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JP2006516279A - 吸収促進剤としてスフィンゴミエリン及びリソスフィンゴミエリンを使用する方法 - Google Patents

吸収促進剤としてスフィンゴミエリン及びリソスフィンゴミエリンを使用する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、栄養物及び医薬品の取り込みを改善するための剤、より詳細には、或る栄養物及び医薬的に活性な物質の取り込みを改善するための医薬調製物において使用するためのスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンに関する。本発明は、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンが取り込まれている医薬調製物、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンを備えられた食品、及びそれらの調製のための方法を提供する。

Description

本発明は、栄養物及び医薬品の取り込みを改善するための剤、より詳細には、或る栄養物及び医薬的に活性な物質の取り込みを改善するための食品組成物において又は医薬調製物において使用するためのスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンに関する。本発明は、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンが取り込まれている医薬調製物、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンを備えられた食品、及びそれらの調製のための方法を提供する。
食品成分及び薬剤の取り込みは、身体(胃及び腸の上皮組織)によって正確に調節される。しかしながら、ある場合に、取り込み制御があまりにも厳密でありうる。特に、幾つかの薬剤の取り込みは、このようにして（ほとんど）完全に妨げられる。十分な取り込みをなお達成するために、しばしば、薬剤の非常に高用量が投与される。また、多くの場合に、化学添加物は、取り込むことが困難である医薬品の取り込みを改善するために使用される。これら化学添加物は、望まれていない副作用を有するかもしれない。
取り込みが困難である医薬品の例は、骨粗鬆症の制御で使用されるビスフォスフォネートである。これら医薬品のうち、投与された用量の１％未満が、血液中で現実に吸収される。ビスフォスフォネートは胃腸管に有害であり、そしてそれらの使用の多くの合併症が知られている。
従って、投与されるべきその用量を制限するために医薬品の取り込みを改善すること、そして副作用の発生の可能性を減少することが望まれる。
或る天然の脂質、例えばリソスフィンゴミエリンが、なかんずくビスフォスフォネートの取り込みをかなり改善しうることが驚いたことにいま見つけられた。
或るスフィンゴ脂質、特にスフィンゴシン及びセラミドが、体細胞の信号変換カスケードに影響を及ぼすことができ、従って胃腸管の細胞の発育及び代謝物に影響することが知られている。
さらに、スフィンゴミエリンが胃腸管からのコレステロールの吸収を減少することが知られている。
スフィンゴミエリン及びリソスフィンゴミエリンが胃腸管からの物質の取り込みを改善しうることがいま見つけられたことは、なお一層驚くべきことである。
本発明は、それによって胃腸管からの医薬的に活性な成分の取り込みが増加されることができる及び投与されるべき医薬的に活性な成分の投与量が制限されることができるところの組成物及び使用をなかんずく提供する。
それ故に、第１の観点では、本発明は、栄養物又は医薬的に活性な物質の取り込みを改善するための医薬調製物であって、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩、及び１以上の賦形剤を含む医薬調製物に関する。
本明細書において、「誘導体」、「類似物質(analogon)」又は「類似物(analog)」は、化学変性に付されたスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンとして定義される。誘導体化は、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンにおける或る化学基の置換を含みうる。そのような誘導体化は、従来技術で知られている。誘導体及び類似物は、天然の脂質の生物学的活性を維持して、同様の様式で機能するが、該分子に有利点、例えば、より長い寿命、分解に対する耐性、又は増加された活性を提供しうる。
本明細書において、「医薬的に適切な塩」は、脂質の望ましい生物学的活性が維持され且つ最小の望ましくない毒物学的効果を有するところの塩として定義される。そのような塩の制限されない例は、(a)無機酸（例えば、塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸、硝酸など）を用いて形成された酸添加塩、及び例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸及びポリガラクツロン酸のような有機酸を用いて形成された塩；(b)金属陽イオン、例えば亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなどを用いて、又はアンモニアから形成された陽イオン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、D-グルコサミン、テトラエチルアンモニウム若しくはエチレンジアミンを用いて形成された塩基添加塩；又は(c) (a)及び(b)の組み合わせ、例えば亜鉛タンネートなどである。
スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンの医薬的に適切な塩、例えばアンモニウム塩又は塩化物塩の使用が好ましい。なぜならば、塩形態は、溶解性であり、従って化合物の迅速な摂取に強く影響を及すからである。好ましくは、塩化水素の塩が使用される。
本明細書において、「前駆体」は、特に例えば消化管又は他の分解システムによる分解に対する耐性が、例えば分子の化学的修飾の結果として増加された誘導体として定義される。
例えば、単一の若しくは複数のメチル化、アシル化若しくはアセチル化によって、又はギ酸アミドへの修飾によって、修飾された形態でのスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンを使用することが可能である。
さらに、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンの全ての可能なラセメート及び（ジア）ステレオアイソマーが、本発明において使用されうる。
スフィンゴミエリンベースでのアルキル鎖の鎖長は色々であってよい。リソスフィンゴミエリンについて、通常の鎖長はＣ１８である。しかし、実質的により短い又はより長い鎖がまた、本発明の実施態様で使用されてよい。アルキル鎖は、飽和の、不飽和の、多不飽和の又は修飾されたＣ８〜Ｃ２４鎖でよく、任意的に、水酸基、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、スルフォネート、フォスフォネート又はフォスフェートからなる組から選択された１以上の基で置換されてよく、望まれる限り保護されていなくても又は保護されていてもよく、そして例えば、Greene等、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons、第２版、1991年に記載されたように当業者に知られている。適切な修飾は、エーテル化を含む。
好ましくは、リソスフィンゴミエリンが使用される。
スフィンゴミエリン及びリソスフィンゴミエリン（該化合物は、スフィンゴシルフォスフォリル単位にコリン頭部基を含む）それら自身に加えて、スフィンゴミエリン及びリソスフィンゴミエリンの誘導体がまた、本発明に従う観点で使用されてよい。例えば、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３ コリン基の代わりに、例えば他のアミノ酸、好ましくは正電荷を有するアミノ酸がまた、非常に適切に使用されてよい。さらにより好ましくは、コリン基は、セリン、エタノールアミン又はイノシトールによって置換されてよく、該化合物は、その場合、頭部基として使用される。しかしながら、最も好ましくは、コリンが頭部基として使用される。
その上、コリンが、エタノールアミン、セリン又はイノシトールによって置換されたスフィンゴミエリン及びリソスフィンゴミエリンの類似物が、本発明の実施態様において使用されうる。
本発明に従う方法、組成物、及び使用において、スフィンゴミエリン及びリソスフィンゴミエリンの組み合わせを使用することがさらに可能である。
基本的に、任意の起源のスフィンゴミエリン及びリソスフィンゴミエリンが、本発明に従う実施態様において使用するために適している。リソスフィンゴミエリン及びスフィンゴミエリンは、例えば卵から得られてよい。さらに、該物質は化学的に製造されてよく、又はスフィンゴミエリンは、本発明に従う医薬組成物又は食品における使用のために、例えば乳、大豆、酵母(基本的に全ての種)、細菌、藻類、植物、肉、脳などから単離されてよい。本発明に従う食品における使用のために、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンが、いわゆる「食品等級」起源から好ましくは得られる。そのような「食品等級」起源の例は、なかんずくベーキング酵母、醸造用酵母(特に、モルトのかす（draff）より)及び卵であり、そして或るタイプの細菌、真菌、海綿動物及び藻類、特に毒性でないそれらの種であり、そして好ましくはしかし排他的でなく、GRAS("Generally Recognized As Safe")状態を有する細菌及び真菌である。
スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンは、当業者に知られている様式で上記された起源から得られうる。これら起源からの富化画分を製造するために、下記が使用されうる：（有機）溶媒での抽出、クロマトグラフ分離、沈殿、結晶化及び／又は酵素的又は化学的加水分解。乳からのスフィンゴミエリンに富む画分の生産は、例えば国際公開公報第W0 94/18289号で知られている。スフィンゴミエリンはまた、米国特許明細書US5,677,472号で知られているように、種々の動物生産物（例えば、乳、卵及び血液）の脂肪濃縮物から得られうる。リソ(lyso)形態は、スフィンゴミエリンから化学的に又は酵素的に調製されうる。一般的にスフィンゴ脂質及びスフィンゴ脂質誘導体を調製するための方法は、なかんずく欧州公開特許公報EP 0,940,409号、国際公開公報WO 98/03529号及び国際公開公報WO 99/50433号で知られており、そして当業者は、本発明で使用されうるスフィンゴ脂質誘導体を得るために、既知の様式で誘導体を製造することができ、及び増加された活性について、より選択的な活性について、又は減少された副作用について、これらを試験することができるだろう。
スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩がまた、既知の方法、例えばそれらが例えば米国特許明細書US 5,232,837号及び5,110,987号で知られているような方法によって、又はこれら方法の標準的な変更によって合成されてよい。
脂質の投与に関連する既知の問題は、それらが代謝されうることである。これは特に、消化管における脂質の使用についての問題である。この化合物が代謝されることができない又はより少ない程度に代謝されることができるように、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの誘導体若しくは医薬的に適切な塩を単独で若しくは組み合わせで、或る置換基を含む所謂前駆体化合物として投与することによって、この問題は解決されうる。前駆体は、消化管の上部での加水分解に耐性であることが好ましく、そして例えば、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンが盲腸及び／又は結腸において主に活性である必要がある場合、盲腸及び／又は結腸において比較的容易に開裂される。これは、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンが活性である位置で、化合物の残留量を増加させる。例えば、或る医薬品の取り込みを促進することができるスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンが遊離されるように、適切な酵素によってインビボ(in vivo)で開裂されうる又は活性化されうるスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン前駆体が使用されうる。そのような方法は、なかんずく国際公開公報WO 99/41266号で知られている。
インシチュー(in situ)酵素的又は化学的転化によって（すなわち、体内で）、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンの前駆体を、本発明の実施態様において使用されうるスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンに変更すること（又はそれを変更させること）は可能である。それ故に、前駆体が、例えば酵素的転化によって（従って、本文脈では、インシチュー(in situ)活性化が関与される）、体内で、好ましくは腸内で、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンに転化されるという条件で、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンのそのような前駆体はまた、本発明に従う使用のために適している。例えばスフィンゴミエリンとともに酵素 スフィンゴミエリンデアシラーゼを投与することが可能であり、従ってスフィンゴミエリンが、本発明に従う実施態様において最も好ましく使用されるリソスフィンゴミエリンに転化される。ところで、酵素 スフィンゴミエリンデアシラーゼは、ヒトで見つけられる。酵素の他の例は、例えば、Sueyoshi等、1997年、J Lipid Res、第38巻：第1923〜7頁で見つけられてよい。しかしながら、好ましくは、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンは前駆体として使用されるのではなくて、医薬調製物、食品又は栄養サプリメント中に取り込まれた「活性な」形態で使用される。
従って、本記載において、語「スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン」が使用される場合、これはまた、明示的に別なふうに述べない限り、それらの類似体又は誘導体又は医薬的に適切な塩（単独で若しくは組み合わせで）、又は所謂前駆体化合物をいう。
好ましくは、本発明に従う医薬組成物は、経口投与のために意図される又は向けられている。経口投与のための組成物は、不活性希釈剤又は可食担体を通常含むだろう。該組成物は、例えばゼラチンカプセル内に包装されてよく、又は錠剤の形態に打錠されてよい。経口の治療的投与のために、活性な化合物が、賦形剤とともに投与されてよく、且つ例えば、タブレット、トローチ剤(pastilles)又はカプセルの形態で使用されてよい。医薬的に適切な結合剤及び／又はアジュバントがまた、医薬組成物の成分として添加されてよい。
タブレット、ピル、トローチ剤(pastilles)、カプセルなどは、下記の成分のいずれか又は類似の化合物を含んでよい：増量剤、例えば微結晶性セルロース(MCC)又はマンニトール；結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、トラガントゴム又はゼラチン；賦形剤、例えばデンプン又はラクトース；崩壊剤、例えばアルギナート又はとうもろこしデンプン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；甘味料、例えばスクロースすなわち蔗糖；又は香料、例えばペパーミント又はサリチル酸メチル。
カプセルの形態での投薬形態が使用される場合、それは、上記の成分に加えて、液性担体、例えば油を含んでよい。さらに、投薬形態が、例えば砂糖、シェラック又は他の剤由来の被覆層を用いて、設計されてよい。医薬組成物の成分がスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンの望ましい活性を減少しないように、医薬組成物の成分が好ましくは選択される。
本発明の実施態様に従うと、天然の起源から分離された若しくは合成的に製造されたスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンに富むようにされた、適切な起源からの画分が、全てのタイプの食品、食品生産物、栄養サプリメント及び薬剤若しくは医薬組成物において使用されてよい。好ましくは、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンは、例えば、カスタード、ヨーグルト、チーズ、スプレッド、飲料、デザートを含む乳製品において使用される。ダイエット製品がまた、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンに富むようにされうる。
スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの医薬的に適切な塩はまた、例えばエリキシル剤、懸濁液、シロップ、乳製品（例えば、バター又はヨーグルト）、ウェハース又はチューインガムの形態で投与されてよい。
本発明に従う医薬調製物において、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩が、0.001〜99.9重量％、好ましくは0.01〜10重量％、及びより好ましくは0.1〜1重量％の量で使用される。
本発明に従う医薬調製物はまた、食品中で既に自然に見られる又は追加的に入れられる栄養物の取り込みを改善するために使用されうる。例えば、本発明に従う医薬調製物は、別の調製の際に入れられる医薬的に活性な物質の取り込みを改善するために使用されうる。好ましくは、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩が、その同じ調製物中に存在する医薬的に活性な物質の取り込みを改善するために医薬調製物において使用される。
スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩は、食品又は栄養サプリメントにおいてさらに使用されうる。栄養サプリメントは、通常の食品に補充的に消費されることができ、及び通常の食品に含まれていない又は不十分な程度に含まれている成分を含み、そしてその十分な又は増加された消費が望まれるところの組成物として定義される。しかしながら、食品の組成は、基本的に栄養サプリメントと異ならない。
本発明に従う食品又は栄養サプリメントは、自然に若しくは普通に又はヒトの介在なしにそのような食品若しくは栄養サプリメントに存在する又はそれらの中で見つけられるだろうよりもより高いスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンの含量を含む。スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンのこの増加された含量は、このスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンを普通に含まない食品組成物へのスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンの特別の添加（すなわち、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンによるこの食品の強化によって）の結果でありうる。スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンで強化された食品はまた、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンを普通に既に含むがその濃度又は含量がそのような組成物中に普通に存在しない値へ添加によって増加される食品への、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンの特別の添加によって生成されうる。
スフィンゴミエリン及びリソスフィンゴミエリンの含量が、種々の食品で非常に異なるために、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン又はそれらで強化された食品の増加された含量に関係するだろう含量について１つの一般的な値はない。例えば、非常に多くのスフィンゴミエリンを普通に含む乳では、増加された又は強化された含量は、例えばスフィンゴミエリンがほとんど存在しないじゃがいも中よりもより高い含量に関連するだろう。
スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンで強化された本発明に従う食品又は栄養サプリメントは、0.001〜99.9％のスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンを非常に適切に含んでよい。好ましい実施態様では、そのような食品又は栄養サプリメントは、0.05〜50重量％、好ましくは0.1〜10重量％、より好ましくは1〜5重量％のスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの誘導体、前駆体若しくは適切な塩を含む。
消費のために適切なスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンを含む食品又は栄養サプリメントを作るために、例えばテクスチャ、味又はにおいを改善する成分がそれに添加されてよい。当業者は、本発明に従う栄養サプリメント及び食品において使用されてよいタンパク質、炭水化物及び脂肪の種々の起源、並びにありうる甘味料、ビタミン、ミネラル、電解質、着色剤、芳香物質、フレーバー、香辛料、増量剤、乳化剤、安定剤、保存剤、抗酸化剤、食物繊維及び食品の味又はテクスチャを改善するために添加されうる食品のための他の成分に精通している。そのような成分の選択は、配合、設計及び嗜好の問題である。添加されうるそのような成分の量は当業者に知られており、一方該選択は例えば、子供及び大人のために推奨された毎日の量(RDA(recommended daily amounts)量)によって案内されてよい。
食品又は栄養サプリメントの摂取のための用量は、サイズにおいて異なってよく、且つ推奨された量に対応する値に制限されない。本明細書において、語「栄養サプリメント」は、特定の重量又は特定の用量に制限されるように意図されない。
本発明に従う食品又は栄養サプリメントの組成物は、基本的に、ヒト又は動物によって消費するために適した任意の形態を有してよい。1つの実施態様では、該組成物が、水性液、例えば水、コーヒー、茶、ブイヨン(broth)又は果汁中に懸濁され、分散され又は乳化されうる乾燥粉末の形態を有する。この目的のために、そのような粉末は、単位用量包装で提供されてよい。
代替の好ましい実施態様では、該組成物は、乾燥粉末の形態で打錠されうる。この目的のために、本発明に従う栄養サプリメントのための組成物は、増量剤（例えば、微結晶性セルロース(MCC)及びマンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)）、及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸）、又は他の賦形剤を非常に適切に備えられてよい。
本発明に従う食品又は栄養サプリメントの組成物はまた、固形成分が水性液中に懸濁され、分散され又は乳化されているところの液状食品調製物として提供されてよい。そのような組成物は、食品中に直接的に混合されてよく又は例えば、押し出され、そして顆粒又は他の形態に処理されてよい。
代替の実施態様では、食品又は栄養サプリメントが、固形食品、例えばバー(bar)、クッキー又はロール(roll)の形態で設計されてよい。
本発明に従う食品が動物飼料として使用される場合、該飼料は、例えば、粉末、顆粒、ウェハース、マッシュ(mash)、塊(lump)、パルプ(pulp)、ペースト、フレーク、ケーキ、(少量)ブロック、懸濁物又はシロップの形態で調製されてよい。
ヒトへの投与のために、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンは、栄養サプリメントの形態で非常に適切に調製されうる。
本発明はさらに、栄養物又は医薬的に活性な物質の取り込みを改善するための医薬調製物を調製するための方法であって、活性な物質として、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩を医薬調製物に取り込むことを含む方法に関する。
医薬組成物の調製は、全ての個々の成分、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩とともに、例えば増量剤、結合剤、滑沢剤、及び任意的に、他の賦形剤を混合し、そして得られた該混合物を医薬調製物へと加工することによって非常に適切に行われてよい。
本発明はさらに、本発明に従う食品又は栄養サプリメントを調製するための方法であって、食品又は栄養サプリメントを、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩に富むようにすることを含む方法に関する。
１つの実施態様では、本発明は、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンで強化された食品又は栄養サプリメントを調製するための方法であって、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩を、食品又は栄養サプリメント中に、好ましくは0.01〜99.9重量％の含量に、より好ましくは0.05〜50重量％の含量に、さらにより好ましくは0.1〜10重量％の含量に、及び最も好ましくは１〜5重量％に入れることを含む方法に関する。本発明に従い食品中に入れられたスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンの量は、使用された化合物それ自身及び該使用の両方に依存し、そして当業者は、本明細書の文脈においてこの量を決定することができるだろう。
本発明に従い食品を調製するための方法では、食品が、最初に別途に調製されることができ、次に本発明に従う食品を得るために、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンと組み合わせられることができて、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンが、該食品内に取り込まれる。該食品は、既知の様式、例えば混合、油で揚げる、たっぷりの油で揚げる、煮る、蒸気処理、焙焼又はゆでることで別途に前もって調製され、そして必要であれば、本発明に従う食品を得るために脂質とそれを組み合わせる前に、冷却されうる。他の使用可能な実施態様によると、食品の調製中に、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンが成分としてそれら内に入れられる。
スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩、並びにまた、それらに基づき調製された医薬調製物及び食品は、前記したように、腸の上皮組織、好ましくは鳥、哺乳動物及びヒトの腸の上皮組織によって、栄養物又は医薬的に活性な化合物の取り込みを改善するために使用される。本明細書では、取り込みを改善するとは、胃腸管からのこの栄養物又はこの医薬的に活性な部物質の取り込みが、好ましくは胃及び小腸において、さらにより好ましくは小腸において増加されることを意味すると意図される。なぜならば、そこで、小さい栄養物の取り込みが行われるからである。
従って、本発明はまた、胃腸管からの栄養物又は医薬的に活性な物質の取り込みを改善するために、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩の使用することに関する。そのような使用は、基本的に非医療的性質である。
その取り込みがスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンの影響下で増加される栄養物及び医薬的に活性な物質は、好ましくは小さい極性栄養物及び医薬的に活性な物質である。本明細書では、小さい極性栄養物は、モノ、ジ、トリ、テトラ及びペンタサッカライド、並びにまた、アミノ酸、及びおよそ50からおよそ1500 DaまでのMWを有する小さいペプチド、極性のビタミン、金属イオン、ミネラル、ホルモン及びすべての考えられる極性の医薬的に活性な化合物を意味すると理解される。非常に適切に、ビスフォスフォネート、マンニトール、及びジペプチドの取り込みが、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンの使用によって増加される。
特に、ビスフォスフォネートの取り込みを改善するためにリソスフィンゴミエリンの使用が好ましい。ビスフォスフォネート ジメチル-ADP及びEB1053の取り込みを増加させるために、特に好ましい。
栄養物の取り込みの改善がまた、本発明に従う使用において提供される。ここで、特に例えば体重が増加させられることが望まれる場合、又は例えば栄養不良若しくは手術の前の若しくは後の回復期の場合に或いは疲労の場合に、身体がより有効に栄養物を取り込む必要があるならば、栄養物の取り込みの増加は、有利でありえる。さらに、体重が増加されることがまた望まれる場合、本発明は、例えばニワトリ、ウシ又はブタを太らす際に使用されうる。
最後に、本発明は、栄養物又は医薬的に活性な物質の取り込みを改善するための医薬品を調製するために、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩の使用に関する。
本発明は、制限すると取られるべきでない下記の実施例中に及び実施例によっていま示されるだろう。
実験手順
下記のスフィンゴ脂質が、実験において使用された:フィトスフィゴシン、スフィンガニン、リソスフィンゴミエリン、卵スフィンゴミエリン、スフィンゴシン、セレブロシド及びセラミドIII。参照物質として、D−マンニトール(Sigma-Aldrich、セントルイス、米国)、カフェイン(Sigma-Aldrich)及びコレステロール(Sigma-Aldrich)が使用された。
放射性の参照物質として、[3H]-マンニトール(NEN Life Science Products、ボストン、米国；比放射能973 GBq/mmol)、[14C]-カフェイン(NEN Life Science Products；比放射能1894.4 MBq/mmol)、[14C]-テストステロン(NEN Life Sciencev Products；比放射能1983 MBq/mmol)、[l4H]-コレステロール(NEN Life Science Products；比放射能296 GBq/mmol)、及び[14C] GlySar (Cambridge Research Biochemicals；比放射能2098 MBq/mmol)が使用された。
溶液の調製
GlySar、マンニトール、テストステロン、カフェイン及びコレステロールが、10μMの濃度で試験された。この濃度は、「コールド(cold)」と放射能的にラベル付けされた試験物質(マンニトール、テストステロン及びコレステロール)とを混合することによって、又は放射能的にラベル付けされた物質のみ(GlySar及びカフェイン)を試験することによって到達された。
脂質の輸送への影響及び輸送が、輸送培地中の0.02重量％を用いて試験された(リソスフィンゴミエリン及びセレブロシドを除く。それらの0.008重量％及び0.01重量％が夫々使用された)。試験化合物のストック溶液は、エタノール中で調製された。該ストック溶液は、輸送培地中の2％（体積／体積）エタノールの最終濃度まで、輸送培地中で希釈された。
一般に、実験は、0.03重量％の胆汁の存在下で及び非存在下で実行された。胆汁が実験で使用された場合、これは結果中で明示的に述べられる。
Caco-2細胞の培養
実験では、液体窒素中に凍結ストック培養物として保存されたCaco-2細胞(ATCC、コードHTB37、ヒト大腸腺癌)が使用された。継代培養物が、実験の使用のためにこれらストック培養物から調製された。
Caco-2細胞は、表面（例えば、フィルタ）上で密集細胞単層へと発育しうるヒト腸癌系統(ヒト大腸腺癌)からの細胞である。このコンフルエントな単層は、小腸上皮についてのモデルシステムとして一般に受け入れられ且つ使用される。該細胞は、小腸に非常に特有の微絨毛をさらに展開する。
Caco-2細胞は、熱で不活性化されたウシ胎仔血清(10％ 体積／体積)、非必須アミノ酸(1％体積／体積)、L-グルタミン(2mM)及びゲンタマイシン(50μg/ml)によって補完されたダルベッコ変法イーグル培地(DMEM(Dulbecco's modified Eagle medium))からなる培養培地内で成長された。Caco-2細胞は、75cm2-組織培養ボトル中に、10mlの培養培地当たりおよそ200万個の細胞を接種することにより成長された。事実上コンフルエントなCaco-2細胞培養物(80〜90％コンフルエント)は、トリプシネーション（trypsination）によって収穫され、そして新鮮な培養培地中に1〜10倍で再懸濁された。該細胞は、5％のC02を含む空気の環境において37℃で、加湿されたインキュベーター内で慣用の様に成長された。
２−区画輸送システム
２−区画輸送システムにおけるCaco-2細胞の培養は、腸の、上皮の浸透性を調査するために規則的に使用される。このシステムにおいて、Caco-2細胞が、コンフルエンスに到達後、極性化された円柱細胞に分化する。Caco-2システムは、小腸において電解質、糖類、アミノ酸及び脂肪親和性の化合物の受動的及び能動的経細胞輸送をまねることが示された(Hillgren等、Medical Research Reviews、第15巻：第83〜109巻、1995年；Dulfer等、J. Lipid Res.、第37巻：第950〜961頁、1996年)。また、Caco-2細胞の単層を通るインビボ(in vivo)吸収と浸透性との間の明瞭な相関が報告された(Artursson及びKarlsson、Biochem. Biophys. Res. Commun.、第175巻：第880〜885頁、1991年)。
本輸送研究について、Caco-2細胞（34代経過）が、半透過性フィルターインサート(12ウェル Transwell(商標)プレート、0.4μmポア、Cornig Costar)上に、フィルター(2.5 mlの培養培地を含む成長表面 1.13 cm2)当たり100,000細胞で播かれた。細胞の数は、バーカー・ターク(Burker-Turk)カウントチャンバーを使用して計測された。インサート上での細胞は、５％のCO2を含む空気の環境において、加湿されたインキュベーター内で37℃、21日間成長された。そのような培養期間の間、該細胞は、腸嚢胞様の分化を経る。
経上皮電気抵抗（TEER(transepithelial electrical resistance)）の測定
細胞培養の21日後に、単層の経上皮電気抵抗（TEER）が、フィルター上のCaco-2細胞の成長及び分化を確認するために使用された(Duizer等、J. Contr. Release、第49巻：第39〜49頁、1997年)。TEERは、単層の分化状態についての尺度であり、Millicell-ERS上皮ボルトオームメーター(Millipore Co.、ベッドフォード、米国)によって測定された。500オーム・cm-2よりも高いTEERを有する単層のみが、輸送実験において使用された。
細胞毒性テスト
使用の前に、Caco-2細胞が継代培養から得られ、そしてウェル(ウェル当たりの成長表面は、およそ2 cm2である)当たりおよそ100,000細胞（ウェル当たり1 mlの細胞懸濁）で、滅菌24ウェル細胞培養クラスタープレートに接種された。接種後、該細胞培養物は、空気中に5％のCO2を有する加湿されたインキュベーター内で、37℃で少なくとも24時間、成長された。
試験物質の希釈物へのCaco-2細胞の暴露の前に、培養培地が、ウェルから除去された。各試験希釈物の1 mlの量が、事実上コンフルエントなCaco-2細胞を有するウェルに移された(試験当たり２回)。暴露後、試験希釈物が抽出され、そして試験溶液の細胞毒性がＭＴＴ転化によって培養物について評価された。
ＭＴＴアッセイ(Mosmann T、1983年、J. Immunol. Methods、第65巻：第55〜63頁)が、暴露後の細胞毒性を決定するために使用された。このアッセイは、対応するＭＴＴ−ホルマザン生成物中のＭＴＴを還元するための、それらの代謝的可能性を決定することによって細胞の生存可能性を決定する。要するに、該細胞は、0.5 mgのMTT/mlを有する1 mlの培養培地内で１時間インキュベーションされた。このインキュベーション期間後、MTT培地が注意深く除去された。生細胞によって形成されたＭＴＴ−ホルマザン生成物が、1 mlのDMSOを使用して少なくとも１時間の間に抽出された。吸収が、Biorad マルチウェルプレートリーダーを使用することによって、540 nmの波長及び655 nmの参照波長で測定された。
３個のフィルターインサートが、１つの実験グループ当たり使用された。この研究で使用されたCaco-2細胞の全ての単層の完全性が、経上皮電気抵抗（TEER）を測定することによって決定された。
培養培地が、フィルターインサート（先端の区画(apical compartment)）から及びフィルターインサートの下（基底の区画(basolateral compartment)）から除去された。該インサートは、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）を使用して洗浄され、そしてウェルが1.8 mlの輸送培地（フェノールレッド無しのDMEM、非必須アミノ酸(1％ 体積／体積)、L-グルタミン(2 mM)及びゲンタマイシン(50μg/ml)）を予め入れられた新しい12ウェルプレートに移された。輸送研究は、先端チャンバーを600μlの配量溶液で満たすことによって開始された。先端区画からの100μlのサンプルが、該配量の投与直後に集められた。フィルターインサートを有する12ウェルプレートが、空気中に5％のCO2の環境下、37℃で、加湿されたインキュベーター内において、回転プラットフォーム（60 rpm）上でインキュベーションされた。基底区画からのサンプル(500μl)が、輸送研究の開始後15、30、60及び120分で集められた。サンプリングの直後に、受容器区画における元の容量が、新鮮な輸送培地を添加することによって元の値に戻された。120分後、100μlのサンプルが、先端のチャンバーから取られた。
分析
全サンプルにおける放射能が、LKB/Wallac S1409シンチレーションカウンターを使用して、DPM（１分当たりの分解(disintegrations per minute））として決定された。放射能の量が、配量区画の100μlサンプルにおいて及び受容器区画の500μlにおいて決定された。
Figure 2006516279
その結果が表１に示される実験では、フィトスフィゴシンが0.02重量％(0.6μM)で、セラミドIIIが0.02重量％(0.3μM)で、リソスフィンゴミエリンが0.008重量％(0.2μM)で、スフィンガニンが0.02重量％(0.6μM)で、スフィンゴシンが0.02重量％(0.6μM)で、卵スフィンゴミエリンが0.02重量％(0.3μM)で及びグルコシルセラミドIIIが0.02重量％(0.3μM)で添加された。
スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンの存在の結果として、栄養物及び薬剤の取り込みの増加が、Caco-2細胞株を用いた試験によって決定されることができた。Caco-2細胞層は、先端側から基底側へ物質、例えば塩、糖類、アミノ酸及び脂質を選択的に輸送する。物質、例えばマンニトール、ジペプチド誘導体グリシルサロシン(GlySar)、カフェイン、テストステロン、コレステロール及びビスフォスフォネートの取り込みが調べられた。マンニトールは、傍細胞輸送を測定するための、Caco-2輸送研究におけるマーカーとして使用される。カフェインは、経細胞輸送を測定するためのマーカーとして使用される。多くの物質について、試験が、下記の実施例に記載される。
実験は、リソスフィンゴミエリン及びスフィンゴミエリンが輸送速度に影響することを示す。0.008 ％(重量/体積)のリソスフィンゴミエリン(スフィンゴシンフォスフォリルコリン又はスフィンゴシル-フォスフォリルコリン[SPC])の存在下で、測定されたPapp値に基づき、マンニトールはおよそ３倍良く輸送され及びGlySarはおよそ１．５倍良く輸送される。この同じリソスフィンゴミエリン濃度で、ジメチル-ADPが5〜6倍速く、そしてEB-1053は12倍より速く輸送される。これは、おそらく傍細胞輸送に関係する。なぜならば、マンニトール輸送はまたリソスフィンゴミエリンの影響下で増加し、一方、カフェイン輸送は影響されない。また、先端の液体と基底の液体との間の抵抗は、リソスフィンゴミエリンの影響下で減少することが見出された。
該テストは、19μg/mlのリソスフィンゴミエリン又は16.6μg/mlのフィトスフィゴシンが先端区画に添加されるとき、120分後に9.8μg/mlのリソスフィンゴミエリン及び12.9μg/mlのフィトスフィゴシンが先端液体中になお示されることができ、一方脂質が基底の液体において示されることができなかったことをさらに示した。従って、脂質の測定可能な輸送は、先端側から基底側に起こらない。おそらく、Caco-2細胞が脂質を取り込む。

Claims (13)

  1. 胃腸管からの栄養物又は医薬的に活性な物質の取り込みを改善するための医薬調製物であって、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩、及び１以上の賦形剤を含む、医薬調製物。
  2. スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンが、リソスフィンゴミエリンである、請求項１に記載の医薬調製物。
  3. スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩が、0.1〜1重量％の量で存在する、請求項１又は２に記載の医薬調製物。
  4. スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩を強化された食品又は栄養サプリメント。
  5. 0.05〜50重量％の含量のスフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンを含む、請求項４に記載の食品又は栄養サプリメント。
  6. スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンが、リソスフィンゴミエリンである、請求項４又は５に記載の食品又は栄養サプリメント。
  7. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の調製物を調製するための方法であって、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩を医薬調製物に取り込むことを含む方法。
  8. 請求項４〜６のいずれか一項に記載の食品又は栄養サプリメントを調製するための方法であって、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩を食品又は栄養サプリメントに取り込むことを含む方法。
  9. スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩が、0.01〜99.9重量％の含量まで前記食品又は栄養サプリメントに取り込まれる、請求項８に記載の方法。
  10. 胃腸管からの栄養物又は医薬的に活性な物質の取り込みを改善するために、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩を使用する方法。
  11. スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリンが、リソスフィンゴミエリン及び／又はコリンがエタノールアミン、セリン又はイノシトールで置換されているリソスフィンゴミエリンの類似物質である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記医薬的に活性な物質が、ビスフォスフォネートである、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 胃腸管からの栄養物又は医薬的に活性な物質の取り込みを改善するための医薬品を調製するために、スフィンゴミエリン及び／又はリソスフィンゴミエリン、又はそれらの前駆体、誘導体若しくは医薬的に適切な塩を使用する方法。
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