JP2006509748A

JP2006509748A - Ｇｓｋ−３ベータ阻害剤としてのピリダジノン誘導体

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Publication number: JP2006509748A
Application number: JP2004552660A
Authority: JP
Inventors: スヴェン・ヘルダー; トールシュテン・ナウマン; カール・シェーナフィンガー; デイヴィッド・ウィリアム・ウィル; ハンス・マター; ギュンター・ミュラー; ドミニク・ルスイス; ベルナール・ボードワン; トマス・ルーニイ; フランク・ハリー; ジール・ティーラボースキ
Original assignee: サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2002-11-19
Filing date: 2003-11-19
Publication date: 2006-03-23
Also published as: ATE368651T1; EP1611121B1; WO2004046117A1; MA27814A1; DE60315354D1; AR042089A1; KR20050083918A; AR042202A1; MXPA05005270A; CA2506022A1; ATE369356T1; RU2005119151A; FR2847253A1; PL376129A1; DE60315516T2; FR2847253B1; BR0316720A; EP1611121A1; DE60315516D1; AU2003283414A1

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の新規なピリダジノン誘導体に関し、式中、Ａは、Ａ１またはＡ２であり；Ｒは、非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、ポリシクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニルであり、そしてＡｒは、非置換または少なくとも一置換のアリールまたはヘテロアリールである。
【化１】

Description

本願は、置換基ＡおよびＡｒが本文中で以下に記載される定義を有する一般式（Ｉ）による化合物、ならびにそれらの生理的に許容される塩、これらの化合物の製造方法および医薬としてのそれらの使用に関する。

これらの化合物は、キナーゼ阻害剤、特にキナーゼＧＳＫ−３β（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β）の阻害剤である。

代謝性疾患、例えば糖尿病または神経変性性疾患、例えばアルツハイマー病の場合、該疾患の治療法とＧＳＫ−３βまたはタウタンパク質のリン酸化の阻害との間に関係があることは、文献から知られている (S.E. Nikoulina. Diabetes 51, 2190-2198, 2002; Henrikson. Am. K. Pysiol. 284,E892-900, 2003)。該疾患を治療するために、それぞれ多くの化合物または医薬が採用されることが既に知られており、これらの化合物は、各疾患の原因となる生化学的過程の異なる箇所で妨げる。しかしながら、ＧＳＫ−３βの阻害を行うことが知られている化合物は、現在まで存在しない。

ピリダジノン誘導体は周知の医薬であるが、ピリダジノン誘導体がそれぞれＧＳＫ−３βまたはタウリン酸化の阻害のために採用できることは、これまでは報告されていない。文献に記載されたピリダジノン誘導体は、異なる置換パターンおよび（部分的に）異なる適応症のため、本発明のものとは異なる。

ＷＯ０３／０５９８９１は、無秩序なｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性および／またはＴＮＦ活性により引き起こされるかまたは悪化する疾患および症状を治療するために有用であるピリダジノン誘導体を開示している。そこに記載された化合物は、例えば、炎症症状、糖尿病、アルツハイマー病または癌を治療するために用いることができる。それらは、本発明の化合物とはピリダジノン環の置換が異なる。なぜならば、該環の２位の窒素が大部分アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されており、そして該環の４位には置換基として定義されたアミド基（本発明の化合物の置換基Ａに相当する）が存在しないからである。

文献ＥＰ−Ａ０７５３４６、ＵＳ４,７３４,４１５およびＵＳ４,３５３,９０５は、ピリダジノン誘導体を抗高血圧剤として、また心収縮性を増大する作用物として開示している。これらのピリダジノン誘導体は、ピリダジノン環の６位にフェニル残基を有し、該フェニル残基は少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロ環でさらに置換されている。文献ＥＰ−Ａ０７５３４６およびＵＳ４,３５３,９０５に記載されたピリダジノン誘導体は、ピリダジノン環の４位に置換基を有さないが、ＵＳ４,７３４,４１５に開示されたものは、この位置が低級アルキルで置換されたアミド基を有してもよい。ＵＳ４,７３４,４１５により明確に開示された化合物はそれら自体として、本発明の対象ではない。

従って、ＧＳＫ−３βおよび／またはタウタンパク質のリン酸化に対する阻害効果を有する化合物への強い必要性が存在している。本発明の目的は、この能力を示す化合物を提供することである。

この目的は、下記の式（Ｉ）によるピリダジノン誘導体

（式中、Ａは、Ａ１またはＡ２

を示し；

Ｒは、非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、ポリシクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニルであり、
ここで、置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、−ＮＯ₂、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＯ₂Ｒ１、−ＮＨＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂−Ｏ−Ｒ１、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、ヘテロシクリル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニルおよびトリフルオロメトキシから選択され、
そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはあるいはまた、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；

Ａｒは、非置換または少なくとも一置換のアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＯ₂Ｒ１、−ＮＨＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂−Ｏ−Ｒ１、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−、ホルミル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され、
そしてアリールおよびヘテロアリールはあるいはまた、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；

Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、
水素；
非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−またはヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ＯＨ、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＣＯＮＨ₂、ホルミル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
アリールは、フェニル、インダニル、インデニルまたはナフチルであり；
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の脂肪族の単環式または二環式のヘテロ環である）；
またはそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオイソマーおよび混合物、それらの互変異性体もしくは生理的に許容される塩；
ただし、Ａｒが窒素を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールで少なくとも一置換されたフェニルである場合には、Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）ではないものとする、
によって達成される。

式（Ｉ）の化合物に、基、フラグメント、残基または置換基、例えば、アリール、ヘテロアリール、アルキルなどが数個存在できるならば、それらは全て互いに独立して、指示された意味を有することができ、従って、それぞれの個々の場合に、互いに同一でも異なってもよい。下記の注釈は、（例えば）アリールならびに他の全ての残基に、アリール基、−置換基、−フラグメントまたは−残基としてのその分類から独立して適用される。一つの例はジ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）アミノ基であり、この場合のアルキル置換基は同一でも異なってもよい（例えば、２個のエチル、または１個のプロピルと１個のヘプチル）。

式（Ｉ）による化合物の上記の定義において、置換基、例えばアリールが非置換であってよいか、またはさらなる置換基、例えばＣ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲンなどで少なくとも一置換されていてもよいならば、それは、アリールの多置換が存在するときに、さらなる置換基の群からの選択が互いに独立しているような場合に適用される。このように、さらなる置換基の全ての組み合わせは、例えば、アリールの二置換の場合に含まれる。従って、アリールはエチルで二置換されていてよい、アリールはメチルもしくはエトキシでそれぞれ一置換されていてよい、アリールはエチルもしくはフルオロでそれぞれ一置換されていてよい、アリールはメトキシで二置換されていてよい、その他であってよい。

アルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、直鎖状でも分枝状でもよい。このことは、それらが他の基、例えばアルコキシ基（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル−Ｏ−）、アルコキシカルボニル基もしくはアミノ基の部分である場合、またはそれらが置換されている場合にも適用される。

アルキル基の例は次のもの：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルである。これは、これらの残基のｎ−異性体、およびイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルブチルなどの両方を含む。さらに、別に述べない限り、ここでアルキルという用語は、非置換のアルキル残基、ならびに１個またはそれ以上の、例えば１個、２個、３個または４個の、同じまたは異なる残基、例えばアリール、ヘテロアリール、アルコキシまたはハロゲンで置換されているアルキル残基をも包含する。置換基はアルキル基の任意の所望の位置に存在することができる。

シクロアルキル基の例は次のもの：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。全てのシクロアルキル基は、アルキル基の場合に上記で説明したように、非置換であってよいか、または場合により１個またはそれ以上のさらなる残基で置換されていてもよい。

アルケニルおよびアルキニル基の例は、ビニル残基、１−プロペニル残基、２−プロペニル残基（アリル残基）、２−ブテニル残基、２−メチル−２−プロペニル残基、３−メチル−２−ブテニル残基、エチニル残基、２−プロピニル残基（プロパルギル残基）、２−ブチニル残基または３−ブチニル残基である。ここでアルケニルという用語は、少なくとも３個の炭素原子を含むシクロアルケニル残基およびシクロアルケニル−アルキル−残基（シクロアルケニルで置換されたアルキル）をも明確に包含する。シクロアルケニル残基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルである。

アルケニル残基は、直鎖または分枝鎖中に１〜３個の共役または非共役二重結合を有することができる；同じことは三重結合に関してアルキニル残基に適用される。アルケニルおよびアルキニル残基は、アルキル基の場合に上記で説明したように、非置換であってよいか、または場合により１個またはそれ以上のさらなる残基で置換されていてもよい。

ポリシクロアルキル残基の例は次のもの：アダマンチル、キヌクリジニル、ボルナニル、ノルボルナニル、ボルネニルおよびノルボルネニルである。

別に述べない限り、上記のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環式残基は、非置換であってよいか、または上記の定義で示した置換基の１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個を有していてもよく、これらの置換基は任意の所望の位置に存在することができる。一置換のフェニル残基において、例えば、置換基は２−位、３−位または４−位にあってよく、二置換のフェニル残基において、置換基は２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位または３，５−位にあってよい。三置換のフェニル残基において、置換基は２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位または３，４，５−位にあってよい。四置換のフェニル残基において、置換基は２，３，４，５−位、２，３，４，６−位または２，３，５，６−位にあってよい。

一価残基に関する上記の定義ならびに下記の定義は、二価残基であるフェニレン、ナフチレンおよびヘテロアリーレンにも同様に適用される。これらの二価残基（フラグメント）は、任意の環炭素原子により隣接基に結合していてよい。フェニレン残基の場合、これらは１，２−位（オルト−位）、１，３−位（メタ−位）または１，４−位（パラ−位）にあってよい。１個のヘテロ原子を含む５員環芳香族化合物、例えば、チオフェンまたはフランなどの場合、２個の自由結合手は２，３−位、２，４−位、２，５−位または３，４−位にあってよい。ピリジンから誘導される二価残基は、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ピリジンジイル残基であってよい。非対称の二価残基の場合、本発明は全ての位置異性体を包含し、すなわち、例えば３，４−ピリジンジイル残基の場合、それは、一方の隣接基が２−位に存在し、他方の隣接基が３−位に存在する化合物、ならびに一方の隣接基が３−位に存在し、他方の隣接基が２−位に存在する化合物を包含する。

別に述べない限り、ヘテロアリール残基、ヘテロアリーレン残基、ヘテロシクリル残基、ヘテロシクリレン残基および窒素に結合した２個の基で形成される環は、好ましくは、完全飽和、部分飽和または環全不飽和の、同一でも異なってもよい１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含むヘテロ環（すなわち、ヘテロシクロアルカン、ヘテロシクロアルケン、ヘテロ芳香族化合物）から誘導され；より好ましくは、それらは、同一でも異なってもよい１個、２個または３個、特に１個または２個のヘテロ原子を含むヘテロ環から誘導される。別に述べない限り、ヘテロ環は、単環式または多環式、例えば単環式、二環式または三環式であってよい。好ましくは、それらは単環式または二環式である。これらの環は、好ましくは５員環、６員環または７員環である。式（Ｉ）の化合物に存在する残基を誘導できる単環式および二環式ヘテロ環系は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３−ジオキソール、１，３−オキサゾール（＝オキサゾール）、１，２−オキサゾール（＝イソキサゾール）、１，３−チアゾール（＝チアゾール）、１，２−チアゾール（＝イソチアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、１，４−ジオキシン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン、アゼピン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、１，３−オキサアゼピン、１，３−チアゼピン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、１，８−ナフチリジンおよび他のナフチリジン、プテリジンまたはフェノチアジンであり、それらの各々は、それぞれの形態が公知かつ安定である場合に、飽和形態（ペルヒドロ形態）または部分不飽和形態（例えばジヒドロ形態またはテトラヒドロ形態）または最大不飽和形態にある。本明細書で用いられるように、「アリール」という用語または「ヘテロアリール」という用語は、両方の環が芳香族である二環式残基、ならびに一方の環だけが芳香族である二環式残基を含む。好適な脂肪族ヘテロ環は、例えば、飽和ヘテロ環であるピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、２−オキソ−アゼパン、モルホリンおよびチオモルホリン、ならびに部分不飽和ヘテロ環であるイソクロマニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリルを包含する。ヘテロ環式基の不飽和度は、それらの個々の定義で示される。

これらのヘテロ環から誘導できる置換基は、任意の好適な炭素原子を介して結合することができる。窒素ヘテロ環から誘導される残基は、環窒素原子上に水素または置換基を有することができ、その例は、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン残基などを包含する。これらの窒素ヘテロ環式残基は、特に個々のヘテロ環式残基が炭素原子に結合しているならば、環窒素原子を介して結合することもできる。例えば、チエニル残基は２−チエニルまたは３−チエニルとして、ピペリジニル残基は１−ピペリジニル（＝ピペリジノ）、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニルとして存在することができる。好適な窒素ヘテロ環は、Ｎ−オキシドとして、または生理的に許容される酸から誘導される対イオンを含む四級塩として存在することもできる。ピリジル残基は、例えば、ピリジン−Ｎ−オキシドとして存在することができる。

アリールアルキルは、アルキル残基であって、このアルキル基それ自体がアリール残基で置換されているものを意味する。ヘテロアリールアルキルは、アルキル残基であって、このアルキル基それ自体がヘテロアリール残基で置換されているものを意味する。ヘテロシクリルアリールアルキルは、アルキル残基であって、このアルキル基それ自体がヘテロシクリル残基で置換されているものを意味する。アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールの定義および可能な置換については、上記の定義が参照される。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、最も好ましくはフッ素または塩素である。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体形態を包含する。式（Ｉ）の化合物に存在する不斉中心は全て互いに独立して、Ｓ配置またはＲ配置を有する。本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーならびに２種またはそれ以上の立体異性体の全ての比率の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。従って、エナンチオマーとして存在しうる本発明に係る化合物は、エナンチオマー的に純粋な形態で、左旋性および右旋性対掌体の両者として、ラセミ体形態として、および２種のエナンチオマーの全ての比率の混合物の形態で存在することができる。シス／トランス異性の場合、本発明は、シス形態およびトランス形態の両者、ならびにこれらの形態の全ての比率の混合物を包含する。これらの全ての形態は本発明の目的である。個々の立体異性体の製造は、所望により、慣用方法、例えばクロマトグラフィーもしくは結晶化により混合物を分離するか、合成のために立体化学的に一様な出発材料を使用するか、または立体選択的合成によって行うことができる。場合により、立体異性体を分離する前に誘導体化を行うことができる。立体異性体の混合物の分離は、式（Ｉ）の化合物の段階または合成中の中間体の段階で行うことができる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体形態、特にケト−エノール互変異性を包含し、すなわち、個々の化合物はそれらのケト形態またはそれらのエノール形態またはそれらの全ての比率の混合物の何れとしても存在することができる。

式（Ｉ）による化合物が１個またはそれ以上の酸性または塩基性基を含む場合には、本発明はまた、それらの相当する生理的または毒物学的に許容される塩を含む。

生理的に許容される塩は、それらが出発または塩基化合物と比較して大きな水溶性を有するため、医療用途に特に適している。これらの塩は生理的に許容されるアニオンまたはカチオンを有するべきである。本発明の化合物の生理的に許容される好適な酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸の塩、そしてまた有機酸、例えば酢酸、テオフィリン酢酸、メチレン−ビス−ｂ−オキシナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸などの塩である。好適な製薬上許容される塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩）である。

製薬上許容されないアニオンを有する塩も、製薬上許容される塩を製造または精製するための有用な中間体として、そして／または非治療的用途、例えばインビトロ用途に使用するために、同様に本発明の範囲内に包含される。

式（Ｉ）の化合物が分子中に酸性および塩基性基を同時に含む場合には、本発明はまた、上記の塩に加えて、内部塩またはベタイン（双性イオン）を包含する。

式（Ｉ）によるそれぞれの塩は、当業者に公知である慣用方法、例えばこれらを溶剤または分散剤中で有機または無機の酸または塩基と接触させるか、または他の塩を用いてアニオン交換もしくはカチオン交換することにより得ることができる。

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物、式（Ｉ）の化合物の活性代謝物、そしてまた生理的に耐容性および切断可能の基を含む誘導体、例えばエステルまたはアミドを包含する。

本明細書で用いられる「生理的機能性誘導体」という用語は、式Ｉの本発明の化合物の任意の生理的に許容される誘導体、例えば、哺乳類、例えばヒトに投与したときに式Ｉの化合物またはその活性代謝物を（直接的または間接的に）形成できるエステルに関する。

生理的機能性誘導体はまた、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは、インビボで代謝されて本発明の化合物になることができる。これらのプロドラッグは、それら自体が活性でも活性でなくてもよく、そして同様に本発明の目的である。

本発明の化合物は、種々の多形形態、例えば非晶質形態および結晶質形態で存在することもできる。本発明の化合物の全ての多形形態は、本発明の範囲内に包含され、そして本発明の別の態様である。

好ましい化合物は、
Ａが、Ａ１であり；
Ｒが、非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、ポリシクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニルであり、
ここで、置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、−ＮＯ₂、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＯ₂Ｒ１、−ＮＨＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂−Ｏ−Ｒ１、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、ヘテロシクリル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニルおよびトリフルオロメトキシから選択され、
そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはあるいはまた、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、
水素；
非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−またはヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ＯＨ、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＣＯＮＨ₂、ホルミル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
アリールが、フェニル、インダニル、インデニルまたはナフチルであり；
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の脂肪族の単環式または二環式のヘテロ環である式（Ｉ）化合物である。

別の実施形態において、好ましい化合物は、
Ｒが、非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−であり、
ここで、置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、−ＮＯ₂、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＯ₂Ｒ１、−ＮＨＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂−Ｏ−Ｒ１、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、ヘテロシクリル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニルおよびトリフルオロメトキシから選択され、
そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはあるいはまた、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロエトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、
水素；
非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−またはヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ＯＨ、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＣＯＮＨ₂、ホルミル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
アリールが、フェニル、インダニル、インデニルまたはナフチルであり；
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の脂肪族の単環式または二環式のヘテロ環である式（Ｉ）化合物である。

別の実施形態において、好ましい化合物は、
Ａｒが、非置換または少なくとも一置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、イソキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］−チアゾリルであり、
ここで、置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＯ₂Ｒ１、−ＮＨＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂−Ｏ−Ｒ１、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−、ホルミル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され、
そしてアリールおよびヘテロアリールはあるいはまた、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、
水素；
非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−またはヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ＯＨ、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＣＯＮＨ₂、ホルミル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
アリールが、フェニル、インダニル、インデニルまたはナフチルであり；
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の脂肪族の単環式または二環式のヘテロ環である式（Ｉ）化合物である。

より好ましい化合物は、
Ａが、Ａ１であり；
Ｒが、非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−であり、
ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１
、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−ＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂ＮＲ１Ｒ２、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、ヘテロシクリル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−、アリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され、
そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはあるいはまた、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
ヘテロアリールが、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたはベンゾジオキソリルであり；
Ａｒが、非置換または少なくとも一置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］−チアゾリルであり、
ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され、
そしてアリールおよびヘテロアリールはあるいはまた、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；

Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、
水素；
非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−またはヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ＯＨ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；ヘテロアリールが、好ましくはイミダゾリル、チオフェニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたはベンゾジオキソリルであり；
アリールが、フェニル、インダニル、インデニルまたはナフチルであり；アリールが、好ましくはフェニルまたはナフチルであり；
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の脂肪族の単環式または二環式のヘテロ環であり；ヘテロシクリルが、好ましくは２−オキソ−アゼパニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである式（Ｉ）化合物である。

よりいっそう好ましい化合物は、
Ａが、Ａ１であり；
Ｒが、非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−であり、
ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−ＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂ＮＲ１Ｒ２、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、ヘテロシクリル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−、アリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され、
そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはあるいはまた、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ａｒが、非置換または少なくとも一置換のフェニル、ピリジニルまたはピリミジニであり、
ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され、
そしてアリールおよびヘテロアリールはそれら自体が、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；

Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、
水素；
非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−またはヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ＯＨ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；ヘテロアリールが、好ましくはイミダゾリル、チオフェニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたはベンゾジオキソリルであり；
アリールが、フェニル、インダニル、インデニルまたはナフチルであり；アリールが、好ましくはフェニルまたはナフチルであり；
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の脂肪族の単環式または二環式のヘテロ環であり；ヘテロシクリルが、好ましくは２−オキソ−アゼパニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである、式（Ｉ）化合物である。

さらによりいっそう好ましい化合物は、
Ａが、Ａ１であり；
Ｒが、非置換または少なくとも一置換のアリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−またはヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−であり、
ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキレン）−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−、アリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され、
そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはあるいはまた、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
ヘテロアリールが、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたはベンゾジオキソリルであり；
アリールが、フェニルまたはナフチルであり；
ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである式（Ｉ）の化合物である。

別の実施形態において、特に好ましい化合物は、
Ａが、Ａ１であり；
Ａｒが、非置換または少なくとも一置換のフェニル、ピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イルであり、
ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−シクロアルキル）、−ＮＨ（ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル−））、−ＮＨ（アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはあるいはまた、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
ヘテロアリールが、ピリジニルまたはピリミジニルであり；
アリールが、フェニルまたはナフチルであり；
ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである式（Ｉ）の化合物である。

特に好ましい化合物は、
Ａが、Ａ１であり；
Ｒが、非置換または少なくとも一置換のベンジル、フェニルエチル−、フェニルプロピル−、ピリジニルメチル−、ピリジニルエチル−またはピリジニルプロピル−であり、
ここで、置換基は、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチルおよびカルボキシから選択され；
Ａｒが、非置換または少なくとも一置換のピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イルまたはフェニルであり、
ここで、置換基は、メチルアミノ−、エチルアミノ−、プロピルアミノ−、ブチルアミノ−、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、（フェニルエチル）アミノ−、ベンジルアミノ−および（モルホリニルエチル）アミノ−から選択される式（Ｉ）の化合物である。

下記のものからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物が格別に好ましい：
６−（２−ブチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミド、
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミド、
６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミド、
６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミド、
６−（２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
６−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
４−（｛［６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸、
４−（｛［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸、
６−（２−ブチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
６−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、

６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
６−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
Ｒ−３−オキソ−６−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、
３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−ブロモ−ベンジルアミド、
３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、
３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド、および
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド。

好ましい、より好ましい、よりいっそう好ましい、さらによりいっそう好ましい、特に好ましい、および格別に好ましい、式（Ｉ）による化合物の場合にも、上記の説明は、塩、立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシドなどに関しても適用され；特に、それぞれの生理的に許容される塩が包含されることが、もう一度明確に指摘される。

Ａ＝Ａ１＝ＣＯＮＨＲである式（Ｉ）の誘導体は、Ｘが官能基、好ましくは−ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、クロロまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）である式（ＩＩ）による化合物から得ることができる。アミン（ＩＩＩ）による変換は、不活性溶剤を用いて０〜１５０℃で行うことができる。

ＸがＯＨである場合、式（Ｉ）の化合物は、予め添加した酸クロリドの使用または活性化剤の存在下での反応の何れかにより、アミン誘導体のアシル化によって得ることができる。

反応は、当業者に公知の任意の方法により酸クロリドを生成させることによって、より正確には、トルエン、ジクロロメタン中で塩化オキサリルを作用させることによって (R.D. MILLER, J. Org. Chem. 56, (4) 1453, (1991)) 行うことができ、こうして生成した酸クロリドは、塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にアミン（ＩＩＩ）と反応するだろう；反応を０℃で開始することができ、酸クロリドの添加が終了したとき、媒質を室温で攪拌状態に保つか (G. DAIDONE, Heterocycles, 43, (11), 2385-96 (1996))、または必要に応じて加熱する。

反応は、カルボジイミド型の活性化剤（ＤＣＣ、ＥＤＡＣ）単独の存在下に (M. C. DESAI, Tetrahedron Lett., 34, 7685, (1993))、またはヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジメチルアミノピリジンの存在下に (J. P. GAMET, Tetrahedron 40, 1995, (1984), K. BARLOS, J. Org. Chem. 50, 696, (1985))、またはペプチド化学において結合させる (M. BODANSZKY, Principles of Peptide Synthesis; Springer-Verlag, New York, NY, pages 9-58, (1984)) もしくはアミド結合を形成する周知の方法により行うことができる。

式（ＩＩ）の誘導体は、フランス特許２４８１２８４および Y. Shojiro, Chem. Pharm. Bull, 19 (11) p 2354 に記載された方法により得ることができる。反応性官能基を保護する必要がある。保護基は当業者に公知の任意の方法、特に T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) に記載された方法により導入される。フェノールに関しては、より特別には、無機塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下にアセトンおよびアセトニトリルの還流温度で導入されるベンジル基を選択することが好ましいだろう (A. R Mac Kenzie, Tetrahedron, 42, 3259, (1986))。次いで、保護基は接触水素化によるか、またはより特別には特許ＷＯ９７２８４６に記載された還流下でのトリフルオロ酢酸の使用により除去することができる。

一般式（ＩＩＩ）の生成物は、商業的に得ることができるか、または Larock, Comprehensive Organic Transformation, VCH, New York, 1999 に記載された方法により、市販の生成物の反応性官能基の官能化および／または保護により得ることができる。ニトリル官能基は、触媒であるＢＨ₃またはより正確には水素化リチウムアルミニウムの存在下に溶剤、例えばジオキサンまたはＴＨＦ中で水素により還元される (T.M. Koening, Tetrahedron Letters, 35, 1339, (1994)。フェノール官能基は、溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下に出発化合物をトリメチルシリルエトキシメチルクロリドと室温で反応させることにより、トリメチルシリルエトキシメチルで保護される (J. P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51, 1891, (1986); M P. DEWARDS, Tetrahedron, 42, 3723, (1986))。脱保護は、当業者に公知の、T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) に記載された方法により行われる。

保護基がトリメチルシリルエトキシメチルである式（Ｉ）の誘導体は、溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン中で還流下にテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることにより脱保護される。(J. P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51, 1891, (1986); B. H. LIPSHUTZ, Tetrahedron Lett., 4095, (1986))。

保護基がエステルである式（Ｉ）の誘導体は、当業者に公知の任意の方法により、特に還流状態で水酸化ナトリウムを作用させることにより鹸化することができる (L. Anzalone, J. Org. Chem., 50, 2128, (1985)。

Ａ＝Ａ２＝ＮＨＣＯＲである式（Ｉ）の誘導体に関しては、式（ＩＩ）の誘導体を、Larock, Comprehensive Organic Transformation, VCH, New York, 1999、またはより正確には B. Singh, HETEROCYCLES, 31, (12), 2163, (1990)) に記載された方法により転位反応に付する必要がある。

式（Ｉ）の誘導体は、酸クロリドを用いる式（ＩＶ）の誘導体のアシル化による経路ａ）、もしくは無水物を用いる式（ＩＶ）の誘導体のアシル化による経路ｂ）の何れか、または活性化剤の存在下での酸の反応による経路ｃ）によって得ることができる。

経路（ａ）によれば、反応は、塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に行われ；反応を０℃で開始することができ、酸クロリドの添加が終了したとき、媒質を室温で攪拌状態に保つか (G. DAIDONE, Heterocycles, 43, (11), 2385-96 (1996))、または必要に応じて加熱する。

経路（ｂ）によれば、反応は、不活性溶剤、例えばキシレンもしくはテトラヒドロフラン (F. ALBERICIO, Synth. Commun., 31, (2), 225-32, (2001))もしくはジクロロメタン (G. PROCTER, Tetrahedron, 51, (47), 12837-842, (1995))の還流温度で、または無水物それ自体の中で行われる。

経路（ｃ）によれば、反応は、カルボジイミド型の活性化剤（ＤＣＣ、ＥＤＡＣ）単独の存在下に (M. C. DESAI, Tetrahedron Lett., 34, 7685, (1993))、またはヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジメチルアミノピリジンの存在下に (J. P. GAMET, Tetrahedron 40, 1995, (1984), K. BARLOS, J. Org. Chem. 50, 696, (1985))、またはペプチド化学において結合させる (M. BODANSZKY, Principles of Peptide Synthesis; Springer-Verlag, New York, NY, pages 9-58, (1984)) もしくはアミド結合を形成する周知の方法により行われる。

さらに、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｓｕｚｕｋｉの反応によるパラジウム触媒作用結合によって製造することができる (I. Parrot ら, Synthesis; 7; 1999; 1163-1168)。これによって、Ｙ１がハロゲン、Ｂ（ＯＨ）₂またはＳｎ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）であり、そしてＹ２がＨまたは保護基である式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を用いて変換される。

Ｚは、例えばＢ（ＯＨ）₂、Ｂ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）₂、Ｓｎ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）₃、Ｚｎ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）またはハロゲンであってよい。Ｙ２が保護基である場合、この保護基は（ＩＶ）と（Ｖ）との反応後に当業者に公知の方法を用いて除去される。当業者に公知の全ての保護基、好ましくはトリメチルシリルエトキシメチル−を保護基として用いることができる。パラジウム触媒作用結合を行うために、当業者に公知の全てのパラジウム錯体、好ましくはＰｄ（トリフェニルホスフィン）₄（Ｐｄ−テトラキス−触媒）を採用することができ、これは好ましくは酢酸パラジウムからその場所で得られる。

式（Ｉ）の化合物は単離され、そして公知方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出により精製することができる。

本発明の対象はまた、それぞれ医薬または薬剤としての一般式（Ｉ）による化合物の使用である。置換基ＡおよびＡｒ（ならびに前記の置換基により定義された全てのさらなる置換基）の定義に関して、化合物について上記の文脈において提示したのと同じ説明が、そのまま適用される。

一般式（Ｉ）による化合物であって、該化合物が上記の好ましい、より好ましい、よりいっそう好ましい、さらによりいっそう好ましい、特に好ましい、および格別に好ましい意味を有するものの、医薬としての使用もまた、本発明の対象である。

一般式（Ｉ）の化合物はキナーゼ阻害剤であり、従ってキナーゼの異常活性に起因することのある疾患の治療に採用することができる。異常キナーゼ活性としては、例えば、ＰＩ３Ｋ、ＡｋＴ、ＧＳＫ−３βなどのものを挙げることができる。

特に、本発明に係る化合物は、キナーゼＧＳＫ−３βの阻害のために用いることができる。この効果は、代謝性疾患、例えばＩＩ型糖尿病または神経変性性疾患、例えばアルツハイマー病の治療にとって特に有意義である。

さらに、一般式（Ｉ）による化合物は、タウタンパク質のリン酸化に関して阻害効果を有する。この効果は、神経変性性疾患、例えばアルツハイマー病の治療にとって特に有意義である。

本発明に係る化合物により治療できる疾患の例は、次のもの：神経変性性疾患、卒中、頭蓋および脊髄外傷ならびに末梢性ニューロパシー、肥満、代謝性疾患、ＩＩ型糖尿病、本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、免疫不全または癌を包含する。神経変性性疾患は、好ましくは次のもの：アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂性認知症、大脳皮質基底核変性症およびピック病である。

本発明に係る化合物は、好ましくは代謝性疾患、特にＩＩ型糖尿病の治療に採用される。

本発明の別の実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、好ましくは神経変性性疾患、特にアルツハイマー病の治療に採用される。

上記の説明において、アイテム治療はまた、上記の疾患の予防、治療または治癒をも包含する。

「式（Ｉ）による化合物」についての全ての言及は、以下、上記の式（Ｉ）の１種の化合物／数種の化合物、そしてまた、本明細書に記載したそれらの塩、溶媒和物および生理的機能性誘導体を指す。

式（Ｉ）の化合物は、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに投与することができる。式（Ｉ）の化合物は、それら単独で、相互の混合物として、もしくは他の医薬との混合物として、または医薬調製物の形態で投与することができる。従って、本発明のさらなる対象はまた、上記の疾患を予防および／または治療する１種またはそれ以上の医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種の有効量を含む医薬調製物（または医薬組成物）、ならびに上記の疾患を予防および／または治療するための式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種の有効量を含む医薬調製物である。

所望の生物学的効果を達成するために必要とされる式（Ｉ）による化合物の量は、多数の要因、例えば選択した特定の化合物、意図する用途、投与の種類および患者の臨床状態に依存する。一般的に、一日量は、体重１ｋｇ当たり毎日０．３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内用量は、例えば０．３ｍｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇの範囲にあってよく、好適な方法により１ｋｇ当たり毎分１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入液として投与することができる。この目的に好適な注入液は、例えば、１ミリリットル当たり０．１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含むことができる。それぞれの用量は、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性化合物を含んでいてよい。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含むことができ、経口投与可能な個々の用量製剤、例えば錠剤またはカプセルなどは、例えば１．０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含むことができる。製薬上許容される塩の場合、上記の量は、塩の基礎となる遊離化合物の質量に関する。上記の症状の予防または治療に用いられる化合物は、式（Ｉ）による化合物それら自体であってよいが、それらは許容される担体と一緒にした医薬組成物の形態で存在することが好ましい。担体は、それが該組成物の他の成分と適合性であり、かつ患者の健康に有害でないという意味で、当然ながら許容性でなければならない。担体は固体もしくは液体または両者であってよく、化合物と共に個々の用量として、例えば０．０５％〜９５重量％の活性化合物を含みうる錠剤として製剤化されることが好ましい。他の医薬活性物質が存在していてもよく、これらは他の式（Ｉ）による化合物を包含する。本発明の医薬組成物は、成分を製薬上許容される担体および／または賦形剤と混合することを本質的に含む任意の公知の製薬方法により製造することができる。

少なくとも１種の式（Ｉ）による化合物ならびに１種またはそれ以上の担体のほかに、医薬調製物は添加物を含むこともできる。添加物としては、例えば次のもの：充填剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、矯味矯臭剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポー効果を達成するための物質、浸透圧を変更するための塩、被覆剤または抗酸化剤を採用することができる。

本発明の医薬組成物は、ピル、錠剤、ロゼンジ、被覆錠剤、顆粒、カプセル、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、水性溶液、アルコール性溶液、油性溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液、トローチ、坐剤、注射もしくは注入用溶液、軟膏、チンキ、クリーム、ローション、粉末、スプレー、経皮治療システム、鼻内スプレー、エアゾール混合物、マイクロカプセル、インプラント、ロッドまたは硬膏の形態にあってよい。

本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔（例えば舌下）および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適するものであるが、最適の投与方法は、それぞれの個々の場合に、治療すべき症状の性質および重症度、ならびに各場合に用いられる式（Ｉ）による化合物の性質に依存する。糖衣製剤および糖衣遅延放出製剤もまた、本発明の範囲内に包含される。耐酸性および腸溶性製剤が好ましい。好適な腸溶性被覆は、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピル−メチルセルロースおよびメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのポリマーを包含する。

経口投与に適する医薬配合物は、個別単位で、例えば、個々の場合に特定量の式（Ｉ）による化合物を含むカプセル、カシェ剤、ロゼンジもしくは錠剤として；粉末（ゼラチンカプセルもしくはカシェ剤）もしくは顆粒として；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油滴型もしくは油中水滴型エマルジョンとして存在することができる。既に述べたように、該組成物は、活性化合物と担体（これは１種またはそれ以上の追加の成分を含んでいてもよい）とを接触させる段階を含む任意の好適な製薬方法により製造することができる。一般的に、組成物は、活性化合物を液体および／または微細分散固体の担体と一様かつ均質に混合し、その後に必要に応じて生成物を成形することにより製造される。従って、例えば錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、適切ならば１種またはそれ以上の追加の成分と共に圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、適切ならば、結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または１種またはそれ以上の界面活性剤／分散剤と混合した、自由流動性形態の化合物、例えば粉末または顆粒を好適な機械で打錠することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物を好適な機械で成形することにより製造することができる。希釈剤としては、例えば澱粉、セルロース、ショ糖、乳糖またはシリカを用いることができる。本発明の医薬組成物は、希釈剤以外の物質、例えば１種またはそれ以上の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、着色剤、被覆剤（糖衣錠）またはワニスを含むこともできる。

口腔（舌下）投与に適する医薬組成物は、式（Ｉ）による化合物を矯味矯臭剤、普通はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガントと共に含むロゼンジ、ならびに化合物を不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセロールまたはショ糖およびアラビアゴム中にトローチを包含する。

非経口投与に適する医薬組成物は、好ましくは意図する患者の血液と等張性である式（Ｉ）による化合物の滅菌水性調製物を含むことが好ましい。これらの調製物は、好ましくは静脈内に投与されるが、それらは皮下、筋肉内または皮内に注射液として投与することもできる。該調製物は、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、そして血液と等張性にすることにより好ましく製造することができる。本発明の注射可能な組成は、一般的に０．１〜５重量％の活性化合物を含む。

非経口投与のためのこれらの滅菌組成物は、好ましくは、水性もしくは非水性である溶液、懸濁液またはエマルジョンであってよい。溶剤またはビヒクルとしては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチル、または他の好適な有機溶剤を用いることができる。これらの組成物は、助剤、特に湿潤用、等張化用、乳化用、分散用および安定化用の媒質を含むこともできる。滅菌は幾つかの方法により、例えば無菌濾過、組成物中への殺菌剤の導入、照射または加熱により行うことができる。それらは、使用時に滅菌水または注射用の他の任意の滅菌媒質に溶解できる滅菌固体組成物の形態で製造することもできる。

直腸投与に適する医薬組成物は、好ましくは個別用量坐剤として存在する。これらは、式（Ｉ）による化合物を１種またはそれ以上の慣用固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られた混合物を成形することにより製造することができる。

皮膚への局所適用に適する医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾールまたはオイルとして存在する。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質の２種またはそれ以上の組み合わせである。一般的に、活性化合物は組成物の重量により、０．１〜１５％、例えば０．５〜２％の濃度で存在する。

経皮投与も可能である。経皮投与に適する医薬組成物は、患者の上皮との密接な長期接触に適する個別パッチとして存在することができる。このようなパッチは、好適には、接着剤に溶解および／もしくは分散したか、またはポリマーに分散した、場合により緩衝化した水溶液中に活性化合物を含む。好適な活性化合物濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特別の可能性は、例えば Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記載されたように、電気輸送法またはイオン導入法により活性化合物を放出させることである。

下記の例により本発明に係る組成物を説明する。
例Ａ
１回量５０ｍｇの活性生成物を含み、そして下記の組成を有するゼラチンカプセルを通常の技術により製造する：
− 式（Ｉ）の化合物５０ｍｇ
− セルロース１８ｍｇ
− 乳糖５５ｍｇ
− コロイド状シリカ１ｍｇ
− カルボキシメチル澱粉ナトリウム１０ｍｇ
− タルク１０ｍｇ
− ステアリン酸マグネシウム１ｍｇ

例Ｂ
１回量５０ｍｇの活性生成物を含み、そして下記の組成を有する錠剤を通常の技術により製造する：
− 式（Ｉ）の化合物５０ｍｇ
− 乳糖１０４ｍｇ
− セルロース４０ｍｇ
− ポリビドン１０ｍｇ
− カルボキシメチル澱粉ナトリウム２２ｍｇ
− タルク１０ｍｇ
− ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
− コロイド状シリカ２ｍｇ
− ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、酸化チタンの混合物
（７２−３．５−２４．５）、２４５ｍｇの完成フィルムコート錠
１錠までの適量

例Ｃ
１０ｍｇの活性生成物を含み、そして下記の組成を有する注射用溶液を製造する：
− 式（Ｉ）の化合物１０ｍｇ
− 安息香酸８０ｍｇ
− ベンジルアルコール０．０６ｍｌ
− 安息香酸ナトリウム８０ｍｇ
− ９５％エタノール０．４ｍｌ
− 水酸化ナトリウム２４ｍｇ
− プロピレングリコール１．６ｍｌ
− 水適量４ｍｌ

本発明の別の対象は、式（Ｉ）の化合物と、式（Ｉ）により包含されない他の医薬活性物質との組み合わせである。

式（Ｉ）の化合物は、脂質の代謝に対する有益な作用によって優れており、それらは哺乳類において体重を減少させるため、および体重減少後に減少した体重を維持するため、ならびに食欲抑制剤として特に適している。本化合物は、それらの低い毒性およびそれらの少ない副作用によって優れている。

本化合物は、単独でまたは他の体重減少もしくは食欲抑制活性化合物と組み合わせて採用することができる。この種の他の食欲抑制活性化合物は、例えば、Rote Liste, Chapter 01 に体重減少剤／食欲抑制剤の項に記載されており、生物のエネルギーターンオーバーを増大し、従って体重減少に導く活性化合物、またはそのほかに、増大したカロリー摂取が脂肪貯蔵の拡大を生じさせないように、また正常カロリー摂取が該生物の脂肪貯蔵の減少を生じさせるように、該生物の全身的代謝に影響を与えるものを包含する。本化合物は体重過剰または肥満の問題の予防および特に治療に適している。

式（Ｉ）の化合物は、ブドウ糖代謝に対して有益な作用を有し、それらは血糖値を特に低下させ、そしてＩ型およびＩＩ型糖尿病の治療に用いることができる。従って、本化合物は、単独でまたは他の血糖低下活性化合物（抗糖尿病剤）と組み合わせて用いることができる。本発明のもう一つの態様において、式Ｉの化合物は１種またはそれ以上の他の薬理的活性物質と組み合わせて投与することができ、それらは例えば、抗糖尿病剤、抗脂肪症剤、血圧低下活性化合物、脂質減少剤、ならびに糖尿病に起因するかまたは糖尿病に関連する合併症を治療および／または予防するための活性化合物からなる群から選択することができる。

好適な抗糖尿病剤は、インスリン、アミリン、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２誘導、例えば、ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｘＡ／ＳによりＷＯ９８／０８８７１に開示されたもの、そしてまた経口血糖降下活性化合物を包含する。

これらの経口血糖降下活性化合物は、好ましくは、スルホニル尿素、ビクアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗剤、ＧＬＰ−１作用剤、カリウムチャンネル開放剤、例えば、ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｘＡ／ＳによりＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示されたもの、インスリン増感剤、インスリン受容体キナーゼの活性化剤、グルコース新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤など、例えばグリコーゲンホスホラーゼ阻害剤、グルコース取り込みおよびグルコース排除のモジュレーター、脂質代謝修飾化合物、例えば抗高脂血症活性化合物および抗高脂血活性化合物、例えばＨＭＧＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、コレステロール輸送／コレステロール取り込みの阻害剤、胆汁酸の再吸収の阻害剤もしくはミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤、食品摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲおよびＲＸＲ作用剤、ならびにベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物を包含する。

本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物はインスリンと組み合わせて投与される。

別の実施形態において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリボルヌリドまたはグリクラジドなどと組み合わせて投与される。別の実施形態において、本発明の化合物は、ビグアニジン、例えばメトホルミンなどと組み合わせて投与される。別の実施形態において、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドなどと組み合わせて投与される。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはＤｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎによりＷＯ９７／４１０９７に記載された化合物、特に５−［［４−（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル）−２，４−チアゾリジンジオンなどと組み合わせて投与される。

別の実施形態において、本発明の化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースなどと組み合わせて投与される。

別の実施形態において、本発明の化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する化合物、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジドまたはレパグリニドなどと組み合わせて投与される。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、抗高脂血症活性化合物または抗高脂血活性化合物、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、プロブコール、エゼチミベまたはデキストロチロキシンなどと組み合わせて投与される。

別の実施形態において、本発明の化合物は、上記の化合物の２種以上と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミンと、スルホニル尿素およびアカルボースと、レパグリニドおよびメトホルミンと、インスリンおよびスルホニル尿素と、インスリンおよびメトホルミンと、インスリンおよびトログリタゾンと、インスリンおよびロバスタチンと、その他と組み合わせて投与される。

さらに、本発明の化合物は、１種またはそれ以上の抗脂肪剤または食欲制御活性化合物と組み合わせて投与される。

このような活性化合物は、ＣＡＲＴ作用剤、ＮＰＹ拮抗剤、ＭＣ４作用剤、オーレキシン拮抗剤、Ｈ３作用剤、ＴＮＦ作用剤、ＣＲＦ作用剤、ＣＲＦＢＰ拮抗剤、ウロコルチン作用剤、β３作用剤、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作用剤、ＣＣＫ作用剤、セロトニン再取り込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、５ＨＴモジュレーター、ＭＡＯ阻害剤、ボンベシン作用剤、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ作用剤、脱共役タンパク質２または３モジュレーター、レプチン作用剤、ドーパミン作用剤（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、カンナビノイド受容体１拮抗剤、アシル化刺激タンパク質（ＡＳＰ）のモジュレーター、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ｈＣＮＴＦミメティックスまたはＴＲ−β作用剤からなる群から選択することができる。

本発明の一つの実施形態において、抗脂肪剤は、レプチンまたは修飾レプチンである。別の実施形態において、抗脂肪剤は、デクスアンフェタミンまたはアンフェタミンである。別の実施形態において、抗脂肪剤は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。さらに別の実施形態において、抗脂肪剤は、シブトラミン、またはシブトラミンのモノ−およびビス−脱メチル化活性代謝物である。別の実施形態において、抗脂肪剤はオルリスタートである。別の実施形態において、抗脂肪剤は、マジンドール、ジエチルプロピオンまたはフェンテルミンである。

さらに、本発明の化合物は、１種またはそれ以上の抗高血圧活性化合物と組み合わせて投与される。抗高血圧活性化合物の例は、ベータ遮断剤、例えばアルプレノロール、アテノール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラムプリルなど、カルシウムチャンネル遮断剤、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、そしてまた、アルファ遮断剤、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンである。さらに、The Remington: Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Gennaro, editor, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995 を参照することができる。

本発明の化合物と、１種またはそれ以上の上記の化合物および場合により１種またはそれ以上の他の薬理的活性化合物との全ての好適な組み合わせが本発明の保護範囲により包含されることは、自明である。

下記の非限定的実施例により、本発明をさらに説明する。

実施例１
Ｎ−（２,４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

０．１４ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１４ｃｍ³の２，４−ジクロロベンジルアミンおよび０．１４ｃｍ³のトリエチルアミンを、１０ｃｍ³のジクロロメタン中の、Y. Shojiro ら, Chem. Pharm. Bull; 19, (11), p. 2354 に記載されたように製造した０．２ｇの３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸に加える。次いで、０．２ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを加える。この混合物を１９℃で４８時間攪拌する。１０ｃｍ³の蒸留水を加える。有機相を再び１０ｃｍ³の１規定塩酸水溶液で３回、次いで１０ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。次いで、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。この混合物を焼結ロートに通して濾過し、次いで減圧下に蒸発させる（２ｋＰａ；４５℃）。残留物を１０ｃｍ³のジイソプロピルエーテルで溶解する。不溶性材料を焼結ロートに通して濾過し、次いで１０ｃｍ³ジイソプロピルエーテルで再びすすぐ。乾燥した後（１０ｋＰａ；２０℃）、２８ｍｇのＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを約２５８℃で溶融するクリーム色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 4.64 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.40
−7.60 (mt: 5H); 7.66 (broad s: 1H); 7.92 (mt: 2H); 8.55 (s: 1H); 10.04 (broad t, J = 6 Hz: 1H); 13.80−14.15 (broad unresolved peak: 1H)。
[M+1]-ピーク: 374

実施例２
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

１０ｃｍ³のジクロロメタンに溶解した、フランス特許２４８１２８４に記載されたように製造した０．３ｇの３−オキソ−（６−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸に、０．０２ｃｍ³のジメチルホルムアミド、次いで０．１２ｃｍ³の塩化オキサリルを加える。反応媒質を１９℃で３時間攪拌する。次いで、さらに０．１２ｃｍ³の塩化オキサリルを加え、この混合物を１９℃でさらに１時間攪拌する。次いで、反応混合物を、０．１９ｃｍ³のトリエチルアミンおよび０．２１ｃｍ³の２，４−ジクロロベンジルアミンを含む１０ｃｍ³のジクロロメタンの溶液上に注ぐ。反応媒質を１９℃で１２時間攪拌し、次いで焼結ロートに通して濾過し、１０ｃｍ³のジクロロメタン、１０ｃｍ³の蒸留水および１０ｃｍ³の１規定塩酸水溶液ですすぐ。乾燥した後（１０ｋＰａ；２０℃）、０．２５ｇのＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２３３℃で溶融する白色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 4.64 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.45
(mt: 2H); 7.66 (broad s: 1H); 7.91 (broad d, J = 5 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.73 (broad d, J = 5 Hz: 2H); 9.95 (broad t, J = 6 Hz: 1H); 14.25 (unresolved peak: 1H)。
[M+1]-ピーク: 375,03

実施例３
Ｎ−ベンジル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを製造するための実施例２と同様に操作するが、０．３ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸、１０ｃｍ³のジクロロメタン、０．０２ｃｍ³のジメチルホルムアミド、０．１２ｃｍ³の塩化オキサリル、０．１７ｃｍ³のベンジルアミンおよび０．１９ｃｍ³のトリエチルアミンから出発して、０．２２ｇのＮ−ベンジル−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２５８℃で溶融するクリーム色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 4.61 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.25−7.45 (mt: 5H); 7.92 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 8.64 (s: 1H); 8.73 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 9.93 (broad t, J = 6 Hz: 1H)。
[M+1]-ピーク: 307

実施例４
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを製造するための実施例２と同様に操作するが、０．３ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸、１０ｃｍ³のジクロロメタン、０．０２ｃｍ³のジメチルホルムアミド、０．１２ｃｍ³の塩化オキサリル、０．１９ｃｍ³の４−クロロベンジルアミンおよび０．１９ｃｍ³のトリエチルアミンから出発して、０．２ｇのＮ−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２５０℃で溶融するクリーム色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 4.60 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.41
(mt: 4H); 7.92 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 8.64 (s: 1H); 8.73 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 9.91 (broad t, J = 6 Hz: 1H)。
[M+1]-ピーク: 341

実施例５
Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを製造するための実施例２と同様に操作するが、０．３ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸、１０ｃｍ³のジクロロメタン、０．０２ｃｍ³のジメチルホルムアミド、０．１２ｃｍ³の塩化オキサリル、０．１９ｃｍ³の２−クロロベンジルアミンおよび０．１９ｃｍ³のトリエチルアミンから出発して、０．２５ｇのＮ−（２−クロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２６０℃より高い温度で溶融する白色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6,δin ppm): 4.67 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.35 (mt: 2H); 7.40−7.55 (mt: 2H); 7.92 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 8.63 (s: 1H); 8.72 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 9.95 (broad t, J = 6 Hz: 1H); 14.25 (s: 1H)。
[M+1]-ピーク: 341

実施例６
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−３−オキソ−６−ピリジン−４−イ
ル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを製造するための実施例２と同様に操作するが、０．３ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸、１０ｃｍ³のジクロロメタン、０．０２ｃｍ³のジメチルホルムアミド、０．１２ｃｍ³の塩化オキサリル、０．２３ｃｍ³の２，４−ジクロロフェニルエチルアミンおよび０．１９ｃｍ³のトリエチルアミンから出発して、０．２３ｇのＮ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２０２℃で溶融するクリーム色固体の形態で得る。¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 3.00 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.63 (q, J = 7 Hz: 2H); 7.38 (dd, J = 8.5 および 2 Hz: 1H); 7.44 (d, J = 8 Hz: 1H); 7.60 (d, J = 2 Hz: 1H); 7.90 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8.49 (s: 1H); 8.68 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 9.96 (unresolved peak: 1H); 13.50−14.50 (very broad unresolved peak: 1H)。
[M+1]-ピーク: 389

実施例７
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを製造するための実施例２と同様に操作するが、０．３ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸、１０ｃｍ³のジクロロメタン、０．０２ｃｍ³のジメチルホルムアミド、０．１２ｃｍ³の塩化オキサリル、０．０３６ｇの２，４−ジクロロアニリンおよび０．１９ｃｍ³のトリエチルアミンから出発して、０．１６ｇのＮ−（２，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２６０℃より高い温度で溶融するクリーム色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (400 MHz, (CD₃)₂SO d6 with addition of a few drops of CD₃COOD d4, δin ppm): 7.52 (dd, J = 8.5 および 2.5 Hz: 1H); 7.75 (d, J = 2.5 Hz: 1H); 7.96 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8.60 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 8.75 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 8.77 (s: 1H)。
[M+1]-ピーク: 361

実施例８
３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを製造するための実施例２と同様に操作するが、０．３ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸、１０ｃｍ³のジクロロメタン、０．０２ｃｍ³のジメチルホルムアミド、０．１２ｃｍ³の塩化オキサリル、０．１５ｃｍ³の４−（アミノメチル）ピリジンおよび０．１９ｃｍ³のトリエチルアミンから出発して、０．１４ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２５４℃で溶融するクリーム色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 4.63 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.35
(broad d, J = 6 Hz: 2H); 7.92 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8.53 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.72 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 9.99 (t, J = 6 Hz: 1H); 14.26 (unresolved peak: 1H)。
[M+1]-ピーク: 308

実施例９
３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを製造するための実施例２と同様に操作するが、０．３ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸、１０ｃｍ³のジクロロメタン、０．０２ｃｍ³のジメチルホルムアミド、０．１２ｃｍ³の塩化オキサリル、０．２１ｃｍ³の３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンおよび０．１９ｃｍ³のトリエチルアミンから出発して、０．２２ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２２４℃で溶融するクリーム色固体の形態で得る。¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 4.68 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.55−7.75 (mt: 3H); 7.74 (broad s: 1H); 7.91 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8.63 (s: 1H); 8.72 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 9.96 (broad t, J = 6 Hz: 1H); 14.21 (unresolved peak: 1H)。
[M+1]-ピーク: 375

実施例１０
３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを製造するための実施例２と同様に操作するが、０．３ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸、１０ｃｍ³のジクロロメタン、０．０２ｃｍ³のジメチルホルムアミド、０．１２ｃｍ³の塩化オキサリル、０．２１ｃｍ³の４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンおよび０．１９ｃｍ³のトリエチルアミンから出発して、０．２２ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２２７℃で溶融するクリーム色固体の形態で得る。¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 4.69 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.59 (broad d, J = 8 Hz: 2H); 7.73 (broad d, J = 8 Hz: 2H); 7.91 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.72 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 10.04 (very broad t, J = 6 Hz: 1H); 14.24 (unresolved peak: 1H)。
[M+1]-ピーク: 375

実施例１１
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを製造するための実施例２と同様に操作するが、０．３ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸、１０ｃｍ³のジクロロメタン、０．０２ｃｍ³のジメチルホルムアミド、０．１２ｃｍ³の塩化オキサリル、０．１９ｃｍ³の３，５−ジクロロベンジルアミンおよび０．１９ｃｍ³のトリエチルアミンから出発して、０．０２５ｇのＮ−（３，５−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２６０℃より高い温度で溶融する白色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 4.59 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.43
(mt: 2H); 7.51 (mt: 1H); 7.91 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8.57 (s: 1H); 8.70 (d mt, J
= 6 Hz: 2H); 10.14 (unresolved peak: 1H); 14.18 (broad unresolved ピーク: 1H)。[M+1]-ピーク: 375

実施例１２
３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを製造するための実施例２と同様に操作するが、０．３ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸、１０ｃｍ³のジクロロメタン、０．０２ｃｍ³のジメチルホルムアミド、０．１２ｃｍ³の塩化オキサリル、０．１５ｃｍ³のｎ−ブチルアミンおよび０．１９ｃｍ³のトリエチルアミンから出発し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィー（粒径４０〜６３μｍ、１５０ｋＰａのアルゴン圧）によりジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で９７．５／２．５）を用いて溶出して精製した後、０．２３ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２０９℃で溶融する白色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 0.93 (t, J = 7 Hz: 3H); 1.38
(mt: 2H); 1.55 (mt: 2H); 3.37 (mt: 2H); 7.90 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8.60 (s: 1H); 8.72 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 9.50 (t, J = 6 Hz: 1H); 14.20 (unresolved peak: 1H)。
[M+1]-ピーク: 273

実施例１３
３−［（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニル）アミノ］プロピオン酸エチル

０．７３３ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．８３３ｇのβ−アラニンエチルエステル塩酸塩、０．９６ｃｍ³のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２．０６ｇのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを順次に、１００ｃｍ³のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した０．９４ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸に加える。反応媒質を１９℃で１２時間攪拌する。溶剤を減圧下に蒸発させる（２ｋＰａ；５５℃）。固体残留物を２０ｃｍ³のジクロロメタン中で磨砕し、吸引濾過し、減圧下にオーブン乾燥する（１０ｋＰａ；２０℃）。シリカゲル上のクロマトグラフィー（粒径４０〜６３μｍ、１５０ｋＰａのアルゴン圧）によりジクロロメタンを用いて溶出して精製した後、０．４５ｇの３−［（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニル）アミノ］プロピオン酸エチルを１８０℃で溶融する白色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD3)₂SO d6, δin ppm): 1.22 (t, J = 7 Hz: 3H); 2.63
(broad t, J = 6.5 Hz: 2H); 3.62 (q, J = 6.5 Hz: 2H); 4.12 (q, J = 7 Hz: 2H); 7.92 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 8.61 (s: 1H); 8.73 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 9.69 (broad t, J = 6.5 Hz: 1H)。
[M+1]-ピーク: 317

実施例１４
３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

３−［（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニル）アミノ］プロピオン酸エチルを製造するための実施例１３と同様に操作するが、０．３ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸、３０ｃｍ³のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、０．２３３ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１８ｃｍ³の３−（アミノメチル）ピリジン、０．３１ｃｍ³のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．６５ｇのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートから出発して、０．０４６ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２６２℃で溶融する黄色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 4.62 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.38
(broad dd, J = 8 and 5 Hz: 1H); 7.79 (very broad d, J = 8 Hz: 1H); 7.91 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 8.48 (broad d, J = 5 Hz: 1H); 8.60 (broad s: 1H); 8.62 (s: 1H); 8.72 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 9.94 (broad t, J = 6 Hz: 1H); 14.15 (unresolved peak: 1H)。
[M+1]-ピーク: 308

実施例１５
３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

３−［（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニル）アミノ］プロピオン酸エチルを製造するための実施例１３と同様に操作するが、０．３ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸、３０ｃｍ³のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、０．２３３ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１８ｃｍ³の２−（アミノメチル）ピリジン、０．３１ｃｍ³のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．６５ｇのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートから出発して、０．１２５ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２４２℃で溶融する白色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 4.71 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.33
(broad dd, J = 8 および 5.5 Hz: 1H); 7.42 (broad d, J = 8 Hz: 1H); 7.81 (resolved t, J = 8 および 2 Hz: 1H); 7.93 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 8.57 (broad d, J = 5.5 Hz: 1H); 8.63 (s: 1H); 8.73 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 10.24 (broad t, J = 6 Hz: 1H); 14.00−14.50 (very broad unresolved peak: 1H)。
[M+1]-ピーク: 308

実施例１６
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

３−［（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニル）アミノ］プロピオン酸エチルを製造するための実施例１３と同様に操作するが、０．３ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸、３０ｃｍ³のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、０．２３３ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１９ｃｍ³の３，４−ジクロロベンジルアミン、０．３１ｃｍ³のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．６５ｇのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートから出発して、０．２８ｇのＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２６５℃で溶融するクリーム色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 4.58 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.37
(dd, J = 8 および 1.5 Hz: 1H); 7.62 (d, J = 8 Hz: 1H); 7.64 (mt: 1H); 7.91 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.72 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 9.92 (broad t, J = 6 Hz: 1H); 14.00−14.40 (very broad unresolved peak: 1H)。
[M+1]-ピーク: 375

実施例１７
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

３−［（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニル）アミノ］プロピオン酸エチルを製造するための実施例１３と同様に操作するが、０．３ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸、３０ｃｍ³のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、０．２３３ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．２６５ｇの４−モルホリノ−ベンジルアミン、０．３１ｃｍ³のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．６５ｇのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートから出発し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィー（粒径４０〜６３μｍ、１５０ｋＰａのアルゴン圧）によりジクロロメタンを用いて溶出して精製した後、０．１３ｇのＮ−（４−モルホリン−４−イルベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２５２℃で溶融する黄色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 3.09 (t, J = 5 Hz: 4H); 3.74
(t, J = 5 Hz: 4H); 4.48 (d, J = 6 Hz: 2H); 6.93 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.24 (d, J =
8 Hz: 2H); 7.91 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.72 (broad d, J = 6 Hz:
2H); 9.85 (very broad t, J = 6 Hz: 1H); 14.22 (unresolved peak: 1H)。
[M+1]-ピーク: 392,16

実施例１８
（トリメチルシリル）−２−エトキシメトキシ−４−ベンゾニトリル

０．０８５ｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび４．９ｃｍ³のクロロメチルシエトキシ（トリメチルシリル）を順次に、６０ｃｍ³のジクロロメタンに溶解した３ｇの４−ヒドロキシベンゾニトリルに加え、次いで５．６２ｃｍ³のトリエチルアミンを加える。反応媒質を１９℃で１２時間攪拌した後、１０ｃｍ³の１規定塩酸水溶液で３回、次いで１０ｃｍ³の水、次いで１０ｃｍ³の１規定水酸化ナトリウム、最後に１０ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ロートに通して濾過し、次いで減圧下に蒸発させる（２ｋＰａ；４５℃）。シリカゲル上のクロマトグラフィー（粒径４０〜６３μｍ、１５０ｋＰａのアルゴン圧）によりジクロロメタンを用いて溶出して精製した後、３．５ｇの（トリメチルシリル）−２−エトキシメトキシ−４−ベンゾニトリルを無色油状物の形態で得る。
質量スペクトル: EI, m/z = 206 (M - SiCH₃)⁺, m/z = 191 (M - Si(CH₃)₂)⁺, m/z = 176 (M - Si(CH₃)₃)⁺ ベースピーク, m/z = 103 (PhCN)⁺, m/z = 73 (Si(CH₃)₃)⁺
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): - 0.03 (s: 9H); 0.89 (t, J =
8 Hz: 2H); 3.72 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.35 (s: 2H); 7.18 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.79 (d, J = 9 Hz: 2H)。

（トリメチルシリル）−２−エトキシメトキシ−４−ベンジルアミン

１５．５ｃｍ³の１モル水素化リチウムアルミニウム溶液を１９℃付近の温度で、７０ｃｍ³のテトラヒドロフランに溶解した３．５ｇの（トリメチルシリル）−２−エトキシメトキシ−４−ベンゾニトリルに加える。反応媒質を加熱し、テトラヒドロフランの還流点に４時間保持する。１９℃付近の温度に冷却した後、０．６ｃｍ³の水を反応媒質に加え、次いで０．６ｃｍ³の０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および１．８ｃｍ³の水を加える。得られた懸濁液を焼結ロートに通して濾過し、残留物を１．８ｃｍ³のテトラヒドロフランで５回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ロートに通して濾過し、次いで減圧下に蒸発させる（２ｋＰａ；４５℃）。３．３ｇの（トリメチルシリル）−２−エトキシメトキシ−４−ベンジルアミンを黄色油状物の形態で得る。
質量スペクトル: EI, m/z = 253 M⁺, m/z = 194 (M - CH₃CH₂OCH₂)⁺ ベースピーク, m/z
= 180 (M - Si(CH₃)₃ ⁺, m/z = 73 (Si(CH₃)₃)⁺
¹H NMR スペクトル (400 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 0.00 (s: 9H); 0.90 (t, J = 8
Hz: 2H); 3.66 (s: 2H); 3.71 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.20 (s: 2H); 6.95 (broad d, J =
8.5 Hz: 2H); 7.24 (broad d, J = 8.5 Hz: 2H)。

Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

３−［（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニル）アミノ］プロピオン酸エチルを製造するための実施例１３と同様に操作するが、０．６ｇの３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸、６０ｃｍ³のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、０．４６６ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．９１ｃｍ³の（トリメチルシリル）−２−エトキシメトキシ−４−ベンジルアミン、０．６ｃｍ³のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１．３１ｇのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートから出発し、そして１００×３０ｍｍのＨｙＰＵＲＩＴＹ（登録商標）５μｍカラム上の高速液体クロマトグラフィーにより、２５％から９５％まで増加するアセトニトリル／水の混合物（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む）を用いて溶出して精製した後、０．１６ｇのＮ−（４−ヒドロキシベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２６０℃より高い温度で溶融するクリーム色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 4.48 (d, J = 6 Hz: 2H); 6.75
(d, J = 8 Hz: 2H); 7.19 (d, J = 8 Hz: 2H); 8.05 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 8.69 (s: 1H); 8.79 (broad d, J = 6 Hz: 2H); 9.00−9.60 (broad unresolved peak: 1H); 9.74 (t, J = 6 Hz: 1H); 14.28 (broad s: 1H)。
[M+1]-ピーク: 323.11

実施例１９
４−ベンジルオキシアセトフェノン

１４．５ｃｍ³の臭化ベンジルおよび１６．７５ｇの炭酸カリウムを１９℃付近の温度で、１８０ｃｍ³のアセトンに溶解した１５ｇの４−ヒドロキシアセトフェノンに加える。反応媒質を加熱し、アセトンの還流温度に４時間保持する。１９℃付近の温度に冷却した後、反応媒質を焼結ロートに通して吸引濾過し、不溶性材料を１０ｃｍ³のアセトンで再びすすぐ。有機相を減圧下に蒸発させ（２ｋＰａ；４５℃）、得られた固体を３００ｃｍ³の酢酸エチルに溶解する。有機溶液を１００ｃｍ³の水で２回、次いで１００ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ロートに通して濾過し、次いで減圧下に蒸発させる（２ｋＰａ；４５℃）。固体残留物を２０ｃｍ³のペンタン中で磨砕し、焼結ロートに通して吸引濾過し、減圧下にオーブン乾燥する（１０ｋＰａ；２０℃）。２３．１ｇの４−ベンジルオキシアセトフェノンを９９℃で溶融する白色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 2.52 (s: 3H); 5.21 (s: 2H); 7.13 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.30−7.55 (mt: 5H); 7.95 (d, J = 9 Hz: 2H)。

ヒドロキシ［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチル

１９ｃｍ³のケトマロン酸エチルおよび２．５ｃｍ³のピリジンを、２３．１ｇの４−ベンジルオキシアセトフェノンに加える。反応媒質を加熱し、還流で１２時間保持する。冷却した後、反応媒質をシリカゲル上のクロマトグラフィー（粒径４０〜６３μｍ、１５０ｋＰａのアルゴン圧）によりジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で９９／１）を用いて溶出して精製する。生成物を含む分画を併せ、次いで減圧下に濃縮する（４５℃；２ｋＰａ）。得られた生成物を１５０ｃｍ³のエタノール中で磨砕し、焼結ロートに通して濾過し、５０ｃｍ³のエタノールで２回、５０ｃｍ³のイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥した後（２ｋＰａ；５５℃）、８０℃で溶融する５．６ｇのヒドロキシ［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチルを得る。¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.21 (t, J = 7 Hz: 6H); 3.65 (s: 2H); 4.18(q, J = 7 Hz: 4H); 5.22 (s: 2H); 6.25 (s: 1H); 7.14 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.30−7.55 (mt: 5H); 7.94 (d, J = 9 Hz: 2H)。

６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル

１．６９ｇのヒドラジン二塩酸塩を１９℃付近の温度で、１８０ｃｍ³のエタノールに溶解した５．６ｇのヒドロキシ［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチルに加える。反応媒質を加熱し、還流で１２時間保持する。冷却した後、溶剤を減圧下に除去する（２ｋＰａ；５５℃）。得られた固体を２０ｃｍ³のエタノール中で磨砕し、焼結ロートに通して吸引濾過し、減圧下にオーブン乾燥する（１０ｋＰａ；５０℃）。３．８５ｇの６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチルを２３９℃で溶融する緑色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.32 (t, J = 7 Hz: 3H); 4.32
(q, J = 7 Hz: 2H); 5.19 (s: 2H); 7.14 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.30−7.55 (mt: 5H); 7.84 (d, J = 9 Hz: 2H); 8.30 (s: 1H); 13.51 (broad s: 1H)。

６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボン酸

３３ｃｍ³の１モル水酸化ナトリウム溶液を、３．８５ｇの６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチルに加える。反応媒質を加熱し、還流で３０分間保持する。冷却した後、３３ｃｍ³の１モル塩酸溶液を加える。
得られた懸濁液を焼結ロートに通して濾過し、残留物を２５ｃｍ³の水で２回洗浄し、減圧下にオーブン乾燥する（１０ｋＰａ；５０℃）。３．０５ｇの６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸を２６０℃より高い温度で溶融する黄色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 5.20 (s: 2H); 7.15 (d, J = 9
Hz: 2H); 7.30−7.55 (mt: 5H); 7.92 (d, J = 9 Hz: 2H); 8.42 (s: 1H)。

Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

３−［（３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニル）アミノ］プロピオン酸エチルを製造するための実施例１３と同様に操作するが、１ｇの６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボン酸、１００ｃｍ³のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、０．５２３ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．５６ｃｍ³の２，４−ジクロロベンジルアミン、１．１ｃｍ³のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１．４７ｇのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートから出発して、１．０２ｇのＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２２５℃で溶融する黄色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 4.53 (d, J = 6 Hz: 2H); 5.19
(s: 2H); 7.15 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.30−7.55 (mt: 7H); 7.66 (broad s: 1H); 7.86 (d, J = 9 Hz: 2H); 8.47 (s: 1H); 10.24 (unresolved peak: 1H); 13.75−13.95 (broad unresolved peak: 1H)。

Ｎ−ベンジル−３−オキソ−６−［４−（ヒドロキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

０．５２５ｇのギ酸アンモニウムおよび０．０２２ｇの水酸化パラジウムを、１０ｃｍ³のメタノールに溶解した０．４ｇのＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドに加える。反応媒質を加熱し、還流で２時間保持する。冷却した後、反応媒質を焼結ロートに通して吸引濾過し、不溶性材料を再び１０ｃｍ³の熱メタノールで３回すすぐ。有機相を減圧下に蒸発させる（２ｋＰａ；４５℃）。残留物をメタノールから再結晶する。焼結ロートに通して濾過し、１０ｃｍ³のメタノールで２回洗浄し、減圧下にオーブン乾燥した後（１０ｋＰａ；５０℃）、０．０２２ｇのＮ−ベンジル−３−オキソ−６−［４−（ヒドロキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２６０℃より高い温度で溶融する黄色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 4.53 (d, J = 6 Hz: 2H); 6.89
(broad d, J = 9 Hz: 2H); 7.20−7.45 (mt: 5H); 7.75 (broad d, J = 9 Hz: 2H); 8.50 (s: 1H); 10.02 (t, J = 6 Hz: 1H)。
[M+1]-ピーク: 322

Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−［４−（ヒドロキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドおよびＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−［３−ベンジル−４−ヒドロキシフェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

５ｃｍ³のトリフルオロ酢酸を、０．４ｇのＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドに加える。反応媒質を加熱し、還流で２時間保持する。冷却した後、溶剤を減圧下に除去する（２ｋＰａ；５５℃）。残留物を１００×３０ｍｍのＨｙＰＵＲＩＴＹ（登録商標）５μｍカラム上の高速液体クロマトグラフィーにより、５％から９５％まで増加するアセトニトリル／水の混合物（０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む）を用いて溶出して精製する。

０．０２１ｇのＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−［４−（ヒドロキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２６０℃より高い温度で溶融する黄色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 4.63 (d, J = 6 Hz: 2H); 6.88
(d, J = 8 Hz: 2H); 7.45 (s: 2H); 7.65 (s: 1H); 7.75 (d, J = 8 Hz: 2H); 8.47 (s:
1H); 9.90 (unresolved peak: 1H); 10.11 (broad t, J = 6 Hz: 1H); 13.78 (broad unresolved ピーク: 1H)。

０．０４０ｇのＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−［３−ベンジル−４−ヒドロキシフェニル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドも、２７０℃付近の温度で溶融する黄色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 3.95 (s: 2H); 4.62 (d, J = 6
Hz: 2H); 6.94 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.10−7.35 (mt: 5H); 7.44 (mt: 2H); 7.60 (dd, J = 8.5 および 2 Hz: 1H); 7.65 (mt: 2H); 8.45 (s: 1H); 9.95 (broad s: 1H); 10.07 (broad t, J = 6 Hz: 1H); 13.81 (unresolved peak: 1H).

実施例２０
ヒドロキシ（ピリジン−２−オキソエチル）マロン酸ジエチル

ヒドロキシ［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチルを製造するための実施例１９と同様に操作するが、１３ｃｍ³の２−アセチルピリジン、２１ｃｍ³のケトマロン酸エチルおよび２．５ｃｍ³のピリジンから出発し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィー（粒径４０〜６３μｍ、１５０ｋＰａのアルゴン圧）によりジクロロメタンを用いて溶出して精製した後、３１．１ｇのヒドロキシ（ピリジン−２−オキソエチル）マロン酸ジエチルを褐色油状物として得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.20 (t, J = 7 Hz: 6H); 3.90
(s: 2H); 4.19 (q, J = 7 Hz: 4H); 6.38 (s: 1H); 7.71 (ddd, J = 7.5 - 5 および 1.5 Hz: 1H); 7.97 (broad d, J = 7.5 Hz: 1H); 8.04 (resolved t, J = 7.5 および 1.5 Hz: 1H); 8.76 (broad d, J = 5 Hz: 1H)。

６−ピリジン−２−イル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル

６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチルを製造するための実施例１９と同様に操作するが、３１．１ｇのヒドロキシ（ピリジン−２−オキソエチル）マロン酸ジエチル、１１．５５ｇのヒドラジン二塩酸塩および７００ｃｍ³のエタノールから出発し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィー（粒径４０〜６３μｍ、１５０ｋＰａのアルゴン圧）によりジクロロメタンを用いて溶出して精製し、次いでエタノールから再結晶した後、６．９ｇの６−ピリジン−２−イル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチルを１８２℃で溶融する黄色固体として得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.33 (t, J = 7 Hz: 3H); 4.33
(q, J = 7 Hz: 2H); 7.50 (ddd, J = 8 - 5 および 1.5 Hz: 1H); 7.97 (resolved t, J
= 8 および 2 Hz: 1H); 8.08 (broad d, J = 8 Hz: 1H); 8.67 (s: 1H); 8.70 (ddd, J = 5 - 2 および1.5 Hz: 1H); 13.72 (broad s: 1H)。

６−ピリジン−２−イル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボン酸

６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボン酸を製造するための実施例１９と同様に操作するが、４ｇの６−ピリジン−２−イル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル、４９ｃｍ³の１モル水酸化ナトリウム溶液および５０ｃｍ³の１モル塩酸溶液から出発して、３．４４ｇの６−ピリジン−２−イル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボン酸を２６０℃より高い温度で溶融するベージュ色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 7.53 (broad dd, J = 7.5 および 5 Hz: 1H); 7.99 (resolved t, J = 7.5 および 1.5 Hz: 1H); 8.13 (broad d, J = 7.5 Hz: 1H); 8.72 (broad d, J = 5 Hz: 1H); 8.83 (s: 1H); from 13.55 to 14.30 (unresolved ピーク: 2H)。

Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを製造するための実施例２と同様に操作するが、０．３ｇの３−オキソ−６−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸、１０ｃｍ³のジクロロメタン、１ｃｍ³のジメチルホルムアミド、０．１２ｃｍ³の塩化オキサリル、０．２１ｃｍ³の２，４−ジクロロベンジルアミンおよび０．２２ｃｍ³のトリエチルアミンから出発して、０．２２ｇのＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２６０℃より高い温度で溶融するクリーム色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 4.65 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.46
(s: 2H); 7.55 (broad dd, J = 8 および 5 Hz: 1H); 7.67 (broad s: 1H); 8.31 (ddd,
J = 8 - 2.5 および 2 Hz: 1H); 8.59 (s: 1H); 8.68 (dd, J = 5 および 2 Hz: 1H); 9.10 (broad d, J = 2.5 Hz: 1H); 10.09 (t, J = 6 Hz: 1H)。
[M+1]-ピーク: 375

実施例２１
ヒドロキシ（ピリジン−３−オキソエチル）マロン酸ジエチル

ヒドロキシ［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチルを製造するための実施例１９と同様に操作するが、８ｃｍ³の３−アセチルピリジン、１４ｃｍ³のケトマロン酸エチルおよび２ｃｍ³のピリジンから出発し、シリカゲル（粒径４０〜６３μｍ、１５０ｋＰａのアルゴン圧）上のクロマトグラフィーによりジクロロメタンを用いて溶出して精製した後、８．８５ｇのヒドロキシ（ピリジン−３−オキソエチル）マロン酸ジエチルを褐色油状物として得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.21 (t, J = 7 Hz: 6H); 3.76
(s: 2H); 4.20 (q, J = 7 Hz: 4H); 6.44 (s: 1H); 7.59 (broad dd, J = 8 および 5 Hz: 1H); 8.31 (ddd, J = 8 - 2.5 および 2 Hz: 1H); 8.83 (dd, J = 5 および 2 Hz: 1H); 9.12 (broad d, J = 2.5 Hz: 1H)。

６−ピリジン−３−イル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル

６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチルを製造するための実施例１９と同様に操作するが、８．８５ｇのヒドロキシ（ピリジン−３−オキソエチル）マロン酸ジエチル、３．６７ｇのヒドラジン二塩酸塩および２５０ｃｍ³のエタノールから出発し、そしてエタノールから再結晶した後、３．６ｇの６−ピリジン−３−イル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチルを１５０℃付近の温度で溶融する緑色固体として得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 1.33 (t, J = 7 Hz: 3H); 4.34
(q, J = 7 Hz: 2H); 7.54 (broad dd, J = 8 および 5 Hz: 1H); 8.28 (ddd, J = 8 - 2.5 および 2 Hz: 1H); 8.41 (s: 1H); 8.67 (dd, J = 5 および 2 Hz: 1H); 9.09 (broad d, J = 2.5 Hz: 1H); 13.75 (unresolved peak: 1H)。

６−ピリジン−３−イル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボン酸

６−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボン酸を製造するための実施例１９と同様に操作するが、２ｇの６−ピリジン−３−イル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル、２４．５ｃｍ³の１モル水酸化ナトリウム溶液および２５ｃｍ³の１モル塩酸溶液から出発して、１．６５ｇの６−ピリジン−３−イル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−カルボン酸を２６０℃より高い温度で溶融するクリーム色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 7.55 (broad dd, J = 8 および
5 Hz: 1H); 8.33 (ddd, J = 8 - 2.5 および 2 Hz: 1H); 8.56 (s: 1H); 8.68 (dd, J =
5 および 2 Hz: 1H); 9.12 (broad d, J = 2.5 Hz: 1H); 13.50−14.80 (very broad unresolved peak: 2H)。

Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド

Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを製造するための実施例２と同様に操作するが、０．３ｇの３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸、１０ｃｍ³のジクロロメタン、１ｃｍ³のジメチルホルムアミド、０．１２ｃｍ³の塩化オキサリル、０．２１ｃｍ³の２，４−ジクロロベンジルアミンおよび０．２２ｃｍ³のトリエチルアミンから出発し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィー（粒径４０〜６３μｍ、１５０ｋＰａのアルゴン圧）によりジクロロメタンおよびメタノールの混合物（体積で９０／１０）を用いて溶出して精製した後、０．２０４ｇのＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミドを２６０℃付近の温度で溶融するクリーム色固体の形態で得る。
¹H NMR スペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, δin ppm): 4.65 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.46
(s: 2H); 7.55 (broad dd, J = 8 および 5 Hz: 1H); 7.67 (broad s: 1H); 8.31 (ddd,
J = 8 - 2.5 および 2 Hz: 1H); 8.59 (s: 1H); 8.68 (dd, J = 5 および 2 Hz: 1H); 9.10 (broad d, J = 2.5 Hz: 1H); 10.09 (t, J = 6 Hz: 1H)。
[M+1]-ピーク: 375

別に述べない限り、以下の表に列記する実施例は、上記の方法により合成される。

実施例４１
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピ
リダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
ａ）３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−カルボン酸
２５０ｍｌの濃硫酸中の２４．９ｇの３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジンおよび５６．７ｇのジクロム酸カリウムの溶液を、４０℃で２時間攪拌し、反応混合物を１．５ｌの氷−水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水の次にＮａＣｌの飽和溶液で抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をさらに精製することなく用いる。
収量：２７．１ｇ
ＭＳ：Ｍ＋１＝１９３．１

ｂ）６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸
２７ｇの３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−カルボン酸を、濃硫酸および水の１：１混合物中で５０℃で６時間攪拌する。純粋な生成物は反応混合物を冷却した後に結晶化し、これを濾過する。
収量：１２．４８ｇ
ＭＳ：Ｍ＋１＝１７５．１

ｃ）３−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
２５０ｍｌのＴＨＦ中の８．７３ｇの６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸および１ｍｌのＤＭＦの溶液に、塩化オキサリルを５〜１０℃で加え、この混合物を室温で２時間攪拌する。その後、蒸発乾固し、残留物を４５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、１３．８ｇの炭酸カリウムおよびＴＨＦ中の７．２ｇの４−クロロ−ベンジルアミドの溶液を加える。室温で２時間攪拌した後、溶剤を蒸留除去し、残留物を１００ｍｌの水に懸濁させ、ｐＨを６．４に調節する。得られた沈殿を吸引濾別し、再び５０ｍｌの水に懸濁させ、ｐＨを３に調節する。その後、沈殿を吸引濾別し、デシケーター中の五酸化リン上で乾燥する。
収量：９．３ｇ
ＭＳ：Ｍ＋１＝２９８

ｄ）６−クロロ−３−オキソ−２−（２−トリメチルシリル−エトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
８．６ｇの６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミドを１００ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、４．８ｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、次いで室温で３０分間攪拌する。その後、５．９ｇのトリメチルシリルエトキシメチルクロリドを滴下し、室温で５時間攪拌する。この混合物を仕上げ処理のために１０００ｍｌの水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥する。溶剤を蒸留除去した後、残留物をクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）。
収量：７．６ｇ
ＭＳ：Ｍ＋１＝４２８．１８

ｅ）６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
３．２ｍｌのＤＭＥ／Ｈ₂Ｏ（２／１）中の１２８．５ｍｇの６−クロロ−３−オキソ−２−（２−トリメチルシリル−エトキシメチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、９１．８ｍｇの２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール、８２．９ｍｇのＫ₂ＣＯ₃および３２．１ｍｇのトリフェニルホスフィンの溶液を、アルゴンの導通により脱気する。その後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５ＮのＨＣｌで洗浄する。ＭｇＳＯ₄上で乾燥した後、溶剤を蒸留除去し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製する（カラム１２５×２５、封入したＰｕｒｏｓｐｈｅｒＳｔａｒＲＰ１８、５μｍ；溶剤：Ａ：水（０．０５％ＨＣＯＯＨ）、Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ＨＣＯＯＨ））。
収量：７０．７ｍｇ
ＭＳ：Ｍ＋１＝５１６．３１

ｆ）６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド
７０．７ｍｇの６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミドおよび６０μｌのエタンジチオールおよび６０μｌの水を、７５０μｌのＴＦＡに溶解し、室温で３時間攪拌する。その後、溶剤を蒸留除去し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製する（カラム１２５×２５、封入したＰｕｒｏｓｐｈｅｒＳｔａｒＲＰ１８、５μｍ；溶剤：Ａ：水（０．０５％ＨＣＯＯＨ）、Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ＨＣＯＯＨ））。
収量：１９．７ｍｇ
ＭＳ：Ｍ＋１＝３８６．１４

ＩＣ ₅₀ 値を決定するための機能測定
タウ−リン酸化
タウタンパク質のリン酸化の阻害を成体ラット大脳皮質切片で測定することにより、それらの活性を決定した。
３００μｍの厚さを有する大脳皮質切片を、断頭により犠牲にした８〜１０週齢の雄ＯＦＡラット（Ｉｆｆａ−Ｃｒｅｄｏ）から作成する。それらを、ピルビン酸塩およびブドウ糖４．５ｇ／ｌを含む５ｍｌのＤＭＥＭ培養液中で３７℃で４０分間インキュベートする。次いで切片を培養液で２回洗浄し、マイクロチューブに分配し（試験化合物を含むか含まない５００μｌの培養液中に５０μｌ）、攪拌しながら３７℃でインキュベートする。２時間後、遠心により実験を停止する。切片を洗浄し、音波処理し、１８３００ｇで１５分間４℃で遠心する。上澄み液中のタンパク質の濃縮を、Ｌｏｗｒｙ法に基づく市販のアッセイ (BCA Protein Assay, Pierce) により決定する。

予め７０℃で１０分間変性したサンプルを、４〜１２％のＢｉｓ−Ｔｒｉｓ垂直ゲル上でＭＯＰＳ−ＳＤＳ緩衝液の存在下に分離し、ニトロセルロース膜上に電気的に移動させる。それらの単クローン性抗体ＡＤ２（これは、タウタンパク質のリン酸化されたエピトープＳｅｒ３９６／４０４を特異的に認識する）を用いて、免疫標識を行う。免疫活性タンパク質を、マウスＩｇＧに対する第二抗体の添加により可視化し、ペルオキシダーゼおよび化学発光性基質に結合させる。得られたオートラジオグラムを、ＩＣ₅₀を決定するためにＳｙｎｇｅｎｅ (GeneGnome, Ozyme) からの‘ＧｅｎｅＴｏｏｌｓ’ソフトウェアを用いて最終的に定量する。

式（Ｉ）の化合物は極めて有利な活性を有し、特に若干の化合物は１００μＭ未満のＩＣ₅₀を有する。

ＧＳＫ−３β
ヒト組み換えＧＳＫ−３βおよび初回抗原刺激を受けた（前リン酸化した）基質ペプチド（グリコーゲンシンターゼに由来し、リン酸化部位３ａ、ｂおよびｃを含む）を用い、３８４ウェルプレートホーマット（少量用プレート、白色、ＧＲＥＩＮＥＲ）によるＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術に基づいて、ＧＳＫ−３β活性を測定する。１１μｌの最終体積において、キナーゼ用緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ、２００ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１０μｌのＡＴＰ）中の、２μｌの化合物（キナーゼ用緩衝液中１ｎＭ〜１００ｍＭ、ＤＭＳＯを０．９％で一定に保持）、２μｌのＧＳＫ−３β溶液（０．１８ｎＭ）および２μｌのビオチン−ホスホ−グリコーゲンシンターゼペプチド（３４ｎＭ）を、室温で６０分間インキュベートする。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出用緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ、４０ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ）中の、２．５ｍｌのドナービーズ（２０μｇ／ｍｌ）および２．５ｍｌの抗体（抗ホスホ−グリコーゲンシンターゼ１：２０００）で被覆したアクセプタービーズ（４０μｇ／ｍｌ）を加えた後、プレートを室温（暗所！）で一夜インキュベートし、次いでリーダー（ＡｌｐｈａｑｕｅｓｔまたはＦｕｓｉｏｎ）に装入して最終蛍光を測定する。ブランク値（ＧＳＫ−３βが存在しない）に対して較正し、かつ三度重複して前形成した近似曲線から、ＩＣ₅₀値を計算する。

Claims

式（Ｉ）：

の化合物またはそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオイソマーおよび混合物、それらの互変異性体もしくは生理的に許容される塩。
式中、Ａは、Ａ１またはＡ２

を示し；
Ｒは、非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、ポリシクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニルであり、
ここで、置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、−ＮＯ₂、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＯ₂Ｒ１、−ＮＨＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂−Ｏ−Ｒ１、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、ヘテロシクリル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニルおよびトリフルオロメトキシから選択され、
そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ａｒは、非置換または少なくとも一置換のアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＯ₂Ｒ１、−ＮＨＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂−Ｏ−Ｒ１、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−、ホルミル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され、
そしてアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、
水素；
非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−またはヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ＯＨ、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＣＯＮＨ₂、ホルミル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
アリールは、フェニル、インダニル、インデニルまたはナフチルであり；
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の脂肪族の単環式または二環式のヘテロ環であり、
ただし、Ａｒが窒素を含むヘテロシクリルまたはヘテロアリールで少なくとも一置換されたフェニルである場合には、Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）ではないものとする。
式（Ｉ）において、
Ａが、Ａ１であり；
Ｒが、非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、ポリシクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニルであり、
ここで、置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、−ＮＯ₂、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＯ₂Ｒ１、−ＮＨＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂−Ｏ−Ｒ１、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、ヘテロシクリル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニルおよびトリフルオロメトキシから選択され、
そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、
水素；
非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−またはヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ＯＨ、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＣＯＮＨ₂、ホルミル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
アリールが、フェニル、インダニル、インデニルまたはナフチルであり；
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の脂肪族の単環式または二環式のヘテロ環である、
請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオイソマーおよび混合物、それらの互変異性体もしくは生理的に許容される塩。
式（Ｉ）において、
Ｒが、非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−であり、
ここで、置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、−ＮＯ₂、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＯ₂Ｒ１、−ＮＨＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂−Ｏ−Ｒ１、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、ヘテロシクリル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニルおよびトリフルオロメトキシから選択され、
そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロエトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、
水素；
非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−またはヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ＯＨ、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＣＯＮＨ₂、ホルミル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
アリールが、フェニル、インダニル、インデニルまたはナフチルであり；
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の脂肪族の単環式または二環式のヘテロ環である、
請求項１または２に記載の化合物、またはそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオイソマーおよび混合物、それらの互変異性体もしくは生理的に許容される塩。
式（Ｉ）において、
Ａｒが、非置換または少なくとも一置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、イソキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］−チアゾリルであり、
ここで、置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、−ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＯ₂Ｒ１、−ＮＨＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ１、−ＳＯ₂−Ｏ−Ｒ１、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−、ホルミル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され、
そしてアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、
水素；
非置換または少なくとも一置換のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁
₀−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）−またはヘテロアリールであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ−、ＯＨ、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＣＯＮＨ₂、ホルミル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
ヘテロアリールが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
アリールが、フェニル、インダニル、インデニルまたはナフチルであり；
ヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の脂肪族の単環式または二環式のヘテロ環である、
請求項１〜３の何れかに記載の化合物、またはそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオイソマーおよび混合物、それらの互変異性体もしくは生理的に許容される塩。
式（Ｉ）において、
Ａが、Ａ１であり；
Ｒが、非置換または少なくとも一置換のアリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−またはヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−であり、
ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキレン）−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−、アリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され、
そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
ヘテロアリールが、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたはベンゾジオキソリルであり；
アリールが、フェニルまたはナフチルであり；
ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである、
請求項１〜４の何れかに記載の化合物、またはそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオイソマーおよび混合物、それらの互変異性体もしくは生理的に許容される塩。
式（Ｉ）において、
Ａが、Ａ１であり；
Ａｒが、非置換または少なくとも一置換のフェニル、ピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イルであり、
ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、−ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）₂、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−シクロアルキル）、−ＮＨ（ヘテロシクリル−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル−））、−ＮＨ（アリール−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル−））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨで少なくとも一置換されていてもよく；
ヘテロアリールが、ピリジニルまたはピリミジニルであり；
アリールが、フェニルまたはナフチルであり；
ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである、
請求項１〜５の何れかに記載の化合物、またはそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオイソマーおよび混合物、それらの互変異性体もしくは生理的に許容される塩。
式（Ｉ）において、
Ａが、Ａ１であり；
Ｒが、非置換または少なくとも一置換のベンジル、フェニルエチル−、フェニルプロピル−、ピリジニルメチル−、ピリジニルエチル−またはピリジニルプロピル−であり、
ここで、置換基は、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチルおよびカルボキシから選択され；
Ａｒが、非置換または少なくとも一置換のピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イルまたはフェニルであり、
ここで、置換基は、メチルアミノ−、エチルアミノ−、プロピルアミノ−、ブチルアミノ−、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、（フェニルエチル）アミノ−、ベンジルアミノ−および（モルホリニルエチル）アミノ−から選択される、
請求項１〜６の何れかに記載の化合物、またはそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオイソマーおよび混合物、それらの互変異性体もしくは生理的に許容される塩。
下記のもの：
６−（２−ブチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミド、
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミド、
６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミド、
６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミド、
６−（２−エチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
６−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
４−（｛［６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸、
４−（｛［６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸、
６−（２−ブチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
６−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
６−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
６−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
Ｒ−３−オキソ−６−［２−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド、
６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、
３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、
３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−ブロモ−ベンジルアミド、
３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド、
３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド、および
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
からなる群から選択される、請求項１〜７の何れかに記載の化合物、またはそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオイソマーおよび混合物、それらの互変異性体もしくは生理的に許容される塩。
医薬として使用するための請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
タウタンパク質のリン酸化が認められる疾患を予防および／または治療する薬剤を製造するための、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩の使用。
ＧＳＫ−３βの阻害剤である薬剤を製造するための、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩の使用。
神経変性性疾患、卒中、頭蓋および脊髄外傷および末梢性ニューロパシー、肥満、代謝性疾患、ＩＩ型糖尿病、本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、免疫不全または癌を予防および／または治療する薬剤を製造するための、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩の使用。
神経変性性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂性認知症、大脳皮質基底核変性症またはピック病である、請求項１２に記載の使用。
ＩＩ型糖尿病またはアルツハイマー病を予防および／または治療するための、請求項１２に記載の使用。
請求項１〜８の何れか１項で定義した化合物またはその生理的に許容される塩の少なくとも１種の有効量、および生理的に許容される担体を含む医薬調製物。
医薬調製物が、ピル、錠剤、ロゼンジ、被覆錠剤、顆粒、カプセル、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、水性溶液、アルコール性溶液、油性溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液、香錠、坐剤、注射もしくは注入用溶液、軟膏、チンキ、クリーム、ローション、粉末、スプレー、経皮治療システム、鼻内スプレー、エアゾール混合物、マイクロカプセル、インプラント、ロッドまたは硬膏の形態にある、請求項１５に記載の医薬調製物。
ａ）式（ＩＶ）

［式中、Ｙ１は、ハロゲン、Ｂ（ＯＨ）₂またはＳｎ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）であり、そしてＹ２は、Ｈまたは保護基である］の化合物を、パラジウム錯体の存在下にＡｒ−Ｚ［ここで、Ｚは、Ｂ（ＯＨ）₂、Ｂ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ）₂、Ｓｎ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）₃、Ｚｎ（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）またはハロゲンである］を用いて変換するか、
または
ｂ）式（Ｉ）において、ＡがＡ１であることを条件として、式（ＩＩ）

［式中、Ｘは、−ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、塩素または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル）である］の化合物を、ＲＮＨ₂を用いて変換する、
請求項１〜８の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。