JP2007106710A - Preventing and/or treating agent of diabetic nephropathy - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、糖尿病性腎症の予防及び／又は治療において効果的な医薬に関する。具体的には、本発明は、有効成分としてミゾリビンを含有する糖尿病性腎症の予防及び／又は治療剤に関する。さらには、有効成分としてミゾリビンを含有するインスリン非依存性（２型）糖尿病性腎症の予防及び／又は治療剤に関する。 The present invention relates to a medicament effective in the prevention and / or treatment of diabetic nephropathy. Specifically, the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for diabetic nephropathy containing mizoribine as an active ingredient. Furthermore, the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for non-insulin dependent (type 2) diabetic nephropathy containing mizoribine as an active ingredient.
腎臓は、尿を作って代謝産物として生じる不要な老廃物を除去し、体液の量や組成を一定に保つ臓器である。また、腎臓は各種のホルモンを産生して血圧の調整や造血作用に関係し、骨の成長やカルシウム、リンの調節に関連の深いビタミンＤの代謝にも関係している重要な臓器であり、その機能が低下または喪失した状態、すなわち腎不全では、生命活動の根源が脅かされることになる。
１９９８年以降、末期腎不全に進行し透析導入が必要となる患者の原疾患の第一位を糖尿病性腎症が占めるようになり、その治療対策が重要な課題となっている。腎症の発症・進展を遅延させることを目標に、食事・運動療法、血糖コントロール、又は降圧療法等が行われているが、臨床上この目標を十分に達成することは容易ではなく、その治療薬の探索・開発が待ち望まれている。
ここで、４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレイト（以下、ミゾリビン）は、オイペニシリウム属に属するオイペニシリウム・ブレフェルディアナム（Eupenicillium brefeldianum）Ｍ−２１６６株（ＦＥＲＭ Ｐ−１１０４）の培養液より発見された核酸関連物質で、水に易溶で、２００℃付近で褐色発泡分解する弱酸性物質であって、その製造方法としては、上記の菌株を用いる醗酵法や化学合成法等の種々の方法が知られている（特許文献１〜４）。
ミゾリビンは、すでに市販されている免疫抑制剤であって、例えば腎移植における拒否反応の抑制に有用性が認められ、通常体重１ｋｇ当たり、初期量としてミゾリビン２〜３ｍｇ相当量、維持量として１〜２ｍｇ相当量を１日量として経口投与するブレディニン（登録商標名：旭化成ファーマ株式会社製）錠として無水系結晶体が使用されている。
Since 1998, diabetic nephropathy has become the leading primary disease of patients who have progressed to end-stage renal failure and need to introduce dialysis. Diet / exercise therapy, glycemic control, or antihypertensive therapy has been performed with the goal of delaying the onset and progression of nephropathy, but it is not easy to achieve this goal clinically and its treatment The search and development of drugs is awaited.
Here, 4-carbamoyl-1-β-D-ribofuranosyl-imidazolium-5-oleate (hereinafter referred to as mizoribine) is Eupenicillium brefeldianum M-2166 strain (FERM P) belonging to the genus Eupenicillium. -1104) is a nucleic acid-related substance discovered from a culture solution, which is a weakly acidic substance that dissolves easily in water and decomposes by brown foaming at around 200 ° C. Various methods such as a chemical synthesis method are known (Patent Documents 1 to 4).
Mizoribine is an immunosuppressant already on the market, and has been found to be useful for suppressing rejection reactions in, for example, kidney transplantation. Usually, 1 kg of mizoribine is equivalent to 2 mg of mizoribine as an initial amount per kg of body weight, and 1 to An anhydrous crystal is used as a bledinin (registered trademark: manufactured by Asahi Kasei Pharma Corporation) tablet that is orally administered in an amount equivalent to 2 mg per day.
本発明は、糖尿病性腎症の予防及び／又は治療において効果的であり、かつ安全性の高い医薬を提供することを目的とするものである。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical that is effective and effective in preventing and / or treating diabetic nephropathy.
本発明者は、糖尿病を患う腎症患者の腎症の進展を抑制すること、中でも益々増加しつつある糖尿病患者が腎症を発症するのを防ぐこと、また、増加しつつある糖尿病患者における腎症前期及び／又は早期腎症の進展を抑制することこそが重要であるという新規な課題を見出した。そしてこの課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ミゾリビンを用いた予防及び／又は治療がその目的に適合しうることを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。現在、糖尿病性腎症の治療としてはこれらの対処療法の他、血圧効果剤の利用が知られており、また、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）が１型糖尿病動物モデルにおいて腎症に効果があったということが報告されているにすぎない（Kidney International, Vol.63(2003), pp.209-216）。従って、より効果が強く、安全性の高い糖尿病性腎症の予防及び／又は治療剤が求められている。
すなわち、本発明は、以下の構成に関する。
（１）ミゾリビン又はその水和物を有効成分として含有する、糖尿病性腎症の予防及び／又は治療剤。
（２）糖尿病が２型糖尿病である、上記（１）に記載の糖尿病性腎症の予防及び／又は治療剤。
（３）ミゾリビン又はその水和物を有効成分として含有する、糖尿病性腎症治療剤。
（４）糖尿病が２型糖尿病である、上記（３）に記載の糖尿病性腎症治療剤。
（５）腎症前期及び／又は早期腎症の患者用の、上記（３）又は（４）に記載の糖尿病性腎症治療剤。
（６）早期腎症から中期腎症移行期の腎症患者用の、上記（３）又は（４）に記載の糖尿病性腎症治療剤。
（７）有効成分であるミゾリビン又はその水和物の１日あたりの投与量が０．５ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする、上記（１）又は（２）に記載の糖尿病性腎症の予防及び／又は治療剤。
（８）有効成分であるミゾリビン又はその水和物の１日あたりの投与量が０．５ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする、上記（３）〜（６）のいずれかに記載の糖尿病性腎症治療剤。
（９）糖尿病性腎症の予防及び／又は治療剤の製造のためのミゾリビン又はその水和物の使用。
（１０）糖尿病が２型糖尿病である、上記９に記載のミゾリビン又はその水和物の使用。
（１１）腎症前期及び／又は早期腎症の患者用であって、糖尿病が２型糖尿病である糖尿病性腎症の治療剤の製造のためのミゾリビン又はその水和物の使用。
（１２）ミゾリビン又はその水和物を投与することを特徴とする、糖尿病性腎症の予防及び／又は治療方法。
（１３）糖尿病が２型糖尿病である、上記（１２）に記載の糖尿病性腎症の予防及び／又は治療方法。
（１４）腎症前期及び／又は早期腎症の患者に、ミゾリビン又はその水和物を投与することを特徴とする治療方法であって、糖尿病が２型糖尿病である糖尿病性腎症の治療方法。
（１５）糖尿病性腎症の予防及び／又は治療が、糸球体の硬化症の抑制、間質繊維化の抑制、尿中アルブミン排泄量の抑制、又は腎臓における活性化マクロファージ数の抑制のいずれかあるいはこれらの組み合わせである、上記（１）、（２）、又は（７）に記載の糖尿病性腎症の予防及び／又は治療剤。
（１６）糖尿病性腎症の治療が、糸球体の硬化症の抑制、間質繊維化の抑制、尿中アルブミン排泄量の抑制、又は腎臓における活性化マクロファージ数の抑制のいずれかあるいはこれらの組み合わせである、上記（３）〜（６）、又は（８）に記載の糖尿病性腎症の治療剤。
The present inventor suppresses the development of nephropathy in a nephropathy patient suffering from diabetes, in particular, prevents an increasing number of diabetic patients from developing nephropathy, and the kidney in an increasing number of diabetic patients. The present inventors have found a new problem that it is important to suppress the development of early nephropathy and / or early nephropathy. And as a result of intensive studies to solve this problem, it was found that prevention and / or treatment using mizoribine can be adapted to the purpose, and the present invention has been made based on this finding. Currently, the use of blood pressure effect agents is known as a treatment for diabetic nephropathy in addition to these treatments, and mycophenolate mofetil (MMF) is effective for nephropathy in type 1 diabetes animal models. It has only been reported (Kidney International, Vol. 63 (2003), pp. 209-216). Therefore, there is a demand for a prophylactic and / or therapeutic agent for diabetic nephropathy that is more effective and safer.
That is, the present invention relates to the following configuration.
(1) A preventive and / or therapeutic agent for diabetic nephropathy containing mizoribine or a hydrate thereof as an active ingredient.
(2) The preventive and / or therapeutic agent for diabetic nephropathy according to (1) above, wherein the diabetes is type 2 diabetes.
(3) A therapeutic agent for diabetic nephropathy containing mizoribine or a hydrate thereof as an active ingredient.
(4) The therapeutic agent for diabetic nephropathy according to (3), wherein the diabetes is type 2 diabetes.
(5) The therapeutic agent for diabetic nephropathy according to (3) or (4) above, for patients with nephropathy in the early stage and / or early nephropathy.
(6) The therapeutic agent for diabetic nephropathy according to (3) or (4) above, for a nephropathy patient in a transitional stage from early nephropathy to intermediate stage nephropathy.
(7) Diabetes as described in (1) or (2) above, wherein the daily dose of mizoribine or hydrate as an active ingredient is 0.5 mg / kg to 30 mg / kg A prophylactic and / or therapeutic agent for nephropathy.
(8) One of the above (3) to (6), wherein the daily dose of active ingredient mizoribine or a hydrate thereof is 0.5 mg / kg to 30 mg / kg The therapeutic agent for diabetic nephropathy as described.
(9) Use of mizoribine or a hydrate thereof for the manufacture of a preventive and / or therapeutic agent for diabetic nephropathy.
(10) Use of mizoribine or a hydrate thereof as described in 9 above, wherein the diabetes is type 2 diabetes.
(11) Use of mizoribine or a hydrate thereof for the manufacture of a therapeutic agent for diabetic nephropathy for patients with pre-nephropathy and / or early nephropathy, wherein diabetes is type 2 diabetes.
(12) A method for preventing and / or treating diabetic nephropathy, comprising administering mizoribine or a hydrate thereof.
(13) The method for preventing and / or treating diabetic nephropathy according to (12) above, wherein the diabetes is type 2 diabetes.
(14) A therapeutic method comprising administering mizoribine or a hydrate thereof to a patient with early nephropathy and / or early nephropathy, and a method for treating diabetic nephropathy in which diabetes is type 2 diabetes .
(15) The prevention and / or treatment of diabetic nephropathy is any of suppression of glomerulosclerosis, suppression of interstitial fibrosis, suppression of urinary albumin excretion, or suppression of the number of activated macrophages in the kidney Alternatively, the preventive and / or therapeutic agent for diabetic nephropathy according to (1), (2), or (7), which is a combination thereof.
(16) The treatment of diabetic nephropathy is one of a combination of suppression of glomerulosclerosis, suppression of interstitial fibrosis, suppression of urinary albumin excretion, or suppression of the number of activated macrophages in the kidney. The therapeutic agent for diabetic nephropathy according to (3) to (6) or (8) above.
本発明のミゾリビンを有効成分として含む薬剤によれば、効果的かつ安全性の高い糖尿病性腎症の予防及び／又は治療を行うことができる。すなわち、糖尿病を患う腎症患者の腎症の進展を抑制すること、増加しつつある糖尿病患者における腎症前期及び／又は早期腎症の進展を抑制することができる。その結果として、糖尿病性腎症患者の末期腎不全の進行をも妨げることが可能となる。 According to the drug containing mizoribine of the present invention as an active ingredient, it is possible to prevent and / or treat diabetic nephropathy which is effective and highly safe. That is, the progress of nephropathy in a nephropathy patient suffering from diabetes can be suppressed, and the progress of nephropathy early stage and / or early nephropathy in an increasing number of diabetes patients can be suppressed. As a result, it is possible to prevent the progression of end stage renal failure in diabetic nephropathy patients.
以下、本願発明について具体的に説明する。
本発明で用いることができるミゾリビンの化学名は、４−カルバモイル−１−β−D−リボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレイトである。ミゾリビンは、オイペニシリウム属に属するオイペニシリウム・ブレフェルディアナム（Eupenicillium brefeldianum）Ｍ−２１６６株（ＦＥＲＭ Ｐ−１１０４）の培養液より発見された核酸関連物質で、水に易溶で、２００℃付近で褐色発泡分解する弱酸性物質であって、その製造方法としては、上記の菌株を用いる醗酵法や化学合成法等の種々の方法が知られている（特開昭４８−５６８９４号公報、特開昭５０−１２１２７５号公報、特開昭５０−２１２７６号公報、特開昭５１−１６９３号公報、又はＬａｉら：Symposium to the 9th Biennlal Scientific Meeting Asian Pacific Association for the Study of the Liver(1994)等を参照）。
Hereinafter, the present invention will be specifically described.
The chemical name of mizoribine that can be used in the present invention is 4-carbamoyl-1-β-D-ribofuranosyl-imidazolium-5-oleate. Mizoribine is a nucleic acid-related substance found in the culture solution of Eupenicillium brefeldianum M-2166 strain (FERM P-1104) belonging to the genus Eupenicillium. It is readily soluble in water at around 200 ° C. As a method for producing a weakly acidic substance that undergoes brown foam decomposition, various methods such as a fermentation method using the above-mentioned strain and a chemical synthesis method are known (Japanese Patent Laid-Open Publication No. 48-56894, Japanese Patent Laid-Open Publication No. Sho 50-121275, JP 50-21276, JP 51-1693, or Lai et al .: Symposium to the 9th Biennlal Scientific Meeting Asian Pacific Association for the Study of the Liver (1994), etc. reference).
ミゾリビンの水和物としては特に限定されないが、一水和物であってもよく、特に、無水物であることが好ましい。無水物としては、特公平６−１５５５６号公報にて報告されているとおり、Ａ型無水物とＢ型無水物が知られているが、いずれであってもよく、特に好ましくは、Ｂ型無水物が例示される。また、上記文献の他、「日本薬局方外医薬品規格１９９７」復刻版にも、ミゾリビンの無水物が記載されている。 Although it does not specifically limit as a hydrate of a mizoribine, A monohydrate may be sufficient and it is especially preferable that it is an anhydride. As the anhydride, as reported in Japanese Patent Publication No. 6-15556, an A-type anhydride and a B-type anhydride are known, and any of them may be used. Things are illustrated. In addition to the above-mentioned documents, mizoribine anhydride is also described in the “Japanese Pharmacopoeia Pharmaceutical Standards 1997” reprint.
ミゾリビンは、すでに市販されている免疫抑制剤であって、例えば腎移植における拒否反応の抑制に有用性が認められ、通常体重１ｋｇ当たり、初期量としてミゾリビン２〜３ｍｇ相当量、維持量として１〜２ｍｇ相当量を１日量として経口投与するブレディニン（登録商標名：旭化成ファーマ株式会社製）錠として無水系結晶体が使用されている。 Mizoribine is an immunosuppressant already on the market, and has been found to be useful for suppressing rejection reactions in, for example, kidney transplantation. Usually, 1 kg of mizoribine is equivalent to 2 mg of mizoribine as an initial amount per kg of body weight, and 1 to An anhydrous crystal is used as a bledinin (registered trademark: manufactured by Asahi Kasei Pharma Corporation) tablet that is orally administered in an amount equivalent to 2 mg per day.
本発明の薬剤は、単独で糖尿病患者における糖尿病性腎症の発症を阻止するための予防剤として用いることができ、食事療法や運動療法と共に用いることも好ましい。糖尿病患者としては特に限定されることはないが、２型糖尿病患者であることが好ましい。また、１型糖尿病患者が好ましい別の態様もある。また、糖尿病性腎症の徴候または症状を示す患者に、食事療法や運動療法と共にミゾリビン又はその水和物単独で用いることにより、症状が進展するのを抑制するための治療剤として用いることができる。さらにはミゾリビンの作用に悪影響を及ぼさない薬剤とミゾリビンとを併用することができる。このような併用用の薬剤としては、ミゾリビンと以下のＡ）−Ｇ）から選択される薬剤との組み合わせが例示される。Ａ）−Ｇ）の薬剤は１つであっても２つ以上であってもよいが、１つ又は２つであることが好ましく、１つであることがより好ましい。また、２つであることが好ましい別の態様もある。 The drug of the present invention can be used alone as a prophylactic agent for preventing the onset of diabetic nephropathy in diabetic patients, and is preferably used together with diet therapy or exercise therapy. Although it does not specifically limit as a diabetic patient, It is preferable that it is a type 2 diabetic patient. There is also another embodiment in which type 1 diabetic patients are preferred. In addition, it can be used as a therapeutic agent for suppressing the progression of symptoms by using mizoribine or its hydrate alone together with diet therapy or exercise therapy for patients with signs or symptoms of diabetic nephropathy. . Furthermore, a drug that does not adversely affect the action of mizoribine and mizoribine can be used in combination. Examples of such a combination drug include a combination of mizoribine and a drug selected from the following A) -G). The number of agents A) to G) may be one or more than one, but is preferably one or two, and more preferably one. There is also another embodiment in which two are preferable.
Ａ）α-グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、ボグリボースなど）
Ｂ）インスリン抵抗性改善薬（ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなど）
Ｃ）経口血糖降下薬（スルホニル尿素薬、ビグアナイド剤など）
Ｄ）インスリン注射などの糖尿病薬及び／又は抗血小板薬（塩酸ジラゼプ、ジピリダモールなど）
Ｅ）アンギオテンシン変換酵素阻害薬（カプトプリル、塩酸テモカプリル、リシノプリル、マレイン酸エナラプリル、塩酸ベナゼプリルなど）
Ｆ）降圧薬（塩酸ベニジピン、ニフェジピン、塩酸バルニジピン、塩酸マニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸テラゾシン、フマル酸ビソプロロールなど）
Ｇ）高脂血症改善薬（プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、イコサペント酸エチルなど）
A) α-Glucosidase inhibitor (Acarbose, Voglibose, etc.)
B) Insulin resistance improving drug (pioglitazone, rosiglitazone, etc.)
C) Oral hypoglycemic drugs (sulfonylureas, biguanides, etc.)
D) Diabetes drugs such as insulin injections and / or antiplatelet drugs (dilazep hydrochloride, dipyridamole, etc.)
E) Angiotensin converting enzyme inhibitor (captopril, temocapril hydrochloride, lisinopril, enalapril maleate, benazepril hydrochloride, etc.)
F) Antihypertensive drug (benidipine hydrochloride, nifedipine, varnidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, efonidipine hydrochloride, terazosin hydrochloride, bisoprolol fumarate, etc.)
G) Antihyperlipidemic drugs (pravastatin, simvastatin, probucol, ethyl icosapentate, etc.)
上記併用用の薬剤は、糖尿病性腎症の症状をなくすか、又は症状の進展を抑制するのに十分な量でそれぞれ投与すればよく、各併用用の薬剤はミゾリビンとは独立して適宜投与量を選択することができる。例えば、臨床上用いられている投与量で用いる方法が挙げられる。 The above combination drug may be administered in an amount sufficient to eliminate the symptoms of diabetic nephropathy or suppress the progression of symptoms, and each combination drug is administered as appropriate independently of mizoribine. The amount can be selected. For example, the method used by the dosage used clinically is mentioned.
糖尿病性腎症を治療するに際し、本発明におけるミゾリビン又はその水和物と上記Ａ）−Ｇ）から選択される薬剤とを併用することも本発明の範囲内である。併用するに際しては、ミゾリビン又はその水和物と上記Ａ）−Ｇ）から選択される薬剤が、別々の製剤となったものを投与する他に、配合剤として、一度に投与することもできる。 In the treatment of diabetic nephropathy, it is also within the scope of the present invention to use mizoribine or a hydrate thereof in the present invention in combination with a drug selected from the above A) -G). When used in combination, the drug selected from mizoribine or a hydrate thereof and the above-mentioned A) -G) can be administered at once as a compounding agent in addition to administering separate preparations.
本発明の糖尿病性腎症の予防及び／又は治療剤において、ミゾリビン又はその水和物の１日あたりの投与量は、有効成分としてのミゾリビンに換算して下限としては、０．５ｍｇ／ｋｇ以上が好ましく、１ｍｇ／ｋｇ以上がより好ましく、１．５ｍｇ／ｋｇがさらに好ましく、２ｍｇ／ｋｇ以上が大変好ましく、３ｍｇ／ｋｇ以上が最も好ましい。また、上限としては、３０ｍｇ／ｋｇ以下が好ましく、２０ｍｇ／ｋｇ以下がより好ましく、１５ｍｇ／ｋｇがさらに好ましく、１０ｍｇ／ｋｇが特に好ましく、６ｍｇ／ｋｇ以下が最も好ましい。 In the preventive and / or therapeutic agent for diabetic nephropathy of the present invention, the daily dose of mizoribine or a hydrate thereof is 0.5 mg / kg or more as a lower limit in terms of mizoribine as an active ingredient. 1 mg / kg or more is more preferable, 1.5 mg / kg is more preferable, 2 mg / kg or more is very preferable, and 3 mg / kg or more is most preferable. Moreover, as an upper limit, 30 mg / kg or less is preferable, 20 mg / kg or less is more preferable, 15 mg / kg is further more preferable, 10 mg / kg is especially preferable, and 6 mg / kg or less is the most preferable.
投与回数としては、ミゾリビン又はその水和物を単独投与の場合これを１日１〜３回に分割投与すればよい。また、上記Ａ）−Ｇ）の薬剤と併用する場合においても１日１〜３回に分割して投与することができる。 As the number of administrations, when mizoribine or a hydrate thereof is administered alone, it may be divided into 1 to 3 times a day. Moreover, also when using together with the said chemical | medical agent of A) -G), it can administer by dividing | segmenting 1 to 3 times a day.
糖尿病性腎症は尿蛋白正常の時期すなわち腎症前期（第１期）、微量アルブミン尿が検出される時期すなわち早期腎症期（第２期）、持続性蛋白尿を示す時期、すなわち中期腎症にあたる顕性腎症期（第３期）、さらに腎機能が著明に低下し透析導入が検討される時期、いわゆる末期腎不全の状態（第４期）というように進行する。そして最後に、透析療法を必要とする時期（第５期）となる。糖尿病性腎症の病態治療においては、第２期から第３期に移行しないように治療することが重要である。本発明の薬剤は腎症前期、早期腎症、又は早期から中期腎症移行期の腎症の患者に使用することが好ましく、早期腎症又は早期腎症から中期腎症移行期の腎症の患者に使用することがより好ましい。また腎症前期の患者に使用することが好ましい別の態様もある。さらに、早期腎症の患者に使用することが好ましい態様もあり、早期腎症から中期腎症移行期の腎症の患者に使用することもより好ましい。そして本発明の薬剤は顕性腎症期、腎不全期、又は透析療法期の患者にも用いることもできる。中でも本発明の薬剤は、糖尿病性腎症の病期を第２期から第３期、すなわち早期腎症から中期腎症へ移行させないための治療に特に有効である。 Diabetic nephropathy is the time when urinary protein is normal, that is, the early stage of nephropathy (the first stage), the time when microalbuminuria is detected, that is, the early stage of nephropathy (the second stage), the time when persistent proteinuria is shown, that is, the middle stage kidney It progresses in the period of overt nephropathy (third stage), which is a symptom, and the time when renal function is markedly reduced and dialysis introduction is considered, so-called end stage renal failure (fourth stage). And finally, it is time to require dialysis therapy (5th period). In the treatment of diabetic nephropathy, it is important to treat so as not to shift from the second stage to the third stage. The drug of the present invention is preferably used for patients with nephropathy in early stage, early stage nephropathy, or early stage to middle stage nephropathy transition stage. More preferred for use with patients. There is also another embodiment that is preferably used for patients with pre-nephropathy. Furthermore, there is an aspect that is preferably used for patients with early nephropathy, and it is more preferable to use it for patients with nephropathy in the transition stage from early nephropathy to intermediate stage nephropathy. The drug of the present invention can also be used for patients in the overt nephropathy stage, renal failure stage, or dialysis therapy stage. Among them, the drug of the present invention is particularly effective for treatment to prevent the stage of diabetic nephropathy from shifting from the second stage to the third stage, that is, from early nephropathy to middle stage nephropathy.
糖尿病で高血糖状態が続くと、糸球体を構成している細かい血管が動脈硬化を起こして固くなり、糸球体の組織の目が粗くなって、ろ過機能が低下することにより糖尿病性腎症が起こる。本発明の薬剤を用いることにより、糸球体と間質への白血球浸潤が阻害され、かつ糸球体硬化又は間質線維化を改善することができる。さらには本発明の薬剤は、高脂血症、高血圧症、又は肥満を合併した糖尿病患者の腎症にも有効である。 When diabetes and hyperglycemia continue, the fine blood vessels that make up the glomerulus become hardened due to arteriosclerosis, the glomerular tissue becomes rough, and the filtration function decreases, causing diabetic nephropathy. Occur. By using the agent of the present invention, leukocyte infiltration into the glomerulus and interstitium is inhibited, and glomerulosclerosis or interstitial fibrosis can be improved. Furthermore, the drug of the present invention is also effective for nephropathy in diabetic patients with hyperlipidemia, hypertension, or obesity.
ミゾリビンの剤形としては、経口投与用製剤あるいは非経口投与用製剤が挙げられるが、好ましい例としては経口投与用製剤が挙げられる。例えば、体重５０〜６０ｋｇの患者成人に対してミゾリビン経口投与用製剤２５ｍｇ又は５０ｍｇ錠を用いて１回１５０〜２５０ｍｇ量のミゾリビンを１日２回投与する方法が挙げられる。ミゾリビンの１日あたりの投与回数は適宜調節可能であるが、好ましい投与回数は１日３回以下、より好ましくは１日２回以下、最も好ましくは１日１回である。 The dosage form of mizoribine includes a preparation for oral administration or a preparation for parenteral administration. A preferable example is a preparation for oral administration. For example, a method of administering 150 to 250 mg of mizoribine twice a day using a 25 mg or 50 mg tablet for oral administration of mizoribine to an adult patient weighing 50 to 60 kg. The number of doses of mizoribine per day can be adjusted as appropriate, but the preferred number of doses is no more than 3 times a day, more preferably no more than 2 times a day, and most preferably once a day.
ミゾリビンは、経口投与製剤（登録商標名：ブレディニン錠）として使用することが簡便であり、常法により適宜カプセル剤又は顆粒剤等の経口投与製剤にすることもできる。具体的には、例えば、賦形剤として無水乳糖、結晶セルロース、デキストラン、又はスターチなど、結合剤としてカルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、又はエチルセルロースなど、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロース、炭酸カルシウム、又はメチルセルロースなど、あるいは滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、又はタルクなどを適宜選択して組み合わせ、常法により錠剤、又はカプセル剤などの経口投与製剤とすることができる。 Mizoribine is easy to use as an orally-administered preparation (registered trade name: bledinin tablet), and can also be appropriately prepared into an orally-administered preparation such as a capsule or granule by a conventional method. Specifically, for example, anhydrous lactose, crystalline cellulose, dextran, or starch as an excipient, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, or ethylcellulose as a binder, carboxymethylcellulose, calcium carbonate, or methylcellulose as a disintegrant, or As a lubricant, stearic acid, magnesium stearate, talc, or the like is appropriately selected and combined, and an oral preparation such as a tablet or a capsule can be obtained by a conventional method.
非経口投与用製剤としては、坐剤、エアゾール吸入法による製剤、経皮吸収性製剤、又は注射剤として常法の製剤化技術にて製剤化することができる。
具体的には、ミゾリビンを水性溶媒に溶解させることによってエアゾール用液剤や注射剤を製造することができる。例えば、ミゾリビンの液剤中における濃度は水性溶媒に対して、好ましくは０．１〜１０ Ｗ／Ｖ ％、より好ましくは１〜１０ Ｗ／Ｖ ％程度になるよう調製し、特に注射剤については調製後滅菌または除菌処理して製剤とすればよい。この水性溶媒としては、例えば、注射用蒸留水又は滅菌精製水等が例示される。さらに、通常液剤に適宜選択して用いられる添加剤、例えば、ｐＨ調整用の緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液、酒石酸緩衝液、又は酢酸緩衝液等）、等張化剤（例えば、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルコース、又は塩化ナトリウム等）、安定化剤（例えば、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、又はメタ重亜硫酸塩等）、防腐殺菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、パラクロルメタキシノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、ソルビン酸またはその塩、チメロサール、又はクロロブタノール等）、キレート剤（例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は縮合リン酸ナトリウム等）、粘稠剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、又はポリアクリル酸ナトリウム等）等を通常使用される添加量で配合添加することができる。
The preparation for parenteral administration can be formulated as a suppository, a preparation by aerosol inhalation, a transdermal absorbable preparation, or an injection by a conventional preparation technique.
Specifically, aerosol solutions and injections can be produced by dissolving mizoribine in an aqueous solvent. For example, the concentration of mizoribine in the liquid preparation is preferably 0.1 to 10 W / V%, more preferably about 1 to 10 W / V% with respect to the aqueous solvent, particularly for the injection. It may be post-sterilized or sterilized to prepare a preparation. Examples of this aqueous solvent include distilled water for injection or sterilized purified water. Furthermore, additives that are appropriately selected and used as a normal solution, for example, a buffer for pH adjustment (for example, phosphate buffer, borate buffer, citrate buffer, tartrate buffer, or acetate buffer) , Isotonic agents (such as sorbitol, glycerin, polyethylene glycol, propylene glycol, glucose, or sodium chloride), stabilizers (such as sulfite, bisulfite, or metabisulfite), antiseptic fungicides (For example, benzalkonium chloride, paraoxybenzoates, benzyl alcohol, parachloromethaxinol, chlorcresol, phenethyl alcohol, sorbic acid or its salt, thimerosal, or chlorobutanol), chelating agents (for example, edetic acid Sodium, sodium citrate, or condensed sodium phosphate) Thickener (e.g., polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, or sodium polyacrylate) and the like can be added to and blended in the usual amount to be employed.
本発明により、糖尿病性腎症の予防及び／又は治療剤の製造のためのミゾリビン又はその水和物の使用方法が提供される。糖尿病は特に限定されないが、２型糖尿病であることが好ましい。また、腎症前期及び／又は早期腎症の患者用の糖尿病性腎症治療剤の製造のためのミゾリビン又はその水和物の使用方法も本発明の範囲に含まれる。さらには本発明により、早期から中期（第２期から第３期）への移行期の腎症患者用としての糖尿病性腎症治療剤の製造のためのミゾリビン又はその水和物の使用方法が提供される。 According to the present invention, there is provided a method of using mizoribine or a hydrate thereof for producing a preventive and / or therapeutic agent for diabetic nephropathy. Diabetes is not particularly limited, but is preferably type 2 diabetes. In addition, a method of using mizoribine or a hydrate thereof for the manufacture of a therapeutic agent for diabetic nephropathy for patients with pre-nephropathy and / or early nephropathy is also included in the scope of the present invention. Furthermore, according to the present invention, there is provided a method of using mizoribine or a hydrate thereof for the manufacture of a therapeutic agent for diabetic nephropathy for patients with nephropathy in the transition period from early stage to middle stage (second stage to third stage). Provided.
本発明により、ミゾリビン又はその水和物を投与することを特徴とする、糖尿病性腎症の予防及び／又は治療方法が提供される。また、腎症前期及び／又は早期腎症の患者にミゾリビン又はその水和物を投与することを特徴とする糖尿病性腎症の治療方法も本発明の範囲に含まれる。さらには本発明により、早期から中期（第２期から第３期）への移行期の腎症患者にミゾリビン又はその水和物を投与することを特徴とする糖尿病性腎症の治療方法が提供される。糖尿病は特に限定されないが、２型糖尿病であることが好ましい。ミゾリビン又はその水和物の投与量は、下限としては、０．５ｍｇ／ｋｇ以上が好ましく、１ｍｇ／ｋｇ以上がより好ましく、１．５ｍｇ／ｋｇがさらに好ましく、２ｍｇ／ｋｇ以上が大変好ましく、３ｍｇ／ｋｇ以上が最も好ましい。また、上限としては、３０ｍｇ／ｋｇ以下が好ましく、２０ｍｇ／ｋｇ以下がより好ましく、１５ｍｇ／ｋｇがさらに好ましく、１０ｍｇ／ｋｇが特に好ましく、６ｍｇ／ｋｇ以下が最も好ましい。 According to the present invention, there is provided a method for preventing and / or treating diabetic nephropathy characterized by administering mizoribine or a hydrate thereof. In addition, a method for treating diabetic nephropathy, characterized by administering mizoribine or a hydrate thereof to a patient with early nephropathy and / or early nephropathy is also included in the scope of the present invention. Furthermore, according to the present invention, there is provided a method for treating diabetic nephropathy characterized by administering mizoribine or a hydrate thereof to a nephropathy patient in a transition period from early stage to middle stage (second stage to third stage). Is done. Diabetes is not particularly limited, but is preferably type 2 diabetes. The lower limit of the dose of mizoribine or its hydrate is preferably 0.5 mg / kg or more, more preferably 1 mg / kg or more, further preferably 1.5 mg / kg, very preferably 2 mg / kg or more, 3 mg / Kg or more is most preferable. Moreover, as an upper limit, 30 mg / kg or less is preferable, 20 mg / kg or less is more preferable, 15 mg / kg is further more preferable, 10 mg / kg is especially preferable, and 6 mg / kg or less is the most preferable.
本発明のミゾリビン又はその水和物を投与することによる糖尿病性腎症の予防とは、糖尿病性腎症を発症させないことを意味し、また、糖尿病性腎症の様々な時期の症状の進行を止めること又はその進行を抑制することを意味することもある。また、糖尿病性腎症の治療とは、糖尿病性腎症の様々な症状を緩和すること、症状の進行を止めること、又はその進行を抑制することをいう。
具体的には、尿中のアルブミン量の増加、糸球体の硬化、間質繊維化等の観察・測定によりその予防・治療効果を知ることができる。
次に、本発明の糖尿病性腎症の予防及び／又は治療剤の実施例を示すが、本発明は以下の実施例に限定されない。
Prevention of diabetic nephropathy by administering mizoribine or a hydrate thereof of the present invention means that diabetic nephropathy does not develop, and the progression of symptoms at various stages of diabetic nephropathy. It may mean stopping or suppressing its progression. The treatment of diabetic nephropathy refers to alleviating various symptoms of diabetic nephropathy, stopping the progression of symptoms, or suppressing the progression thereof.
Specifically, the preventive / therapeutic effects can be known by observing and measuring increases in the amount of albumin in the urine, hardening of the glomeruli, and interstitial fibrosis.
Next, examples of the preventive and / or therapeutic agent for diabetic nephropathy of the present invention will be shown, but the present invention is not limited to the following examples.
本発明を実施例に基づいて説明する。本発明は以下の実施例になんら限定されないが、以下の実施例により本発明の効果は十分に説明される。
〔試験方法〕
自然発症の２型糖尿病モデル動物としてOtsuka Long-Evans Tokushima Fatty （ＯＬＥＴＦ）ラットを、非糖尿病対照動物としてLong-Evans Tokushima Otsuka （ＬＥＴＯ）ラットを、ともに腎症が早期から中期（第２期から第３期）への移行期にあたる３５週齢で用いた。１群７匹のＯＬＥＴＦラットにミゾリビン（旭化成ファーマ株式会社製）５ｍｇ／ｋｇ（表１中OLETF+MZR-5と示す）または１０ｍｇ／ｋｇ（表１中OLETF+MZR-10と示す）を１日１回８週間腹腔内投与した。また、陽性対照としてＯＬＥＴＦラット（表１中OLETF controlと示す）に、非糖尿病の陰性対照としてＬＥＴＯラット（表１中LETOと示す）に、同様のスケジュールで生理食塩水を腹腔内投与した。
The present invention will be described based on examples. The present invention is not limited to the following examples, but the effects of the present invention are sufficiently described by the following examples.
〔Test method〕
Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) rats as naturally occurring type 2 diabetes model animals, Long-Evans Tokushima Otsuka (LETO) rats as non-diabetic control animals, It was used at 35 weeks of age, which is the transition period to (3rd period). One group of 7 OLETF rats received mizoribine (manufactured by Asahi Kasei Pharma Corporation) 5 mg / kg (shown as OLETF + MZR-5 in Table 1) or 10 mg / kg (shown as OLETF + MZR-10 in Table 1) for 1 day It was administered intraperitoneally once for 8 weeks. Further, physiological saline was intraperitoneally administered to OLETF rats (shown as OLETF control in Table 1) as positive controls and LETO rats (shown as LETO in Table 1) as non-diabetic negative controls according to the same schedule.
〔尿排泄アルブミン量の評価〕
投与終了後、各群のラットにおいて尿排泄アルブミン量を評価した（表１）。尿排泄アルブミン量は尿中クレアニチン１ｍｇあたりの含量を示している。表１に示す通り、ＯＬＥＴＦラットの陽性対照（ｃｏｎｔｒｏｌ）とＬＥＴＯラットの比較により有意に尿排泄アルブミン量の増加が認められ、ＯＬＥＴＦラット間の比較によりｃｏｎｔｒｏｌよりミゾリビン５ｍｇ投与、１０ｍｇ投与したラットの方が尿排泄アルブミン量が少なく、ミゾリビンの投与によりその増加が有意に抑制されたことが確認できた。
[Evaluation of urinary albumin content]
After administration, the amount of urinary excretion albumin was evaluated in each group of rats (Table 1). The amount of urinary excretion albumin indicates the content per 1 mg of urine creatinine. As shown in Table 1, a significant increase in urinary excretion albumin was observed by comparison between the OLETF rat positive control (control) and the LETO rat. By comparison between OLETF rats, the rats treated with mizoribine 5 mg and 10 mg were administered. However, the amount of urinary excretion albumin was small, and it was confirmed that the increase was significantly suppressed by administration of mizoribine.
〔腎糸球体硬化の評価〕
各ラットの片方の腎について、１０％ホルマリンで固定してパラフィン包埋した。全てのホルマリン固定腎切片は過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）及びマッソントリクロームにより染色した。ＰＡＳ染色切片上で、強拡大視野（×４００）の下に各標本について５０個の糸球体を観察し、各糸球体の硬化症の程度を半定量的にスコア化した（０＝硬化なし、１＝２５％未満の硬化、２＝２５〜５０％の硬化）。結果を図１に示す。
[Evaluation of glomerulosclerosis]
One kidney of each rat was fixed with 10% formalin and embedded in paraffin. All formalin-fixed kidney sections were stained with periodate Schiff (PAS) and Masson trichrome. On the PAS-stained section, 50 glomeruli were observed for each specimen under a strongly magnified field of view (× 400) and the degree of sclerosis of each glomerulus was scored semi-quantitatively (0 = no cure, 1 = less than 25% cure, 2 = 25-50% cure). The results are shown in FIG.
〔間質の線維化の評価〕
前記腎糸球体硬化の評価で用いた各切片について２０箇所の領域をマッソントクリーム染色像上で分析し（×２００）、この各領域で繊維化の程度を半定量的にスコア化した（０＝繊維化なし、１＝１０％未満の繊維化、２＝１０〜２５％の繊維化、３＝２５〜５０％の繊維化、４＝５０％を超えた繊維化）。結果を図２に示す。
[Evaluation of interstitial fibrosis]
For each section used in the evaluation of glomerulosclerosis, 20 regions were analyzed on a Massont cream stained image (× 200), and the degree of fibrosis was scored semiquantitatively in each region (0 = No fiberization, 1 = less than 10% fiberization, 2 = 10 to 25% fiberization, 3 = 25 to 50% fiberization, 4 = more than 50% fiberization). The results are shown in FIG.
〔活性化マクロファージ（ＥＤ−１陽性細胞）数の評価〕
前記腎糸球体硬化の評価で用いたパラフィン包埋した腎の連続切片（３μｍ厚）を用いてＥＤ１を検出した。脱パラフィン化した切片を３％過酸化水素水とともに１０分間培養し、内因性のペルオキシダーゼ活性を阻害した。リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）内で、７％ウシ血清アルブミンを用いて阻害した後に、各切片をＥＤ１に対する一次抗体とともに３７℃で４５〜６０分間培養した（５μｇ／ｍｌ）。ＥＤ１に対する染色手技の際には、抗原を最適条件で回収するため、プロテイナーゼＫによる処理を７分間行った。その後、これらの切片をＤａｋｏ社のＬＳＡＢシステムリンク抗体とともに１０分間培養した後に、ペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジンとともに室温で１０分間培養した。切片をＰＢＳで洗浄し、３，３’−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）溶液で染色してから、ヘマトキシリンで対比染色した。各切片から得た５０個以上の糸球体と２０箇所以上の重なり合っていない間質領域を強拡大倍率（×４００）下に評価すると共に、それぞれの糸球体と間質領域におけるＥＤ１陽性細胞の数を各群につき数えて平均を算出した。糸球体についての結果を図３に、間質についての結果を図４に示す。
[Evaluation of the number of activated macrophages (ED-1-positive cells)]
ED1 was detected using serial sections (3 μm thick) of paraffin-embedded kidney used in the evaluation of glomerulosclerosis. Deparaffinized sections were incubated with 3% hydrogen peroxide for 10 minutes to inhibit endogenous peroxidase activity. After inhibition with 7% bovine serum albumin in phosphate buffered saline (PBS), each section was incubated with primary antibody against ED1 at 37 ° C. for 45-60 minutes (5 μg / ml). During the staining procedure for ED1, treatment with proteinase K was performed for 7 minutes in order to recover the antigen under optimum conditions. Subsequently, these sections were incubated with Dako LSAB system link antibody for 10 minutes, and then incubated with peroxidase-labeled streptavidin for 10 minutes at room temperature. Sections were washed with PBS, stained with 3,3′-diaminobenzidine (DAB) solution, and then counterstained with hematoxylin. More than 50 glomeruli obtained from each section and 20 or more non-overlapping stromal regions were evaluated under high magnification (× 400), and the number of ED1-positive cells in each glomerulus and stromal region. Were counted for each group and the average was calculated. The results for the glomeruli are shown in FIG. 3, and the results for the stroma are shown in FIG.
このように、糸球体硬化と間質の線維化および腎臓における活性化マクロファージ（ＥＤ−１陽性細胞）数もミゾリビン投与により有意に抑制されたことが確認できた。
以上の結果より、自然発症２型糖尿病モデルにおける糖尿病性腎症の進展がミゾリビンの投与により有意に抑制されたことが確認できた。
Thus, it was confirmed that glomerulosclerosis and stromal fibrosis and the number of activated macrophages (ED-1 positive cells) in the kidney were also significantly suppressed by the administration of mizoribine.
From the above results, it was confirmed that the progression of diabetic nephropathy in the spontaneous onset type 2 diabetes model was significantly suppressed by administration of mizoribine.
本発明のミゾリビンを有効成分として含む薬剤は、糖尿病性腎症の予防及び／又は治療において、効果が強く、安全性の高い薬剤として有用である。 The drug containing mizoribine of the present invention as an active ingredient has a strong effect and is useful as a highly safe drug in the prevention and / or treatment of diabetic nephropathy.
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