JP2005538965A

JP2005538965A - 関節炎を治療するためのｍｍｐ−１３阻害剤としてのチアジン及びオキサジン誘導体

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Publication number: JP2005538965A
Application number: JP2004514844A
Authority: JP
Inventors: ゴーディリエール，ベルナール; ヤコベリ，アンリ
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2002-06-25
Filing date: 2003-06-24
Publication date: 2005-12-22
Also published as: WO2004000321A1; BR0312107A; WO2004000322A1; AU2002333256A1; CA2491210A1; AU2003246574A1; MXPA05000004A

Abstract

式（Ｉ）から選択される化合物であって：Ｘ₁、Ｘ₂、及びＸ₃は、窒素原子又は基−ＣＲ₃を表し、ここで、Ｒ₃は、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロゲンを表し；Ｇ₁は、酸素又は基Ｓ（Ｏ)_p を表し、ここで、ｐは０〜２の整数を表し；Ｇ₂は、炭素−炭素三重結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ(Ｏ)_q（ｑは０〜２の整数を表す）、又は式（ｉ／ａ）（式中、Ｙ₁及びＹ₂は明細書で定義した通りである）の基を表し；ｎは０〜６の整数を表し；Ｚ₁は−ＣＲ₄Ｒ₅を表し、ここで、Ｒ₄及びＲ₅は明細書で定義した通りであり；Ａは、５員若しくは６員の単環又は二環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを表し；Ｒ₁は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル（これら基は明細書で定義した通りに置換されていてもよい）又は式（ｉ／ｂ）（式中、ｓ、Ｚ₂、Ｂ、ｔ及びＧ₃は、明細書で定義した通りである）の基を表す、化合物、その光学異性体、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容できる酸又は塩基との付加塩、及びそれを含有する医薬品が、１３型基質メタロプロテアーゼの特異的阻害剤として、関節炎及び癌の治療のために有用である。
【化１】

Description

発明の分野

本発明は、基質メタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）阻害剤での療法が関与する病気を治療するための医薬品を製造するのに有用である新規なチアジン及びオキサジン誘導体に関する。これら医薬品は、慢性関節リウマチ又は骨関節炎のような一定の炎症性状態、並びに癌のような一定の増殖性状態の治療に特に有用である。

発明の技術的背景

基質メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、軟骨、腱及び関節のような細胞外基質組織の一新に関与する酵素である。ＭＭＰは、細胞外基質組織の破壊を引き起こすが、病的でない生理学的状態においては、それは、その同時の再生によって折り合いをつける。

正常な生理学的状態では、これら極めて活動的なペプチダーゼの活性は、メタロプロテアーゼの組織阻害物質（ＴＩＭＰ）のような、ＭＭＰを阻害する特異化されたタンパク質によって制御される。

ＭＭＰ及びＴＩＭＰの活性の局所的平衡は、細胞外基質の一新に重要である。ＭＭＰの阻害物質に比較して過剰な活性ＭＭＰをもたらすこの平衡の変化は、特に慢性関節リウマチ及び骨関節炎において観察される軟骨の病的破壊を誘発する。

病的状況では、慢性関節リウマチ又は骨関節炎のようなリウマチ性疾患の場合のように、関節軟骨の不可逆的劣化が起こる。これら病状では、軟骨劣化プロセスが優勢になり、組織の破壊を起こして機能の喪失をもたらす。

少なくとも２０の異なる基質メタロプロテアーゼがこれまでに特定され、それぞれ、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストメリシン及び膜型ＭＭＰ（ＭＴ−ＭＭＰ）の４グループに細分されている。

基質メタロプロテアーゼ−１３（ＭＭＰ−１３）は、その病状の途中に軟骨細胞が軟骨の破壊を推進させるところの骨関節炎の間に観察される優勢なコラゲナーゼを構成するコラゲナーゼ型ＭＭＰである。

関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、加齢関連黄斑変性（ＡＲＭＤ）及び癌のような細胞外基質組織の一新における不均衡を阻止及び／又は是正するために、新規なＭＭＰ阻害剤、より特定的には、新規なＭＭＰ−１３阻害剤の必要性が存在する。

ＭＭＰ阻害性化合物は既知である。これらＭＭＰ阻害剤の殆どは、Montana と Baxter (2000) 又は Clark et al. (2000) により記載されているもののように、単一のＭＭＰに選択的というものではない。

細胞外基質の破壊及び癌に関連する病状を治療するために使用され得る治療手段を豊富化するために、基質メタロプロテアーゼ−１３に活性である新規な阻害剤が先行技術においても必要とされてきた。

発明の要旨

本出願人は、基質メタロプロテアーゼ阻害剤である新規なチアジン及びオキサジン誘導体、より具体的には、選択的ＭＭＰ−１３阻害剤である化合物を特定した。
より特定的には、本発明は、式（Ｉ）：

｛式中：
・Ｘ₁、Ｘ₂、及びＸ₃は、互いに独立に、窒素原子又は基−ＣＲ₃を表し、ここで、Ｒ₃は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、及びハロゲンから選択される基を表し、但し、基Ｘ₁、Ｘ₂、及びＸ₃の２以下が同時に窒素を表すものと理解され；
・Ｇ₁は、酸素原子又は基Ｓ（Ｏ)_p を表し、ここで、ｐは０〜２の整数を表し；
・Ｇ₂は、炭素−炭素三重結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ(Ｏ)_q（ｑは０〜２の整数を表す）、又は式（ｉ／ａ）：

［式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ₁は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択される基を表し、Ｙ₂は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択される基を表す。］
の基から選択される基を表し；
・ｎは、０〜６の整数を表し；
・Ｚ₁は、−ＣＲ₄Ｒ₅を表し、ここで、Ｒ₄及びＲ₅は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリハロゲノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ（各々のアルキル部分は同一でも異なっていてもよく互いに独立である）、−ＯＲ₆、−ＳＲ₆、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₆（Ｒ₆は水素原子又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルである）から選択される基を表し、そして
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、炭化水素鎖Ｚ₁は、１〜２の孤立した又は共役した多重結合を含有することができ、及び／又は、
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、前記−ＣＲ₄Ｒ₅の１つが、酸素、Ｓ(Ｏ)_ｒ（ｒは０〜２の整数を表す）、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択される基で置き換えられてもよく；
・Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これら基は５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環式環自体であり；
・Ｒ₁は、
水素、
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニルであって、アミノ、シアノ、トリハロゲノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ₇Ｒ₈、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₇、−ＯＲ₇、及び−ＳＲ₇（Ｒ₇及びＲ₈は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい互いに独立の基で置換されていてもよいもの、及び、
式（ｉ／ｂ）：

［式中、
ｓは、０〜８の整数であり、
Ｚ₂は、−ＣＲ₉Ｒ₁₀を表し、ここで、Ｒ₉及びＲ₁₀は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニル、トリハロゲノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、アミノ、−ＯＲ₆、−ＳＲ₆及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₆（Ｒ₆は先に定義した通りである）から選択される基を表し、そして
ｓが２より大きいか又はそれに等しいときは、炭化水素鎖Ｚ₂は、１若しくは２の孤立した又は共役した多重結合を含有することができ、及び／又は、
ｐが２より大きいか又はそれに等しいときは、前記−ＣＲ₉Ｒ₁₀の１つが、酸素、Ｓ(Ｏ)_u（ｕは０〜２の整数である）、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、及びカルボニルから選択される基で置き換えられてもよく、
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これらは、５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環式環自体であり、
ｔは、０〜７の整数であり、
基Ｇ₃は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、−(ＣＨ₂)_kＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−Ｎ(Ｒ₁₁)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₁₂、−Ｎ(Ｒ₁₁)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₁₂、−Ｎ(Ｒ₁₁)ＳＯ₂Ｒ₁₂、−Ｎ(ＳＯ₂Ｒ₁₁)₂、−ＯＲ₁₁、−Ｓ(Ｏ)_k1Ｒ₁₁、−ＳＯ₂−Ｎ(Ｒ₁₁)−(ＣＨ₂)_k2−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、−(ＣＨ₂)_ｋＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−Ｘ₄(ＣＨ₂)_kＣ(＝Ｏ)ＯＲ₁₁、−(ＣＨ₂)_kＣ(＝Ｏ)ＯＲ₁₁、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ₂)_ｋ2−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ₂)_k2−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₁₄、−Ｘ₄(ＣＨ₂)_kＣ(＝Ｏ)ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−(ＣＨ₂)_kＣ(＝Ｏ)ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−Ｒ₁₅−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₁₁、−Ｘ₅−Ｒ₁₆、及び−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₇−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂から選択され、ここで：
Ｘ₄は、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
ｋは、０〜３の整数であり、
ｋ１は、０〜２の整数であり、
ｋ２は、１〜４の整数であり、
Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され、
Ｒ₁₄は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｒ₁₇−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−Ｒ₁₇−ＮＲ₁₁−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₇−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、及び−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ₁₇−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂（Ｒ₁₇は直鎖状又は分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン基を表し、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は先に定義した通りである）から選択される基を表し、
Ｒ₁₅は、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル基を表し、
Ｘ₅は、単結合、−ＣＨ₂−、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
Ｒ₁₆は、
５員若しくは６員単環アリール又はヘテロアリールであって、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₇（Ｒ₇は水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい互いに独立の基により置換されていてもよいもの、及び
５員若しくは６員単環シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₇（Ｒ₇は水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい基により置換されていてもよいもの
から選択される基を表す。］
の基
から選択される基を表し；
・ｍは、０〜７の整数であり；
・基Ｒ₂は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＣＦ₃、−ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＯＲ₇、−ＳＲ₇、−ＳＯＲ₇、−ＳＯ₂Ｒ₇、−(ＣＨ₂)_kＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₈、−Ｘ₇(ＣＨ₂)_kＣ(＝Ｏ)ＯＲ₇、−(ＣＨ₂)_kＣ(＝Ｏ)ＯＲ₇、−Ｘ₇(ＣＨ₂)_kＣ(＝Ｏ)ＮＲ₇Ｒ₈、−(ＣＨ₂)_kＣ(＝Ｏ)ＮＲ₇Ｒ₈、及び−Ｘ₈−Ｒ₁₈から選択され、ここで：
Ｘ₇は、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
ｋは、０〜３の整数であり、
Ｒ₇及びＲ₈は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され、
Ｘ₈は、単結合、−ＣＨ₂−、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
Ｒ₁₈は、フェニル、５員若しくは６員単環ヘテロアリール、及び５員若しくは６員単環シクロアルキルであって、各々が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアミノから選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい基により置換されていてもよい。｝
の化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩に関する。

但し、式（Ｉ）の化合物は、６−（２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン）−ベンゾエート、６−フェニルチオ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン、６−ベンジルスルホニル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン、６−ベンゾフェノン−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン、及び６−（２,４−ジヒドロキシ）−ベンゾフェノン−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジンではない。

第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｇ₁が、硫黄原子を表し；
Ｇ₂が、式（ｉ／ａ）：

（式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ₁は、酸素原子を表し、そして、Ｙ₂は、基−ＮＨを表す。）
の基を表し；
Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、ｎ、Ｚ₁、Ａ、Ｒ₁、ｍ及びＲ₂が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物に関する。

第２の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｇ₁が、酸素原子を表し；
Ｇ₂が、式（ｉ／ａ）：

第３の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｇ₁が、硫黄原子を表し；
Ｇ₂が、炭素−炭素三重結合を表し；
ｎが１〜６の整数を表し；
Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｚ₁、Ａ、Ｒ₁、ｍ及びＲ₂が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物に関する。

第４の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｇ₁が、酸素原子を表し；
Ｇ₂が、炭素−炭素三重結合を表し；
ｎが１〜６の整数を表し；
Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｚ₁、Ａ、Ｒ₁、ｍ及びＲ₂が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物に関する。

本発明により好ましいとされる置換基Ｒ₁は、式（ｉ／ｂ）：

（式中、Ｚ₂、ｓ、Ｂ、Ｇ₃、及びｔは、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
の基である。
より特定的には、本発明により好ましいとされる置換基Ｒ₁は、式（ｉ／ｂ）：

（式中、Ｚ₂が基−ＣＲ₉Ｒ₁₀を表し、ここで、Ｒ₉及びＲ₁₀は各々水素原子を表し、ｓが１に等しく、そして、Ｂ、Ｇ₃及びｔは、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
の基である。

より特定的には、本発明により好ましいとされる置換基Ｒ₁は、式（ｉ／ｂ）：

［式中、Ｂはフェニル基を表し、ｔは０又は１に等しく、Ｇ₃は、それが存在するとき、−ＯＲ₁₁、ハロゲン、及び−(ＣＨ₂)_ｋＣ(＝Ｏ)ＯＲ₁₁（Ｒ₁₁は水素原子又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表し、そしてkは0に等しい）から選択される基を表す。］
の基である。

好ましい本発明の化合物は、Ｘ₁、Ｘ₂、及びＸ₃が各々基−ＣＲ₃を表し、その際、Ｒ₃が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
他の好ましい本発明の化合物は、Ｘ₁が基−ＣＲ₃を表し、その際、Ｒ₃が水素原子を表し、Ｘ₂が窒素原子を表し、そして、Ｘ₃が基−ＣＲ₃を表し、その際、Ｒ₃が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。

本発明の好ましい化合物が、Ｚ₁が−ＣＲ₄Ｒ₅を表し、その際、Ｒ₄及びＲ₅が各々水素原子を表し、そしてｎが１に等しい、式（Ｉ）の化合物であるのが有利である。
特に好ましい本発明の化合物は、Ａがフェニル基を表し、ｍが０又は１に等しく、そしてＲ₂が（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基又は水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。

別の態様においては、本発明の好ましい化合物は、Ａがピリジル基を表し、ｍが０又は１に等しく、そしてＲ₂が（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基又は水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。

別の本発明の特に好ましい化合物は、Ａがイミダゾリル基を表す式（Ｉ）の化合物である。
より特定的には、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物に関する：
３−ベンジル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,３］チアジン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド；
３−（４−メトキシベンジル）２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,３］オキサジン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド；及び
４−［２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１,３−ベンゾチアジン−３−イルメチル］−安息香酸。

これら好ましい化合物の光学異性体、そのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容できる酸又は塩基の付加塩は、本発明の累加的部分を形成する。
本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を活性成分として、１又はそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物にも関する。

本発明の別の態様は、基質メタロプロテアーゼ、より特定的には、１３型基質メタロプロテアーゼの阻害による療法を包含する疾患の治療のために意図された医薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明は、基質メタロプロテアーゼ、より特定的には、１３型基質メタロプロテアーゼの阻害による療法を包含する、疾患を患っている生体を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法にも関する。

本発明による好ましい治療方法は、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性、及び癌から選択される疾患の治療である。

より特定的には、この発明による好ましい治療方法は、関節炎、骨関節炎、及び慢性関節リウマチから選択される疾患の治療である。

発明の詳細な説明

この発明により提供される化合物は、式（Ｉ）で定義される化合物である。式（Ｉ）においては、以下の通り理解される：
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基は、１〜６の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝状の基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ネオペンチル、ヘキシルであり、
（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基は、２〜６の炭素原子、及び１又はそれを越える二重結合を含有する直鎖状又は分枝状の基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、ビニル、アリル、３−ブテン−１−イル、２−メチル−ブテン−１−イル、ヘキセニルであり、
（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基は、２〜６の炭素原子、及び１又はそれを越える三重結合を含有する直鎖状又は分枝状の基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、エチニル、プロピニル、３−ブチン−１−イル、２−メチル−ブチン−１−イル、ヘキシニルであり、
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基は、酸素原子を介して結合した上記のアルキル基を意味し、そのような化合物の例には、限定を仄めかすものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、tert−ブチルオキシであり、
モノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノは、先に定義した１つの（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基により置換されたアミノ基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、メチルアミノ、イソブチルアミノ、エチルアミノであり、
ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノは、先に定義した２つの（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基により置換されたアミノ基を表し、各々のアルキル基は同一でも異なっていてもよく、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノであり、
アリール基は、５〜１０の炭素原子を含有する芳香族単環又は二環系を表し、二環系の場合には、そのうちの一方の環が芳香族性であり、他方の環は芳香族でも部分水素化されていてもよく、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロブテニルであり、
ヘテロアリール基は、１〜４の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子により置き換えられている上記のアリール基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１,２,５］チアジアゾリル、ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリルであり、
シクロアルキル基は、３〜１０の炭素原子を含有する単環系又は二環系を表し、この系は、飽和であるか又は芳香族性を有さない部分不飽和であり、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、アダマンチル、デカリニル、ノルボルニルであり、
ヘテロシクロアルキル基は、先に定義したように、１〜４の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子により置き換えられているシクロアルキル基を表し、
二環は、２つの縮合した単環又は２つの架橋した単環を表し、
トリハロゲノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基は、トリハロゲノ基を含有する上に定義したアルキル基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルであり、
（Ｃ₁〜Ｃ₇）アシル基は、カルボニル基を介して結合した上に定義した通りのアルキル基又はアリール基を表し、そのような基の例は、限定を仄めかすものではないが、アセチル、エチルカルボニル、ベンゾイルであり、
多重結合は、二重結合又は三重結合を表し、
ハロゲン原子は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、
光学異性体は、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーのことを言う。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩にも関する。薬学的に許容できる塩の概略は、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 に見出される。
薬学的に許容できる酸は、無毒の無機又は有機の酸である。それらの中で挙げることができるのは、限定を仄めかすものではないが、酸塩、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、スクシン酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、カンフェン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸等である。薬学的に許容できる塩基は、無毒の無機又は有機の塩基である。それらの中で挙げることができるのは、限定を仄めかすものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン、４級水酸化アンモニウム等である。

この発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、及びＧ₁は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有し、そして、Ｘは、ハロゲン、トリフレート、メシレート、トシレート、及びＳＯ₂アルキルから選択される脱離基を表す。）
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（II）の化合物が、塩基性媒質中で、式（III）：
Ｒ₁−ＮＣＯ（III）
（式中、Ｒ₁は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。）
のイソシアネート化合物で処理されて、式（IV）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｇ₁、Ｘ、及びＲ₁は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（IV）の化合物の脱離基Ｘが、シアノ銅（II）酸塩で処理されて、式（Ｖ）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｇ₁、及びＲ₁は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（Ｖ）の化合物が、硫酸のような酸で処理されて、式（VI）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｇ₁、及びＲ₁は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（VI）の化合物が、式（VII）：

（式中、Ｚ₁、Ｒ₂、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。）
の化合物と、ジイソプロピルエチルアミン及び溶媒の存在下で、その酸官能基を活性化剤で活性化することにより処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｇ₁、Ｚ₁、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ａ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法にも関する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）の具体的な化合物を製造するための別の方法であって、式（II／Ａ）：

（式中、Ｇ₁は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。）
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（II／Ａ）の化合物がＳＯＣｌ₂で処理されて、式（III／Ａ）：

（式中、Ｇ₁は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（III／Ａ）の化合物が、式（IV／Ａ）：

（式中、Ｒ₂及びｍは、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。）
のベンジルアミン誘導体と反応させられて、式（Ｖ／Ａ）：

（式中、Ｇ₁、ｍ及びＲ₂は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（Ｖ／Ａ）の化合物が、クロロフォーメート化合物と反応させられて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）：

（式中、Ｇ₁、Ｒ₂及びｍは、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。）
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ｃ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法にも関する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、及びＧ₁は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有し、そして、Ｘは、ハロゲン、トリフレート、メシレート、トシレート、及びＳＯ₂アルキルから選択される脱離基を表す。）
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（II）の化合物が、塩基性媒質中で、ベンジルイソシアネートで処理されて、式（VIII）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｇ₁、及びＸは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（VIII）の化合物が、極性溶媒中で、ＡｌＣｌ₃で処理されて、式（IX）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｇ₁、及びＸは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（IX）の化合物が、無機塩基の存在下、式（Ｘ）：
Ｒ₁−Ｘ’ （Ｘ）
（式中、Ｒ₁は、式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、そして、Ｘ’は、ハロゲン原子、メシレート、トシレート又はトリフレート基のような脱離基を表す。）
の化合物で処理されて、式（XI）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｇ₁、Ｘ及びＲ₁は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（XI）の化合物が、ジメチルホルムアミド中、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ヨウ化銅、及びＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、式（XII）：

（式中、Ｚ₁、Ｒ₂、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。）
の化合物と縮合されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｇ₁、Ｚ₁、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ｂ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法にも関する。

式（Ｉ）の化合物の合成のための一般的方法が、次のスキームに記載される：

式中、Ｒ₇は水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり、Ｒ”は水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり、そして、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｇ₁、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ａ、Ｙ₁、Ｚ₁、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同じ意味を有する。

ジアステレオマーの混合物の形態で存在する本発明の化合物は、クロマトグラフィーのような慣用的な分離技術を使用して純粋な形態に単離される。
上で記載したように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、基質メタロプロテアーゼ阻害剤、より特定的には、酵素ＭＭＰ−１３の阻害剤である。

この点で、それらの使用は、ＭＭＰ−１３阻害による療法を包含する疾患又は病気の治療に推奨される。例として、本発明の化合物の用途は、細胞外基質組織の破壊が起こるあらゆる病状、最も特定的には、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性及び癌のような病状の治療に推奨されることができる。

本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、その異性体、そのＮ−オキシド、又は薬学的に許容できる酸又は塩基とのその付加塩を活性成分として単独で又は１若しくはそれを越える薬学的に許容できる不活性で無毒の賦形剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物にも関する。

本発明による医薬組成物の中でも、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮、膣内、直腸内、経鼻、経舌、舌下、眼内、又は呼吸器投与に適するものを特に挙げることができる。

非経口注射用の本発明による医薬組成物には、特に、水性及び非水性の無菌溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、及び乳液剤、並びに注射用の溶液剤又は懸濁液剤に戻すための無菌散剤も含まれる。

固体形態での経口投与のための本発明による医薬組成物には、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、ゼラチンカプセル剤及び顆粒剤が含まれ、液体形態での経口、経鼻、舌下又は眼内投与のためには、特に、乳液剤、溶液剤、懸濁液剤、ドロップ剤、シロップ剤及びエアゾール剤が含まれる。

直腸又は膣内投与のための医薬組成物は、好ましくは坐剤であり、経皮投与のための組成物には、特に、散剤、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤及びパッチ剤が含まれる。
これまでに挙げた医薬組成物は、本発明の例示であって、いかなるやり方でも本発明を限定するものではない。

薬学的に許容できる不活性で無毒の賦形剤又は担体の中で、希釈剤、溶媒、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、滑剤、吸収剤、懸濁剤、着色剤、芳香剤が、非限定的例として挙げられることができる。

有用な用量は、患者の年齢及び体重、投与ルート、使用される医薬組成物、障害の性質や重さ、及び何らかの関連治療の施与に従って変動する。用量は、１又はそれを越える投与で一日当たり２ｍｇ〜１ｇの範囲である。本組成物は、当業者にとって常套手段である方法によって製造され、一般に、０.５〜６０重量％の活性原薬（式（Ｉ）の化合物）と４０〜９９.５重量％の薬学的に許容できる賦形剤又は担体を含んでなる。

以下の実施例は、本発明の例示であって、いかなるやり方でも本発明を限定するものではない。
使用される出発原料は、既知であるか、又は既知の操作に従って製造される物質である。種々の製造例が、本発明の化合物の製造に有用である合成中間体をもたらす。これら中間体のあるものは、新規化合物である。

実施例及び製造例に記載された化合物の構造は、通常の分光計測法（赤外、核磁気共鳴、質量スペクトル）に従って決定された。
実施例において：
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し、
ＴＯＴＵは、Ｏ−（エトキシカルボニル）シアノメチルアミノ］−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・フルオロボレートを意味する。

中間体Ａ：３−ベンジル−６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン
５−ブロモ−２−メルカプト安息香酸（K. Sindelar と coll., Coll. Czech. Chem. Comm., 1988, 53 (2), 340 に従って調製された）（８ｇ，３４.３ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍｌ）中の攪拌懸濁液が、ベンジルイソシアネート（４.３ｍｌ，３４.３ｍｍｏｌ）で処理され、そして、その混合液が窒素雰囲気下で１０５℃で７時間加熱された。更なるベンジルイソシアネートが加えられ（４.３ｍｌ）、そしてその混合液が１０５℃で攪拌下一晩加熱された。室温まで冷却した後、析出が起こるまで水が加えられ、その懸濁液は１時間攪拌された。得られた析出物が濾取され、水で数回洗浄され、そして高真空下で乾燥されて、１１.５ｇ（収率：９６％）の表題の化合物を白色非晶質固体として与えた。

中間体Ｂ：３−ベンジル−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン
ＣｕＣＮ（０.１９７ｇ，２.２ｍｍｏｌ）が、３−ベンジル−６−ブロモ−３,４−ジヒドロベンゾチアジン−２,４−ジオン（中間体Ａ；０.３５ｇ，１.２２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（４ｍｌ）中の懸濁液に加えられ、そして、その得られた懸濁液が攪拌下２.５時間還流された。溶媒が減圧留去されて、得られた粘稠な残渣がＮＨ₄ＯＨ溶液とジクロロメタンとの混合液中で攪拌された。有機層が分液され、食塩水で洗浄され、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥された。溶媒が留去されて、０.２８ｇの粗製固体が得られ、それはシリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン２０／ＣＨ₂Ｃｌ₂８０）により精製され、表題の化合物をＴＬＣ（シクロヘキサン２０／ＣＨ₂Ｃｌ₂８０；Ｒｆ＝０.４０）において純粋な白色固体として与えた（０.１５ｇ；収率：５１％）。

中間体Ｃ：３−ベンジル−６−カルボキシ−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン
３−ベンジル−６−シアノ−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン（中間体Ｂ；０.１２ｇ，０.４ｍｍｏｌ）の、濃硫酸（３ｍｌ）と水（３ｍｌ）中の懸濁液が、攪拌下３時間還流された。室温まで冷却した後、水が加えられて不溶性固体が濾取され、水で数回洗浄され、そして高真空下で乾燥されて、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂９５／メタノール５）により精製された後、０.０４ｇ（収率：３１％）の表題の化合物を、ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂９０／メタノール１０；Ｒｆ＝０.３０）において純粋な白色固体として与えた。

中間体Ｄ：４−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ'−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−１,３−ベンゼンジカルボキサミド
４−ヒドロキシイソフタル酸（２.０ｇ；１１ｍｍｏｌ）の、塩化チオニル（２０ｍｌ）とジメチルホルムアミド（２滴）中の混合液が攪拌下一晩還流された。過剰の塩化チオニルが留去され、そして残渣がジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解された。

冷却後、４−メトキシベンジルアミン（６.８ｇ；５０ｍｍｏｌ）が一度に加えられ、そして得られた混合液が室温で１時間攪拌された。不溶性固体が濾取され、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂９５／メタノール５）により精製されて、２.０ｇの表題の化合物（収率：４３％）を、ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂９０／メタノール１０；Ｒｆ＝０.７０）において純粋な白色固体として与えた。

中間体Ｅ：６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン
不活性雰囲気下で、塩化アルミニウム（５.５１ｇ，４１.３ｍｍｏｌ）が、３−ベンジル−６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン（中間体Ａ；２.４ｇ，６.８９ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍｌ）中の懸濁液に一度に加えられ、そして、得られた混合液が攪拌下５０℃で２時間加熱された。冷却後、その混合液が氷水中に注がれ、析出生成物が１時間放置した後に濾取され、中性ｐＨになるまで水で数回洗浄され、乾燥され、最後にジクロロメタン中で磨り潰された後、減圧乾燥されて、１.５ｇ（収率：８４％）の、ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂；Ｒｆ＝０.１０）において純粋な表題の化合物を与えた。
ＮＭＲＨ¹（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：5.5 (s, 2H); 7.25-7.35 (m, 3H); 7.5 (m, 1H); 7.65 (m, 2H); 8.65 (m, 1H); 8.75 (m, 1H); 9.05 (s, 1H)。

中間体Ｆ：４−（６−ブロモ−２,４−ジオキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾチアジン−３−イルメチル）−安息香酸ｔ−ブチル
６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン（中間体Ｅ；１.５ｇ，５.８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１.８９ｇ，５.８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の懸濁液が窒素雰囲気下室温で０.５時間攪拌され、そして、臭化４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル（１.５７ｇ，５.８ｍｍｏｌ）と処理され；得られた混合液が攪拌及び不活性雰囲気下８０℃で２時間加熱された。溶媒が減圧留去され、そして残渣が水とジクロロメタンに分画された。水層がＣＨ₂Ｃｌ₂で再抽出され、有機層が合わされ、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥された。溶媒が減圧留去されて、２.４ｇの粗製固体が得られ、それはシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製され、表題の化合物（１.９５ｇ；収率：８５％）を、ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂９９／ＣＨ₃ＯＨ１；Ｒｆ＝０.７０）において純粋な白色固体として与えた。

中間体Ｇ：４−（６−ブロモ−２,４−ジオキソ−４Ｈ−１,３−ベンゾチアジン−３−イルメチル）−安息香酸
６−ブロモ−３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルベンジル）−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン（中間体Ｆ；０.６ｇ，１.３４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍｌ）中の攪拌溶液が、室温でトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）で処理された。その反応混合液は室温で一晩攪拌されて水中に注がれ；得られた不溶性生成物が濾過により単離され、中性ｐＨになるまで水で洗浄され、そして減圧乾燥されて、表題の酸（０.４５ｇ；収率：８６％）を、ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂９５／ＣＨ₃ＯＨ５；Ｒｆ＝０.３５）において純粋な白色固体として与えた。

実施例１：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,３］チアジン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド

２５ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の中間体Ｃの２ｍｌのジメチルホルムアミド中の溶液に、１０.９ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジルアミン及び２６ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）のＴＯＴＵが攪拌下で加えられた。氷浴で外部から冷却した後、２０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンが加えられ、得られた黄色溶液が室温で一晩攪拌された。溶媒が減圧留去され、残った褐色油がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール：９９.５／０.５）により精製されて、１３ｍｇの目的生成物（収率：３８％）をもたらした。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）¹Ｈδ（ｐｐｍ）：3.8 (s, 3H); 4.6 (d, 2H); 5.35 (s, 2H); 6.5 (s, 1H); 6.9 (d, 2H); 7.2-7.35 (m, 5H); 7.4 (d, 2H); 7.5 (d, 2H); 8.15 (d, 1H); 8.6 (s, 1H)。
ＩＲ：1649, 1543, 1514, 1406, 1284, 1253, 1231, 1185, 1145, 1030, 824, 731 cm^-1。
ＨＰＬＣ：純度＝９６％。

実施例２：３−ベンジル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,３］オキサジン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド

Ｎ,Ｎ'−ビス−（４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシイソフタル酸（中間体Ｄ，０.４２ｇ，１ｍｍｏｌ）の、ピリジン（５ｍｌ）とアセトニトリル（３ｍｌ）中の冷却された溶液が、クロロギ酸エチル（０.１２ｇ，１.１ｍｍｏｌ）で攪拌下処理され、その混合液が窒素雰囲気下１２０℃で８時間加熱された。更なるクロロギ酸エチル（１.１ｍｌ）が加えられ、その混合液が攪拌下１２０℃に一晩加熱された。室温まで冷却した後、その反応混合液は希塩酸中に注がれ、そして生成物がジクロロメタンで数回抽出された。合わされた有機相が、希塩酸、希い水酸化ナトリウム溶液及び食塩水で続けて洗浄され、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥された。溶媒が留去されて、残渣がジクロロメタン中で磨り潰され；不溶性固体が濾取されて乾燥され、表題の化合物（０.３２ｇ；収率：７１％）を、ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂９５／メタノール；Ｒｆ＝０.４０）において純粋な白色固体として与えた。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）¹Ｈδ（ｐｐｍ）：3.7 (s, 6H); 4.4 (d, 2H); 6.8-6.9 (m, 4H); 7.25 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 7.5 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.5 (s, 1H); 9.25 (t, 1H)。
ＩＲ：1759, 1693, 1638, 1513, 1446, 1327, 1305, 1244 cm^-1。
ＭＰ＝１５７℃
ＨＰＬＣ：純度＝９８.５％。

実施例３：４−［２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１,３−ベンゾチアジン−３−イルメチル］−安息香酸

６−ブロモ−３−（４−カルボキシベンジル）−３,４−ジヒドロ−ベンゾチアジン−２,４−ジオン（中間体Ｇ）（０.３９ｇ；０.９９４ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中で窒素雰囲気下室温で攪拌され、Ｎ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン（０.５１ｇ，３.９７ｍｍｏｌ）が加えられ；その混合液は完全に溶けるまで攪拌された。この時点で、３−フェニルプロプ−１−イン（０.１６ｇ；１.３９ｍｍｏｌ）が加えられてから、ＰｄＣｌ₂(ＰＰｈ₃)₂（３０ｍｇ）と触媒量のＣｕＩが加えられた。得られた混合液が窒素雰囲気下で５０℃まで加熱されて攪拌下３時間維持された。冷却後、溶媒が減圧留去され、得られた半固体残渣が水とジクロロメタンの混合液中で２５分間攪拌された。それら２相に不溶性の固体が濾過により単離され、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄され、そして減圧乾燥されて、表題の化合物の第１部分（０.１６ｇ）を与えた。有機相が分液され、食塩水で洗浄され、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥されて濃縮され、目的化合物の追加部分（０.２３ｇ）を与えた（収率９２％）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）¹Ｈδ（ｐｐｍ）：3.94 (s, 2H); 5.23 (s, 2H); 7.27 (t, 1H); 7.37 (t, 2H); 7.40-7.50 (m, 4H); 7.67 (d, 1H); 7.84-7.95 (m, 2H); 8.23 (s, 1H); 12.75-13.05 (m, 1H)。
ＩＲ：1690, 1638, 1425, 1408, 1341, 1318, 1297, 1286, 1181, 1149, 913, 768, 726, 707 cm^-1。
ＭＰ＝２４０〜２４２℃。
ＨＰＬＣ：純度＝９８％。

本発明の化合物の薬理学的検討
実施例４：本発明によるＭＭＰ−１３阻害剤化合物のin vitro 活性の評価
本発明による式（Ｉ）の化合物の基質メタロプロテアーゼ−１３に関する阻害活性が、ペプチド基質のＭＭＰ−１３でのタンパク質分解を阻害する本発明の化合物の能力を試験することにより評価される。その試験に使用されるペプチド基質は、次のペプチドである：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ。

本発明による式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、検討対象の基質メタロプロテアーゼの活性の５０％阻害が観察される阻害剤の濃度であるＩＣ₅₀値として表現される。この試験を行うために、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、１０ｍＭのＣａＣｌ₂と１ｍＭの５,５'−ジチオビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）、及び１００μＭの基質を含有し、ｐＨが７.０に調節された、１００μｌ容量の反応媒質が調製される。

２.０％ＤＭＳＯ溶液と２.５ｎＭのヒトＭＭＰ−１３の触媒ドメイン中に存在する阻害剤化合物が、増加する濃度で試験サンプルに加えられる。試験サンプル中に存在する阻害剤の濃度は、１００μＭ〜０.５ｎＭの範囲である。基質ペプチドのタンパク質分解の測定値が、マイクロプレートを読み取るための分光光度計を使用して４０５ｎｍにおける吸光度を実験室温度で測定することにより追跡され、その測定は１０〜１５分間継続して行われる。

コントロールと比較した触媒活性のパーセンテージがＸ軸上に表され、阻害剤の濃度がＹ軸上に表される曲線から、ＩＣ₅₀値が計算される。
実施例１、２及び３の化合物のＭＭＰ−１３へのＩＣ₅₀値は、それぞれ、０.０３７μＭ、０.０６３μＭ、及び０.００１２μＭである。

ＭＭＰ−１３の阻害について上記した試験は、基質メタロプロテアーゼである、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２，ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１４を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力を測定するためにも適合されかつ使用された。得られた結果は、本発明による化合物が、概して、ＭＭＰ−１３について、試験された他の基質メタロプロテアーゼに関する同じ化合物についてのＩＣ₅₀値よりも約１００倍低いＩＣ₅₀値を有することを示す。次いで、実施例１の化合物についてのＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２，ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１４に関するＩＣ₅₀値は、それぞれ、３０μＭ、１００μＭ、１８μＭ、３０μＭ、１００μＭ、１００μＭ、及び１００μＭである。

Claims

化合物であって、式（Ｉ）：

｛式中：
・Ｘ₁、Ｘ₂、及びＸ₃は、互いに独立に、窒素原子又は基−ＣＲ₃を表し、ここで、Ｒ₃は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、及びハロゲンから選択される基を表し、但し、基Ｘ₁、Ｘ₂、及びＸ₃の２以下が同時に窒素を表すものと理解され；
・Ｇ₁は、酸素原子又は基Ｓ（Ｏ)_p を表し、ここで、ｐは０〜２の整数を表し；
・Ｇ₂は、炭素−炭素三重結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ(Ｏ)_q（ｑは０〜２の整数を表す）、又は式（ｉ／ａ）：

［式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ₁は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択される基を表し、Ｙ₂は、酸素、硫黄、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択される基を表す。］
の基から選択される基を表し；
・ｎは、０〜６の整数を表し；
・Ｚ₁は、−ＣＲ₄Ｒ₅を表し、ここで、Ｒ₄及びＲ₅は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、トリハロゲノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、アミノ、モノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ（各々のアルキル部分は同一でも異なっていてもよく互いに独立である）、−ＯＲ₆、−ＳＲ₆、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₆（Ｒ₆は水素原子又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルである）から選択される基を表し、そして
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、炭化水素鎖Ｚ₁は、１〜２の孤立した又は共役した多重結合を含有することができ、及び／又は、
ｎが２より大きいか又はそれに等しいときは、前記−ＣＲ₄Ｒ₅の１つが、酸素、Ｓ(Ｏ)_ｒ（ｒは０〜２の整数を表す）、−ＮＨ及び−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択される基で置き換えられてもよく；
・Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これら基は５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環式環自体であり；
・Ｒ₁は、
水素、
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニルであって、アミノ、シアノ、トリハロゲノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ₇Ｒ₈、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₇、−ＯＲ₇、及び−ＳＲ₇（Ｒ₇及びＲ₈は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい互いに独立の基で置換されていてもよいもの、及び、
式（ｉ／ｂ）：

［式中、
ｓは、０〜８の整数であり、
Ｚ₂は、−ＣＲ₉Ｒ₁₀を表し、ここで、Ｒ₉及びＲ₁₀は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニル、トリハロゲノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、アミノ、−ＯＲ₆、−ＳＲ₆及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₆（Ｒ₆は先に定義した通りである）から選択される基を表し、そして
ｓが２より大きいか又はそれに等しいときは、炭化水素鎖Ｚ₂は、１若しくは２の孤立した又は共役した多重結合を含有することができ、及び／又は、
ｐが２より大きいか又はそれに等しいときは、前記−ＣＲ₉Ｒ₁₀の１つが、酸素、Ｓ(Ｏ)_u（ｕは０〜２の整数である）、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、及びカルボニルから選択される基で置き換えられてもよく、
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、これらは、５員若しくは６員単環であるか又は２つの５員若しくは６員単環から構成される二環式環自体であり、
ｔは、０〜７の整数であり、
基Ｇ₃は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、−(ＣＨ₂)_kＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−Ｎ(Ｒ₁₁)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ₁₂、−Ｎ(Ｒ₁₁)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₁₂、−Ｎ(Ｒ₁₁)ＳＯ₂Ｒ₁₂、−Ｎ(ＳＯ₂Ｒ₁₁)₂、−ＯＲ₁₁、−Ｓ(Ｏ)_k1Ｒ₁₁、−ＳＯ₂−Ｎ(Ｒ₁₁)−(ＣＨ₂)_k2−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、−(ＣＨ₂)_ｋＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−Ｘ₄(ＣＨ₂)_kＣ(＝Ｏ)ＯＲ₁₁、−(ＣＨ₂)_kＣ(＝Ｏ)ＯＲ₁₁、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ₂)_ｋ2−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−(ＣＨ₂)_k2−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₁₄、−Ｘ₄(ＣＨ₂)_kＣ(＝Ｏ)ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−(ＣＨ₂)_kＣ(＝Ｏ)ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−Ｒ₁₅−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₁₁、−Ｘ₅−Ｒ₁₆、及び−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₇−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂から選択され、ここで：
Ｘ₄は、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
ｋは、０〜３の整数であり、
ｋ１は、０〜２の整数であり、
ｋ２は、１〜４の整数であり、
Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され、
Ｒ₁₄は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｒ₁₇−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、−Ｒ₁₇−ＮＲ₁₁−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₇−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、及び−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ₁₇−ＮＲ₁₁Ｒ₁₂（Ｒ₁₇は直鎖状又は分枝状（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン基を表し、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は先に定義した通りである）から選択される基を表し、
Ｒ₁₅は、（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル基を表し、
Ｘ₅は、単結合、−ＣＨ₂−、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
Ｒ₁₆は、
５員若しくは６員単環アリール又はヘテロアリールであって、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₇（Ｒ₇は水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい互いに独立の基により置換されていてもよいもの、及び
５員若しくは６員単環シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、テトラゾリル、アミノ、及び−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ₇（Ｒ₇は水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルを表す）から選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい基により置換されていてもよいもの
から選択される基を表す。］
の基
から選択される基を表し；
・ｍは、０〜７の整数であり；
・基Ｒ₂は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＣＦ₃、−ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＯＲ₇、−ＳＲ₇、−ＳＯＲ₇、−ＳＯ₂Ｒ₇、−(ＣＨ₂)_kＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₈、−Ｘ₇(ＣＨ₂)_kＣ(＝Ｏ)ＯＲ₇、−(ＣＨ₂)_kＣ(＝Ｏ)ＯＲ₇、−Ｘ₇(ＣＨ₂)_kＣ(＝Ｏ)ＮＲ₇Ｒ₈、−(ＣＨ₂)_kＣ(＝Ｏ)ＮＲ₇Ｒ₈、及び−Ｘ₈−Ｒ₁₈から選択され、ここで：
Ｘ₇は、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
ｋは、０〜３の整数であり、
Ｒ₇及びＲ₈は、同一でも異なっていてもよく互いに独立に、水素及び（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択され、
Ｘ₈は、単結合、−ＣＨ₂−、酸素、１又は２の酸素により置換されていてもよい硫黄、及び、水素又は(Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基により置換された窒素から選択される基を表し、
Ｒ₁₈は、フェニル、５員若しくは６員単環ヘテロアリール、及び５員若しくは６員単環シクロアルキルであって、各々が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びアミノから選択される１又はそれを越える同一でも異なっていてもよい基により置換されていてもよい。｝
のものから選択される化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩であって、
アリール基は、５〜１０の炭素原子を含有する芳香族単環又は二環系を表し、二環系の場合には、そのうちの一方の環が芳香族性であり、他方の環は芳香族でも部分水素化されていてもよく、
ヘテロアリール基は、１〜４の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子により置き換えられている上記のアリール基を表し、
シクロアルキル基は、３〜１０の炭素原子を含有する単環系又は二環系を表し、この系は、飽和であるか又は芳香族性を有さない部分不飽和であり、そして
ヘテロシクロアルキル基は、先に定義したように、１〜４の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４のヘテロ原子により置き換えられているシクロアルキル基を表し、そして
二環式環は、２つの縮合単館を表す
と解するものとし、
但し、式（Ｉ）の化合物は、６−（２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン）−ベンゾエート、６−フェニルチオ−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン、６−ベンジルスルホニル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン、６−ベンゾフェノン−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジン、及び６−（２,４−ジヒドロキシ）−ベンゾフェノン−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,３−ベンゾチアジンではないものとする。
請求項１の化合物であって：
Ｇ₁が、硫黄原子を表し；
Ｇ₂が、式（ｉ／ａ）：

（式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ₁は、酸素原子を表し、そして、Ｙ₂は、基−ＮＨを表す。）
の基を表し；
Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、ｎ、Ｚ₁、Ａ、Ｒ₁、ｍ及びＲ₂が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
請求項１の化合物であって：
Ｇ₁が、酸素原子を表し；
Ｇ₂が、式（ｉ／ａ）：

（式中、
番号１を有する炭素原子は、式（Ｉ）の化合物の二環式環に結合しており、Ｙ₁は、酸素原子を表し、そして、Ｙ₂は、基−ＮＨを表す。）
の基を表し；
Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、ｎ、Ｚ₁、Ａ、Ｒ₁、ｍ及びＲ₂が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
請求項１の化合物であって：
Ｇ₁が、硫黄原子を表し；
Ｇ₂が、炭素−炭素三重結合を表し；
ｎが１〜６の整数を表し；
Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｚ₁、Ａ、Ｒ₁、ｍ及びＲ₂が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
請求項１の化合物であって：
Ｇ₁が、酸素原子を表し；
Ｇ₂が、炭素−炭素三重結合を表し；
ｎが１〜６の整数を表し；
Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｚ₁、Ａ、Ｒ₁、ｍ及びＲ₂が、式（Ｉ）で定義した通りである、
化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
請求項１の化合物であって、Ｒ₁が、式（ｉ／ｂ）：

（式中、Ｚ₂、ｓ、Ｂ、Ｇ₃及びｔは、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
の基を表す化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
請求項６の化合物であって、Ｒ₁が、式（ｉ／ｂ）：

（式中、Ｚ₂が基−ＣＲ₉Ｒ₁₀を表し、ここで、Ｒ₉及びＲ₁₀は各々水素原子を表し、ｓが１に等しく、そして、Ｂ、Ｇ₃及びｔは、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。）
の基を表す化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
請求項７の化合物であって、Ｒ₁が、式（ｉ／ｂ）：

［式中、Ｂはフェニル基を表し、ｔは０又は１に等しく、Ｇ₃は、それが存在するとき、−ＯＲ₁₁、ハロゲン、及び−(ＣＨ₂)_ｋＣ(＝Ｏ)ＯＲ₁₃（Ｒ₁₁は水素原子又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表し、そしてｋは０に等しい）から選択される基を表す。］
の基を表す化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
請求項１の化合物であって、Ｘ₁、Ｘ₂、及びＸ₃が各々基−ＣＲ₃を表し、その際、Ｒ₃が水素原子を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
請求項１の化合物であって、Ｘ₁が基−ＣＲ₃を表し、その際、Ｒ₃が水素原子を表し、Ｘ₂が窒素原子又は基−ＣＲ₃を表し、その際、Ｒ₃が水素原子を表し、そして、Ｘ₃が基−ＣＲ₃を表し、その際、Ｒ₃が水素原子を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
請求項１の化合物であって、Ｚ₁が−ＣＲ₄Ｒ₅を表し、その際、Ｒ₄及びＲ₅が各々水素原子を表しｎが１に等しい、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
請求項１の化合物であって、Ａがフェニル基を表し、ｍが０又は１に等しく、そしてＲ₂が（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基又は水素原子を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
請求項１の化合物であって、Ａがピリジル基を表し、ｍが０又は１に等しく、そしてＲ₂が（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基又は水素原子を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
請求項１の化合物であって、Ａがイミダゾリル基を表す、化合物、そのラセミ体、その異性体、そのＮ−オキシド、及び薬学的に許容できるその塩。
請求項１の化合物であって、以下のものから選択される化合物：
３−ベンジル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,３］チアジン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド；
３−（４−メトキシベンジル）２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,３］オキサジン−６−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド；及び
４−［２,４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−１,３−ベンゾチアジン−３−イルメチル］−安息香酸。
請求項１の化合物の製造方法であって、
式（II）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、及びＧ₁は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有し、そして、Ｘは、ハロゲン、トリフレート、メシレート、トシレート、及びＳＯ₂アルキルから選択される脱離基を表す。）
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（II）の化合物が、塩基性媒質中で、式（III）：
Ｒ₁−ＮＣＯ（III）
（式中、Ｒ₁は、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。）
のイソシアネート化合物で処理されて、式（IV）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｇ₁、Ｘ、及びＲ₁は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（IV）の化合物の脱離基Ｘが、シアノ銅（II）酸塩で処理されて、式（Ｖ）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｇ₁、及びＲ₁は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（Ｖ）の化合物が、硫酸のような酸で処理されて、式（VI）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｇ₁、及びＲ₁は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（VI）の化合物が、式（VII）：

（式中、Ｚ₁、Ｒ₂、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。）
の化合物と、ジイソプロピルエチルアミン及び溶媒の存在下で、その酸官能基を活性化剤で活性化することにより処理されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｇ₁、Ｚ₁、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ａ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法。
請求項１の化合物の製造方法であって、
式（II）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、及びＧ₁は、請求項１の式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有し、そして、Ｘは、ハロゲン、トリフレート、メシレート、トシレート、及びＳＯ₂アルキルから選択される脱離基を表す。）
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（II）の化合物が、塩基性媒質中で、ベンジルイソシアネートで処理されて、式（VIII）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｇ₁、及びＸは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（VIII）の化合物が、極性溶媒中で、ＡｌＣｌ₃で処理されて、式（IX）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｇ₁、及びＸは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（IX）の化合物が、無機塩基の存在下、式（Ｘ）：
Ｒ₁−Ｘ’ （Ｘ）
（式中、Ｒ₁は、式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、そして、Ｘ’は、ハロゲン原子、メシレート、トシレート又はトリフレート基のような脱離基を表す。）
の化合物で処理されて、式（XI）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｇ₁、Ｘ及びＲ₁は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（XI）の化合物が、ジメチルホルムアミド中、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ヨウ化銅、及びＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、式（XII）：

（式中、Ｚ₁、Ｒ₂、Ａ、ｎ及びｍは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。）
の化合物と縮合されて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：

（式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｇ₁、Ｚ₁、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、ｎ及びｍは、先に定義した通りである。）
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ｂ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法。
請求項１の化合物の製造方法であって、
式（II／Ａ）：

（式中、Ｇ₁は、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。）
の化合物を出発原料として使用するものであり、
式（II／Ａ）の化合物がＳＯＣｌ₂で処理されて、式（III／Ａ）：

（式中、Ｇ₁は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（III／Ａ）の化合物が、式（IV／Ａ）：

（式中、Ｒ₂及びｍは、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。）
のベンジルアミン誘導体と反応させられて、式（Ｖ／Ａ）：

（式中、Ｇ₁、ｍ及びＲ₂は、先に定義した通りである。）
の化合物を生成し、
式（Ｖ／Ａ）の化合物が、クロロフォーメート化合物と反応させられて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｃ）：

（式中、Ｇ₁、Ｒ₂及びｍは、式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。）
の化合物を生成する方法であり、
式（Ｉ／ｃ）の化合物が、本発明の幾つかの化合物を構成し、それらは、適切な場合には、慣用的な精製技術に従って精製され、適切な場合には、慣用的な分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分離され、そして、適切な場合には、薬学的に許容できる酸若しくは塩基でそれらの付加塩に又はそれらのＮ−オキシドに転化される方法。
１３型基質メタロプロテアーゼの阻害が関与する疾患を患っている生体を治療する方法であって、該生体に、前記状態の軽減に有効である量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる方法。
関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性、及び癌から選択される疾患を患っている生体を治療する方法であって、該生体に、前記状態の軽減に有効である量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる方法。
有効量の請求項１記載の化合物を活性成分として単独で又は１若しくはそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
有効量の請求項１記載の化合物を活性成分として１又はそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる、請求項１９の方法に有用な医薬組成物。
有効量の請求項２記載の化合物を活性成分として１又はそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる、請求項１９の方法に有用な医薬組成物。
有効量の請求項４記載の化合物を活性成分として１又はそれを越える薬学的に許容できる賦形剤又は担体と一緒に含んでなる、請求項１９の方法に有用な医薬組成物。
１３型基質メタロプロテアーゼの阻害による療法を包含する疾患の治療のための医療産品の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
該疾患が、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周疾患、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、粥状動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性、及び癌である、請求項２５記載の使用。
該疾患が関節炎である、請求項２６記載の使用。
該疾患が骨関節炎である、請求項２６記載の使用。
該疾患が慢性関節リウマチである、請求項２６記載の使用。