JP2008201784A - アスパルチルプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

【課題】認知性疾患または神経変性疾患を処置するためのアスパルチルプロテアーゼ阻害剤の提供。
【解決手段】下記の式等で表される化合物またはそれらの立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物。（式中、ｂが１から５であり、ｃが０から５であり、Ｗは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−等であり、Ｒは、１から５のアルキル等であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル等である。）

【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、この化合物を含む薬学的組成物、心血管疾患、認知性疾患および神経変性疾患の処置におけるそれらの使用、ならびにヒト免疫不全ウィルス、プラスメプシン（Ｐｌａｓｍｅｐｓｉｎ）、カテプシンＤおよび原生動物酵素の阻害剤としてのそれらの使用に関する。

（背景）
現在までに、ペプシンＡおよびＣ、レニン、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ２、ＮａｐｓｉｎＡ、ならびにカテプシンＤを含む、病的状態に関与している多数のアスパラギン酸プロテアーゼが知られている。血圧および体液の電解質の調節におけるレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の役割は十分に確立されている（非特許文献１）。強力な血管収縮物質であり、副腎アルドステロン放出の刺激物質であるオクタペプチドアンギオテンシン−ＩＩは、アンギオテンシノーゲンからレニン酵素により処理される前駆体のデカペプチドアンギオテンシン−Ｉから処理されたものである。アンギオテンシン−ＩＩは、血管平滑筋細胞の増殖、炎症、反応性酸素種の生成、および血栓形成に関与し、アテローム発生および血管損傷に影響を及ぼすことも分かっている。臨床的に、アンギオテンシン−Ｉの変換の拮抗作用を介してアンギオテンシン−ＩＩの生成を妨害する効果がよく知られており、多数のＡＣＥ阻害剤が市販されている。初期の変換であるアンギオテンシノーゲンからアンギオテンシン−Ｉへの変換をブロックする、すなわち、レニン酵素を阻害することは、同じ効果ではないが類似の効果を有すると考えられている。レニンは、唯一の天然基質がアンギオテンシノーゲンであるアスパルチルプロテアーゼであるため、アンギオテンシン−ＩＩにより調節される高血圧および関連症状を、アンギオテンシン−ＩＩの阻害を介して抑制する際の副作用の頻度は少ないと考えられる。

他のプロテアーゼ、カテプシン−Ｄは、リソソーム性生物発生およびタンパク質標的化に関与しており、抗原処理およびペプチド断片の提示にも関与していると考えられる。それは、アルツハイマー病、結合組織疾患、筋ジストロフィーおよび乳癌などの多数の疾患に関連している。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、最終的に死に至る進行性の神経変性疾患である。疾患の進行は、記憶、理性、見当識および判断に関する認知性機能の漸次的な損失に関連している。錯乱、抑鬱および攻撃などの行動変化も、疾患の進行につれて現れる。認知および行動の機能障害は、海馬および大脳皮質におけるニューロン機能の変化およびニューロンの喪失から生じると考えられる。現在利用できるＡＤの治療法は、対症的であり、それらは認知および行動の障害を寛解させるが、疾患の進行を防止するものではない。したがって、疾患の進行を停止させるＡＤ治療が医療上、求められているが、まだ叶えられていない。

ＡＤの病理学的に顕著な特徴は、細胞外β−アミロイド（Ａβ）プラークおよび異常にリン酸化されたタウタンパク質からなる細胞内神経原線維変化の蓄積ある。個体はＡＤに罹ると、記憶および認知に重要であることが知られている脳の領域に、特徴的なＡβ沈着を示す。Ａβは、認知および行動の減退に関連する神経細胞の損失および機能障害の基本的な原因物質であると考えられている。アミロイドプラークは、主に、４０〜４２個のアミノ酸残基で構成されるＡβペプチドからなり、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセッシングから誘導される。ＡＰＰは多くの異なるプロテアーゼ活性によってプロセッシングされる。Ａβペプチドは、ＡβのＮ末端に対応する位置でβ−セクレターゼ、Ｃ−末端でγ−セクレターゼ活性による切断から生じる。ＡＰＰは、α−セクレターゼ活性によっても切断され、可溶性ＡＰＰとして知られている分泌非アミロイド形成断片を生じる。

ＢＡＣＥ−１として知られるアスパルチルプロテアーゼは、ＡβペプチドのＮ末端に対応する位置でのＡＰＰの切断を担うβ−セクレターゼ活性として特定されている。

蓄積された生化学的および遺伝子的証拠は、ＡＤの病因におけるＡβの中心的役割を裏付けている。例えば、Ａβは、インビトロ、および齧歯類の脳に注入した際、神経細胞に対して毒性であることが示されている。さらに、ＡＰＰまたはプレセニリンの変異がはっきりと存在する早期発症ＡＤの遺伝形態が知られている。これらの変異はＡβの産生を増大させ、ＡＤの原因になると考えられている。

Ａβペプチドはβ−セクレターゼ活性の結果として形成されるため、ＢＡＣＥ−１の阻害によりＡβペプチドの形成が当然阻害される。したがって、ＢＡＣＥ−１の阻害はＡＤならびにＡβプラーク沈着によって生じる他の認知性疾患および神経変性疾患の処置に対する治療的アプローチの一つである。

ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）は、後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質である。ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの阻害剤であるインジナビル、リトナビルおよびサキナビルなどの化合物は、ウィルス量の低下をもたらすことが臨床的に実証されている。したがって、本明細書に記載された化合物は、ＡＩＤＳの処置に有用であることが予想される。従来、研究者の主な標的は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ、レニンに関連したアスパルチルプロテアーゼであった。

さらに、ヒトＴ細胞白血病ウィルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）は、成人Ｔ細胞白血病ならびに他の慢性疾患に臨床的に関連してきたヒトレトロウィルスである。他のレトロウィルス同様、ＨＴＬＶ−Ｉは、成熟ビリオンを産生するウィルス前駆体タンパク質をプロセッシングするためにアスパルチルプロテアーゼを必要とする。これにより、プロテアーゼは阻害剤をデザインする上で魅力的な標的となる（非特許文献２）。

プラスメプシンは、マラリア原虫の必須のアスパルチルプロテアーゼ酵素である。アスパルチルプロテアーゼであるプラスメプシン、特に、Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰを阻害するための化合物が、マラリアの処置のために開発されている（Ｆｒｅｉｒｅらの特許文献１、非特許文献３）。さらに、アスパルチルプロテアーゼであるプラスメプシン（たとえば、Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰ）を標的とするために使用される化合物は、マラリア原虫を殺し、これによってマラリアに悩まされている患者を処置するために使用されてきた。

アスパルチルプロテアーゼ阻害剤として作用する化合物は、例えば、２００４年１２月１３日に出願された米国特許出願第１１／０１０，７７２号に記載されており、これは参照として本明細書に援用される。

参照として本明細書に援用される特許文献２には、キナゾリン−２−（チ）オンを核として有する化合物が記載されている。この文書では、本明細書に記載された化合物がＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤であることが主張されている。

参照として本明細書に援用される特許文献３には、患者におけるβアミロイド沈着またはβアミロイド濃度の増加を特徴とする疾患または障害の治療処置、予防または寛解に有用であると言われているジフェニルイミダゾピリミジンまたはジフェニルイミダゾールアミン類が記載されている。この刊行物に挙げられた病態には、アルツハイマー病、軽度の認知障害、ダウン症候群、ダッチタイプのアミロイドーシスを有する遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害および退行性認知症が含まれる。

参照として本明細書に援用される特許文献４には、患者におけるβアミロイド沈着またはβアミロイド濃度の増加を特徴とする疾患または障害の治療的処置、予防または寛解に有用であると言われているアミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロンが記載されている。この刊行物に挙げられた病態には、アルツハイマー病、軽度の認知障害、ダウン症候群、ダッチタイプのアミロイドーシスを有する遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害および退行性認知症が含まれる。

アルツハイマー病の治療に有用である化合物を開示した他の刊行物としては、β−セクレターゼの阻害剤と言われているスピロピペリジン化合物類を開示している特許文献５、およびＡβ関連病態の治療および予防に有用であると言われている置換アミノ化合物類を開示している特許文献６が挙げられる。これらの刊行物は双方とも参照として援用される。
国際公開第０２／０７４７１９号パンフレット 国際公開第９３／０４０４７号パンフレット 米国特許出願公開第２００５／０２８２８２６号明細書 米国特許出願公開第２００５／０２８２８２５号明細書 国際公開第２００６／０４４４９２号パンフレット 国際公開第２００６／０４１４０４号パンフレット Ｏｐａｒｉｌ，Ｓら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、１９７４年：２９１：３８１−４０１頁／４４６−５７頁 Ｍｏｏｒｅら、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＴＬＶ−１ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＴＬＶ−１ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、第５５回米国化学学会南東地域会議、アトランタ、ジョージア州、米国、２００３年１１月１６〜１９日（２００３）、１０７３。ＣＯＤＥＮ：６９ＥＵＣＨ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、ＡＮ、２００４年：１３７６４１ ＣＡＰＬＵＳ Ｎａ Ｂｙｏｕｎｇ−Ｋｕｋら、Ａｓｐａｒｔｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｏｆ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ ａｒｅ ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ｗｉｌｄ ｉｓｏｌａｔｅｓ、Ｋｏｒｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ（２００４年６月）、４２（２）６１−６頁。Ｊｏｕｒｎａｌ ｃｏｄｅ：９４３５８００

（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉ

を有する化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物に関するものであり、式中、
ｊは、０または１であり、
ｋが１である場合、Ｕは−Ｎ−であり得ないという条件で、ｋは０または１であり、
Ｗは、結合、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）−，−Ｎ（Ｒ^５）−，−Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^５））−であり、
Ｕは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ^６）−であり、
Ｒは、１から５のＲ^２１基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^５は、Ｒ^１とＲ^５が双方ともに、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^８）_２および−Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）から選択されることはないという条件で、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ^１５、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ^１１）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）、−ＮＯ_２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^８）_２および−Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）よりなる群から独立して選択され、
Ｒ^３、Ｒ^６およびＲ^７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）（Ｒ^１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）、−ＳＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）、Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｎ（Ｒ^１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０、Ｎ（Ｒ^１１）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）（Ｒ^１３）、−Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^８よりなる群から独立して選択され、
Ｒ^４およびＲ^７ａは、Ｒ^４とＲ^７ａが双方ともに結合ではないという条件で、結合、アルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキレン、アリールシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキルアルキレン、アリールヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキレン、シクロアルキレン、アリールシクロアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、アリールアルケニレン、シクロアルケニレン、アリールシクロアルケニレン、ヘテロアリールシクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリールヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニレン、アルキニレン、アリールアルキニレン、アリーレン、シクロアルキルアリーレン、ヘテロシクロアルキルアリーレン、シクロアルキエニルアリーレン、シクロアルケニルアリーレン、ヘテロシクロアルケニルアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキルヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキルヘテロアリーレン、シクロアルケニルヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリーレンよりなる群から独立して選択され、
Ｒ^４およびＲ^７ａは一緒になって、Ｃ_１からＣ_８の炭素鎖であり得、ここで、必要に応じて、１つ、２つまたは３つの環炭素は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｎ（Ｒ^５）−によって置換され得、Ｒ^４およびＲ^７ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、以下の条件、
炭素のうちの少なくとも１つが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｎ（Ｒ^５）−によって置換される場合、Ｕと結合するこの鎖のＲ^４およびＲ^７ａ位の炭素の数はｂであり、ｂは０から５であり、−Ｃ（Ｒ^３）−の炭素と結合するこの鎖のＲ^４およびＲ^７ａ位の炭素の数はｃであり、ｃは０から５であり、
ｊが０または１の場合、環炭素のうちの少なくとも１つは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｎ（Ｒ^５）−によって置換されなければならず、
ｊが０または１であり、ただ１つの環炭素が、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｎ（Ｒ^５）−によって置換される場合、Ｒ^４およびＲ^７ａはシクロアルキルエーテルを形成できない、条件の下で、必要に応じてＲによって置換された３員環から８員環を形成し、
Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ^１５、−Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）および−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６よりなる群から独立して選択され、
Ｒ^９は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、およびヘテロシクロアルケニルヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、
Ｒ^１０は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールおよび−Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）よりなる群から独立して選択され、
Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、
Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ^１８−アルキル、Ｒ^１８−アリールアルキル、Ｒ^１８−ヘテロアリールアルキル、Ｒ^１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ^１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ^１８−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ^１８−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ^１８−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ^１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ^１８−シクロアルキル、Ｒ^１８−アリールシクロアルキル、Ｒ^１８−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ^１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ^１８−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ^１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ^１８−アルケニル、Ｒ^１８−アリールアルケニル、Ｒ^１８−シクロアルケニル、Ｒ^１８−アリールシクロアルケニル、Ｒ^１８−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ^１８−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ^１８−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ^１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ^１８−アルキニル、Ｒ^１８−アリールアルキニル、Ｒ^１８−アリール、Ｒ^１８−シクロアルキルアリール、Ｒ^１８−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ^１８−シクロアルケニルアリール、Ｒ^１８−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ^１８−ヘテロアリール、Ｒ^１８−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ^１８−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ^１８−シクロアルケニルヘテロアリール、およびＲ^１８−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールよりなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、

であり、式中、Ｒ^２３は０から５つの置換基であり、ｍは０から６であり、ｎは０から５であり、
Ｒ^１８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ＮＯ_２、ハロ、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^１９、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＲ^２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、ＮＨ_２、ＮＨＲ^２０、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｎ（アリールアルキル）_２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）（アルキル）よりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基であるか、
または、隣接炭素上の２つのＲ^１８が共に結合して、

を形成でき、
Ｒ^１９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ^２０は、ハロ置換されたアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールの各々は、独立して非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ^１１）Ｒ^１５、−ＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−ＳＲ^１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−ＣＨ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１５）（ＯＲ^１６）、−Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）、−ＣＨ_２−Ｒ^１５、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）（Ｒ^１６）、Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｎ_３、−ＮＯ_２および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１５よりなる群から独立して選択される１つから５つのＲ^２１基によって置換され、
Ｒ^２１基におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、およびヘテロシクロアルケニルヘテロアリールの各々は、独立して非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ^１１）Ｒ^１５、−ＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−ＳＲ^１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１５）（ＯＲ^１６）、−Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１５および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１５よりなる群から独立して選択される１つから５つのＲ^２２基により置換されるか、
または隣接した炭素上の２つのＲ^２１基または２つのＲ^２２基は共に結合して、

を形成し、
Ｒ^２１またはＲ^２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１５）Ｒ^１６、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）、−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６および−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６よりなる群から選択される場合、Ｒ^１５とＲ^１６は一緒になって、Ｃ_２からＣ_４の鎖とすることができ、ここで、必要に応じて、１つ、２つまたは３つの環炭素が−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−によって置換されていてもよく、Ｒ^１５とＲ^１６は、それらが結合している原子と共に、Ｒ^２３によって必要に応じて置換される５員環から７員環を形成し、
Ｒ^２３は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）、−ＳＲ^２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ^２４）Ｒ^２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２４）（ＯＲ^２５）、−Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２５、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２５、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ^２５、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２５、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２５、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２５）（Ｒ^２６）、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２５）（Ｒ^２６）、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２５）（Ｒ^２６）、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２５）（Ｒ^２６）、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２５、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２４および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２４よりなる群から独立して選択される１つから５つの基であり、ここで、Ｒ^２３基におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、およびヘテロシクロアルケニルヘテロアリールの各々は独立して非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＲ^２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）、−ＳＲ^２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ^２４）Ｒ^２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２４）（ＯＲ^２５）、−Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２５、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２５、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ^２５、Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２５、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２５、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２５）（Ｒ^２６）、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２５）（Ｒ^２６）、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２５）（Ｒ^２６）、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２５）（Ｒ^２６）、−Ｎ（Ｒ^２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２５、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２４および−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２４よりなる群から独立して選択される１つから５つのＲ^２７基によって置換され、
Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ^２７−アルキル、Ｒ^２７−アリールアルキル、Ｒ^２７−ヘテロアリールアルキル、Ｒ^２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ^２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ^２７−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ^２７−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ^２７−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ^２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ^２７−シクロアルキル、Ｒ^２７−アリールシクロアルキル、Ｒ^２７−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ^２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ^２７−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ^２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ^２７−アルケニル、Ｒ^２７−アリールアルケニル、Ｒ^２７−シクロアルケニル、Ｒ^２７−アリールシクロアルケニル、Ｒ^２７−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ^２７−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ^２７−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ^２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ^２７−アルキニル、Ｒ^２７−アリールアルキニル、Ｒ^２７−アリール、Ｒ^２７−シクロアルキルアリール、Ｒ^２７−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ^２７−シクロアルケニルアリール、Ｒ^２７−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ^２７−ヘテロアリール、Ｒ^２７−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ^２７−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ^２７−シクロアルケニルヘテロアリール、およびＲ^２７−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、
Ｒ^２７は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ_２、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ^２８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^２８、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ^２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^２９、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｎ（アリールアルキル）_２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^２９、−ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（アルキル）（アルキル）よりなる群から独立して選択される１つから５つの置換基であり、
Ｒ^２８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ^２９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ^３０は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ^３１は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｕ、Ｒ^７ａおよびＲ^４が、環化して以下の二環式構造、

を形成するならば、Ｗは結合ではあり得ない。

別の局面において、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。

別の局面において、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物を、アスパルチルプロテアーゼを阻害する処置の必要な患者に投与する工程を含む、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法を含む。

より具体的には、本発明は以下を含む：高血圧、腎不全、鬱血性心不全などの心血管疾患またはレニン阻害によって調節される別の疾患を処置する方法；ヒト免疫不全ウィルスを処置する方法；アルツハイマー病などの認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法；マラリア処置のために、プラスメプシンＩおよびＩＩを阻害する方法；アルツハイマー病、乳癌、および卵巣癌の処置のために、カテプシンＤを阻害する方法；真菌感染処置のために、原生動物の酵素を阻害する、例えば、熱帯熱マラリア原虫を阻害する方法。これらの処置方法は、このような処置を必要とする患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与する工程を含む。特に、本発明は、このような処置を必要とする患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与する工程を含む、アルツハイマー病を処置する方法を含む。

別の局面において、本発明は、このような処置を必要とする患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリン様ｍ_１アゴニストもしくはｍ_２アンタゴニストとの組み合わせを投与する工程を含む、アルツハイマー病を処置する方法を含む。

最後の局面において、本発明は、組み合わせて使用するための、別個の容器に単一パッケージで薬学的組成物を含むキットに関し、１つの容器が、薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの化合物を含み、第２の容器が、薬学的に受容可能なキャリア中にコリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリン様ｍ_１アゴニストもしくはｍ_２アンタゴニストを含み、合わせた量が、アルツハイマー病などの認知性疾患または神経変性疾患を処置する上で有効な量である。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
構造式Ｉ

を有する化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
式中
ｊは、０または１であり、
ｋが１である場合、Ｕは−Ｎ−であり得ないという条件で、ｋは０または１であり、
Ｗは、結合、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） _２ −、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ^６ ）（Ｒ ^７ ）−、−Ｎ（Ｒ ^５ ）−、−Ｃ（Ｒ ^６ ）（Ｒ ^７ ）Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ ^５ ））−であり、
Ｕは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ ^６ ）−であり、
Ｒは、１から５つのＲ ^２１ 基であり、
Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ およびＲ ^５ は、Ｒ ^１ とＲ ^５ が双方ともに、−ＮＯ _２ 、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ ^８ ） _２ および−Ｎ（Ｒ ^１１ ）（Ｒ ^１２ ）から選択されることはないという条件で、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ ^１５ 、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ ^１１ ）Ｒ ^８ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^９ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１０ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１０ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１１ ）（Ｒ ^１２ ）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１１ ）（Ｒ ^１２ ）、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ ^１１ ）（Ｒ ^１２ ）、−ＮＯ _２ 、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ ^８ ） _２ および−Ｎ（Ｒ ^１１ ）（Ｒ ^１２ ）よりなる群から独立して選択され、
Ｒ ^３ 、Ｒ ^６ およびＲ ^７ は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＨ _２ −Ｏ−Ｓｉ（Ｒ ^９ ）（Ｒ ^１０ ）（Ｒ ^１９ ）、−ＳＨ、−ＣＮ、ＯＲ ^９ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^９ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１１ ）（Ｒ ^１２ ）、−ＳＲ ^１９ 、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１１ ）（Ｒ ^１２ ）、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ ^１１ ）（Ｒ ^１２ ）、−Ｎ（Ｒ ^１１ ）（Ｒ ^１２ ）、−Ｎ（Ｒ ^１１ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８ 、Ｎ（Ｒ ^１１ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１０ 、−Ｎ（Ｒ ^１１ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１０ 、−Ｎ（Ｒ ^１１ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１２ ）（Ｒ ^１３ ）、−Ｎ（Ｒ ^１１ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^９ および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ ^８ よりなる群から独立して選択され、
Ｒ ^４ およびＲ ^７ａ は、Ｒ ^４ とＲ ^７ａ が双方ともに結合ではないという条件で、結合、アルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキレン、アリールシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキルアルキレン、アリールヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキレン、シクロアルキレン、アリールシクロアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、アリールアルケニレン、シクロアルケニレン、アリールシクロアルケニレン、ヘテロアリールシクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリールヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニレン、アルキニレン、アリールアルキニレン、アリーレン、シクロアルキルアリーレン、ヘテロシクロアルキルアリーレン、シクロアルキエニルアリーレン、シクロアルケニルアリーレン、ヘテロシクロアルケニルアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキルヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキルヘテロアリーレン、シクロアルケニルヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリーレンよりなる群から独立して選択され、
Ｒ ^４ およびＲ ^７ａ は一緒になって、Ｃ _１ からＣ _８ の炭素鎖であり得、ここで、必要に応じて、１つ、２つまたは３つの環炭素は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） _２ −または−Ｎ（Ｒ ^５ ）−によって置換され得、Ｒ ^４ およびＲ ^７ａ は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、以下の条件、
炭素のうちの少なくとも１つが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） _２ −または−Ｎ（Ｒ ^５ ）−によって置換される場合、Ｕと結合するその鎖のＲ ^４ およびＲ ^７ａ 位の炭素の数はｂであり、ｂは０から５であり、−Ｃ（Ｒ ^３ ）−の炭素と結合するその鎖のＲ ^４ およびＲ ^７ａ 位の炭素の数はｃであり、ｃは０から５であり、
ｊが０または１の場合、環炭素のうちの少なくとも１つは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） _２ −または−Ｎ（Ｒ ^５ ）−によって置換されなければならず、
ｊが０または１であり、ただ１つの環炭素が、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） _２ −または−Ｎ（Ｒ ^５ ）−によって置換される場合、Ｒ ^４ およびＲ ^７ａ はシクロアルキルエーテルを形成し得ない、
との下で、必要に応じてＲによって置換された３員環から８員環を形成し、
Ｒ ^８ は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ ^１５ 、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）（Ｒ ^１６ ）、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１６ 、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１６ 、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１６ 、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ ^１６ ）（Ｒ ^１７ ）、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１６ ）（Ｒ ^１７ ）、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１６ ）（Ｒ ^１７ ）および−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１６ よりなる群から独立して選択され、
Ｒ ^９ は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、
Ｒ ^１０ は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールおよび−Ｎ（Ｒ ^１５ ）（Ｒ ^１６ ）よりなる群から独立して選択され、
Ｒ ^１１ 、Ｒ ^１２ およびＲ ^１３ は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^９ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１０ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１０ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１５ ）（Ｒ ^１６ ）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１５ ）（Ｒ ^１６ ）、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ ^１５ ）（Ｒ ^１６ ）および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、
Ｒ ^１５ 、Ｒ ^１６ およびＲ ^１７ は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ ^１８ −アルキル、Ｒ ^１８ −アリールアルキル、Ｒ ^１８ −ヘテロアリールアルキル、Ｒ ^１８ −シクロアルキルアルキル、Ｒ ^１８ −ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ ^１８ −アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ ^１８ −ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ ^１８ −アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ ^１８ −ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ ^１８ −シクロアルキル、Ｒ ^１８ −アリールシクロアルキル、Ｒ ^１８ −ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ ^１８ −ヘテロシクロアルキル、Ｒ ^１８ −アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ ^１８ −ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ ^１８ −アルケニル、Ｒ ^１８ −アリールアルケニル、Ｒ ^１８ −シクロアルケニル、Ｒ ^１８ −アリールシクロアルケニル、Ｒ ^１８ −ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ ^１８ −ヘテロシクロアルケニル、Ｒ ^１８ −アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ ^１８ −ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ ^１８ −アルキニル、Ｒ ^１８ −アリールアルキニル、Ｒ ^１８ −アリール、Ｒ ^１８ −シクロアルキルアリール、Ｒ ^１８ −ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ ^１８ −シクロアルケニルアリール、Ｒ ^１８ −ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ ^１８ −ヘテロアリール、Ｒ ^１８ −シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ ^１８ −ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ ^１８ −シクロアルケニルヘテロアリール、およびＲ ^１８ −ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールよりなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ ^１５ 、Ｒ ^１６ およびＲ ^１７ は、

であり、式中、Ｒ ^２３ は０から５つの置換基であり、ｍは０から６であり、ｎは０から５であり、
Ｒ ^１８ は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ＮＯ _２ 、ハロ、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ _３ 、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１９ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１９ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ^２０ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル） _２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ ^１９ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^２０ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ _２ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ） _２ ＮＨ _２ 、−Ｓ（Ｏ） _２ ＮＨＲ ^１９ 、−Ｓ（Ｏ） _２ ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（アルキル） _２ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ _３ 、−ＯＨ、−ＯＲ ^２０ 、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ ^２０ 、−Ｎ（アルキル） _２ 、−Ｎ（アリールアルキル） _２ 、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^２０ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ _２ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒ ^２０ 、−ＮＨＳ（Ｏ） _２ ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ） _２ ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（アルキル）（アルキル）よりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基であるか、
または、隣接炭素上の２つのＲ ^１８ が共に結合して、

を形成し得、
Ｒ ^１９ は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ ^２０ は、ハロ置換されたアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ 、Ｒ ^９ 、Ｒ ^１０ 、Ｒ ^１１ 、Ｒ ^１２ およびＲ ^１３ におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールの各々は、独立して非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ ^１１ ）Ｒ ^１５ 、−ＯＲ ^１５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１５ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１５ ）（Ｒ ^１６ ）、−ＳＲ ^１５ 、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１５ ）（Ｒ ^１６ ）、−ＣＨ（Ｒ ^１５ ）（Ｒ ^１６ ）、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ ^１５ ）（Ｒ ^１６ ）、−Ｃ（＝ＮＯＲ ^１５ ）Ｒ ^１６ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ^１５ ）（ＯＲ ^１６ ）、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）（Ｒ ^１６ ）、−アルキル−Ｎ（Ｒ ^１５ ）（Ｒ ^１６ ）、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１６ 、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１６ 、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１６ ）（Ｒ ^１７ ）、−ＣＨ _２ −Ｒ ^１５ 、−ＣＨ _２ Ｎ（Ｒ ^１５ ）（Ｒ ^１６ ）、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１６ 、Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１６ 、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１６ 、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ ^１６ ）（Ｒ ^１７ ）、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１６ ）（Ｒ ^１７ ）、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１６ ）（Ｒ ^１７ ）、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１６ ）（Ｒ ^１７ ）、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１６ 、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１６ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１５ 、−Ｎ _３ 、−ＮＯ _２ および−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１５ よりなる群から独立して選択される１つから５つのＲ ^２１ 基によって置換され、
Ｒ ^２１ 基におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリールの各々は、独立して非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ _３ 、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ ^１１ ）Ｒ ^１５ 、−ＯＲ ^１５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１５ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１５ 、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１５ ）（Ｒ ^１６ ）、−ＳＲ ^１５ 、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１５ ）（Ｒ ^１６ ）、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ ^１５ ）（Ｒ ^１６ ）、−Ｃ（＝ＮＯＲ ^１５ ）Ｒ ^１６ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ^１５ ）（ＯＲ ^１６ ）、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）（Ｒ ^１６ ）、−アルキル−Ｎ（Ｒ ^１５ ）（Ｒ ^１６ ）、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１６ 、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１６ 、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ）（Ｒ ^１６ ）、Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１６ 、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１６ 、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ ^１６ ）（Ｒ ^１７ ）、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１６ ）（Ｒ ^１７ ）、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１６ ）（Ｒ ^１７ ）、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１６ ）（Ｒ ^１７ ）、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１６ 、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１６ 、−Ｎ _３ 、−ＮＯ _２ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１５ および−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１５ よりなる群から独立して選択される１つから５つのＲ ^２２ 基により置換されるか、または隣接した炭素上の２つのＲ ^２１ 基または２つのＲ ^２２ 基は共に結合して、

を形成し、
Ｒ ^２１ またはＲ ^２２ が、−Ｃ（＝ＮＯＲ ^１５ ）Ｒ ^１６ 、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１６ 、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１６ 、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ ^１６ 、Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１６ 、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^１６ 、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ ^１６ ）（Ｒ ^１７ ）、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１６ ）（Ｒ ^１７ ）、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１６ ）（Ｒ ^１７ ）、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１６ ）（Ｒ ^１７ ）、−Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１６ および−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^１５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１６ よりなる群から選択される場合、Ｒ ^１５ とＲ ^１６ は一緒になって、Ｃ _２ からＣ _４ の鎖とすることができ、ここで必要に応じて、１つ、２つまたは３つの環炭素が−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−によって置換されていてもよく、Ｒ ^１５ とＲ ^１６ は、それらが結合している原子と共に、Ｒ ^２３ によって必要に応じて置換される５員環から７員環を形成し、
Ｒ ^２３ は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ ^２４ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^２４ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^２４ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^２４ ）（Ｒ ^２５ ）、−ＳＲ ^２４ 、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^２４ ）（Ｒ ^２５ ）、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ ^２４ ）（Ｒ ^２５ ）、−Ｃ（＝ＮＯＲ ^２４ ）Ｒ ^２５ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ^２４ ）（ＯＲ ^２５ ）、−Ｎ（Ｒ ^２４ ）（Ｒ ^２５ ）、−アルキル−Ｎ（Ｒ ^２４ ）（Ｒ ^２５ ）、−Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^２５ 、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^２５ 、−Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ ^２５ 、−Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^２５ 、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^２５ 、−Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ ^２５ ）（Ｒ ^２６ ）、−Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^２５ ）（Ｒ ^２６ ）、−Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^２５ ）（Ｒ ^２６ ）、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^２５ ）（Ｒ ^２６ ）、−Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^２５ 、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^２５ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^２４ および−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^２４ よりなる群から独立して選択される１つから５つの基であり、ここで、Ｒ ^２３ 基におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、およびヘテロシクロアルケニルヘテロアリールの各々は独立して非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ _３ 、−ＣＮ、−ＯＲ ^２４ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^２４ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^２４ 、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^２４ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^２４ ）（Ｒ ^２５ ）、−ＳＲ ^２４ 、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^２４ ）（Ｒ ^２５ ）、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ ^２４ ）（Ｒ ^２５ ）、−Ｃ（＝ＮＯＲ ^２４ ）Ｒ ^２５ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ^２４ ）（ＯＲ ^２５ ）、−Ｎ（Ｒ ^２４ ）（Ｒ ^２５ ）、−アルキル−Ｎ（Ｒ ^２４ ）（Ｒ ^２５ ）、−Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^２５ 、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ^２５ 、−Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ ^２５ 、−Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^２５ 、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^２５ 、−Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ ^２５ ）（Ｒ ^２６ ）、−Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^２５ ）（Ｒ ^２６ ）、−Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^２５ ）（Ｒ ^２６ ）、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^２５ ）（Ｒ ^２６ ）、−Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^２５ 、−ＣＨ _２ −Ｎ（Ｒ ^２４ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^２５ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^２４ および−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^２４ よりなる群から独立して選択される１つから５つのＲ ^２７ 基によって置換され、
Ｒ ^２４ 、Ｒ ^２５ およびＲ ^２６ は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ ^２７ −アルキル、Ｒ ^２７ −アリールアルキル、Ｒ ^２７ −ヘテロアリールアルキル、Ｒ ^２７ −シクロアルキルアルキル、Ｒ ^２７ −ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ ^２７ −アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ ^２７ −ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ ^２７ −アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ ^２７ −ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ ^２７ −シクロアルキル、Ｒ ^２７ −アリールシクロアルキル、Ｒ ^２７ −ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ ^２７ −ヘテロシクロアルキル、Ｒ ^２７ −アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ ^２７ −ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ ^２７ −アルケニル、Ｒ ^２７ −アリールアルケニル、Ｒ ^２７ −シクロアルケニル、Ｒ ^２７ −アリールシクロアルケニル、Ｒ ^２７ −ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ ^２７ −ヘテロシクロアルケニル、Ｒ ^２７ −アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ ^２７ −ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ ^２７ −アルキニル、Ｒ ^２７ −アリールアルキニル、Ｒ ^２７ −アリール、Ｒ ^２７ −シクロアルキルアリール、Ｒ ^２７ −ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ ^２７ −シクロアルケニルアリール、Ｒ ^２７ −ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ ^２７ −ヘテロアリール、Ｒ ^２７ −シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ ^２７ −ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ ^２７ −シクロアルケニルヘテロアリール、およびＲ ^２７ −ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、
Ｒ ^２７ は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ _２ 、ハロ、−ＣＦ _３ 、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^２８ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^２８ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ^２９ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル） _２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ ^２８ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^２９ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ _２ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ） _２ ＮＨ _２ 、−Ｓ（Ｏ） _２ ＮＨＲ ^２８ 、−Ｓ（Ｏ） _２ ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ） _２ ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（アルキル） _２ 、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ ^２９ 、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ _２ 、−ＮＨＲ ^２９ 、−Ｎ（アルキル） _２ 、−Ｎ（アリールアルキル） _２ 、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^２９ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ _２ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒ ^２９ 、−ＮＨＳ（Ｏ） _２ ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ） _２ ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（アルキル）（アルキル）よりなる群から独立して選択される１つから５つの置換基であり、
Ｒ ^２８ は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ ^２９ は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ ^３０ は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ ^３１ は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｕ、Ｒ ^７ａ およびＲ ^４ が、環化して以下の二環式構造、

を形成するならば、Ｗは結合ではあり得ない、化合物。
（項目２）
構造ＩＩにおいて、Ｗが結合ではないという条件で、Ｒ、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^７ａ およびＷが上記に定義されたとおりである以下の構造

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ およびＷが上記に定義されたとおりであり、ｂが１から５であり、ｃが０から５である、以下の構造

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ およびＷが上記に定義されたとおりであり、ｂが１から５であり、ｃが０から５である、以下の構造

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ およびＷが上記に定義されたとおりであり、ｂが１から４であり、ｃが０から４である、以下の構造

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ^１ がアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ^１ がメチルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ^２ がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ^６ がアリール、（Ｒ ^２１ ） _１〜５ −アリール、ヘテロアリールまたは（Ｒ ^２１ ） _１〜５ −ヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ^６ が

である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ^２１ が、−ＣＮ、ハロ、アリール、（Ｒ ^２２ ） _１〜２ −アリール、ヘテロアリールまたは（Ｒ ^２２ ） _１〜２ −ヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ^２２ が、−ＣＮ、ハロまたはアルキンである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ^２２ が、Ｆまたは

である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ^２１ が、

である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ^４ とＲ ^７ａ が

を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ^５ およびＲ ^６ が上記に定義されたとおりである以下の構造

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ^５ が、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＲ ^１１ ）Ｒ ^８ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^９ 、アリール−Ｒ ^２１ およびヘテロアリール−Ｒ ^２１ よりなる群から独立して選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ^５ が、

である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ^８ が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｒ ^１８ −アルキル、Ｒ ^１８ −アリール、およびＲ ^１８ −ヘテロアリールよりなる群から独立して選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ^９ が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｒ ^１８ −アルキル、Ｒ ^１８ −アリール、およびＲ ^１８ −ヘテロアリールよりなる群から独立して選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ^８ が、−ＣＨ _３ 、

よりなる群から独立して選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ^９ が、−ＣＨ _３ 、

よりなる群から独立して選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ^１８ が、アルキル、ハロ、−ＣＦ _３ 、−ＣＮ、−ＳＲ ^１９ および−ＯＲ ^２０ よりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基である、項目２０に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ^１８ が、アルキル、ハロ、−ＣＦ _３ 、−ＣＮ、−ＳＲ ^１９ および−ＯＲ ^２０ よりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基である、項目２１に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ^１８ が、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ 、−ＯＣＨ _３ 、−ＣＨ _３ 、

よりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基である、項目２０に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ^１８ が、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ 、−ＯＣＨ _３ 、−ＣＨ _３ 、

よりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基である、項目２１に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ^２１ が、ハロ、−ＯＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ 、−ＣＨ _３ 、−ＣＦ _３ 、−ＯＣＨ _３ 、−ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ および−ＣＮよりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基である、項目１８に記載の化合物。
（項目２９）

よりなる群から選択される化合物。
（項目３０）
有効量の項目１に記載の化合物、および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目３１）
有効量の項目２９に記載の化合物、および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目３２）
アスパルチルプロテアーゼを阻害する処置を必要とする患者に、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を含む、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法。
（項目３３）
アスパルチルプロテアーゼを阻害する処置を必要とする患者に、有効量の項目２９に記載の化合物を投与する工程を含む、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法。
（項目３４）
心血管疾患、認知性疾患および神経変性疾患の処置ならびにヒト免疫不全ウィルス、プラスメピン、カテプシンＤおよび原生動物酵素を阻害する処置を必要とする患者に、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を含む、心血管疾患、認知性疾患および神経変性疾患を処置する方法、ならびにヒト免疫不全ウィルス、プラスメピン、カテプシンＤおよび原生動物酵素を阻害する方法。
（項目３５）
認知性疾患または神経変性疾患を処置する、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
アルツハイマー病を処置する、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
心血管疾患、認知性疾患および神経変性疾患の処置ならびにヒト免疫不全ウィルス、プラスメピン、カテプシンＤおよび原生動物酵素を阻害する処置を必要とする患者に、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を含む、心血管疾患、認知性疾患および神経変性疾患を処置する方法、ならびにヒト免疫不全ウィルス、プラスメピン、カテプシンＤおよび原生動物酵素を阻害する方法。
（項目３８）
認知性疾患および神経変性疾患を処置する、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
アルツハイマー病を処置する、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
薬学的に有効なキャリア中に、有効量の項目１に記載の化合物、および有効量のコリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリン様ｍ _１ アゴニストもしくはｍ _２ アンタゴニストを含む、薬学的組成物。
（項目４１）
薬学的に有効なキャリア中に、有効量の項目２９に記載の化合物、および有効量のコリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリン様ｍ _１ アゴニストもしくはｍ _２ アンタゴニストを含む、薬学的組成物。
（項目４２）
認知性疾患または神経変性疾患の処置を必要とする患者に、有効量の項目１に記載の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて投与する工程を含む、認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法。
（項目４３）
アルツハイマー病を処置する、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
認知性疾患または神経変性疾患の処置を必要とする患者に、有効量の項目２９に記載の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて投与する工程を含む、認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法。
（項目４５）
アルツハイマー病を処置する、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
認知性疾患または神経変性疾患の処置を必要とする患者に、有効量の項目１に記載の化合物を、有効量のγセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤または非ステロイド性抗炎症剤と組み合わせて投与する工程を含む、認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法。
（項目４７）
上記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンである、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
アルツハイマー病を処置する、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
上記非ステロイド性抗炎症剤がイブプロフェン、レラフェンまたはナプロキセンである、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
アルツハイマー病を処置する、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
認知性疾患または神経変性疾患の処置を必要とする患者に、有効量の項目２９に記載の化合物を、有効量のγセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤または非ステロイド性抗炎症剤と組み合わせて投与する工程を含む、認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法。
（項目５２）
上記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンである、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
アルツハイマー病を処置する、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
上記非ステロイド性抗炎症剤がイブプロフェン、レラフェンまたはナプロキセンである、項目５１に記載の方法。
（項目５５）
アルツハイマー病を処置する、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
有効量の項目１に記載の化合物、ならびに有効量のγセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤または非ステロイド性抗炎症剤を含む、薬学的組成物。
（項目５７）
有効量の項目２９に記載の化合物、ならびに有効量のγセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤または非ステロイド性抗炎症剤を含む、薬学的組成物。
（項目５８）
認知性疾患または神経変性疾患の処置を必要とする患者に、有効量の項目１に記載の少なくとも１種の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン様ｍ _１ アゴニストもしくはｍ _２ アンタゴニスト、γセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および非ステロイド性抗炎症剤よりなる群から選択される１種以上の化合物と組み合わせて投与する工程を含む、認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法。
（項目５９）
認知性疾患または神経変性疾患の処置を必要とする患者に、有効量の項目２９に記載の少なくとも１種の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン様ｍ _１ アゴニストもしくはｍ _２ アンタゴニスト、γセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および非ステロイド性抗炎症剤よりなる群から選択される１種以上の化合物と組み合わせて投与する工程を含む、認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法。

（詳細な説明）
一般的に、二価の基は左から右へと読まれることが理解される。

Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７ａおよびＷが上記に定義された通りである式Ｉの好ましい化合物は、構造ＩＩにおいて、Ｗが結合ではないという条件で、以下の構造を含む：

Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＷが上記に定義された通りである式Ｉの化合物はまた、ｂが１から５であり、ｃが０から５である以下の構造：

または、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＷは、ｂが１から５であり、ｃが０から５である以下の構造：

または、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＷが上記に定義された通りであり、ｂが１から４であり、ｃが０から４である以下の構造：

を含む。

式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ^１がアルキルであるか、より好ましくは、Ｒ^１がメチルである化合物である。

本発明のより好ましい化合物は、Ｒ^２がＨである式Ｉの化合物である。

式Ｉの好ましい化合物の別の群は、Ｒ^６がアリール、（Ｒ^２１）_１〜５−アリール、ヘテロアリールまたは（Ｒ^２１）_１〜５−ヘテロアリールであるか、またはさらに好ましくは、Ｒ^６が

である化合物である。

式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ^２１が、−ＣＮ、ハロ、アリール、（Ｒ^２２）_１〜２−アリール、ヘテロアリールまたは（Ｒ^２２）_１〜２−ヘテロアリールである化合物である。

式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ^２２が、−ＣＮ、ハロもしくはアルキン、またはより好ましくは、Ｒ^２２がＦもしくは

である化合物である。

式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ^２１が、

である化合物である。

式Ｉのより好ましい化合物は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である化合物である。

式Ｉの好ましい化合物の別の群は、Ｒ^４とＲ^７ａが

を形成する化合物である。

式Ｉの好ましい化合物は、Ｒがハロ、より好ましくは、ＲがＦである化合物である。

式Ｉの好ましい化合物は、
ＲがＨまたはハロであり；
Ｒ^１がアルキルであり；
Ｒ^２がＨであり；
Ｒ^６がＲ^２１−アリールであり；
Ｒ^２１がＲ^２２−アリールであり；
Ｒ^２２がハロまたはＣＮであり；
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｒ^４とＲ^７ａが

を形成する化合物である。

式Ｉの好ましい化合物の別の群は、
Ｒ^１がアルキルであり；
Ｒ^２がＨであり；
Ｒ^６がＲ^２１−アリールであり；
Ｒ^２１がＲ^２２−アリールであり；
Ｒ^２２がハロまたはＣＮであり；
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｒ^４とＲ^７ａが

を形成する化合物である。

式Ｉの好ましい化合物のさらなる群は、
Ｒ^１がメチルであり；
Ｒ^２がＨであり；
Ｒ^６が

であり；
Ｒ^２１が

であり；
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｒ^４とＲ^７ａが

を形成する化合物である。

式Ｉの好ましい化合物の一群において、この化合物は、構造

を有する化合物であり、式中、Ｒは本明細書に定義されている。

式Ｉの以下の好ましい化合物は、以下の構造：

を有する。

式Ｉの好ましい化合物のさらなる一群は、Ｒ^４とＲ^７ａが

を形成する化合物である。

式Ｉの好ましい化合物のさらなる一群は、以下の構造

を有する化合物であり、式中、Ｒ^５およびＲ^６は、上記に定義されている。

式Ｉの好ましい化合物の一群は、Ｒ^５が、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＲ^１１）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、アリール−Ｒ^２１、およびヘテロアリール−Ｒ^２１よりなる群から独立して選択されるか、またはより好ましくは、Ｒ^５が、

である化合物である。

式Ｉの好ましい化合物のさらなる一群は、Ｒ^８またはＲ^９が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｒ^１８−アルキル、Ｒ^１８−アリール、およびＲ^１８−ヘテロアリールよりなる群から独立して選択されるか；またはよりいっそう好ましくは、Ｒ^８またはＲ^９が、

よりなる群から独立して選択される化合物である。

式Ｉの好ましい化合物のさらなる一群は、Ｒ^１８が、アルキル、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ^１９および−ＯＲ^２０よりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基であるか、またはよりいっそう好ましくは、Ｒ^１８が、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、

よりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基である化合物である。

式Ｉの好ましい化合物のさらなる一群は、Ｒ^２１が、ハロ、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２および−ＣＮよりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基である化合物である。

なお、式Ｉの炭素は、全ての原子価要件が満たされる限り、１つから３つのケイ素原子によって置換され得る。

上記および本明細書を通して用いられる以下の用語は、別に指示されない限り、以下の意味を有することが理解される：
「患者」は、ヒト、動物の両方を含む。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

「アルキル」とは、直鎖状でも分枝状でもよく、鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が線状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適したアルキル基の非限定例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。Ｒ^２１−置換アルキル基としては、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。

「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状でも分枝状でもよく、鎖中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２個〜約１２個、より好ましくは、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が線状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中の、約１個〜約６個の炭素原子を意味する。適したアルケニル基の非限定例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。

「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状でも分枝状でもよく、鎖中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２個〜約１２個、より好ましくは、鎖中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が線状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中の、約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適したアルキニル基の非限定例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。

「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式環構造を意味する。アリール基は、必要に応じて、１個以上の置換基（たとえば、Ｒ^１８、Ｒ^２１、Ｒ^２２など）で置換され得、これら置換基は同じであっても異なっていてもよく、これら置換基は、本明細書で規定されるとおりであるか、または隣接する炭素上の２個の置換基は、一緒に結合し、

を形成し得る。適したアリール基の非限定例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環構造を意味し、この構造中の１〜４個の環原子は、単独または組合せて、炭素以外の原子、たとえば、窒素、酸素またはイオウである。約５〜約６個の環原子を含むヘテロアリールが好ましい。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個以上のＲ^２１置換基で置換され得、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書で規定する通りである。ヘテロアリールの元になる名前の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアとは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物に酸化され得る。適したヘテロアリールの非限定例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。

「シクロアルキル」とは、約３個〜約１５個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式環構造を意味する。適したシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、必要に応じて、１個以上のＲ^２１置換基で置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、上に規定する通りである。適した単環式シクロアルキルの非限定例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適した多環式シクロアルキルの非限定例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルのさらなる非限定例としては、以下：

が挙げられる。

「シクロアルキルエーテル」とは、酸素原子および２個〜１４個の炭素原子を含む、３個〜１５個の原子の非芳香族環を意味する。環酸素に隣接した置換基がハロを含まず、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して環に結合した置換基を含まないという条件で、環炭素原子は置換されていてもよい。

「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、約３個〜約１５個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式環構造を意味する。シクロアルケニル環は、必要に応じて、１個以上のＲ^２１置換基で置換され得、これら置換基は、同じであっても異なっていてもよく、上に規定する通りである。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。適した単環式シクロアルケニルの非限定例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適した多環式シクロアルケニルの非限定例としては、ノルボルニレニルが挙げられる。

「ヘテロシクレニル」（または「ヘテロシクロアルケニル」）とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環構造を意味し、これら環構造中の１個以上の原子は、単独であるいは組合わせて、炭素以外の元素、たとえば、窒素、酸素またはイオウ原子であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む。これら環構造中には、酸素原子および／または硫黄原子が隣接することはない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの元になる名前の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアとは、それぞれ、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクレニルは、必要に応じて、１個以上の環構造置換基によって置換され得、ここで「環構造置換基」は上記に定義されている。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに必要に応じて酸化され得る。適した単環式アザヘテロシクレニル基の非限定例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適したオキサヘテロシクレニル基の非限定例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適した多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適した単環式チアヘテロシクレニル環の非限定例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。

「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。好ましいものは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいものは、フルオロおよびクロロである。

「ハロアルキル」とは、アルキル上の１個以上の水素原子が、上記で定義されたハロ基によって置換される、上記で定義されたアルキルを意味する。

「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環構造であって、これら環構造中の１〜３個、好ましくは１または２個の原子は、単独でまたは組合わせて、炭素以外の元素、たとえば、窒素、酸素またはイオウである環構造を意味する。この環構造には、酸素原子および／または硫黄原子が隣接することはない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの元になる名前の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアとは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリル環は、必要に応じて、１個以上のＲ^２１置換基で置換され得、これら置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に規定する通りである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに必要に応じて酸化され得る。適した単環式ヘテロシクリル環の非限定例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。

「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に定義されたアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適したアラルキル基の非限定例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介している。

「アリールシクロアルキル」とは、本明細書に定義された縮合アリールおよびシクロアルキルから誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、シクロアルキルが、約５個〜約６個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、１個〜５個のＲ^２１置換基によって必要に応じて置換され得る。適したアリールシクロアルキルの非限定例としては、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。親部分に対する結合は、非芳香族炭素原子を介している。

「アリールヘテロシクロアルキル」とは、本明細書に定義された縮合アリールおよびヘテロシクロアルキルから誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、ヘテロシクロアルキルが、約５個〜約６個の環原子からなるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、１個〜５個のＲ^２１置換基によって必要に応じて置換され得る。適したアリールヘテロシクロアルキルの非限定例としては、

が挙げられる。

親部分に対する結合は、非芳香族炭素原子を介している。

同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、ヘテロアリール−、シクロアルキル−またはヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味する。このヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルは既に定義されたとおりである。さらに、用語「アリールシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキルアルキル」、「アリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」、「アリールシクロアルケニル」、「ヘテロアリールシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「アリールヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルケニルアリール」、「ヘテロシクロアルキルヘテロアリール」、「シクロアルケニルアリール」、「シクロアルケニルヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルケニルアリール」および「ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール」は、上記記載の基であるアリール−、シクロアルキル−、アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロシクロアルキル−、シクロアルケニル−およびヘテロシクロアルケニル−の組み合わせによって同様に表されることが理解される。好ましい基は低級アルキル基を含有する。親部分に対する結合は、アルキルを介している。

「アシル」とは、種々の基が既に記載されているが、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分に対する結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適したアシル基の非限定例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。

「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ基を意味する。このアルキル基は既に記載されたとおりである。適したアルコキシ基の非限定例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介している。

「アルコキシアルキル」とは、本明細書に定義されたアルコキシおよびアルキルから誘導された基を意味する。親部分に対する結合は、アルキルを介している。

「アリールアルケニル」とは、本明細書に定義されたアリールおよびアルケニルから誘導された基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約３個〜約６個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、１つ以上のＲ^２７置換基によって必要に応じて置換され得る。親部分に対する結合は、非芳香族炭素原子を介している。

「アリールアルキニル」とは、本明細書に定義されたアリールおよびアルキニルから誘導された基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約３個〜約６個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、１つ以上のＲ^２７置換基によって必要に応じて置換され得る。親部分に対する結合は、非芳香族炭素原子を介している。

アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルなどにおける接尾語、「エン」は、二価の部分を示し、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−はエチレンであり、

はパラ−フェニレンである。

多環式の二価の基、例えば、アリールヘテロシクロアルキレンは、この基のいずれかの環上に形成されている結合を介して他の基に結合され得ることが理解される。例えば、以下のとおりである。

用語の「必要に応じて置換される」とは、利用できる１つまたは複数の位置における、特定の基、ラジカルまたは部分との任意の置換を意味する。

シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル部分上の置換は、これらの基の環部分上および／またはアルキル部分上の置換を含む。

−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^８）_２におけるＲ^８のように、ある基において可変部分が１個より多い場合、またはＲ^１５がＲ^１とＲ^３の双方にあるなど、式Ｉの構造において可変部分が１個より多い場合、その可変部分は同じであっても異なっていてもよい。

ある化合物における部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、別に規定されない限り、語句の「１つ以上」および「少なくとも１つ」とは、化学的に許容できる多くの部分があり得ることを意味し、このような部分の最大数の決定は、当業者の知識の範囲内である。「少なくとも１種の式Ｉの化合物」の使用を含む組成物および方法の場合、１種から３種の式Ｉの化合物が同時に投与でき、好ましくは１種である。

本明細書に用いられる場合、用語の「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む製品、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の製品を包含しようとするものである。

結合としての波線

は一般に、可能な異性体の混合物またはいずれかを示し、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−の立体化学を含有する。例えば、

は、

の双方を含有することを意味する。

例えば、

などの環構造内に引かれた線は、示された線（結合）が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合し得ることを示す。

当該分野において周知であるように、特定の原子から結合が引かれているがその先に何も描かれていない場合、別に述べない限り、この結合によってこの原子に結合されているのはメチル基である。例えば、

を表す。

なお、本明細書の本文、スキーム、例、構造式および任意の表における原子価が足りないヘテロ原子は、それらの原子価を満たす１つまたは複数の水素原子を有するものとする。

当業者であればわかることであるが、式Ｉのある化合物は、互変異性であり、このような互変異性体の化合物は全て、本明細書において本発明の一部とする。例えば、Ｒ^１がＨである化合物は、以下の構造式：

のいずれかによって表すことができる。

例えば、Ｒ^８が−Ｎ（Ｒ^１５）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）であり、Ｒ^１６およびＲ^１７が環を形成する場合、この形成される部分は、例えば、

である。

本発明のプロドラッグおよび溶媒和物についても、本明細書に包含されている。プロドラッグの考察について、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにある。用語「プロドラッグ」とは、インビボで変換されると、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬剤前駆体）を意味する。この変換は、例えば、血液中の加水分解など、種々の機序により（例えば、代謝過程または化学的過程により）生じ得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、‘‘Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ’’、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年にある。

例えば、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、この酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキルなどの基により置換することによって形成されたエステルを含み得る。

同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基により置換することによって形成でき、ここでの各α−アミノアシル基は、天然に生じるＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール体のヒドロキシル基除去から生じる基）などから独立して選択される。

式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、たとえば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、またはベンジルであり、あるいはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^１（ここで、Ｙ^１はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ^２）Ｙ^３（ここで、Ｙ^２は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ^３は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはモノ−Ｎ−あるいはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ^４）Ｙ^５（ここで、Ｙ^４はＨまたはメチルであり、Ｙ^５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどの基によって置き換えることによって形成することができる。

「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的結合物を意味する。この物理的結合物は、水素結合物などの種々の程度のイオン性および共有性の結合物を含む。ある例では、例えば、１種以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。適した溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏの場合の溶媒和物である。

「有効量」または「治療的有効量」とは、アスパルチルプロテアーゼの阻害および／またはＢＡＣＥ−１の阻害に有効であり、したがって、適した患者において所望の治療的効果を生じさせる、本発明の化合物または組成物の量を表すものである。

式Ｉの化合物は、本発明の範囲内にも含まれる塩類を形成する。本明細書において式Ｉの化合物との記載があれば、別に指示されない限り、その塩類も当然のことながら含まれる。本明細書に用いられる用語の「塩（類）」とは、無機酸および／または有機酸によって形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基によって形成された塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が、限定はしないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、限定はしないがカルボン酸などの酸性部分の双方を含有する場合、両性イオン（分子内塩）が形成され得るが、これらも本明細書に用いられる「塩（類）」という用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性、生理学的に許容できる）塩類が好ましいが、他の塩類もまた有用である。式Ｉの化合物の塩類は、例えば、式Ｉの化合物を、塩が沈殿するような媒体中、または水性媒体中、当量などの量の酸または塩基と反応させ、引き続いて凍結乾燥することによって形成できる。塩基性（または酸性）の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成する上で一般に好適であると考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１） １−１９頁；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク；Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（食品医薬品局、ワシントンＤ．Ｃ．ウェブサイト上で）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３３０−３３１頁により検討されている。これらの開示は、参照として本明細書に援用される。

代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレン硫酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書に記載されたものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸としても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。

代表的な塩基性塩としては、アンモニウム塩類、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩類）、アルカリ土類金属塩類（たとえば、カルシウムおよびマグネシウム塩類、アルミニウム塩類、亜鉛塩類）、有機塩基（たとえば有機アミン類）との塩類（たとえばベンザチン類、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン類、ヒドラバミン類（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成された）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン類、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド類、ｔ−ブチルアミン類、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン）、およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩類などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）などの物質によって四級化できる。

このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であるとし、酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の趣旨からいって対応する化合物の遊離体に等価であるものとする。

鏡像異性体（非対称炭素の不在下でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性体など、種々の置換基上の非対称炭素によって存在し得る異性体など、本発明の化合物（本化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物を含めて）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）が、本発明の範囲内に包含される。

本発明の化合物（この化合物の塩類、溶媒和物およびプロドラッグ、さらにプロドラッグの塩類、および溶媒和物を含む）のすべての立体異性体（たとえば、幾何異性体、光学異性体など）は、鏡像異性体型（不斉炭素の非存在下であっても存在する場合がある）、回転異性体型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在するものも本発明の範囲内と考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的に存在しないか、または、例えばラセミ体として、もしくは全ての他の立体異性体、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてあり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ、１９７４年のＲｅｃｏｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されたＳまたはＲの配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されるものとする。

式Ｉの化合物の多型体、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多型体は、本発明に含まれるものとする。

式Ｉの化合物は、当該分野において公知の手順を用いて作製され得る。以下の反応スキームには代表的な手順が示されているが、当業者であれば、他の手順もまた好適であり得ることがわかるであろう。

下記のスキームおよび実施例において、以下の略号が用いられる：
室温：ｒ．ｔ．
高速液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
逆相ＨＰＬＣ：ＲＰ−ＨＰＬＣ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
質量分析：ＭＳ
ポリテトラフルオロエチレン：ＰＴＦＥ
時間：ｈ
分：ｍｉｎ
保持時間：ｔＲ
エチル：Ｅｔ
メチル：Ｍｅ
ベンジル：Ｂｎ
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド：ＥＤＣＩ
ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
メタノール：ＭｅＯＨ
エタノール：ＥｔＯＨ
アセトニトリル：ＣＨ_３ＣＮ
酢酸：ＡｃＯＨ
硫酸マグネシウム：ＭｇＳＯ_４
ヨウ化銅：ＣｕＩ
ジイソプロピルアミン：ｉＰｒ_２ＮＨ
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム：ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２
水酸化アンモニウム：ＮＨ_４ＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
ベンジルオキシカルボニル：Ｃｂｚ
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル：Ｂｏｃ
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＭＳＣＨＮ_２：トリメチルシリルジアゾメタン
Ｔｅｏｃ−ＯＳｕ：Ｏ−トリメチルシリルエトキシカルボニルＮ−ヒドロキシスクシネート
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
ＴｓＯＨ：トルエンスルホン酸
ＰｈＩＯ：ヨードソベンゼン
Ｐｂ（ＯＡｃ）_４：四酢酸鉛

（方法Ａ）

（方法Ａ、ステップ１）
文献の手順を採用する（Ｙ．Ｋａｚｕｔａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１０（２００２）、３８２９−３８４８頁）。したがって、０℃で、ベンゼン（２０ｍＬ）中、ＮａＮＨ_２（２２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ベンゼン（１０ｍＬ）中、３−ブロモフェニルアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー法で分離し、生成物Ａ３を得る。

（方法Ａ、ステップ２）
同様な文献の手順を採用する（Ｃａｓａｄｉｏ，Ｓ．ら、Ｂｏｌｌｅｔｔｉｎｏ Ｃｈｉｍｉｃｏ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏ（１９７８）、１１７（６）、３３１−４２頁）。化合物Ａ３を、７ＮのＮＨ_３／ＭｅＯＨ中に溶解し、溶液を密封管内で７００℃に１時間加熱してから、溶媒を蒸発させる。得られたアミド（１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに再溶解させ、ＮａＯＢｒ水溶液（５当量）で一晩処理してから、反応混合物を、ＤＣＭ／水間に分配する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて粗製環式カルバメートを得、これを一晩加熱下でジオキサン／水中、Ｂａ（ＯＨ）_２で加水分解して、アミノアルコールを得る。この溶液を室温まで冷却し、そのｐＨを、Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液を用いて９に調整してから、ＴＥＯＣ−ＯＳｕ（１．１当量）を加える。この反応物を５時間攪拌してからこの溶液をＤＣＭ／水間で分配する。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、引き続き蒸発させて粗製生成物を得、これをシリカゲルカラムにより、化合物Ａ４へと精製する。

（方法Ａ、ステップ３）
文献の手順を採用する（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００３年）。ＣＣｌ_４／アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ（５／５／１）中、Ａ４の混合物にＲｕＣｌ_３（０．１当量）、ＮａＩＯ_４（１０当量）およびＮａＨＣＯ_３（１０当量）を加え、反応物を一晩攪拌してから、混合物をｐＨ３へと酸性化し、ＤＣＭ／水に分配する。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させてアミノ酸生成物を得、これをＭｅＯＨに溶解させ、ＴＭＳＣＨＮ_２で処理し、溶媒を蒸発させた後、対応するアミノエステルを得る。このアミノエステルを、ＴＨＦ中、１ＮのＴＢＡＦで２０分間処理してから、反応混合物をエーテルで希釈し、シリカゲルパッドを通してろ過し、アミノエステル生成物Ａ５を得る。

（方法Ａ、ステップ４）
Ａ５のＤＭＦ溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ’−Ｂｏｃ−チオ尿素（１当量）を加え、引き続きＥＤＣＩ（１当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を加え、溶液を一晩攪拌する。溶媒を真空下蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー法で分離してｂｏｃ化イミノピリミジノンＡ６を得る。

（方法Ａ、ステップ５）
ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中、化合物Ａ６、３−シアノフェニルホウ酸、Ｆｉｂｒｅｃａｔ（４．２６％のＰｄ、０．７ｇ）および１ＮのＫ_２ＣＯ_３（０．５ｍＬ）水溶液の混合物を、１１０℃で１５分間加熱する。冷却後、この反応混合物を予備パックしたＳｉ−カーボネートカラムに移し、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１）で溶出させる。溶出液を集め、減圧下濃縮して粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン類勾配）により精製して、生成物を得る。ＤＣＭ中３０％のＴＦＡで、この生成物を２０分間処理した後、溶媒を蒸発させて、生成物Ａ７を得る。

（方法Ｂ）

（方法Ｂ、ステップ１）
文献の手順を採用する（Ｂｅｒｎａｒｄ，Ａ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００４）、６０（２）、４４９−４５７頁）。無水ＴＨＦ中、化合物Ｂ１（１ｇ）およびＢ２（１．１当量）をＮａＨ（１．５当量）で処理し、混合物を、室温で一晩攪拌する。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルカラムにより精製して、化合物Ｂ３を得る。

（方法Ｂ、ステップ２）
化合物Ｂ３（１ｇ）、ＭＣＰＢＡ（２当量）およびＮａＨＣＯ_３（５当量）の混合物を一晩攪拌してから、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥する。溶媒を蒸発させて、粗製エポキシドを得る。この粗製生成物を無水ベンゼン中に溶解させ、１００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を加える。この反応物を一晩還流してから、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、濃縮して、生成物Ｂ４を得る。

（方法Ｂ、ステップ３）
ＤＣＭ中２０％のＴＦＡ中、Ｂ４（１ｇ）の溶液を、トリエチルシラン（３当量）またはＮａＢＨ_４で処理する。揮発性物質を除去した後、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、生成物を得、これを、ＣＣｌ_４／アセトニトリル／水（５／５／１）およびＲｕＣｌ_３（０．１当量）／ＮａＩＯ_４（１０当量）の混合物に溶解させる。この反応混合物を一晩攪拌してから固体をろ過し、液体混合物を濃縮する。残渣を１０ｍｌの無水酢酸で３０分間攪拌してから、揮発性物質を蒸発させ、粗製生成物Ｂ５を得る。

（方法Ｂ、ステップ４）
この粗製無水物をＭｅＯＨに再溶解させる。この反応物を１時間還流し、溶媒を蒸発させる。残渣をＤＭＦ中に再溶解させた後、ＮＨ_４Ｃｌ（５当量）、ＥＤＣＩ塩酸塩（１．５当量）およびＤＩＥＡ（５当量）を加える。この反応混合物を一晩攪拌してから、ＤＣＭ／水に分配する。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、第一級アミドＢ６を得る。

（方法Ｂ、ステップ５）
アセトニトリル／水／ギ酸（３／１／６）中、Ｂ６の溶液に、ＰｈＩＯ（２当量）を加え、この混合物を一晩攪拌してから、この混合物を、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を用いて塩基性にし（ｐＨ１０）、ＤＣＭと水との間に分配する。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣をＤＭＦに再溶解させ、ＥＤＣＩ（１．１当量）、Ｎ−メチル−Ｎ’−Ｂｏｃ−チオ尿素（１．１当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を加える。この反応物を一晩攪拌してから、ＤＣＭと水との間に分配する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムで精製して生成物Ｂ７を得る。

（方法Ｂ、ステップ６）
方法Ａのステップ５と同様の方法を用いて、生成物Ｂ８を得る。

（方法Ｃ）

（方法Ｃ、ステップ１）
文献の手順を採用する（ＪＯＣ、１９９３年、（５８）、７９１６頁）。３５０ｍｌのＭｅＯＨ中、３６ｇのｍ−ブロモフェニルアセトニトリルおよびグリオキサルデヒド（ｇｌｙｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（４４．４ｍｌの５０％水溶液）の溶液に、６３ｇ（２．５当量）のＫ_２ＣＯ_３を加え、この反応混合物を室温で４時間攪拌する。固体をろ過し、エーテルで洗浄してから、冷水に再懸濁し、激しく１時間攪拌する。白色固体をろ過し、粗製生成物Ｃ２を得る。

（方法Ｃ、ステップ２）
粗製生成物Ｃ２（５０ｇ）を、４００ｍｌのギ酸および４０ｍｌの濃硫酸に溶解させ、この溶液を一晩還流する。反応物を冷却してから、この混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過して、生成物Ｃ３を得る。

（方法Ｃ、ステップ３）
３ｍｌの無水ＤＣＭ中、Ｃ３（０．２７ｇ）およびＣ４（１．０当量）の溶液に、０．５のＴＦＡを加え、この溶液を室温で一晩攪拌する。溶媒を除去した後、逆相Ｃ−１８カラムを用いて残渣を精製し、生成物Ｃ５を得る。

（方法Ｃ、ステップ４）
方法Ｂ、ステップ５と同様な手順を用いて、化合物Ｃ６を得る。

（方法Ｃ、ステップ５）
方法Ａのステップ４、５と同様な手順を用いて、生成物Ｃ７を得る。

（方法Ｃ、ステップ６）
Ｐｄ水素化の条件下、Ｃ７の脱ベンジル化により、化合物Ｃ８を得る。

（方法Ｃ、ステップ７、８、９）
化合物Ｃ９、Ｃ１０およびＣ１１に関しては、慣例的なアミド、スルホンアミドおよび尿素の形成条件を用いる。

（方法Ｄ）

（方法Ｄ、ステップ１）
化合物Ｄ２およびＤ３の生成に関しては、文献の手順を用いる（Ｇｗａｌｔｎｅｙ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３）、１３（７）、１３５９−１３６２頁）。３−ｍ−ブロモフェニルイソニコチン酸メチルエステル（Ｄ１）を、５０℃で３時間、ＤＣＭ中ＢｎＢｒで処理してから、室温まで冷却し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（６当量）を加える。この反応物を一晩攪拌してから、ＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムで精製し、Ｄ２を得る。

（方法Ｄ、ステップ２）
化合物Ｄ２を、室温で２時間、ＤＣＭ中、１−クロロエチルクロロホルメートで処理してから、ＭｅＯＨでクエンチする。ＤＣＭで希釈後、この反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄する。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これを、ＤＣＭ中、無水トリフルオロ酢酸（２当量）およびＴＥＡ（２当量）で処理する。この反応物を１時間、攪拌してから水でクエンチし、ＤＣＭ溶液を乾燥し濃縮して、精製後に化合物Ｄ３を得る。

（方法Ｄ、ステップ３）
文献の手順を採用する（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｚｉｒｉｄｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｌｅｆｉｎｉｃ ｅｓｔｅｒｓ．Ｄｅｓｈｍｕｋｈ，Ｍ．；Ｃｈａｖａｎ，Ｐ．；Ｋｈａｒａｄｅ，Ｄ Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ （１９９４）、１２５（６−７）、７４３−６頁）。Ｄ３およびＤ４（１．２当量）のＤＣＭ溶液に、四酢酸鉛（２当量）を加え、この反応物を一晩攪拌してから、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄する。ＤＣＭ層を乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー法で分離して、化合物Ｄ５を得る。

（方法Ｄ、ステップ４）
文献の手順を採用する（Ａｔｋｉｎｓｏｎ，Ｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ （２００２）、４３（１１）、２０８３−２０８５頁）。Ｄ５のＴＨＦ溶液に、ＴＨＦ（４当量）中、ＳｍＩ２を加えてから、この反応物を水でクエンチし、反応物をｐＨ９に調整する。この反応混合物をＤＣＭと水との間に分配する。有機溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗製生成物Ｄ６を得る。

（方法Ｄ、ステップ５）
方法Ａのステップ４と同様な手順、続いて、スズキカップリングに関してはステップ５の方法を用いて、生成物Ｄ７を得る。

（方法Ｄ、ステップ６）
Ｄ７を、ＭｅＯＨ中、２Ｎのアンモニアにより処理することによって化合物Ｄ８を得る。

（方法Ｄ、ステップ７、８および９）
Ｂｏｃ基のＴＦＡ脱保護の後、Ｄ９、Ｄ１０およびＤ１１の生成に関しては、慣例的なアミド、スルホンアミドおよび尿素の形成方法を用いる。

（方法Ｅ）

（方法Ｅ、ステップ１）
１００ｍＬのメタノール中、アルデヒドＥ１（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル、２０ｇ）の溶液に、０℃で、４ｇのＮａＢＨ_４を加え、得られた溶液を反応が完了するまで、０℃で攪拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチしてから、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル／水で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて、アルコールを得、これをさらに精製することなく使用した。

アルコール生成物（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中、上記アルコールの溶液に、１．２当量のＳＯＣｌ_２を０℃で加えた。得られた反応混合物を、０℃で３０分間、室温で２時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル／水で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し蒸発させて、塩化物を得た。

塩化物生成物（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

５０ｍＬのＡｃＣＮ中、この塩化物（４．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）にＫＣＮ（３．６当量、５ｇｍ、７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、室温で１時間攪拌してから、出発物質が消失するまで還流下加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー法で分離し、生成物Ｅ２を得た（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル、７５％）。

Ｅ２（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

（方法Ｅ、ステップ２）
文献の手順を採用した（ＪＯＣ，１９９３年、（５８）、７９１６頁）。５０ｍｌのＭｅＯＨ中、Ｅ２（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）およびグリオキサルデヒド（１．５当量、５０％水溶液）の溶液に、６．９ｇ（２．５当量）のＫ_２ＣＯ_３を加え、この反応混合物を室温で４時間攪拌した。固体をろ過し、エーテルで洗浄してから、冷水に再懸濁し、激しく１時間攪拌した。白色固体をろ過し、乾燥して、粗製生成物Ｅ３（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）を得、これをさらに精製することなく使用した。少量のＥ３を、ＥｔＯＡｃ／１Ｎ ＨＣｌで抽出し、有機溶液を蒸発させて、Ｅ３の対応する遊離酸（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）を得た。

遊離酸としてのＥ３（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

（方法Ｅ、ステップ３）
粗製生成物Ｅ３（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）（５０ｇ）を、４００ｍｌのギ酸および４０ｍｌの濃硫酸に溶解させた。この溶液を２時間還流してから室温まで冷却した。この溶液を氷水内に注ぎ入れ、固体をろ過して、生成物Ｅ４（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）を得た（８０％）。

Ｅ４（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

（方法Ｅ、ステップ４）
アセトニトリルおよび水（１０％）の３００ｍｌ混合物中、Ｅ４（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）の溶液を、出発物質が消失するまで４０℃に加熱した。この反応溶液を濃縮し、残渣を真空乾燥して、化合物Ｅ５（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）を定量的収率で得た。

Ｅ４（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

（方法Ｅ、ステップ５）
７２ｍＬの無水ＴＨＦ中、Ｅ５（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）（５ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥ４（２．０当量、６ｍＬ）を加え、得られた溶液を０℃で９０分間攪拌してから、この反応物を０℃で１０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌによってクエンチし、この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥してから濃縮し、６ｇのＥ６（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。

Ｅ６（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

（方法Ｅ、ステップ６）
Ｅ６（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）（６ｇ）を含有するオーブン乾燥したフラスコに、室温で無水酢酸（１００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、９０℃で３０分間加熱してから、この反応混合物を室温まで冷却し、０℃で５００ｍＬのメタノールを含有するフラスコに注ぎ入れ、この溶液を蒸発乾燥させた。この粗製生成物を２００ｍＬのＣＨ_２ＣＨ_２に溶解させ、１Ｈ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、６ｇの生成物Ｅ７（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）をＨＣｌ塩として得（収率９６％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。

Ｅ７（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

（方法Ｅ、ステップ７）
１０ｍＬのトルエン中、化合物Ｅ７（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）（４．６７ｇｍ）を含有するオーブン乾燥したフラスコに、０℃でＤＰＰＡ（２当量、１４．１８ｍｍｏｌ、３ｍＬ）、続いてトリエチルアミン（２．２当量、２．１６ｍＬ）を加えてから、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に、トリメチルシリルエタノール（４当量、４ｍＬ）を加え、この反応混合物を１時間還流してから、室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン類中３０％の酢酸エチルにより溶出させるシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィー法で分離し、１．５ｇのＥ８（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）（４０％）を得た。

Ｅ８（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

（方法Ｅ、ステップ８）
２００ｍｌのジオキサン中、３５．２ｇのＥ８（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）の溶液に、０℃でジオキサン中、２０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを加え、この溶液を１４時間かけて室温まで温めてからエーテル（４００ｍｌ）を加えた。白色沈殿物を集め、２００ｍｌのエーテルで洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥し、３６．７ｇのＨＣｌ塩を得、これをさらに精製することなく使用した。

アミンＨＣｌ塩生成物（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

ＨＣｌ塩（７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３００ｍｌ）に、ＤＩＥＡ（５当量）およびＮ−メチル−Ｎ’−Ｂｏｃ−チオ尿素（１当量）を加え、続いてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．０５当量）を加え、この溶液を室温で４８時間攪拌してから、ＥｔＯＡｃ／水で抽出した。有機溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー法で分離し、生成物Ｅ１１（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル、Ｒ^１＝Ｍｅ）を得た。

Ｅ１１（Ｒ^６＝４−チエン−２−イル、Ｒ^１＝Ｍｅ）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

（方法Ｅ、ステップ９）
Ｅ１１（Ｒ^６＝４−チエン−２−イル、Ｒ^１＝Ｍｅ；１ｇ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）および炭酸カリウム（３００ｍｇ）の混合物に、−１５℃で１−クロロエチルクロロホルメートを加え、この溶液を室温で１．５時間攪拌してから、この混合物をろ過し、続いて溶媒を蒸発させた。残渣を１０ｍｌのメタノールに再溶解させ、この反応物を一晩置いた。メタノールを減圧留去後、残渣をクロマトグラフィー法で分離し、固体としてＥ１２（Ｒ^６＝４−ブロモチエン−２−イル、Ｒ^１＝Ｍｅ；収率７０％）を得た。

Ｅ１２（Ｒ^６＝４−チエン−２−イル、Ｒ^１＝Ｍｅ）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

（方法Ｅ、ステップ１０）
１００ｍｌのＤＣＭ中、１３ｇのＥ１２（Ｒ^６＝４−チエン−２−イル、Ｒ^１＝Ｍｅ）の溶液に、０℃でＴｅｏｃ−ＯＳｕ（１．０３当量）およびＤＩＥＡ（１．１当量）を加えた。この反応物を、Ｅ１２（Ｒ^６＝４−チエン−２−イル、Ｒ^１＝Ｍｅ）が消失するまで攪拌してから、ＥｔＯＡｃ／水で抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、Ｅ１３（Ｒ^６＝４−チエン−２−イル、Ｒ^１＝Ｍｅ）をオイルとして得た。

Ｅ１３（Ｒ^６＝４−チエン−２−イル、Ｒ^１＝Ｍｅ）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

Ｅ１３（Ｒ^６＝４−チエン−２−イル、Ｒ^１＝Ｍｅ）を、ヘキサン中５０％イソプロパノールで溶出させる（５０ｍｌ／分）セミプレップＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳカラムを用いて分離した：ｔ＝１９．３分、鏡像異性体Ｉ、Ｅ１９（Ｒ^６＝４−チエン−２−イル、Ｒ^１＝Ｍｅ）、［Ｄ］＝−９４°ｍＬｇ^−１ｄｍ^−１（ＭｅＯＨ、Ｃ＝１、２３℃）；ｔ＝３９．５分、鏡像異性体ＩＩ、Ｅ２０（Ｒ^６＝４−チエン−２−イル、Ｒ^１＝Ｍｅ）、［Ｄ］＝＋１０５°ｍＬｇ^−１ｄｍ^−１（ＭｅＯＨ、Ｃ＝１、２３℃）。

同様な方法を用いて、以下の化合物を作製した：

方法Ｅと同様な方法を用い、続いて、ＤＣＭ中２０％ＴＦＡを用いるＢｏｃの脱保護を行って、以下の化合物を生成させた。

（方法Ｆ）

（方法Ｆ、ステップ１）
Ｅ１７（１．８ｇ、Ｒ^１＝Ｍｅ）のＭｅＯＨ溶液（４０ｍｌ）を、１気圧で、０．９ｇの１０％Ｐｄ／Ｃにより、１．５時間、水素化した。この溶液をＥｔ_３Ｎを用いて塩基性に調整した後、ろ過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、Ｆ２（１．４１ｇ、Ｒ^１＝Ｍｅ）を得た。

Ｆ２（Ｒ^１＝Ｍｅ）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

（方法Ｆ、ステップ２）
Ｆ２（１．４１ｇ、Ｒ^１＝Ｍｅ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）を、ＮＢＳ（１．２当量）で処理し、この反応物を一晩攪拌してから、ＥｔＯＡｃ／水を用いて抽出した。有機溶液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、Ｆ３（Ｒ^１＝Ｍｅ）を得た。

Ｆ３（Ｒ^１＝Ｍｅ）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

（方法Ｇ）

（方法Ｇ、ステップ１）
４００ｍＬのトルエン中、Ｇ１（２．５ｇ）、ＣｕＩ（０．３当量）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０５当量）、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ、１当量）、ＴＭＳ−プロピン（１当量）およびトリエチルアミン（３．３当量）の混合物を、室温で３時間攪拌してから、ＤＣＭおよび水で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、化合物Ｇ２を、６８％の収率で得た。

Ｇ２のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

（方法Ｇ、ステップ２）
窒素下、無水トルエン（１．６ｍＬ／ｍｍｏｌ、１８８ｍＬ）および無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ／ｍｍｏｌ４７ｍＬ）を充填した１０００ｍＬのフレーム乾フラスコに、トリイソプロピルボレート（３２ｍＬ、１４１．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）および３−ブロモ−３−プロピニルピリジン（２３ｇｍ、１１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−４０℃に冷却した後、シリンジポンプにより１時間かけて、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中２．５Ｍ、５６ｍＬ、１４１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。温度を−４０℃に保持したまま、この混合物をさらに０．５時間攪拌してから、−２０℃に温め、次いで、２ＮのＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）を加えた。有機層を除去した後、５ＮのＮａＯＨ溶液を用いて、水相のｐＨをｐＨ７に調整した。ｐＨが７に近づくにつれ、白色固体生成物が沈殿した。次いで、この水性混合物を固体ＮａＣｌを用いて、ＮａＣｌで飽和させ、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。ＴＨＦ抽出物を合わせて減圧留去し、固体（１８ｇｍ、収率９５％）を得た。

Ｇ３のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

（方法Ｈ）

（方法Ｈ、ステップ１）
７ｍＬのｔＢｕＯＨ中、臭化物Ｅ１１（１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、Ｒ^１＝Ｍｅ）およびホウ酸Ｇ３（１．５当量、Ｒ^２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル）の溶液に、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．１５当量）、続いてＫ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｎ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を６０℃に１時間加熱してから、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、ヘキサン類中酢酸エチルにより溶出させるシリカゲルカラムを用いて、残渣をクロマトグラフィー法で分離し、Ｈ１（Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル；収率９０％）。

Ｈ１（Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

（方法Ｈ、ステップ２）
Ｈ１（１ｇｍ、１．６４ｍｍｏｌ、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル）を含有する２５ｍＬのフラスコ内に、０℃で、ＴＨＦ中、１ＭのＴＢＡＦ、５ｍＬを加え、この溶液を室温で４時間攪拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を２％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で精製して、Ｈ２（Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル）を７０％の収率で得た。

Ｈ２（Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

同様な方法を用いて以下の化合物を生成した：

方法Ｈと同様な方法を用い、続いて、ＤＣＭ中、２０％のＴＦＡを用いてＢｏｃの脱保護を行って、以下の化合物を生成させた。

（方法Ｉ）

（方法Ｉ、ステップＡ）
Ｉ１（３５ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ）、ｍ−フルオロ安息香酸（１５．８ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２８ｍｇ）、続いてＥＤＣＩ（２１．５ｍｇ）を加え、この溶液を３時間攪拌してから、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、生成物を得、これを２０％のＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護して、逆相精製後、生成物Ｉ１を得た。

Ｈ２（Ｒ＝ｍ−Ｆ−ベンゾイル、Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｒ^２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル）のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

同様な方法を用いて、以下の化合物を生成させた：

（方法Ｊ）

Ｈ２（２５ｍｇ、Ｒ^２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル、Ｒ^１＝Ｍｅ）、ｐ−Ｆ−フェニルホウ酸（２０ｍｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２、および０．１ｍｌのトリエチルアミンのＤＣＭ溶液（２ｍｌ）に、予備活性化した４Åのモレキュラーシーブ（５ミクロン、２０ｍｇ）を加えた。この反応物を４８時間攪拌してから、固体をろ過し、有機溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、生成物を得、これを２０％のＴＦＡ／ＤＣＭを用いて脱保護して、逆相精製後、Ｊ１（Ｒ^２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル、Ｒ^１＝ＭｅおよびＲ＝ｐ−フルオロフェニル）を得た。

同様な方法を用いて、以下の化合物を生成させた：

（方法Ｋ）

（方法Ｋ、ステップ１）
１：１比のＤＣＭ／ＨＯＡｃの６０ｍｌ中、Ｋ１（３．５ｇ）の溶液に、０℃で１．５ｇのＮＢＳを加え、この溶液を室温まで温めた。この反応混合物を、ＤＣＭと飽和Ｋ２ＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ３（１：１）の混合物に注ぎ入れ、有機層を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、Ｋ２（１００ｍｇ）およびＫ３（７５０ｍｇ）を得た。

（方法Ｌ）

３ｍＬのｔＢｕＯＨ中、臭化物Ｌ１（５００ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびホウ酸エステル（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１１９ｍｇ）、続いてＫ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｍ、１．３０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間加熱すると、ＴＬＣは反応の完了を示した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、ヘキサン類中酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製した。

Ｌ３のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

（方法Ｍ）

０．２５０ｍＬのトルエン中、アミンＭ１（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．０当量）および臭化物Ｍ２（５当量）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．０ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびラセミ−２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３．０ｍｇ）、続いて１２ｍｇのＮａＯｔＢｕを加えた。得られた混合物を７０℃で１２時間加熱し、粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得、これをＤＣＭ中、２０％のＴＦＡにより処理し、続いて逆相ＨＰＬＣ精製を行って、生成物Ｍ３を得た。

Ｍ３のＮＭＲ（Ｈ^１、ＣＤＣｌ_３）：

方法Ｍと同様な方法を用いて、以下の化合物を生成させた。

（ヒトカテプシンＤ ＦＲＥＴアッセイ）
下記に用いられた基質は記載されている（Ｙ．Ｙａｓｕｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１２５、１１３７頁（１９９９））。基質および酵素は市販されている。

本アッセイは、３８４ウェルのＮｕｎｃブラックプレートを用いて３０μｌの最終容量で行なわれ得る。８種の濃度の化合物を酵素と共に３７℃で３０分間予備インキュベートし、続いて３７℃で４５分間継続してインキュベーションしながら基質を加えられ得る。蛍光の増加率は１時間にわたって直線的であり、これを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＦＬＥＸステーションプレートリーダーを用いて、インキュベーション時の最後に測定する。４μＭのＫｍ値および２．５μＭの基質濃度を用いて、ＩＣ_５０からＫｉを内挿する。

（試薬）
Ｎａ−アセテート ｐＨ５
１０％原液（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）からの１％Ｂｒｉｊ−３５
ＤＭＳＯ
精製（＞９５％）ヒト肝臓Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｄ（Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ カタログ番号１６−１２−０３０１０４）
ペプチド基質（Ｋｍ＝４μＭ）Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ_２ Ｂａｃｈｅｍ カタログ番号Ｍ−２４５５
対照阻害剤（Ｋｉ約０．５ｎＭ）として、ペプスタチンを用い、Ｓｉｇｍａから入手する。
Ｎｕｎｃ３８４ウェルブラックプレート
（最終アッセイ緩衝液条件）
１００ｍＭのＮａアセテート ｐＨ５．０
０．０２％ Ｂｒｉｊ−３５
１％ ＤＭＳＯ
３％のＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液中、化合物を３×最終濃度に希釈し得る。１０μｌの化合物を、ＤＭＳＯを含まないアッセイ緩衝液中で希釈した２．２５ｎＭの酵素（３×）、１０μｌに加え、簡単に混合し回転させ、３７℃で３０分間インキュベートし得る。ＤＭＳＯなしの１×アッセイ緩衝液中、３×基質（７．５μＭ）を調製する。１０μｌの基質を各ウェルに加え、簡単に混合し回転させて、反応を開始させる。アッセイプレートを３７℃で４５分間インキュベートし、３２８ｎｍ ＥＸおよび３９３ｎｍ Ｅｍを用いて、３８４の適合性蛍光プレートリーダーで読み取る。

（ＢＡＣＥ−１クローニング、タンパク質発現および精製）
ａｄｖａｎｔａｇｅ−ＧＣ ｃＤＮＡ ＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、パロアルト、カリフォルニア州）を用いるＰＣＲにより、完全長のＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｃＨｉｓＡ構築体中、完全長ヒトＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ；トロント大学）から、ヒトＢＡＣＥ１（ｓＢＡＣＥ１、アミノ酸１〜４５４に対応）の予想される可溶性形態を作出し得る。ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃ／ＨｉｓからのＨｉｎｄＩＩＩ／Ｐｍｅｌ断片を、Ｋｌｅｎｏｗを用いて平滑末端に変え、ｐＦＡＳＴＢＡＣＩ（Ａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＳｔｕ Ｉ部位にサブクローン化できる。ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）内への転位により、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ組換えバクミドを作出され得る。引き続き、組換えバキュロウィルスを作出するために、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓバクミド構築体を、ＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いて、ｓｆ９細胞にトランスフェクトできる。３％の熱不活性化ＦＢＳおよび０．５×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加したＳＦ ９００−ＩＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中でｓｆ９細胞を増殖させる。１Ｌの対数的に増殖しているｓｆ９細胞を感染させるために、高力価プラーク精製ｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウィルスの５ミリリットルを７２時間用いる。無処置細胞を、３０００×ｇで１５分間の遠心分離によりペレット化する。分泌されたｓＢＡＣＥ１を含有する上澄み液を採集し、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０で５０％ｖ／ｖに希釈する。希釈された培地をＱ−ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム上に充填する。このＱ−ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムを緩衝液Ａ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５０ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄する。

このＱ−ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムから、緩衝液Ｂ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭのＮａＣｌ）によりタンパク質を溶出できる。このＱ−ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムからのタンパク質ピークをプールし、Ｎｉ−ＮＴＡアガロースカラム上に充填する。次いで、このＮｉ−ＮＴＡカラムを緩衝剤Ｃ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄できる。次いで、結合したタンパク質を緩衝液Ｄ（緩衝液Ｃ＋２５０ｍＭのイミダゾール）により溶出させる。Ｂｒａｄｆｏｒｄ Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏｒａｄ、カリフォルニア州）によって判定されたピークタンパク質フラクションを、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ３０濃縮機（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて濃縮する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびクーマシーブルー染色により評価して、ｓＢＡＣＥ１の精度は、およそ９０％であると予測される。精製したｓＢＡＣＥ１の９０％超がプロドメインを含有したことが、Ｎ末端配列決定により示され、したがって、このタンパク質は、ｓｐｒｏＢＡＣＥ１と称される。

（ペプチド加水分解アッセイ）
阻害剤、２５ｎＭのＥｕＫ−ビオチン標識ＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン；ＣＩＳ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、フランス国）、５μＭの非標識ＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、サニーベール、カリフォルニア州）、７ｎＭのｓｐｒｏＢＡＣＥ１、２０ｍＭのＰＩＰＥＳ ｐＨ５．０、０．１％Ｂｒｉｊ−３５（タンパク質グレード、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、サンディエゴ、カリフォルニア州）、および１０％グリセロールを、３０℃で３０分間、予備インキュベートする。５μｌアリコート中に基質を加え、総容量を２５μｌにすることによって反応を開始する。３０℃で３時間後、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ８．０、０．５ＭのＫＦ、０．００１％Ｂｒｉｊ−３５、２０μｇ／ｍｌのＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプトアビジンに結合した架橋アロフィコシアニンタンパク質；ＣＩＳ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、フランス国）（０．５μｇ／ウェル）を含有する２×停止緩衝液の等容量を加えることによって、反応を終了させる。プレートを簡単に振とうし、１２００×ｇで１０秒間回転させて、プレートの底部まで全ての液体をペレット化してから、インキュベートする。このサンプルを励起させるために、３３７ｎｍのレーザー光を用い、Ｐａｃｋａｒｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダーでＨＴＲＦ測定を行い、続いて、６２０ｎｍ発光および６６５ｎｍ発光の双方の５０μｓ遅れの測定および同時測定を、４００μｓ間行う。

阻害剤、（Ｉ）のＩＣ_５０は、種々の濃度の、および一定の濃度の酵素および基質の存在下、６６５ｎｍにおける相対的蛍光を６２０ｎｍにおける相対的蛍光で除算してパーセント変化（６６５／６２０ 比率）を測定することによって決定される。このデータの非線形回帰分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３．０ソフトウェアを用い、可変勾配を可能にする４つのパラメーターロジスティック等式を選択して実施できる。Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ ＋ （Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）^＊Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））；ＸはＩの濃度の対数、Ｙは比率の変化パーセントであり、Ｙはボトムから出発し、Ｓ状にトップまで行く。

上記のアッセイを用いて、いくつかの化合物のＫｉ値を判定した。Ｋｉ値は、０．１〜１００，０００ｎＭの範囲であった。

（ヒト成熟レニン酵素アッセイ）
ヒトレニンは、ヒト腎臓ｃＤＮＡライブラリーからクローン化し、Ｖ５〜６Ｈｉｓ配列により、ｐＣＤＮＡ３．１へとＣ末端をエピトープタグ化できる。ｐＣＤＮＡ３．１−レニン−Ｖ５〜６Ｈｉｓは、ＨＥＫ２９３細胞において安定に発現し、標準的なＮｉ−アフィニティークロマトグラフィーを用いて、＞８０％に精製される。組換えヒトレニン−Ｖ５〜６Ｈｉｓのプロドメインを、固定化したＴＰＣＫ−トリプシンを用い、制限タンパク質分解によって除去し、成熟ヒトレニンを得ることができる。種々の濃度の試験化合物の存在下、または不在下、摂氏３０度で４０分間、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％Ｂｒｉｊ−３５および５％ＤＭＳＯ緩衝液中、市販の蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）ペプチド基質、ＲＳ−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、オレゴン州）を用いて、レニン酵素活性をモニターすることができる。成熟ヒトレニンは、およそ２００ｎＭで存在する。阻害活性は、４０分間のインキュベーションの最後での、媒体対照および酵素を欠くサンプルに比較したレニンに誘導された蛍光の減少パーセントとして定義される。

式Ｉの少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種のコリンエステラーゼ阻害剤との組み合わせに関する本発明の局面において、アセチルおよび／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤が使用できる。コリンエステラーゼ阻害剤の例は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンであり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンが好ましい。これらの組み合わせは、アルツハイマー病の治療に関するものであることが好ましい。

本発明の１つの局面において、式Ｉの少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種のムスカリン様ｍ_１アゴニストまたはｍ_２アゴニストとの組み合わせが使用できる。ｍ_１アゴニストの例は当該分野において公知である。ｍ_２アゴニストの例も当該分野において公知であり；特に、ｍ_２アゴニストは、米国特許第５，８８３，０９６号；第６，０３７，３５２号；第５，８８９，００６号；第６，０４３，２５５号；第５，９５２，３４９号；第５，９３５，９５８号；第６，０６６，６３６号；第５，９７７，１３８号；第６，２９４，５５４号；第６，０４３，２５５号；および第６，４５８，８１２号；並びに国際公開第０３／０３１４１２号に開示されており、これらは全て、参照として本明細書に援用される。

式Ｉの少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の他の薬剤、例えば、βセクレターゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；必ずしも限定はしないが、イブプロフェン、レラフェンまたはナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症剤；メマンチンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体アンタゴニスト；ヒト化モノクローナル抗体などの抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン様アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体逆アゴニストまたはＣＢ１受容体アンタゴニスト；ドキシサイクリンなどの抗生物質；成長ホルモン分泌促進剤；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡ_Ａ逆アゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害剤；αセクレターゼ活性の促進剤との組み合わせに関する本発明の他の局面において、これらの組み合わせは、アルツハイマー病の治療に関するものであることが好ましい。

本発明により記載されている化合物からの薬学的組成物調製に関して、不活性の、薬学的に受容可能なキャリアは、固体でも液体でもよい。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５パーセントから約９５パーセントの活性成分からなり得る。適した固体キャリアは当該分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖または乳糖である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投与形態として用いることができる。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、イーストン、ペンシルベニア州、に記載されている。

液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。一例としては、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコールの液剤、または経口の液剤、懸濁剤および乳剤用に甘味剤および乳白剤の添加が挙げられる。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与用の液剤を挙げることができる。

吸入に適したエアロゾル調製物としては、液剤および粉末形態の固体剤を挙げることができ、これらは、不活性の圧縮ガス、例えば窒素などの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせることができる。

さらに、使用の直前に、経口または非経口投与用の液体形状製剤に変換されることが意図される固体形状製剤も含まれる。そのような液体形状として、溶液、懸濁液および乳剤が挙げられる。

さらに、本発明の化合物は、経皮的に送達できる。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳剤の形態をとることができ、この目的のために当該分野で慣例的なマトリックスタイプまたはリザバータイプの経皮パッチに含めることができる。

本化合物は経口で投与されることが好ましい。

薬学的調製物は、単位投薬形態であるのが好ましい。そのような形態では、この調製物は、適切な量の活性成分、たとえば、所望の目的を達成するのに有効な量を含む適切なサイズの単位用量に小分けされる。

調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲で変化され得るか、または調整され得る。

用いられる実際の投与量は、患者の要件および処置されている病態の重症度によって変化し得る。具体的な状況に対する適切な投与療法の決定は、当業者の範囲内にある。簡便さのため、一日の総投与量を分割し、数回に分けて、適宜、その日の間に投与する。

本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、病態および大きさ、ならびに治療されている症状の重症度を考慮して、担当の臨床医の判断に従って調節される。経口投与用の典型的な推奨される一日の投与療法は、二分割から四分割して、約１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日から５０ｍｇ／日の範囲であり得る。

認知障害を治療するために、式Ｉの化合物が、コリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて使用される場合、これら二つの活性成分は、同時に投与してもよいし、連続的に投与してもよいし、また、薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ阻害剤とを含む単一の薬学的組成物を投与してもよい。この組み合わせの成分は、カプセル、錠、粉末、カシェ、懸濁液、溶液、坐剤、鼻腔スプレーなどの慣例的な経口または非経口の剤形で、個々に、または一緒に投与できる。コリンエステラーゼ阻害剤の投与量は、刊行物から決定でき、体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり得る。

式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼ阻害剤の別個の薬学的組成物が投与される場合、それらは、薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの化合物を含む１つの容器、薬学的に受容可能なキャリア中にコリンエステラーゼ阻害剤を含む別の容器を単一パッケージに含み、式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼ阻害剤は、その組み合わせが治療的に有効であるような量で存在している、キットにおいて提供できる。例えば、成分を異なる時間間隔で投与しなければならない場合、またはそれらが異なる剤形である場合、組み合わせの投与にはキットが有利である。

本発明を、上記の特定の実施形態に関連させて説明したが、多くの代替、改変および変更が、当業者において明らかであろう。このような代替、改変および変更は全て、本発明の精神および範囲内に入るものとする。

Claims (1)

1. 本明細書に記載の化合物。