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DE602005002138T2 - Pentensäurederivate, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren therapeutische anwendung - Google Patents

Pentensäurederivate, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren therapeutische anwendung Download PDF

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DE602005002138T2
DE602005002138T2 DE602005002138T DE602005002138T DE602005002138T2 DE 602005002138 T2 DE602005002138 T2 DE 602005002138T2 DE 602005002138 T DE602005002138 T DE 602005002138T DE 602005002138 T DE602005002138 T DE 602005002138T DE 602005002138 T2 DE602005002138 T2 DE 602005002138T2
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aryl
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DE602005002138T
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Jean Jacques Zeiller
Herve Dumas
Valerie Guyard-Dangemont
Isabelle Berard
Francis Contard
Daniel Guerrier
Gerard Ferrand
Yves Bonhomme
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ungesättigte Carbonsäurederivate, die bei der Behandlung von Dyslipidämie, Atherosklerose und Diabetes verwendet werden können, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Dyslipidämie, Atherosklerose und Diabetes.
  • In den meisten Ländern bleiben kardiovaskuläre Erkrankungen eine der Haupterkrankungen und die Haupttodesursache. Etwa ein Drittel der Männer entwickeln eine schwere kardiovaskuläre Erkrankung vor dem Alter von 60 Jahren, wobei Frauen ein geringeres Risiko zeigen (Verhältnis von 1 zu 10). Mit zunehmendem Alter (nach dem Alter von 65 werden Frauen ebenso anfällig gegenüber kardiovaskulären Erkrankungen wie Männer) nimmt der Anteil dieser Erkrankung sogar noch weiter zu. Gefäßerkrankungen wie Koronarerkrankungen, Schlaganfälle, Restenose und periphere Gefäßerkrankungen bleiben weltweit die erste Ursache für Tod und Behinderung.
  • Während die Ernährungsgewohnheiten und der Lebensstil die Entwicklung von kardiovaskulären Erkrankungen beschleunigen kann, ist eine zu Dyslipidämie führende genetische Prädisposition ein wesentlicher Faktor bei kardiovaskulären Unfällen und Tod.
  • Die Entwicklung von Atherosklerose scheint hauptsächlich mit Dyslipidämie verknüpft zu sein, was bedeutet, dass sich anormale Lipoproteinspiegel im Blutplasma finden. Diese Dysfunktion ist insbesondere offensichtlich bei Koronarerkrankungen, Diabetes und Fettsucht.
  • Das Konzept, das die Entwicklung von Atherosklerose erklären soll, konzentrierte sich hauptsächlich auf den Metabolismus von Cholesterin und dem Metabolismus der Triglyceride.
  • Seit den Untersuchungen von Randle et al. (Lancet, 1963, 785-789) wurde jedoch ein neues Konzept vorgeschlagen: ein Glucose-Fettsäure-Zyklus oder Randle-Zyklus, der die Regulierung des Gleichgewichts zwischen dem Metabolismus der Lipide in Bezug auf Triglyceride und Cholesterin und der Oxygenierung von Glucose beschreibt. Diesem Konzept folgend haben die Erfinder ein neues Programm entwickelt, dessen Ziel es ist, neue Verbindungen zu finden, die gleichzeitig auf den Lipidmetabolismus und den Glucosemetabolismus wirken.
  • Fibrate sind wohlbekannte therapeutische Mittel mit einem Wirkungsmechanismus über die "Peroxisom Proliferator-aktivierten Rezeptoren". Diese Rezeptoren sind die Hauptregulatoren des Lipidmetabolismus in der Leber (PPARα-Isoform). In den letzten 10 Jahren wurden Thiazolidindione als wirkungsvolle hypoglykämische Mittel bei Menschen und Tieren beschrieben. Es wurde berichtet, dass Thiazolidindione wirkungsvolle selektive Aktivatoren für eine weitere Isoform der PPARs sind: PPARγ (Lehmann et al., J. Biol. Chem., (1995), 270, 12953-12956).
  • Die Erfinder haben eine neue Klasse an Verbindungen gefunden, die wirkungsvolle Aktivatoren der PPARα- und PPARγ-Isoformen sind. Als Folge dieser Aktivität haben diese Verbindungen eine beträchtliche hypolipidämische und hypoglykämische Wirkung.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen, die von Pentensäure abgeleitet werden, mit der Formel (I):
    Figure 00020001
    in der:
    R1 einen (C6-C18)-Arylrest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 8-gliedrigen, monocyclischen oder polycyclischen Kern, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S enthält, substituiert und/oder kondensiert ist, wobei dieser Kern selbst gegebenenfalls substituiert ist, bedeutet;
    R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom und einem (C6-C18)-Arylrest ausgewählt werden; und
    R aus einem Wasserstoffatom und einem C1-C10-Alkylrest ausgewählt wird;
    deren geometrische und optische Isomere, und auch deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze mit Säuren oder Basen,
    wobei es sich versteht, dass die Verbindung, in der R2 = H, R3 = H, R = H oder Ethyl und R1 = (2-Chlor-4-trifluormethyl)phenoxyphenyl vom Schutz ausgeschlossen ist.
  • Die oben angegebene Verbindung, die vom Gegenstand der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen ist, wird als ein Insektizid in der Patentanmeldung JP 52072819 offenbart. Andere Pentensäurederivate wurden ebenfalls offenbart, insbesondere von A. Mittra et al. (J. Org. Chem., (1993), 58(27), 7913-15). Das genannte Dokument beschreibt ein Verfahren zur Synthese von Benzodioxabicyclo[3.3.0]octanen.
  • Die Säuren, die zur Bildung der Salze der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, sind Mineral- oder organische Säuren. Die erhaltenen Salze sind, zum Beispiel, die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate, Dihydrogenphosphate, Citrate, Maleate, Fumarate, 2-Naphthalensulfonate und para-Toluolsulfonate.
  • Die Basen, die zur Bildung der Salze der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, sind Mineral- oder organische Basen. Die erhaltenen Salze sind, zum Beispiel, die Salze, die mit Metallen gebildet werden, und insbesondere mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen und Übergangsmetallen (wie z. B. Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium) oder mit Basen wie zum Beispiel Ammoniak oder sekundären oder tertiären Aminen (wie z. B. Diethylamin, Triethylamin, Piperidin, Piperazin oder Morpholin), oder mit basischen Aminosäuren oder mit Osaminen (wie z. B. Meglumin) oder mit Aminoalkoholen (wie z. B. 3-Aminobutanol und 2-Aminoethanol).
  • Die Erfindung umfasst insbesondere die pharmazeutisch unbedenklichen Salze, aber auch die Salze, die eine geeignete Trennung oder Kristallisierung der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen, wie z. B. die mit chiralen Aminen erhaltenen Salze.
  • Die Erfindung umfasst auch die Stereoisomere der Verbindungen der Formel (I) und auch Mischungen der Stereoisomere in allen Anteilen.
  • Die Verbindungen der oben aufgeführten Formel (I) schliessen auch die Prodrugs dieser Verbindungen ein.
  • Der Begriff „Prodrug" bedeutet Verbindungen, die, nach Verabreichung an den Patient, durch den lebenden Organismus chemisch und/oder biologisch in Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „Arylrest" eine monoyclische oder polycyclische carbocyclische aromatische Gruppe, die vorzugsweise 6 bis 18 Kohlenstoffatome enthält. Arylreste, die genannt werden können, schliessen Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl- und Phenanthrylgruppen ein.
  • Der Begriff „Alkyl" bedeutet eine lineare oder verzweigte auf Kohlenwasserstoff basierende Kette, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und noch besser 1 bis 6 Kohlenstoffatome, zum Beispiel, 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
  • Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 2-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, Neohexyl, 1-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 1-Methyl-1-ethylpropyl, Heptyl, 1-Methylhexyl, 1-Propylbutyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 1-Methylheptyl, 2-Methylhexyl, 5,5-Dimethylhexyl, Nonyl, Decyl, 1-Methylnonyl, 3,7-Dimethyloctyl und 7,7-Dimethyloctyl.
  • Die heterocyclischen Reste sind monocyclische oder polycyclische Reste, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die im Allgemeinen aus O, N und S ausgewählt werden und gegebenenfalls in oxidierter Form (im Falle von S und N) vorliegen.
  • Vorzugsweise enthält mindestens einer der den Heterocyclus aufbauenden Monocyclen 1 bis 4 endocyclische Heteroatome und mehr bevorzugt 1 bis 3 Heteroatome.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung besteht der polycyclische heterocyclische Kern aus einem oder mehreren Monocyclen, die jeweils 5- bis 8-gliedrig sind.
  • Beispiele für 5- bis 8-gliedrige monocyclische, aromatische, heterocyclische Reste sind Heteroarylreste, die von heteroaromatischen Verbindungen abgeleitet werden, wie z. B. Pyridin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Thiazol, Isoxazol, Isothiazol, Furazan, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Thiazine, Oxazol, Pyrazol, Oxadiazol, Triazol und Thiadiazol.
  • Bevorzugte Heteroarylreste, die genannt werden können, schliessen Pyridyl-, Pyrimidinyl- Triazoly-, Thiadiazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl- und Thienylreste ein.
  • Die gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Gruppen sind heterocyclische Gruppen, die keine Ungesättigtheit tragen, oder die eine oder mehrere Ungesättigtheiten enthalten, die jeweils von den oben definierten aromatischen heterocyclischen Gruppen abstammen.
  • Wenn nicht anders erwähnt, können die Aryl- und heterocyclischen Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren der folgenden Reste G substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können:
    Trifluormethyl; ein Halogenatom; ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer aromatischer, heterocyclischer Rest, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S enthält und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T wie unten definiert substituiert ist; eine Gruppe Het-CO-, in der Het einen wie oben definierten aromatischen, heterocyclischen Rest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist, bedeutet; eine (C1-C6)-Alkylendiylkette; eine (C1-C6)-Alkylendioxykette; Nitro; Cyano; (C1-C10)-Alkyl; (C1-C10)-Alkylcarbonyl; (C1-C10)-Alkoxycarbonyl-A-, in dem A(C1-C6)-Alkylen, (C2-C6)-Alkenylen oder eine Bindung bedeutet; (C3-C10)-Cycloalkyl; Trifluormethoxy; Di(C1-C10)-alkylamino; (C1-C10)-Alkoxy-(C1-C10)-alkyl; (C1-C10)-Alkoxy; (C6-C13)-Aryl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C6-C18)-Aryl(C1-C10)-alkoxy-(CO)n-, in dem n 0 oder 1 ist und Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C6-C18)-Aryloxy-(CO)n-, in dem n 0 oder 1 ist und Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C6-C18)-Arylthio, in dem Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C6-C18)-Aryloxy-(C1-C10)-alkyl-(CO)n-, in dem n 0 oder 1 ist und in dem Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; ein gesättigter oder ungesättigter, monocyclischer, 5- bis 8-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S enthält und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C6-C18)-Arylcarbonyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C6-C18)-Arylcarbonyl-B-(CO)n-, in dem n 0 oder 1 ist; B ein (C1-C6)-Alkylen oder (C2-C6)-Alkenylen bedeutet und Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C6-C18)-Aryl-C-(CO)n-, in dem n 0 oder 1 ist, C(C1-C6)-Alkylen oder (C2-C6)-Alkenylen bedeutet und Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C6-C18)-Aryl, der mit einem gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus wie oben definiert kondensiert ist und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C2-C10)-Alkinyl; T wird aus einem Halogenatom; (C6-C18)-Aryl; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy; Nitro; Carboxyl; (C1-C6)-Alkoxycarboxyl ausgewählt; und T kann Oxo bedeuten, falls es einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus substituiert; oder T(C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl; oder (C1-C6)-Alkylcarbonyl-((C1-C6)-alkyl)n-, in dem n 0 oder 1 ist, bedeutet.
  • T bedeutet vorzugsweise ein Halogenatom oder einen (C1-C6)-Alkylrest.
  • Der Begriff „Halogenatom" bedeutet ein Chlor-, Brom-, Iod- oder Fluoratom.
  • Die monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen, aromatischen heterocyclischen Reste enthalten vorzugsweise ein oder mehrere Heteroatome, die im Allgemeinen aus O, N und S ausgewählt werden und gegebenenfalls in oxidierter Form (im Falle von S und N) vorliegen. Vorzugsweise enthält mindestens einer der den Heterocyclus aufbauenden Monocyclen 1 bis 4 endocyclische Heteroatome und mehr bevorzugt 1 bis 3 Heteroatome.
  • Vorzugsweise besteht der Heterocyclus aus einem oder mehreren Monocyclen, die jeweils 5- bis 8-gliedrig sind.
  • Beispiele für 5- bis 8-gliedrige monocyclische Heteroaryle sind insbesondere Pyridin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Thiazol, Isoxazol, Isothiazol, Furazan, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Thiazine, Oxazol, Pyrazol, Oxadiazol, Triazol und Thiadiazol.
  • Beispiele für bicyclische Heteroaryle, in denen jeder Monocyclus 5- bis 8-gliedrig ist, werden ausgewählt aus Indolizin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, Indazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzofurazan, Benzothiofurazan, Purin, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Naphthyridin, Pyrazolotriazin (wie z. B. Pyrazolo-1,3,4-triazin), Pyrazolopyrimidin und Pteridin.
  • Bevorzugte Heteroarylreste, die genannt werden können, schliessen Chinolyl-, Pyridyl-, Benzothiazolyl- und Triazolylreste ein.
  • Die tricyclischen Heteroaryle, in denen jeder Monocyclus 5- bis 8-gliedrig ist, werden ausgewählt, zum Beispiel, aus Acridin, Phenazin und Carbazol.
  • Der Begriff „Alkylendiylkette" bedeutet einen zweiwertigen Rest vom linearen oder verzweigten, aliphatischen, auf Kohlenwasserstoff basierenden Typ, der abgleitet wird, indem von den oben definierten Alkylgruppen ein Wasserstoffatom entfernt wird. Bevorzugte Beispiele für Alkylendiylketten sind Ketten -(CH2)k-, in denen k eine ganze Zahl bedeutet, die aus 2, 3, 4, 5 und 6 ausgewählt wird, und C(CH3)2 und -CH2-C(CH3)2-CH2- Ketten. Die Alkylendioxyketten bezeichnen -O-Alk-O-Ketten, in denen Alk ein lineares oder verzweigtes Alkylen bedeutet, wobei selbstverständlich Alkylen so definiert ist wie oben für Alkylendiyl. Bevorzugte Bedeutungen von -O-Alk-O- sind, zum Beispiel, -O-C(CH3)2-O oder -O-CH2-CH2-O-.
  • Der Begriff „Alkenylen" definiert eine ungesättigte Alkylenkette, die eine oder mehrere ethylenische Ungesättigtheiten enthält, vorzugsweise eine bis drei ethylenische Ungesättigtheiten. Beispiele für Alkenylenketten sind -CH=CH- oder -CH=CH-CH=CH-.
  • Beispiele für C3-C10-Cycloalkylgruppen sind insbesondere Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl- oder Cyclodecylgruppen.
  • Gesättigte oder ungesättigte, monocyclische 5- bis 8-gliedrige Heterocyclen sind gesättigte oder ungesättigte Derivate von aromatischen Heterocyclen.
  • Es können insbesondere Morpholin, Piperidin, Thiazolidin, Oxazolidin, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, Pyrrolidin, Isoxazolidin, Imidazolidin oder Pyrazolidin genannt werden.
  • Der Begriff „Alkinyl" bedeutet eine aliphatische auf Kohlenwasserstoff basierende Gruppe, die eine oder mehrere Ungesättigtheiten vom acetylenischen Typ enthält. Ein bevorzugtes Beispiel ist -C≡C-.
  • Eine bevorzugte Gruppe an erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus Verbindungen, in denen R1 ein substituiertes (C6-C10)-Aryl bedeutet;
    R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom und einem (C6-C10)-Arylrest ausgewählt werden; und
    R aus einem Wasserstoffatom und einem C1-C10-Alkylrest ausgewählt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe an erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus Verbindungen, in denen R3 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten (C6-C10)-Arylrest bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom ist, wobei die anderen Substituenten wie in der allgemeinen Formel (I) oder in der vorhergehenden bevorzugten Gruppe definiert sind.
  • Eine weitere noch mehr bevorzugte Gruppe an erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus Verbindungen, in denen R3 ein gegebenenfalls subsituiertes Phenyl, vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl bedeutet, wobei die anderen Substituenten wie in der allgemeinen Formel (I) oder in der oben definierten bevorzugten Gruppe definiert sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe an erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus Verbindungen, in denen R1 einen (C6-C18)-Arylrest bedeutet, der mit einem oder mehreren gegebenenfalls halogenierten Alkylresten substituiert ist, wobei die anderen Substituenten wie in der allgemeinen Formel (I) oder in der oben definierten bevorzugten Gruppe definiert sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe an erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom oder einen (C1-C10)-Alkylrest bedeutet, wobei die anderen Substituenten wie in der allgemeinen Formel (I) oder in der oben definierten bevorzugten Gruppe definiert sind.
  • Eine weitere noch mehr bevorzugte Gruppe an erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus Verbindungen, in denen R1 einen substituierten (C6-C10)-Arylrest bedeutet, wobei R2 H ist, R3 unsubstituiertes Aryl ist und R H ist.
  • Eine weitere noch mehr bevorzugte Gruppe an erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus Verbindungen, in denen R1 einen substituierten (C6-C10)-Arylrest bedeutet, wobei R2 H ist, R3 unsubstituiertes Aryl ist und R Alkyl ist.
  • Wenn R1 einen substituierten (C6-C18)-Arylrest bedeutet, ist der Arylkern vorzugsweise mit einem oder mehreren der folgenden Reste substituiert:
    Trifluormethyl; ein Halogenatom; ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer aromatischer, heterocyclischer Rest, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S enthält und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten T wie unten definiert substituiert ist; eine Gruppe Het-CO-, in der Het einen aromatischen, heterocyclischen Rest wie oben definiert, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist, bedeutet; eine (C1-C6)-Alkylendiylkette; eine (C1-C6)-Alkylendioxykette; Nitro; Cyano; (C1-C10)-Alkyl; (C1-C10)-Alkylcarbonyl; (C1-C10)-Alkoxycarbonyl-A-, in dem A(C1-C6)-Alkylen, (C2-C6)-Alkenylen oder eine Bindung bedeutet; (C3-C10)-Cycloalkyl; Trifluormethoxy; Di(C1-C10)-alkylamino; (C1-C10)-Alkoxy-(C1-C10)-alkyl; (C1-C10)-Alkoxy; (C6-C18)-Aryl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten T substituiert ist; (C6-C18)-Aryl-(C1-C10)-alkoxy-(CO)n-, in dem n 0 oder 1 ist und Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C6-C18)-Aryloxy-(CO)n-, in dem n oder 1 ist und Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten T substituiert ist; (C6-C18)-Arylthio, in dem Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten T substituiert ist; (C6-C18)-Aryloxy-(C1-C10)-alkyl-(CO)n-, in dem n 0 oder 1 ist und in dem Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten T substituiert ist; ein gesättigter oder ungesättigter, monocyclischer, 5- bis 8-gliedriger Heterocyclus; der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S enthält und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten T substituiert ist; (C6-C18)-Arylcarbonyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten T substituiert ist; (C6-C18)-Arylcarbonyl-B-(CO)n-, in dem n 0 oder 1 ist; B ein (C1-C6)-Alkylen oder (C2-C6)-Alkenylen bedeutet und Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten T substituiert ist; (C6-C18)-Aryl-C-(CO)n-, in dem n 0 oder 1 ist, C (C1-C6)-Alkylen oder (C2-C6)-Alkenylen bedeutet und Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten T substituiert ist; (C6-C18)-Aryl, der mit einem gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus wie oben definiert kondensiert ist und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten T substituiert ist; (C2-C10)-Alkinyl; T wird aus einem Halogenatom; (C6-C18)-Aryl; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy; Nitro; Carboxyl; (C1-C6)-Alkoxycarboxyl ausgewählt; und T kann Oxo bedeuten, falls es einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus substituiert; oder alternativ bedeutet T(C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl; oder (C1-C6)-Alkylcarbonyl-((C1-C6)-alkyl)n-, in dem n 0 oder 1 ist.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei die anderen Substituenten wie oben definiert sind, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in der R3 aus einem Wasserstoffatom und einer unsubstituierten (C6-C10)-Arylgruppe ausgewählt wird, insbesondere unsubstituiertes Phenyl, wobei die anderen Substituenten wie oben definiert sind, sind ebenfalls bevorzugt.
  • Insbesondere sind die bevorzugten Verbindungen solche, die ausgewählt werden aus:
    • • (R,S)-2-(4-Trifluormethylphenyl)oxypent-4-ensäureethylester;
    • • (R,S)-2-(4-Trifluormethylphenyl)oxypent-4-ensäure;
    • • (R,S)-2-{[4-(5-Chlorthien-2-yl)phenyl]oxy}-5-phenylpent-4-ensäure;
    • • (R,S)-2-[(4-Bromphenyl)oxy]-5-phenylpent-4-ensäure;
    • • (R,S)-2-{[(4-Benzo[b]thiophen-2-yl)phenyl]oxy}-5-phenylpent-4-ensäure; und
    • • (R,S)2-{[4-(2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenyl]oxy}-5-phenylpent-4-ensäure.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel (I) wie oben definiert, in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Vehikeln enthalten.
  • Diese Zusammensetzungen können oral in der Form von Tabletten, Gelkapseln oder Granulaten für schnelle Freisetzung oder kontrollierte Freisetzung, intravenös in der Form einer injizierbaren Lösung, transdermal in der Form einer klebenden transdermalen Vorrichtung oder lokal in der Form einer Lösung, einer Creme oder eines Gels verabreicht werden.
  • Eine feste Zusammensetzung für orale Verabreichung wird durch Zugabe eines Füllstoffs und, gegebenenfalls, eines Bindemittels, eines Sprengmittels, eines Gleitmittels, eines Farbstoffes oder eines Geschmacksverstärkers zum aktiven Wirkstoff und durch Formen der Mischung zu einer Tablette, einem Dragee, einem Granulat, einem Pulver oder einer Kapsel hergestellt.
  • Beispiele für Füllstoffe schliessen Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glucose, Sorbit, kristalline Cellulose und Siliciumdioxid ein, und Beispiele für Bindemittel schliessen Poly(vinylalkohol), Poly(vinylether), Ethylcellulose, Methylcellulose, Gummi arabicum, Gummi Tragant, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Calciumcitrat, Dextrin und Pektin ein. Beispiele für Gleitmittel schliessen Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid und gehärtete pflanzliche Öle ein. Der Farbstoff kann ein jeglicher von denen sein, die für die Verwendung in Arzneimitteln zugelassen sind. Beispiele für Geschmacksverstärker schliessen Kakaopulver, Minze in pflanzlicher Form, aromatische Pulver, Minze in Ölform, Borneol und Zimtpulver ein. Selbstverständlich kann die Tablette oder das Granulat mit Zucker, Gelatine oder dergleichen auf geeignete Weise beschichtet sein.
  • Eine injizierbare Form, die als aktiven Wirkstoff die erfindungsgemäße Verbindung enthält, wird, gegebenenfalls, durch Mischen dieser Verbindung mit einem pH-Wert-Regulierungsmittel, einem Puffer, einem Suspensionsmittel, einem Lösungsvermittler, einem Stabilisierungsmittel, einem Tonizitätsmittel und/oder einem Konservierungsmittel und durch Umwandeln der Mischung in eine Form für intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion nach einem gebräuchlichen Verfahren hergestellt. Gegebenenfalls kann die erhaltene injizierbare Form nach einem gebräuchlichen Verfahren gefriergetrocknet werden.
  • Beispiele für Suspensionsmittel schliessen Methylcellulose, Polysorbat 80, Hydroxyethylcellulose, Gummi arabicum, Gummi Tragant-Pulver, Carboxymethylcellulose-Natrium und polyethoxyliertes Sorbitanmonolaurat ein.
  • Beispiele für Lösungsvermittler schliessen mit Polyoxyethylen gehärtetes Rizinusöl, Polysorbat 80, Nicotinamid, polyethoxyliertes Sorbitanmonolaurat und die Ethylester von Rizinusöl-Fettsäure ein.
  • Außerdem schliesst das Stabilisierungsmittel Natriumsulfit, Natriummetasulfit und Ether ein, während das Konservierungsmittel p-Hydroxybenzoesäuremethylester, p-Hydroxybenzoesäureethylester, Sorbinsäure, Phenol, Kresol und Chlorkresol einschliesst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder für die Behandlung von Dyslipidämie, Atherosklerose und Diabetes.
  • Die wirksamen Dosen für eine Verabreichung und Posologie der erfindungsgemäßen Verbindungen, die für die Vorbeugung oder Behandlung einer Erkrankung, Störung oder eines Zustands gedacht sind, die verursacht werden durch oder einhergehen mit einer Modulation der PPAR-Aktivität, hängen von einer großen Anzahl an Faktoren ab, zum Beispiel von der Art des Inhibitors, der Größe des Patienten, dem Ziel der gewünschten Behandlung, der Art der zu behandelnden Pathologie, der spezifischen, verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzung und den Beobachtungen und den Schlussfolgerungen des behandelnden Arztes.
  • Zum Beispiel beträgt, im Falle einer oralen Verabreichung, zum Beispiel einer Tablette oder Gelkapsel, eine mögliche geeignete Dosierung der Verbindungen der Formel (I) zwischen etwa 0,1 mg/kg und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 mg/kg und etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, mehr bevorzugt zwischen etwa 1 mg/kg und etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag und noch mehr bevorzugt zwischen etwa 2 mg/kg und etwa 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag an aktivem Material.
  • Wenn Beispiele von Körpergewichten zwischen 10 kg und 100 kg betrachtet werden, um den Bereich der oralen Tagesdosierung, der verwendet werden kann und wie oben beschrieben ist, zu erläutern, betragen geeignete Dosierungen der Verbindungen der Formel (I) zwischen etwa 1-10 mg und 1000-10 000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 5-50 mg und 500-5000 mg pro Tag, mehr bevorzugt zwischen etwa 10,0-100,0 mg und 100,0-1000,0 mg pro Tag und noch mehr bevorzugt zwischen etwa 20,0-200,0 mg und etwa 50,0-500,0 mg pro Tag an aktivem Material, das eine bevorzugte Verbindung enthält.
  • Diese Dosierungsbereiche stellen Gesamtmengen an aktivem Material pro Tag für einen gegebenen Patienten dar. Die Anzahl an Verabreichungen pro Tag, an denen eine Dosis verabreicht wird, kann innerhalb breiter Bereiche variieren, in Abhängigkeit von pharmakokinetischen und pharmakologischen Faktoren, wie z. B. der Halbwertszeit des aktiven Materials, die seine Katabolismusgeschwindigkeit und Clearance wiederspiegelt, und auch den minimalen und optimalen Spiegeln dieses aktiven Materials im Blutplasma oder in anderen Körperflüssigkeiten, die in einem Patienten erreicht werden und die für eine therapeutische Wirksamkeit erforderlich sind.
  • Es sollten auch viele andere Faktoren berücksichtigt werden, wenn die Anzahl an täglichen Verabreichungen und die Menge an aktivem Material, die bei der Aufnahme einer Einzeldosis verabreicht werden sollte, bestimmt wird. Zu diesen anderen Faktoren gehört nicht zuletzt die individuelle Reaktion des zu behandelnden Patienten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aus Verbindungen der Formel (III) gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
    Figure 00140001
    wobei in diesem Reaktionsschema R1, R2, R3 und R wie oben für die Formel (I) definiert sind.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem aromatischen Lösungsmittel oder in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. einem linearen oder cyclischen Ether ausgeführt, zum Beispiel Diethylether, Di-tert.-butylether, Diisopropylether oder Dimethoxyethan, oder alternativ wie z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, wobei Toluol und Dimethoxyethan bevorzugt werden.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (II) zum Alkohol R1-OH in einem Bereich zwischen 1 und 1,5, wobei ein etwa stöchiometrisches Verhältnis zwischen 1 und 1,3 und vorzugsweise zwischen 1 und 1,15 wünschenswert ist.
  • Um die Reaktion zu begünstigen, ist die Zugabe eines Kopplungsmittels, wie zum Beispiel eines niederen Alkylazodicarboxylats (d. h. C1-C6-Alkyl), zum Beispiel Diisopropylazodicarboxylat zum Medium wünschenswert.
  • Wenn es im Reaktionsmedium vorliegt, wird das Kopplungsmittel in einem Anteil von 0,9 bis 5 Äquivalenten und noch besser in einem Anteil von 0,9 bis 3 Äquivalenten, zum Beispiel in einem Anteil von 0,9 bis 2 molaren Äquivalenten in das Medium eingebaut, bezogen auf die Anfangsmenge der Verbindung der Formel (II).
  • Vorzugsweise wird auch empfohlen, ein Phosphin in das Reaktionsmedium zu gegeben, wie z. B. Triphenylphosphin. In diesem Fall wird das molare Verhältnis von Triphenylphosphin zur Verbindung der Formel (II) vorzugsweise zwischen 0,9 und 5 gehalten, zum Beispiel zwischen 0,9 und 3 und insbesondere zwischen 0,9 und 2.
  • Die Reaktionstemperatur liegt im Allgemeinen in einem Bereich zwischen -15°C und +60°C.
  • Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform können Verbindungen der Formel (I), in denen R Wasserstoff bedeutet, durch Verseifung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in denen R einen C1-C10-Alkylrest bedeutet, erhalten werden.
  • Die Verseifung kann über die Wirkung einer Base ausgeführt werden, wie z. B. einer Mineralbase, ausgewählt aus Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Die molare Menge an zu verwendender Base liegt im Allgemeinen in einem Bereich von 1 bis 20 Äquivalenten und vorzugsweise von 1 bis 12 Äquivalenten, in Abhängigkeit von der Stärke der gewählten Base.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel von polarer erotischer Art ausgeführt und mehr bevorzugt in einer Mischung aus einem niederen (C1-C4)-Alkanol und Wasser, wie z. B. einer Mischung aus Ethanol und Wasser oder aus Methanol und Wasser.
  • Die Reaktionstemperatur liegt vorteilhafterweise in einem Bereich zwischen 35°C und 120°C und noch besser zwischen 40°C und 100°C.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform des allgemeinen Herstellungsverfahren gemäß der Erfindung folgt dem unten stehenden Reaktionsschema:
    Figure 00160001
    • (Aa): NaBH4/EtOH
    • (Ab): Toluol/PPh3/DIAD/Raumtemp.
    • (Ac): EtOH/KOH/H2O Rückfluss
    wobei in diesem Reaktionsschema R1, R2 und R3 wie oben für Formel (I) definiert sind, R' R wie oben definiert bedeutet, mit der Ausnahme von Wasserstoff, wobei die Verbindung (IR') die Verbindung der Formel (I) ist, in der R einen C1-C10-Alkylrest wie oben definiert bedeutet, und die Verbindung (IH) die Verbindung der Formel (I) ist, in der R -H bedeutet. PPh3 bedeutet Triphenylphosphin, DIAD bedeutet Diisopropylazodicarboxylat, „Raumtemp." bedeutet Raumtemperatur, EtOH ist Ethanol und KOH ist Kaliumhydroxid.
  • Im obigen Reaktionsschema ist der Verseifungsreaktionsschritt (Ac) optional, d. h. er wird nur in dem Fall ausgeführt, wenn die gewünschte Verbindung der Formel (I) eine Carbonsäure ist (R = H).
  • Außerdem, und gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, können die Verbindungen der Formel (IG), die ein besonderer Fall der Verbindungen der Formel (I) ist, in der R1 einen mit einem wie oben definierten Rest G substituierten Arylrest bedeutet, gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
    Figure 00170001
    • (Ba): CH3OCH2CH2OCH3/Pd(PPh3)4/Na2CO3/H2O
    • (Bb): EtOH/KOH/H2O/Rückfluss wobei in diesem Reaktionsschema:
    • – R2 und R3 wie oben für Formel (I) definiert sind;
    • – R' R wie oben definiert bedeutet, mit der Ausnahme von Wasserstoff;
    • – R11 R1 wie oben definiert bedeutet, und eine Gruppe trägt, die mit dem Derivat der Formel (IV) reagieren kann und insbesondere aus einem Brom- oder Jodatom und einem CF3SO3-Rest ausgewählt wird, wobei Brom und Jod die bevorzugten reaktiven Gruppen sind; und
    • – R12 R11 bedeutet, in dem die Gruppe, die mit dem Derivat der Formel (IV) reagieren kann, mit dem Rest G substituiert wurde.
  • Wie in den obigen Reaktionsschemata angegeben, ist der Verseifungsschritt (Bb) optional. Die Verbindungen der Formeln (IG,R') und (IG,H) bilden eine Reihe an Verbindungen der Formel (IG), die ein besonderer Fall der Verbindungen der Formel (I) ist, in denen R1 einen mit einem Rest G substituierten Arylrest bedeutet.
  • So können die Verbindungen der Formel (I), in denen R1 Aryl bedeutet, das mit einer monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen heterocyclischen Gruppe G substituiert ist, die ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S enthält und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten T wie oben definiert substituiert ist, oder alternativ in denen R1 eine Arylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten T substituiert ist, durch Reaktion der entsprechenden Verbindung der Formel (I), in denen R1 ein Aryl bedeutet, das mit einem Halogenatom, wie z. B. Chlor, Brom oder Iod substituiert ist, mit einer Verbindung der Formel (VI) hergestellt werden, die in dem obigen Reaktionsschema definiert wird, in der G eine monocyclische, bicyclische oder tricyclische aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, die ein oder mehrere Heteroatom ausgewählt aus O, N und S enthält und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten T wie oben definiert substituiert ist, wenn R1, in der Endverbindung ein Aryl darstellt, das mit einer solchen heterocyclischen Gruppe substituiert ist, oder alternativ bedeutet G ein Aryl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten T substituiert ist, wenn, in der Endverbindung, R1 ein mit einer Arylgruppe substituiertes Aryl bedeutet, das selbst gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten T substituiert ist.
  • Vorteilhafterweise werden bezogen auf die Menge an im Reaktionsmedium vorhandener Ausgangsverbindung von 1,5 bis 5 Äquivalente und vorzugsweise von 1,5 bis 3 Äquivalente der Verbindung der Formel (V) eingebaut.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel in der Gegenwart eines Palladium(0)-Komplexes und einer Base ausgeführt.
  • Ein linearer oder cyclischer Ether, wie z. B. solche, die oben definiert wurden, ist insbesondere als Lösungsmittel geeignet. Dimethoxyethan ist bevorzugt.
  • Die verwendete Base ist eine beliebige der oben genannten Mineralbasen und vorteilhafterweise Natriumcarbonat. Zum Beispiel können, bezogen auf die Menge an Ausgangsverbindung, von 1,5 bis 5 Äquivalente und vorzugsweise von 1,5 bis 3 Äquivalente Base in das Reaktionsmedium eingeführt werden.
  • Die Menge an verwendetem Palladium(0)-Komplex ist katalytisch. Üblicherweise werden von 0,001 bis 1 Äquivalent und vorzugsweise von 0,01 bis 0,1 Äquivalent dieses Komplexes verwendet. Ein Beispiel für einen Palladium(0)-Komplex, der verwendet werden kann, ist Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0).
  • Die Reaktionstemperatur liegt vorteilhafterweise in einem Bereich zwischen 50°C und 120°C und vorzugsweise zwischen 70°C und 90°C.
  • Diese Ausführungsform und die daraus erhaltenen Verbindungen werden im unten folgenden Abschnitt Beispiele erläutert.
  • In den oben beschriebenen Verfahren versteht es sich, dass die Arbeitsbedingungen in Abhängigkeit von den verschiedenen Substituenten, die in den herzustellenden Verbindungen der Formel (I) vorkommen, wesentlich variiert werden können. Derartige Variationen und Anpassungen sind einem Fachmann ohne Weiteres zugänglich, zum Beispiel aus wissenschaftlichen Zeitschriften, der Patentliteratur, den Chemical Abstracts und Computerdatenbanken, einschließlich dem Internet. Ebenso sind die Ausgangsmaterialien entweder kommerziell erhältlich oder sind über Synthesen zugänglich, die ein Fachmann ohne Weiteres finden kann, zum Beispiel in den verschiedenen oben genannten Publikationen und Datenbanken.
  • Die optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) können einerseits über Fachleuten bekannten Standardtechniken zur Trennung und/oder Reinigung von Isomeren aus der racemischen Mischung der Verbindung der Formel (I) erhalten werden. Andererseits können die optischen Isomere auch direkt über stereoselektive Synthese einer optisch aktiven Ausgangsverbindung erhalten werden.
  • Die unten folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie auf irgendeine Weise einzuschränken. In diesen Beispielen und in den Daten zur Protonen-Kernresonanz (300 MHz NMR) werden die folgenden Abkürzungen verwendet: s für Singulett, d für Dublett, t für Triplett, q für Quartett, o für Oktett und m für komplexes Multiplett. Die chemischen Verschiebungen δ werden in ppm ausgedrückt. "Smp." bedeutet „Schmelzpunkt".
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: Verfahren zur Herstellung von (R,S)-2-{[4-(2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenyl]oxy}-5-phenylpent-4-ensäureethylester
  • Schritt a): (R,S)-2-Hydroxy-5-phenylpent-4-ensäureethylester.
  • 1,1 g (28 mmol) Natriumborhydrid werden über 15 Minuten zu einer Suspension aus 20,1 g (92 mmol) 2-Oxo-5-phenylpent-4-ensäureethylester (C. R. Hebd. Séances Acad. Sci., (1957), 235, 1548) in 400 ml Ethanol mit pharmazeutischer Reinheit gegeben. Es wird eine allmähliche Auflösung beobachtet, die mild exotherm verläuft. Die Mischung wird dann 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt; anschließend wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgenommen, mit Dichlormethan extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft. Es werden 17,1 g (84%) eines bernsteinfarbenen Öls erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,55 (3H, t, J = 7 Hz), 2,78-3,12 (3H, m); 4,40-4,57 (3H, m); 6,38-6,46 (1H, m); 6,72 (1H, d, J = 16 Hz); 7,42-7,59 (5H, m).
  • Schritt b): (R,S)-2-{[4-(2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenyl]oxy}-5-phenylpent-4-encarbonsäureethylester
  • 2,6 g (13,5 mmol) 4-(2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenol und 3,3 g (15 mmol) in Schritt a) erhaltener (R,S)-2-Hydroxy-5-phenylpent-4-ensäureethylester werden unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung aus 3,85 g (14,7 mmol) Triphenylphosphin in 70 ml Toluol gegeben. Die erhaltene Lösung wird auf 55°C erhitzt und es werden 2,9 g (14,3 mmol) Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), gelöst in 10 ml Toluol, tropfenweise über 45 Minuten zugegeben. Das Reaktionsmedium wird dann bei dieser gleichen Temperatur für eine Stunde gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann über Nacht weitergerührt.
  • Die erhaltene Mischung wird für eine Stunde auf 0°C abgekühlt und der gebildete Niederschlag wird anschließend mittels Absaugen abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Das verbleibende bernsteinfarbene Öl wird mittels zweimaliger aufeinander folgender Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt, d. h.:
    • – Elution mit Heptan/Ethylacetat 85/15, und dann
    • – Heptan/Ethylacetat/Trichlormethan 63/7/30.
  • Es werden 1,83 g eines kristallisierenden gelben Öls erhalten. Ausbeute = 34,5%
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,15 (3H, t, J = 7 Hz); 2,68 (3H, s); 2,81 (2H, t, J = 7 Hz); 4,14 (2H, q, J = 7 Hz); 4,70 (1H, t, J = 6 Hz); 6,17-6,25 (1H, m); 6,47 (1H, d, J = 16 Hz); 6,87 (2H, d, J = 7 Hz); 7,14-7,30 (6H, m); 7,71 (2H, d, J = 6 Hz).
  • Beispiel 2:
  • Verfahren zur Herstellung von (R,S)-2-{[4-(2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenyl]oxy}-5phenylpent-4-ensäure
  • 1,8 g (28 mmol) 85%ige Kaliumhydroxidplätzchen werden zu einer gerührten Lösung aus 2,2 g (5,6 mmol) des in Beispiel 1 erhaltenen Esters in 100 ml Ethanol mit pharmazeutischer Reinheit gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Es werden 10 ml Wasser zu der erhaltenen Lösung gegeben und es wird weiter für 4 Stunden 30 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Das verbleibende Gummi wird in 40 ml Wasser gelöst. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan gewaschen und dann mit 6N Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird mittels Absaugen abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen unter Vakuum bei 80°C, werden 1,45 g eines beigefarbenen Feststoffs erhalten. Smp. = 187-188°C.
    Ausbeute = 72%
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,68 (3H, s); 2,73-2,98 (2H, m); 4,82-5,00 (1H, m); 6,21-6,24 (2H, m); 6,87-7,01 (2H, m); 7,12-7,46 (5H, m); 7,66-7,95 (3H, m); 13,15 (1H, breit s).
  • Beispiel 3: Verfahren zur Herstellung von (R,S)-2-[(4-Bromphenyl)oxy]-5-phenylpent-4-ensäureeethylester
  • 1,5 g (9 mmol) 4-Bromphenol und 2,2 g (10 mmol) (R,S)-2-Hydroxy-5-phenylpent-4-ensäureethylester werden unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung aus 2,5 g (9,8 mmol) Triphenylphosphin (Ph3P) in 50 ml Toluol gegeben. Die erhaltene Lösung wird auf 55°C erhitzt und es werden 1,9 g (9,5 mmol) Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), gelöst in 10 ml Toluol, tropfenweise über 45 Minuten zugegeben. Das Reaktionsmedium wird dann bei dieser Temperatur für eine Stunde gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann über Nacht weitergerührt.
  • Die erhaltene Mischung wird für eine Stunde auf 0°C abgekühlt und der gebildete Niederschlag wird mittels Absaugen abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt, unter Elution mit Heptan/Ethylacetat 95/5.
  • Es werden 2 g eines gelben Öls erhalten.
    Ausbeute = 59%
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,15 (3H, t, J = 7 Hz); 2,78 (2H, t, J = 6 Hz); 4,14 (2H, q, J = 7 Hz); 4,61 (1H, t, J = 6 Hz); 6,13-6,21 (1H, m); 6,46 (1H, d, J = 16 Hz); 6,73 (2H, m); 7,14-7,31 (7H, m).
  • Beispiel 4: Verfahren zur Herstellung von (R,S)-2-[(4-Bromphenyl)oxy]-5-phenylpent-4-ensäure
  • Der Ester aus Beispiel 3 wird in einer Verseifungsreaktion eingesetzt, gemäß dem in Beispiel 2 gegebenen Verfahren, um die erwartete Carbonsäure zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 2,77-3,01 (2H, m); 4,65-4,80 (1H, m); 6,12-6,35 (1H, m); 6,45-6,60 (1H, m); 6,68-6,87 (2H, m); 7,13-7,53 (7H, m).
  • Beispiel 5: Verfahren zur Herstellung von (R,S)-2-{[4-(Benzo[b]thiophen-2-yl)phenyl]oxy}-5-phenylpent-4-ensäureethylester
  • 245 mg (0,21 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium und 1,9 g (10,6 mmol) Thianaphthen-2-boronsäure werden unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung aus 2 g (5,3 mmol) des in Beispiel 3 erhaltenen Bromderivats in 70 ml Dimethoxyethan gegeben.
  • 6,5 ml (13 mmol) einer wässrigen 2N Natriumcarbonatlösung werden dann tropfenweise zugegeben.
  • Das Reaktionsmedium wird anschließend für zwei Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die erhaltene Mischung wird in 300 ml Wasser gegossen und zweimal mit 100 ml Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter Vakuum eingedampft.
  • Der Rückstand wird mittels Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt, unter Elution mit Heptan/Ethylacetat 95/5.
  • Es werden 0,9 g eines beigefarbenen Feststoffs erhalten.
    Ausbeute = 40%
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,18 (3H, t, J = 7 Hz); 2,83 (2H, t, J = 6 Hz); 4,17 (2H, q, J = 7 Hz); 4,71, (1H, t, J = 6 Hz); 6,17-6,27 (1H, m); 6,49 (1H, d, J = 16 Hz); 6,89 (2H, d, J = 9 Hz); 7,13-7,36 (8H, m); 7,56 (2H, d, J = 9 Hz); 7,67 (1H, d, J = 8 Hz); 7,73 (1H, d, J = 8 Hz).
  • Beispiel 6: Verfahren zur Herstellung von (R,S)-2-([4-(Benzo[b]thiophen-2-yl)phenyl]oxy}-5phenylpent-4-ensäure
  • 640 mg (10,5 mmol) 85%ige Kaliumhydroxidplätzchen werden zu einer gerührten Lösung aus 0,9 g (2,1 mmol) des oben erhaltenen Esters in 50 ml Ethanol mit pharmazeutischer Reinheit gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten auf Rückfluss erhitzt.
  • Es werden 3,5 ml Wasser zu der erhaltenen Lösung gegeben und es wird weiter für 3 Stunden 30 Minuten auf Rückfluss erhitzt.
  • Die erhaltene Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Es werden 50 ml Wasser zu dem erhaltenen Feststoff gegeben und die Suspension wird mit 6N Salzsäure unter Rühren angesäuert. Die Mischung wird für 30 Minuten gerührt und die unlösliche Materie wird dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Es werden 0,74 g eines Feststoffs erhalten. Smp. = 170°C.
    Ausbeute = 88%
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 2,66-2,96 (2H, m); 4,84-5,08 (1H, m); 6,18-6,69 (2H, m); 6,89-7,52 (9H, m); 7,56-8,08 (5H, m); 13,21 (1H, breit s).
  • Die Verbindungen der Beispiele 7 bis 9 unten werden gemäß Verfahren hergestellt, die ähnlich den oben beschriebenen sind.
    Figure 00250001
  • BIOLOGISCHER EXPERIMENTELLER TEIL UNTERSUCHUNGEN ZUR BIOLOGISCHEN AKTIVITÄT
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, die zu einer hypolipidämischen und hypoglykämischen Wirkung führen, wurde in vitro und in vivo durch Ausführen der folgenden Untersuchungen nachgewiesen:
    Die Messung der PPAR-Aktivierung wurde gemäß einer Technik 3 ausgeführt, die von Lehmann et al. (1995, J. Biol. Chem., 270, 12953-12956) beschrieben wurde.
  • CV-1-Zellen (Affennierenzellen) werden mit einem Expressionsvektor für die chimären Proteine PPARα-Gal4 oder PPARγ-Gal4 und mit einem „Reporter"-plasmid cotransfiziert, das die Expression des Luciferasegens erlaubt, das unter die Kontrolle eines die Gal4-Reaktionselemente enthaltenden Promotors gestellt ist.
  • Die Zellen werden auf 96-Well-Mikroplatten ausplattiert und unter Verwendung eines kommerziellen Reagenzes mit dem Reporterplasmid (pG5-tk-pGL3) und dem Expressionsvektor für das chimäre Protein (PPARα-Gal4 oder PPARγ-Gal4) cotransfiziert. Nach Inkubation für 4 Stunden wird ganzes Kulturmedium (enthaltend 10% fötales Kälberserum) zu den Wells gegeben. Nach 24 Stunden wird das Medium entfernt und durch ganzes Medium ersetzt, das die Untersuchungsprodukte enthält (50 μM final). Die Produkte werden für 18 Stunden mit den Zellen in Kontakt stehend gelassen. Die Zellen werden dann lysiert und die Luciferaseaktivität unter Verwendung eines Luminometers gemessen. Es kann dann ein PPAR-Aktivierungsfaktor mittels der Aktivierung der Expression des Reportergens berechnet werden, das durch das Produkt induziert wurde (bezogen auf die Kontrollzellen, die keinerlei Produkt erhalten haben).
  • Zum Beispiel aktiviert die Verbindung aus Beispiel 6 in einer Konzentration von 50 μM das chimäre Protein PPARα-Gal-4 um einen Faktor von 7 und das chimäre Protein PPARγ-Ga14 um einen Faktor von 21. In der Abwesenheit der Bindungsdomäne für den PPARα- oder γ-Liganden (Vektor, der allein Gal4 exprimiert), ist die in der Gegenwart dieses Produkts gemessene Luciferaseaktivität Null.
  • BEISPIEL: VERBINDUNG AUS BEISPIEL 6:
  • Die antidiabetische und hypolipidämische Wirkung der Verbindungen wurde oral an db/db-Mäusen nachgewiesen.
  • Neun Wochen alte db/db-Mäuse werden oral über 15 Tage mit der Verbindung aus Beispiel 6 behandelt (100 mg/kg/Tag). Jede untersuchte Gruppe enthält sieben Tiere. Nach der Behandlung über 15 Tage werden unter milder Betäubung und nach Fasten für vier Stunden retro-orbitale Proben genommen.
  • Die folgenden Parameter wurden gemessen:
    Glykämie-Assay (Glucoseoxidase) und Lipidparameter-Assay an den Seren bei D15 (COBAS): Triglyceride, Gesamt-Cholesterin (CHOL), HDL-Cholesterin (HDL-C) und freie Fettsäuren (FFA) (Assay-Kits von BioMérieux und Waco Chemicals).
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in der unten folgenden Tabelle aufgeführt. Die aufgeführten Messungen stellen mittlere Werte ± Standardfehler dar.
    Kontrolle Beispiel 6 % Var.
    Glykämie Mm 30,02 ± 4,42 14,93 ± 4,29 -50% (**)
    Triglyceride mM 2,14 ± 0,47 1,47 ± 0,59 -31% (*)
    HDL-C Mm 3,07 ± 0,26 2,31 ± 0,20 -25% (**)
    CHOL mM 3,75 ± 0,37 2,98 ± 0,25 -20% (**)
    FFA mM 0,86 ± 0,08 0,78 ± 0,18 -10% (ns)
    • % Var: Prozentsatz an Variation gegen Kontrolle.
    Mann-Whitney-Test: (*): p < 0,05 gegen Kontrolle
    (**): p < 0,01 gegen Kontrolle
    (ns): nicht signifikant

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00280001
    in der: R1 einen (C6-C18)-Arylrest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 8-gliedrigen, monocyclischen oder polycyclischen Kern, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S enthält, substituiert und/oder kondensiert ist, wobei dieser Kern selbst gegebenenfalls substituiert ist, bedeutet; R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom und einem (C6-C18)-Arylrest ausgewählt werden; und R aus einem Wasserstoffatom und einem C1-C10-Alkylrest ausgewählt wird; deren geometrische und optische Isomere, und auch deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze mit Säuren oder Basen, wobei es sich versteht, dass die Verbindung, in der R2 = H, R3 = H, R = H oder Ethyl und R1 = (2-Chlor-4-trifluormethylphenoxy)phenyl vom Schutz ausgeschlossen ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 ein substituiertes (C6-C10)-Aryl bedeutet; R2 und R3, die identisch oder verschieden sein können, unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom und einem (C6-C10)-Arylrest ausgewählt werden; und R aus einem Wasserstoffatom und einem C1-C10-Rest ausgewählt wird.
  3. Verbindung nach einem der beiden vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn R1 einen substituierten (C6-C10)-Arylrest bedeutet, der Arylkern mit einem oder mehreren der folgenden Reste substituiert ist: Trifluormethyl; ein Halogenatom; ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer aromatischer, heterocyclischer Rest, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S enthält und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T wie unten definiert substituiert ist; eine Gruppe Het-CO-, in der Het einen aromatischen, heterocyclischen Rest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist, bedeutet; eine (C1-C6)-Alkylendiylkette; eine (C1-C6)-Alkylendioxykette; Nitro; Cyano; (C1-C10)-Alkyl; (C1-C10)-Alkylcarbonyl; (C1-C10)-Alkoxycarbonyl-A-, in dem A(C1-C6)-Alkylen, (C2-C6)-Alkenylen oder eine Bindung bedeutet; (C3-C10)-Cycloalkyl; Trifluormethoxy; Di(C1-C10)-alkylamino; (C1-C10)-Alkoxy-(C1-C10)-alkyl; (C1-10)-Alkoxy; (C6-C18)-Aryl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C6-C18)-Aryl-(C1-C10)-alkoxy-(CO)n-, in dem n 0 oder 1 ist und Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C6-C18)-Aryloxy-(CO)n-, in dem n 0 oder 1 ist und Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C6-C18)-Arylthio, in dem Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C6-C18)-Aryloxy-(C1-C10)-alkyl-(CO)n-, in dem n 0 oder 1 ist und in dem Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; ein gesättigter oder ungesättigter, monocyclischer, 5- bis 8-gliedriger Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S enthält und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C6-C18)-Arylcarbonyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C6-C18)-Arylcarbonyl-B-(CO)n-, in dem n 0 oder 1 ist; B ein (C1-C6)-Alkylen oder (C2-C6)-Alkenylen bedeutet und Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C6-C18)-Aryl-C-(CO)n-, in dem n 0 oder 1 ist, (C1-C6)-Alkylen oder (C2-C6)-Alkenylen bedeutet und Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C6-C18)- Aryl, der mit einem gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus kondensiert ist und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Reste T substituiert ist; (C2-C10)-Alkinyl; T wird aus einem Halogenatom; (C6-C18)-Aryl; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy; Nitro; Carboxyl; (C1-C6)-Alkoxycarboxyl ausgewählt; und T Oxo bedeuten kann falls es einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus substituiert; oder T(C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl; oder (C1-C6)-Alkylcarbonyl-((C1-C6)-alkyl)-, in dem n 0 oder 1 ist, bedeutet.
  4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der R3 aus einem Wasserstoffatom und einer unsubstituierten (C6-C10)-Arylgruppe ausgewählt wird.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3 unsubstituiertes Phenyl bedeutet.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, ausgewählt aus: • (R,S)-2-(4-Trifluormethylphenyl)oxypent-4-ensäureethylester; • (R,S)-2-(4-Trifluormethylphenyl)oxypent-4-ensäure; • (R,S)-2-{[4-(5-Chlorthien-2-yl)phenyl]oxy}-5-phenylpent-4-ensäure; • (R,S)-2-[(4-Bromphenyl)oxy]-5-phenylpent-4-ensäure; • (R,S)-2-([(4-Benzo[b]thiophen-2-yl)phenyl]oxy}-5-phenylpent-4-ensäure; und • (R,S)-2-{[4-(2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenyl]oxy}-5-phenylpent-4-ensäure.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (III) mit einem Alkohol der Formel R1-OH gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
    Figure 00310001
    wobei in diesem Reaktionsschema R1, R2, R3 und R wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert sind.
  9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
    Figure 00310002
    wobei in diesem Reaktionsschema R1, R2 und R3 wie oben für Formel (I) definiert sind, R' R wie oben definiert bedeutet, mit der Ausnahme von Wasserstoff; wobei die Verbindung (IR') die Verbindung der Formel (I) ist, in der R einen C1-C10-Alkylrest wie oben definiert bedeutet, umfassend einen Schritt (Ab), der in einem aromatischen Lösungsmittel oder in einem polaren aprotischen Lösungsmittel in der Gegenwart eines Kopplungsmittels und einem Phosphin bei einer Temperatur im Allgemeinen zwischen -15°C und +60°C ausgeführt wird; wobei der Schritt (Ac) eine optionale Verseifungsreaktion ist.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IG), die ein besonderer Fall der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 ist, in der R1 einen mit einem Rest G substituierten Arylrest bedeutet, gemäß dem folgenden Reaktionsschema, wobei der erste Schritt in einem polaren aprotischen Lösungsmittel in der Gegenwart eines Palladium(0)-Komplexes und einer Base durchgeführt wird und der zweite Schritt eine optionale Verseifungsreaktion ist:
    Figure 00320001
    wobei in diesem Reaktionsschema: – R2 und R3 wie oben für Formel (I) definiert sind; – R' R wie oben definiert bedeutet, mit der Ausnahme von Wasserstoff; – R11 R1 wie oben definiert bedeutet und eine Gruppe trägt, die mit dem Derivat der Formel (IV) reagieren kann und insbesondere aus einem Brom- oder Jodatom und einem CF3SO3-Rest ausgewählt wird, wobei Brom und Jod die bevorzugten reaktiven Gruppen sind; und – R12 R11 bedeutet, in dem die Gruppe, die mit dem Derivat der Formel (IV) reagieren kann, mit dem Rest G substituiert wurde.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder erhalten nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, oder erhalten nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Dyslipidämie, Atherosklerose und Diabetes.
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