JP2006517589A

JP2006517589A - セリンプロテアーゼ・インヒビターとして有用なベンゼンアセトアミド化合物

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Publication number: JP2006517589A
Application number: JP2006503480A
Authority: JP
Inventors: グレゴリー・エス・ビサッキ; ジョージ・シー・モートン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2003-02-11
Filing date: 2004-02-10
Publication date: 2006-07-27
Also published as: WO2004072102A3; EP1594845A2; US7144895B2; WO2004072102A2; EP1594845A4; US20040176375A1

Abstract

本発明は、セリンプロテアーゼ・インヒビターとして有用な、下式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容しうる塩、水和物またはプロドラッグを提供する。

［式中、ＸはＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（アリール）、Ｏ（アリールアルキル）、ＮＲ_５（アリール）、またはＮＲ_５（アリールアルキル）；Ｗは水素または（ＣＲ_７Ｒ_８)ｑ−Ｗ_１；Ｗ_１は水素またはＲ_６を持つ結合；Ｚは５員ヘテロアリール基、５〜６員ヘテロシクロもしくはシクロアルキル基、９〜１０員ジ環式アリールもしくはヘテロアリール、または６員アリールもしくはヘテロアリール；およびＲ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_５，Ｒ_６，Ｒ_７およびＲ_１６は明細書の記載と同意義である］

Description

本発明は、第ＶＩＩａ型因子などのセリンプロテアーゼ・インヒビターであるベンゼンアセトアミド化合物に関する。これらの化合物は、心臓血管疾患の処置および予防における抗凝固薬、抗炎症剤、および癌処置における転移インヒビターとして有用である。

凝固器官系は、正常な状態下で、抗凝固のために血液中を循環する幾らかのたん白によって自然にバランスがとれている。これらのたん白としては、抗トロンビンＩＩＩ、セリン−プロテアーゼ・インヒビター、およびプロテインＣ（肝臓で形成されるビタミンＫ−依存性たん白）が挙げられる。損傷もしくは外傷が生じると、規則正しい連続反応によってトロンビンが正確なレベルで生成する。トロンビンは、たん白分解酵素であって、凝固プロセスの中心位置を占めている。トロンビンは、フィブリノゲンのフィブリンへの変換を触媒し、血液凝固の基本的なエフェクター酵素であり、そのうえ、ヘルパーたん白（第ＶおよびＶＩＩＩ型因子やトロンボモジュリン（thrombomodulin）を含む）の活性化や、それ自体の活性化などの他の機能のかなめ（pivotal）でもある。前凝固薬力と抗凝固薬力間の自然バランスの妨害は、出血あるいは血栓疾患をもたらしうる。

前駆体として血液中に存在する幾つかの凝固因子（たとえば第ＶＩＩ−ＸＩＩ型因子）は、トロンビンの生成に導く。凝固器官系が誘発されると（たとえば外傷が生じると）、凝固因子は活性化因子（たとえば第ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ型因子等）に変換する。第ＶＩＩ型因子が活性化すると、それは組織因子，膜たん白との複合体を形成する。すなわち、第ＶＩＩａ型因子は、組織因子に結合した複合体として存在する。誘発されると、凝固因子および組織因子複合体は、規則正しい連鎖反応を受け、終局的に第Ｘ型因子の第Ｘａ型因子への変換に導き、そして第Ｘａ型因子はプロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。

凝固因子、特に第ＶＩＩａ型因子の高いプラスマレベルは、致命的な心筋梗塞の危険因子であって、冠動脈疾患や凝固器官系の他の異常、たとえば血栓症、虚血性脈管疾患、脈管内凝固、発作、塞栓症などに関連する。このため、心臓血管疾患や他の疾患の処置に使用する、抗血栓剤がリサーチされ、開発されつつある。現在確立された抗血栓剤としては、ヘパリン、クマリンおよびアスピリンが挙げられる。しかしながら、これらの作用物質には制限がある。たとえば、ヘパリンおよびクマリンは共に、高可変用量−関係反応を有し、重大な出血の危険を避けるのに、その凝固効果を綿密に監視しなければならない。ヘパリンの一貫性のない抗凝固薬反応は、プラスマたん白へ非特異的にしか結合しないその傾向によると思われる。アスピリンは、その効力に制限があり、高用量では胃腸出血の危険を示す。さらにトロンビン・インヒビターおよびその欠点は、ＷＯ９６／２０６８９で論じられている。

認識されているように、医薬リサーチの当業者は、有効性および生物学的利用能が高くおよび／または副作用の少ない新しい化合物および組成物の探求を続けている。特に、複雑な凝固プロセスにおける基本因子を選択的かつ直ちに抑制できる作用物質の開発に関心がある。第ＶＩＩａ、Ｘａ型因子並びにトリプターゼおよびウロキナーゼの抑制に有効な化合物が、ＵＳ特許Ｎｏ．６３３５３２４および６６４２２５２に記載されている。また第ＶＩＩａ型因子インヒビターも、ＵＳ特許６３５８９６０およびＷＯ０１／４４１７２に開示されている。ＵＳ特許Ｎｏ．６１９４４０９に、薬理学的性質の助長に有利であるとうわさされている、イソキノリン基などの一定のジ環式基の開示がある。セリンプロテアーゼ・インヒビターとして有用なフェニルグリシン誘導体が、ＵＳ特許Ｎｏ．６１４０３５３および６２４２６４４、ＷＯ０１／９００５１および０３／６６５８８、およびＵＳ特許Ｎｏ，６４７２３９３に開示されている。

(発明の概要）
従って、本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第ＶＩＩａ型因子の選択的インヒビターとして有用で、下式（Ｉ）で示される新規化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩、水和物またはプロドラッグを提供する。

式中、Ｘは−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（アリールアルキル）、−ＮＲ_５（アリール）、または−ＮＲ_５（アリールアルキル）、ここで、アリールまたはアリールアルキルは必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換され；
Ｗは水素または−（ＣＲ_７Ｒ_８）ｑ−Ｈ；
Ｚは必要に応じて１〜３個のＲ_９で置換される５員ヘテロアリール基、必要に応じて１〜３個のＲ_９で置換される５〜６員ヘテロシクロもしくはシクロアルキル基、必要に応じてＲ_９および／またはＲ_１０から選ばれる１〜３個の置換基で置換される９〜１０員ジ環式アリールもしくはヘテロアリール、または

Ｚ_１，Ｚ_２およびＺ_３はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ_９；
Ｒ_１，Ｒ_２およびＲ_３は、フェニル環のいずれかの有効炭素原子に結合し、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、置換Ｃ_１−１０アルキル、置換Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＯＲ_１２、−ＣＯ_２Ｒ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−ＳＲ_１２、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ_１５、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_１５、−ＮＲ_１４ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＣＯ_２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１３、−ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ_５は水素、Ｃ_１−４アルキル、ＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、またはＣ_１−４アルコキシ；
Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれ独立して、水素、−ＯＲ_１８、−ＮＲ_１８Ｒ_１９、−ＮＲ_１８ＳＯ_２Ｒ_２０、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−ＣＯ_２Ｈ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、スルホニル、および必要に応じて１〜３個のハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２および／またはＣ_１−４アミノアルキルで置換されるフェニルから選ばれ；

Ｒ_９，Ｒ_１０およびＲ_１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｕＲ_２１、−ＮＲ_２２ＳＯ_２Ｒ_２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＯＲ_２２、−ＣＯ_２Ｒ_２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２２、−ＳＲ_２２、−ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２ＣＯ_２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２３、−ＮＲ_２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＳＯ_２ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２ＳＯ_２ＮＲ_２３Ｒ_２４、−Ｃ（＝ＮＲ_２２）ＮＲ_２３Ｒ_２４、５もしくは６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリール、フェニル、およびＣ_３−７シクロアルキルから選ばれ、但し、Ｗが水素のとき、Ｒ_１１は−Ｃ（＝ＮＲ_２２）ＮＲ_２３Ｒ_２４でなく、Ｒ_９，Ｒ_１０またはＲ_１１がヘテロシクロ、ヘテロアリール、フェニルおよびＣ_３−７シクロアルキルから選ばれるとき、該環式基のそれぞれは、必要に応じて３個以下のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノおよび／またはシアノで置換され；
Ｒ_１２，Ｒ_１３，Ｒ_１４，Ｒ_１８，Ｒ_１９，Ｒ_２２，Ｒ_２３およびＲ_２４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；

Ｒ_１５，Ｒ_２０およびＲ_２１はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
存在する場合のＲ_２５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、置換Ｃ_１−１０アルキル、置換Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＯＲ_１２、−ＣＯ_２Ｒ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−ＳＲ_１２、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ_１５、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_１５、−ＮＲ_１４ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＣＯ_２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１３、−ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
ｐは１または２；
ｑは１、２または３；
ｔは１または２；および
ｕは１または２
であって、但し、Ｚがフェニル、ピリジルまたはピリダジニルであるとき、Ｒ_９，Ｒ_１０および／またはＲ_１１はシアノまたは−Ｃ（＝ＮＲ_２２）ＮＲ_２３Ｒ_２４以外である。

また本発明は、セリンプロテアーゼまたは第ＶＩＩａ型因子−関連疾患の処置に用いる、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種および医薬的に許容しうる担体または希釈剤を含有する医薬組成物にも関係する。また本発明には、上記疾患を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類に対し、有効量の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を投与することから成る処置法が含まれる。さらに本発明において、血液の調製、使用、貯蔵または分別中の、抗凝固薬として用いる組成物、および血液をその調製、使用、貯蔵または分別中に流体相に維持する方法も含まれる。
（発明の詳細）

本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有しうる。不斉置換原子を含有する本発明の化合物は、光学活性なまたはラセミ形態で単離しうる。光学活性形態を、たとえばラセミ形態の分別により、あるいは光学活性出発物質からの合成によって製造する方法は、当該分野で周知である。また本明細書記載の化合物において、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の数多くの幾何異性体が存在することができ、かかる安定な異性体の全てが本発明において予期される。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、これらは異性体混合物としてあるいは別々の異性体形態として単離しうる。１つの構造のキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態の全ておよび幾何異性体形態の全てが意図されるが、それは、特別な立体化学もしくは異性体形態が明確に指示されていないことに限る。本発明化合物の製造に用いる全ての方法および該方法で作られる中間体は、本発明の一部とみなされる。また本明細書に示されまたは記載の化合物の互変異性体も、本発明の一部とみなされる。

本明細書で用いる語句の定義を、以下に示す。他に特別な指示のない限り、本発明における基または語句に対して規定される最初の定義は、本明細書を通じて、個別的にあるいは別の基の一部として用いられる基または語句に適用される。
本発明化合物の分子量は好ましくは、約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０または８００ｇ／モル以下である。好ましくは分子量は、約８００ｇ／モル以下である。より好ましい分子量は、約７５０ｇ／モル以下である。さらにより好ましい分子量は、約７００ｇ／モル以下である。
本明細書で用いる語句“置換される”とは、指定原子のいずれか１個以上の水素が、指示グループ（群）から選ばれたもので取替えられ、但し、指定原子の通常の原子価数の限度を超えないこと、および置換によって安定な化合物が得られることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）のとき、原子上の２個の水素が取替えられる。ケト置換基は、芳香族成分には存在しない。本明細書で用いる環二重結合は、２つの隣接環原子間に形成される二重結合（たとえばＣ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。本発明は概して、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）ＨおよびＳＯ_２Ｈなどの基はカバーしない。

本発明は、本発明化合物に存在する原子の全ての同位元素の包含が意図される。同位元素としては、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子が挙げられる。一般の具体例として、これらに限定されないが、水素の同位元素は、トリチウムおよびジューテリウムを包含する。炭素の同位元素は、Ｃ−１３およびＣ−１４を包含する。
本発明化合物に窒素原子（たとえばアミン）が存在する場合、これらの窒素原子は酸化剤（たとえばＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）による処理で、Ｎ−オキシドに変換されて、他の本発明化合物を付与することができる。すなわち、本明細書に示されかつ特許請求の範囲に記載の窒素原子の全ては、該記載の窒素とそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方をカバーするとみなされる。

語句“アルキル”とは、１〜１２個、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。低級アルキル基、すなわち炭素数１〜４のアルキル基が最も好ましい。記号“Ｃ”の後に下付きの番号があるとき、この下付きの数字は、個々の基が含有しうる炭素原子の数を限定する。たとえば、“Ｃ_１−６アルキル”とは、炭素数１〜６の直鎖および分枝鎖アルキル基を指称し、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられる。下付きの“０”がＣ_０の如く用いられると、これは結合を指称する。すなわち、語句Ｃ_０−２ヒドロキシアルキルとは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルを指称する。

語句“置換アルキル”とは、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ケト（＝Ｏ）、ハロアルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＳＯ_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ”、−ＳＯ_２ＮＲＲ’、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣＯ_２Ｒ’、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロおよびシクロアルキルからなる群から選ばれる１、２または３個の置換基を有する上記規定のアルキル基を指称し、ここで、上記ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ベンジル、フェニルエチル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、またはＲとＲ’は共に合して、ヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成してもよく；およびＲ”はアルキル、アルケニル、ベンジル、フェニルエチル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールおよび／またはヘテロアリールである。

アルキルがアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロまたはシクロアルキルで置換されるとき、これらの置換基は、後記に定義されるもので、また必要に応じて後記の如く置換されてもよい。上記のＲ，Ｒ’およびＲ”はさらに、適切にはＲ”’、Ｃ_１−４アルキル、およびＲ”’で置換されたＣ_１−４アルキルから選ばれる、０〜３個の置換基（好ましくは０〜２個の置換基）を有してもよく、ここで、上記Ｒ”’はハロゲン、ハロアルキル、Ｃ_２−５アルケニル、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−４アルキル）、ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｓ（フェニル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨＳＯ_２、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−６ヘテロアリール、およびＣ_４−７ヘテロシクロから選ばれる。

語句アルキルが、アリールアルキルまたはシクロアルキルアルキルの如く、第二指名の基を持つ接尾辞として用いられるとき、置換基の少なくとも１つが第二指名の基である置換アルキルを指称する。たとえば、語句アリールアルキルとしては、ベンジル、およびアルキル鎖のいずれかの位置に結合した少なくとも１個のアリール基を有する他のいずれかの直鎖または分枝鎖アルキルが包含される。他の置換基が、アルキル鎖または第二指名の基に結合していてもよい。かかる置換基は、上記置換アルキルの定義で列挙した群からおよび／または上記第二指定の基の場合に列挙した群から適宜に選ばれてよい。

語句“アルケニル”とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。２〜６個の炭素原子および１つの二重結合を有するアルケニル基が、最も好ましい。
語句“アルキニル”とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。２〜６個の炭素原子および１つの三重結合を有するアルキニル基が、最も好ましい。
語句“アルキレン”とは、１〜１２個、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖炭化水素基、たとえば｛−ＣＨ_２−｝ｎ（ここで、ｎは１〜１２、好ましくは１〜８である）を指称する。低級アルキレン基、すなわち、炭素数１〜４のアルキレン基が最も好ましい。語句“アルケニレン”および“アルキニレン”とは、それぞれ上記規定のアルケニルおよびアルキニル基の二価の基を指称する。

置換アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンについて言及するとき、これらの基は上記アルキル基の場合に規定した１〜３個の置換基で置換される。置換アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、

などの如く、スピロの形式で結合した環状の置換基を有してもよい。
語句“アルコキシ”とは、−ＯＲ基（ここで、Ｒはアルキルまたはアルケニルである）を指称する。語句“アルキルチオ”とは、−ＳＲ基（ここで、Ｒはアルキルまたはアルケニルである）を指称する。語句“アルキルアミノ”とは、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは、水素、本明細書で規定のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ、但し、Ｒ’とＲ”が共に水素の場合はない）を指称する。語句“アミノ”とは、−ＮＨ_２を指称する。置換アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルアミノは、上記置換アルキルの場合に規定した０〜３個の置換基を有してもよい。

アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルアミノと共に下付き数字が用いられるとき、該数字は、その基がヘテロ原子に加えて含有しうる炭素原子の数を指称する。すなわち、たとえば一価のＣ_１−２アルキルアミノとしては、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３および−Ｎ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。低級アルキルアミノは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノである。
アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルアミノは、一価または二価であってよい。“一価”とは、その基が１の原子価数（別の基との結合能）を有することを意味し；“二価”とは、その基が２の原子価数を有することを意味する。たとえば、一価アルコキシは−Ｏ−Ｃ_１−１２アルキルなどの基を包含するのに対し、二価アルコキシは−Ｏ−Ｃ_１−１２アルキレン−などの基を包含する。

語句“アシル”とは、有機基に結合したカルボニル｛−Ｃ（＝Ｏ）−｝、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを指称し、ここで、Ｒは本明細書で規定のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキルおよびヘテロアリールから選ばれてよい。
語句“アルコキシカルボニル”とは、有機基に結合したカルボキシもしくはエステル基｛−ＣＯ_２｝、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒを指称し、ここで、Ｒはアシルの場合と同意義である。“カルボキシ”とは、ＣＯ_２Ｈ基を指称し、“カルボキシアルキル”とは、−Ｒ−ＣＯ_２Ｈを指称し、ここで、Ｒはアルキレンまたは置換アルキレンである。
語句“カルバミル”とは、窒素原子が−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’のように、カルボニルに直接結合した官能基を指称し、ここで、ＲおよびＲ’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリールが可能である。

語句“ヘテロ原子”には、酸素、硫黄および窒素が含まれるだろう。
本明細書で用いる“ハロ”または“ハロゲン”とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指称し；“対イオン”は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテートおよびスルフェートなどの小さな負荷電種を表わすのに用いる。
語句“ハロアルキル”とは、１個以上のハロ置換基を有するアルキルを意味し、たとえばトリフルオロメチルが含まれる。
語句“パーフルオロアルキル”とは、１〜５個のフルオロ原子を有するアルキル基、たとえばペンタフルオロエチルを意味する。語句“パーフルオロメチル”とは、１、２または３個のフルオロ原子で置換されたメチル基、すなわち、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２および−ＣＦ_３を意味する。
語句“ハロアルコキシ”とは、１個以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。たとえば、“ハロアルコキシ”は−ＯＣＦ_３を包含する。

語句“スルホニル”とは、有機基Ｒ”に結合したスルホキシド基（すなわち、−Ｓ（Ｏ）_１−３）を指称し、ここで、Ｒ”はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたはアリールである。スルホン酸は、−ＳＯ_３Ｈである。
語句“スルホンアミド”とは、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲＲ’基を指称し、ここで、ＲおよびＲ’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールおよびアリールから選ばれる。ＲとＲ’の一方が、必要に応じて置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたはアリール（以下に規定の）であるとき、ＲとＲ’の他方は水素またはアルキルが好ましい。

語句“シクロアルキル”とは、炭素数３〜９、好ましくは３〜７の完全飽和および部分不飽和の、置換または非置換炭化水素環を指称する。シクロアルキルは、置換されるとき、必要に応じて１〜２個のハロゲンで置換される（または１〜２個のハロゲンに結合する）Ｃ_０−６アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ケト（＝Ｏ）、ハロアルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＳＯ_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ”、−ＳＯ_２ＮＲＲ’、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣＯ_２Ｒ’、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、フェニル、３〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、および／またはＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選ばれる１〜３個（好ましくは１〜２個）の基を含有するだろう。

上記ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、Ｃ_３−７シクロアルキル、および３〜６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールから選ばれ、Ｒ”はアルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、Ｃ_３−７シクロアルキル、および／または３〜６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールである。また語句“シクロアルキル”とは、フェニル環が縮合したような環あるいは炭素数３〜４の炭素−炭素架橋（ブリッジ）を有するような環も包含する。さらに、Ｒ，Ｒ’およびＲ”のそれぞれは、必要に応じて１〜２個のハロゲンで置換される（または１〜２個のハロゲンに結合する）Ｃ_０−４アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アルケニル、ニトロ、シアノ、ケト（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、ＳＨ、Ｓ（アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、および／またはＣ（＝Ｏ）アルキルの１〜２個で必要に応じて適宜に置換されてもよい。

語句“アリール”とは、フェニルおよびナフチルを指称し、フェニルが好ましい。語句“アリール”とは、０〜３個の置換基（好ましくは０〜２個の置換基）を有するような環を包含する。アリールは、置換されるとき、必要に応じて１〜２個のハロゲンで置換される（または１〜２個のハロゲンに結合する）Ｃ_０−６アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＳＯ_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ”、−ＳＯ_２ＮＲＲ’、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣＯ_２Ｒ’、フェニル、３〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、およびＣ_３−７シクロアルキルの１〜３個を含有し、ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、Ｃ_３−７シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロおよびヘテロアリールから選ばれ、Ｒ”はアルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、Ｃ_３−７シクロアルキル、および／または３〜６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールである。

さらに、アリール、特にフェニル基に結合する２つの置換基は共に合して、スピロ環または縮合環を含む他の環、たとえばスピロ−シクロペンチルもしくは縮合シクロヘキセニル、または縮合ヘテロアリールもしくはヘテロシクロを形成してもよい。Ｒ，Ｒ’およびＲ”のそれぞれはさらに、必要に応じて１〜２個のハロゲンで置換される（または１〜２個のハロゲンに結合する）Ｃ_０−４アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アルケニル、ニトロ、シアノ、ケト（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、ＳＨ、Ｓ（アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、および／またはＣ（＝Ｏ）アルキルの１〜２個で必要に応じて適宜置換されてもよい。

語句“ヘテロシクロ”とは、置換および非置換芳香族の３〜７員モノ環式基、７〜１１員ジ環式基、および１０〜１５員トリ環式基を指称し、ここで、かかる環の少なくとも１つは少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する。ヘテロ原子を含有するヘテロシクロ基の各環は、１または２個の酸素もしくは硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有することができ、但し、各環のヘテロ原子の総数は４以下で、および各環は少なくとも１個の炭素原子を含有し、かつ２つの隣接ヘテロ原子は同時に、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれることはない。ジ環式およびトリ環式基を構成する縮合環は、炭素原子のみを含有してもよく、また飽和、部分飽和または不飽和であってもよい。

窒素および硫黄原子は、必要に応じて酸化されてよく、また窒素原子は必要に応じて第４級化されてもよい。ヘテロシクロ基は、いずれかの有効窒素または炭素原子で結合しうる。ヘテロシクロ環は、必要に応じて１〜２個のハロゲンで置換される（または１〜２個のハロゲンに結合する）Ｃ_０−６アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＳＯ_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ”、−ＳＯ_２ＮＲＲ’、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣＯ_２Ｒ’、フェニル、３〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、および／またはＣ_３−７シクロアルキルから選ばれる、０〜３個の置換基（好ましくは０〜２個の置換基）を含有してもよく、ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、Ｃ_３−７シクロアルキル、および３〜６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールから選ばれ、Ｒ”はアルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、Ｃ_３−７シクロアルキル、または３〜６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールである。

また語句“ヘテロシクロ”とは、フェニル環が縮合したような環あるいは炭素数３〜４の炭素−炭素架橋を有するような環も包含する。さらに、Ｒ，Ｒ’およびＲ”のそれぞれは、必要に応じて１〜２個のハロゲンで置換される（または１〜２個のハロゲンに結合する）Ｃ_０−４アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アルケニル、ニトロ、シアノ、ケト（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、ＳＨ、Ｓ（アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、および／またはＣ（＝Ｏ）アルキルの１〜２個で必要に応じて適宜に置換されてよい。
モノ環式基の具体例としては、オキシラニル、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル等が挙げられる。ジ環式ヘテロシクロ基の具体例としては、キヌクリジニルが挙げられる。

語句“ヘテロアリール”とは、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換および非置換芳香族の５〜７員モノ環式基、９または１０員ジ環式基、および１１〜１４員トリ環式基を指称する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素もしくは硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有でき、但し、各環のヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有し、かつ２つの隣接ヘテロ原子は同時に、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれることはない。ジ環式およびトリ環式基を構成する縮合環は、炭素原子のみを含有してもよく、また飽和、部分飽和あるいは不飽和であってよい。

窒素および硫黄原子は、必要に応じて酸化されてよく、また窒素原子は必要に応じて第４級化されてもよい。ジ環式またはトリ環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全芳香族環を含有しなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれかの有効窒素または炭素原子で結合しうる。ヘテロアリール環系は、必要に応じて１〜２個のハロゲンで置換される（または１〜２個のハロゲンに結合する）Ｃ_０−６アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ハロアルコキシ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲＲ’、−ＮＲＳＯ_２、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ”、−ＳＯ_２ＲＲ’、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣＯ_２Ｒ’、フェニル、３〜６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ、および／またはＣ_３−７シクロアルキルから選ばれる、０〜３個の置換基（好ましくは０〜２個の置換基）を含有しうる。

上記ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、Ｃ_３−７シクロアルキル、および３〜６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールから選ばれ、Ｒ”はアルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、Ｃ_３−７シクロアルキル、および／または３〜６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリールである。さらに、Ｒ，Ｒ’およびＲ”のそれぞれは、必要に応じて１〜２個のハロゲンで置換される（または１〜２個のハロゲンに置換する）Ｃ_０−４アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アルケニル、ニトロ、シアノ、ケト（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＳＨ、Ｓ（アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、および／またはＣ（＝Ｏ）アルキルの１〜２個で必要に応じて適宜に置換されてもよい。

モノ環式ヘテロアリール基の具体例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられる。
ジ環式ヘテロアリール基の具体例としては、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、ベンゾチアジアゾリル、フタルアジニル、ベンゾトリアジニル、キナゾリニル、キノリニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチオフェネイル、テトラヒドロフタルアジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロキノキサリニル等が挙げられる。

トリ環式ヘテロアリール基の具体例としては、カルバゾリル、ベンジドリル（benzidolyl）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
語句“炭素環式”とは、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和のモノ環式またはジ環式環を意味する。すなわち、該語句は、シクロアルキルおよびアリール環を包含する。炭素環式環は置換されてよく、この場合の置換基は、上記シクロアルキルおよびアリール基の場合に列挙したものから、適宜に選ばれる。
本明細書において、環または基の言及に語句“不飽和”が用いられるとき、該環または基は完全不飽和または部分不飽和であってよい。
本明細書を通じて、当業者は基およびその置換基を適宜に選択して、安定な成分および化合物を得ることができる。本明細書で用いる語句“適宜に選択”および“適宜に置換”とは、当業者が列挙した群から選択を行なうことにより、安定な成分および化合物が得られることを意味する。

本発明の化合物は塩を形成し、該塩も本発明の技術的範囲に属する。本発明において式Ｉの化合物への言及は、他に特別な指示がない限り、その塩への言及も含むことが理解される。本明細書で用いる語句“塩”とは、無機および／または有機の酸および塩基と共に形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。加えて、式Ｉの化合物が塩基性成分、たとえばこれらに限定されないが、アミンまたはピリジン環と、酸性成分、たとえばこれらに限定されないが、カルボン酸の両方を含有するとき、両性イオン（“内部塩”）を形成することができ、これは本明細書で用いる語句“塩”に含まれる。医薬的に許容しうる（すなわち、非毒性で生理的に許容しうる）塩が好ましいが、他の塩もたとえば、製造中に採用しうる単離または精製工程で有用である。式Ｉの化合物の塩は、たとえば該塩が析出するような媒体または水性媒体中、当量の酸または塩基と反応させた後、凍結乾燥させることによって形成しうる。

酸付加塩の具体例としては、アセテート（酢酸またはトリハロ酢酸、たとえばトリフルオロ酢酸により形成されるものなど）、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンフォルスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド（塩酸により形成）、ヒドロブロミド（臭化水素により形成）、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート（マレイン酸により形成）、メタンスルホネート（メタンスルホン酸により形成）、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、ペクチネート、パースルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート（硫酸により形成されるものなど）、スルホネート（本明細書に記載のものなど）、タートレート、チオシアネート、トルエンスルホネート、たとえばトシレート、ウンデカノエート等が挙げられる。

塩基性塩の具体例としては、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；有機塩基（有機アミンなど）、たとえばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン［Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンにより形成］、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンによる塩；およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸による塩が挙げられる。塩基性窒素−含有基は、低級アルキルハライド（たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルスルフェート（たとえばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（たとえばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（たとえばベンジルおよびフェネチルブロミド）などの物質によって第４級化しうる。

本発明化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に転置し、かつその結果として分子の原子と原子の化学結合が転位する互変異性形態で存在しうる。理解すべき点は、全ての互変異性形態が、その存在の限りにおいて、本発明に含まれることである。加えて、本発明化合物は、トランスおよびシス異性体を有し、かつ１つ以上のキラル中心を含有しうることから、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態で存在しうる。本発明は、かかる異性体の全て、並びにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物を包含する。

分子の（または不斉炭素の）立体配置（シス、トランスまたはＲもしくはＳ）についての特別な言及がなされていないとき、いずれか１つの異性体あるいは２以上の異性体混合物が意図される。製造方法において、出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用することができる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物を製造するとき、それらはたとえば、クロマトグラフィーまたは分別結晶による通常の方法で分離することができる。本発明化合物は、遊離または水和物の形状にあってもよい。

本発明化合物は、その製造の後、好ましくは単離および精製により、９９重量％に匹敵もしくはそれ以上の量の本発明化合物（“実質的に純粋”）を含有する組成物が得られ、次いでこれを本明細書の記載に準じ使用または処方する。本発明において、かかる“実質的純粋な”化合物も本発明の一部として予期される。

“安定な化合物”および“安定な構造”とは、反応混合物からの有用な純度への単離や、効きめのある治療剤への配合に耐えるのに十分丈夫である化合物を示すことを意味する。現に列挙する化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）_２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。

加えて、式Ｉの化合物はプロドラッグ形態を有しうる。インビボで変換して生物活性物質（すなわち、式Ｉの化合物）を付与する化合物は、いずれも本発明の技術的範囲および精神に属するプロドラッグである。種々形態のプロドラッグが、当該分野で周知である。かかるプロドラッグ誘導体の具体例については、下記の文献を参照：
ａ）Design of Prodrugs, edited by H.Bundgaard, (Elsevier,1985),および Methods in Enzymology, Vol.42,at pp.309-396, edited by K.Widder ら ,(Academic Press,1985);
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard, Chapter 5,“Design and Application of Prodrugs”,by H.Bundgaard, at pp.113-191(1991);
ｃ）H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol.8,p.1-38(1992);
ｄ）H.Bundgaard ら ,Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.77,p.285(1988);および
ｅ）N.Kakeya ら ,Chem.Phar.Bull., Vol.32,p.692(1984)。

カルボキシ基を含有する化合物は、生理的に加水分解しうるエステルを形成することができ、該エステルは、体内で加水分解されて式Ｉ化合物そのものを付与するプロドラッグとして役立つ。かかるプロドラッグは経口投与が好ましく、何故なら、加水分解は多くの場合、主に消化酵素の作用下で起こるからである。エステル自体が活性である場合、あるいは加水分解が血液中で起こる場合には、非経口投与が用いられてもよい。式Ｉの化合物の生理的に加水分解しうるエステルの具体例としては、Ｃ_１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（たとえばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（たとえばメトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル）、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチルのエステル、およびたとえばペニシリンやセファロスポリンの分野で用いられる他の周知の生理的に加水分解しうるエステルが挙げられる。

さらに理解すべき点は、本発明化合物の溶媒化合物（たとえば水和物）も、本発明の技術的範囲に属することである。溶媒和の方法は、一般的に当該分野で公知である。
本明細書で用いる“処置する”または“処置”とは、哺乳類、特にヒトの疾患状態の処置をカバーし、かつ（ａ）該疾患状態が哺乳類に生じるのを予防（特に、かかる哺乳類が該疾患状態にかかりやすいが、未だその状態だと診断されていないとき）；（ｂ）疾患状態の抑制、すなわち、その進行の阻止；および／または（ｃ）疾患状態の軽減、すなわち、疾患状態の退行起生を包含する。

“治療上有効量”とは、本発明化合物をそれ単独または第ＶＩＩａ型因子の抑制と組合せて投与するときに、有効であるその量を包含することが意図される。また“治療上有効量”とは、第ＶＩＩａ型因子の抑制に有効である、本発明化合物の組合せの量をも包含することが意図される。化合物の組合せは、共同作用的な組合せが好ましい。たとえば、Chou and Talalay, Adv.Enzyme Regul.1984,22:27-55 に記載の共同作用は、化合物を組合せて投与するときの効果（この場合、第ＶＩＩａ因子の抑制）が、単一作用物質としてそれぞれ単独で投与するときの付加的効果よりも大きい場合に現われる。一般に、共同作用効果は、各化合物の最適下限濃度で最も明確に証明される。共同作用は、個々の成分と比較して、組合せた場合の低い細胞毒性、高い抗血栓効果、あるいは他の有益な効果の点でそう云える。
（好ましい具体例）

好ましい具体例において、本発明は下式（Ｉａ）で示される化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩、水和物またはプロドラッグを提供する。

式中、Ｘは−ＯＨ、必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換されるＯ（フェニル）、必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換される−Ｏ（ベンジル）、必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換される−ＮＨ（フェニル）、または必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換される−ＮＨ（ベンジル）；
Ｗは水素または−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｈ；
Ｚは必要に応じて１〜３個のＲ_９で置換される５員ヘテロアリール基、必要に応じて１〜３個のＲ_９で置換される５〜６員ヘテロシクロもしくはシクロアルキル基、必要に応じてＲ_９および／またはＲ_１０から選ばれる１〜３個の置換基で置換される９〜１０員ジ環式アリールもしくはヘテロアリール、および

から選ばれ；

Ｚ_１，Ｚ_２およびＺ_３はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ_９で、Ｚ_１，Ｚ_２およびＺ_３の少なくとも１つはＮ；
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、置換Ｃ_１−１０アルキル、置換Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＯＲ_１２、−ＣＯ_２Ｒ_１２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_１２、−ＳＲ_１２、−Ｓ(Ｏ)_ｔＲ_１５、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_１５、−ＮＲ_１４ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＣＯ_２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_１３、−ＮＲ_１４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；

Ｒ_９，Ｒ_１０およびＲ_１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)_ｕＲ_２１、−ＮＲ_２２ＳＯ_２Ｒ_２１、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＯＲ_２２、−ＣＯ_２Ｒ_２２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_２２、−ＳＲ_２２、−ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２ＣＯ_２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_２３、−ＮＲ_２２Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＳＯ_２ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２ＳＯ_２ＮＲ_２３Ｒ_２４、−Ｃ(＝ＮＲ_２２)ＮＲ_２３Ｒ_２４、５もしくは６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリール、フェニル、およびＣ_３−７シクロアルキルから選ばれ、但し、Ｗが水素のとき、Ｒ_１１は−Ｃ(＝ＮＲ_２２)ＮＲ_２３Ｒ_２４でなく、Ｒ_９，Ｒ_１０またはＲ_１１がヘテロシクロ、ヘテロアリール、フェニルおよびＣ_３−７シクロアルキルから選ばれるとき、該環式基のそれぞれは、必要に応じて３個以下のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノおよび／またはシアノで置換され；
Ｒ_１２，Ｒ_１３，Ｒ_１４，Ｒ_１８，Ｒ_１９，Ｒ_２２，Ｒ_２３およびＲ_２４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；

Ｒ_１５，Ｒ_２０およびＲ_２１はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ_１６はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロ；
存在する場合のＲ_２５は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、および／またはシアノから選ばれ；
ｐは１または２；
ｑは１、２または３；および
ｕは１または２
であって、但し、Ｚがフェニル、ピリジルまたはピリダジニルであるとき、Ｒ_９，Ｒ_１０および／またはＲ_１１はシアノまたは−Ｃ(＝ＮＲ_２２)ＮＲ_２３Ｒ_２４以外である。

より好ましい化合物は、上記の式（Ｉａ）で示される化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩、水和物またはプロドラッグであって、該式（Ｉａ）中、Ｘが−ＯＨ、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＮＨ（フェニル）から選ばれ、ここで、フェニルまたはベンジル基は必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換され；
Ｗが水素または−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｈ；
Ｚが

から選ばれ；
Ｒ_１およびＲ_２がＯＲ_１２；

Ｒ_９が水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)_ｕＲ_２１、−ＮＲ_２２ＳＯ_２Ｒ_２１、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＯＲ_２２、−ＣＯ_２Ｒ_２２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_２２、−ＳＲ_２２、−ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２ＣＯ_２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_２３、−ＮＲ_２２Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＳＯ_２ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２ＳＯ_２ＮＲ_２３Ｒ_２４、５もしくは６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリール、フェニル、およびＣ_３−７シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ_１２，Ｒ_２２，Ｒ_２３およびＲ_２４がそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；

Ｒ_２１がアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
存在する場合のＲ_２５が、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、および／またはシアノから選ばれ；
ｑが１、２または３；
ｓが０、１または２；および
ｕが１または２
であって、但し、Ｚがフェニルであるとき、Ｒ_９および／またはＲ_１１はシアノまたは−Ｃ(＝ＮＲ_２２)ＮＲ_２３Ｒ_２４以外の場合である。

下式（Ｉｂ）で示される化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩、水和物またはプロドラッグがより好ましい。

式（Ｉｂ）中、Ｘは、それぞれ必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換される、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＮＨ（フェニル）、および−ＮＨ（ベンジル）から選ばれ；
Ｗは水素または−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｈ；
Ｚは、

から選ばれ；

Ｒ_９は、水素、ハロゲン、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、チオアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−４アルキル)_２、５もしくは６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリール、フェニル、およびＣ_３−７シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ_１２ａおよびＲ_１２ｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ；

存在する場合のＲ_２５は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、および／またはシアノから選ばれ；
ｐは１または２；および
ｓは０、１または２
であって、但し、Ｚがフェニルであるとき、Ｒ_９および／またはＲ_１１はシアノまたは−Ｃ(＝ＮＲ_２２)ＮＲ_２３Ｒ_２４以外である。

上記式（Ｉｂ）の化合物において、
Ｒ_１２ａおよびＲ_１２ｂが、Ｃ_１−４アルキルから選ばれ；および
Ｚが

から選ばれる化合物がより好ましい。

より好ましい化合物は、式（Ｉ）において、
Ｚが

から選ばれ；
Ｚ_４が共通炭素原子Ｃ^＊を含有する環Ａに縮合し、かつ

であり；

Ｚ_５が共通炭素原子Ｃ^＊を含有する環Ａに縮合し、かつ

から選ばれ；
Ｚ_６が共通炭素原子Ｃ^＊を含有する環Ａに縮合し、かつ

であり；

Ｚ_７が共通炭素原子Ｃ^＊を含有する環Ａに縮合し、かつ

から選ばれ；

Ｚ_８が共通窒素原子Ｎ^＊を含有する環Ｂに縮合し、かつ

から選ばれ；
Ｚ_９がＣＨまたはＮ；
ｒが０、１または２；および
ｓが０、１、２または３
である化合物である。

式（Ｉ）において、Ｚが

から選ばれる化合物が、より好ましい。

より好ましい化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ_１およびＲ_２がＯＲ_１２である化合物である。
より好ましい化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ_１２が、必要に応じて１〜２個のハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、ＮＨ(Ｃ_１−４アルキル）、およびＮ(Ｃ_１−４アルキル)_２で置換される、Ｃ_１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである化合物である。
より好ましい化合物は、式（Ｉ）において、Ｗが水素である化合物である。

より好ましい化合物は、式（Ｉ）において、Ｘが、必要に応じて１〜２個のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、および／またはシアノで置換される、ＮＨ（フェニル）、ＮＨ（ベンジル）、ＳＯ_２アルキルまたはＳＯ_２（フェニル）である化合物である。

より好ましい化合物は、式（Ｉｂ）において、Ｘが必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換される−Ｏ（フェニル）、必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換される−Ｏ（ベンジル）、必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換される−ＮＨ（フェニル）、および必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換される−ＮＨ（フェニルアルキル）から選ばれ；
Ｗが水素または−(ＣＨ_２)_ｑ−Ｈ；

Ｚが

から選ばれ；
Ｚ_１，Ｚ_２およびＺ_３がＮおよびＣＲ_９から選ばれ；
Ｚ_４が共通炭素原子Ｃ^＊を含有する環Ａに縮合し、かつ

であり；

Ｚ_５が共通炭素原子Ｃ^＊を含有する環Ａに縮合し、かつ

であり；

Ｚ_７が共通炭素原子Ｃ^＊を含有する環Ａに縮合し、かつ

から選ばれ；
Ｚ_８が共通窒素原子Ｎ^＊を含有する環Ｂに縮合し、かつ

から選ばれ；
Ｚ_９がＣＨまたはＮ；

Ｒ_９およびＲ_１０がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)_ｕＲ_２１、−ＮＲ_２２ＳＯ_２Ｒ_２１、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＯＲ_２２、−ＣＯ_２Ｒ_２２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_２２、−ＳＲ_２２、−ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２ＣＯ_２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_２３、−ＮＲ_２２Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＳＯ_２ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２ＳＯ_２ＮＲ_２３Ｒ_２４、−Ｃ(＝ＮＲ_２２)ＮＲ_２３Ｒ_２４、５もしくは６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリール、フェニル、およびＣ_３−７シクロアルキルから選ばれ、但し、Ｗが水素のとき、Ｒ_９およびＲ_１０は−Ｃ(＝ＮＲ_２２)ＮＲ_２３Ｒ_２４でなく、Ｒ_９またはＲ_１０がヘテロシクロ、ヘテロアリール、フェニルおよびＣ_３−７シクロアルキルから選ばれるとき、該環式基のそれぞれは、必要に応じて３個以下のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノおよび／またはシアノで置換され；

Ｒ_１２，Ｒ_１２ａ，Ｒ_１２ｂ，Ｒ_２２，Ｒ_２３およびＲ_２４がそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ_２１がアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
存在する場合のＲ_２５が、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、および／またはシアノから選ばれ；
ｐが１または２；
ｑが１、２または３；
ｒが０、１または２；
ｓが０、１、２または３；
ｔが１または２；および
ｕが１または２
である化合物である。

より好ましい化合物は、式（Ｉ）において、
Ｘが必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換されるＮＲ_５（ベンジル）；
Ｗが水素；
Ｚが

および
存在する場合のＲ_２５が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、置換Ｃ_１−１０アルキル、置換Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＯＲ_１２、−ＣＯ_２Ｒ_１２、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_１２、−ＳＲ_１２、−Ｓ(Ｏ)_ｔＲ_１５、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_１５、−ＮＲ_１４ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＣＯ_２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_１３、−ＮＲ_１４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれる化合物である。

より好ましい化合物は、式（Ｉ)において、Ｚが

である化合物である。
より好ましい化合物は、式（Ｉ）において、
Ｚが

である化合物である。

より好ましい化合物は、式（Ｉ）において、
ＸがＯＨ；
Ｗが水素；および
Ｚが

である化合物である。
（製造方法）

本発明化合物は、以下に示す反応式Ａ〜Ｇに記載の例示的な方法によって製造することができる。
反応式Ａ：

化合物２［または式（Ｉａ）の化合物］は、水素およびラネーニッケルまたはＰｄ／Ｃなどの触媒を用いる、対応するニトリル１の還元によって製造することができる。化合物１の製法は、ＵＳ特許Ｎｏ．６４７２３９３に記載されている。

反応式Ｂ：

化合物４は、典型的な式（Ｉａ）の最終生成物である。化合物４は、化合物３の塩基性官能基の脱保護によって得られる。

塩基性官能基の典型的な保護基は、Green and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition”, John Wiley and Sons Eds, New York,(1991)に記載されている。アミノまたはアニリノ基の保護基としては、ｔ−ブチルカルバメート（Boc）が挙げられ、これはＴＦＡ／ＤＣＭの溶液で脱離することができる。アミノまたはアニリノ基の別の保護基は、２，４−ジメトキシベンジルであって、これはＴＦＡ／アニソールによる処理または接触水素添加によって脱離することができる。第一アミンまたはアニリンの場合、１または２個の２，４−ジメトキシベンジル基で保護することができる。最初の基は、希ＴＦＡ／有機溶剤で脱離でき、一方、二番目の保護基は、１０〜５０％ＴＦＡ／アニソール溶液で脱離できる。化合物３の製法は、下記反応式Ｃ−Ｆに記載される。

反応式Ｃ：

アミド６は、対応するカルボン酸５から、アミンおよびカップリング試薬による処理で製造することができる。カップリング条件については、Bodanszky, “Principles of Peptide Synthesis, Second Edition”, Springer Verlag Ed, Berlin (1993)に記載がある。カップリング試薬としては、ＣＤＩ、ＤＩＣおよびＥＤＣが挙げられる。必要に応じて、中間体の活性化エステルは、１当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを加えることによって、製造することができる。他のカップリング試薬としては、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵおよび Py-Brop が挙げられ、これらは通常、１当量の第三塩基、たとえばＤＩＥＡまたはＴＥＡの存在下で反応させる。

反応式Ｄ：

化合物１０および１０ｂは、ＵＳ特許Ｎｏ．６４７２３９３に記載の縮合反応によって、製造することができる。アミン７をルイス酸およびアルキルアルコールの存在下、アルデヒド８およびイソニトリル９と反応させ、加水分解を行って縮合生成物１０を得る。適当なルイス酸触媒としては、三フッ化ホウ素エテレートまたは三塩化アルミニウムが挙げられる。適当なアルキルアルコールとしては、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびｉ−ＰｒＯＨが挙げられる。イソニトリル９の具体例としては、ベンジルイソシアニドおよびトシルメチルイソシアニドが挙げられる。場合によって、アミド１０ｂは、反応中の副生成物として得られる。これらは、カラムクロマトグラフィーによって分離できる。

反応式Ｅ：

反応式Ｄの別法として、エステル１０はヒドロキシエステル１２から製造できる。化合物１２は、Strecker型合成を介して、ルイス酸触媒、たとえば三フッ化ホウ素エテレートの存在下、アルデヒド１１をトリメチルシリルシアニドと縮合させた後、塩化水素酸／ＭｅＯＨによる処理および加水分解を行なうことによって、製造することができる。必要に応じて、メチルエステル１０をケン化でベンジルエステルに変化した後、ベンジルブロミドでアルキル化してもよい。化合物１２は、当該分野で公知の数多くのハロゲン化法の１つによって、化合物１３に変換することができる。１つの適当な方法は、該アルコールを、臭素、トリフェニルホスフィンおよびイミダゾールの溶液で処理することである。トリフェニルホスフィンの代わりに、化合物１３の単離を容易にする、ポリスチレン結合トリフェニルホスフィンを用いることができる。化合物１３の塩素化は、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミン／ＤＣＭによる処理で行なうことができる。ハライド１３は、ＤＣＭなどの有機溶媒中ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、アミンまたはアニリンによる求核置換によって、化合物１０に変換することができる。

反応式Ｆ：

メチルエステル１０の対応するカルボン酸５へのケン化は、当該分野で周知の標準条件を用い、たとえば水性水酸化リチウムによる処理で行なうことができる。ベンジルエステル１０のカルボン酸５への変換は、接触水素添加によって行なうことができる。

反応式Ｇ：

反応式Ｇは、試薬２０［ＰＧ−Ｚ−ＮＨ_２、ここで、Ｚ＝１−アミノイソキノリンおよびＰＧ＝ビス（２，４−ジメトキシベンジル）］の製法を記載し、該試薬を用いて、上記反応式Ａ−Ｆに記載の方法により、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。化合物１５は、２−メチル−４−ニトロアニリンから、J. Med. Chem., 1999, 42, 3510-3519 の記載に従って製造される。乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１４および１−（１，１−ジメチルエトキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミンの混合物を、Ｎ_２下７０℃で２ｈ攪拌する。ｒｔに冷却後、反応混合物をヘキサンで処理し、固体を濾取し、ヘキサンで洗って、化合物１５を黒色結晶で得る。化合物１５は、２つの代替方法で化合物１７に変換される。

１つのアプローチにおいて、化合物１５／乾燥ＴＨＦの溶液にＮ_２下、１Ｎ−ＬｉＨＭＤＳを加えることによって、化合物１５を化合物１７に変換する。反応混合物を６５℃で２ｈ攪拌する。ｒｔに冷却後、１２Ｎ−ＨＣｌを加え、反応混合物を５０℃で１ｈ攪拌する。ｒｔに冷却後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗う。生成物を濃縮し、精製して化合物１７を黄色固体で得る。

別法として、最初に化合物１５と２，４−ジメトキシルベンジルアミンをＤＭＦ中で混合し、混合物を１４０℃で３ｈ攪拌することによって、化合物１５を化合物１７に変換する。溶媒を真空蒸留で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで処理する。オレンジ色固体を濾取し、ヘキサンで洗って化合物１６を得る。化合物１６／アニソールの溶液に、ＴＦＡを加える。反応混合物を９０℃で１ｈ攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）で処理し、生成物を濾取し、水洗して化合物１７を得る。反応フラスコに窒素流を通しながら、化合物１７（３６６ｍｇ、１．９３ミリモル）と２，４−ジメトキシベンズアルデヒドを１２５〜１３０℃で１６ｈ加熱し、８０℃で反応混合物のサンプリングにより、化合物１８への変換が認められる。

ＴＨＦ中の化合物１８および２，４−ジメトキシベンズアルデヒドの溶液に、ホウ水素化トリアセトキシ・ナトリウムを加える。反応液を２２ｈ攪拌し、さらにホウ水素化トリアセトキシ・ナトリウム（１．２３ｇ、５．８ミリモル）を加える。４０ｈ後、反応液を濃縮して油状物とし、これをＥｔＯＡｃ、水および希重炭酸ナトリウムに溶かす。ＥｔＯＡｃ層を水（３回）で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して油状残渣とし、これを精製して、化合物１９ａをガラス状残渣で、および１４０ｍｇの化合物１９ｂを非晶質固体で得る。化合物１９ａをＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ中、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下１気圧にて１ｈ水素添加することにより、化合物２０を非晶質固体で得る。
有用性

本発明化合物は、活性凝固作用セリンプロテアーゼ第ＶＩＩａ型因子のインヒビターであり、かつ第ＩＸａ型因子、第Ｘａ型因子、第ＸＩａ型因子、および／またはトロンビン並びに他のセリンプロテアーゼ、たとえばトリプシン、キモトリプシンおよびウロキナーゼに対して選択的である。すなわち、本発明化合物は、第ＶＩＩａ型因子の作用を必要とするプロセスの処置あるいは予防に有用である。本明細書で用いる語句“処置する”または“処置”とは、疾患もしくは障害を治療し、疾患もしくは障害の進行を遅らせ、および／またはその症状を軽くしもしくは小さくすることをもくろむ応答手段、並びに疾患もしくは障害および／またはその症状を抑制しもしくは遅らせることをもくろむ予防手段を包含することが意図される。

上述のセリンプロテアーゼ抑制活性に鑑み、本発明化合物は、血栓状態または血栓形成傾向状態における凝固カスケードの活性化に関連する心臓血管疾患を含む、重大なアテローム性硬化プラク破裂を処置するのに有用である。このような疾患としては、動脈血栓症、冠動脈疾患、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、プリンズメタル型狭心症、血管閉塞脳梗塞から生じる虚血、発作および関連脳血管疾患（脳血管性偶発症候および一過性虚血発作を含む）が挙げられる。加えて、本発明化合物は、アテローム性硬化プラクの形成、移植組織アテローム硬化症、末梢動脈疾患および間欠跛行の処置または予防に有用である。さらに、本発明化合物は、内因誘発（アテローム性硬化プラクの破裂による）または外因誘発（血管形成術によって生じる脈管壁損傷などの、侵襲性心臓学的手法による）の動脈損傷に続く再狭窄の予防に使用することができる。

また本発明化合物は、静脈血栓症、凝固症候群、深静脈血栓症（ＤＶＴ）、散在性脈管内凝固障害、肺塞栓症、脳血栓症、心房細動および脳塞栓症の予防にも有用である。本発明化合物は、末梢動脈閉塞、手術（たとえば股関節部取替、動脈内膜切除、人工心臓弁，血管移植片および機械的器官の挿入）の血栓塞栓合併症、器官、組織もしくは細胞の埋込みもしくは移植、および薬剤（たとえば経口避妊薬、ホルモン交替薬、およびたとえばヘパリン−誘発血小板減少の処置のためのヘパリン）の血栓塞栓合併症の処置に有用である。本発明化合物は、人工心臓弁、ステントおよび心室拡大に関連する、拡張心臓ミオパシーおよび心不全を含む血栓症の予防に有用である。また本発明化合物は、出産（すなわち、不動、入院、ベッド療養等）による血栓症の処置にも有用である。

またこれらの化合物は、遺伝学的に動脈血栓症または静脈血栓症にかかりやすい（活性化プロテインＣ耐性の、ＦＶライデン（leiden）、プロトロンビン２０２１０、高凝固因子ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩ、プロトロンビン、ＴＡＦＩおよびフィブリノゲンを含む）患者における血栓症および合併症、ホモシスチンレベルの上昇、および抗トロンビン、プロテインＣおよびプロテインＳレベルの不足の予防にも有用である。本発明化合物は、先天性および後天性抗トロンビンＩＩＩ欠乏症を持つ患者、ヘパリン−誘発血小板減少症を持つ患者、および高レベルの多形核顆粒球エラスターゼを持つ患者を含む、ヘパリン−不耐性患者の処置に使用しうる。

さらに本発明化合物を用いることにより、全血の調製、貯蔵、分別または使用に関して血液凝固を抑制することもできる。たとえば、本発明化合物を用いることにより、全血および分別血液を、分析的および生物学的試験、たとえば ex vivo 血小板および他の細胞機能研究、生物分析的処置、および血液含有成分の定量に要求されるような流体相に維持することができる。本発明化合物は、トランスルミナル（transluminal）冠動脈血管形成術、バイパス移植、動脈再生、関節切除、脈管移植およびステント開存、腫瘍細胞転移、および器官、組織および細胞の埋込みおよび移植を含む脈管手術を受ける患者の血管開通性を維持するため、体外血液回路の抗凝固薬、たとえば透析および手術（冠動脈バイパス手術）に必要な抗凝固薬として使用しうる。

個々の具体例において、本発明化合物は、上述の障害に関しその病因に関係なくいずれか１つ以上の障害の処置、たとえば動脈血栓症、冠動脈疾患、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、虚血、移植拒絶、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、および／またはウイルス感染の処置に有用である。

また本発明は、セリンプロテアーゼおよび／または第ＶＩＩａ型因子−関連障害を処置しうる、式Ｉの化合物またはその塩の少なくとも１種のかかる処置に有効量を、それ単独または追加の治療剤の少なくとも１種との組合せ、および医薬的に許容しうる担体、アジュバントまたはビヒクルから成る医薬組成物をも提供する。“追加の治療剤”とは、これらに限定されるものでないが、免疫抑制薬、カリウムチャネル・オープナー、カルシウムチャネル・ブロッカー、ナトリウム水素交換インヒビター、抗不整脈剤、抗アテローム性硬化症剤、抗凝固薬、たとえば抗血栓剤（第Ｘａ型因子インヒビター、抗血小板剤、または血小板凝集インヒビター）、前駆血栓崩壊剤、フィブリノーゲン・アンタゴニスト、利尿薬、抗高血圧剤、ＡＴＰアーゼ・インヒビター、鉱質コルチコイドレセプタ・アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ・インヒビター、抗糖尿病剤、抗炎症剤（ステロイドおよび非ステロイド）、

抗酸化薬、脈管形成モジュレータ、抗骨粗しょう症剤、ホルモン交替セラピーもしくはホルモンレセプタ・モジュレータ、経口避妊薬、抗肥満剤、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗癌および胃食道逆流疾患剤、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺擬似薬（甲状腺レセプタ・アンタゴニストを含む）、抗感染剤、抗ウィルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール・セラピー、および虚血前状況および／または心筋昏倒をまねる作用物質からなる群から選ばれる作用物質を包含する。

本発明の方法において、かかる他の治療剤は、本発明化合物の投与の前に、同時に、または後に投与されてよい。
本発明化合物と共に使用しうる適当な他の抗炎症剤の具体例としては、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（たとえばイブプロフェンおよびナプロキシン）、ＴＮＦ−αインヒビター（たとえばテニダプ（tenidap）およびラパマイシン（rapamycin）またはこれらの誘導体）、またはＴＮＦ−αアンタゴニスト（たとえばインフリキシマブ（infliximab）、ＯＲ１３８４）、プレドニゾン、デキサメタゾン、Enbrel（登録商標）、シクロオキシゲナーゼ・インヒビター（すなわち、Naproxen、CelebrexまたはVioxx（いずれも登録商標）などのＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇアゴニスト／アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンド・アンタゴニスト、

ＩＭＰＤＨインヒビター、たとえばマイコフェノレート（CellCept（登録商標））、インテグリン・アンタゴニスト、アルファ−４ベーター７インテグリン・アンタゴニスト、細胞癒着インヒビター、インターフェロンガンマ・アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１、プロスタグランジン合成インヒビター、ブデソニド（budesonide）、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４アンタゴニスト（たとえばプリリキシマブ）、ｐ３８ミトゲン−活性化たん白キナーゼ・インヒビター、たん白チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）インヒビター、ＩＫＫインヒビター、過敏腸症候群の処置用セラピー（たとえばＵＳ特許Ｎｏ．６１８４２３１に開示されるような Zelmac および Maxi−k（いずれも登録商標）オープナー）、または他のＮＦ−ｋＢインヒビター、たとえばコルチコステロイド、カルホスチン（calphostin）、ＣＳＡＩＤｓ、ＵＳ特許Ｎｏ．４２００７５０に開示されるような４−置換イミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン化合物；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチレート、酸化窒素、および他の免疫抑制薬；および核転座インヒビター、たとえばデオキシスペルグアリン（deoxyspergualin）（ＤＳＧ）が挙げられる。

本発明化合物と共に使用しうる適当な他の抗生物質の具体例としては、シクロスポリン（たとえばシクロスポリンＡ）、ＣＴＬＡ_４−Ｉｇ、抗体、たとえば抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２レセプタ（Anti−Tac）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３、ＣＤ４０とＣＤ１５４間相互作用のブロッキング剤（ａ．ｋ．ａ．“ｇｐ３９”）、たとえばＣＤ４０および／またはＣＤ１５４に特異的な抗体、ＣＤ４０および／またはＣＤ１５４／ｇｐ３９から構成される融合たん白（たとえばＣＤ４０ＩｇおよびＣＤ８ｇｐ３９）、β−ラクタム（たとえばペニシリン、セファロスポリンおよびカルボペナム（carbopenams））；β−ラクタムおよびラクタマーゼ・インヒビター（たとえばオーガメンチン（augamentin））；アミノグリコシド（たとえばトブラマイシンおよびストレプトマイシン）；マクロライド系（たとえばエリスロマイシンおよびアジスロマイシン）；キノロン類（たとえばシプロおよびテキン（tequin））；ペプチドおよびデプトペプチド（deptopeptides）（たとえばバンコマイシン、シネルシド（synercid）およびダプトマイシン（daptomycin））、代謝産物ベースの抗生物質（たとえばスルホンアミド化合物およびトリメトプリム）；多環系（たとえばテトラサイクリンおよびリファンピン）；たん白合成インヒビター（たとえばザイボックス（zyvox）、クロロフェニコール、クリンダマイシン等）；およびニトロ−クラス抗生物質（たとえばニトロフランおよびニトロイミダゾール）が挙げられる。

本発明化合物と共に使用しうる適当な他の抗真菌剤の具体例としては、真菌類細胞壁インヒビター（たとえばカンジダ）、アゾール（たとえばフルオコナゾールおよびベリコナゾール）、および膜崩解剤（たとえばアンホテリシンＢ）が挙げられる。本発明化合物と共に用いる適当な他の抗ウィルス剤の具体例としては、ヌクレオシド−ベースインヒビター、プロテアーゼ−ベースインヒビター、ウィルス−集成インヒビター、および他の抗ウィルス剤、たとえばアバカビル（abacavir）が挙げられる。

本発明化合物と組合せて使用しうる他の適当な治療剤としては、以下に示す治療剤の１種以上が挙げられる：
アデノシンレセプタ・モジュレータ；
高血圧、心不全および／またはアテローム性硬化症の処置に用いる作用物質、たとえばアンギオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（カプトプリル、リシノプリル、ゾフェノプリル、ラミプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、およびキナプリル）、バソペプチダーゼ・インヒビター、すなわち二元ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター（たとえばオマパトリラット（omapatrilat）およびゲモパトリラット（gemopatrilat））、ＡＴ−１レセプタ・アンタゴニスト（たとえばロサータン、アーバサータンおよびバルサータン）、ＥＴレセプタ・アンタゴニスト（たとえばシタックスセンタン、アトルセンタン、およびＵＳ特許Ｎｏ．５６１２３５９および６０４３２６５に開示の化合物）、二元ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（たとえばＷＯ００／０１３８９に開示の化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター、およびＲｈｏ−キナーゼ・インヒビター；

Ｆ_１Ｆ_０−ＡＴＰａｓｅを抑制する作用物質（エフラペプチン（efrapeptin）、オリゴマイシン、オートバーチン（autovertin）Ｂ、アジド、およびＷＯ０３／０５０２６に記載の化合物を包含）；
アルファまたはベーターアドレナリン作用性ブロッカー（たとえばプロプラノロール、ナドロール、カルベジロール、およびプラゾシン）、またはベーターアドレナリン作用性アゴニスト（たとえばアルブテロール、テルブタリン、ホルモテロール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、およびフェノテロール）；
脈管形成モジュレータ、たとえばエンドスタチン；
アノトロピック（anotropic）剤、たとえばカルシウムチャネル・ブロック剤（ｔおよびｌ）（ベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム、アンロジピン（amlodipine）およびミベフラジル（mibefradil）を包含）；
抗狭心症剤、たとえば硝酸ナトリウムなどの硝酸塩、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、およびニトロ血管拡張薬；

抗不整脈剤［クラスＩ作用物質（たとえばプロパフェノン）；クラスＩＩ作用物質（プロプラノロール）；クラスＩＩＩ作用物質（たとえばソタロール、ドフェチリド（dofetilide）、アミオダロン、アジミリド（azimilide）およびイブチリド（ibutilide））；クラスＩＶ作用物質（たとえばジルチアゼムおよびベラパミル）；Ｋ^＋チャネル・オープナー、たとえばＩ_ＡｃｈインヒビターおよびＫ^＋チャネルオープナーのＫｖ１サブファミリーのインヒビター、たとえばＩ_Ｋｕｒインヒビター（たとえばＵＳ公報２００３／００２２８９０に開示の化合物）；およびギャップジャンクション・モジュレータ、たとえばコネクソンを包含］；
抗コリン作用薬、たとえば臭化イプラトロピウム；

抗凝固薬または抗血栓剤［アスピリン、ワルファリン、ジメラグトラン（ximelagtran）、低分子量ヘパリン（たとえばロベノックス（lovenox）、エノキサパライン（enoxaparain）、およびダルテパリン（dalteparin））、抗血小板剤、たとえばＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａブロッカー（たとえばアブシキシマブ（abciximab）、エプチフィバチド（eptifibatide）、およびチロフィバン（tirofiban））、トロンボキサンレセプタ・アンタゴニスト（たとえばイフェトロバン）、Ｐ２Ｙ_１およびＰ２Ｙ_１２アンタゴニスト（たとえばクロピドグレル（clopidogrel）、チクロピジン（ticlopidine）、ＣＳ−７４７、およびアスピリン／クロピドグレル併用）、および第Ｘａ型因子インヒビター（たとえばホンダパリナックス（fondaparinux）およびラザキサバン（razaxaban））を包含］；

抗糖尿病剤、たとえばビグアニド（たとえばメトホルミン）、グルコシダーゼ・インヒビター（たとえばアカーボース（acarbose））、インスリン（インスリン分泌促進薬またはインスリン感作物質を含む）、メグリチニド（たとえばレパグリニド（repaglinide））、スルホニルウレア化合物（たとえばグリメピリド（glimepiride）、グリブリドおよびグリピジド（glipizide））、ビグアニド／グリブリド併用（たとえばグルコバンス（glucovance））、チオゾリジンジオン（たとえばトログリタゾン（troglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone））、ＰＰＡＲ−アルファ・アゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマ・アゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二元アゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビター、ＵＳ特許Ｎｏ．６５４８５２９に開示のものなどの脂肪酸結合たん白（ａＰ２）のインヒビター、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルカゴン・ホスホリラーゼ、およびジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビター；

抗うつ薬、抗不安剤または抗精神病剤、たとえばネファゾドン（nefazodone）、セルトラリン（sertraline）、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジン・パモエート；
抗酸化薬および／または脂質過酸化インヒビター、たとえばプロブコール、ＢＯ−６５３、ビタミンＡ、ビタミンＥ、およびＡＧＩ−１０６７；
抗骨粗しょう症剤、たとえばアレンドロネート（alendronate）およびラロキシフェン（raloxifene）；
抗肥満剤、たとえばオルリスタット（orlistat）およびａＰ２インヒビター（ＵＳ特許Ｎｏ．６５４８５２９に開示のものなど）；
抗増殖剤、たとえばサイクロスポリンＡ、パクリタキセル、ＦＫ５０６、およびアドリアマイシン；
抗腫瘍および胃食道逆流疾患剤、たとえばファモチジン、ラニチジンおよびオメプラゾール（omeprazole）；

強心配糖体、たとえばナトリウム・カルシウム交換インヒビターおよびジギタリス；
利尿薬、たとえばナトリウム−水素交換インヒビター、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン（tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレンおよびアミロライド；
ホルモン交替セラピー、たとえばエストロゲン（たとえば抱合卵胞ホルモン）およびエストラジオール、およびホルモンレセプタ・モジュレータ、たとえばアンドロゲンレセプタ・モジュレータ；

脂質プロフィール・モジュレータ［ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ・インヒビター（たとえばプラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＡＺ４５２２、イタバスタチン［日産／興和］）、ＺＤ−４５２２（ａ．ｋ．ａ．ロスバスタチン（rosuvastatin）、アタバスタチンまたはビサスタチン）、スクアレンシンセターゼ・インヒビター、フィブレート、胆汁酸金属イオン封鎖剤（たとえばクエストラン（questran））、ニコチン酸およびニコチン酸／スタチン併用、ＡＣＡＴ１インヒビター、ＡＣＡＴ２インヒビター、二元ＡＣＡＴ１／２インヒビター、ミクロソーム・トリグリセリド輸送たん白インヒビター（たとえばＵＳ特許Ｎｏ．５７３９１３５、５７１２２７９および５７６０２４６に開示）、コレステロール吸収インヒビター、コレステロール・エステル転移たん白インヒビター（たとえばＣＰ−５２９４１４）、ＰＰＡＲ−デルタ・アゴニスト、ＰＰＡＲ−アルファ・アゴニスト、二元ＰＰＡＲ−アルファ／デルタ・アゴニスト、ＬＸＲ−アルファ・アゴニスト、ＬＸＲ−ベータ・アゴニスト、ＬＸＲ二元アルファ／ベータ・アゴニスト、およびＳＣＡＰモジュレータを包含］；

鉱質コルチコイドレセプタ・アンタゴニスト、たとえばスピロノラクトンおよびエプレレノン（eplerenone）；
加水分解ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰをブロックするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター［ジピリダモール、シロスタゾル（cilostazol）、シルデナフィル（sildenafil）、ロリプラム（rolipram）、デンブチリン（denbutyline）、テオフィリン（１，２−ジメチルキサンチン）、およびＡＲＩＦＬＯ（登録商標）（すなわち、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸）を包含］、または抗血小板剤と組合せるＰＤＥインヒビター；
プロスタサイクリン擬似薬、たとえばベラピスト（berapist）；
セロトニン−２−レセプタ・アンタゴニスト（たとえばケタンセリン（ketanserin））；
ナトリウム・水素交換−１（ＮＨＥ−１）インヒビター、たとえばカリポライド（cariporide）およびゾニポライド（zoniporide）；

血栓崩壊剤、たとえば組織プラスミノーゲン賦括剤（天然または組換え型）、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼ（reteplase）、アクチバーゼ（activase）、ラノテプラーゼ（lanoteplase）、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、テネクテプラーゼ（tenecteplase，ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、アニソール化（anisolated）ストレプトキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子複合体（ＡＳＰＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲン活性化因子、ＰＡＩ−１インヒビター、たとえばＸＲ−３３０およびＴ−６８６、プロカルボキシペプチダーゼ−Ｕ、ＴＡＦＩインヒビター、およびα−２−抗プラスミンのインヒビター、たとえば抗α−２−抗プラスミン抗体；
ウロテンシン（urotensin）・モジュレータ；および
バソプレシンレセプタ・アンタゴニスト。

上記他の治療剤は、本発明化合物と組合せて用いるとき、式Ｉの化合物と同じ投与剤形、異なる投与剤形、ザ・フィジシャンズ・デスク・レファレンス（the Physician's Desk Reference、PDR）に示される量、および／または当業者が決定する別な方法で使用されてよい。
本発明化合物は、上記他の治療剤の１種以上と相乗的に作用して、効力の増加および／または上記他の治療剤の減量を可能ならしめ、このため潜在的な副作用、たとえば潜在的出血性副作用を最小限にすることができる。

語句“医薬的に許容しうる担体、アジュバントまたはビヒクル”とは、本発明化合物といっしょに被検者に投与でき、かつ本発明化合物の薬理学的活性を消失させない、担体、アジュバントまたはビヒクルを指称する。本発明の医薬組成物に使用しうる、医薬的に許容しうる担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、これらに限定されるものでないが、以下のもの、すなわち、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性薬物輸送（delivery、デリバリー）系（“ＳＥＤＤＳ”）（たとえばコハク酸ｄ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００）、医薬投与剤形に用いる界面活性剤、たとえば Tweens または他の類似ポリマー輸送マトリックス、血清たん白、たとえばヒト血清アルブミン、

緩衝物質、たとえばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース−ベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。また本発明化合物の輸送を高めるため、シクロデキストリン、たとえばα−，β−およびγ−シクロデキストリン、または化学変性誘導体、たとえばヒドロキシアルキルシクロデキストリン（２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを包含）、または他の可溶化誘導体も使用しうる。

本発明組成物は、以下に記載の他の治療剤を含有することができ、また医薬処方の分野でよく知られているような技法に従い、たとえば通常の固体または液体ビヒクルもしくは希釈剤、並びに所望の投与モードに適する種類の医薬用添加成分（たとえば賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等）を用いて配合されてよい。

式Ｉの化合物は、いずれかの適当な手段によって投与されてよく、たとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉剤などの形状での経口投与；舌下投与；バッカル投与；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入技法などによる非経口投与（たとえば殺菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液で）；吸入噴霧などによる鼻腔内投与；クリームまたは軟膏などの形状での局所投与；または坐剤などの形状での直腸投与を、非毒性の医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤含有の投与単位製剤にて行ってよい。

本発明化合物は、たとえば即座放出または長期放出に適する剤形で投与されてよい。即座放出または長期放出は、本発明化合物から成る適当な医薬組成物の使用によって、あるいは特に長期放出の場合、皮下インプラントもしくは浸透ポンプなどの器具の使用によって行なうことができる。また本発明化合物は、リポソームで投与してもよい。

経口投与用の具体的な組成物としては、たとえば嵩を付与する微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野で知られているような甘味剤もしくはフレーバーを含有しうる懸濁液や；たとえば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当該分野で知られているような他の賦形剤、結合剤、エキステンダー、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有しうる即座放出錠剤が挙げられる。また本発明化合物は、舌下および／またはバッカル投与により、口腔を介して輸送されてもよい。成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤が、使用しうる例示的な剤形である。

具体的な組成物は、本発明化合物を、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどの速溶解希釈剤と配合したものを包含する。またかかる配合物に、セルロース（アビセル（avicel））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤を含ませてもよい。またかかる配合物は、粘膜癒着を助成する賦形剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（たとえばGantrez）や、放出をコントロールする物質、たとえばポリアクリル酸コポリマー（たとえばCarbopol 934）も含有しうる。また二次加工や使用の容易さのため、潤滑剤、グライダント（glidants）、フレーバー、着色剤および安定化剤を加えてもよい。

鼻腔エアゾールまたは吸入投与用の具体的な組成物としては、たとえばベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、および／または当該分野で知られているような他の可溶化剤または分散剤を含有しうる食塩水の溶液が挙げられる。
非経口投与用の具体的な組成物としては、たとえば適当な非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤、たとえばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、または他の適当な分散または湿潤および沈殿防止剤（合成モノまたはジクリセリドを含む）や脂肪酸（オレイン酸を含む）を含有しうる注射用溶液または懸濁液が挙げられる。本明細書で用いる語句“非経口”とは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、鞘内、外傷内および頭蓋内注射または注入技法を包含する。

直腸投与用の具体的な組成物としては、たとえば常温で固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して、薬物を放出する、適当な非刺激性賦形剤、たとえばココア脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールを含有しうる坐剤が挙げられる。
局所投与用の具体的な組成物としては、プラスチベース（Plastibase）（鉱油をポリエチレンでゲル化したもの）などの局所担体が挙げられる。

本発明化合物の有効量は、当業者によって決定することができ、具体例として、成人の場合１日当り活性化合物約０．１〜５００ｍｇ／体重（ｋｇ）の投与量が含まれ、１日１回の単一用量または２〜５回の分割用量で投与することができる。

いずれか個々の被検者（被検体）の特定の用量レベルや投与回数は、変化させることができ、かつ使用する特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用長さ、被検者の種、年令、体重、一般の健康状態、性別およびダイエット、投与のモードおよび時間、排泄速度、薬物組合せ、および個々の病状のきびしさを含む種々の要因に依存することが理解されるだろう。処置に好ましい被検体としては、動物、最も好ましくは哺乳類種、たとえばヒト、および家畜、たとえばイヌ、ネコ、その他第ＶＩＩａ型因子関連障害にかかり易いものが挙げられる。

第ＶＩＩａ型因子アッセイ：
本発明化合物の第ＶＩＩａ型凝固因子のインヒビターとしての有効性、並びに第ＩＸａ，Ｘａ，ＸＩａ型因子またはトロンビンに対する選択性は、それぞれに関連する精製セリンプロテアーゼ、および適切な合成基質を用いて決定することができる。色素基質の関連セリンプロテアーゼによる加水分解速度は、本発明化合物の非存在および存在の両方で測定する。基質の加水分解はｐＮＡ（パラ−ニトロアニリン）の放出（吸光度の増加を４０５ｎＭで測定することにより、吸光分光分析で監視）、またはＡＭＣ（アミノメチルクマリン）の放出（発光の増加を４６０ｎＭで、および励起を３８０ｎＭで測定することにより、蛍光分光分析で監視）をもたらす。インヒビターの存在下４０５ｎＭでの、吸光度変化の速度減少は、酵素抑制を表示する。かかる方法は、当業者に公知である。このアッセイの結果は、抑制定数Ｋｉで表わす。

第ＶＩＩａ型因子測定（定量）は、０．００５Ｍ塩化カルシウム、０．１５Ｍ塩化ナトリウム、０．５％ＰＥＧ８０００含有の０．０５Ｍ−ＨＥＰＥＳ中、ｐＨ７．４で行なう。測定は、最終アッセイ濃度２〜５ｎＭの精製ヒト第ＶＩＩａ型因子（Haematologic Technologies）または組換え型ヒト第ＶＩＩａ型因子（Novo Nordisk）、濃度１８〜３５ｎＭの組換え型可溶組織因子および濃度０．００１Ｍの合成基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（Ｓ−２２８８；ChromogenixまたはＢＭＰＭ−２；AnaSpec）を用いて行なう。この第ＶＩＩａ型因子アッセイで試験した化合物にあって、２５μＭに匹敵もしくはそれより小さいＫｉを示す場合は、活性ありとみなす。

本発明の好ましい化合物は、１μＭに匹敵もしくはそれより小さいＫｉを有する。本発明のより好ましい化合物は、０．１μＭに匹敵もしくはそれより小さいＫｉを有する。本発明のなおより好ましい化合物は、０．０１μＭに匹敵もしくはそれより小さいＫｉを有する。本発明化合物は、第ＶＩＩａ型因子アッセイで２５μＭに匹敵もしくはそれより小さいＫｉ値を立証し、これによって、本発明化合物の第ＶＩＩａ型凝固因子の有効なインヒビターとしておよび血栓塞栓症障害の処置用抗凝固薬としての実用性が確認される。

第ＩＸａ型因子測定は、０．００５Ｍ塩化カルシウム、０．１Ｍ塩化ナトリウム、０．０５Ｍ−ＴＲＩＳ塩基および０．５％ＰＥＧ８０００中、ｐＨ７．４で行なう。測定は、最終アッセイ濃度２０〜１００ｎＭの精製ヒト第ＩＸａ型因子（Haematologic Technologies）および濃度０．０００４〜０．０００５Ｍの合成基質ＰＣＩＸＡ２１００−Ｂ（Center Chem）またはPefafluor ＩＸａ３６８８（Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ；Center Chem）を用いて行なう。第ＩＸａ型因子アッセイで試験した化合物にあって、２５μＭに匹敵もしくはそれより小さいＫｉを示す場合は、活性ありとみなす。

第Ｘａ型因子測定は、０．２Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００含有のｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤中で行なう。測定は、最終アッセイ濃度１５０〜１０００ｐＭの精製ヒト第Ｘａ型因子（Haematologic Technologies）および濃度０．０００２〜０．０００３Ｍの合成基質Ｓ−２２２２（Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ガンマ−ＯＭｅ，５０％）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Chromogenix）を用いて行なう。第Ｘａ型因子アッセイで試験した化合物にあって、２５μＭに匹敵もしくはそれより小さいＫｉを示す場合は、活性ありとみなす。

第ＸＩａ型因子測定は、１４５ｍＭ−ＮａＣｌ、５ｍＭ−ＫＣｌおよび０．１％ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール；JT Baker または Fisher Scientific）含有のｐＨ７．４の５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ中で行なう。測定は、最終濃度７５〜２００ｐＭの精製ヒト第ＸＩａ型因子（Haematologic Technologies）および濃度０．０００２〜０．０００２５Ｍの合成基質Ｓ−２３６６（ピロＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Chromogenix）を用いて行なう。第ＸＩａ型因子アッセイで試験した化合物にあって、２５μＭに匹敵もしくはそれより小さいＫｉを示す場合は、活性ありとみなす。

トロンビン測定は、０．２Ｍ塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００含有のｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤中で行なう。測定は、最終アッセイ濃度２００〜２５０ｐＭの精製ヒトアルファトロンビン（Haematologic TechnologiesまたはEnzyme Research Laboratories）および濃度０．０００２Ｍの合成基質Ｓ−２３６６（ピロＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Chromogenix）を用いて行なう。トロンビンアッセイで試験した化合物にあって、２５μＭに匹敵もしくはそれより小さいＫｉを示す場合は、活性ありとみなす。

各プロテアーゼによる基質加水分解のミハエリス定数Ｋｍは、Lineweaver and Burkの方法を用い２５℃で決定する。Ｋｉ値は、プロテアーゼをインヒビターの存在下、基質と反応させることによって決定する。反応を２０〜１８０分の期間（プロテアーゼに依存）進行させ、速度（時間に対する吸光度変化の速度）を測定する。

以下に示す関係式を用いて、Ｋｉ値を算出する。
１つの結合部位を持つ競合インヒビターの場合：
（Ｖｏ−Ｖｓ）／Ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ））；または
Ｖｓ／Ｖｏ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（ＩＣ_５０／（Ｉ)^ｎ））および
競合インヒビターの場合：
Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）
ここで、Ｖｏはインヒビター非存在下の対照の速度；
Ｖｓはインヒビター存在下の速度；
Ｉはインヒビターの濃度；

Ａは残存する最小活性（通常ゼロでロック）；
Ｂは残存する最大活性（通常１．０でロック）；
ｎはヒル（Hill）係数，潜在的インヒビター結合部位の数と協同性の目安；
ＩＣ_５０はアッセイ条件下で５０％抑制をもたらすインヒビターの濃度；
Ｋｉは酵素：インヒヒビター複合体の解離定数；
Ｓは基質の濃度；および
Ｋｍは基質のミハエリス定数
である。

本発明化合物の第ＶＩＩａ型凝固因子のインヒビターとしての有効性は、インビボの電気誘発頸動脈血栓症モデルおよびインビボのラビット動脈−静脈シャント血栓症モデルを含む、関連インビボ血栓症モデルを用いて決定することができる。

インビボの電気誘発頸動脈血栓症モデル：
本発明化合物の抗血栓効果は、ラビットの電気誘発頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデルで証明することができる。このモデルで、ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ・ｉ．ｍ．）およびキシラジン（xylazine）（１０ｍｇ／ｋｇ・ｉ．ｍ．）の混合物を用いてラビットに麻酔をかける。大腿静脈と大腿動脈を単離し、カテーテルを入れる。また頸動脈も単離し、流量計につないだ目盛を定めたフロープローブで、その血液流を測定できるようにする。ステンレススチールの二極式フック電極を、頸動脈に置き、かつ電気刺激を加える手段として、フロープローブと連結して尾部に配置する。まわりの組織を保護するため、電極の下に一枚のパラフィルム（Parafilm）を置く。

試験化合物は、電気刺激による血栓の誘発後の、頸動脈における血液流の維持できるその能力に基づき、抗凝固薬として有効であるとみなされる。試験化合物またはビヒクルは、大腿静脈を介して連続的な静脈内注入で投与するが、この投与は電気刺激の１時間前に開始し、試験の終りまで続ける。定電流ユニットおよびｄ．ｃ．刺激器を用い、体外動脈面に４ｍＡの直接電流を３分間加えることにより、血栓症を誘発する。頸動脈の血液流を監視し、その間の閉塞（血栓症の誘発後に血液流がゼロに低下）までの時間に、注目する。観察される血液流の変化は、血栓症の誘発前の血液量に対するパーセンテージで算定され、かつ化合物を全く投与しなかった場合と比較したときの、試験化合物の効果に関する目安となる。この情報は、ＥＤ_５０値、すなわち、血液流を対照（血栓症の誘発前の血液流）の５０％まで増加させる用量を評価するのに用いられ、非線形の最小平方回帰（least square regression）によって果たされる。

インビボのラビット動脈−静脈シャント血栓症モデル：
本発明化合物の抗血栓効果は、ラビットの動脈−静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデルで証明することができる。このモデルで、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ・ｉ．ｍ．）およびケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ・ｉ．ｍ．）の混合物で麻酔をかけた体重２〜３ｋｇのラビットを使用する。大腿動脈カニューレと大腿静脈カニューレ間に、食塩水を充満したＡＶシャント装置を接続する。ＡＶシャント装置は、１本の絹糸を含有する１本の６ｃｍタイゴン（tygon）チューブからなる。血液は、大腿動脈からＡＶシャントを経由して大腿静脈に流れる。流れる血液の絹糸への暴露は、有意の血栓の形成を誘発するだろう。４０分後、シャントをはずし、血栓でおおった絹糸を検量する。ＡＶシャントの開放前に、試験物質またはビヒクルを投与する（ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．、ｓ．ｃ．または経口）。各処置グループの、血栓形成の抑制率を決定する。ＩＤ_５０値（血栓形成の５０％抑制をもたらす用量）は、線形回帰で評価する。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例を例示し、特許請求の範囲で規定される本発明の技術的範囲を限定するものではない。下記実施例および前記反応式において、言及を容易にするため、以下に示す略語を使用する。
略語
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝ｔ−ブチル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＡｃＯＨ＝酢酸

ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＣＢＺ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド

ＤＩＣまたはＤＩＰＣＤＩ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＰＰＦ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＥＰＢＴ＝３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＤＭＢ＝２，４−ジメトキシ−ベンジル
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＮａＨＣＯ_３＝重炭酸ナトリウム
ＮａＢＨ(ＯＡｃ)_３＝トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ＥＤＣ（もしくはＥＤＣ・ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（もしくはＥＤＣＩ・ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（もしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）

ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ・Ｈ_２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ＝［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
Ｐｙ−Ｂｒｏｐ＝ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素
Ｐｄ(ＯＡｃ)_２＝酢酸パラジウム
ＳＡＸ＝強アニオン交換体
ＳＣＸ＝強カチオン交換体
ＰＶＰ＝ポリビニルピリジン

ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝ミクロリットル
ｇ＝グラム

ｍｇ＝ミリグラム
ｍｅｑ＝ミリ当量
ｒｔまたはＲＴ＝室温
ｃｏｎｃ．＝濃縮
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＲＰＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ
ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ＭＳまたはＭａｓｓＳｐｅｃ＝マススペクトロメトリー
ＭＷ＝分子量
ｍｐ＝融点

実施例１
２−（４−アミノメチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ベンジル−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−アセトアミド：

Ｎ−ベンジル−２−（４−シアノ−フェニルアミノ）−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−アセトアミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍＭ）（ＵＳ特許Ｎｏ．６４７２３９３の記載に従って製造）を、１５ｍＬのＭｅＯＨに溶解する。ラネーニッケル（３０ｍｇ）およびＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加える。３５ｐｓｉＨ_２圧で４８ｈのパール水素添加後に、アセトアミドが消費する。濾過および濃縮後、残渣をジオキサン／水（１：１、２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１．０Ｎ水溶液、１００μＬ）を加える。凍結乾燥して、実施例１のジ塩酸塩（３６ｍｇ）を白色固体で得る（ＨＰＬＣ純度８２％）。この物質をさらに分取ＨＰＬＣで精製して、１４ｍｇ純粋の実施例１化合物（８．５％）を得る。ＬＲ／ＭＳ：Ｍ−Ｈ４４６．２。

実施例２
７−｛［カルボキシ−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：

２Ａ．７−｛［（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−アミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９９．３３ｍｇ、０．４０ミリモル）および３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド（８３．３０ｍｇ、０．４０ミリモル）を、無水ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、６０℃で３．５ｈ加熱する。

混合物をｒｔに冷却し、ベンジルイソニトリル（４８．７１μＬ、０．４０ミリモル）を加える。反応液を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエテレート（１５２．０７μＬ、１．２０ミリモル）を、２つに分けて加える。反応液を一夜振盪させながら、ｒｔまで加温せしめる。水（６０μＬ）を加え、反応液をｒｔで１時間振盪させ、濃縮する。残留油状物をＥｔＯＡｃに再溶解し、水（３回）および塩水で洗い、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。（合成中にＢｏｃ保護基が脱離して、遊離の第二アミンが得られる）。遊離アミン生成物を、カチオン交換樹脂に捕捉し、アンモニア／ＭｅＯＨで溶離する。

生成物を分取ＨＰＬＣで精製する。精製生成物（２２．７ｍｇ、０．０５７０ミリモル）を無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解する。ＴＥＡ（９．５４μＬ、０．０６８４ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．７０ｍｇ、０．００５７ミリモル）を加える。反応液を０℃に冷却し、重炭酸ジ−ｔ−ブチル（１４．９４ｍｇ、０．０６８４ミリモル）を加える。反応液を一夜振盪させながら、ｒｔまで加温せしめ、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水および塩水で洗い、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して上記２Ａ化合物を得、これをさらに精製せずに、次工程に用いる。

２Ｂ．（実施例２）
化合物２ＡをＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解する。２Ｎ−ＬｉＯＨ（０．５０ｍＬ）を加える。反応液をｒｔで６．５ｈ渦攪拌する。次いでこれを濃縮して、ＴＨＦを除去する。残留油状物を水に再溶解する。氷を加える。この溶液を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ抽出物を水および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して実施例２（２Ｂ）化合物を得る。

実施例３
［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニルアミノ］−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸：

３Ａ．［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニルアミノ］−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル

７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに、（３−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８８．９１ｍｇ、０．４０ミリモル）を用いる以外は、上記２Ａの場合に記載の同じもしくは類似の手順を行って、化合物３Ａを製造する。
３Ｂ．（実施例３）
３Ａ化合物から、上記２Ｂで記載の同じもしくは類似の手順を行って、化合物３Ｂを製造する。

実施例４
（１−アミノ−イソキノリン−６−イルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸：

４Ａ．（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル

３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ペンズアルデヒド（４．１７ｇ、２０ｍＭ）／ＤＣＭの溶液に−５℃にて、トリメチルシリルシアニド（９．９２ｇ、０．１Ｍ）、次いで三フッ化ホウ素エテレート（１．０ｍＬ）を加える。溶液をｒｔで４日間攪拌する。３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドの消費により、反応液を監視する。溶液を減圧濃縮し、得られる油状残渣を乾燥エーテル（５０ｍＬ）に溶解する。ＭｅＯＨ（３．８ｍＬ、６０ｍＭ）を加えた後、ＨＣｌ／エーテル（１．０Ｍ溶液、６０ｍＬ）を加える。反応溶液を−１０℃で２ｈおよび５℃で２４ｈ保持する。４．４４ｇの白色結晶が形成し、これを濾別し、エーテルで洗う。結晶を水（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、ｒｔで１ｈ攪拌する。二相を分離し、水性層をＤＣＭで抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して３．５２ｇの化合物４Ａを油状物で得、これを数日間にわたり結晶化させ、オフホワイト固体とする。

４Ｂ．ブロモ−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル

（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル５Ａ（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）を、無水ＤＣＭ（８．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下オーブン乾燥丸底フラスコに入れる。レジン結合トリフェニルホスフィン（７４０ｍｇ、２．２３６ミリモル）、臭素（４８μＬ、０．９２６９ミリモル）およびイミダゾール（２６ｍｇ、０．３８０９ミリモル）を、連続して加える。反応液をｒｔで３ｈ攪拌する。レジンを濾去し、ＤＣＭで洗う。濾液を濃縮する。得られる固体をジエチルエーテルと共にトリチュレートする。エーテル溶液から不溶固体を濾去し、次いで濃縮して８３ｍｇの４Ｂ化合物を無色油状物で得る（ＨＰＬＣ分析により純度５２％）。この物質をさらに精製せずに、次工程に用いる。

４Ｃ．｛１−［ビス−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミノ］−イソキノリン−６−イルアミノ｝−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル

無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ’，Ｎ’−ビス−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−イソキノリン−１，６−ジアミン（３８ｍｇ、０．０８２７ミリモル）（前記反応式Ｇの化合物２０）の溶液を、上記そのままの４Ｂ化合物（８３ｍｇ、０．２５０６ミリモル）に加える。ＤＩＥＡ（４４μＬ、０．２５０６ミリモル）を加え、反応液をｒｔで一夜攪拌する。反応混合物を濃縮して、１２３ｍｇの４Ｃ化合物を黄色油状物で得、これをシリカゲルにて、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製する。

４Ｄ．｛１−［ビス−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミノ］−イソキノリン−６−イルアミノ｝−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸

化合物４Ｃ（２２．２ｍｇ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解する。２Ｎ−ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物をＲＴで４ｈ攪拌する。ＴＨＦを蒸発する。残留油状物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。塩基性水溶液をconc．ＨＣｌでｐＨ１．０に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。コンバインした有機抽出物を水および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して４Ｄ化合物（１８．９ｍｇ、８７％）をガラス状黄色固体で得る（ＬＣ／ＭＳで純度７０％）。この物質をさらに精製せずに、次工程に用いる。

４Ｅ．（実施例４）
化合物４Ｄ（６．０ｍｇ）をアニソール（０．２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）を加える。反応液を０℃で１５分間攪拌し、次いで０℃にてＴＥＡでｐＨ９とし、反応を抑える。反応混合物を濃縮し、得られる油状物をＣ１８カートリッジで濾過し、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、４Ｅ化合物のＴＦＡ塩（０．６ｍｇ）をオレンジ色油状物で得る［（Ｍ＋Ｈ)^＋＝３９６、ＨＰＬＣ保持時間＝２．４２分、カラム：Phenominex ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、０−１００％Ｂの４分勾配、溶剤Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ−ＮＨ_４Ａｃ、溶剤Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ−ＮＨ_４Ａｃ、４ｍＬ／分、波長＝２２０］。

実施例５
２−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルアミノ）−Ｎ−ベンジル−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−アセトアミド：

５Ａ．Ｎ−ベンジル−２−｛１−［ビス−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミノ］−イソキノリン−６−イルアミノ｝−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−アセトアミド

カルボン酸４Ｄ（４．２ｍｇ、０．００６０ミリモル）を、無水ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）に溶解する。ＤＥＰＢＴ（３．６ｍｇ、０．０１２０ミリモル）およびＴＥＡ（１．６８μＬ、０．０１２０ミリモル）を加える。ベンジルアミン（０．９８μＬ、０．００９０ミリモル）を加え、反応混合物をｒｔで一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し、該粗製物を次工程に用いる。

５Ｂ．（実施例５）
化合物５Ａを０℃にて、ＴＦＡ／アニソール（１：１）で３０分間処理する。ＴＥＡで反応を抑え、混合物をＣ１８カートリッジで濾過する。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、５Ｂ化合物のＴＦＡ塩（０．５０ｍｇ）を無色油状物で得る［(Ｍ＋Ｈ)^＋＝４８５、ＨＰＬＣ保持時間＝３．０６分、カラム：Phenominex ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、０−１００％Ｂの４分勾配、溶剤Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ−ＮＨ_４Ａｃ、溶剤Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ−ＮＨ_４Ａｃ、４ｍＬ／分、波長＝２２０］。

Claims

下記式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩：

式中、Ｘは−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（アリールアルキル）、−ＮＲ_５（アリール）、または−ＮＲ_５（アリールアルキル）、ここで、アリールまたはアリールアルキルは必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換され；
Ｗは水素または−(ＣＲ_７Ｒ_８)ｑ−Ｈ；
Ｚは必要に応じて１〜３個のＲ_９で置換される５員ヘテロアリール基、必要に応じて１〜３個のＲ_９で置換される５〜６員ヘテロシクロもしくはシクロアルキル基、必要に応じてＲ_９および／またはＲ_１０から選ばれる１〜３個の置換基で置換される９〜１０員ジ環式アリールもしくはヘテロアリール、または

Ｚ_１，Ｚ_２およびＺ_３はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ_９；
Ｒ_１，Ｒ_２およびＲ_３は、フェニル環のいずれかの有効炭素原子に結合し、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、置換Ｃ_１−１０アルキル、置換Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＯＲ_１２、−ＣＯ_２Ｒ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−ＳＲ_１２、−Ｓ(Ｏ)tＲ_１５、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_１５、−ＮＲ_１４ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＣＯ_２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_１３、−ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ_５は水素、Ｃ_１−４アルキル、ＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ヒドロキシ、またはＣ_１−４アルコキシ；
Ｒ_７およびＲ_８はそれぞれ独立して、水素、−ＯＲ_１８、−ＮＲ_１８Ｒ_１９、−ＮＲ_１８ＳＯ_２Ｒ_２０、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−ＣＯ_２Ｈ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、スルホニル、および必要に応じて１〜３個のハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２および／またはＣ_１−４アミノアルキルで置換されるフェニルから選ばれ；
Ｒ_９，Ｒ_１０およびＲ_１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｕＲ_２１、−ＮＲ_２２ＳＯ_２Ｒ_２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＯＲ_２２、−ＣＯ_２Ｒ_２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２２、−ＳＲ_２２、−ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２ＣＯ_２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２３、−ＮＲ_２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＳＯ_２ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２ＳＯ_２ＮＲ_２３Ｒ_２４、−Ｃ（＝ＮＲ_２２）ＮＲ_２３Ｒ_２４、５もしくは６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリール、フェニル、およびＣ_３−７シクロアルキルから選ばれ、但し、Ｗが水素のとき、Ｒ_１１は−Ｃ（＝ＮＲ_２２）ＮＲ_２３Ｒ_２４でなく、Ｒ_９，Ｒ_１０またはＲ_１１がヘテロシクロ、ヘテロアリール、フェニルおよびＣ_３−７シクロアルキルから選ばれるとき、該環式基のそれぞれは、必要に応じて３個以下のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノおよび／またはシアノで置換され；
Ｒ_１２，Ｒ_１３，Ｒ_１４，Ｒ_１８，Ｒ_１９，Ｒ_２２，Ｒ_２３およびＲ_２４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ_１５，Ｒ_２０およびＲ_２１はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
存在する場合のＲ_２５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、置換Ｃ_１−１０アルキル、置換Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＯＲ_１２、−ＣＯ_２Ｒ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−ＳＲ_１２、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ_１５、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_１５、−ＮＲ_１４ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＣＯ_２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１３、−ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
ｐは１または２；
ｑは１、２または３；
ｔは１または２；および
ｕは１または２
であって、但し、Ｚがフェニル、ピリジルまたはピリダジニルであるとき、Ｒ_９，Ｒ_１０および／またはＲ_１１はシアノまたは−Ｃ（＝ＮＲ_２２）ＮＲ_２３Ｒ_２４以外である。
下式（Ｉａ）で示される請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩：

式中、Ｘは−ＯＨ、必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換される−Ｏ（フェニル）、必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換される−Ｏ（ベンジル）、必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換される−ＮＨ（フェニル）、または必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換される−ＮＨ（ベンジル）；
Ｗは水素または−(ＣＨ_２)ｑ−Ｈ；
Ｚは必要に応じて１〜３個のＲ_９で置換される５員ヘテロアリール基、必要に応じて１〜３個のＲ_９で置換される５〜６員ヘテロシクロもしくはシクロアルキル基、必要に応じてＲ_９および／またはＲ_１０から選ばれる１〜３個の置換基で置換される９〜１０員ジ環式アリールもしくはヘテロアリール、および

から選ばれ；
Ｚ_１，Ｚ_２およびＺ_３はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ_９で、Ｚ_１，Ｚ_２およびＺ_３の少なくとも１つはＮ；
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、置換Ｃ_１−１０アルキル、置換Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＯＲ_１２、−ＣＯ_２Ｒ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−ＳＲ_１２、−Ｓ(Ｏ)tＲ_１５、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_１５、−ＮＲ_１４ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＣＯ_２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_１３、−ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ_９，Ｒ_１０およびＲ_１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｕＲ_２１、−ＮＲ_２２ＳＯ_２Ｒ_２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＯＲ_２２、−ＣＯ_２Ｒ_２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２２、−ＳＲ_２２、−ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２ＣＯ_２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２３、−ＮＲ_２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＳＯ_２ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２ＳＯ_２ＮＲ_２３Ｒ_２４、−Ｃ（＝ＮＲ_２２）ＮＲ_２３Ｒ_２４、５もしくは６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリール、フェニル、およびＣ_３−７シクロアルキルから選ばれ、但し、Ｗが水素のとき、Ｒ_１１は−Ｃ（＝ＮＲ_２２）ＮＲ_２３Ｒ_２４でなく、Ｒ_９，Ｒ_１０またはＲ_１１がヘテロシクロ、ヘテロアリール、フェニルおよびＣ_３−７シクロアルキルから選ばれるとき、該環式基のそれぞれは、必要に応じて３個以下のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノおよび／またはシアノで置換され；
Ｒ_１２，Ｒ_１３，Ｒ_１４，Ｒ_１８，Ｒ_１９，Ｒ_２２，Ｒ_２３およびＲ_２４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ_１５，Ｒ_２０およびＲ_２１はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ_１６はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロ；
ｐは１または２；
ｑは１、２または３；および
ｕは１または２
であって、但し、Ｚがフェニル、ピリジルまたはピリダジニルであるとき、Ｒ_９，Ｒ_１０および／またはＲ_１１はシアノまたは−Ｃ（＝ＮＲ_２２）ＮＲ_２３Ｒ_２４以外である。
Ｘが−ＯＨ、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＮＨ（フェニル）から選ばれ、ここで、フェニルまたはベンジル基は必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換され；
Ｗが水素または−(ＣＨ_２)ｑ−Ｈ；
Ｚが

から選ばれ；
Ｒ_１およびＲ_２がＯＲ_１２；
Ｒ_９が水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｕＲ_２１、−ＮＲ_２２ＳＯ_２Ｒ_２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＯＲ_２２、−ＣＯ_２Ｒ_２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２２、−ＳＲ_２２、−ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２ＣＯ_２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２３、−ＮＲ_２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＳＯ_２ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２ＳＯ_２ＮＲ_２３Ｒ_２４、５もしくは６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリール、フェニル、およびＣ_３−７シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ_１２，Ｒ_２２，Ｒ_２３およびＲ_２４がそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ_２１がアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
存在する場合のＲ_２５が、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アミノアルキル、および／またはシアノ；
ｑが１、２または３；
ｓが０、１または２；および
ｕが１または２
であって、但し、Ｚがフェニルであるとき、Ｒ_９および／またはＲ_１１はシアノまたは−Ｃ（＝ＮＲ_２２）ＮＲ_２３Ｒ_２４以外である請求項２に記載の化合物。
下記式（Ｉｂ）で示される請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩：

式中、Ｘは、それぞれ必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換される、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−ＮＨ（フェニル）および−ＮＨ（ベンジル）から選ばれ；
Ｗは水素または−(ＣＨ_２)ｑ−Ｈ；
Ｚは、

から選ばれ；
Ｒ_９は水素、ハロゲン、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、チオアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、５もしくは６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリール、フェニル、およびＣ_３−７シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ_１２ａおよびＲ_１２ｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ；
存在する場合のＲ_２５は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、および／またはシアノから選ばれ；
ｐは１または２；および
ｓは０、１または２
であって、但し、Ｚがフェニルであるとき、Ｒ_９および／またはＲ_１１はシアノまたは−Ｃ（＝ＮＲ_２２）ＮＲ_２３Ｒ_２４以外である。
Ｚが

から選ばれ；
Ｚ_４が共通炭素原子Ｃ^＊を含有する環Ａに縮合し、かつ

であり；
Ｚ_５が共通炭素原子Ｃ^＊を含有する環Ａに縮合し、かつ

から選ばれ；
Ｚ_６が共通炭素原子Ｃ^＊を含有する環Ａに縮合し、かつ

であり；
Ｚ_７が共通炭素原子Ｃ^＊を含有する環Ａに縮合し、かつ

から選ばれ；
Ｚ_８が共通窒素原子Ｎ^＊を含有する環Ｂに縮合し、かつ

から選ばれ；
Ｚ_９がＣＨまたはＮ；
ｒが０、１または２；および
ｓが０、１、２または３
である請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩。
Ｚが

から選ばれる請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容しうる塩、水和物もしくはプロドラッグ。
Ｒ_１およびＲ_２がＯＲ_１２である請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容しうる塩、水和物もしくはプロドラッグ。
Ｒ_１２が必要に応じて１〜２個のハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）および／またはＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換される、Ｃ_１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである請求項７に記載の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容しうる塩、水和物もしくはプロドラッグ。
Ｗが水素である請求項８に記載の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容しうる塩、水和物もしくはプロドラッグ。
Ｘが、必要に応じて１〜２個のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノおよび／またはシアノで置換される、ＮＨ（フェニル）、ＮＨ（ベンジル）、ＳＯ_２アルキルまたはＳＯ_２（フェニル）である請求項９に記載の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容しうる塩、水和物もしくはプロドラッグ。
下式（Ｉｂ）で示される化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩：

式中、Ｘは必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換される−Ｏ（フェニル）、必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換される−Ｏ（ベンジル）、必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換される−ＮＨ（フェニル）、および必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換される−ＮＨ（フェニルアルキル）から選ばれ；
Ｗは水素または−(ＣＨ_２)ｑ−Ｈ；
Ｚは

から選ばれ；
Ｚ_１，Ｚ_２およびＺ_３は、ＮおよびＣＲ_９から選ばれ；
Ｚ_４は共通炭素原子Ｃ^＊を含有する環Ａに縮合し、かつ

であり；
Ｚ_５は共通炭素原子Ｃ^＊を含有する環Ａに縮合し、かつ

から選ばれ；
Ｚ_６は共通炭素原子Ｃ^＊を含有する環Ａに縮合し、かつ

であり；
Ｚ_７は共通炭素原子Ｃ^＊を含有する環Ａに縮合し、かつ

から選ばれ；
Ｚ_８は共通窒素原子Ｎ^＊を含有する環Ｂに縮合し、かつ

から選ばれ；
Ｚ_９はＣＨまたはＮ；
Ｒ_９およびＲ_１０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｕＲ_２１、−ＮＲ_２２ＳＯ_２Ｒ_２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＯＲ_２２、−ＣＯ_２Ｒ_２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２２、−ＳＲ_２２、−ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２ＣＯ_２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２３、−ＮＲ_２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＳＯ_２ＮＲ_２２Ｒ_２３、−ＮＲ_２２ＳＯ_２ＮＲ_２３Ｒ_２４、−Ｃ（＝ＮＲ_２２）ＮＲ_２３Ｒ_２４、５もしくは６員ヘテロシクロもしくはヘテロアリール、フェニル、およびＣ_３−７シクロアルキルから選ばれ、但し、Ｗが水素のとき、Ｒ_９およびＲ_１０は−Ｃ（＝ＮＲ_２２）ＮＲ_２３Ｒ_２４でなく、Ｒ_９またはＲ_１０がヘテロシクロ、ヘテロアリール、フェニルおよびＣ_３−７シクロアルキルから選ばれるとき、該環式基のそれぞれは、必要に応じて３個以下のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノおよび／またはシアノで置換され；
Ｒ_１２，Ｒ_１２ａ，Ｒ_１２ｂ，Ｒ_２２，Ｒ_２３およびＲ_２４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ_２１は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれ；
存在する場合のＲ_２５は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−４アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、および／またはシアノから選ばれ；
ｐは１または２；
ｑは１、２または３；
ｒは０、１または２；
ｓは０、１、２または３；
ｔは１または２；および
ｕは１または２
である。
Ｚが

から選ばれる請求項１１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩。
Ｘが必要に応じて１〜２個のＲ_２５で置換されるＮＲ_５（ベンジル）；
Ｗが水素；
Ｚが

および
存在する場合のＲ_２５が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、置換Ｃ_１−１０アルキル、置換Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＯＲ_１２、−ＣＯ_２Ｒ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−ＳＲ_１２、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ_１５、−ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_１５、−ＮＲ_１４ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２ＣＯ_２Ｒ_１３、−ＮＲ_１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１３、−ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１２Ｒ_１３、−ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロから選ばれる請求項１に記載の化合物。
Ｚが

である請求項１３に記載の化合物。
Ｚが

である請求項１３に記載の化合物。
ＸがＯＨ；
Ｗが水素；および
Ｚが

である請求項１に記載の化合物。
Ｚが

である請求項１６に記載の化合物。
Ｚが

である請求項１６に記載の化合物。
２−（４−アミノメチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ベンジル−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−アセトアミド；
７−｛［カルボキシ−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニルアミノ］−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸；
（１−アミノ−イソキノリン−６−イルアミノ）−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−酢酸；
２−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルアミノ）−Ｎ−ベンジル−２−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル）−アセトアミド
の群から選ばれる請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩。
医薬的に許容しうる担体、および治療上有効量の請求項１乃至１９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩から成る医薬組成物。
血栓塞栓症障害を処置する方法であって、かかる処置を必要とする患者に対し、治療上有効量の請求項１乃至１９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩を投与することから成る処置法。
血栓塞栓症障害が、動脈性心臓血管血栓塞栓症障害、静脈性心臓血管血栓塞栓症障害、および心臓の室房における血栓塞栓症障害からなる群から選ばれる請求項２１に記載の処置法。
血栓塞栓症障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、第一心筋梗塞、再発心筋梗塞、虚血性急死、一過性脳虚血発作、発作、アテローム性硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工器官弁もしくは他のインプラント、（ｂ）内在カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を促進する人工面に血液をさらす他の処置によって生じる血栓症から選ばれる請求項２１に記載の処置法。
さらに他の治療剤の少なくとも１種を含有し、該他の治療剤が、カリウムチャネル・オープナー、カルシウムチャネル・ブロッカー、ナトリウム水素交換インヒビター、抗不整脈剤、抗アテローム性硬化症剤、抗凝固薬、抗血栓剤、前駆血栓崩壊剤、フィブリノーゲン・アンタゴニスト、利尿薬、抗高血圧剤、ＡＴＰアーゼ・インヒビター、鉱質コルチコイドレセプタ・アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ・インヒビター、抗糖尿病剤、抗炎症剤、抗酸化薬、脈管形成モジュレータ、抗骨粗しょう症剤、ホルモン交替セラピー、ホルモンレセプタ・モジュレータ、経口避妊薬、抗肥満剤、抗うつ薬、抗不安剤、抗精神病剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗癌および胃食道逆流疾患剤、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺凝似薬、抗感染剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール・セラピー、および虚血前状況および／または心筋昏倒をまねる作用物質から選ばれる請求項２０に記載の医薬組成物。
他の治療剤の少なくとも１種が、ＡＣＥインヒビター、ＡＴ−１レセプタ・アンタゴニスト、ＥＴレセプタ・アンタゴニスト、二元ＥＴ／ＡＩＩレセプタ・アンタゴニストおよび血管ペプジダーゼ・インヒビターから選ばれる抗高血圧剤、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａブロッカー、Ｐ２Ｙ_１およびＰ２Ｙ_１２アンタゴニストから選ばれる抗血小板剤、トロンボキサンレセプタ・アンタゴニスト、およびアスピリンから選ばれる抗血栓剤である請求項２０に記載の医薬組成物。
第ＶＩＩａ型因子−関連障害を処置する方法であって、かかる処置を必要とする患者に対し、有効量の請求項１乃至１９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩の少なくとも１種を投与することから成る処置法。
第ＶＩＩａ型因子−関連障害が、心筋梗塞、冠動脈疾患、非Ｑ波ＭＩ、うっ血性心不全、不整脈、不安定狭心症、慢性安定狭心症、プリンズメタル型狭心症、高血圧、間欠跛行、および末梢閉塞性動脈疾患から選ばれる請求項２６に記載の処置法。
セラピーに用いる請求項１乃至１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは水和物。
血栓塞栓症障害の処置用薬剤の製造のための、請求項１乃至１９のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩の使用。