JP2005533823A - リン酸カルベジロール塩および／またはその溶媒和物、対応する組成物、および／または治療方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、リン酸二水素カルベジロール（すなわち、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール）および／またはリン酸水素カルベジロールのリン酸二水素塩等）および／またはその溶媒和物の新規結晶性形状を含むカルベジロールリン酸塩、前記塩および／または溶媒和物を含む組成物、ならびに高血圧、鬱血性心不全および狭心症等を治療するための前記塩および／または溶媒和物の使用方法に関する。

Description

発明の詳細な説明

（発明の分野）
本発明はカルベジロールの塩および／または対応するその溶媒和物、かかるカルベジロールの塩および／または対応するその溶媒和物を含む組成物、および／または哺乳動物、特にヒトでの特定の病態の治療における前記化合物の使用方法に関する。

本発明は、さらに、新規結晶性形状のリン酸二水素カルベジロール（すなわち、例えば、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール）のリン酸二水素塩）、リン酸水素カルベジロール等を含むカルベジロールリン酸塩、および／または他の対応するその溶媒和物、かかる塩および／または溶媒和物を含む組成物、高血圧、鬱血性心不全および狭心症等を治療するための前記化合物の使用方法に関する。

（背景技術）
化合物、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールはカルベジロールとして知られている。カルベジロールは以下の化学構造：

によって示される。

カルベジロールは、１９８５年３月５日発行のWiedemannら(すなわち、ドイツ連邦共和国、マンハイムバルドホフ、ベーリンガー・マンハイム社に譲渡された)の米国特許第4,503,067号に開示されている。

現在、カルベジロールは市販の薬に配合するのに遊離塩基として合成されている。前記遊離塩基型のカルベジロールは、Ｒ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーのラセミ混合物であり、Ｓ（−）エナンチオマーによって非選択的β−アドレナリン受容体遮断活性が示され、またＲ（＋）とＳ（−）両方のエナンチオマーによってα−アドレナリン遮断活性が示される。かかるラセミカルベジロール混合物に関連したユニークな特性または特徴により、２つの相補的な薬理学的作用、すなわち、静脈および動脈拡張、ならびに非心選択性β−アドレナリン遮断が可能となる。

カルベジロールは、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療に使用される。現在市販のカルベジロール製品は、米国においては、従来の１日２回（BID）投薬として処方される錠剤である。

カルベジロールは、pKa7.8を有するα−ヒドロキシル２級アミン官能基を含有する。カルベジロールは中性またはアルカリ性、すなわちpH9.0以上の溶媒中で予想される溶解性を示し、カルベジロールの溶解度は比較的低い(＜1 μg/mL)。pHの減少に伴いカルベジロールの溶解度は増大し、pH＝5付近でプラトーに達し、ここで、室温における飽和溶解度はpH＝7では約23 μg/mLであるが、pH＝5では約100 μg/mLとなる。より低いpH値では（すなわちpH1〜4の様々なバッファー系において）、カルベジロールの溶解度は、そのプロトン化型または系内で形成された対応する塩の溶解度によって制限される。胃液をまねた酸性溶媒中の系内で生成したカルベジロールの塩酸塩は、かかる溶媒中では溶解しにくい。

上記を踏まえて、高い水溶解度、化学的安定性等を有するカルベジロールの塩および／または新規結晶性形状は、薬剤カルベジロールを含有する医療製品の供給に関して大きな潜在的な利益を提供するだろう。かかる利益とは、哺乳動物（すなわち、例えばヒト）の胃腸管、特にカルベジロールのごとき薬剤の溶解度が最小である中性pHの領域での持続的な吸収による、所望の、または長期の薬剤レベルを全身系において達成する能力を有する製品を含むだろう。

意外にも、今回、新規結晶性形状のカルベジロールリン酸塩（すなわち、例えばリン酸二水素カルベジロールおよび／またはリン酸水素カルベジロール等）を、純粋な結晶性固体として単離でき、対応する遊離塩基またはカルベジロールの他の調製された結晶性塩、例えば、塩酸塩よりもはるかに高い水溶解度を示すことが明らかにされた。分解過程に重要な部分であるカルベジロールコア構造に結合した２級アミン官能基が塩としてプロトン化されるため、この新規結晶性形状は、処方におけるカルベジロールの安定性を向上させる可能性も有する。

上記を踏まえると、水溶解度、化学的安定性、持続性または長期の薬剤吸収レベル（すなわち、例えば中性胃腸管pH領域において）が高い、異なるカルベジロール型および／または異なる組成物をそれぞれ開発する必要がある。

また、前記カルベジロールリン酸塩および／またはその溶媒和物、あるいはかかる塩および／または溶媒和物を含む対応する医薬組成物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症等の治療方法を開発する必要がある。

本発明は、当技術分野で直面するこれらの、または他の問題を解決することを対象とする。

（発明の概要）
本発明は、カルベジロールの塩および／またはその対応する溶媒和物、かかるカルベジロールおよび／または対応する溶媒和物を含む組成物、および／または哺乳動物、特にヒトの特定の病態の治療における前記化合物を用いた方法に関する。

本発明は、さらに、新規結晶性形状のリン酸二水素カルベジロール（すなわち、例えば、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール）のリン酸二水素塩、リン酸水素カルベジロール等）および／または他の対応するその溶媒和物を含むカルベジロールリン酸塩に関する。

本発明は、カルベジロールリン酸塩および／またはその溶媒和物を含む医薬組成物に関する。

本発明は、さらに、それを必要とする対象に有効量のカルベジロールリン酸塩（新規結晶性形状を含む）および／またはその溶媒和物、あるいは医薬組成物（すなわち、リン酸カルベジロールのかかる塩および／または溶媒和物を含む）等を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療方法に関する。

（図面の簡単な説明）
図１は、リン酸二水素カルベジロール半水和物に関するＸ線粉末回折図である（フォームＩ）。
図２は、リン酸二水素カルベジロール半水和物に関する熱分析の結果である（フォームＩ）。
図３は、リン酸二水素カルベジロール半水和物に関するFT-ラマンスペクトルである（フォームＩ）。
図４は、4000-2000 cm^-1領域での、リン酸二水素カルベジロール半水和物に関するFT-ラマンスペクトルである（フォームＩ）。
図５は、2000-400 cm^-1領域でのリン酸二水素カルベジロール半水和物に関するFT-ラマンスペクトルである（フォームＩ）。
図６は、リン酸二水素カルベジロール半水和物に関するFT-IRスペクトルである（フォームＩ）。
図７は、4000-2000 cm^-1領域でのリン酸二水素カルベジロール半水和物に関するFT-IRスペクトルである（フォームＩ）。
図８は、2000-500 cm^-1領域でのリン酸二水素カルベジロール半水和物に関するFT-IRスペクトルである（フォームＩ）。
図９は、リン酸二水素カルベジロール二水和物に関するＸ線粉末回折図である（フォームＩＩ）。
図１０は、リン酸二水素カルベジロール二水和物に関する熱分析の結果である（フォームＩＩ）。
図１１は、リン酸二水素カルベジロール二水和物に関するFT-ラマンスペクトルである（フォームＩＩ）。
図１２は、4000-2000 cm^-1領域でのリン酸二水素カルベジロール二水和物に関するFT-ラマンスペクトルである（フォームＩＩ）。
図１３は、2000-400 cm^-1領域でのリン酸二水素カルベジロール二水和物に関するFT-ラマンスペクトルである（フォームＩＩ）。
図１４は、リン酸二水素カルベジロール二水和物に関するFT-IRスペクトルである（フォームＩＩ）。
図１５は、4000-2000 cm^-1領域でのリン酸二水素カルベジロール二水和物に関するFT-IRスペクトルである（フォームＩＩ）。
図１６は、2000-500 cm^-1領域でのリン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物に関するFT-IRスペクトルである（フォームＩＩ）。
図１７は、リン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物に関する熱分析の結果である（フォームＩＩＩ）。
図１８は、リン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物に関するFT-ラマンスペクトルである（フォームＩＩＩ）。
図１９０は、4000-2000 cm^-1領域でのリン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物に関するFT-ラマンスペクトルである（フォームＩＩＩ）。
図２０は、2000-400 cm^-1領域でのリン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物に関するFT-ラマンスペクトルである（フォームＩＩＩ）。
図２１は、リン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物に関するFT-IRスペクトルである（フォームＩＩＩ）。
図２２は、4000-2000 cm^-1領域でのリン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物に関するFT-IRスペクトルである（フォームＩＩＩ）。
図２３は、2000-500 cm^-1領域でのリン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物に関するFT-IRスペクトルである（フォームＩＩＩ）。
図２４は、リン酸二水素カルベジロール二水和物に関するＸ線粉末回折図である（フォームＩＩＩ）。
図２５は、リン酸二水素カルベジロール二水和物に関するＸ線粉末回折図である（フォームＩＶ）。
図２６は、リン酸二水素カルベジロール二水和物（フォームＩ）に関する固体¹³C NMRである。
図２７は、リン酸二水素カルベジロール二水和物（フォームＩ）に関する固体³¹P NMRである。
図２８は、リン酸二水素カルベジロール二水和物（フォームＶ）に関するＸ線粉末回折図である。
図２９は、リン酸水素カルベジロール（フォームＶＩ）に関するＸ線粉末回折図である。

（発明の詳細な記載）
本発明は、カルベジロールおよび／またはその対応する溶媒和物、かかる塩および／または対応するその溶媒和物を含む組成物、および／または哺乳動物、特にヒトでの特定の病態の治療における前記化合物の使用方法に関する。

本発明は、さらに、新規結晶性形状のリン酸二水素カルベジロール（すなわち、例えば、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール）のリン酸二水素塩、リン酸水素カルベジロール等）を含むリン酸カルベジロール、および／または他の対応するその溶媒和物に関する。

本発明は、リン酸カルベジロールおよび／またはその溶媒和物を含む医薬組成物に関する。

本発明は、さらに、それを必要とする対象に有効量のリン酸カルベジロール（新規結晶性形状を含む）および／またはその溶媒和物、もしくは医薬組成物（すなわち、かかる塩および／またはリン酸カルベジロール溶媒和物を含む）等を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療方法に関する。

カルベジロールは、Wiedemannらの米国特許第4,503,067号(「米国'067特許」)において開示され、請求されている。カルベジロール化合物等の調製および／または使用方法を含む全ての開示に関して、米国'067特許を参照すべきである。米国'067特許の全ての開示は、出典明示によってその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、リン酸カルベジロールの塩および／または新規結晶性形状（すなわち、結晶性形状のリン酸二水素カルベジロール、リン酸水素カルベジロール等を含む）および／またはリン酸カルベジロールの溶媒和物（すなわち、リン酸二水素カルベジロール半水和物、リン酸二水素カルベジロール二水和物（すなわち、例えば、それぞれフォームＩＩおよびＩＶなど）、および／またはリン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物等を含む）である化合物に関する。

本発明に従って、意外にも、カルベジロールの遊離塩基に比べてより高い溶解度を示すリン酸二水素カルベジロールを新規結晶性形状として容易に単離できることが明らかになった。本発明における新規カルベジロールリン酸塩の例は、新規結晶性形状のリン酸二水素カルベジロール（すなわち、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールのリン酸二水素塩として同定されたもの）である。

本発明に従って、本発明の他のカルベジロールリン酸塩、および／または溶媒和物は、異なる固体および／または結晶性形状として単離されうる。さらに、カルベジロールリン酸塩の特定の種類（または対応する特定の溶媒和物の種類）も、多様な結晶性または固体形状にて単離されうる。例えば、リン酸二水素カルベジロールは、２つの異なる別の結晶性形状、フォームＩＩおよびＩＶ（実施例２および４を参照）にて単離され得、それぞれ、分光学的および／または他の特徴データである図９〜１６（フォームＩＩ）および図２５（フォームＩＶ）に本質的に示される。

本発明の化合物は、立体異性体、位置異性体、もしくはジアステレオマー等としての形にて存在しうることが認められる。これらの化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素元素を含有し、ラセミおよび光学活性体にて存在しうる。例えば、カルベジロールは、Ｒ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーのラセミ混合物として存在しても、それぞれ別々の光学活性型で、すなわち、Ｒ（＋）エナンチオマー型かＳ（−）エナンチオマー型のいずれかとして別々に存在してもよい。これら個々の化合物、異性体およびそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。

本発明で定義されるカルベジロールリン酸塩の適当な溶媒和物は、リン酸二水素カルベジロール半水和物、リン酸二水素カルベジロール二水和物（すなわち、フォームＩＩおよびＩＶのそれぞれを含む）、リン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物、ならびにリン酸水素カルベジロール等を含むがそれらに限定されない。

特に、本発明の結晶性リン酸二水素カルベジロール半水和物を、カルベジロールおよびH₃PO₄を含むアセトン−水溶媒系からの結晶化によって調製することができる。

本発明に従って、本発明の適当な溶媒和物は、カルベジロール二水素塩のごときカルベジロールリン酸塩を、メタノールのごとき溶媒中でスラリー化することによって調製してもよい。

本発明に従って、異なる特徴づけまたは同定技術を用いて、様々な形のリン酸二水素カルベジロール（すなわち、塩および／またはその溶媒和物を含む）は、互いに区別される。かかる技術は、固体¹³C核磁気共鳴（NMR）、³¹P核磁気共鳴（NMR）、赤外線（IR）、ラマン（Raman）、Ｘ線粉末回折等、および／または示差走査熱量測定（DSC）（すなわち、加熱、冷却時または一定温度でのサンプルによるエネルギー（熱）の吸収または放出量を測定する）のごとき他の技術を含む。

一般的に、前記固体NMR技術は、固体状態での磁気的に非等価の炭素位置のそれぞれについてのNMRピークを示すスペクトルを得るための非破壊的な技術であり、

例えば、本発明の化合物の同定において、粉末微結晶性有機分子の¹³C NMRスペクトルは、所要のサンプルについて認められるピークの数は、１分子あたりの化学的にユニークな炭素の数と、１単位格子あたりの不等価分子の数によって決まることを反映する。液体¹³C NMRとほぼ同様に、炭素原子のピークの位置（化学シフト）は、炭素の化学環境を反映する。ピークは一部重複しうるが、原則として各ピークを１種類の炭素原子に割り当てることができる。したがって、観察された炭素位置の数のおおよその計算で、小さな有機分子の結晶相ついての有用な情報を得ることができる。

前記に基づいて、同じ原理をリンに適用すると、³¹P核の高い感受性によりさらなる利点がある。

¹³Cと³¹Pスペクトルを比較することによって多形も研究することができる。不定形の物質の場合、不定形の物質の種類の中の¹³Cまたは³¹P位置による環境の範囲を反映して、通常幅広いピーク型が認められる。

具体的には、リン酸二水素カルベジロール塩、水和物および／または溶媒和物は、図１〜２９の記載のデータによって本質的に示される。

例えば、結晶性リン酸二水素カルベジロール半水和物（実施例１：フォームＩ参照）は、図１に本質的に示される、２シータ（2θ）：すなわち、7.0±0.2 (2θ)、11.4±0.2 (2θ)、15.9±0.2 (2θ)、18.8±0.2 (2θ)、20.6±0.2 (2θ)、22.8±0.2 (2θ)、および25.4±0.2 (2θ)において特性ピークを表すＸ線回折パターンによって同定される。

結晶性リン酸二水素カルベジロール二水和物（実施例２：フォームＩＩ参照）は、図９に本質的に示される、２シータ（2θ）：すなわち、6.5±0.2 (2θ)、7.1±0.2 (2θ)、13.5±0.2 (2θ)、14.0±0.2 (2θ)、17.8±0.2 (2θ)、18.9±0.2 (2θ)、および21.0±0.2 (2θ) において特性ピークを表すＸ線回折パターンによって同定される。

結晶性リン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物（実施例３：フォームＩＩＩ参照）は、図２４に本質的に示される、２シータ（2θ）：すなわち、6.9±0.2 (2θ)、7.2±0.2 (2θ)、13.5±0.2 (2θ)、14.1±0.2 (2θ)、17.8±0.2 (2θ)、および34.0±0.2 (2θ)において特性ピークを表すＸ線回折パターンによって同定される。

結晶性リン酸二水素カルベジロール二水和物（実施例４：フォームＩＶ参照）は、図２５に本質的に示される、２シータ（2θ）：すなわち、6.4±0.2 (2θ)、9.6±0.2 (2θ)、16.0±0.2 (2θ)、18.4±0.2 (2θ)、20.7±0.2 (2θ)、および24.5±0.2 (2θ) において特性ピークを表すＸ線回折パターンによって同定される。

結晶性リン酸水素カルベジロール（実施例５：フォームＶ参照）は、図２８に本質的に示される、２シータ（2θ）：すなわち、13.2±0.2 (2θ)、15.8±0.2 (2θ)、16.3±0.2 (2θ)、21.2±0.2 (2θ)、23.7±0.2 (2θ)、および26.0±0.2 (2θ)において特性ピークを表すＸ線回折パターンによって同定される。

結晶性リン酸二水素カルベジロール（実施例５：フォームＶ参照）は、図２８に本質的に示される、２シータ（2θ）：すなわち、13.2±0.2 (2θ)、15.8±0.2 (2θ)、16.3±0.2 (2θ)、21.2±0.2 (2θ)、23.7±0.2 (2θ)、および26.0±0.2 (2θ)において特性ピークを表すＸ線回折パターンによって同定される。

結晶性リン酸水素カルベジロール（実施例６：フォームＶＩ参照）は、図２９に本質的に示される、２シータ（2θ）：すなわち、5.5±0.2 (2θ)、12.3±0.2 (2θ)、15.3±0.2 (2θ)、19.5±0.2 (2θ)、21.6±0.2 (2θ)、および24.9±0.2 (2θ)において特性ピークを表すＸ線回折パターンによって同定される。

本発明は、リン酸カルベジロールおよび／またはその対応する溶媒和物を含む医薬組成物にも関する。

重要なことには、新規結晶性形状のごときリン酸二水素カルベジロールの塩および／またはその溶媒和物を含む本明細書に記載のカルベジロールの化学的および／または生理学的特性は、その型が薬剤、医薬組成物等に特に好適でありうることを示す。

例えば、本明細書に記載のような様々なカルベジロール塩および／または溶媒和物の溶解度により、薬品成分が胃腸管（すなわち、特に、下部小腸および大腸）を通じて生体吸収可能となる剤形の供給または開発を容易にする。前記の点から、本発明のかかるリン酸カルベジロール塩および／またはその溶媒和物等を含む１日１回投与、遅延放出、またはパルス放出のための安定な徐放性剤形を開発し、薬物動態能を薬力学的要求に対応させることにより、治療を最適化することが可能でありうる。

本発明の範囲内の化合物または組成物は、意図する目的の達成に有効量の本発明の化合物を含有する全ての化合物または組成物を含む。個々の所要量は多様であるが、各構成成分の有効量の最適な範囲の決定は、当技術分野内である。

従って、本発明は、本明細書に記載のいずれかの特性を有する有効量のリン酸二水素カルベジロール塩および／またはその溶媒和物を、１つまたはそれ以上の非毒性医薬上許容される担体および／または賦形剤、所要により他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。

さらに、本発明の化合物または組成物の投与量は、患者と投与様式によって様々であり、いずれの有効量であってもよい。

本発明の化合物および／または組成物の投与のための治療計画も、当業者は容易に決定することができる。本発明の化合物または組成物の投与量は、患者の体重に基づいて、所望の効果を達成するための一日の有効量を単位用量中で提供する広い範囲にわたり多様でありうる。

特に、本発明の組成物は単位用量として与えられ、好ましくは１日１〜２回、最も好ましくは１日１回服用され、所望の効果が達成される。

施される治療により、本発明の化合物および／または組成物は、経口的、血管内、皮下、筋内または局所的に投与されうる。好ましくは、該組成物は経口投与に適している。

一般的に、本発明の医薬組成物は従来の材料および技術、例えば混合、配合等を用いて調製される。

本発明に従って、化合物および／または組成物は、適当なアジュバント、担体、賦形剤、または安定剤等を含むことができるがそれらに限定せず、また錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁物、または乳剤等のごとき固体または液体の形状であってもよい。

典型的には、該組成物は、本発明の化合物、例えばカルベジロール塩または活性化合物を、アジュバント、担体および／または賦形剤と共に含む。特に、本発明の医薬組成物は、有効量の本明細書に特性が記載されたいずれかのカルベジロール塩（すなわち、例えば、リン酸二水素カルベジロール塩）および／または対応する溶媒和物（すなわち、本明細書で同定されたもの）を、１つまたはそれ以上の非毒性の医薬上許容される担体および／または希釈剤、必要であれば他の有効成分と共に含む。

本発明に従って、固体単位剤形を当業者に知られた従来の形状とすることができる。固体単位剤形は、本発明の化合物と担体、例えば潤滑剤、およびラクトース、スクロース、コーンスターチ等のごとき不活性充填剤を含む、普通のゼラチン型のごときカプセル等であってもよい。もう１つの具体例において、これらの化合物は、ラクトース、スクロースまたはコーンスターチのごとき従来の錠剤基剤と、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸のごとき崩壊剤、およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのごとき潤滑剤等と組み合わせて錠剤化される。

錠剤、カプセル等は、ラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；第２リン酸カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸のごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき潤滑剤；および、スクロース、ラクトースまたはサッカリンのごとき甘味剤等も含むことができる。単位剤形がカプセルである場合、上記の材料に加えて、脂肪油のごとき液体担体を含むことができる。

他の様々な物質がコーティングとして、または単位剤形の物理的形状の改変のために存在しうる。例えば、錠剤はセラック、糖またはその両方等でコーティングされうる。シロップは、有効成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルまたはプロピルパラベン、色素、ならびに香料、例えばチェリーまたはオレンジ香料等を含むことができる。

経口治療投与のために、これらの活性化合物を賦形剤と共に混合し、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁物、シロップ等の形状で使用することができる。組成物中の該化合物のパーセントは、もちろん様々でありうるが、かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、適当な用量が得られる量である。

典型的には、本発明に従って、経口維持量は約２５ｍｇ〜約５０ｍｇであり、好ましくは１日１回与えられる。本発明によれば、好ましい単位剤形は錠剤またはカプセルである。

本発明の活性化合物を、例えば、不活性希釈剤と、または吸収可能な食用担体と共に経口的に投与してもよく、あるいはそれらをハードまたはソフトシェルカプセルに封入してもよく、あるいは、それらを錠剤に圧縮してもよく、あるいは直接食物と混合してもよい。

注射に適当な医薬剤形は、無菌水性溶液または分散物、および無菌溶液または分散物の即時調製のための無菌粉末を含む。全ての場合において、剤形は無菌かつ、容易に注入できるよう流動的でなければならない。製造および保存の条件下で安定であり、細菌および真菌のごとき微生物の汚染活動に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、ならびに植物油等のごとき溶媒または分散媒であってもよい。

本発明の化合物および／または医薬組成物を、医薬アジュバント、担体または賦形剤を含む生理学的に許容される希釈剤中のこれらの物質の溶液または懸濁物によって、注射用量にて投与してもよい。かかるアジュバント、担体または賦形剤は、界面活性剤および他の医薬上および生理学上許容されるアジュバント、賦形剤または安定剤を含む担体等を加えても加えなくてもよい、無菌の液体、例えば水または油を含むがそれらに限定されない。油の例としては、石油、動物、野菜または合成由来のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、または鉱物油等である。一般的に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのごときグリコールが、特に注射溶液等用の好ましい液体担体である。

これらの活性化合物を非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁物を、水中で、適当にはヒドロキシプロピルセルロースのごとき界面活性剤と混合して調製することができる。分散物も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、油中のそれらの混合物中で調製することができる。油の例としては、石油、動物、野菜または合成由来のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、または鉱物油等である。一般的に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのごときグリコールが、特に、注射溶液等のための、好ましい液体担体である。通常の保存および使用条件下において、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含む。

本発明に従って調製される化合物および／または組成物を用いて、温血動物、例えばヒトを含む哺乳動物を治療することができる。

従来の投与方法は、本発明における使用に好適でありうる。

本発明は、さらに、それを必要とする対象に、有効量のカルベジロールリン酸塩（すなわち、新規結晶性形状を含む）および／またはその溶媒和物、あるいは医薬組成物（すなわち、カルベジロールリン酸のかかる塩および／または溶媒和物を含有する）等を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療方法に関する。

以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものでは決してない。

実施例１
フォームＩ リン酸二水素カルベジロール半水和物の調製
適当な反応器にアセトンを加える。アセトン溶液にカルベジロールと水を順次加える。水を加えるとスラリーはすぐに溶解する。溶液にH₃PO₄水溶液を加える。反応混合物を室温で撹拌し、リン酸二水素カルベジロールの種晶を一度に加える。形成した固体沈殿物を撹拌し、ろ過した後、回収したケークを水性アセトンで洗浄する。ケークを真空下で乾燥させ、恒量にする。ケークを計量し、ポリエチレン容器中で保存する。

実施例２
フォームＩＩ リン酸二水素カルベジロール二水和物の調製
１０〜３０℃で数日間、アセトン／水中にてフォームＩをスラリー化した。

実施例３
フォームＩＩＩ リン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物の調製
１０〜３０℃で数日間、メタノール中にてフォームＩをスラリー化した。

実施例４
フォームＩＶ−リン酸二水素カルベジロール二水和物の調製
リン酸二水素カルベジロールをアセトン／水混合物に溶解した。アセトンを蒸留により除去した。アセトン除去中に固体が結晶化し、それをろ過し、乾燥させた。

実施例５
フォームＶ−リン酸二水素カルベジロールの調製
リン酸二水素カルベジロール半水和物（フォームＩ）を水に懸濁し、懸濁物を室温にて機械式シェーカー上に置いた。４８時間振盪した後、ろ過によって固体を懸濁物より単離し、デシケーター中にて真空下で数日間乾燥させた。

実施例６
フォームＶＩ−リン酸水素カルベジロールの調製
適当な反応容器にアセトンを加える。アセトン溶液にSK＆F 105517と水を順次加える。水を加えるとスラリーはすぐに溶解する。溶液にH₃PO₄水溶液を加える（カルベジロールのモル量の１／２にて）。反応混合物を撹拌し、結晶化させる。形成した固体沈殿物を撹拌し、冷却し、ろ過した後、回収したケークを水性アセトンで洗浄する。

実施例７
カルベジロールリン酸二水素半水和物（フォームＩ）の¹³Cおよび³¹P固体NMRデータ分析
リン酸二水素カルベジロール半水和物（フォームＩ）のサンプルを固体¹³C NMRおよび³¹P NMRによって分析した（すなわち、固体化合物の構造を精査した）。

リン酸二水素カルベジロール (親MW＝406.5; 塩MW＝504.5)は、以下の構造と番号スキーム：

を有する。

実験の詳細と ¹³ Cおよび ³¹ P分析
固体¹³C NMR法を用いて、固体物質内の炭素位置の様式の定性画像を作成し、本発明の化合物を分析した。偏極移行率が多様であり、サイドバンドの抑制を必要とするため、ピーク強度は定量的ではない（液体¹³C NMRの場合と類似）。

一方、³¹Pスペクトルは本質的に定量的である。

¹³C分析のために、約100 mgのサンプルを7-mm O.D. マジックアングルスピニングローターに詰め、5 kHzで回転させた。CP-TOSS パルスシークエンス(サイドバンドを全抑制した交差分極 (cross-polarization with total suppression of sidebands))を用いてサンプルの¹³Cスペクトルを記録した。次いで、NQS (non-quaternary suppression)を伴うCP-TOSシークエンスを用いて、第４級とメチル炭素のみを含む編集スペクトルを得た。¹³Cスペクトルを固体ヘキサメチルベンゼン試料を介してテトラメチルシランを外部標準として示す。

³¹P固体NMRについては、約40 mgのサンプルを4-mm O.D.ローターに詰め、10 kHzで回転させた。CP-MASおよび単一パルスMAS ³¹Pパルスシークエンスの両方を¹Hデカップリングと併用した。第２の固体参照によって、³¹Pデータを85%リン酸に対する外部参照とした（トリフェニルホスフィンオキシド）。この操作に使用されたBruker AMX2-360分光計は、¹³C、³¹Pおよび¹Hがそれぞれ90.556、145.782および360.097MHzにて作動する。全てのスペクトルを298 Kで得た。

結果および考察
高感度¹³Cおよび³¹P固体NMR同定法を用いて、リン酸カルベジロールの多形相の分析と特徴づけを行い、固体でのその化学構造を確認した。

¹³Cおよび³¹Pスペクトルは明確かつ明白な違いを示し、リン酸二水素カルベジロールの形は、これらのスペクトルによって定義される。

特に、図２６は、リン酸二水素カルベジロールの¹³C CP-TOSSスペクトルを示す。図１に示される多数の¹³C共鳴のアサインメントは、化学シフトアサインメント、NQSスペクトルおよび固体¹³Cアサインメントとの比較によって得られる。単位あたり少なくとも２個の不等価分子がこの形のリン酸カルベジロールで認められた。

図２７は、リン酸二水素カルベジロールの³¹P MASスペクトルを示す。単一のリンシグナルが4.7 ppmで観察され、それはリン酸塩に特徴的なものである。

本発明は前記の具体例に限定されず、記載された具体例および以下の請求項の範囲内に属する全ての変形に対する権利を留保することは理解されよう。

本明細書中に引用された雑誌、特許および他の出版物の様々な参照は、最先端のものを含み、それらは本明細書中に出典を示すことにより全て記載されたものとして組み込まれる。

（原文に記載なし）

Claims (31)

1. 結晶性リン酸二水素カルベジロール半水和物である化合物。
2. 図１に示す２シータの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の化合物。
3. ２シータ(2θ)0^oから２シータ(2θ)35^oまでで、約7.0±0.2 (2θ)、11.4±0.2 (2θ)、15.9±0.2 (2θ)、18.8±0.2 (2θ)、20.6±0.2 (2θ)、22.8±0.2 (2θ)、および25.4±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項２に記載の化合物。
4. 図６に示す波数で示される特徴的な吸収バンドを有する赤外線スペクトルを有する、請求項１に記載の化合物。
5. 図３に示す特徴的なピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項１に記載の化合物。
6. リン酸二水素カルベジロール二水和物である化合物。
7. 図９に示す２シータの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項６に記載の化合物。
8. ２シータ(2θ)0^oから２シータ(2θ)35^oまでで、約6.5±0.2 (2θ)、7.1±0.2 (2θ)、13.5±0.2 (2θ)、14.0±0.2 (2θ)、17.8±0.2 (2θ)、18.9±0.2 (2θ)、および21.0±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項７に記載の化合物。
9. 図２５に示す２シータの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項６に記載の化合物。
10. ２シータ(2θ)0^oから２シータ(2θ)35^oまでで、約6.4±0.2 (2θ)、9.6±0.2 (2θ)、16.0±0.2 (2θ)、18.4±0.2 (2θ)、20.7±0.2 (2θ)、および24.5±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項９に記載の化合物。
11. リン酸二水素カルベジロールメタノール溶媒和物である化合物。
12. 図２４に示す２シータの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項１１に記載の化合物。
13. ２シータ(2θ)0^oから２シータ(2θ)35^oまでで、約6.9±0.2 (2θ)、7.2±0.2 (2θ)、13.5±0.2 (2θ)、14.1±0.2 (2θ)、17.8±0.2 (2θ)、および34.0±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項１２に記載の化合物。
14. リン酸二水素カルベジロールである化合物。
15. 図２８に示す２シータの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項１４に記載の化合物。
16. ２シータ(2θ)0^oから２シータ(2θ)35^oまでで、約13.2±0.2 (2θ)、15.8±0.2 (2θ)、16.3±0.2 (2θ)、21.2±0.2 (2θ)、23.7±0.2 (2θ)、および26.0±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項１５に記載の化合物。
17. リン酸水素カルベジロールである化合物。
18. 図２９に示す２シータの特徴的なピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項１７に記載の化合物
19. ２シータ(2θ)0^oから２シータ(2θ)35^oまでで、約5.5±0.2 (2θ)、12.3±0.2 (2θ)、15.3±0.2 (2θ)、19.5±0.2 (2θ)、21.6±0.2 (2θ)、および24.9±0.2 (2θ)にて特徴的なピークを有する、請求項１８に記載の化合物。
20. 請求項１に記載の化合物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
21. 請求項６に記載の化合物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
22. 請求項１４に記載の化合物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
23. 請求項１７に記載の化合物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
24. それを必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法。
25. それを必要とする対象に有効量の請求項６に記載の化合物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法。
26. それを必要とする対象に有効量の請求項１４に記載の化合物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法。
27. それを必要とする対象に有効量の請求項１７に記載の化合物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法。
28. それを必要とする対象に有効量の請求項２０に記載の組成物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法。
29. それを必要とする対象に有効量の請求項２１に記載の組成物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法。
30. それを必要とする対象に有効量の請求項２２に記載の組成物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法。
31. それを必要とする対象に有効量の請求項２３に記載の組成物を投与することを含む、高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法。
    

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