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JP2007536289A - ペンテン酸誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物およびその治療用途 - Google Patents

ペンテン酸誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物およびその治療用途 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の化合物であって、式中Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が明細書において定義されている通りである化合物；異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療用のための使用、それらを含む医薬組成物、またこれらの化合物の調製方法に関する。

Description

本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療に使用することができる不飽和カルボン酸誘導体、それらを含む医薬組成物、またこれらの化合物の調製方法に関する。
本発明はまた、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病治療用の薬物を調製するためのこれらの化合物の使用にも関する。
たいていの国において、循環器疾患は、相変らず主要な疾病および主要な死亡原因の１つである。約３分の１の人が、年令６０才の前に循環器疾患を発現し、女性はより低い危険性（１対１０の比率）を示している。年令が進むと（６５才以後は、女性も男性同様に循環器疾患にかかり易くなる）、この疾患はより一層規模が拡大する。冠状動脈疾患、脳卒中、再狭窄および末梢血管疾患などの血管性疾患は、依然として世界的に主要な死亡および身体障害の原因である。
食事および生活様式が循環器疾患の発現を促進する可能性がある一方、異脂肪血症へと導く遺伝的素因は、循環器性の偶発症候および死亡における重要な因子である。
アテローム性動脈硬化症の発現は、血漿中のリポタンパク質の異常なレベルを意味する異脂肪血症と主として関連しているように見える。この機能異常は、冠状動脈疾患、糖尿病および肥満症において特に明白である。
アテローム性動脈硬化症の発現を説明しようとする概念は、コレステロールの代謝に、またトリグリセリドの代謝に主として焦点を合せていた。
しかし、Ｒａｎｄｌｅらの研究（Ｌａｎｃｅｔ、１９６３、７８５〜７８９）以来、新規な概念：グルコース−脂肪酸サイクルまたはＲａｎｄｌｅサイクル、が提案されており、この概念は、トリグリセリドおよびコレステロールに関する脂質の代謝と、グルコースの酸素化との間の平衡の調節を説明するものである。この概念に従って本発明者らは、新規なプログラムを開発しており、その目標は、脂質代謝とグルコース代謝に同時に作用する新規な化合物を見出すことである。
フィブラート（Ｆｉｂｒａｔｅ）は、「ペルオキシソーム増殖活性化受容体（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）」を介した作用機序によるよく知られている治療剤である。これらの受容体は、肝臓における脂質代謝の主な制御因子（ＰＰＡＲαアイソフォーム）である。最近の１０年間、チアゾリジンジオンがヒトおよび動物における強力な血糖降下剤として記述されている。チアゾリジンジオンは、他のアイソフォームであるＰＰＡＲｓ：ＰＰＡＲγの強力な選択的活性化剤であると報告されている（Ｌｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９９５）、２７０、１２９５３〜１２９５６）。
本発明者らは、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアイソフォームの強力な活性化剤である新規な種類の化合物を発見している。この活性の結果として、これらの化合物は、実質的な脂質低下および血糖降下効果を有する。
より具体的には、本発明は、ペンテン酸由来の式（Ｉ）の化合物であって：
Figure 2007536289
上式において、
Ｒ1は、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１個または複数のヘテロ原子を場合によって含有する、飽和または不飽和の５〜８員の単環または多環核により置換された、および／またはそれらの核に縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基を表し、前記核それ自体が場合によって置換されており；
Ｒ2およびＲ3は、同一または異なってもよく、互いに独立に水素原子および（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基から選択され、
Ｒは、水素原子および（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基から選択され、
Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ＝Ｈまたはエチル、かつＲ1＝（２−クロロ−４−トリフルオロメチル）フェノキシフェニルである化合物は保護から除かれるものと理解される化合物、
それらの幾何および光学的異性体、ならびに酸または塩基との医薬的に許容できるそれらの付加塩に関する。
上記に示し、かつ本発明の主題から除いている化合物は、特許出願、ＪＰ５２０７２８１９号、において殺虫剤として開示されている。他のペンテン酸誘導体は、特にＡ．Ｍｉｔｔｒａら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９９３）、５８（２７）、７９１３〜１５）によっても開示されている。前記文書は、ベンゾジオキサビシクロ［３．３．０］−オクタンを合成する一方法を記述する。
式（Ｉ）の化合物の塩を形成するために使用することができる酸は、無機または有機酸である。得られる塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩およびパラ−トルエンスルホン酸塩である。
式（Ｉ）の化合物の塩を形成するため使用することができる塩基は、無機または有機塩基である。得られる塩は、例えば金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムなど）と、あるいは塩基、例えばアンモニアまたは第二級もしくは第三級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンなど）と、または塩基性アミノ酸と、またはオサミン（メグルミンなど）と、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど）と形成される塩である。
本発明は、特に医薬として許容できる塩を包含するが、キラルアミンにより得られる塩などの式（Ｉ）の化合物の適切な分離または晶出が可能である塩をも包含する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体をも包含し、そしてまたあらゆる割合における立体異性体の混合物をも包含する。
上記の式（Ｉ）の化合物は、これらの化合物のプロドラッグをも包含する。
用語「プロドラッグ」は、患者に投与すると直ぐに、生体によって化学的におよび／または生物学的に式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を意味する。
本発明により、用語「アリール基」は、炭素原子６〜１８個を含有することが好ましい単環式または多環式炭素環状芳香族基を意味する。挙げることができるアリール基には、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル基が含まれる。
用語「アルキル」は、炭素原子１〜１０個、さらに良好には炭素原子１〜６個、例えば炭素原子１〜４個を含有する直鎖または分岐炭化水素系鎖を意味する。
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３，７−ジメチルオクチルおよび７，７−ジメチルオクチルである。
複素環基は、一般にＯ、ＳおよびＮから、場合によっては酸化された形態で（ＳおよびＮの場合）、選択される１個または複数のヘテロ原子を含む単環または多環基である。
複素環を構成する少なくとも１つの単環は、１〜４個の環内へテロ原子、さらにより良好には１〜３個のへテロ原子を含むことが好ましい。
本発明により、多環式複素環核は、そのそれぞれが５〜８員である、１つまたは複数の単環からなる。
５〜８員単環式芳香族複素環基の例は、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾールなどのヘテロ芳香族化合物から由来するヘテロアリール基である。
挙げることができる好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニル基が含まれる。
飽和または不飽和複素環基は、それぞれ不飽和部分を有しない複素環基または上記に定義した芳香族複素環基から由来した１つまたは複数の不飽和部分を含む複素環基である。
他に言及しない限り、アリールおよび複素環基は、同一または異なってもよい、１つまたは複数の下記の基Ｇにより、場合によって置換できる：
トリフルオロメチル；ハロゲン原子；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１つまたは複数の、下記に定義する基Ｔにより場合によって置換されている単環式、二環式、または三環式芳香族複素環基；基Ｈｅｔ−ＣＯ−、但し、Ｈｅｔは、１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される、上記に定義した芳香族複素環基を表す；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジイル鎖；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジオキシ鎖；ニトロ；シアノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル−Ａ−、但し、Ａは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンまたは結合を表す；（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル；トリフルオロメトキシ；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ−（ＣＯ）n−、但し、ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ−（ＣＯ）n−、但し、ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールチオ、但し、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル（ＣＯ）n−、但し、ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される飽和または不飽和の単環式５〜８員複素環；１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル−Ｂ−（ＣＯ）n−、但し、ｎは０または１であり、Ｂは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール−Ｃ−（ＣＯ）n−、但し、ｎは０または１であり、Ｃは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される；１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される、上記に定義した飽和または不飽和複素環と縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル；Ｔはハロゲン原子、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボキシルから選択され、Ｔは、それが飽和または不飽和複素環を置換する場合、オキソを表すことができ、またはＴは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、またはｎが０または１である（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）n−を表す。
Ｔはハロゲン原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すことが好ましい。
用語「ハロゲン原子」は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を意味する。
単環式、二環式、もしくは三環式芳香族複素環基は、一般にＯ、ＳおよびＮから、場合によって酸化された形態で（ＳおよびＮの場合）選択される１個または複数のヘテロ原子を含むことが好ましい。複素環を構成する少なくとも１つの単環は、１〜４個の環内へテロ原子、さらにより良好には１〜３個のへテロ原子を含むことが好ましい。
複素環は、そのそれぞれが５〜８員環である１つまたは複数の単環からなることが好ましい。
５〜８員単環式へテロアリールの例は、特に、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾールである。
それぞれの単環が５〜８員である二環式へテロアリールの例は、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ−１，３，４−トリアジンなど）、ピラゾロピリミジンおよびプテリジンから選択される。
挙げることができる好ましいヘテロアリール基には、キノリル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびトリアゾリル基が含まれる。
それぞれの単環が５〜８員である三環式へテロアリールは、例えば、アクリジン、フェナジンおよびカルバゾールから選択される。
用語「アルキレンジイル鎖」は、上記に定義したアルキル基から水素原子を取り除くことにより得られる直鎖または分岐脂肪族炭化水素系タイプの二価基を意味する。アルキレンジイル鎖の好ましい例は、ｋが２、３、４、５および６から選択される整数を表す鎖−（ＣＨ2）k−、およびＣ（ＣＨ3）2および−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−鎖である。アルキレンジオキシ鎖は−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−鎖を意味し、但し、Ａｌｋは直鎖または分岐アルキレンを表しており、アルキレンは、アルキレンジイルについて上記に定義している通りであると理解される。好ましい意味の−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−は、例えば、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−である。
用語「アルケニレン」は、１つまたは複数のエチレン性不飽和部分、好ましくは１〜３ヶのエチレン性不飽和部分を含有する不飽和アルキレン鎖を定義する。アルケニレン鎖の例は、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。
Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基の例は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはシクロデシル基である。
飽和または不飽和単環式５〜８員複素環は、飽和、または不飽和の芳香族複素環誘導体である。
より詳細にはモルホリン、ピペリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、ピロリジン、イソキサゾリジン、イミダゾリジンまたはピラゾリジンを挙げることができる。
用語「アルキニル」は、アセチレンタイプの１つまたは複数の不飽和部分を含有する脂肪族炭化水素系基を意味する。好ましい例は、−Ｃ≡Ｃ−である。
好ましい本発明の化合物群は、Ｒ1が、置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、
Ｒ2およびＲ3が、同一または異なってもよく、互いに独立に水素原子および（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基から選択され、
Ｒが、水素原子およびＣ1〜Ｃ10アルキル基から選択される化合物からなる。
他の好ましい本発明の化合物群は、Ｒ3が水素原子または場合によって置換される（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基を表し、Ｒ2が水素原子であり、他の置換基が一般式（Ｉ）において定義した通りであるか、前述の好ましい基におけるものである化合物からなる。
他のより一層好ましい本発明の化合物群は、Ｒ3が、場合によって置換されたフェニル、好ましくは非置換のフェニルを表し、他の置換基が一般式（Ｉ）において定義した通りであるか、または上記に定義した好ましい基におけるものである化合物からなる。
他の好ましい本発明の化合物群は、Ｒ1が、１つまたは複数の、場合によってハロゲン化されたアルキル基により置換され（Ｃ6〜Ｃ18）アリールを表し、他の置換基が一般式（Ｉ）において定義した通りであるか、または上記に定義した好ましい基におけるものである化合物からなる。
他の好ましい本発明の化合物群は、Ｒが水素原子または（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基を表し、他の置換基が一般式（Ｉ）において定義した通りであるか、または上記に定義した好ましい基におけるものである化合物からなる。
他のより一層好ましい本発明の化合物群は、Ｒ1が、置換されたＣ6〜Ｃ10アリール基を表し、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が非置換のアリールであり、そしてＲがＨである化合物からなる。
他のより一層好ましい本発明の化合物群は、Ｒ1が、置換されたＣ6〜Ｃ10アリール基を表し、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が非置換のアリールであり、そしてＲがアルキルである化合物からなる。
Ｒ1が、置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基を表す場合、アリール核は、１つまたは複数の下記の基により置換されているのが好ましい：
トリフルオロメチル；ハロゲン原子；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１つまたは複数の、下記に定義する基Ｔにより場合によって置換される単環式、二環式、または三環式芳香族複素環基；基Ｈｅｔ−ＣＯ−、但し、Ｈｅｔは、１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される、上記に定義した芳香族複素環基を表す；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジイル鎖；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジオキシ鎖；ニトロ；シアノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル−Ａ−、但し、Ａは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンまたは結合を表す；（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル；トリフルオロメトキシ；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ−（ＣＯ）n−、但し、ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（ＣＯ）n−、但し、ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールチオ、但し、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル（ＣＯ）n−、但し、ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される飽和または不飽和の単環式５〜８員複素環；１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル−Ｂ−（ＣＯ）n−、但し、ｎは０または１であり、Ｂは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール−Ｃ−（ＣＯ）n−、但し、ｎは０または１であり、Ｃは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される；１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される、上記に定義した飽和または不飽和複素環と縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル；Ｔはハロゲン原子、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボキシルから選択され、そしてＴは、それが飽和または不飽和複素環を置換する場合、オキソを表すことができ、あるいは別法としてＴは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは、ｎが０または１である（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）n−を表す。
一般式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ2が水素原子を表し、他の置換基が上記に定義した通りである化合物も好ましい。
一般式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ3が水素原子および非置換の（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、特に非置換のフェニル、から選択され、他の置換基が上記に定義した通りである化合物も好ましい。
より詳細には、好ましい化合物は：
・ エチル（Ｒ，Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキシペント−４−エノエート；
・ （Ｒ，Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキシペント−４−エン酸；
・ （Ｒ，Ｓ）−２−｛［４−（５−クロロチエン−２−イル）フェニル）オキシ｝−５−フェニルペント−４−エン酸；
・ （Ｒ，Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）オキシ］−５−フェニルペント−４−エン酸；
・ （Ｒ，Ｓ）−２−｛［（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル］オキシ｝−５−フェニルペント−４−エン酸；および
・ （Ｒ，Ｓ）−２−｛［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝−５−フェニルペント−４−エン酸
から選択されるものである。
本発明はまた、医薬組成物であって、上記において定義した式（Ｉ）の化合物から選択された少なくとも１種の化合物の医薬的に有効な量を、１種または複数の医薬的に許容できる賦形剤と組み合わせて含む組成物にも関する。
これらの組成物は、直ちに放出されるかまたは制御されて放出される錠剤、ゲルカプセル剤または顆粒の形態で経口的に、注射液の形態で静脈内に、貼着性経皮デバイスの形態で経皮的に、または溶液、クリームまたはゲルの形態で局所的に、投与することができる。
経口投与用固体組成物は、有効成分に賦形剤および適切な場合、結合剤、崩壊剤、滑剤、着色剤またはフレーバー増強剤を添加することによって、またこの混合物を錠剤、被覆錠剤、顆粒、粉末またはカプセル剤として形成することによって調製する。
賦形剤の例には、ラクトース、コーンスターチ、スクロース、グルコース、ソルビトール、結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素が含まれ、また結合剤の例にはポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが含まれる。滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が含まれる。着色剤は、薬物における使用が許可されている任意のものとすることができる。フレーバー増強剤の例には、ココア粉末、ハーブの形態のハッカ、芳香粉末、油の形態のハッカ、ボルネオールおよびシナモン粉末が含まれる。錠剤または顆粒を糖、ゼラチンなどで適切に被覆することができるのは明らかである。
有効成分として本発明の化合物を含む注射液形態物は、適切な場合、前記化合物をｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁剤、可溶化剤、安定剤、等張剤および／または防腐剤と混合することによって、またこの混合物を標準的方法により静脈内、皮下または筋肉内注射用の形態に変換することによって調製する。適切な場合、得られた注射液形態物は、標準的方法により凍結乾燥することができる。
懸濁剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、粉末トラガカントゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリエトキシ化ソルビタンモノラウレートが含まれる。
可溶化剤の例には、ポリオキシエチレンで凝固させたヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレートおよびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
さらに、安定剤は、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルを包含し、一方保存剤はｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾールおよびクロロクレゾールを包含する。
本発明はまた、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の予防用のまたは治療用の薬物の調製のための、本発明の式（１）の化合物の使用にも関する。
ＰＰＡＲ活性の変調に起因するか、それに関連した疾患、障害または状態の予防または治療を意図した、本発明の化合物の有効な投与用量および薬量学的量は、多数の因子に応じて、例えば、阻害因子の特性、患者のサイズ、所望される治療の目標、治療しようとする病状の特性、使用する特定の医薬組成物、ならびに治療する医師の観察および結論に応じて、決まる。
例えば、経口投与例えば錠剤またはゲルカプセル剤の場合、式（Ｉ）の化合物の可能な適切な用量は、有効物質について１日当り約０．１ｍｇ／体重ｋｇと約１００ｍｇ／体重ｋｇの間、好ましくは１日当り約０．５ｍｇ／体重ｋｇと約５０ｍｇ／体重ｋｇの間、より好ましくは１日当り約１ｍｇ／体重ｋｇと約１０ｍｇ／体重ｋｇの間、またより好ましくは１日当り約２ｍｇ／体重ｋｇと約５ｍｇ／体重ｋｇの間、である。
用いることができるかつ上述の、１日当りの経口投与量範囲を例示するために、代表的な体重１０ｋｇおよび１００ｋｇを考えると、式（Ｉ）の化合物の適切な投与量は、好ましい化合物を含む有効物質について１日当り約１〜１０ｍｇと１０００〜１００００ｍｇの間、好ましくは１日当り約５〜５０ｍｇと５００〜５０００ｍｇの間、より好ましくは１日当り約１０．０〜１００．０ｍｇと１００．０〜１０００．０ｍｇの間、またより一層好ましくは１日当り約２０．０〜２００．０ｍｇと約５０．０〜５００．０ｍｇの間、であろう。
これらの投与量範囲は、所与の患者についての１日当り有効物質の合計量を表す。ある用量を投与する１日当りの投与回数は、その異化および排泄速度を反映する有効物質の半減期および患者に到達され、かつ治療の有効性のため要求される血漿中のまたは他の体液中の前記有効物質の最低限レベルおよび最適レベルなどの薬物動態学的および薬理学的因子に応じて広い割合で変動させることができる。
１日当り投与回数、ならびに１回の投与摂取に投与すべき有効物質の量を決定する際には、多くの他の因子をも考慮に入れるべきである。これらの他の因子の中には、少なからず、治療される患者の個別的な応答性がある。
本発明の化合物は、下記の反応スキーム：
Figure 2007536289
（上記反応スキーム中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲは、式（Ｉ）について上記に定義した通りである。）により、式（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
この反応は、直鎖または環状エーテル、例えばジエチルエーテル、ジｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジメトキシエタンなど、あるいは別法としてジオキサンまたはテトラヒドロフランなど、または芳香族溶媒中、極性非プロトン性溶媒中で行うことが好ましく、トルエンおよびジメトキシエタンが好ましい。
本発明の好ましい一実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物の、アルコールＲ1−ＯＨに対するモル比は、１と１．５の間の範囲であり、ほぼ化学量論的比率である１と１．３の間、また好ましくは１と１．１５の間、が望ましい。
反応を促進するため、低級アルキル（すなわちＣ1〜Ｃ6アルキル）アゾジカルボン酸エステル、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのカップリング剤を媒質中に添加することが望ましい。
反応媒質中に存在する場合、カップリング剤は、式（ＩＩ）の化合物の最初の量に対して、０．９〜５当量の割合で、さらにより良好には０．９〜３当量の割合で、例えば０．９〜２モル当量の割合で、媒質中に混和する。
好ましくは、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンを反応媒質中に導入することも推奨される。この場合、トリフェニルホスフィンの、式（ＩＩ）の化合物に対するモル比は０．９と５の間、例えば０．９と３の間、また特に０．９と２の間、に維持することが好ましい。
反応温度は、一般に−１５℃と＋６０℃の間の範囲である。
有利な一実施形態によれば、Ｒが水素を表す式（Ｉ）の化合物は、対応するＲがＣ1〜Ｃ10アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物の鹸化により得ることができる。
この鹸化は、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムから選択される無機塩基などの塩基の作用により行うことができる。使用される塩基のモル量は、選択した塩基の強さに応じて、一般に１〜２０当量、好ましくは１〜１２当量の範囲である。
この反応は、極性プロトン型の溶媒中で、より好ましくは、エタノールと水の混合物またはメタノールと水の混合物などの低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノールと水の混合物中で、行うことが好ましい。
反応温度は３５℃と１２０℃の間、さらにより良好には４０℃と１００℃の間の範囲であるのが有利である。
本発明による一般的な調製方法の好ましい一実施形態は、下記の反応スキーム：
Figure 2007536289
（上記反応スキーム中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）について上記に定義した通りであり、Ｒ’は、水素を除く、上記に定義したＲを表し、化合物（ＩR'）は、Ｒが上記に定義したＣ1〜Ｃ10アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物であり、また化合物（ＩH）は、Ｒが−Ｈを表す式（Ｉ）の化合物である。）に従う。ＰＰｈ3はトリフェニルホスフィンを意味し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し、「ｒｏｏｍ ｔｅｍｐ．」は室温を意味し、ＥｔＯＨはエタノールであり、またＫＯＨは水酸化カリウムである。
上記の反応スキームにおいて、鹸化反応ステップ（Ａｃ）は場合によるものであり、すなわち所望の式（Ｉ）の化合物がカルボン酸である（Ｒ＝Ｈ）場合にのみ行われる。
さらに、また本発明による方法の他の実施形態によれば、式（ＩG）の化合物であって、Ｒ1が上記に定義した基Ｇにより置換されたアリール基を表す式（Ｉ）の化合物の特別な場合である化合物は、下記の反応スキーム：
Figure 2007536289
（上記反応スキーム中：
− Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）について上記に定義した通りであり、
− Ｒ’は、水素を除く、上記に定義したＲを表し、
− Ｒ11は、式（ＩＶ）の誘導体と反応性であり、また特に臭素またはヨウ素原子およびＣＦ3ＳＯ3−基から選択され、臭素およびヨウ素が好ましい反応性基である基を有する、上記に定義したＲ1を表し、
− Ｒ12は、式（ＩＶ）の誘導体と反応性である基が、基Ｇにより置換されているＲ11を表す。）により調製することができる。
上記の反応スキームにおいて示すように、鹸化ステップ（Ｂｂ）は場合によるものである。式（ＩG,R'）および式（ＩG,H）の形態の化合物は、Ｒ1が基Ｇにより置換されたアリール基を表す式（Ｉ）の化合物の特別な場合である、一組の式（ＩG）の化合物を形成する。
したがって、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ1が、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１つまたは複数の、上記に定義した基Ｔにより場合によって置換されている単環式、二環式、または三環式芳香族複素環基Ｇにより置換されたアリールを表し、あるいは別法としてＲ1が、１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されているアリールを表す化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ1が塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子によって置換されたアリールを表す化合物を上記の反応スキームにおいて定義した式（ＶＩ）の化合物であって、ＧがＯ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含みまた１つまたは複数の、上記に定義した基Ｔにより場合によって置換される単環式、二環式、または三環式芳香族複素環基である化合物と反応させることにより調製することができ、その場合、最終化合物においてＲ1は、このような複素環基により置換されたアリールを表しており、あるいは別法として、Ｇは１つまたは複数の基Ｔにより、場合によって置換されるアリールを表し、その場合、最終化合物においてＲ1は、それ自体１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されるアリール基により置換されたアリールを表している。
反応媒質中に存在する出発化合物の量に対して１．５〜５当量の、好ましくは１．５〜３当量の、式（Ｖ）の化合物を混和するのが有利である。
この反応は、パラジウム０錯体および塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒中で行うのが好ましい。
上記に定義したものなどの直鎖または環状エーテルが、より好ましく溶媒として適している。ジメトキシエタンが好ましい。
使用する塩基は、任意の上述の無機塩基であり、炭酸ナトリウムが有利である。例えば、出発化合物の量に対して１．５〜５当量の、好ましくは１．５〜３当量の、塩基を反応媒質中に導入することができる。
使用するパラジウム０錯体の量は触媒的である。通例では、０．００１〜１当量の、また好ましくは０．０１〜０．１当量の、前記錯体を使用する。使用することができるパラジウム０錯体の一例は、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム０である。
反応温度は５０℃と１２０℃の間、好ましくは７０℃と９０℃の間の範囲であるのが有利である。
この実施形態およびそれから結果として生ずる化合物は、以下の実施例の部において例証する。
上述の方法において、調製することが所望される式（Ｉ）の化合物中に存在する種々の置換基に応じて、操作条件は実質的に変動できることを理解すべきである。このような変動および適応は、例えば科学的総説、特許文献、ケミカルアブストラクトおよびインターネットを含めたコンピュータデータベースから、当分野の技術者には容易に利用可能である。同様に、出発物質は市販されているか、あるいは上述の種々の出版物およびデータベース中に当分野の技術者が容易に見出すことができる合成により入手可能であるかいずれかである。
式（Ｉ）の化合物の光学異性体は、一方では、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物から異性体を分離および／または精製するための、当分野の技術者に知られている標準的技術により得ることができる。この光学異性体は、光学的に活性な出発化合物の立体選択的合成により直接得ることもできる。
以下の実施例は、決して限定することなく本発明を例証するものである。これらの実施例において、またプロトン核磁気共鳴（３００ＭＨｚ ＮＭＲ）データにおいて、次の略号を使用している：一重線にはｓ、二重線にはｄ、三重線にはｔ、四重線にはｑ、八重線にはｏ、および複合多重線にはｍ。化学シフトδはｐｐｍで表している。「Ｍ．ｐ．」は「融点」を意味する。
実施例

実施例１：（Ｒ，Ｓ）−２−｛［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝−５−フェニルペント−４−エン酸エチルの調製方法

ステップａ）：（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−フェニルペント−４−エン酸エチル

４００ｍｌの医薬品級エタノール中の２０．１ｇ（９２ミリモル）の２−オキソ−５−フェニルペント−４−エン酸エチル（Ｃ．Ｒ．Ｈｅｂｄ．Ｓｅａｎｃｅｓ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、（１９５７）、２３５、１５４８）の懸濁液に、１．１ｇ（２８ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを１５分間にわたって添加する。緩やかな発熱を伴い、徐々に溶解するのが観察される。次いでこの混合物を室温で４５分間攪拌し、その後真空下で溶媒を蒸発除去する。その残渣を３００ｍｌの水中に溶解し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、また真空下で溶媒を蒸発除去する。１７．１ｇ（８４％）のコハク色の油が得られる。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：１．５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．７８〜３．１２（３Ｈ，ｍ）；４．４０〜４．５７（３Ｈ，ｍ）；６．３８〜６．４６（１Ｈ，ｍ）；６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）；７．４２〜７．５９（５Ｈ，ｍ）。

ステップｂ）：（Ｒ，Ｓ）−２−｛［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝−５−フェニルペント−４−エン酸エチル

２．６ｇ（１３．５ミリモル）の４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノールと、３．３ｇ（１５ミリモル）のステップａ）で得られた（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−フェニルペント−４−エン酸エチルとを７０ｍｌのトルエン中において３．８５ｇ（１４．７ミリモル）のトリフェニルホスフィンの、窒素下に攪拌している溶液に添加する。得られた溶液を５５℃まで加熱し、１０ｍｌのトルエン中に溶解した２．９ｇ（１４．３ミリモル）のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を１滴ずつ４５分間にわたって添加する。次いでこの反応媒質をこの同一温度で１時間攪拌し、室温まで冷却し、次いで１晩中攪拌を継続する。
得られた混合物を０℃まで１時間冷却し、次いで生成した沈殿を吸引により濾過除去し、棄却する。濾液を真空下で蒸発乾固する。
残ったコハク色の油を２回連続したシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する、すなわち：
− ８５／１５のヘプタン／酢酸エチルによる溶離、次いで
− ６３／７／３０のヘプタン／酢酸エチル／トリクロロメタンによる溶離。
１．８３ｇの、晶出する黄色油が得られる。
収率＝３４．５％
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．６８（３Ｈ，ｓ）；２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）；６．１７〜６．２５（１Ｈ，ｍ）；６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１４〜７．３０（６Ｈ，ｍ）；７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
実施例２：（Ｒ，Ｓ）−２−｛［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝）−５−フェニルペント−４−エン酸の調製方法

１００ｍｌの製薬等級エタノール中の２．２ｇ（５．６ミリモル）の実施例１で得られたエステルの攪拌している溶液に、１．８ｇ（２８ミリモル）の８５％水酸化カリウム粒剤を添加する。この混合物を３０分間還流させる。得られた溶液に１０ｍｌの水を添加し、次いで還流を４時間３０分間継続する。得られた混合物を室温まで冷却し、真空下で蒸発乾固する。残ったガム状物を４０ｍｌの水に溶解する。水性相をジクロロメタンで洗浄し、次いで６Ｎ塩酸で酸性にする。生成した沈殿を吸引により濾去し、水で洗浄する。８０℃において真空下で乾燥した後、１．４５ｇのベージュ色の固体が得られる。Ｍ．ｐ．＝１８７〜１８８℃。
収率＝７２％
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：２．６８（３Ｈ，ｓ）；２．７３〜２．９８（２Ｈ，ｍ）；４．８２〜５．００（１Ｈ，ｍ）；６．２１〜６．２４（２Ｈ，ｍ）；６．８７〜７．０１（２Ｈ，ｍ）；７．１２〜７．４６（５Ｈ，ｍ）；７．６６〜７．９５（３Ｈ，ｍ）；１３．１５（１Ｈ，広幅ｓ）。
実施例３：（Ｒ，Ｓ）−２−［（４−ブロモ−フェニル）オキシ］−５−フェニルペント−４−エン酸エチルの調製方法

５０ｍｌのトルエン中の２．５ｇ（９．８ミリモル）のトリフェニルホスフィン（Ｐｈ3Ｐ）の、窒素下に攪拌している溶液に、１．５ｇ（９ミリモル）の４−ブロモフェノールと、２．２ｇ（１０ミリモル）の（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−フェニルペント−４−エン酸エチルとを添加する。得られた溶液を５５℃まで加熱し、１０ｍｌのトルエン中に溶解した１．９ｇ（９．５ミリモル）のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を１滴ずつ４５分間にわたって添加する。次いでこの反応媒質をこの同一温度で１時間攪拌し、室温まで冷却し、次いで１晩中攪拌を継続する。
得られた混合物を０℃まで１時間冷却し、生成した沈殿を吸引により濾過除去し、棄却する。濾液を真空下で蒸発乾固する。その残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９５／５ ヘプタン／酢酸エチルで溶離する。
２ｇの黄色油が得られる。
収率＝５９％
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）；４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）；６．１３〜６．２１（１Ｈ，ｍ）；６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）；６．７３（２Ｈ，ｍ）；７．１４〜７．３１（７Ｈ，ｍ）。
実施例４：（Ｒ，Ｓ）−２−［（４−ブロモ−フェニル）オキシ］−５−フェニルペント−４−エン酸の調製方法

実施例３のエステルを実施例２に示した手順による鹸化反応に使用して、予期したカルボン酸を得る。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：２．７７〜３．０１（２Ｈ，ｍ）；４．６５〜４．８０（１Ｈ，ｍ）；６．１２〜６．３５（１Ｈ，ｍ）；６．４５〜６．６０（１Ｈ，ｍ）；６．６８〜６．８７（２Ｈ，ｍ）；７．１３〜７．５３（７Ｈ，ｍ）。
実施例５：（Ｒ，Ｓ）−２−｛［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル］オキシ｝−５−フェニルペント−４−エン酸エチルの調製方法

７０ｍｌのジメトキシエタン中の、２ｇ（５．３ミリモル）の実施例３で得られたブロモ誘導体の、窒素下に攪拌している溶液に、２４５ｍｇ（０．２１ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと、１．９ｇ（１０．６ミリモル）のチアナフテン−２−ホウ素酸とを添加する。
次いで、６．５ｍｌ（１３ミリモル）の２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を１滴ずつ添加する。
次いでこの反応媒質を２時間還流させ、次いで室温において１晩中攪拌する。
得られた混合物を３００ｍｌの水中に注ぎ、エチルエーテル１００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで真空下で蒸発させる。
その残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９５／５ ヘプタン／酢酸エチルで溶離する。
０．９ｇのベージュ色の固体が得られる。
収率＝４０％
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）；４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．７１，（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）；６．１７〜６．２７（１Ｈ，ｍ）；６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）；６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．１３〜７．３６（８Ｈ，ｍ）；７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
実施例６：（Ｒ，Ｓ）−２−｛［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル］オキシ｝−５−フェニルペント−４−エン酸の調製方法

５０ｍｌの医薬品級エタノール中の０．９ｇ（２．１ミリモル）の上記で得られたエステルの攪拌している溶液に、６４０ｍｇ（１０．５ミリモル）の８５％水酸化カリウム粒剤を添加する。この混合物を３０分間還流させる。
得られた溶液に３．５ｍｌの水を添加し、還流を３時間３０分間継続する。
得られた混合物を室温まで冷却しかつ真空下で蒸発乾固する。得られた固体に５０ｍｌの水を添加し、攪拌しながらこの懸濁液を６Ｎ塩酸で酸性にする。この混合物を３０分間攪拌し、次いで不溶性物質を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾固する。
０．７４ｇの固体が得られる。Ｍ．ｐ．＝１７０℃。
収率＝８８％
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：２．６６〜２．９６（２Ｈ，ｍ）；４．８４〜５．０８（１Ｈ，ｍ）；６．１８〜６．６９（２Ｈ，ｍ）；６．８９〜７．５２（９Ｈ，ｍ）；７．５６〜８．０８（５Ｈ，ｍ）；１３．２１（１Ｈ，広幅ｓ）。

下記の実施例７〜９の化合物は、上述のものと同様な手順により調製している。
Figure 2007536289
生物学的実験の部
生物学的活性試験
下記の試験を行うことにより、脂質低下および血糖降下効果に導く本発明の化合物の活性を生体外および生体内において実証した：
ＰＰＡＲ活性化の測定は、Ｌｅｈｍａｎｎら（１９９５、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０、１２９５３〜１２９５６）により記述された技術によって実施した。
ＣＶ−１細胞（サル腎臓細胞）に、キメラタンパク質ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４またはＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４用の発現ベクター、およびＧａｌ４応答要素を含むプロモーターの制御下に置かれたルシフェラーゼ遺伝子の発現を可能にする「レポーター」プラスミドを同時形質移入する。
この細胞を９６ウェルミクロプレート内に置き、レポータープラスミド（ｐＧ５−ｔｋ−ｐＧＬ３）と、キメラタンパク質（ＰＰＡＲα−Ｇａｌ４またはＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４）用の発現ベクターとを商業用試薬を使用して同時形質移入する。４時間インキュベートした後、全培地（胎児子ウシ血清１０％を含む）をウェルに添加する。２４時間後この培地を取り出し、試験用生成物（最終５０μＭ）を含む全培地で置き換える。この生成物を１８時間、この細胞と接触させたままとする。次いでこの細胞を溶解させ、ルミノメータを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。次いで、この生成物により誘発されてレポーター遺伝子の発現が活性化される（この生成物をまったく受け入れていない対照細胞に対して）ことにより、ＰＰＡＲ活性化因子を計算することができる。
例として、濃度５０μＭにおける実施例６の化合物は、キメラタンパク質ＰＰＡＲα−Ｇａｌ−４を７倍活性化し、またキメラタンパク質ＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４を２１倍活性化する。ＰＰＡＲαまたはγリガンドのための結合領域が存在しないと（Ｇａｌ４発現ベクター単独であると）、この生成物の存在下で測定されるルシフェラーゼ活性はゼロである。
実施例：実施例６の化合物：
これらの化合物の抗糖尿病および脂質低下活性をｄｂ／ｄｂマウスについて経口的に測定した。
生後９週間のｄｂ／ｄｂマウスを実施例６の化合物により１５日間経口治療する（１００ｍｇ／ｋｇ／日）。試験したそれぞれの群は、動物７匹を含む。１５日間治療した後、弱い麻酔のもと４時間絶食後に、眼窩後試料を採取する。
下記のパラメータを測定した：
Ｄ１５（ＣＯＢＡＳ）における血清について血糖（グルコースオキシダーゼ）の検定および次の脂質パラメータの検定：トリグリセリド、全コレステロール（ＣＨＯＬ）、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ）（ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ ａｎｄ Ｗａｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ検定キット）。
得られた結果を下記の表に示している。報告した測定値は、平均値±標準誤差を表す。
Figure 2007536289

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって：
    Figure 2007536289
    上式において、
    Ｒ1は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を場合によって含有する、飽和または不飽和５〜８員の単環または多環核により置換される、および／またはそれらの核に縮合される（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基を表し、前記核それ自体が場合によって置換されており；
    Ｒ2およびＲ3は、同一または異なってもよく、互いに独立に水素原子および（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基から選択され、
    Ｒは、水素原子およびＣ1〜Ｃ10アルキル基から選択され、
    Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ＝Ｈまたはエチル、かつＲ1＝（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニルである化合物は保護から除かれると理解される化合物、
    その幾何および光学的異性体、ならびに酸または塩基との医薬的に許容できるその付加塩。
  2. Ｒ1が、置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリールを表し、
    Ｒ2およびＲ3が、同一または異なってもよく、互いに独立に水素原子および（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基から選択され、
    Ｒが、水素原子およびＣ1〜Ｃ10基から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ1が、置換された（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基を表す場合、前記アリール核が、１つまたは複数の下記の基：
    トリフルオロメチル；ハロゲン原子；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１つまたは複数の、下記に定義する基Ｔにより場合によって置換される単環式、二環式、または三環式芳香族複素環基；基Ｈｅｔ−ＣＯ−、但し、Ｈｅｔは、１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換されている芳香族複素環基を表す；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジイル鎖；Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジオキシ鎖；ニトロ；シアノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル−Ａ−、但し、Ａは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンまたは結合を表す；（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル；トリフルオロメトキシ；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ−（ＣＯ）n−、但し、ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（ＣＯ）n−、但し、ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールチオ、但し、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル−（ＣＯ）n−、但し、ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される飽和または不飽和の単環式５〜８員複素環；１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル−Ｂ−（ＣＯ）n−、但し、ｎは０または１であり、Ｂは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール−Ｃ−（ＣＯ）n−、但し、ｎは０または１であり、Ｃは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される；１つまたは複数の基Ｔにより場合によって置換される、飽和または不飽和複素環と縮合した（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル；但し、Ｔはハロゲン原子、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボキシルから選択され、Ｔは、それが飽和もしくは不飽和複素環を置換する場合、オキソを表すことができ、またはＴは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは、ｎが０または１である（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）n−を表す
    によって置換されることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
  4. Ｒ2が水素原子を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ3が水素原子および非置換の（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ3が、非置換のフェニルを表すことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ・ エチル（Ｒ，Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキシペント−４−エノエート；
    ・ （Ｒ，Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキシペント−４−エン酸；
    ・ （Ｒ，Ｓ）−２−｛［４−（５−クロロチエン−２−イル）フェニル）オキシ｝−５−フェニルペント−４−エン酸；
    ・ （Ｒ，Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）オキシ］−５−フェニルペント−４−エン酸；
    ・ （Ｒ，Ｓ）−２−｛［（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）フェニル］オキシ｝−５−フェニルペント−４−エン酸；および
    ・ （Ｒ，Ｓ）−２−｛［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］オキシ｝−５−フェニルペント−４−エン酸
    から選択される、式Ｉの請求項１に記載の化合物。
  8. 前記請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、下記の反応スキーム：
    Figure 2007536289
    （上記反応スキーム中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲは、請求項１から７のいずれか一項において定義した通りである。）により、式（ＩＩＩ）の化合物を式Ｒ1−ＯＨのアルコールと反応させることによる方法。
  9. 下記の反応スキーム：
    Figure 2007536289
    （上記反応スキーム中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）について上記に定義した通りであり、Ｒ’は、水素を除く、上記に定義したＲを表し、化合物（ＩR'）は、Ｒが上記に定義したＣ1〜Ｃ10アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物である。）による、
    カップリング剤およびホスフィンの存在下で、一般に−１５℃と＋６０℃の間の温度において芳香族溶媒中または極性非プロトン性溶媒中で行われるステップ（Ａｂ）を含み；ステップ（Ａｃ）が場合による鹸化反応である、式（Ｉ）の化合物を調製するための請求項８に記載の方法。
  10. Ｒ1が基Ｇにより置換されたアリール基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の特別の場合である、式（ＩG）の化合物の調製方法であって、第１のステップがパラジウム０錯体および塩基の存在下で極性非プロトン性溶媒中において行われ、第２のステップが場合による鹸化反応：
    Figure 2007536289
    （上記反応スキーム中、
    Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）について上記に定義した通りであり、
    Ｒ’は、水素を除く、上記に定義したＲを表し、
    Ｒ11は、式（ＩＶ）の誘導体と反応性であり、特に臭素またはヨウ素原子、およびＣＦ3ＳＯ3−基から選択され、臭素およびヨウ素が好ましい反応性基である基を有する、上記に定義したＲ1を表し、
    Ｒ12は、式（ＩＶ）の誘導体と反応性である基が、基Ｇにより置換されているＲ11を表す。）である方法。
  11. 請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物から選択され、または請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法により得られた、医薬的に有効な量の少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の医薬的に許容できる賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
  12. 請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法により得られた化合物の使用であって、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の予防または治療用の薬物を調製するための使用。
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