JP2007230961A

JP2007230961A - １−フルオロ−１，１−ビス（フェニルスルホニル）メタンおよびその製造法

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Publication number: JP2007230961A
Application number: JP2006057330A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Toru; 健融; Tetsuo Shibata; 哲男柴田; Shuichi Nakamura; 修一中村; Takao Fukuzumi; 岳雄福澄
Original assignee: Nagoya Institute of Technology NUC
Current assignee: Nagoya Institute of Technology NUC
Priority date: 2006-03-03
Filing date: 2006-03-03
Publication date: 2007-09-13
Anticipated expiration: 2026-03-03
Also published as: US20090131723A1; EP1992612A1; JP4951754B2; US7638654B2; EP1992612A4; WO2007100074A1

Abstract

【課題】モノフルオロメチル化に有用な新規１−フルオロ−１，１−ビス（アリールスルホニル）メタンおよびその製造法を提供する。
【解決手段】下記式（１）で表されるビス（アリールスルホニル）メタンを
（ＡｒＳＯ_２）_２ＣＨ_２（１）
（Ａｒは置換または無置換フェニル基、ナフチル基を表す）
塩基と処理し、ついで、フッ素化試薬を加えることによる下記式（２）で表されるフルオロビス（アリールスルホニル）メタンの製造法
（ＡｒＳＯ_２）_２ＣＨＦ（２）
（Ａｒは前に同じ）
および、モノフルオロメチル方を製造するのに極めて有用な新規化合物である上記式（２）で表されるフルオロビス（アリールスルホニル）メタン（２）からなる。
【選択図】なし

Description

本発明は、モノフルオロメチル化に有用な新規１−フルオロ−１，１−ビス（アリールスルホニル）メタンおよびその製造法に関する。

フルオロ化合物は、医薬品として有用な生理活性物質において、特長ある性能を付加するものとして重要である。これまでエノラートなど活性化された部位でのモノフルオロ化、ハロゲンなどに対する置換反応などでのモノフルオロ化反応は知られていたが、モノフルオロメチル化反応は知られていない。

本発明はモノフルオロメチル化に有用な新規１−フルオロ−１，１−ビス（アリールスルホニル）メタンおよびその製造法を提供することを課題とする。

本発明者は、効率的なモノフルオロメチル化試薬を開発しようと鋭意研究した結果、1-フルオロ−１，１−ビス（アリールスルホニル)メタンを見いだしたものである。
すなわち、本発明は、下記式（１）で表されるビス（アリールスルホニル）メタンを
（ＡｒＳＯ_２）_２ＣＨ_２（１）
（Ａｒは置換または無置換フェニル基、ナフチル基を表す）
塩基と処理し、ついで、フッ素化試薬を加えることによる下記式（２）で表されるフルオロビス（アリールスルホニル）メタンの製造法
（ＡｒＳＯ_２）_２ＣＨＦ（２）
（Ａｒは前に同じ）
および、モノフルオロメチル方を製造するのに極めて有用な新規化合物である上記式（２）で表されるフルオロビス（アリールスルホニル）メタン（２）からなる。

本発明の化合物はモノフルオロメチル化試薬として用いることができる。

以下に本発明を詳しく説明する。

フルオロビス（アリールスルホニル）メタン（２）はビス（アリールスルホニル）メタンを塩基と処理し、カルボアニオンを生成し、ついでフッ素化試薬と反応させることにより得ることができる。塩基としては、K₂O₃, Li₂CO₃, Na₂CO₃, NaHCO₃, NaOH, KOH, RbOH, CsOH, Cs₂CO₃, NaH, KHなどが好適に用いられる。塩基はビス（アリールスルホニル）メタンに対して１〜１０当量用いればよい。フッ素化試薬としては、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、N-フルオロ-N-メチル-P-トルエンスルホンアミド、N-フルオロ-N'-クロロメチルトリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート) (SELECTFLUOR TM)、トリフルオロメチルハイポフルオライト（ＣＦ３ＯＦ）、アセチルハイポフルオライト（ＣＨ３ＣＯＯＦ）、フッ化過クロリル（ＣｌＯ３Ｆ）、硫酸セシウムフルオライト（ＣｓＳＯ４Ｆ）、1,1'-ジフルオロ-2,2'-ビピリジニウムビス(テトラフルオロボラート)、Ｎ-フルオロ-４，６-ジメチルピリジニウム２-スルホナート、Ｎ-フルオロ-４-メチルピリジニウム２-スルホナート、Ｎ-フルオロ-５-（トリフルオロメチル）ピリジニウム２-スルホナート、Ｎ-フルオロ-４，６-ビス（トリフルオロメチル）ピリジニウム２-スルホナートが挙げられる。フッ素化試薬は１〜１０当量が好適に用いられる。反応は有機溶媒中にて行なわれるが、塩化メチレン, クロロホルム, １，２−ジクロロエタン, トルエン, ベンゼン, ヘキサン、ペンタン, テトラヒドロフランジエチルエーテル, ｔ−ブチルエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセとニトリル、メタノール、エタノールなどが挙げられる。

フルオロビス（アリールスルホニル）メタン（２）はモノフルオロメチル化試薬として有用である。すなわち、（２）を塩基と処理し、カルボアニオンを生成し、ついで、下記に示す化合物（３）と求核反応することにより、フルオロビス（アリールスルホニル）メチル化された生成物（４）を得ることができる。（４）は、脱スルホニル化反応に供することによりモノフルオロメチル化生成物に簡便に変換できる。さらに注目すべきことは、フルオロビス（アリールスルホニル）メタン（２）から誘導されるカルボアニオンを、光学活性配位子を用いて各種触媒と反応させることにより、光学活性フルオロビス（アリールスルホニル）メチル化された生成物（４）を得ることができる点である。さらに、脱スルホニル化反応により光学活性モノフルオロメチル化化合物に導くことができる。すなわち、フルオロビス（アリールスルホニル）メタン（２）はそのカルボアニオンとして求核反応および脱スルホニル化反応により、光学活性モノフルオロメチル化化合物に誘導できる優れた試薬であり、従来全く知られていないフルオロメチルアニオン等価体とも称することができる。

ビス（アリールスルホニル）メタン（１）としては、ビス（フェニルスルホニル）メタン、ビス（４−メチルフェニルスルホニル）メタン、ビス（２−メチルフェニルスルホニル）メタン、ビス（３−メチルフェニルスルホニル）メタン、ビス（３−メトキシフェニルスルホニル）メタン、ビス（４−メトキシフェニルスルホニル）メタン、ビス（２−メトキシフェニルスルホニル）メタン、ビス（４−エチルフェニルスルホニル）メタン、ビス（３−エチルフェニルスルホニル）メタン、ビス（２−エチルフェニルスルホニル）メタン、ビス（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）メタン、ビス（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）メタン、ビス（４−クロロフェニルスルホニル）メタン、ビス（３−クロロフェニルスルホニル）メタン、ビス（２−クロロフェニルスルホニル）メタン、ビス（４−ブロモフェニルスルホニル）メタン、ビス（３−ブロモフェニルスルホニル）メタン、ビス（２−ブロモフェニルスルホニル）メタン、ビス（４−ニトロフェニルスルホニル）メタン、ビス（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）メタン、ビス（３，５−ジーｔ−ブチルー４−メトキシフェニルスルホニル）メタン等が挙げられるが、これらに限られるわけではない。

化合物（３）の例としては、アリル化合物、カルボニル化合物、a,b−不飽和カルボニル化合物、イミン類、ハロゲン化アルカンなどが挙げられる。具体的には、置換されていても良いアリルアセタート化合物が挙げられ、１−アセトキシー１，３，−ジフェニルプロペン、１−アセトキシー１，３，−ビス（４−イソブチルフェニル）プロペン、１−アセトキシー１，３，−ビス（４−イソブチルフェニル）プロペン、１−アセトキシー１，３，−ビス（４−イソブチルフェニル）プロペン、１−アセトキシー１，３，−ビス（４−メチルフェニル）プロペン、１−アセトキシー１，３，−ビス（４−ブチルフェニル）プロペン、１−アセトキシー１，３，−ビス（４−プロピルフェニル）プロペン、１−アセトキシー１，３，−ビス（４−オクチルフェニル）プロペン、１−アセトキシー１，３，−ビス（２，４−ジメチルフェニル）プロペン、１−アセトキシー１，３，−ジ（１−ナフチル）プロペン、１−アセトキシー１，３，−ジ（２−ナフチル）プロペン、１−アセトキシー３―フェニルプロペン、４−アセトキシヘキスー２−エン等が好適なアリルアセタート類として挙げられるが、もとよりこれらに限られることはない。

アリルアセタート化合物と触媒を反応させ、ついで、塩基存在下、フルオロビス（アリールスルホニル）メタン（２）と反応させ、フルオロビス（アリールスルホニル）メチル化された生成物（４）を得ることができる。ここで、触媒としては、パラジウム触媒が好適に用いられる。パラジウム触媒の例としては、アリルパラジウム(II)クロリド２量体、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、トランスーベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム(II)、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム(II) クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジ酢酸、シスージクロロビス（ジメチルフェニルホスフィン）パラジウム(II)、ジクロロ（Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラエチレンジアミン）パラジウム(II)、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、パラジウム(II)アセチルアセトナート、パラジウム(II)シアニドなどが挙げられ、これらの触媒は通常、アキラルまたはキラルな配位子と共に用いられる。配位子はパラジウムに対して１当量用いればよい。例えばアキラル配位子としては、トリフェニルホスフィン、1,2-ビス（ジフェニルホスフィン）メタン、1,2-ビス（ジフェニルホスフィン）エタン、1,2-ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン、1,2-ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン、1,2-ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンが挙げられる。またキラル触媒としては、(R)-2-[2-(ジフェニルホスフィノ)フェニル]-4-フェニル-2-オキサゾリン, (R)-1'-ビナフチル-2.2'-ジフェニルホスフィン、[1,1'-ナフタレン]-2,2'-ジイルビス[ビス(4-メチルフェニル)ホスフィン、2,2'-イソプロピリデン[(4S)-4-フェニル-2-オキサゾリン] (Box-Ph), [4,4'-ビス-1,3-ベンゾジオキソール]-5,5'-ジイルlビス（ジフェニルホスフィン） (SEGPHOS), 1,2-ビス[(2S,5S)-2,5-ジメチルホスフォラノ]エタン(BPE), (R,R)-(-)-1,2-ビス{(R)-4,5-ジヒドロ-3H-ビナフト[1,2-c:2',1'-エ]ホスフィノ}ベンゼン (Binaphane), 1,2-エタンジイルビス[(2-メトキシフェニル)フェニルホスフィン(DIPAMP), [(1R,2S)-1,2-ジメチル-1,2-エタンジイル]ビス[ジフェニルホスフィン (CHIRAPHOS), (2R,3R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2,3-ジイルビスジフェニルホスフィン(NORPHOS), [(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4,5-ジイル)ビス(メチレン)]ビスジフェニルホスフィン (DIOP)などがあげられる。触媒量としては０．０１モル％から２０モル％の範囲で用いられるが、特に、０．１モル％から１０モル％の範囲で好適に用いられる。キラル配位子を使用すれば，キラルなフルオロビス（アリールスルホニル）メチル化された生成物（４）を得ることができる。

また，塩基としては、K₂O₃, Li₂CO₃, Na₂CO₃, NaHCO₃, NaOH, KOH, RbOH, CsOH, Cs₂CO₃, NaH, KHなどが好適に用いられる。反応は有機溶媒中にて行なわれるが、CH₂Cl₂, CHCl₃, ClCH₂CH₂Cl, トルエン, ベンゼン, ヘキサン、ペンタン, テトラヒドロフランジエチルエーテル, ｔ−ブチルエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセとニトリル、メタノール、エタノールなどが挙げられる。

反応は通常、-５０℃から８０℃の範囲で行なわれるが、特にー２０℃から４０℃の範囲で行なうのが好ましい。反応終了顔通常行なわれる方法により粗生成物を単離し、必要により、カラムクロマトグラフィーや蒸留、再結晶などの方法により、より純粋な生成物（４）を得ることができる。

本発明よりなるフルオロビス（アリールスルホニル）メタン（２）は、キラルな触媒を用いることによりキラルなフルオロビス（アリールスルホニル）メチル化された生成物（４）を得ることができることにおいて他に類例のない特徴がある。さらに、フルオロビス（アリールスルホニル）メチル化された生成物（４）は、脱アリールスルホニル化することによりモノフルオロメチル化生成物に簡便に変換することができるという優れた特徴を有する。脱アリールスルホニル化は、例えば、マグネシウムとメタノール中にて反応させることにより好適に行なうことができる。さらに、この反応の際に、キラルなフルオロビス（アリールスルホニル）メチル化された生成物（４）の光学純度をほぼ落とすことなく、すなわち、ラセミ化を伴うことなくモノフルオロメチル化生成物に変換できることも特筆に値する。

酢酸アリル誘導体の他にも下記に示すフルオロビス（アリールスルホニル）メチル化された生成物を得ることができる。すなわち、α,β―不飽和カルボニル化合物へのβ―付加反応（反応式１）、ケトンまたはアルデヒドへの付加反応（反応式２）、イミンへの付加反応（反応式３）があげられる。これらの反応には延期が適宜用いられるが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、, DBU, １，４−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン、DABCO、ピリジン, ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、キニン、キニジン、シンコニン、シンコニジンがあげられる。触媒が好適に用いられるが、N-ベンジルシンコニジウムブロミド, (L)-プロリン, 1,3-ジフェニル-2-チオウレア, BINOL-Al 錯体 (ALB), BINOL-Ti錯体, Box-Ph,（S,S）−N,Ｎ‘−ビス（3,5−ジ-t-ブチルサリシリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミン、K2CO3、TiCl4, SnCl4, AlCl3, Cu(OTf)2, MgCl2, NiClO4H2O, Pd(OAc)2、PPh3, dppe, dppp, dppbなどがあげられる。触媒、塩基と共に通常用いられる有機溶媒、例えば、CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl, Toluene, Benzene, Hexane, THF, Et2O, DMF, DMSO, CH3CNなどを用いて反応させればよい。

こうして得られるフルオロビス（アリールスルホニル）メチル化生成物は、必要により脱スルホニルか反応を行うことにより、モノフルオロメチル化生成物に簡便に変換できる。

以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明する。ただし、本発明は下記実施例に限定されるものではない。

1-フルオロ-1,1-ビス(フェニルスルホニル)メタンの合成

60% 油分散された水素化ナトリウム (205.3 mg, 0.833 mmol, 1.0 eq)のテトラヒドロフラン溶液40 mlを0 ℃に冷却した後に，ビス(フェニルスルホニル)メタン(241 mg, 0.813 mmol, 1.0 eq)を加え，室温で1時間攪拌する。得られた懸濁液を0 ℃でSelectfluor （N-フルオロ-N'-クロロメチルトリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート) (33.3 mg, 0.833 mmol, 1.0 eq)のアセトニトリル溶液50 mlに加え，室温で1 時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，水層を塩化メチレンで抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で溶媒を留去した後，カラムクロマトグラフィー (へキサン:塩化メチレン=2:8) で精製し，（２）を白色固体195 mg （57%）として得た。
¹H NMR (200 MHz; CDCl3) δ 5.70 (1H, d, J = 45.8 Hz, CH), 7.55-7.65 (4H, m, Ar), 7.70-7.80 (2H, m, Ar), 7.95-8.05 (4H, d, Ar)
¹⁹F NMR (188 MHz; CDCl3)δ167.2 (d, J = 14.8 Hz)
MS (ESI-TOF) 314 (M⁺), 173 (M⁺ -SO2Ph), 141 (M⁺ -PhSO2CHF)

1-フルオロ−１，１−ビス（フェニルスルホニル)メチル化反応

(4S)-2-(2-ジフェニルホスフィノフェニル)-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリン (2.5 mg, 0.0067mmol, 5 mol%)と[Pd(C₃H₅)Cl]₂ (1.2 mg, 0.0033 mmol, 2.5 mol%)と酢酸(2E)-1,3-ビス(4-イソブチルフェニル)-2-プロペニル (99.1 mg, 0.272 mmol, 2.0 eq)を塩化メチレン中，室温で15分間撹拌した。0 ℃に冷却した後に，1-フルオロ-1,1-ビス(フェニルスルホニル)メタン (42.6 mg, 0.136 mmol, 1.0 eq)とCs₂CO₃(87.8 mg, 0.270 mmol, 2.0 eq)を加え，0 ℃で60 時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，水層を塩化メチレンで抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で溶媒を留去した後，カラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸エチル=8:2) で精製し， (E)-4-フルオロ-1,3-ビス(4-イソブチルフェニル)-4,4-ビス(フェニルスルホニル)ブト-1-エンを黄色固体（77 mg 、91%, 98% ee）として得た。
HPLC (CHIRALCEL AD-H, Hexane/ⁱPrOH=80:20, 1.0 ml/min, 10.0 min and 15.2 min)
¹H NMR (200 MHz; CDCl3) δ 0.88 (12H, t, J = 5.8 Hz, CH3), 1.71-1.92 (2H, m, CH), 2.38 (2H, d, J = 7.2 Hz, CH2), 2.45 (2H, d, J = 7.0 Hz, CH2), 4.70 (1H, dd, J = 9.6, 14.5 Hz, CH=CH-CH), 6.46 (1H, d, J = 15.8 Hz, CH=CH-CH), 6.98-7.90 (19H, m, CH=CH-CH, Ar)
¹³C NMR (50 MHz; CDCl3)δ127.8 (d, J = 14.5 Hz) 14.3, 21.1, 30.1, 30.3, 45.0, 45.2. 51.1, 51.4, 60.3, 116.4, 119.0, 121.6, 121.7, 126.3, 128.1, 128.3, 128.5, 129.0, 130.0, 130.7, 132.4, 134.0, 134.4, 135.5, 136.0, 136.7, 141.0, 141.2
¹⁹F NMR (188 MHz; CDCl3)δ127.8 (d, J = 14.5 Hz)

1-フルオロ−１，１−ビス（フェニルスルホニル)メチル化反応
(4S)-2-(2-ジフェニルホスフィノフェニル)-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリン(2.5 mg, 0.0067 mmol, 5 mol%)と[Pd(C₃H₅)Cl]₂ (1.3 mg, 0.0036 mmol, 2.5 mol%)と酢酸(2E)-1,3-ビス(4-イソブチルフェニル)-2-プロペニル(50.2 mg, 0.138 mmol, 1.0 eq)をトリフルオロメチルベンゼン中，室温で15分間撹拌した。0 ℃に冷却した後に，1-フルオロ-1,1-ビス(フェニルスルホニル)メタン(47.9 mg, 0.152 mmol, 1.1 eq)とCs₂CO₃(49.3 mg, 0.151 mmol, 1.1 eq)を加え，0 ℃で10 時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，水層を塩化メチレンで抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で溶媒を留去した後，カラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸エチル=8:2) で精製し，(E)-4-フルオロ-1,3-ビス(4-イソブチルフェニル)-4,4-ビス(フェニルスルホニル)ブト-1-エンを黄色固体（12.0mg, 14%, 97% ee）として得た。

1-フルオロ−１，１−ビス（フェニルスルホニル)メチル化反応
(4S)-2-(2-ジフェニルホスフィノフェニル)-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリン (2.6 mg, 0.0070 mmol, 5 mol%)と[Pd(C₃H₅)Cl]₂ (1.4 mg, 0.0038 mmol, 2.5 mol%)と酢酸(2E)-1,3-ビス(4-イソブチルフェニル)-2-プロペニル(50.8 mg, 0.139 mmol, 1.0 eq)をクロロホルム中，室温で15分間撹拌した。0 ℃に冷却した後に，1-フルオロ-1,1-ビス(フェニルスルホニル)メタン(47.4 mg, 0.151 mmol, 1.1 eq)とCs₂CO₃(49.5 mg, 0.152 mmol, 1.1 eq)を加え，0 ℃で24 時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，水層を塩化メチレンで抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で溶媒を留去した後，カラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸エチル=8:2) で精製し，(E)-4-フルオロ-1,3-ビス(4-イソブチルフェニル)-4,4-ビス(フェニルスルホニル)ブト-1-エンを黄色固体（5.8mg, 8%, 97% ee）として得た。

1-フルオロ−１，１−ビス（フェニルスルホニル)メチル化反応
(4S)-2-(2-ジフェニルホスフィノフェニル)-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリン (2.7 mg, 0.0072 mmol, 5 mol%)と[Pd(C₃H₅)Cl]₂ (1.5 mg, 0.0041 mmol, 2.5 mol%)と酢酸(2E)-1,3-ビス(4-イソブチルフェニル)-2-プロペニル(81.9 mg, 0.225 mmol, 1.5 eq)をTHF中，室温で15分間撹拌した。0 ℃に冷却した後に，1-フルオロ-1,1-ビス(フェニルスルホニル)メタン(47.0 mg, 0.150 mmol, 1.0 eq)とNaH(9.2 mg, 0.230 mmol, 1.5 eq)のTHF溶液を滴下し，0 ℃で24 時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，水層を塩化メチレンで抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で溶媒を留去した後，カラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸エチル=8:2) で精製し，(E)-4-フルオロ-1,3-ビス(4-イソブチルフェニル)-4,4-ビス(フェニルスルホニル)ブト-1-エンを黄色固体（19.9mg, 21%, 95%ee）として得た。

1-フルオロ−１，１−ビス（フェニルスルホニル)メチル化反応
2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (4.8 mg, 0.0077 mmol, 5 mol%)と[Pd(C₃H₅)Cl]₂(1.6 mg, 0.0044 mmol, 2.5 mol%)と酢酸(2E)-1,3-ビス(4-イソブチルフェニル)-2-プロペニル(109.6 mg, 0.301 mmol, 2.0 eq)を塩化メチレン中，室温で15分間撹拌した。0 ℃に冷却した後に，1-フルオロ-1,1-ビス(フェニルスルホニル)メタン( 46.9 mg, 0.149 mmol, 1.0 eq)とCs₂CO₃ (98.4 mg, 0.302 mmol, 2.0 eq)を加え，0 ℃で48 時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，水層を塩化メチレンで抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で溶媒を留去した後，カラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸エチル=8:2) で精製し，(E)-4-フルオロ-1,3-ビス(4-イソブチルフェニル)-4,4-ビス(フェニルスルホニル)ブト-1-エンを黄色固体（80.3mg, 87%, 88% ee）として得た。

1-フルオロ−１，１−ビス（フェニルスルホニル)メチル化反応
(4S)-2-(2-ジフェニルホスフィノフェニル)-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリン(3.6 mg, 0.0096 mmol, 5 mol%)と[Pd(C₃H₅)Cl]₂ (1.8 mg, 0.0049 mmol, 2.5 mol%)と酢酸(2E)-1,3-ビス(4-イソブチルフェニル)-2-プロペニル(74.5 mg, 0.204 mmol, 1.0 eq)を塩化メチレン中，室温で15分間撹拌した。0 ℃に冷却した後に，1-フルオロ-1,1-ビス(フェニルスルホニル)メタン (70.6 mg, 0.225 mmol, 1.1 eq)とK₂CO₃(30.8 mg, 0.223 mmol, 1.1 eq)を加え，0 ℃で14 時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，水層を塩化メチレンで抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で溶媒を留去した後，カラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸エチル=8:2) で精製し，(E)-4-フルオロ-1,3-ビス(4-イソブチルフェニル)-4,4-ビス(フェニルスルホニル)ブト-1-エンを黄色固体（40 mg, 31%, 94% ee）として得た。

1-フルオロ−１，１−ビス（フェニルスルホニル)メチル化反応
(4S)-2-(2-ジフェニルホスフィノフェニル)-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリン(2.3 mg, 0.0062 mmol, 5 mol%)と[Pd(C₃H₅)Cl]₂ (1.3 mg, 0.0036 mmol, 2.5 mol%)と酢酸(2E)-1,3-ビス(4-イソブチルフェニル)-2-プロペニル (50.6 mg, 0.139 mmol, 1.0 eq)をトルエン中，室温で15分間撹拌した。0 ℃に冷却した後に，1-フルオロ-1,1-ビス(フェニルスルホニル)メタン ( 48.2 mg, 0.153 mmol, 1.1 eq)とCs₂CO₃(49.8 mg, 0.153 mmol, 1.1 eq)を加え，0 ℃で8 時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，水層を塩化メチレンで抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で溶媒を留去した後，カラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸エチル=8:2) で精製し，(E)-4-フルオロ-1,3-ビス(4-イソブチルフェニル)-4,4-ビス(フェニルスルホニル)ブト-1-エンを黄色固体（8.8 mg, 10%, 96% ee）として得た。

1-フルオロ−１，１−ビス（フェニルスルホニル)メチル化反応
(E)-4-フルオロ-1,3-ジフェニル-4,4-ビス(フェニルスルホニル)ブト-1-エンの合成

(4S)-2-(2-ジフェニルホスフィノフェニル)-4-イソプロピル-1,3-オキサゾリン(3.5 mg, 0.00937 mmol, 5 mol%)と[Pd(C₃H₅)Cl]₂ (1.8 mg, 0.0049 mmol, 2.5 mol%)と酢酸(E)-1,3-ジフェニルアリル (50.5 mg, 0.200 mmol, 1.0 eq)を1,2-ジクロロエタン中，室温で15分間撹拌した。0 ℃に冷却した後に，1-フルオロ-1,1-ビス(フェニルスルホニル)メタン（68.6 mg, 0.218 mmol, 1.1 eq)とCs₂CO₃(71.2 mg, 0.219 mmol, 1.1 eq)を加え，0 ℃で2 時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，水層を塩化メチレンで抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で溶媒を留去した後，カラムクロマトグラフィー (へキサン:塩化メチレン=3:7) で精製し，(E)-4-フルオロ-1,3-ジフェニル-4,4-ビス(フェニルスルホニル)ブト-1-エン（33.4mg, 33%, 91% ee）を白色固体として得た。
¹H NMR (200 MHz; CDCl3) δ4.72 (1H, dd, J = 9.2, 14.5 Hz, CH=CH-CH), 6.49 (1H, d, J = 15.8 Hz, CH=CH-CH), 7.00-7.90 (21H, m, CH=CH-CH, Ar)
¹⁹F NMR (188 MHz; CDCl3)δ128.5 (d, J = 14.5 Hz)

3-フルオロ-2-(4-イソブチルフェニル)-3,3-ビス(フェニルスルホニル)プロパン-1-オールの合成

(E)-4-フルオロ-1,3-ビス(4-イソブチルフェニル)-4,4-ビス(フェニルスルホニル)ブト-1-エン (5a, 506 mg, 0.818 mmol, 1.0 eq)のMeOH 20 ml, CH₂Cl₂ 7 ml溶液を-78 ℃に冷却し，そこにオゾン発生装置で発生させたオゾンガスを30 min導入した後，5分間O₂を導入し，過剰のオゾンを除いた。続いてNaBH₄(93.1 mg, 2.49 mmol, 3.0 eq)を加え，2 hかけて室温まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，水層を塩化メチレンで抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で溶媒を留去した後，カラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸エチル=6:4) で精製し，3-フルオロ-2-(4-イソブチルフェニル)-3,3-ビス(フェニルスルホニル)プロパン-1-オールを白色固体（393 mg, 98%）として得た。
¹H NMR (200 MHz; CDCl₃) δ 0.88 (6H, d, J= 6.6 Hz, CH₃), 1.70-1.90 (1H, m, CH), 2.19 (1H, t, J = 6.2 Hz, OH), 2.39 (2H, d, J = 7.2 Hz, CH2), 3.95-4.10 (1H, m, CH), 4.42-4.60 (1H, m, CHH), 4.68-4.84 (1H, m, CHH), 6.90-7.10 (4H, m, Ar), 7.40-7.60 (4H, m, Ar), 7.60-7.80 (6H, m, Ar)
¹⁹F NMR (188 MHz; CDCl₃)δ129.7 (d, J = 9.2 Hz)

脱スルホニル化反応

マグネシウムリボン (707 mg, 29.1 mmol, 45.0 eq)のMeOH 5 ml溶液にCH₂Br₂を１滴，続いてTMSClを１滴加える。０℃に冷却した後，3-フルオロ-2-(4-イソブチルフェニル)-3,3-ビス(フェニルスルホニル)プロパン-1-オール (317 mg, 0.646 mmol, 1.0 eq)のMeOH 5 ml溶液を滴下する。0 ℃で2時間攪拌したのち，水を加えて反応を停止させ，１M HClで水溶液を酸性にする。水層を塩化メチレンで抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥させ，減圧下で溶媒を留去した後，カラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸エチル=7:3) で精製し，3-フルオロ-2-(4-イソブチルフェニル)プロパン-1-オール（119 mg, 87%）を得た。
¹H NMR (200 MHz; CDCl₃) δ 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz, CH₃), 1.55 (1H, br, OH), 1.74-1.95 (1H, m, CH), 2.44 (2H, d, J = 7.2 Hz, CH₂), 3.05-3.30 (1H, dm, J= 19.8 Hz, CHCH₂F), 4.69 (2H, dd, J = 5.6, 47.2 Hz, CH₂F), 7.00-7.20 (4H, m, Ar)
¹⁹F NMR (188 MHz; CDCl₃)δ 8.15 (dt, J = 19.8, 47.2 Hz)
MS (ESI-TOF) 210 (M⁺), 179 (M⁺ -CH₂OH), 160 (M⁺-CH₂OH, F)

Claims

下記式（１）で表されるビス（アリールスルホニル）メタンを
（ＡｒＳＯ_２）ＣＨ_２（１）
（Ａｒは置換または無置換フェニル基、ナフチル基を表す）
塩基と処理し、ついで、フッ素化試薬を加えることによる下記式（２）で表されるフルオロビス（アリールスルホニル）メタンの製造法。
（ＡｒＳＯ_２）ＣＨＦ（２）
（Ａｒは前に同じ）
請求項１に記載の式（２）で表されるフルオロビス（アリールスルホニル）メタン。
Ａｒがフェニル基である請求項１に記載の式（２）で表されるフルオロビス（フェニルスルホニル）メタン。