H)，7.07 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.35-7.42 (m，1H)，7.45-7.54 (m，2H)，7.60-7.69 (m，2H)，7.69-7.75 (m，2H)，8.03 (s，1H)，8.31 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 55.2，114.7，116.6，116.7，120.1，125.1，128.2，129.9，131.0，132.6，133.2，135.0，139.3，142.7，153.0，186.0。

D4

[5-ブロモ-2-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)フェニル](1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ケトン。[4-ブロモ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]-アセトニトリル(38mg)をNaN₃(66mg)、ZnBr₂(59mg)、イソプロパノール(1.3mL)及び水(1.6mL)に加え、反応混合物を還流に１時間加熱した。混合物に3％HCl(１mL)及びEtOAc(４mL)を加え、２つの明瞭な相が現れるまで撹拌した。水相に３％HClをpH＜１まで加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濃縮し、47mgの白色の泡を得た：LC/MS (an10n8)：Rt 2.93，m/z 243.0 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 5.69 (s，2H)，7.13 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.39-7.45 (m，1H)，7.49-7.56 (m，2H)，7.62-7.71 (m，2H)，7.71-7.79 (m，1H)，8.13 (s，1H)，8.45 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 63.3，115.6，117.7，120.3，124.5，128.6，130.0，131.2，132.0，132.9，136.3，139.1，143.5，154.7，188.4。

D5

3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ビフェニル-4-イルオキシ酢酸。エチル[4-ブロモ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]アセテート及びフェニルボロン酸から、GP4に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 1.05 min，m/z 398.6 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.86 (s，2H)，7.17 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.35-7.57 (m，8H)，7.70-7.75 (m，2H)，7.78 (dd，J = 8.6，2.3 Hz，1H)，7.84 (d，J = 2.3 Hz，1H)，8.20 (s，1H)，8.54 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 67.7，115.8，120.1，124.8，127.1，128.0，128.3，129.1，129.3，129.4，129.9，132.3，136.2，139.3，139.3，143.5，155.8，170.4，189.3。

中間体-５

(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)ケトン。イソプロパノール(３mL)及びCH₂Cl₂(２mL)中の6-ブロモ-3-ホルミルクロモン(253mg)の懸濁液に2-ヒドラジノピリジン(109mg)を加え、混合物を15分間撹拌して黄色スラリを形成した。このスラリを水(0.25mL)中のKOH(0.25ｇ)に加え、反応物を還流に１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、３％HClをpH＜１まで加え、CH₂Cl₂で抽出した(２×)。抽出物を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濃縮し、342mgの橙色の泡を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(SiO₂、EA：Hep、１：１)、53mg(15％)の黄色固体を得た：LC/MS (an10p8)：Rt 5.0 min，m/z 343.5 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 6.98 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.31 (ddd，J = 7.3，4.9，0.9 Hz，1H)，7.60 (dd，J = 8.9，2.5 Hz，1H)，7.87-7.93 (m，1H)，8.03 (d，J = 2.4 Hz，1H)，8.04-8.09 (m，1H)，8.02 (s，1H)，8.47-8.51 (m，1H)，9.13 (s，1H)，11.94 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 110.9，113.3，120.8，121.6，122.8，123.1，130.5，133.5，138.9，139.3，143.3，148.7，161.9，191.4。

中間体-６

エチル4-ブロモ-2-(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシアセテート。(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)ケトン(43mg)から、GP2に従って製造し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(SiO₂、EtOAc：ヘプタン、１：２)、34mg(63％)の淡黄色固体を得た：LC/MS (an10p8)：Rt 4.9 min，m/z 429.5 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.23 (t，J = 7.2 Hz，3H)，4.20 (q，J = 7.2 Hz，2H)，4.62 (s，2H)，6.76 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.23-7.28 (m，1H)，7.53 (ddd，J = 8.9，2.6，1.0 Hz，1H)，7.58 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.82-7.99 (m，1H)，8.01 (d，J = 8.1 Hz，1H)，8.19 (s，1H)，8.40-8.44 (m，1H)，8.99 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 14.3，61.8，66.1，114.5，114.7，131.6，132.3，132.4，134.6，139.1，148.5，154.4，168.3，187.1。

D6

4-ブロモ-2-(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ酢酸。エチル[4-ブロモ-2-(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]-アセテート(21mg)から、GP3に従って製造し、20mgの白色の泡を得た：LC/MS (an10n8)：Rt 2.8 min，m/z 401.9 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.79 (s，2H)，6.98 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.28-7.34 (m，1H)，7.67 (dd，J = 8.9，2.5 Hz，1H)，7.75 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.86-7.94 (m，1H)，8.02-8.08 (m，1H)，8.22 (s，1H)，8.43-8.48 (m，1H)，9.04 (s，1H)。

中間体-７

(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-フェニル)-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]ケトン。エタノール(５mL)中の6-ブロモ-3-ホルミルクロモン(253mg、1.0mmol)の懸濁液に4-メトキシフェニルヒドラジン(175mg、1.0mmol)を加え、混合物をアルゴン下にて12時間撹拌して橙色のスラリを得た。このスラリに水(0.25mL)中のKOH(260mg)を加え、反応物を還流に1.5時間加熱した。反応混合物に３％HClをpH＜１まで加え、氷上で沈殿させた。沈殿物を濾過して取り出し、少量の冷エタノールで洗浄し、256mg(69％)のベージュ固体を得た。これを更なる精製なしで使用した：LC/MS (an10p8)：Rt 5.0 min，m/z 372.5 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 3.88 (s，3H)，6.98 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.03 (d，J = 9.1 Hz，2H)，7.59 (dd，J = 9.0，2.5 Hz，1H)，7.66 (d，J = 9.1 Hz，2H)，8.02 (d，J = 2.4 Hz，1H)，8.15 s，1H)，8.39 (s，1H)，11.92 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 55.9，110.9，115.0，120.8，121.6，121.8，122.9，130.7，133.5，138.8，142.3，159.7，161.8。

中間体-８

エチル4-ブロモ-2-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシアセテート。(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]ケトン及びブロモ酢酸エチルから、GP2に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 4.59 min，m/z 458.4/460.4 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.26 (t，J = 7.1 Hz，3H)，3.84 (s，3H)，4.23 (q，J = 7.1 Hz，2H)，4.62 (s，2H)，6.72 (d，J = 8.9 Hz，1H)，6.97 (d，J = 8.7 Hz，2H)，7.52 (dd，J = 8.9，2.6 Hz，1H)，7.58 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.64 (d，J = 8.9 Hz，2H)，8.13 (s，1H)，8.46 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 14.3，55.8，61.9，65.6，114.1，114.4，114.8，121.4，125.0，131.6，132.4，132.6，133.2，134.5，142.5，154.1，159.2，168.5，186.9。

D7

4-ブロモ-2-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。エチル4-ブロモ-2-[1-(4-メトキシ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシアセテート(23mg)から、GP3に従って製造し、21mg(97％)の白色の泡を得た：LC/MS (an10n8)：Rt 5.76 min，m/z 428.9 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 3.86 (s，3H)，4.77 (s，2H)，6.94 (d，J = 8.9 Hz，1H)，6.99 (d，J = 9.2 Hz，2H)，7.59-7.66 (m，3H)，7.71 (d，J = 2.4 Hz，1H)，8.14 (d，J = 0.6 Hz，1H)，8.40 (d，J = 0.6 Hz，1H) ¹³C NMR (CDCl₃)：δ 55.9，67.2，115.0，115.l，116.6，121.8，124.2，130.7，131.8，132.7，133.2，136.1，143.2，155.2，159.7，169.9，187.6。

D8

[3',5'-ジフルオロ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ビフェニル-4-イルオキシ]酢酸。エチル[4-ブロモ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]アセテート及び3,5-ジフルオロフェニルボロン酸から、GP4に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 3.03 min，m/z 434.5 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.85 (s，2H)，6.81 (td，J = 8.9，2.3 Hz，1H)，7.07 (d，J = 8.3 Hz，2H)，7.14 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.41 (d，J = 6.6 Hz，1H)，7.48 (s，1H)，7.52 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.66-7.78 (m，4H)，8.23 (s，1H)，8.57 (s，1H)

D9

[4'-クロロ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ビフェニル-4-イルオキシ]酢酸。エチル[4-ブロモ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]アセテート及び4-クロロフェニルボロン酸から、GP4に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 3.08 min，m/z 432.5 [M - H]^-。

D10

[4-クロロ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]酢酸。(2-ヒドロキシ-5-クロロフェニル)-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-メタノン及びブロモ酢酸エチルから、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 3.08 min，m/z 356.6 [M + 1]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.75 (s，2H)，6.95 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.33-7.41 (m，1H)，7.44-7.52 (m，3H)，7.55 (d，J = 2.6 Hz，1H)，7.69-7.75 (m，2H)，8.18 (s，1H)，8.52 (s，1H)。

D11

[4-メチル-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]酢酸。(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-メタノン及びブロモ酢酸エチルから、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 3.08 min，m/z 356.6 [M + 1]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.37 (s，3H)，4.78 (s，2H)，6.97 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.33-7.51 (m，5H)，7.73 (d，J = 6 Hz，2H)，8.16 (s，1H)，8.51 (s，1H)，11.21 (br s，1H)

D12

[4-クロロ-3-メチル-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]酢酸。(3-クロロ-6-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル)-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノン及びブロモ酢酸エチルから、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 3.34 min，m/z 370.6 [M + 1]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.44 (s，3H)，4.77 (s，2H)，6.92 (s，1H)，7.39 (d，J = 9.0 Hz，1H )，7.46-7.51 (m，2H)，7.59 (s，1H)，7.72 (d，J = 9.0 Hz，2H)，8.19 (s，1H)，8.52 (s，1H)，10.39 (br s，1H)

D13

[2,4-ジクロロ-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]酢酸。(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノン及びブロモ酢酸エチルから、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 3.27 min，m/z 390.5 [M + 1]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.72 (s，2H)，7.38-7.51 (m，4H)，7.57-7.58 (m，1H)，7.70 (d，J = 8.1 Hz，2H)，8.06 (s，1H)，8.36 (s，1H)，9.23 (br s，1H)。

D14

4-ブロモ-2-[1-(2-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-クロロフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.02 min，m/z 436.4 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.76 (s，2H)，6.94 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.39-7.47 (m，2H)，7.53-7.67 (m，3H)，7.74 (dd，J = 2.4，0.9 Hz，1H)，8.21 (s，1H)，8.40 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 67.2，115.0，116.7，123.9，127.9，128.2，128.7，130.55，130.59，131.1，133.3，136.2，136.6，137.1，143.1，155.2，170.0，187.5。

D15

4-ブロモ-2-[1-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン及び3-クロロフェニルヒドラジンから、に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.57 min，m/z 436.4 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.76 (s，2H)，6.90 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.34 (dm，J = 6.8 Hz，1H)，7.41 (t，J = 8.3 Hz，1H)，7.58-7.66 (m，2H)，7.68 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.78 (m，1H)，8.17 (s，1H)，8.51 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 66.8，115.1，116.2，117.9，120.4，124.9，128.3，130.7，131.0，132.0，133.2，135.8，136.1，140.2，143.4，155.0，170.1，187.4。

D16

4-ブロモ-2-[1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、4-ブロモフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 3.75 min，m/z 480.3 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.75 (s，2H)，6.89 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.59-7.65 (m，5H)，7.66-7.69 (m，1H)，8.16 (s，1H)，8.50 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 66.5，115.0，115.9，121.5，121.8，124.9，130.8，131.8，133.0，133.1，135.9，138.2，143.4，154.8，170.6，187.4。

D17

4-ブロモ-2-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、4-クロロフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 3.53 min，m/z 436.4 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.74 (s，2H)，6.88 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.44 (d，J = 8.5 Hz，2H)，7.61 (dd，J = 8.9，2.4 Hz，1H)，7.63-7.70 (m，3H)，8.17 (s，1H)，8.49 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 66.4，114.9，115.7，121.2，124.9，130.0，130.9，131.9，133.1，133.9，135.9，137.7，143.3，154.7，170.8，187.4。

D18

4-ブロモ-2-[1-(2-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-エチルフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.58 min，427.0 m/z [M - H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.14 (t，J = 7.5 Hz，3H)，2.58 (q，J = 7.5，2H)，4.76 (s，2H)，6.93 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.28-7.34 (m，2H)，7.37-7.48 (m，2H)，7.62 (dd，J = 8.9，2.6 Hz，1H)，7.72 (d，J = 2.5 Hz，1H)，8.15 (s，1H)，8.18 (s，1H)。

D19

4-ニトロ-2-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ニトロ-3-ホルミルクロモン、4-クロロフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.44 min，m/z 401.7 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.84 (d，2H)，7.1 (d，J = 9.6 Hz，1H)，7.44 (d，J = 8.1 Hz，2H)，7.67 (d，J = 8.1 Hz，2H )，8.22 (s，1H)，8.36 (d，J = 9.2 Hz，1H)，8.41 (s，1H)，8.53 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 65.6，112.9，121.3，124.9，126.2，128.2，130.0，130.1，131.9，134.1，137.6，142.4，143.3，159.7，169.9，186.2。

D20

4-ニトロ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ酢酸。6-ニトロ-3-ホルミルクロモン、2-エチルフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.05 min，m/z 367.8 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.83 (s，2H)，7.01 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.34-7.42 (m，1H)，7.44-7.53 (m，1H)，7.65-7.72 (m，1H)，8.26 (s，1H)，8.34 (dd，J = 9.0，2.6 Hz，1H)，8.41 (d，J = 2.6 Hz，1H)，8.53 (s，1H)。

D21

4-ブロモ-2-[1-(2-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-ブロモフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 3.38 min，m/z 480.6 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.75 (s，2H)，6.91 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.34-7.64 (m，6H)，7.73-7.74 (m，2H)，8.22 (s，1H)，8.36 (s，1H)。

D22

4-ブロモ-2-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-フルオロフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 3.36 min，m/z 418.7 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.75 (s，2H)，6.91 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.21-7.42 (m，3H)，7.62 (dd，J = 8.9，2.4 Hz，1H)，7.70 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.85-7.92 (m，1H)，8.20 (s，1H)，8.51 (d，J = 2.3 Hz，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 66.9，115.0，116.3，117.1，117.4，124.62，124.63，125.0，125.39，125.44，127.4，127.5，129.6，129.7，130.8，133.2，135.8，136.8，143.0，152.3，155.0，155.6，170.5，187.4。

D23

4-ブロモ-2-[1-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-トリフルオロメチルフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 3.44 min，m/z 468.7 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.72 (s，2H)，6.89 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.53-7.75 (m，5H)，7.84 (d，J = 7.9 Hz，1H)，8.20 (s，2H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 66.8，114.9，116.2，124.3，126.3，126.7，127.58，127.64，129.2，130.3，130.7，133.2，136.0，136.9，143.1，155.0，170.3，187.4。

D24

4-ブロモ-2-[1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、3-ブロモフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 4.29 min，m/z 480.5 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.79 (s，2H)，6.95 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.28-7.40 (m，1H)，7.53 (d，J = 9 Hz，1H)，7.65 -7.73 (m，3H)，7.96 (s，1H)，8.18 (s，1H)；8.51 (s，1H)。

D25

4-ブロモ-2-[1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、3-トリフルオロメチルフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 4.54 min，m/z 468.7 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.76 (s，2H)，6.89 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.57-7.66 (m，3H)，7.68 (d，J = 2.4 Hz，1H)，7.89-7.96 (m，1H)，8.04 (s，1H)，8.20 (s，1H)，8.59 (s，1H)，9.15 (br s，1H)。

D26

4-ブロモ-2-[1-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,4-ジクロロフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 4.35 min，m/z 468.6 [M + H]⁺；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.76 (s，2H)，7.03 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.52 (m，1H)，7.57-7.69 (m，3H)，7.89 (m，1H)，8.19 (s，1H)，8.69 (s，1H)；¹³C NMR (DMSO-d₆)：δ 55.8，103.6，106.2，115.2，119.5，120.6，120.7，121.1，122.4，125.5，125.6，127.1，128.3，133.4，145.1，160.9，177.4。

D27

4-ニトロ-2-[1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ニトロ-3-ホルミルクロモン2-クロロフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.42 min，m/z 401.8 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.83 (s，2H)，7.01 (d，J = 9.0 Hz，2H)，7.42-7.48 (m，2H)，7.56-7.63 (m，2H)，8.34-8.40 (m，2H)，8.5 (s，2H)。

D28

4-ニトロ-2-[1-(2-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ニトロ-3-ホルミルクロモン、2-ブロモフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.33 min，m/z 445.9 [M - H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.85 (s，2H)，7.04 (d，J = 9 Hz，1H)，7.37-7.81 (m，4H)，8.32-8.44 (m，3H)，8.50 (s，1H)。

D29

4-ブロモ-2-[1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,6-ジクロロフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.56 min，m/z 468.6 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.72，6.88 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.37-7.44 (m，1H)，7.45-7.52 (m，2H)，7.59 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.70 (m，1H)，8.14 (s，1H)，8.26 (s，1H)。

D30

4-エチル-2-[1-(2-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-エチル-3-ホルミルクロモン、2-ブロモフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.88 min，m/z 428.8 [M + H]⁺。

D31

2-[1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4-イソプロピルフェノキシ酢酸。6-イソプロピル-3-ホルミルクロモン、2-クロロフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.83 min，m/z 398.8 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.28 (d，J = 7.0 Hz，6H)，2.93 (septet，J = 6.9 Hz，1H)，4.82 (s，2H)，7.04 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.40-7.65 (m，6H)，8.28 (s，1H)，8.40 (s，1H)。

D32

[4-ブロモ-2-[1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、4-トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 3.24 min，m/z 484.6 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.75 (s，2H)，6.89 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.34 (d，J = 9.0 Hz，2H)，7.61 (dd，J = 8.9，2.6 Hz，1H)，7.67 (m，1H)，7.72-7.80 (m，2H)，8.17 (s，1H)，8.51 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 66.5，115.0，115.8，121.4，122.5，125.0，130.8，132.0，133.1，136.0，137.6，143.4，148.6，148.7，154.8，170.8，187.4。

D33

4-ブロモ-2-[1-(2,4-ジブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,4-ジブロモフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 3.41 min，m/z 556.4 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.75 (s，2H)，6.92 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.45 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.63 (m，2H)，7.73 (d，J = 2.5 Hz，1H )，7.92 (d，J = 2.1 Hz，1H )，8.22 (s，1H)，8.37 (s，1H)。

D34

4-ブロモ-2-[1-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、4-ブロモ-2-クロロフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 3.34 min，m/z 512.5 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.78 (s，2H)，6.95 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.51-7.76 (m，5H)，8.21 (s，1H)，8.42 (s，1H)。

D35

4-ブロモ-2-[1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,4,6-トリクロロフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 3.35 min，m/z 502.6 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.91 (s，2H)，7.05 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.68 (s，2H)，7.78 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.88 (s，1H)，8.31 (s，1H)，8.43 (s，1H)，9.03 (br s，1H)。

D36

4-メトキシ-2-[1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,4-ジクロロフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.46 min，m/z 350.9 [M - H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 3.81 (s，3H)，4.77 (s，2H)，7.02-7.16 (m，3H)，7.41 (d，J = 7.5 Hz，1H)，7.50 (t，J = 8.1 Hz，2H)，7.73 (d，J = 8.5 Hz，2H)，8.17 (s，1H)，8.52 (s，1H)。

D37

2-[4-ブロモ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]プロピオン酸。(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ケトン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.51 min，m/z 415 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.65 (d，J = 6.8 Hz，3H)，4.93 (q，J = 6.8 Hz，1H)，6.96 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.35-7.43 (m，1H)，7.46-7.53 (m，2H)，7.62 (dd，J = 8.9，2.5 Hz，1H)，7.70-7.76 (m，3H)，8.17 (s，1H)，8.52 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 18.8，75.2，114.8，116.7，120.1，124.4，128.3，130.0，133.3，136.2，139.2，143.3，155.0，173.1，187.8。

2(S)-[4-ブロモ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-フェノキシ]-プロピオン酸。アセトン中の(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)ケトン(100mg、0.29mmol)、(R)-(+)-ブロモ酢酸(44mg、0.29mmol)、2-ブロモプロピオン酸エチル及びK₂CO₃(80mg、0.58mmol)を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAcと希HCl(pH〜１)との間で分配した。有機相を乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc：ヘプタン、１：１)、55mg(46％)の標題化合物を生成した：Chiral HPLC (カラム：Ciracel OD (0.46cm×24cm)；溶出剤：定組成の85％ヘキサン＋15％ 2-プロパノール＋0.1％ TFA；流量 0.5mL/分) Rt 15.7分、＞90％ e.e. (ラセミ物質はエナンチオマーのベースライン分離で溶出する：Rt 15.7及び16.7分) MS及びNMRスペクトルはラセミ物質に対応する。

D38

2-[4-ブロモ-2-[1-(2-クロロフェニル)-1-H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-クロロフェニルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.56 min，448.9 m/z [M - H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.65 (d，J = 7.0 Hz，3H)，4.93 (q，J = 7.0 Hz，1H)，6.96 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.41-7.47 (m，2H)，7.55-7.64 (m，3H)，7.74 (s，1H)，8.23 (s，1H)，8.42 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 18.9，75.4，115.0，117.0，124.1，128.1，128.4，128.9，130.7，131.3，133.6，136.4，136.8，137.3，143.3，155.2，173.5，188.0。

D39

2-[4-ブロモ-2-[1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,6-ジクロロフェニルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.55 min，482.9 m/z [M - H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.65 (d，J = 6.8 Hz，3H)，4.91 (q，J = 6.8 Hz，1H)，6.93 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.41-7.53 (m，3H)，7.62 (dd，J = 8.9，2.5 Hz，1H)，7.74 (d，J = 2.4，1H)，8.17 (s，1H)，8.28 (s，1H)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 18.9，75.1，114.9，116.8，124.2，129.3，130.7，132.0，133.6，134.5，135.6，136.4，137.6，143.6，155.1，173.6，187.8。

D40

[4-ブロモ-2-[1-(2-シアノ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-ヒドラジノベンゾニトリル(van der Meyら、J．Med．Chem．2003，2008-2016に従って製造)及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.72 (s，2H)，7.17 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.36 (t，J = 15.1，7.3 Hz，1 H)，7.8 (m，4H)，8.29 (d，J = 8.3 Hz，1 H)，9.03 (s，1 H)，9.66 (s，1H)，13.04 (br s，1H)。

D41

[4-ブロモ-2-[1-(2-エトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-エトキシフェニルヒドラジン及びエチル2-ブロモ酢酸から、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.33 min，m/z 446.7 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.47 (t，J = 7.0 Hz，3H)，4.18 (q，J = 7.0 Hz，2H)，4.78 (s，2H)，6.97 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.09 (d，J = 8.7 Hz，2H)，7.36 (td，J = 7.9，1.8 Hz，1H)，7.64 (dd，J = 8.9，2.5 Hz，1H)，7.79 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.80 (dd，J = 7.9，1.6 Hz，1H)，8.22 (s，1H)，8.65 (s，1H)。

D42

[4-ブロモ-2-[1-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、4-ブロモ-2-エチルフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.78 min，m/z 506.6 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.16 (td，J = 7.8，2.4 Hz，3H)，2.58 (qd，J = 7.8，1.8 Hz，2H)，4.77 (s，2H)，6.94 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.22 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.47 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.56 (s，1H)，7.65 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.72 (s，1H)，8.15 (s，1H)，8.19 (s，1H)。

D43

[4-ブロモ-2-[1-(2-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、4-ブロモ-2-エチルフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.77 min，m/z 492.7 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.75 (s，2H)，6.95 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.00-7.09 (m，3H)，7.15 (t，J = 7.5 Hz，1H)，7.29-7.40 (m，4H)，7.62-7.68 (m，2H)，7.90 (d，J = 9.0 Hz，1H)，8.17 (s，1H)，8.60 (s，1H)。

D44

[4-ブロモ-2-[1-(2-メチルチオフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-メチルチオフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.26 min，m/z 446.7 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.46 (s，3H)，4.77 (s，2H)，6.93 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.28-7.32 (m，1H)，7.39-7.49 (m，3H)，7.62 (dd，J = 9.0，2.5 Hz，1H)，7.76 (s，1H)，8.23 (s，1H)，8.31 (s，1H)。

D45

[4-ブロモ-2-[1-(2-ブロモ-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-ブロモ-4-メチルフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.47 min，m/z 492.6 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.44 (s，3H)，4.80 (s，2H)，6.99 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.27-7.30 (m，1H)，7.46 (d，J = 8.1 Hz ，1H)，7.58 (s，1H)，7.67 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.80 (s，1H)，8.20 (s，1H)，8.33 (s，1H)。

D46

2-[4-ブロモ-2-[1-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、4-ブロモ-2-エチルフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.72 min，m/z 522.6 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.16 (t，J = 7.7 Hz，3H)，1.67 (d，J = 6.8 Hz，3H)，2.59 (q，J = 7.5 Hz，2H)，4.95 (q，J = 7.0 Hz，1H)，6.96 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.21 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.47 (d，J = 8.7 Hz ，1H)，7.55 (s，1H)，7.63 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.73 (s，1H)，8.17 (s，1H)，8.18 (s，1H)。

D47

2-[4-ブロモ-2-[1-(2-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-フェノキシフェニルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.68 min，m/z 508.7 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.65 (d，J = 6.8 Hz，3H)，4.92 (q，J = 7.3 Hz，1H)，6.96-7.18 (m，5H)，7.26-7.39 (m，4H)，7.62 (d，J = 8.6 Hz ，1H)，7.67 (s，1H)，7.90 (d，J = 7.5 Hz，1H)，8.17 (s，1H)，8.61 (s，1H)。

D48

2-[4-ブロモ-2-[1-(2-エトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-エトキシフェニルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：
LC/MS (an10p8)：Rt 2.39 min，m/z 458.7 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.49 (t，J = 7.1 Hz，3H)，1.86 (d，J = 7.1 Hz，3H)，4.19 (m，2H)，4.98 (q，J = 6.9 Hz，1H)，7.02-7.12 (m，3H)，7.37 (t，J = 8.2 Hz，1H)，7.66 (d，J = 8.9 Hz ，1H)，7.78 (s，1H)，7.83 (d，J = 7.9 Hz，1H)，8.20 (s，1H)，8.67 (s，1H)。

D49

2-[4-ブロモ-2-[1-(2-メチルチオ)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-エトキシフェニルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.56 min，460.9 m/z [M - H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.71 (d，J = 6.8 Hz，3H )，2.46 (s，3H)，4.96 (q，J = 7.0 Hz ，1H)，7.00 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.29-7.34 (m，1H)，7.40-7.50 (m ，3H)，7.64 (dd，J = 8.9，2.5 Hz，1H)，7.80 (s，1H)，8.22 (s，1H)，8.32 (s，1H)。

D50

2-[4-ブロモ-2-[1-(2-ブロモ-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-ブロモ-4-メチルフェニルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.74 min，506.8 m/z [M - H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.72 (d，J = 7.0 Hz，3H )，2.45 (s，3H)，4.98 (q，J = 7.0 Hz ，1H)，7.03 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.28-7.30 (m，1H)，7.46 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.59 (s，1H)，7.67 (dd，J = 8.9，2.43 Hz，1H)，7.81 (d，J = 2.6 Hz，1H)，8.19 (s，1H)，8.34 (s，1H)。

D51

2-[4-ブロモ-2-[1-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,4-ジクロロフェニルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.83 min，482.8 m/z [M - H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.50 (d，J = 6.0 Hz，3H )，4.75 (q，J = 4.5 Hz ，1H)，6.88 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.40 (dd，J = 8.5，1.9 Hz，1H)，7.50 (d，J = 7.5 Hz，1H)，7.54-7.57 (m，2H)，7.61 (s，1H)，8.16 (s，1H)，8.32 (s，1H)。

D52

[4-ブロモ-2-[1-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.43 min，m/z 482.7 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.77 (s，2H)，6.95 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.45-7.50 (m，3H)，7.65 (dd，J = 8.9，2.5 Hz，1H)，7.73 (d，J = 2.4 Hz，1H)，7.82 (s，1H)，8.23 (s，1H)，8.40 (s，1H)。

D53

[2-[1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4-エチルフェノキシ]酢酸。6-エチル-3-ホルミルクロモン、2,6-ジクロロフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.25 min，m/z 416.8 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.26 (t，J = 7.5 Hz，3H)，2.69 (q，J = 7.7 Hz，2H)，4.82 (s，2H)，7.04 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.39-7.44 (m，1H)，7.46-7.54 (m，4H)，8.14 (s，1H)，8.25 (s，1H)。

D54

[4-ブロモ-2-[1-(2,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,4-ジメチルフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.41 min，m/z 428.7 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.26 (s，3H)，2.40 (s，3H)，4.75 (s，2H)，6.91 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.11 (d，J = 8.1 Hz ，1H)，7.17 (s，1H)，7.23 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.60 (dd，J = 8.9，2.46 Hz，1H)，7.71 (s，1H)，8.15 (s，1H)，8.22 (s，1H)。

D55

2-[4-ブロモ-2-[1-(2,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,4-ジメチルフェニルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.40 min，m/z 442.7 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.67 (d，J = 6.9 Hz，3H)，2.25 (s，3H)，2.40 (s，3H)，4.93 (q，J = 6.8 Hz，1H)，6.97 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.12 (d，J = 8.1 Hz ，1H)，7.17 (s，1H)，7.25 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.62 (dd，J = 8.7，1.52 Hz，1H)，7.73 (s，1H)，8.15-8.16 (m，2H)。

D56

[2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4-ブロモフェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、ベンジルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.14 min，m/z 414.7 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.70 (s，2H)，5.36 (s，2H)，6.88 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.28-7.30 (m，2H)，7.40-7.46 (m，3H)，7.57 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.63 (s，1H)，8.01 (s，1H)，8.04 (s，1H)。

D57

2-[2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)-4-ブロモフェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、ベンジルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.16 min，m/z 428.8 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.59 (d，J = 6.8 Hz，3H)，4.88 (q，J = 7.1 Hz，1H)，5.35 (s，2H)，6.91 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.30-7.42 (m ，5H)，7.53-7.71 (m，2H)，8.01 (s，2H)。

D58

[4-ブロモ-2-[1-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、4-クロロ-2-メチルフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.49 min，m/z 448.7 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.27 (s，3H)，4.75 (s，2H)，6.91 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.31 (s ，2H)，7.36 (s，1H)，7.63 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.70 (s，1H)，8.17 (s，1H)，8.21 (s，1H)。

D59

[4-ブロモ-2-[1-(2,5-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,5-ジクロロフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.46 min，m/z 468.6 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.78 (s，2H)，6.92 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.39 (dd，J = 8.7，2.44 Hz ，1H)，7.50 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.61 (dd，J = 8.9，2.53 Hz，1H)，7.70 (dd，J = 8.1，2.36 Hz，2H)，8.22 (s，1H)，8.45 (s，1H)。

D60

[4-ブロモ-2-[1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-メチルフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.20 min，m/z 430.7 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 3.96 (s，3H)，4.79 (s，2H)，6.96 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.11 (t，J = 8.2 Hz ，2H)，7.40 (t.d，J = 8.1，1.5 Hz，1H)，7.65 (dd，J = 8.9，2.5 Hz，1H)，7.76 (d，J = 2.5 Hz，2H)，8.18 (s，1H)，8.60 (s，1H)。

D61

[4-ブロモ-2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、3,4-クロロフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.77 min，m/z 468.6 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.78 (s，2H)，6.90 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.59 (d，J = 8.1 Hz ，1H)，7.64 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.69 (d，J = 2.43 Hz，2H)，7.91 (d，J = 2.46 Hz，1H)，8.18 (s，1H)，8.53 (s，1H)。

D62

2-[4-ブロモ-2-[1-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、4-クロロ-2-メチルフェニルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.55 min，m/z 462.7 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.65 (d，J = 6.9 Hz，3H)，2.28 (s，3H)，4.92 (d，J = 6.8 Hz，1H)，6.95 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.30 (s ，2H)，7.37 (s，1H)，7.63 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.72 (s，1H)，8.19 (s，2H)。

D63

2-[4-ブロモ-2-[1-(2,5-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,5-ジクロロフェニルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.51 min，m/z 482.6 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.70 (d，J = 6.8 Hz，3H)，4.90 (q，J = 6.9 Hz，1H)，6.93 (d，J = 9.1 Hz，1H)，7.40 (dd，J = 8.7，2.5 Hz ，1H)，7.50 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.62 (dd，J = 8.9，2.5 Hz ，1H)，7.68 (d，J = 2.3 Hz，1H)，7.71 (d，J = 2.4 Hz，1H)，8.22 (s，1H) 8.45 (s，1H)。

D64

2-[4-ブロモ-2-[1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、3,4-ジクロロフェニルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.83 min，m/z 482.6 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.63 (d，J = 6.8 Hz，3H)，4.93 (q，J = 6.9 Hz，1H)，6.92 (d，J = 9.03 Hz，1H)，7.55-7.65 (m，3H)，7.70 (s，1H)，7.93 (d，J = 2.25 Hz，1H)，8.20 (s，1H)，8.57 (s，1H)。

D65

2-[4-ブロモ-2-[1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-エチル-3-ホルミルクロモン、2,6-ジクロロフェニルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.23 min，m/z 444.7 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.68 (d，J = 7.0 Hz，3H)，3.95 (s，3H)，4.95 (d，J =7.0 Hz，1H)，6.99 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.10 (d，J = 8.5 Hz ，1H)，7.14 (s，1H)，7.37-7.43 (m，1H)，7.63 (dd，J = 8.9，2.6 Hz，1H)，7.77 (s，1H)，7.79 (s，1H)，8.19 (s，1H)，8.62 (s，1H)。

D66

[4-アミノ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]酢酸。MeOH(50mL)中のエチル4-ニトロ-2-(フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシアセテート(190mg、0.48mmol)と10％ Pd/C(100mg)との混合物を水素雰囲気下で12時間撹拌し、次いでセリットパッドにて濾過し、濃縮し、生成物GP3に従って加水分解し、標題化合物を得た。

D67

[4-ブロモ-2-[1-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、4-ブロモ-2-クロロフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.57 min，m/z 526.6 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO)：δ 1.31 (d，J = 6.8 Hz，3H)，4.94 (q，J = 6.6 Hz，1H)，6.92 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.53 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.59 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.66 (dd，J = 9.0，2.5 Hz，1H)，7.76 (dd，J = 8.5，2.3 Hz，1H)，8.04 (d，J = 2.1 Hz，1H)，8.22 (s，1H)，8.77 (s，1H)。

D68

2-[4-ブロモ-2-[1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,4,6-トリクロロフェニルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.61 min，m/z 516.6 [M - H]⁺；¹H NMR (DMSO)：δ 1.33 (d，J = 6.8 Hz，3H)，4.94 (q，J = 7.0 Hz，1H )，6.92 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.54 (d，J = 2.4 Hz，1H)，7.66 (dd，J = 8.9，2.5 Hz，1H)，7.99 (s，2H)，8.26 (s，1H)，8.72 (s，1H)。

D69

2-[4-ブロモ-2-[1-(2,4-ジブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,4-ジブロモフェニルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.87 min，m/z 572.7 [M + H]⁺；¹H NMR (DMSO)：δ 1.32 (d，J = 6.8 Hz，3H)，4.93 (q，J = 6.8 Hz，1H)，6.91 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.54 (dd，J = 8.3，2.3 Hz，2H)，7.66 (dd，J = 8.9，2.5 Hz，1H)，7.78 (dd，J = 8.6，2.2 Hz，1H)，8.15 (d，J = 2.1 Hz，1H)，8.21 (s，1H)，8.72 (s，1H)。

D70

[4-ブロモ-2-[1-(2,6-ジエチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,6-ジエチルフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.54 min，m/z 457.0 [M - H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.27 (t，J = 7.3 Hz，6H)，2.35 (q，J = 7.3 Hz，4H)，4.82 (s，2H)，6.99 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.29 (d，J = 7.5 Hz，2H)，7.48 (m，1H)，7.67 (m，1H)，7.79 (s，1H)，8.11 (s，1H)，8.27 (s，1H)，8.87 (br s，1H)。

D71

[4-ブロモ-2-[1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,6-ジエチルフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.27 min，m/z 428.9 [M - H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.07 (s，6H)，4.74 (s，2H)，6.91 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.19 (d，J = 7.3 Hz，2H)，7.25-7.35 (m，1H)，7.55-7.66 (m，1H)，7.71 (s，1H)，8.06 (s，1H)，8.23 (s，1H)，8.91 (br s，1H)。

D72

[4-ブロモ-2-[1-(2-エチル-6-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-エチル-6-メチルフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.43 min，m/z 443.0 [M - H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.12 (t，J = 7.8 Hz，3H)，2.05 (s，3H)，2.33 (q，J = 7.8 Hz，2H)，4.76 (s，2H)，6.94 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.14-7.25 (m，2H)，7.31-7.41 (m，1H)，7.56-66 (m，1H)，7.72 (s，1H)，8.06 (s，1H)，8.22 (s，1H)，8.93 (br s，1H)。

D73

[4-ブロモ-2-[1-(2-イソプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-エチル-6-メチルフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.76 min，m/z 444.9 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃-d)：δ 1.22 (d，J = 6.5 Hz，6H)，2.89 (septet，J = 6.1 Hz，1H)，4.76 (s，2H)，6.92 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.30 (s，2H)，7.49 (s，2H)，7.62(d，1H)，7.72 (s，1H)，8.15 (s，1H)，8.20 (s，1H)，8.92 (br s，1H)。

D74

[4-エトキシ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]酢酸。6-エトキシ-3-ホルミルクロモン、フェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 1.97 min，m/z 367.1 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.43 (t，J = 6.8 Hz，3H)，4.03 (q，J = 6.9 Hz，2H)，4.78 (s，2H)，7.01-7.13 (m，2H)，7.15 (s，1H)，7.36-7.43 (m，1H)，7.46-7.57 (m，2H)，7.71-7.75 (m，2H)，8.16 (s，1H)，8.50 (s，1H)。

D75

[4-ブチル-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]酢酸。アルゴン下にて、THF(10mL)及び水(１mL)中のエチル[4-ブロモ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]アセテート(472mg、1.1mmol)、1-ブチルボロン酸(102mg、1.0mmol)及びPd(dppf)Cl₂(72mg、0.05mmol)の溶液を24時間還流した。反応混合物をCH₂Cl₂で抽出し、有機相をセリットにて濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(SiO₂、EtOAc：ヘプタン、１：10〜１：１)。最も純粋な画分を濃縮し(〜10mg)、残留物をGP3に従って加水分解した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.59 min，m/z 379.1 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 0.88 (t，J = 7.5 Hz，3H)，1.29 (m，2 H)，1.49 (m，2 H)，2.48 (m，2 H)，4.51 (s，2 H)，6.84 (m，1 H)，7.14 (m，1 H)，7.30 (m，2H)，7.42 (m，2H)，7.65 (m，2H)，7.97 (s，1H)，8.46 (s，1H)。

D76

[4-ブロモ-2-[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2-クロロ-6-メチルフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.49 min，m/z 450.9 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.16 (s，3H)，4.80 (s，2H)，6.98 (d，J = 9.1 Hz，1H)，7.30 (m，1H)，7.34-7.40 (m，2H)，7.66 (d，1H)，7.77 (m，1H)，8.13 (s，1H)；8.24 (s，1H)。

D77

2-[4-ブロモ-2-[1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,6-ジメチルフェニルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2、及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.55 min，m/z 440.9 [M - H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.68(d，J = 6.8 Hz，3H)，2.11 (s，6H)，4.94 (q，J = 7.0 Hz 1H)，6.97 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.19 (d，J = 7.5 Hz 2H)，7.28-7.32 (m，1H)，7.63 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.75 (m，1H)，8.05 (s，1H)，8.22 (s，1H)。

D78

2-[4-ブロモ-2-[1-(2,6-ジエチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,6-ジエチルフェニルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2、及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.85 min，m/z 469.0 [M - H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.08-1.21 (m，6H)，1.69-1.76 (m，3H)，2.18-2.48 (m，4H)，2.67 (s，1H)，4.97 (q，J = 6.8 Hz 1H)，6.84 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.00 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.24 (d，J = 7.7 Hz，1H)，7.42 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.65 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.77 (s，1H)，7.86 (s，1H)，8.06 (s，1H)，8.22 (s，1H)。

D79

2-[4-ブロモ-2-[1-(2-イソプロピルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,6-ジエチルフェニルヒドラジン及び2-ブロモプロピオン酸エチルから、GP1、GP2、及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.54 min，m/z 459.0 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.19-1.27 (m，7H)，1.67 (d，J = 7.0 Hz，2H)，4.92 (q，J = 6.8 Hz，1H)，6.96 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.27-7.53 (m，4H)，7.58-7.67 (m，1H)，7.73 (s，1H)，8.17 (s，1H)，8.20 (s，1H)。

D80

[4-ブロモ-2-[1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、2,6-ジクロロピリジン-4ヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.08 min，m/z 469.8 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.75 (s，2H)，7.05 (d，J = 9.1 Hz，1H)，7.56 (s，1H)，7.64 (d，J = 9.1 Hz，1H)，8.32 (s，1H)，8.77 (s，1H)，8.93 (s，2H)。

D81

[4-ブロモ-2-[1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、4-トリフルオロメチルフェニルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.88 min，m/z 468.9 [M - H]^-；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.78 (s，2H)，6.92 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.65 (d，J = 8.9 Hz，1H )，7.71 (s，1H)，7.79 (d，J = 8.9 Hz，2H)，7.91 (d，J = 8.9 Hz，2H)，8.23 (s，1H)，8.65 (s，1H)。

D82

[4-ブロモ-2-(1-ナフタレン-1-イル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]酢酸。6-ブロモ-3-ホルミルクロモン、1-ナフチルヒドラジン及びブロモ酢酸エチルから、GP1、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.649 min，m/z 451.0 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.78 (s，2H)，6.93 (d，J = 8.85 Hz，1H)，7.52-7.68 (m，6H)，7.73-7.82 (m ，2H)，7.93-8.05 (m，2H)，8.33 (s，1H)，8.38 (s，1H)。

一般的合成経路IV

一般的手順５(GP5)：
エチル2-(2-ブロモアセチル)フェノキシアセテート(0.1mmol)とアミド(X = O)又はチオアミド(X = S)(2.5mmol)との混合物を、マイクロ波で140℃に３時間そのまま加熱した(heat neat)。冷却後、固体残留物をEtOAcと飽和NaHCO₃水溶液との間で分配した。相を分離し、有機相を乾燥させ(MgSO₄)、真空下で濃縮した。粗製固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、対応するオキサゾール又はチアゾール誘導体を得た。

中間体-９

(2-アセチル-4-ブロモフェノキシ)酢酸エチルエステル。5'-ブロモ-2'-ヒドロキシアセトフェノン(２ｇ、9.3mmol)及びブロモ酢酸エチル(1.03mL，9.3mmol)から、GP2に従って製造し、標題化合物を白色固体(2.64ｇ、8.7mmol，94％)として得た：LC/MS (an10p8) Rt 3.3 min，m/z 301 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.32 (t，3H)，2.71 (s，3H)，4.30 (q，2H)，4.72 (s，2H)，6.76 (d，1H)，7.55 (dd，1H)，7.88 (s，1H)。

中間体-10

[4-ブロモ-2-(2-ブロモアセチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル。CHCl₃(25mL)中の(2-アセチル-4-ブロモフェノキシ)酢酸エチルエステル(2.5ｇ、8.3mmol)の冷却した(０℃)溶液に臭素(425μL、8.3mmol)をゆっくりと加えた。完了後、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。混合物をCH₂Cl₂と塩水との間で分配させた。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、真空下で濃縮し、標題化合物を白色固体(2.97ｇ、7.8mmol，94％)として得た：¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.35 (t，3H)，4.32 (q，2H)，4.75 (s，2H)，4.76 (s，2H)，6.77 (d，1H)，7.60 (dd，1H)，7.97 (s，1H)

D83

[4-ブロモ-2-(2-フェニルオキサゾール-4-イル)フェノキシ]酢酸。標題化合物は、[4-ブロモ-2-(2-ブロモアセチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル及びベンズアミドから、GP5及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.6 min，m/z 374/376 [M + H]⁺。

D84

[4-ブロモ-2-[2-(4-メトキシフェニル)オキサゾール-4-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、[4-ブロモ-2-(2-ブロモアセチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル及び4-メトキシベンズアミドから、GP5及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.61 min，m/z 404 [M + H]⁺。

D85

[4-ブロモ-2-[2-(4-クロロフェニル)オキサゾール-4-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、[4-ブロモ-2-(2-ブロモアセチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル及び4-クロロベンズアミドから、GP5及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.90 min，m/z 407.7 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.89 (s，2H)，7.09 (d，1H)，7.48 (d，1H)，7.64 (d，2H)，8.08 (d，2H)，8.20 (s，1H)，8.89 (s，1H)，13.2 (br s，1H)。

D86

[4-ブロモ-2-[2-(3-メトキシフェニル)オキサゾール-4-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、[4-ブロモ-2-(2-ブロモアセチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル及び3-メトキシベンズアミドから、GP5及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.68 min，m/z 404 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 3.87 (s，1H)，4.89 (s，2H)，7.09 (m，2H)，7.4-7.7 (m，4H)，8.22 (s，1H)，8.89 (s，1H)，13.3 (br s，1H)。

D87

[4-ブロモ-2-[2-(4-エトキシフェニル)オキサゾール-4-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、[4-ブロモ-2-(2-ブロモアセチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル及び4-エチルベンズアミドから、GP5及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.80 min，m/z 418/420 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.36 (t，3H)，4.10 (q，2H)，4.88 (s，2H)，7.07 (m，3H)，7.47 (d，1H)，8.00 (d，2H)，8.20 (s，1H)，8.82 (s，1H)，13.4 (br s，1H)。

D88

[2-(2-ベンジルオキサゾール-4-イル)-4-ブロモフェノキシ]酢酸。標題化合物は、[4-ブロモ-2-(2-ブロモアセチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル及び2-フェニルアセトアミドから、GP5及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.47 min，m/z 388 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 4.22 (s，2H)，4.84 (s，2H)，7.04 (d，1H)，7.25 (m，5H)，7.43 (d，1H)，8.06 (s，1H)，8.69 (s，1H)，13 (br s，1H)。

D89

[4-ブロモ-2-[2-(3-メトキシベンジル)オキサゾール-4-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、[4-ブロモ-2-(2-ブロモアセチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル及び2-(3-メトキシフェニル)アセトアミドから、GP5及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.45 min，m/z 418 [M + H]⁺。

D90

[4-ブロモ-2-[2-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキサゾール-4-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、[4-ブロモ-2-(2-ブロモアセチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル及び2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)アセトアミドから、GP5及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.75 min，m/z 440 [M + H]⁺。

D91

[4-ブロモ-2-[2-(2,6-ジクロロベンジル)オキサゾール-4-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、[4-ブロモ-2-(2-ブロモアセチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル及び2-(2,6-ジクロロフェニル)アセトアミドから、GP5及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.75 min，m/z 456/458/460 [M + H]⁺。

D92

[4-ブロモ-2-[2-(4-メトキシベンジル)オキサゾール-4-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、[4-ブロモ-2-(2-ブロモアセチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル及び2-(4-メトキシフェニル)アセトアミドから、GP5及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.40 min，m/z 418 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ3.72 (s，3H)，4.14 (s，1H)，4.85 (s，1H)，6.92 (m，2H)，7.02 (d，1H)，7.2 (d，1H)，7.23 (d，1H)，7.44 (d，1H)，8.05 (s，1H)，8.67 (s，1H)，13.2 (br s，1H)。

D93

[4-ブロモ-2-(2-フェニルチアゾール-4-イル)フェノキシ]酢酸。標題化合物は、[4-ブロモ-2-(2-ブロモアセチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル及びチオベンズアミドから、GP5及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.69 min，m/z 390 [M + H]⁺。

D94

[4-ブロモ-2-[2-(4-クロロベンジル)チアゾール-4-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、[4-ブロモ-2-(2-ブロモアセチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル及び2-(4-クロロフェニル)チオアセトアミドから、GP5及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.69 min，m/z 390 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ4.42 (s，2H)，4.86 (s，2H)，7.06 (d，1H)，7.45 (m，5H)，8.33 (s，1H)，8.41 (s，1H)，13.2 (br s，1H)。

一般的合成経路V

一般的手順６(GP6)
カルボニルチアゾールの合成
チオアミド(1.0mmol)とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.2mmol)との混合物を、アルゴン下で１時間室温にて撹拌した。揮発性物質を減圧下で加熱することなく除去し、対応するN'-チオアロイルホルムアミジンを得て、これを次工程で更なる精製なしで使用した。

ベンゼン(2.6mL)中のエチル2-(2-ブロモアセチル)フェノキシアセテート(１mmol)及びN'-チオアロイルホルムアミジン(１mmol)の溶液に、過剰のトリエチルアミン(５mmol)を加えた。室温にて一晩の攪拌後、溶媒を真空下にて除去した。残留物をEtOAcと飽和NaHCO₃水溶液との間に分配した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、チオアミドを得た。

D95

[4-ブロモ-2-(2-フェニルチアゾール-5-カルボニル)フェノキシ]酢酸。標題化合物は、[4-ブロモ-2-(2-ブロモアセチル)フェノキシ]酢酸エチルエステル及びチオベンズアミドから、GP6及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.44 min，m/z 418 [M + H]⁺。

一般的合成経路VI

一般的手順７(GP7)
オキサゾールの合成
ベンズアミド(1.0mmol)と2-ブロモアセトフェノン(0.5mmol)との混合物を、Emrys Optimizerマイクロウェーブオーブン内で140℃に３時間そのまま加熱した。冷却後、EtOAc及びCH₂Cl₂を加え、形成した沈殿物を濾過して取り出した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、対応するオキサゾールを得た。

中間体-11

(4-ブロモ-2-カルバモイルフェノキシ)酢酸エチルエステル。ブロモサリチルアミド及びブロモ酢酸エチルから、GP2に従って製造した：¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.35 (t，3H)，4.34 (q，2H)，4.73 (s，2H)，5.87 (br s，1H)，6.76 (d，1H)，7.56 (d，1H)，8.33 (br s，1H)，8.39 (s，1H)。

D96

[4-ブロモ-2-(4-フェニル-オキサゾール-2-イル)-フェノキシ]酢酸。標題化合物は、(4-ブロモ-2-カルバモイルフェノキシ)酢酸エチルエステル及び2-ブロモアセトフェノンから、GP7に従って製造した：LC/MS (an10p8) Rt 2.32 min，m/z 374/376 [M + H]⁺。

一般的合成経路VII

一般的手順８(GP8)：
塩化ヒドロキサム酸の合成
CH₂Cl₂(1.7mL)中のアルドキシム(1.0mmol)の溶液に、N-クロロスクシンイミド(1.0mmol)を一度に加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で室温にて３時間撹拌した。水を加えた。相を分離した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、真空下で濃縮し、対応する塩化ヒドロキサム酸誘導体を得、これを更なる精製なしで使用した。

一般的手順９(GP9):
イソオキサゾールの合成
乾燥CH₂Cl₂(3.7mL)中の塩化ヒドロキサム酸(1.0mmol)及び(4-ブロモ-2-プロピノイル-フェノキシ)酢酸エチルエステル(1.0mmol)の溶液に、乾燥CH₂Cl₂(0.6mL)中のEt₃N(1.0mmol)の溶液を４時間にわたってゆっくりと加えた(シリンジポンプを使用)。添加の完了後、反応混合物を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、真空下で濃縮した。粗製油をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、対応するイソオキサゾール誘導体を得た。

中間体-12の合成

(4-ブロモ-2-ホルミルフェノキシ)酢酸エチルエステル。5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドからGP2に従って製造：LC/MS (an10p8) Rt 3.45min，m/z 287 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.29 (t，3H)，4.25 (q，2H)，4.74 (s，2H)，6.79 (d，1H)，7.60 (d，1H)，7.94 (s，1H)，10.46 (s，1H)

[4-ブロモ-2-(1-ヒドロキシ-3-トリメチルシラニルプロプ-2-イニル)フェノキシ]酢酸エチルエステル。乾燥THF(40mL)中の(トリメチルシリル)アセチレン(3.93ｇ、40.0mmol)の冷却した溶液(−78℃)にヘキサン(14.54mL，36.36mmol)中ブチルリチウムの2.5Ｍ溶液をゆっくりと加えた。−78℃にて30分間の攪拌後、混合物を乾燥THF(120mL)中の(4-ブロモ-2-ホルミルフェノキシ)酢酸エチルエステル(10.44ｇ、36.36mmol)の冷却した(−78℃)溶液に移した。完了後、反応混合物を−78℃にて45分間撹拌した。飽和NH₄Cl水溶液(40mL)、続けてEt₂O(40mL)を反応混合物にゆっくりと加えた。クエンチした反応混合物を室温まで温まらせた。相を分離し、水相をEt₂O(２×)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、真空下で濃縮した。粗製油を、カラムクロマトグラフィー(SiO₂)により精製し、次いでCH₂Cl₂(160mL)中のポリスチレン担持トリスアミン(PS-トリスアミン、4.17mmol/g、８ｇ)と共に90分間攪拌した。樹脂を濾過して取り出し、濾液を真空下で濃縮し、標題化合物を淡黄色の油(7.6ｇ、19.7mmol，54％)として得た。LC/MS (an10p8) Rt 4.30min，m/z 408 [M + Na]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 0.24 (s，9H)，1.31 (t，3H)，4.27 (q，2H)，4.71 (s，2H)，5.79 (s，1H)，6.74 (d，1H)，7.39 (dd，1H)，7.79 (d，1H)。

[4-ブロモ-2-(3-トリメチルシラニルプロピノイル)フェノキシ]酢酸エチルエステル。CH₂Cl₂(10mL)中の[4-ブロモ-2-(1-ヒドロキシ-3-トリメチルシラニルプロプ-2-イニル)フェノキシ]酢酸エチルエステル(0.95ｇ、2.46mmol)の溶液に活性化したMnO₂を２回に分けて(1.5ｇ＋１ｇ)加え、反応物を90分間撹拌した。固体をセリットパッドにて濾過して取り出し、濾液を真空下で濃縮し、標題化合物を黄色の油(0.83ｇ、2.16mmol，87％)として得た。LC/MS (an10p8) Rt 4.70min，m/z 383 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 0.30 (s，9H)，1.30 (t，3H)，4.27 (q，2H)，4.72 (s，2H)，6.81 (d，1H)，7.58 (dd，1H)，8.10 (s，1H)。

(4-ブロモ-2-プロピノイルフェノキシ)酢酸エチルエステル。メタノール(20mL)中の[4-ブロモ-2-(3-トリメチルシラニルプロピノイル)フェノキシ]酢酸エチルエステル(0.83ｇ、2.16mmol)の溶液に、0.1Ｍ Na₂B₄O₇水溶液(10mL)を加えた。室温にて２〜３分間の攪拌後、Et₂O及び１Ｎ HCl水溶液を加えた。相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、真空下で濃縮し、標題化合物を黄色の油として得た。これは静置に際して結晶化した(0.65ｇ、2.09mmol，96％)。LC/MS (an10p8) Rt 3.58min，m/z 311 [M + H]⁺；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.31 (t，3H)，3.45 (s，1H)，4.27 (q，2H)，4.74 (s，2H)，6.83 (d，1H)，7.61 (dd，1H)，8.14 (d，1H)。

D97
[4-ブロモ-2-(3-フェニルイソオキサゾール-5-カルボニル)フェノキシ]酢酸。標題化合物は、ベンズアルドキシム及び(4-ブロモ-2-プロピノイルフェノキシ)酢酸エチルエステルから、GP8及びGP9に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 3.07 min，m/z 400 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO)：δ4.77 (s，2H)，7.13 (d，1H)，7.53 (m，3H)，7.73-7.92 (m，5H)。

D98

[4-ブロモ-2-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)イソオキサゾール-5-カルボニル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、2,6-ジクロロベンズアルドキシム及び(4-ブロモ-2-プロピノイルフェノキシ)酢酸エチルエステルから、GP8及びGP9に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.74 min，m/z 471.9 [M + H]⁺。

一般的合成経路VIII

一般的手順10(GP10)
アミドキシムの合成
ナトリウム(1.25mmol)を乾燥メタノール(１ml)に加えて溶液Ａを得た。塩酸ヒドロキシルアミン(1.2mmol)を乾燥メタノール(１mL)に溶解して溶液Ｂを得た。溶液Ａ及び溶液Ｂを混合し、氷浴中で冷却し、濾過した。次いで、濾液にニトリル(１mmol)を加え、反応混合物を一晩室温にて撹拌した。溶媒を真空下にて除去し、対応するアミドキシムを得た。この化合物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン：１/２)で精製するか、又は更なる精製なしで使用した。

一般的手順11(GP11)
オキサジアゾールの合成
乾燥エタノール(10mL)中のナトリウム(3.3mmol)溶液に、アミドキシム(1.15mmol)、分子ふるい(１ｇ)及び安息香酸メチル(１mmol)を連続して加えた。還流下で12時間の攪拌後、反応混合物を冷却し、セリットパッドにて濾過した。セリットパッドをメタノール及びCH₂Cl₂で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水と共に撹拌した。沈殿物を濾過して取り出し、乾燥させ、対応するオキサジアゾールを得た。この化合物は、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc：ヘプタン、１：２)で精製するか、又は更なる精製なしで使用した。

D99

[4-ブロモ-2-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及びベンゾニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8)：Rt 2.41 min，m/z 373.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.97 (s，2H)，7.2 (d，1H)，7.62 (s，3H)，7.82 (d，2H)，8.10 (d，1H)，8.2 (s，1 H)。

D100

[4-ブロモ-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び4-フルオロベンゾニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.49，m/z 391.4 [M - H]^-。

D101

[4-ブロモ-2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び4-メトキシベンゾニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.44 min，m/z 403.4 [M - H]^-。

D102

[4-ブロモ-2-[3-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び4-クロロベンゾニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.68 min，m/z 407.4 [M - H]^-。

D103

[4-ブロモ-2-[3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び4-トリフルオロメトキシベンゾニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.09 min，m/z 457.5 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.96 (s，2H)，7.21 (d，1H)，7.59 (d，2H)，7.82 (d，1H)，8.22 (d，3H)。

D104

[4-ブロモ-2-[3-(3-メトキシフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び3-メトキシベンゾニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.47 min，m/z 403.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 3.86 (s，3H)，4.96 (s，2H)，7.20 (d，2H)，7.5 ( t，1H)，7.6 (s，1H)，7.67 (d，1H)，7.8 (d，1H)，8.2 (s，1H)。

D105

[4-ブロモ-2-[3-(3-クロロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び3-クロロベンゾニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.69 min，m/z 407.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO)：δ 4.97 (s，2H)，7.2 (d，1H)，7.6 (m，2H)，7.7 (d，1H)，7.8 (d 2 H)，8.2，(s，1H)。

D106

[4-ブロモ-2-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]-酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び4-トリフルオロメチルベンゾニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.83 min，m/z 441.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.97 (s，2H)，7.2 (d，1H)，7.8 (dd，1H)，7.9 (d，2H)，8.2 (d，1H)，8.3 (d，2H)。

D107

[4-ブロモ-2-[3-(2-メトキシフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び2-メトキシベンゾニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.31 min，m/z 403.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 2.5 (s，3H)，4.94 (s，2H)，7.2 (m，3H)，7.5 (t，1H)，7.7 (d，1H)，7.9 (d，1H)，8.1 (s，1H)。

D108

[4-ブロモ-2-[3-(2-クロロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び2-クロロベンゾニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.50 min，m/z 407.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.94 (s，2H)，7.2 (d，1H)，7.5-7.7 (m，3H)，7.8 (dd，1H)，8.0 (d，1H)，8.1 (s，1H)。

D109

[2-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-4-ブロモ-フェノキシ]-酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び3,5-ビストリフルオロメトキシベンゾニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 3.332 min，m/z 509.5 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.96 (s，2H)，7.2 (d，1H)，7.8 (d，1H)，8.2 (s，1H)，8.4 (s，1H)，8.5 (s，1H)，8.6 (s，1H)。

D110

[4-ブロモ-2-[3-(2,6-ジクロロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び2,6-ジクロロ-ベンゾニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.59 min，m/z 441.4 [M - H]^-。

D111

[4-ブロモ-2-[3-(4-フェノキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び4-フェノキシベンゾニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 3.29 min，m/z 465.5 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.95 (s，2H)，7.2 (m，6H)，7.4 (t，2H)，7.8 (d，1H)，8.0 (d，2H)，8.1 (s，1H)。

D112

[4-ブロモ-2-[3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]-酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び3-トリフルオロメチルベンゾニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.96 min，m/z 441.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.97 (s，2H)，7.2 (d，1H)，7.8 (m，2H)，8.0 (d，1H)，8.2 (s，1H)，8.3 (s，1H)，8.4 (d，1H)。

D113

[4-ブロモ-2-[3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.76 min，m/z 4715 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.2 (s，2H)，4.9 (s，2H)，7.1 (d，1H)，7.3 (d，2H)，7.5 (d，2H)，7.7 (d，1H)，8.0 (s，1H)。

D114

[4-ブロモ-2-[3-(4-クロロ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び(4-クロロフェニル)アセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.54 min，m/z 421.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.2 (s，2H)，4.9 (s，2H)，7.1 (d，1H)，7.4 (s，4H)，7.8 (d，1H)，8.0 (s，1H)。

D115

[2-(3-ベンジル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-ブロモ-フェノキシ]-酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及びフェニルアセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.26 min，m/z 387.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.2 (s，2H)，4.9 (s，2H)，7.1 (d，1H)，7.3 (m，5H)，7.7 (d，1H)，8.0 (s，1H)。

D116

[4-ブロモ-2-[3-(4-フルオロ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び(4-フルオロフェニル)アセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.38 min，m/z 405.4 [M - H]^-。

D117

[4-ブロモ-2-[3-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び(3,5-ジフルオロフェニル)アセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.44 min，m/z 423.4 [M - H]^-。

D118

[4-ブロモ-2-[3-(4-メトキシ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び(4-メトキシフェニル)アセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.25 min，m/z 417.4 [M -H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.1 (s，2H)，4.9 (s，2H)，6.9 (d，2H)，7.1 (d，1H)，7.2 (d，2H)，7.7 (d，1H)，8.0 (s，1H)。

D119

[4-ブロモ-2-[3-(2-メトキシ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び(2-メトキシ-フェニル)-アセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.25 min，m/z 417.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 3.7 (s，3H)，4.1 (s，2H)，4.9 (s，2H)，6.9 (t，1H)，7.0 (d，1H)，7.1 (d，1H)，7.2 (m，2H)，7.7 (d，1H)，8.0 (s，1H)。

D120

[4-ブロモ-2-[3-(2-クロロ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び(2-クロロフェニル)アセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.48 min，m/z 421.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.2 (s，2H)，4.9 (s，2H)，7.1 (d，1H)，7.3 (m，2H)，7.4 (m，2H)，7.7 (dd，1H)，8.0 (d，1H)。

D121

[4-ブロモ-2-[3-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び(2,6-ジクロロフェニル)アセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.58 min，m/z 455/457/459 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.4 (s，2H)，4.9 (s，2H)，7.1 (d，1H)，7.4 (t，1H)，7.5 (d，2H)，8.7-7.8 (dd，1H)，8.0 (d，1H)。

D122

[4-ブロモ-2-[3-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び(2,4-ジクロロフェニル)アセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.78 min，m/z 455/457/459 [M - H]^-。

D123

[4-ブロモ-2-[3-(3,4-ジクロロベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び(3,4-ジクロロフェニル)アセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.81 min，m/z 455/457/459 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.3 (s，2H)，4.8 (s，2H)，7.1 (d，1H)，7.3 (dd，1H)，7.6 (d，1H)，7.6 (d，1H)，7.7 (dd，1H)，8.0 (d，1H)。

D124

[4-ブロモ-2-[3-(3,4-ジメトキシベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]-酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び(3,4-ビスメトキシフェニル)アセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.20 min，m/z 447.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 3.72 (s，3H)，3.74 (s，3H)，4.1 (s，2H)，4.9 (s，2H)，6.8 (m，2H)，6.9 (s，1H)，7.1 (d，1H)，7.7 (dd，1H)，8.0 (d，1H)。

D125

[4-ブロモ-2-[3-(3-メトキシベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び(3-メトキシフェニル)アセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.38 min，m/z 417.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.1 (s，2H)，4.9 (s，2H)，6.8 (d，1H)，6.9 (m，2H)，7.1 (d，1H)，7.2 (t，1H)，7:8 (m，1H)，8.0 (d，1H)。

D126

[4-ブロモ-2-[3-(4-メチルベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び(4-メチルフェニル)アセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.72 min，m/z 401.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 3.3 (s，3H)，4.1 (s，2H)，4.9 (s，2H)，7.1 (m，3H)，7.2 (d，2H)，7.7 (dd，1H)，8.0 (d，1H)。

D127

[4-ブロモ-2-[3-(2-トリフルオロメチルベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]-酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び(2-トリフルオロメチルフェニル)アセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.77 min，m/z 455.5 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.3 (s，2H)，4.9 (s，2H)，7.1 (d，1H)，7.5-7.6 (m，2H)，7:6-7.7 (t，1H)，7.7-7.8 (m，2H)，8.0 (d，1H)。

D128

[4-ブロモ-2-[3-(3,5-ジメトキシベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び(3,5-ビスメトキシフェニル)アセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.61 min，m/z 447.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 3.7 (s，6H)，4.1 (s，2H)，4.9 (s，2H)，6.4 (d，1H)，6.5 (d，2H)，7.1 (d，1H)，7.8 (dd，1H)，8.0 (d，1H)。

D129

[4-ブロモ-2-[3-(2,4-ジクロロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル及び2,4-ジクロロベンゾニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.93 m/z 441/443/445 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO)：δ 4.7 (s，1H)，6.95-6.98 (d，1H)，7.42-7.44 (d，1H)，7.58-7.60 (d，1H)，7.67 (s，1H)，7.82-7.85 (d，1H)，7.94-7.95 (s，1H)。

D130

[4-ブロモ-2-[3-(3-クロロベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル及び3-クロロフェニルアセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.79 m/z 421.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO)：δ 4.21 (s，2H)，4.92 (s，2H)，7.15-7.18(d，1H)，7.32-7.39(m，3H)，7.45 (s，1H)，7.76-7.80 (dd，1H)，8.03-8.04 (d，1H)。

D131

[2-[3-(4-アセチルアミノベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-4-ブロモフェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及び4-アセトアミドフェニルアセトニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.15 m/z 444.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO)：δ 2.02 (s，3H)，4.10 (s，2H)，4.92 (s，2H)，7.14-7.17(d，1H)，7.25-7.27(d，2H)，7.52-7.54 (d，2H)，7.76-7.78 (d，1H)，8.03 (s，1H)。

D132

[4-ブロモ-2-[3-(1-フェニルシクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル及び1-フェニル-1-シクロプロパンカルボニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt.2.756 m/z 413.4 [M -H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 0.92 (m，2H)，1.11 (m，2H)，4.38 (s，2H)，6.63-6.66 (d，1H)，6.79-6.88 (m，3H)，6.93-6.95 (m，2H)，7.25-7.29 (dd，1H)，7.50-7.51 (d，1H)。

D133

[4-ブロモ-2-(3-ピリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ]酢酸。標題化合物は、5-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及びピリジン-2-カルボニトリルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 1.89 min，m/z 374.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.9 (s，2H)，7.2 (d，1H)，7.6 (m，1H)，7.8 (d，1H)，8.0 (t，1H)，8.2 (m，2H)，8.8 (d，1H)。

一般的合成経路IX

D134

[4-ブロモ-2-[5-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、2-ヒドロキシ-5-ブロモ-ベンゾニトリル及び4'-メトキシ-ビフェニル-4-カルボン酸メチルエステルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.96 min，m/z 479.5 [M - H]^-。

D135

[4-ブロモ-2-[5-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、2-ヒドロキシ-5-ブロモ-ベンゾニトリル及び4-クロロ安息香酸メチルエステルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.61 min，m/z 407.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.3 (s，2H)，6.9 (d，1H)，7.6 (dd，1H)，7.7 (d，2H)，8.0 (d，1H)，8.2 (d，2H)。

D136

[4-ブロモ-2-[5-(3-クロロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、2-ヒドロキシ-5-ブロモベンゾニトリル及び3-クロロ安息香酸メチルエステルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.61 min，m/z 407.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.4 (s，2H)，6.9 (d，1H)，7.6 (m，2H)，7.8 (d，1H)，8.0 (s，1H)，8.2 (m，2H)。

D137

[4-ブロモ-2-[5-(2-クロロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]フェノキシ]酢酸。標題化合物は、2-ヒドロキシ-5-ブロモベンゾニトリル及び2-クロロ安息香酸メチルエステルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.45 min，m/z 407.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.3 (s，2H)，6.9 (d，1H) 7.6-7.7 (m，4H)，8.0 (s，1H)，8.2 (d，1H)。

D138

[4-ブロモ-2-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]酢酸。標題化合物は、2-ヒドロキシ-5-ブロモベンゾニトリル及び安息香酸メチルエステルから、GP10、GP11、GP2及びGP3に従って製造した：LC/MS (an10n8) Rt 2.33 min，m/z 373.4 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.8 (s，2H)，7.1 (d，1H)，7.6-7.7 (m，4H)，8.0 (d，1H)，8.2 (d，2H)。

一般的合成経路Ｘ

中間体-13

4-ブロモ-2-[(エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]フェノキシ酢酸エチルエステル。4-ブロモ-2-ホルミルフェノキシ酢酸エチルエステル(1.44ｇ、５mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、グリシンエチルエステルヒドロクロリド(1.39ｇ、10mmol)並びにEt₃N(1.4mL、10mmol)を加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。水及びジクロロメタンを加え、有機相を相分離フィルターに通し、次いで蒸発させ、[4-ブロモ-2-[(E)-エトキシカルボニルメチルイミノメチル]フェノキシ]酢酸エチルエステルを得た。これをジクロロメタン(50mL)に再溶解し、NaBH(OAc)₃(2.11ｇ、10mmol)及びAcOH(１mL)で処理し、次いで室温にて５時間撹拌した。飽和Na₂CO₃、水及びジクロロメタンを加え、有機相を相分離フィルターに通し、蒸発させ、標題化合物(1.56ｇ、84％全体収率)を得た。

一般的手順12(GP12)
イソシアネートとの反応に続く閉環/加水分解
アルデヒド(0.6mmol)をジクロロメタン(６mL)に溶解し、イソシアネート(1.2mmol)及びEt₃N(176μL、1.26mmol)を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。次いでグリシン(150mg、２mmol)を加え(過剰イソシアネートのスカベンジャーとして)、混合物を更に２時間撹拌した。最後に、水及びジクロロメタンを加え、有機相を相分離フィルターに通し、次いで蒸発させ、尿素を得た。これを酢酸(3.5mL)に溶解して密封ガラスバイアル中に入れた。次いで４Ｍ HCl(3.5mL)を加え、混合物を100℃に900秒間マイクロ波により加熱した。室温まで冷却し、白色沈殿物を形成し、濾過及び水での洗浄後にヒダントインを得た。加水分解後に生成物が沈殿しなかった場合、混合物にジクロロメタン及び水を加え、有機相を相分離フィルターに通した。有機相の蒸発により生成物を得た。幾つかの場合で、この生成物を1 g SAX Acetate SPEカラム(100％のMeOHで平衡化後、MeOH中10％のAcOHで溶出)で更に精製した。

D139

4-ブロモ-2-[3-(4-クロロベンジル)-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イルメチル]フェノキシ酢酸。4-ブロモ-2-[(エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]フェノキシ酢酸エチルエステル(235mg、0.63mmol)及び4-クロロベンジルイソシアネート(166μL、1.26mmol)から、GP12に従って製造した(収率：183.4mg、62％)：LC/MS (an10p8)：Rt 2.3 min，m/z 465 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 4.05 (s，2H)，4.48 (s，2H)，4.55 (s，2H)，4.73 (s，2H)，6.92 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.25-7.45 (m，6H)，13.11 (br. s，1H)。

D140

4-ブロモ-2-(2,4-ジオキソ-3-フェネチルイミダゾリジン-1-イルメチル)フェノキシ酢酸。4-ブロモ-2-[(エトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]フェノキシ酢酸エチルエステル及びフェネチルイソシアネートからGP12に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.2 min，m/z 445 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 2.84 (t，J = 7.2 Hz，2H)，3.59 (t，J = 7.2 Hz，2H)，3.94 (s，2H)，4.45 (s，2H)，4.76 (s，2H)，6.93 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.17-7.46 (m，7H)，12.45 (br. s，1H)。

一般的合成経路XI

一般的手順13(GP13)
N-アルキル化
2-[2,4-ジオキソチアゾリジン-(5Z)-イリデンメチル]フェノキシ酢酸エチルエステル(0.85mmol)、Cs₂CO₃(326mg、1.0mmol)及びアセトニトリル(10mL)を密封ガラスバイアルで混合した。次いで、アルキル化剤(1.0mmol)を加え、混合物をマイクロ波により120℃に600秒間加熱した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を相分離フィルターに通し、次いで蒸発させた。生成物は次工程で直接使用するか、又はカラムクロマトグラフィー(SiO₂)により精製した。

一般的手順14(GP14)
水素付加
5-ベンジリデニルチアゾリジン-2,4-ジオン(〜0.8mmol)、ギ酸アンモニウム(1.0ｇ、16mmol)、Pt/C(５wt％、500mg、0.13mmol)及び酢酸(12mL)を密封ガラスバイアル中で混合し、マイクロ波により135℃に1800秒間加熱した。次いで、メタノール(15mL)を加え、混合物を、20μm PEフィルター次いで1 g SAX Acetate SPEカラムにより濾過した。カラムを更なるメタノール(10mL)で洗浄した。メタノールの蒸発後、ジクロロメタン及び水を加え、有機相を相分離フィルターに通し、濃縮し、生成物を得た。生成物は、直接使用するか、又はSiO₂でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。

一般的手順15(GP15)
チアゾリジン-2,4-ジオンの５位のアルキル化
3-アルキル-5-アリールメチルチアゾリジン-2,4-ジオン(0.15mmol)、ヨウ化メチル(28μL、0.45mmol)、Cs₂CO₃(147mg、0.45mmol)及びアセトニトリル(10mL)を密封ガラスバイアル中で混合し、マイクロ波により120℃に3600秒間加熱した。水及びジクロロメタンを加え、有機相を相分離フィルターに通し、次いで蒸発させ、生成物を得た。これを加水分解に直接使用した。

一般的手順16(GP16)
酸エステル加水分解
フェノキシ酢酸エチル(0.02〜0.2mmol)を酢酸(５mL)に溶解し、４Ｍ HCl(５mL)を加えて、混合物をマイクロ波により100℃まで900秒間加熱した。室温まで冷却した後、白色沈殿物が形成した。これを濾過して取り出し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物を得た。生成物が加水分解に沈殿しない場合、ジクロロメタンを加え、有機相を水で洗浄し、濃縮し、残留物を、1 g SAX Acetate SPEカラム(100％MeOHで平衡化し、MeOH中10％のAcOHで溶出)で精製し、生成物を得た。

中間体-14

4-ブロモ-2-[2,4-ジオキソチアゾリジニリデンメチル]フェノキシ酢酸エチルエステル。4-ブロモ-2-ホルミルフェノキシ酢酸エチルエステル(2.47ｇ、8.7mmol)、2,4-チアゾリジンジオン(1.13ｇ(90％)、8.7mmol)及び酢酸アンモニウム(671mg、8.7mmol)を密封バイアル中でトルエン(９mL)と混合し、マイクロ波により120℃に600秒間加熱した。室温まで冷却し、ガラスの内部を引っかいた後、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄し、標題化合物を黄色固体(2.38ｇ、71％)として得た。

D141

4-ブロモ-2-[3-(4-クロロベンジル)-2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル]フェノキシ酢酸。4-クロロベンジルブロミド及び4-ブロモ-2-[2,4-ジオキソチアゾリジン-(5Z)-イリデンメチル]フェノキシ酢酸エチルエステルから、GP13、GP14及びGP16に従って製造し、50.4mg(21％全体収率)の標題化合物を得た：LC/MS (an10p8)：Rt 2.6 min，m/z 482 [M - H]^-。¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 3.05 (dd，J = 13.8，9.7 Hz，1H)，3.57 (dd，J = 13.8，4.9 Hz，1H)，5.11 (dd，J = 9.7，4.9 Hz，1H)，4.67 (s，2H)，4.75 (s，2H)，6.91 (d，J = 8.7，1H)，7.25-7.28 (m，2H)，7.37-7.42 (m，4H)，13.15 (br. s，1H)。

D142

4-ブロモ-2-[3-(4-メチルベンジル)-2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル]フェノキシ酢酸。4-メチルベンジルブロミド及び4-ブロモ-2-[2,4-ジオキソチアゾリジン-(5Z)-イリデンメチル]フェノキシ酢酸エチルエステルから、GP13、GP14及びGP16に従って製造した(収率：14mg、21％)：LC/MS (an10p8)：Rt 2.5 min，m/z 462 [M - H]^-。¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 2.98-3.07 (m，1H)，3.53-3.59 (m，1H)，4.63 (s，2H)，4.74 (s，2H)，5.07-5.13 (m，1H)，6.89-6.91 (m，1H)，7.11-7.16 (m，4H)，7.38-7.43 (m，2H)，13.11 (br s，1H)。

D143

4-ブロモ-2-[3-[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル]フェノキシ酢酸。2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)エタノン及び4-ブロモ-2-[2,4-ジオキソチアゾリジン-(5Z)-イリデンメチル]フェノキシ酢酸エチルエステルから、GP13、GP14及びGP16に従って製造した(収率：8.2mg、34％)：LC/MS (an10p8)：Rt 2.8 min，m/z 510 [M - H]^-。¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 3.01-3.09 (m，1H)，3.57-3.63 (m，1H)，4.79 (s，2H)，5.17 (s，2H)，5.21-5.24 (m，1H)，6.91-6.95 (m，1H)，7.44 (m，2H)，7.66-7.69 (m，2H)，8.07-8.09 (m，2H)。

D144

4-ブロモ-2-[3-(3-クロロベンジル)-2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル]フェノキシ酢酸(7d)。3-クロロベンジルブロミド及び4-ブロモ-2-[2,4-ジオキソチアゾリジン-(5Z)-イリデンメチル]フェノキシ酢酸エチルエステルから、GP13、GP14及びGP16に従って製造した：LC/MS (an10p8)：Rt 2.6 min，m/z 484 [M + H]⁺。¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 3.02-3.10 (m，1H)，3.54-3.60 (m，1H)，4.69 (s，2H)，4.75 (s，2H)，5.09-5.14 (m，1H)，6.89-6.92 (m，1H)，7.18 (m，1H)，7.33-7.43 (m，5H)，13.01 (br s，1H)。

D145

4-ブロモ-2-(2,4-ジオキソ-3-ピリジン-4-イルメチルチアゾリジン-5-イルメチル)フェノキシ酢酸。4-ブロモメチルピリジン及び4-ブロモ-2-[2,4-ジオキソチアゾリジン-(5Z)-イリデンメチル]フェノキシ酢酸エチルエステルから、GP13、GP14及びGP16に従って製造しLC/MS (an10p8)：Rt 2.1 min，m/z 451 [M + H]⁺。

D146

4-ブロモ-2-[3-(4-クロロベンジル)-5-メチル-2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル]フェノキシ酢酸。4-ブロモメチルピリジンから、GP13、GP14、GP15及びGP16に従って製造した(収率：29mg、15％)：LC/MS (an10p8)：Rt 3.0 min，m/z 496 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：1.71 (s，3H)，3.24 (d，J = 13.8 Hz，1H)，3.39 (d，J = 13.8 Hz，1H)，4.63-4.68 (m，4H)，6.86 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.13-7.43 (m，6H)，13.08 (br s，1H)。

D147

4-ブロモ-2-[3-(2,6-ジクロロベンジル)-5-メチル-2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル]フェノキシ酢酸。2,6-ジクロロベンジルブロミドから、GP13、GP14、GP15及びGP16に従って製造し、21.1mgの標題化合物を得た：LC/MS (an10n8)：Rt 2.9 min，m/z 532 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 1.63 (s，3H)，3.16 (d，J = 13.6 Hz，1H)，3.40 (d，J = 13.6 Hz，1H)，4.65 (s，2H)，4.92 (s，2H)，6.86 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.21 (d，J = 2.5 Hz，1H)，7.35-7.48 (m，4H)，12.38 (br s，1H)。

D148

4-ブロモ-2-[3-(2-クロロベンジル)-5-メチル-2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル]フェノキシ酢酸。2-クロロベンジルブロミドから、GP13、GP14、GP15及びGP16に従って製造し、22.0mgの標題化合物を得た：LC/MS (an10n8)：Rt 2.8 min，m/z 498 [M - H]^-；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 1.76 (s，3H)，3.28 (d，J = 13.7 Hz，1H)，3.43 (d，J = 13.7 Hz，1H)，4.67 (d，J = 3.2 Hz，2H)，4.73 (s，2H)，6.81 (d，J = 8.9 Hz，1H)，6.90 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.24-7.36 (m，3H)，7.43-7.50 (m，2H)，12.18 (br s，1H)。

生物学的アッセイ
材料及び方法
cDNA構築物の作製/起源。ヒトCRTH2レセプターのコード配列(genbank accession no NM_004778)をヒト海馬cDNAライブラリからPCRにより増幅し、5'HindIII及び3'EcoRIを介してpcDNA3.1(+)発現ベクター(invitrogen)中に挿入した。CRTH2-Renillaルシフェラーゼ(CRTH2-Rluc)融合タンパク質を生じさせるために、停止コドンを有さないCRTH2コード配列及びRlucをPCRにより増幅し、インフレームで融合し、pcDNA3.1(+)Zeo発現ベクター(invitrogen)中にサブクローニングした。Ｎ末端にGFP²のタグを付加したヒトβ-アレスチン２(β-arr2)(βarr2-GFP²)及びRenillaルシフェラーゼは、BioSignal Packard Inc(Montreal，Canada)から購入した。この構築物の配列同一性は、制限エンドヌクレアーゼ消化物及びABI Prism (Applied Biosystems，Foster City，CA)での両方向での配列決定により検証した。

細胞培養及びトランスフェクション。COS-7細胞を、10％胎仔ウシ血清、100単位/mlのペニシリン、1000μg/mlストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM) 1885で増殖させ、10％CO₂雰囲気下で37℃に維持した。HEK293細胞を、10％(v/v)熱不活化胎仔ウシ血清(HIFCS)、２mM Glutamax^TM-I、１％非必須アミノ酸(NEAA)、１％ピルビン酸ナトリウム及び10μg/mlゲンタマイシンを補充した最小必須培地(MEM)において維持した。結合実験には、クロロキン(Holstら、2001により記載されるように)を加えてリン酸カルシウム-DNA共沈法を用いてCRTH2レセプターでCOS7細胞を一過性にトランスフェクトした。機能的な生物発光共鳴エネルギー転移(Bioluminescence Resonance Energy Transfer)(BRET)アッセイを実施するため、βarr2-GFP²及びCRTH2-Rlucを安定に発現するHEK293細胞クローンを作製した(CRTH2-HEK293細胞)。

結合アッセイ。トランスフェクションの24時間後、COS-7細胞を30,000細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種した。次いで、約18〜24時間後に、HBSS(GIBCO)及び10mM HEPESからなる結合緩衝液中で0.1nM [³H]PGD2(NEN、172Ci/mmol)を用いて、全細胞についての競合結合実験を実施した。競合リガンドを、１％(v/v)の最終インキュベーション容量に一定に維持したDMSOに希釈した。総結合及び非特異結合を、10μMのPGD2の存在下及び非存在下で決定した。結合反応を４℃にて３時間ルーチンで行い、氷冷結合緩衝液での２回の洗浄(各100μL)で終了した。放射活性を、Microscint 20内での一晩のインキュベーションの後に、TOPCOUNTER(Packard)での液体シンチレーションカウントにより決定した。安定なHEK293細胞を30,000細胞/ウェルの密度で播種し、18〜24時間後に結合アッセイを基本的にはCOS7細胞について上記したように実施した。決定は二重(in duplicates)に行った。

BRETアッセイ。機能的なBRETアッセイを、ヒトCRTH2-Rluc及びGFP²-β-arr2を安定に発現するHEK293細胞について実施した。BRETアッセイにおける使用の前に、細胞を脱着させ、1000mg/L L-グルコースを含むD-PBSに２×10⁶細胞/mLの密度で再懸濁した。DeepBlueC^TMを、1000mg/L L-グルコースを含むD-PBS中に50μMに希釈した(光感受性)。100μLの細胞懸濁液を96ウェルマイクロプレート(white OptiPlate)のウェルに移し、Mithras LB 940装置(BERTHOLD TECHNOLOGIES，Bad Wildbad，Germany)内に置いた。次いで、12μL/ウェルのアゴニストをインジェクター１により注入し、10μL/ウェルのDeepBlueC^TMをインジェクター２により同時に注入した。注入の５秒後、ウェルからの光出力を400nm及び515nmで順次測定し、レセプター-Rlucによる発光(400nm)に対するGFP²-β-arr2による蛍光発光(515nm)の比によりBRETシグナル(mBRET比)を算出した。アンタゴニストを加えた後、マイクロプレートをMithras LB 940内に置き、15分間インキュベートし、その後アゴニスト及びDeepBlueC^TMを加えた。化合物をDMSOに溶解し、アッセイ中、最終DMSO濃度を１％で一定に維持した。

ヒト好酸球形状変化アッセイ。Graz大学の倫理委員会により許可され、以前に記載されたような(Bohmら、2004)プロトコルに従って、健康なボランティアから血液を採取した。多形核白血球の調製物(好酸球及び好中球を含有)を、クエン酸付加した全血のデキストラン沈降及びHistopaqueグラジエントにより調製した。得られる細胞を洗浄し、アッセイ緩衝液(0.1％BSA、10mM HEPES及び10mMグルコースを補充したCa²⁺/Mg²⁺を有するPBS(pH7.4)を含んでなる)に５×10⁶細胞/mLで再懸濁した。細胞をアンタゴニスト又はビヒクル(PBS又はDMSO)と10分間37℃にてインキュベートし、次いで種々の濃度のアゴニスト(PGD2又はエオタキシン(eotaxin))で４分間37℃にて刺激した。反応を停止させるため、サンプルを氷に移し、250μLの固定液で固定した。サンプルを直ぐにFACSCaliburフローサイトメータ(Becton Dickinson)で分析し、好酸球をFL-1チャネル及びFL-2チャネルにおいて自己蛍光に従い同定した。形状変化応答を、アンタゴニストの非存在下でのPGD2又はエオタキシンに対する最大応答の百分率として定量化した。

材料
組織培養培地及び試薬は、Gibco invitrogen corporation(Breda，Netherlands)から購入した。PGD2はCaymanから入手し、[³H]PGD2はNENから入手した。

データ分析
曲線分析は、GraphPadPrism software 3.0(Graphpad Prism Inc.，San Diego，USA)で実施し、IC₅₀値はアンタゴニストの効力の尺度として算出した。

参考文献
Holst B，Hastrup H，Raffetseder U，Martini L，Schwartz TW，Two active molecular phenotypes of the tachykinin NK1 receptor revealed by G-protein fusions and mutagenesis，J Biol Chem．2001 Jun 8；276(23)：19793-9．Epub 2001 Feb 22。

生物学的データ：
化合物は、下記のレセプター結合アッセイ及び機能的アンタゴニストアッセイで試験し、それらのIC₅₀値を評価した。化合物は３群に分けた：
Ａ： IC₅₀値が0.5μM未満
Ｂ： IC₅₀値が0.5μM〜５μM
Ｃ： IC₅₀値が５５μMより高い

表１〜５は、上記で合成した化合物及び市販業者から得た更なる幾つかの化合物についての生物学的試験の結果を提供する。上記化合物がプロスタグランジンD2誘導性好酸球形状変化を阻害する能力は、図１の例により証明される。

Claims

式(Ｉ)：

［式中、
Ａはカルボキシル基-COOH又はカルボキシルの生物学的等価体を表し；
A₁は水素又はメチルであり；
環Ar¹は、任意に置換していてもよいフェニル環又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環であり、ここでAA₁CHO-及びL2は隣り合う環原子に連結し；
環Ar²、Ar³は各々独立して、フェニル又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環、或いはベンズに縮合したか又は五員若しくは六員の単環式へテロアリール環に縮合した五員又は六員の炭素環式又はへテロ環式の環からなる二環系を表し、該環又は環系は任意に置換していてもよく；
ｔは０又は１であり；
L2及びL3は各々独立して式-(Alk¹)_m-(Z)_n-(Alk²)_p-の二価基を表し
(ここで、
ｍ、ｎ及びｐは独立して０又は１であり、
Alk¹及びAlk²は独立して、任意に置換していてもよい直鎖又は分枝鎖のC₁-C₃アルキレン基又はC₂-C₃アルケニレン基であり、これら基は共存可能な-O-連結、-S-連結、又は-NR-連結(ここで、Ｒは水素又はC₁-C₃アルキルである)を含有してもよく、
Ｚは-O-；-S-；-C(=O)-；-SO₂-；-SO-；-NR-、-NRSO₂-、-SO₂NR-、-C(=O)NR-、-NRC(=O)-、-NRCONH-、-NHCONR-、-NRC(=NR)NH-、-NHC(=NR)NR-、-C(R)=N-NR-、若しくは-NR-N=C(R)-(ここで、Ｒは水素又はC₁-C₃アルキルである)；又は二価の五員若しくは六員の単環式の炭素環基若しくはへテロ環基である)；
ただし、
(Ａ)L2及びL3の合計の長さは、10炭素原子の非分枝飽和鎖の長さを超えず；かつ
(Ｂ)Ar²が任意に置換していてもよいフェニルである場合、L2は-C(=O)-でも-C(=O)NR-でも-NRC(=O)-でもなく；かつ
(Ｃ)(ａ)L2は結合手でなく、(ｂ)L2中のｐは、ｎが１でありかつＺがアリール又はへテロアリールである場合、０でなく；かつ
(Ｄ)(ａ)L2は、-O-でも、-SO₂-でも、-NR-でも、-CHR^XR^Y-でも、-CH(R^X)(OR^Y)-でもなく(ここで、R^X及びR^Yは独立して、水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、若しくはC₃-C₇シクロアルキルであるか、又は結合して環を形成する)、(ｂ)ｐが１でありかつｎが１でありかつＺがアリール又はへテロアリールである場合、Alk²は-CHR^XR^Y-でも-CH(R^X)(OR^Y)-でもない(ここで、R^X及びR^Yは独立して、水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、若しくはC₃-C₇シクロアルキルであるか、又は結合して環を形成する)］
の化合物、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物のCRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患の治療用組成物の製造における使用。
CRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患を患っている対象に、有効量の請求項１に規定の化合物を投与することを含んでなるCRTH2レセプター活性のモジュレーションに反応する疾患の治療方法。
前記化合物(Ｉ)において、(ｉ)L2及びL3の各々の長さが５炭素原子の非分枝飽和鎖の長さを超えず、(ii)L2及びL3の合計の長さが７炭素原子の非分枝飽和鎖の長さを超えず、(iii)L2及びL3のいずれもが水素とは異なる２より多いＲ置換基を含まない請求項１に記載の使用又は請求項２に記載の方法。
前記化合物(Ｉ)において、A₁が水素であり、Ｚが-O-；-S-；-C(=O)-；-SO₂-；-SO-；-NR-、-NRSO₂-、-C(=O)NR-、-NRCONH-、-NRC(=NR)NH-、若しくは-C(R)=N-NR-(ここで、Ｒは水素又はC₁-C₃アルキルである)；又は二価の五員若しくは六員の単環式の炭素環基若しくはへテロ環基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、L2が-N=CR-、-OCR₂C(=O)NR-N=CR-、-C(=O)NR-、-N=CR-、-C(=O)-、-CH=CHC(=O)-、-(CH₂)_0-3NRC(=O)-、-NRC(=O)(CH₂)_0-3-、-O-N=CH-、-CH₂NRCH₂-、-NR(CH₂)_1-3-、-(CH₂)_1-3NR-、-S-、-CH₂OCH₂-、-O(CH₂)_1-3-、-(CH₂)_1-3O-、-CH₂SCH₂-、-S(CH₂)_0-3-、-(CH₂)_0-3S-、二価の(C₂-C₆)アルキレン基、二価の(C₂-C₆)アルケニレン基、又は二価の(C₂-C₆)アルキニレン基(ここで、Ｒは水素又はC₁-C₃アルキルである)である請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、L2が-NRN=CH-、-ON=CH-、又は-N=CH-である請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、L2が-C(=O)-である請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、L2が-NHC(=O)-又は-C(=O)NH-である請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、L2が、以下の式：

（式中、Ｒは水素又はC₁-C₃アルキルである)の１つから選択される二価基であり、ここで(ｉ)^*を印した結合手はAr²に結合する一方で、^**を印した結合手はAr¹に結合するか、又は(ii)^*を印した結合手はAr¹に結合する一方で、^**を印した結合手はAr²に結合するかのいずれかである請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、A₁が水素であり、L2が以下の式：

（式中、Ｒは水素又はC₁-C₃アルキルである)の１つを有し、ここで^*を印した結合手はAr²に結合する一方で、^**を印した結合手はAr¹に結合する請求項９に記載の使用又は方法。
前記疾患がプロスタグランジンD2(PGD2)又はその１若しくはそれ以上の活性代謝物の上昇したレベルに関係する疾患である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記疾患が炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、又はアレルギー疾患である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記疾患が、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻ポリポーシス、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性の咳、結膜炎、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、AIDS痴呆複合体、ハンチントン病、前頭側頭痴呆、レヴィー小体痴呆、血管性痴呆、ギヤン‐バレー症候群、慢性脱髄性多発神経根ニューロパシー、多病巣性運動ニューロパシー、神経叢障害、多発性硬化症、脳脊髄炎、汎脳炎、小脳変性及び脳脊髄炎、CNS外傷、片頭痛、卒中、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、ベーチェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、皮膚筋炎、エーレルス‐ダンロー症候群(EDS)、線維筋痛症、顔面筋疼痛、変形性関節症(OA)、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群(反応性関節炎)、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、軟組織疾患、スティル病、腱炎、結節性多発脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、筋炎(多発性筋炎皮膚筋炎)、痛風、アテローム性動脈硬化症、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス(SLE)、Ｉ型糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性及び慢性の腎不全、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、敗血症、敗血症性ショック、心臓の虚血性再灌流傷害、移植後の同種移植拒絶、並びに対宿主性移植片病から選択される請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記疾患が喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、及びアレルギー性鼻気管支炎から選択される請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、環Ar²が(ｉ)任意に置換していてもよいフェニル又はナフチル環であるか；(ii)いずれか又は両方の環が任意に置換していてもよい、五員若しくは六員の窒素含有へテロ環式環に縮合したフェニル環であるか；(iii)任意に置換していてもよい五員若しくは六員の窒素含有へテロアリール環であるか；又は(iv)いずれかの環が任意に置換していてもよい、フェニル環に縮合した五員若しくは六員の窒素含有へテロ環式環である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、環Ar²が、任意に置換していてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジル、ジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアジニル、キノリニル、ピロリル、フラニル、チアゾリルである請求項１５に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、Ar²中の任意置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、(C₁-C₃)アルキル、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C₁-C₃アルキル)SO₂-、NH₂SO₂-、(C₁-C₃アルキル)NHSO₂-、(C₁-C₃アルキル)₂NSO₂-、及びニトロから選択される請求項１５又は１６に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、Ar¹が、任意に置換していてもよい五員若しくは六員の窒素含有へテロアリール環である請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、Ar¹がフェニル環であり、L3がACHA₁O-基に関して該環の４位に連結している請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、ｔが１であり、Ar³が、任意に置換していてもよい五員若しくは六員のへテロアリール環である請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、ｔが１であり、Ar³が、任意に置換していてもよいフェニル環である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、環Ar¹又はAr³中の任意置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、(C₁-C₃アルキル)SO₂-、NH₂SO₂-、(C₁-C₃アルキル)NHSO₂-、(C₁-C₃アルキル)₂NSO₂-、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリール(C₁-C₆)-、又はアリール(C₁-C₆アルコキシ)-から選択される請求項１〜２１のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、ｔが０であり、L3が結合手である請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、Ａが-COOHである請求項１〜２３のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、Ａが、-SO₂NHR及び-P(=O)(OH)(OR)(ここで、Ｒは水素、メチル、又はエチルである)、-SO₂OH、-P(=O)(OH)(NH₂)、-C(=O)NHCN、並びに次式：

の基から選択されるカルボキシルの生物学的等価体である請求項１〜２３のいずれか１項に記載の使用又は方法。
前記化合物(Ｉ)において、A₁が水素である請求項１〜２５のいずれか１項に記載の使用又は方法。
式(IV)：

［式中、Ａ、A₁、L3、Ar³、Ar²、及びｔは請求項１又は２と同義であり、
R₁₃は水素又は１若しくはそれ以上の任意置換基を表し、
L2は、以下：

（式中、Ｒは水素又はC₁-C₃アルキルである)から選択される二価基であり、ここで(ｉ)^*を印した結合手はAr²に結合する一方で、^**を印した結合手はAr¹に結合するか、又は(ii)^*を印した結合手はAr¹に結合する一方で、^**を印した結合手はAr²に結合するかのいずれかである］
の化合物、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物。
A₁が水素であり、L2が、以下：

（式中、Ｒは水素又はC₁-C₃アルキルである)から選択され、ここで^*を印した結合手はAr²に結合する一方で、^**を印した結合手はAr¹に結合する請求項２６に記載の化合物。
Ａが-COOHである請求項２７又は２８に記載の化合物。
Ａが-SO₂NHR及び-P(=O)(OH)(OR)(ここで、Ｒは水素、メチル、又はエチルである)、-SO₂OH、-P(=O)(OH)(NH₂)、-C(=O)NHCN、並びに式：

の基から選択されるカルボキシルの生物学的等価体である請求項２７又は２８に記載の化合物。
R₁₃が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、(C₁-C₃アルキル)SO₂-、NH₂SO₂-、(C₁-C₃アルキル)NHSO₂-、(C₁-C₃アルキル)₂NSO₂-、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリール(C₁-C₆)-、又はアリール(C₁-C₆アルコキシ)-から選択される１又はそれ以上の置換基を表す請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
式(IVA)：

［式中、Ａ、L3、ｔ、Ar³、R₁₃は請求項２６〜３０のいずれかと同義であり、R₁₄は任意に置換していてもよいフェニル又は五員若しくは六員のへテロアリールである］
の化合物、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物。
式(IVB)：

［式中、L3、ｔ、及びAr³は請求項２６〜３０のいずれかと同義であり、R₁₄は任意に置換していてもよいフェニル又は五員若しくは六員のへテロアリールである］
の化合物、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物。
式(IVC)：

［式中、R₁₃は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、(C₁-C₆)アルキル、トリフルオロメチル、(C₁-C₆)アルコキシ、(C₁-C₆)アルキルメルカプト、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(C₁-C₃アルキル)SO₂-、NH₂SO₂-、(C₁-C₃アルキル)NHSO₂-、(C₁-C₃アルキル)₂NSO₂-、及びニトロから選択される置換基を表し、R₁₄は、任意に置換していてもよいフェニル又は五員若しくは六員のへテロアリールである］
の化合物、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物。
R₁₄が、2-置換、2,4-二置換、2,6-二置換、又は2,4,6-三置換のフェニル環であり、該置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、(C₁-C₆)アルキル、トリフルオロメチル、(C₁-C₆)アルコキシ、(C₁-C₆)アルキルメルカプト、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、(C₁-C₃アルキル)SO₂-、NH₂SO₂-、(C₁-C₃アルキル)NHSO₂-、(C₁-C₃アルキル)₂NSO₂-、及びシアノから選択される請求項３４に記載の化合物。
R₁₄が、2-置換、2,4-二置換又は2,6-二置換のフェニル環であり、該置換基は、フルオロ、クロロ、(C₁-C₃)アルキル、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルコキシ、(C₁-C₃)アルキルメルカプト、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、及びシアノから選択される請求項３４に記載の化合物。
R₁₄が、2-置換又は2,6-二置換のピリジル環であり、該置換基は、フルオロ、クロロ、(C₁-C₃)アルキル、トリフルオロメチル、(C₁-C₃)アルコキシ、(C₁-C₃)アルキルメルカプト、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、及びシアノから選択される請求項３４に記載の化合物。
R₁₃が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、(C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロメチルチオから選択され、R₁₄は任意に置換していてもよいフェニル又は任意に置換していてもよい五員若しくは六員のへテロアリールである請求項３４に記載の化合物。
A₁が水素である請求項２７〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
A₁がメチルであり、該メチルが結合している炭素原子がＳ立体化学配置を有する請求項２７〜３８のいずれか１項に記載の化合物のエナンチオマー。
4-クロロ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ酢酸、
4-ブロモ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ酢酸、
[4-ブロモ-2-(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[2-[1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4-ニトロフェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[2-[1-(2-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]-4-エチルフェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2,4-ジブロモフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
2-[4-ブロモ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]プロピオン酸、
(S)-2-[4-ブロモ-2-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]プロピオン酸、
2-[4-ブロモ-2-[1-(2-クロロフェニル)-1-H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
(S)-2-[4-ブロモ-2-[1-(2-クロロフェニル)-1-H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
2-[4-ブロモ-2-[1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
(S)-2-[4-ブロモ-2-[1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-エトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-メチルチオフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-ブロモ-4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
2-[4-ブロモ-2-[1-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
2-[4-ブロモ-2-[1-(2-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
(S)-2-[4-ブロモ-2-[1-(2-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
2-[4-ブロモ-2-[1-(2-メチルチオ)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
(S)-2-[4-ブロモ-2-[1-(2-メチルチオ)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2,5-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
2-[4-ブロモ-2-[1-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
2-[4-ブロモ-2-[1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]プロピオン酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2,6-ジエチル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸
[4-ブロモ-2-[1-(2-エチル-6-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-(1-ナフタレン-1-イル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[2-(4-クロロベンジル)チアゾール-4-イル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[3-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[3-(4-フルオロ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-酢酸、
[4-ブロモ-2-[3-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-酢酸、
[4-ブロモ-2-[3-(2-トリフルオロメチルベンジル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]-酢酸、
4-ブロモ-2-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)イソオキサゾール-5-カルボニル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[3-(1-フェニルシクロプロピル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸、
[4-ブロモ-2-[3-(2,4-ジクロロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェノキシ]酢酸、
並びにその塩、水和物、及び溶媒和物からなる群より選択される請求項２７に記載の化合物。
請求項２７〜４１のいずれか１項に記載の化合物を、医薬的に許容され得るキャリアと共に含んでなる医薬組成物。