JP2005533750A - カリクレインの選択的ジペプチド阻害薬 - Google Patents
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Abstract
一般式（１）［式中、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、Ｒ４−ＣＯ、Ｒ４−Ｏ２ＣＣＨ２、Ｒ５−ＯＣＯ及びＲ５−ＳＯ２から選択され；Ｒ２は、低級アルキル、場合によりアルキル又はアルキルオキシ基で置換されているシクロアルキル、場合によりアルキル又はアルキルオキシ基で置換されている（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキルアルキル、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、低級アルキル、Ｏ−（低級アルキル）、Ｏ−ベンジル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ−アシル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される３以下の基で置換されているアラルキル、並びに、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、低級アルキル及びＯ−（低級アルキル）から選択される３以下の基で置換されているアラルキルオキシメチルから選択されるか；又は、Ｒ１とＲ２は一緒になってｏ−キシリレン基であり、その際、該ｏ−キシリレン基は、場合によりその芳香族環上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、低級アルキル及びＯ−（低級アルキル）から選択される基で置換されており；Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ及びＯ−低級アルキルから選択され；Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル及びフェニルから選択され；及び、Ｒ５は、低級アルキル、フェニル及びベンジルから選択される］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。上記化合物は、医薬組成物として有用である。
【化１９】
【化１９】
Description
本発明は、血漿カリクレイン酵素の選択的阻害薬である一連の新規化合物、そのような阻害薬を含有する医薬組成物、及び、ヒトの疾患の治療におけるそのような組成物の使用に関する。
血漿カリクレイン酵素は、分類ＥＣ．３．４．２１．３４としても知られているが、この酵素は、トリプシン様セリンプロテアーゼのファミリーの一員である。このファミリーには、組織性カリクレイン、トロンビン、トリプシン及びプラスミンも含まれている。それは、ＸＩＩａ因子によって活性化される不活性なチモーゲンとして血漿中に見いだされる。上記酵素は、広い活性スペクトラムを有する。血漿カリクレインは、Ｌｙｓ−Ａｒｇ結合及びＡｒｇ−Ｓｅｒ結合を切断することにより、高分子量キニノーゲンから血管作動性ペプチドであるブラジキニンを遊離させる。同様のペプチドは、好中球エラスターゼの存在下において、低分子量キニノーゲンからも遊離され得る。それは、プロウロキナーゼ及びプラスミノーゲンを活性化することもでき、さらに、プロレニンのレニンへの変換にも関与していると考えられている。血漿カリクレインは、内因系血液凝固カスケードの必須成分であるが、その役割は、ブラジキニンの放出又は酵素的切断には関与していない。血漿カリクレインにとって好ましい基質である高分子量キニノーゲンは、このカスケードにおける活性化にとって欠くことのできないものである（K. D. Bhoola et al., Pharm. Rev., 1992, 44, 1-80）。
血漿カリクレインの生理作用は、キニノーゲンがタンパク質分解により切断されてキニンを遊離させることに起因するか、又は、成長因子の前駆物質などのような別の基質のタンパク質分解による切断に起因するものと思われる。ブラジキニンなどのキニンは、炎症の強力なメディエーターである。さらに、それらは、血圧、局部血流(量)、グルコース輸送及び細胞増殖などの細胞機能に影響を与える。これらの細胞作用は、血小板活性化因子、ロイコトリエン、プロスタグランジン、サブスタンスＰ、アセチルコリン及びノルアドレナリンなどの二次メッセンジャーの放出によって変更される。
血漿カリクレインの合成阻害薬に関しては、幾つかのグループにより開示されている。そのような合成阻害薬には、アルギニンケトメチレン誘導体（WO 92/04371 及び D.M. Evans et al., Immunopharmacology, 1996, 32, 115-116）、ノルアグマチン及びアグマチン誘導体（WO 95/07291, WO 94/29335）、ベンズアミジン誘導体（J. Sturzbecher et al., Brazilian J. Med. Biol. Res. 1994, 27, 1929-1934）、ボロン酸誘導体（US 5,187,157）及びアミノメチルシクロヘキサノイル誘導体（N. Teno et al., Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 1079-1090）などがある。該アミノメチルシクロヘキサノイル誘導体は、マウスのコラーゲン誘発関節炎のモデルにおいて活性を有することが示されており（Y. Fujimora et al., Agents Actions, 1993, 39, 42-48）、また、ラットの内毒素誘発汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）のモデルにおいて活性を有することが示されている（S. Okamoto et al., Agents Actions (Supplement), 1992, 38(Part 1), 198-205）。前記ボロン酸誘導体は、炎症性腸疾患のモデルにおいて活性を有する（A. Stadnicki et al., Digestive Diseases and Sciences, 1996, 41, 912-920 and FASEB, 1998, 12, 325-333）。
トリプシン様セリンプロテアーゼファミリーの別の構成員に関連する選択性は重要な問題である。低い血漿カリクレイン活性しか示さない組織性カリクレイン阻害薬については、既に報告されている（M. Szelke et al., Brazilian J. Med. Biol. Res. 1994, 27, 1935 及び D.M. Evans et al., Immunopharmacology, 1996, 32, 117）。しかしながら、血漿カリクレインを選択的に阻害しながら組織性カリクレインは阻害しない化合物は、未だ必要とされている。
本発明は、血漿カリクレインの阻害薬である一連のアシルアミノピペリジン−１−カルボキサミジン類に関する。これらの化合物は、血漿カリクレインに対して良好な選択性を示し、潜在的に、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧症、癌、成人呼吸窮迫症候群、汎発性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術及び手術後の出血（bleeding from post-operative surgery）の治療において有用である。本発明は、さらに、前記阻害薬の医薬組成物、該組成物の治療薬としての使用、及び、該組成物を用いる治療方法にも関する。
第一の態様において、本発明は、一般式（１）で表される一連の新規な４−（ジペプチジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボキサミジン類を包含する。
一般式（１）において、Ｒ１は、水素原子（Ｈ）、低級アルキル基、Ｒ４−ＣＯで表される基、Ｒ４−Ｏ２ＣＣＨ２で表される基、Ｒ５−ＯＣＯで表される基及びＲ５−ＳＯ２で表される基から選択される基を表す。Ｒ２は、低級アルキル基、シクロアルキル又は（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキルアルキル基［ここで、前記基のいずれも、場合により、アルキル基又はアルコキシ基で置換されていてもよい］、アラルキル基［ここで、前記基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、低級アルキル、Ｏ−（低級アルキル）、Ｏ−ベンジル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ−アシル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される３以下の基で置換されていてもよい］及びアラルキルオキシメチル基［ここで、前記基は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、低級アルキル及びＯ−（低級アルキル）から選択される３以下の基で置換されていてもよい］から選択される基を表す。あるいは、Ｒ１とＲ２は、一緒に、オルト−キシリレン基（ｏ−Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）２）を構成していてもよい。このキシリレン基の芳香族環は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、低級アルキル及びＯ−（低級アルキル）から選択される基で置換されていてもよい。
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ及びＯ−（低級アルキル）から選択される基を表す。
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル及びフェニルから選択される基を表す。
Ｒ５は、低級アルキル、フェニル及びベンジルから選択される基を表す。
本明細書による開示に関連して、用語「アルキル基」及び「低級アルキル基」は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基及びイソオクチル基などのような、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために、互いに交換可能に使用されている。
用語「シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロ［４．４．０］デシル基（即ち、デカヒドロナフチル基）及びアダマンチル基などのような、３〜１２個の炭素原子を有する単環式又は多環式の飽和炭化水素基を表すために使用されている。
用語「シクロアルキルアルキル基」は、シクロヘキシルメチル基及び１−（シクロペンチル）エチル基などのような、置換基としてシクロアルキル基を有するアルキル基を表すために使用されている。（Ｃａ−Ｃｂ）シクロアルキルアルキルにおけるように、範囲が規定されている場合、これは、該シクロアルキル部分がａ個からｂ個までの範囲の炭素原子を有することを表している。
用語「アルコキシ基」は、Ｏ−（アルキル）基を表すために使用されている。
用語「アシル基」は、ホルミル（Ｈ−ＣＯ）基及びアルキル−ＣＯ基を表すために使用されている。
用語「アラルキル基」は、ベンジル基及び１−ナフチルメチル基などような、置換基としてアリール基を有するアルキル基を表すために使用されている。用語「アリール基」には、フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基及びピリジル基が包含される。
用語「アラルキルオキシメチル基」は、アラルキル−ＯＣＨ２基を表すために使用されている。
本発明の化合物は全てグアニジン官能基を有しており、従って、酸付加塩を形成することができる。前記酸が製薬上許容される範囲内において、それらの塩は本発明の範囲内である。適切な酸の例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、硫酸及びリン酸などを挙げることができる。本発明の範囲に含まれる特定の化合物は酸性官能基を有しており、従って、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩を形成することができる。この場合も同様に、これらの塩は、製薬上許容される限りにおいて、本発明の範囲内に包含される。そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩などを挙げることができる。
本発明の化合物は全て少なくとも２つのステレオジェンセンター（不斉炭素原子）を有しており、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー及びエピマーなどの光学異性体として存在することができる。そのような異性体は全て本発明の範囲内に包含される。そのような異性体の混合物（例えば、限定するものではないが、ラセミ混合物など）も本発明の範囲内に包含される。
好ましい実施形態において、本発明は一般式（１）［式中、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル及びＲ４−Ｏ２ＣＣＨ２から選択される］で表される化合物を包含する。
好ましい別の実施形態において、本発明は一般式（１）［式中、Ｒ２は、（Ｃ６−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ベンジル（ここで、該ベンジルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、低級アルキル及びＯ−（低級アルキル）から選択される３以下の基で置換されている）、フェネチル（ここで、該フェネチルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、低級アルキル及びＯ−（低級アルキル）から選択される３以下の基で置換されている）及びベンジルオキシメチル（ここで、該ベンジルオキシメチルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、低級アルキル及びＯ−（低級アルキル）から選択される３以下の基で置換されている）から選択される］で表される化合物を包含する。さらに好ましくは、Ｒ２は、シクロヘキシルメチル、デカヒドロナフト−２−イルメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−（低級アルキル）オキシベンジル、α−ヒドロキシベンジル、α−メトキシベンジル、フェネチル及びベンジルオキシメチルから選択される。
好ましい別の実施形態において、本発明は、その絶対立体化学が一般式（１Ａ）で表されるとおりである一般式（１）の化合物を包含する。さらに好ましくは、該絶対立体化学は、一般式（１Ｂ）で表されるとおりである。
好ましい別の実施形態において、本発明は、下記から選択される化合物を包含する：
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（３”−（４'''−エトキシフェニル）−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）−プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−フェニルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイル−アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−フェニルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）−３”−フェニルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−デカヒドロナフト−２'''−イルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−デカヒドロナフト−２'''−イルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（３”−デカヒドロナフト−２'''−イル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
及び，
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（３”−（４'''−エトキシフェニル）−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）−プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン。
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（３”−（４'''−エトキシフェニル）−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）−プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−フェニルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイル−アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−フェニルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）−３”−フェニルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−デカヒドロナフト−２'''−イルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−デカヒドロナフト−２'''−イルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（３”−デカヒドロナフト−２'''−イル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
及び，
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（３”−（４'''−エトキシフェニル）−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）−プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン。
本発明の化合物は、当該技術分野で一般的に知られている方法、特に、ペプチド化学の分野で用いられている方法により調製することができる。有用な出発物質は、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２）である。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で第一級アミンを保護することにより（３）を得る。これを水素化分解することにより、ピペリジン誘導体（４）を得る。これをイソチオ尿素誘導体（５）で処理することにより、アミン官能基とグアニジン官能基が差別的に保護されているカルボキサミジノピペリジン誘導体（６）を得ることができる。
次いで、このカルボキサミジノピペリジン誘導体（６）を選択的に脱保護し、Ｎ−保護アミノ酸（７）にカップリングさせることにより、中間体（８）を得ることができる。
最終生成物を得るための中間体（８）の仕上げ処理は、ある程度、Ｒ１の種類に依存する。Ｒ１がＲ５−ＯＣＯである場合、該合成は、好都合には、中間体（９）を経由して進行し得る。
Ｒ１が、Ｈ、Ｒ４−ＣＯ、Ｒ４−Ｏ２ＣＣＨ２又はＲ５−ＳＯ２である場合、該合成は、好都合には、中間体（１０）又は中間体（１１）を経由して進行し得る。
グアニジン官能基を脱保護することにより、式中のＲ１がＨである一般式（１）の化合物が得られる。前記グアニジンの脱保護を行う前に第一級アミンを誘導体化することにより、Ｒ１の別の実施形態を得ることができる。
次いで、中間体（１２）、中間体（１３）及び中間体（１４）を脱保護することにより、一般式（１）で表される対応する化合物を得ることができる。
Ｒ１がアルキルであるか、又は、Ｒ１とＲ２が一緒にキシリレン基を形成している場合、該合成は、好都合には、中間体（１５）を経由して進行し得る。
次いで、２段階の脱保護ステップにより、一般式（１）で表される対応する化合物を得ることができる。
本発明化合物は、血漿カリクレインの強力な選択的阻害薬である。従って、本発明化合物は、血漿カリクレインの過活性が原因因子である疾患状態の治療において有用である。一般に、そのような治療で使用するために、該化合物は、患者への投与用に製剤する。該医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、溶液剤又は懸濁液剤などのような固体又は液体であり得る。そのような製剤の調製方法は、製薬の技術分野ではよく知られている。
上記組成物は、担当医の監督下において患者に対して投与する。
以下の略語が使用されている：
「Ｃｅｌｉｔｅ」は、Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐ．の登録商標である。
「Ｖｙｄａｃ」は、Ｗ．Ｒ． Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏ．の登録商標である。
実施例１
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
１Ａ． １−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（３．２ｇ， １６．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（３．７ｇ， １７．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｇ， １９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に入れた。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン(ｂｒｉｎｅ)（１×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて、黄色の油状物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：７０％クロロホルム，３０％シクロヘキサン）で精製して黄色の固体を得たが、これは、１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン（４．９ｇ， １８．９ｍｍｏｌ， １００％）であることが確認された。
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（３．２ｇ， １６．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（３．７ｇ， １７．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｇ， １９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に入れた。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン(ｂｒｉｎｅ)（１×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて、黄色の油状物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：７０％クロロホルム，３０％シクロヘキサン）で精製して黄色の固体を得たが、これは、１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン（４．９ｇ， １８．９ｍｍｏｌ， １００％）であることが確認された。
１Ｂ． ４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン
１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン（４．９ｇ， １８．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を、木炭担持１０％パラジウムで６０ｐｓｉで水素化した。室温で１８時間経過した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、残渣をエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を一緒にして減圧下に蒸発させることにより白色の固体を得たが、これは、４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン（２．３ｇ， ７．１ｍｍｏｌ， ５１％）であることが確認された。
１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン（４．９ｇ， １８．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を、木炭担持１０％パラジウムで６０ｐｓｉで水素化した。室温で１８時間経過した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、残渣をエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を一緒にして減圧下に蒸発させることにより白色の固体を得たが、これは、４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン（２．３ｇ， ７．１ｍｍｏｌ， ５１％）であることが確認された。
１Ｃ． Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−ｌ−カルボキサミジン
４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１．５ｇ， ７．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（３．１ｇ， ８．７ｍｍｏｌ）及び酸化第二水銀（１．９ｇ， ８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で４時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を一緒にして減圧下に蒸発させて無色の油状物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：９０％石油エーテル６０−８０， １０％酢酸エチル）で精製して無色の油状物を得たが、これは、Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（３．３ｇ， ６．６ｍｍｏｌ， ８７％）であることが確認された。
４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１．５ｇ， ７．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（３．１ｇ， ８．７ｍｍｏｌ）及び酸化第二水銀（１．９ｇ， ８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で４時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を一緒にして減圧下に蒸発させて無色の油状物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：９０％石油エーテル６０−８０， １０％酢酸エチル）で精製して無色の油状物を得たが、これは、Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（３．３ｇ， ６．６ｍｍｏｌ， ８７％）であることが確認された。
１Ｄ． （２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン
Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（３．１ｇ， ６．１ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（７０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＮＳｕ（２．２ｇ， ６．１ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ−メチルモルホリンを用いてｐＨを９に調節した。この混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて、白色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：７０％クロロホルム，３０％シクロヘキサン）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（３．５６ｇ， ５．４ｍｍｏｌ， ８９％）であることが確認された。
Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（３．１ｇ， ６．１ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（７０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＮＳｕ（２．２ｇ， ６．１ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ−メチルモルホリンを用いてｐＨを９に調節した。この混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて、白色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：７０％クロロホルム，３０％シクロヘキサン）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（３．５６ｇ， ５．４ｍｍｏｌ， ８９％）であることが確認された。
１Ｅ． （２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン
（２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（２．５ｇ， ３．８５ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（７０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１， ５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、０℃まで冷却し、Ｂｏｃ−ＤＴｙｒ（Ｅｔ）−ＯＨ（１．２ｇ， ３．８４ｍｍｏｌ）を添加した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８０ｍｇ， ５．０ｍｍｏｌ）及び水溶性カルボジイミド（１．０ｇ， ５．０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、Ｎ−メチルモルホリンを用いてｐＨを８に調節した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて、白色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：８５％クロロホルム， １５％ヘキサン）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（２．４７ｇ， ３．２ｍｍｏｌ， ６５％）であることが確認された。
（２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（２．５ｇ， ３．８５ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（７０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１， ５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、０℃まで冷却し、Ｂｏｃ−ＤＴｙｒ（Ｅｔ）−ＯＨ（１．２ｇ， ３．８４ｍｍｏｌ）を添加した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８０ｍｇ， ５．０ｍｍｏｌ）及び水溶性カルボジイミド（１．０ｇ， ５．０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、Ｎ−メチルモルホリンを用いてｐＨを８に調節した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて、白色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：８５％クロロホルム， １５％ヘキサン）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（２．４７ｇ， ３．２ｍｍｏｌ， ６５％）であることが確認された。
１Ｆ． （２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（２．１ｇ， ２．７ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＨ／水（９５：５， ５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を木炭担持１０％パラジウムで水素化した。室温で２時間経過した後、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、残渣をＡｃＯＨ／水（９：１， ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を一緒にして減圧下に蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いるＶｙｄａｃ Ｃ１８（１５−２５μ）のｍｐｌｃで精製して白色の固体を得たが、これは、Ｈ−ＤＴｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−４−アミノ−１−アミジノピペリジントリフルオロアセテート（１．１２ｇ）であることが確認された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．６。
（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（２．１ｇ， ２．７ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＨ／水（９５：５， ５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を木炭担持１０％パラジウムで水素化した。室温で２時間経過した後、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、残渣をＡｃＯＨ／水（９：１， ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を一緒にして減圧下に蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いるＶｙｄａｃ Ｃ１８（１５−２５μ）のｍｐｌｃで精製して白色の固体を得たが、これは、Ｈ−ＤＴｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−４−アミノ−１−アミジノピペリジントリフルオロアセテート（１．１２ｇ）であることが確認された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．６。
実施例２
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
２Ａ． （２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン
（２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（実施例１Ｄで得たもの， １．９ｇ， ２．９９ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（７０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１， ５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、Ｂｏｃ−ＤＣｈａ−ＯＨ（９００ｍｇ， ３．３ｍｍｏｌ）を添加した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８２０ｍｇ， ６．１ｍｍｏｌ）及び水溶性カルボジイミド（７３０ｍｇ， ３．６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、Ｎ−メチルモルホリンを用いてｐＨを８に調節した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて、白色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：９０％クロロホルム， １０％ヘキサン）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．７３ｇ， ２．１４ｍｍｏｌ， ７２％）であることが確認された。
（２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（実施例１Ｄで得たもの， １．９ｇ， ２．９９ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（７０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１， ５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、Ｂｏｃ−ＤＣｈａ−ＯＨ（９００ｍｇ， ３．３ｍｍｏｌ）を添加した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８２０ｍｇ， ６．１ｍｍｏｌ）及び水溶性カルボジイミド（７３０ｍｇ， ３．６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、Ｎ−メチルモルホリンを用いてｐＨを８に調節した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて、白色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：９０％クロロホルム， １０％ヘキサン）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．７３ｇ， ２．１４ｍｍｏｌ， ７２％）であることが確認された。
２Ｂ． （２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン
（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．７３ｇ， ２．１４ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させた。ブロモ酢酸メチル（４００ｍｇ， ２．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４０ｍｇ， ４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、その後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて、黄色の油状物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：９０％クロロホルム， １０％ヘキサン）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．６５ｇ， ２．１１ｍｍｏｌ， ９８％）であることが確認された。
（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．７３ｇ， ２．１４ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させた。ブロモ酢酸メチル（４００ｍｇ， ２．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４０ｍｇ， ４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、その後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて、黄色の油状物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：９０％クロロホルム， １０％ヘキサン）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．６５ｇ， ２．１１ｍｍｏｌ， ９８％）であることが確認された。
２Ｃ． （２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．６２ｇ， ２．１１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／水（９５：５， ５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を木炭担持１０％パラジウムで水素化した。室温で２時間経過した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、残渣をＡｃＯＨ／水（９：１， ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を一緒にして減圧下に蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いるＶｙｄａｃ Ｃ１８（１５−２５μ）のｍｐｌｃで精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート（５７０ｍｇ）であること確認された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５。
（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．６２ｇ， ２．１１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／水（９５：５， ５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を木炭担持１０％パラジウムで水素化した。室温で２時間経過した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、残渣をＡｃＯＨ／水（９：１， ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を一緒にして減圧下に蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いるＶｙｄａｃ Ｃ１８（１５−２５μ）のｍｐｌｃで精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート（５７０ｍｇ）であること確認された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５。
実施例３
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−（カルボキシメチルアミノ）−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−（カルボキシメチルアミノ）−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
３Ａ． （２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（カルボキシメチルアミノ）−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン
（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（実施例２Ｂで得たもの， １．６ｇ， ２．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させた。１Ｍ水酸化リチウム（３ｍＬ， ３ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、１Ｍクエン酸（１×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（カルボキシメチルアミノ）−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．６２ｇ， ２．１１ｍｍｏｌ， １００％）であることが確認された。
（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（実施例２Ｂで得たもの， １．６ｇ， ２．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させた。１Ｍ水酸化リチウム（３ｍＬ， ３ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、１Ｍクエン酸（１×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（カルボキシメチルアミノ）−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．６２ｇ， ２．１１ｍｍｏｌ， １００％）であることが確認された。
３Ｂ． （２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−（カルボキシメチルアミノ）−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（カルボキシメチルアミノ）−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．６２ｇ， ２．１１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／水（９５：５， ５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を木炭担持１０％パラジウムで水素化した。室温で２時間経過した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、残渣をＡｃＯＨ／水（９：１， ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を一緒にして減圧下に蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いるＶｙｄａｃ Ｃ１８（１５−２５μ）のｍｐｌｃで精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−（カルボキシメチルアミノ）−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート（５７０ｍｇ）であることが確認された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１。
（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（カルボキシメチルアミノ）−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．６２ｇ， ２．１１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／水（９５：５， ５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を木炭担持１０％パラジウムで水素化した。室温で２時間経過した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、残渣をＡｃＯＨ／水（９：１， ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を一緒にして減圧下に蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いるＶｙｄａｃ Ｃ１８（１５−２５μ）のｍｐｌｃで精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−（カルボキシメチルアミノ）−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート（５７０ｍｇ）であることが確認された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１。
実施例４
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−ベンゾイルアミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−ベンゾイルアミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
４Ａ． （２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−ベンゾイルアミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（実施例ＩＦで得たもの， １００ｍｇ， ０．１２ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、塩化ベンゾイル（１９．７ｍｇ， ０．１４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６ｍｇ， ０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌し、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて白色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：８５％クロロホルム， １５％シクロヘキサン）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−ベンゾイルアミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン（６５ｍｇ， ０．０７２ｍｍｏｌ， ６０％）であることが確認された。
（２’Ｓ，２”Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（実施例ＩＦで得たもの， １００ｍｇ， ０．１２ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、塩化ベンゾイル（１９．７ｍｇ， ０．１４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６ｍｇ， ０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌し、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて白色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：８５％クロロホルム， １５％シクロヘキサン）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−ベンゾイルアミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン（６５ｍｇ， ０．０７２ｍｍｏｌ， ６０％）であることが確認された。
４Ｂ． （２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−ベンゾイルアミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−ベンゾイルアミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン（６５ｍｇ， ０．０７２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／水（９５：５， ２５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を木炭担持１０％パラジウムで水素化した。室温で１時間経過した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、残渣をＡｃＯＨ／水（９：１， ２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を一緒にして減圧下に蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いるＶｙｄａｃ Ｃ１８（１５−２５μ）のｍｐｌｃで精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−ベンゾイルアミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート（４４ｍｇ）であることが確認された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５。
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−ベンゾイルアミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン（６５ｍｇ， ０．０７２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／水（９５：５， ２５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を木炭担持１０％パラジウムで水素化した。室温で１時間経過した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、残渣をＡｃＯＨ／水（９：１， ２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を一緒にして減圧下に蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いるＶｙｄａｃ Ｃ１８（１５−２５μ）のｍｐｌｃで精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−ベンゾイルアミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート（４４ｍｇ）であることが確認された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５。
実施例５
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
５Ａ． （２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸
Ｈ−ｔｈＰｓｅ−ＯＨ（J. Biol. Chem., 1953, 204, 323）（１．４ｇ， ７．７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（７５ｍＬ）に溶解させた。水酸化ナトリウム（８２０ｍｇ， ２０．５ｍｍｏｌ）を含有する水（７５ｍＬ）を添加した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２．１ｇ， ９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、減圧下にジオキサンを除去し、残渣をジエチルエーテル（１×１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化してｐＨを４とし、ＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を一緒にして、水（１×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて白色の固体を得たが、これは、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（１．６ｇ， ５．７ｍｍｏｌ， ７４％）であることが確認された。
Ｈ−ｔｈＰｓｅ−ＯＨ（J. Biol. Chem., 1953, 204, 323）（１．４ｇ， ７．７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（７５ｍＬ）に溶解させた。水酸化ナトリウム（８２０ｍｇ， ２０．５ｍｍｏｌ）を含有する水（７５ｍＬ）を添加した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２．１ｇ， ９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、減圧下にジオキサンを除去し、残渣をジエチルエーテル（１×１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化してｐＨを４とし、ＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を一緒にして、水（１×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて白色の固体を得たが、これは、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（１．６ｇ， ５．７ｍｍｏｌ， ７４％）であることが確認された。
５Ｂ． （２’Ｓ，３’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン
Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（実施例１Ｃで得たもの， ２．３ｇ， ４．５ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（７０ｍ１）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１， ５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（１．６ｇ， ５．６ｍｍｏｌ）を添加した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１ｇ， ８．１ｍｍｏｌ）及び水溶性カルボジイミド（１．４ｇ， ７５．０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、Ｎ−メチルモルホリンを用いてｐＨを８に調節した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて白色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５０％酢酸エチル， ５０％石油エーテル）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，３’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．１ｇ， １．６ｍｍｏｌ， ３６％）であることが確認された。
Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（実施例１Ｃで得たもの， ２．３ｇ， ４．５ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（７０ｍ１）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１， ５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（１．６ｇ， ５．６ｍｍｏｌ）を添加した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１ｇ， ８．１ｍｍｏｌ）及び水溶性カルボジイミド（１．４ｇ， ７５．０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、Ｎ−メチルモルホリンを用いてｐＨを８に調節した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて白色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５０％酢酸エチル， ５０％石油エーテル）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，３’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．１ｇ， １．６ｍｍｏｌ， ３６％）であることが確認された。
５Ｃ． （２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン
（２’Ｓ，３’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．１ｇ， １．６ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣ１／ジオキサン（７０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１， ５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、Ｂｏｃ−ＤＴｙｒ（Ｅｔ）−ＯＨ（６２０ｍｇ， ２．０ｍｍｏｌ）を添加した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２７０ｍｇ， ２．０ｍｍｏｌ）及び水溶性カルボジイミド（４２０ｍｇ， ２．１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、Ｎ−メチルモルホリンを用いてｐＨを８に調節した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて白色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：６０％酢酸エチル， ４０％石油エーテル）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．２ｇ， １．３ｍｍｏｌ， ８０％）であることが確認された。
（２’Ｓ，３’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．１ｇ， １．６ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣ１／ジオキサン（７０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（９：１， ５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、Ｂｏｃ−ＤＴｙｒ（Ｅｔ）−ＯＨ（６２０ｍｇ， ２．０ｍｍｏｌ）を添加した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２７０ｍｇ， ２．０ｍｍｏｌ）及び水溶性カルボジイミド（４２０ｍｇ， ２．１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、Ｎ−メチルモルホリンを用いてｐＨを８に調節した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて白色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：６０％酢酸エチル， ４０％石油エーテル）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．２ｇ， １．３ｍｍｏｌ， ８０％）であることが確認された。
５Ｄ． （２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．２ｇ， １．３ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＨ／水（９５：５， ５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を木炭担持１０％パラジウムで水素化した。室温で２時間経過した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、残渣をＡｃＯＨ／水（９：１， ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を一緒にして減圧下に蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いるＶｙｄａｃ Ｃ１８（１５−２５μ）のｍｐｌｃで精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート（５４０ｍｇ）であることが確認された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．０。
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１．２ｇ， １．３ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＨ／水（９５：５， ５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を木炭担持１０％パラジウムで水素化した。室温で２時間経過した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、残渣をＡｃＯＨ／水（９：１， ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を一緒にして減圧下に蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いるＶｙｄａｃ Ｃ１８（１５−２５μ）のｍｐｌｃで精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート（５４０ｍｇ）であることが確認された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．０。
実施例６
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
６Ａ． （２’ＳＲ，３’ＲＳ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン
ラセミ体Ｈ−ｔｈＰｓｅ−ＯＨから出発した以外は実施例５において記載した方法と同様の方法により、（２’ＳＲ，３’ＲＳ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジンを調製した。
ラセミ体Ｈ−ｔｈＰｓｅ−ＯＨから出発した以外は実施例５において記載した方法と同様の方法により、（２’ＳＲ，３’ＲＳ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジンを調製した。
６Ｂ． （２’ＳＲ，３’ＲＳ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン
（２’ＳＲ，３’ＲＳ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１８０ｍｇ， ０．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させた。ヨードメタン（１９０ｍｇ， １．３ｍｍｏｌ）及び酸化銀（１３２ｍｇ， ０．８ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１８時間経過した後、この混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて褐色の油状物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５０％酢酸エチル， ５０％石油エーテル）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’ＳＲ，３’ＲＳ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１１２ｍｇ， ０．１６ｍｍｏｌ， ６１％）であることが確認された。
（２’ＳＲ，３’ＲＳ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１８０ｍｇ， ０．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させた。ヨードメタン（１９０ｍｇ， １．３ｍｍｏｌ）及び酸化銀（１３２ｍｇ， ０．８ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１８時間経過した後、この混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて褐色の油状物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５０％酢酸エチル， ５０％石油エーテル）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’ＳＲ，３’ＲＳ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１１２ｍｇ， ０．１６ｍｍｏｌ， ６１％）であることが確認された。
６Ｃ． （２’ＳＲ，２”Ｒ，３’ＲＳ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン
（２’ＳＲ，３’ＲＳ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１１２ｍｇ， ０．１６ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、Ｂｏｃ−ＤＴｙｒ（Ｅｔ）−ＯＨ（５０ｍｇ， ０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰｙＢｒｏｐ（７６ｍｇ， ０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いてｐＨを９に調節した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて白色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：６５％クロロホルム， １５％ヘキサン）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’ＳＲ，２”Ｒ，３’ＲＳ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１０８ｍｇ， ０．１２ｍｍｏｌ， ７５％）であることが確認された。
（２’ＳＲ，３’ＲＳ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１１２ｍｇ， ０．１６ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、Ｂｏｃ−ＤＴｙｒ（Ｅｔ）−ＯＨ（５０ｍｇ， ０．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰｙＢｒｏｐ（７６ｍｇ， ０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いてｐＨを９に調節した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に蒸発させて白色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：６５％クロロホルム， １５％ヘキサン）で精製して白色の固体を得たが、これは、（２’ＳＲ，２”Ｒ，３’ＲＳ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１０８ｍｇ， ０．１２ｍｍｏｌ， ７５％）であることが確認された。
６Ｄ． （２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（２’ＳＲ，２”Ｒ，３’ＲＳ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１０８ｍｇ， ０．１２ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＨ／水（９５：５， ２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を木炭担持１０％パラジウムで水素化した。室温で２時間経過した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、残渣をＡｃＯＨ／水（９：１， ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を一緒にして減圧下に蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いるＶｙｄａｃ Ｃ１８（１５−２５μ）のｍｐｌｃで精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート（１８ｍｇ）であることが確認された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．３。
（２’ＳＲ，２”Ｒ，３’ＲＳ）−Ｎ，Ｎ’−ジ（ベンジルオキシカルボニル）−４−（２’−（２”−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン（１０８ｍｇ， ０．１２ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた。室温で３０分間経過した後、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＨ／水（９５：５， ２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を木炭担持１０％パラジウムで水素化した。室温で２時間経過した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、残渣をＡｃＯＨ／水（９：１， ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を一緒にして減圧下に蒸発させ、残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡを用いるＶｙｄａｃ Ｃ１８（１５−２５μ）のｍｐｌｃで精製して白色の固体を得たが、これは、（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジントリフルオロアセテート（１８ｍｇ）であることが確認された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．３。
以下の化合物は、同様の方法を用いて調製した。
実施例７〜実施例１７
実施例１８〜実施例５２
実施例５３〜実施例５４
実施例５５〜実施例５８
実施例５９
血漿カリクレインに対する阻害定数Ｋ ｉ の決定
公表されている標準的な方法（例えば、以下のものを参照されたい： Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185； Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209； Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025）を用いて、インビトロにおける血漿カリクレイン活性の阻害を測定した。ヒト血漿カリクレイン（Callbiochem）を、３種類の異なった濃度の色素原基質Ｓ−２３０２（Chromogenix AB）及びさまざまな濃度の被検化合物と一緒に３７℃でインキュベーションした。４０５ｎｍにおける吸光度の変化を測定することにより残留酵素活性（反応の初速度）を求め、ディクソンプロット（Dixon, Biochem. J., 1953, 55, 170）から被検化合物についての阻害定数Ｋｉを決定した。代表的な結果については表に示してある。
血漿カリクレインに対する阻害定数Ｋ ｉ の決定
公表されている標準的な方法（例えば、以下のものを参照されたい： Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185； Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209； Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025）を用いて、インビトロにおける血漿カリクレイン活性の阻害を測定した。ヒト血漿カリクレイン（Callbiochem）を、３種類の異なった濃度の色素原基質Ｓ−２３０２（Chromogenix AB）及びさまざまな濃度の被検化合物と一緒に３７℃でインキュベーションした。４０５ｎｍにおける吸光度の変化を測定することにより残留酵素活性（反応の初速度）を求め、ディクソンプロット（Dixon, Biochem. J., 1953, 55, 170）から被検化合物についての阻害定数Ｋｉを決定した。代表的な結果については表に示してある。
実施例６０
酵素選択性の決定
選択された化合物について、実施例５９の方法に従い、適切な酵素と色素原基質（Chromogenix AB）を用いて別のトリプシン様プロテアーゼに対する阻害活性に関してさらにスクリーニングを行った。代表的な結果については表に示してある。選択性は、
選択性＝（被検酵素に対するＫｉ）／（血漿カリクレインに対するＫｉ）
によって得られる。
酵素選択性の決定
選択された化合物について、実施例５９の方法に従い、適切な酵素と色素原基質（Chromogenix AB）を用いて別のトリプシン様プロテアーゼに対する阻害活性に関してさらにスクリーニングを行った。代表的な結果については表に示してある。選択性は、
選択性＝（被検酵素に対するＫｉ）／（血漿カリクレインに対するＫｉ）
によって得られる。
Claims (12)
- 一般式（１）：
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、Ｒ４−ＣＯ、Ｒ４−Ｏ２ＣＣＨ２、Ｒ５−ＯＣＯ及びＲ５−ＳＯ２から選択され；
Ｒ２は、低級アルキル、場合によりアルキル又はアルキルオキシ基で置換されているシクロアルキル、場合によりアルキル又はアルキルオキシ基で置換されている（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキルアルキル、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、低級アルキル、Ｏ−（低級アルキル）、Ｏ−ベンジル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ−アシル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される３以下の基で置換されているアラルキル、並びに、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、低級アルキル及びＯ−（低級アルキル）から選択される３以下の基で置換されているアラルキルオキシメチルから選択されるか；
又は、
Ｒ１とＲ２は一緒になってｏ−キシリレン基であり、その際、該ｏ−キシリレン基は、場合によりその芳香族環上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、低級アルキル及びＯ−（低級アルキル）から選択される基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ及びＯ−低級アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル及びフェニルから選択され；
及び、
Ｒ５は、低級アルキル、フェニル及びベンジルから選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ｒ１が、Ｈ、低級アルキル及びＲ４−Ｏ２ＣＣＨ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ２が、（Ｃ６−Ｃ１０）シクロアルキルメチル、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、低級アルキル及びＯ−（低級アルキル）から選択される３以下の基で置換されているベンジル、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、低級アルキル及びＯ−（低級アルキル）から選択される３以下の基で置換されているフェネチル、並びに、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、低級アルキル及びＯ−（低級アルキル）から選択される３以下の基で置換されているベンジルオキシメチルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
- Ｒ２が、シクロヘキシルメチル、デカヒドロナフト−２−イルメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−（低級アルキル）オキシベンジル、α−ヒドロキシベンジル、α−メトキシベンジル、フェネチル及びベンジルオキシメチルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
- 絶対立体化学が一般式（１Ａ）：
- 絶対立体化学が一般式（１Ｂ）：
- （２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（３”−（４'''−エトキシフェニル）−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）−プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−フェニルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−フェニルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）−３”−フェニルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−デカヒドロナフト−２'''−イルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−デカヒドロナフト−２'''−イルプロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ）−４−（２’−（３”−デカヒドロナフト−２'''−イル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）プロパノイルアミノ）−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（３”−シクロヘキシル−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）−プロパノイルアミノ）−３’−ヒドロキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−アミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（２”−カルボキシメチルアミノ−３”−（４'''−エトキシフェニル）プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
及び，
（２’Ｓ，２”Ｒ，３’Ｒ）−４−（２’−（３”−（４'''−エトキシフェニル）−２”−（メチルオキシカルボニルメチルアミノ）−プロパノイルアミノ）−３’−メトキシ−３’−フェニルプロパノイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキサミジン；
から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 血漿カリクレインの過活性が原因因子である疾患状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、薬学的活性量の一般式（１）：
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、Ｒ４−ＣＯ、Ｒ４−Ｏ２ＣＣＨ２、Ｒ５−ＯＣＯ及びＲ５−ＳＯ２から選択され；
Ｒ２は、低級アルキル、場合によりアルキル又はアルキルオキシ基で置換されているシクロアルキル、場合によりアルキル又はアルキルオキシ基で置換されている（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキルアルキル、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、低級アルキル、Ｏ−（低級アルキル）、Ｏ−ベンジル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨ−アシル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される３以下の基で置換されているアラルキル、並びに、場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、低級アルキル及びＯ−（低級アルキル）から選択される３以下の基で置換されているアラルキルオキシメチルから選択されるか；
又は、
Ｒ１とＲ２は一緒になってｏ−キシリレン基であり、その際、該ｏ−キシリレン基は、場合によりその芳香族環上でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、低級アルキル及びＯ−（低級アルキル）から選択される基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ及びＯ−低級アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル及びフェニルから選択され；
及び、
Ｒ５は、低級アルキル、フェニル及びベンジルから選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。 - 炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧症、癌、成人呼吸窮迫症候群、汎発性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術及び手術後の出血を治療するための、請求項９に記載の方法。
- ヒト又は動物の疾患を治療するための薬物の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
- 血漿カリクレインの過活性が原因因子である疾患状態を治療するための請求項８に記載の医薬組成物。
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