JP2005525999A - 原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療または予防するためのベンゾピラノン誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療または予防するためのベンゾピラノン誘導体、またはその医薬上許容される塩の使用方法に関する。このベンゾピラノン誘導体は次の式(I)で表わされる。
【化１】
式中、R1、R2、R3、nおよびpは本明細書中に定義されている。
【化１】
式中、R1、R2、R3、nおよびpは本明細書中に定義されている。
Description
本発明は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療または予防するためのベンゾピラノン誘導体またはその医薬上許容される塩の使用方法に関する。
毎年凡そ10,000件の脳腫瘍が発生し、また毎年凡そ4000件の脊髄腫瘍が発生する（Kornblith et al.(1985), Cancer : Principles and Practice of Oncology, 2nd Ed. , DeVita, V. , Hellman, S. , Rosenberg, S. , eds. , J. B. Lippincott Company, Philadelphia, Chapter 41 : Neoplasms of the Central Nervous System）。中枢神経系（CNS）腫瘍は若年患者において最も多く発生する充実性腫瘍の群である（同上）。神経膠腫が全原発性CNS腫瘍の約60%を占め、最も多く発生する脳原発性腫瘍は星状細胞腫、髄膜腫、乏突起膠腫および組織細胞リンパ腫である（同上）。神経膠腫は通常脳の大脳半球に起るが、視神経、脳幹または小脳などの他の部分でも起ることがある（Brain Tumor Society; www/tbts.org/primary.htm）。
神経膠腫は、それが発生する膠細胞のタイプによって分類される。最も多く発生する膠細胞のタイプは星状細胞腫である。この腫瘍は、星状細胞と呼ばれる星状膠細胞から発生する。星状細胞腫にはその悪性度によって悪性度の等級がつけられている。悪性度IおよびIIの星状細胞腫とも呼ばれる低悪性度星状細胞腫は悪性度が最も低く、ゆっくりと増殖し、多くの場合手術により完全に除去することができる。悪性度III星状細胞腫とも呼ばれる中悪性度星状細胞腫はより速く増殖し、より悪性である。悪性度III星状細胞腫は、手術とそのあとの放射線療法および一部化学療法で治療される。悪性度IV星状細胞腫とも呼ばれる高悪性度星状細胞腫は、速く増殖し、近隣の組織を浸潤し、非常に悪性である。悪性度IV星状細胞腫は通常手術とそのあとの放射線療法と化学療法の組み合せで治療される。多形性膠芽腫は悪性度IV星状細胞腫であり、これは最も悪性なもので、致命的な原発性脳腫瘍である（同上）。
歴史的には、星状細胞腫の治療では、腫瘍除去の手術とそのあとの放射線療法が行なわれてきた。化学療法を放射線療法の前か後に行なってもよい（Kornblith et al.(1985), Cancer : Principles and Practice of Oncology, 2"d Ed., DeVita, V. , Hellman, S. , Rosenberg, S. , eds. , J. B. Lippincott Company, Philadelphia, Chapter 41: Neoplasms of the Central Nervous System）。同じ手術手技および手術原理が多形性膠芽腫と悪性度の低い脳腫瘍に行なわれてきたが、多形性膠芽腫瘍の完全除去はより難しいものであった。
悪性度IVの星状細胞脳腫瘍があると診断された患者の予後は統計的によくない。悪性度Iの星状細胞を治療した人は普通再発することなく10年以上生存できるが、悪性度IV星状細胞腫瘍をもつ患者の平均生存期間は手術処置から15週間である。悪性度IV星状細胞腫瘍の腫瘍増殖能力が高いため、手術のみの治療の１年後では患者のたったの5%が生存し、2年後ではほぼ0%の生存率である。手術による処置と組み合せた放射線治療では治療2年後の生存率は約10%に上がる。しかしながら、実際5年より長く生存する患者はいない（同上）。
脳腫瘍の治療にはニトロソ尿素化学療法薬が通常使われる。この化合物の鍵となる特性は、それが血液−脳関門を横断することができるという能力である。この化合物のうち1-3-ビス-2-クロロエチル-1-ニトロソ尿素（BCNU, カルムスチンとも呼ばれる）が臨床的に最初に使われた。手術および／または放射線治療と組み合せたBCNUの使用は有効であることが示されているが、多形性膠芽腫脳腫瘍を治すには至っていない。さらに、長期に亘るニトロソ尿素治療による合併症が報告されている（Cohen et al.(l976), Cancer Treat. Rep. 60, 1257-1261）。この合併症には肺線維症、肝障害、腎不全、およびニトロソ尿素治療に伴う二次性腫瘍の症例が含まれる。
癌治療にエストロゲン受容体モジュレータータモキシフェンおよびラロキシフェンを使う研究も行なわれている。タモキシフェンは、再発性悪性神経膠腫の治療を行なうヒト臨床試験で使われている（Couldwell et al. (1996), Clin. Cancer Res. 2,619-622）。ラロキシフェンは、ネズミモデルにおいて尾腫瘍の肺への転位を抑制することが報告されている（Neubauer et al. (1995), Prostate 27,220-229）。
手術、放射線療法および化学療法の治療計画は悪性度IVの星状細胞脳腫瘍をもつ患者の寿命をそこそこ長くするチャンスを与えるものであるが、それぞれの療法に伴うリスクは多い。治療の恩恵は少なく、治療により患者の残っている短い寿命のクオリティが大きく低下することがある。従って、上記した伝統的療法の欠点を克服する原発性脳腫瘍および転移性脳腫瘍の予防および治療方法に対して当技術分野で明確なニーズが依然としてある。
本出願明細書の背景技術のところにある参考文献の記載および引用は、その参考文献が本出願に対して先行技術となるということを認めるものではない。
本発明は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の治療または予防を必要としている患者に式(I)：
で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含んでなる患者における原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の治療または予防方法に関する［式中：
nは0、1、2、3または4であり；
pは0、1または2であり；
R1は無置換または置換C6-12アリール、C7-12アリールアルキル、C3-12ヘテロ環またはC4-16ヘテロ環アルキルであり；
R2はNRaRb［式中、RaおよびRbは独立に水素、C1-8アルキル、C6-12アリール、またはヘテロ環であり、またRaおよびRbは場合によってはC1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキシルからなる群から独立に選択される最大３つまでの置換基で置換されている］であるか、または
R2は次の構造で表わされるヘテロ環であり、
nは0、1、2、3または4であり；
pは0、1または2であり；
R1は無置換または置換C6-12アリール、C7-12アリールアルキル、C3-12ヘテロ環またはC4-16ヘテロ環アルキルであり；
R2はNRaRb［式中、RaおよびRbは独立に水素、C1-8アルキル、C6-12アリール、またはヘテロ環であり、またRaおよびRbは場合によってはC1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキシルからなる群から独立に選択される最大３つまでの置換基で置換されている］であるか、または
R2は次の構造で表わされるヘテロ環であり、
この式中、
m1およびm2は独立に0、1または2であり、m1およびm2のいずれもが0であることはなく、
AはCH2、O、SまたはNHであり、
Zは、ハロゲン、C1-8アルキル、C6-12アリール、C7-12アリールアルキル、C3-12ヘテロ環またはC4-16ヘテロ環アルキルからなる群から選択される0、1、2または3個のヘテロ環置換基を表わし、
ヘテロ環上の水素原子は、ヘテロ環の隣接する原子上にある水素と一緒になって二重結合を形成していてもよく；
R3は水素、R4、C(=O)R4、C(=O)OR4、CONHR4、CONR4R5またはSO2NR5R5であり、
R4およびR5は独立に、C1-8アルキル、C6-12アリール、C7-12アラルキル、またはO、NR6およびS(O)qから選択される最大２個までのヘテロ原子を含んでいる５員または６員へテロ環であり、この場合これらの基はそれぞれ場合によってはR7から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、またqは0、1または2であり、
R6は水素またはC1-4アルキルであり、
R7は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アシルオキシ、C1-4チオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、(ヒドロキシ)C1-4アルキル、C6-12アリール、C7-12アラルキル、COOH、CN、CONHOR8、SO2NHR8、NH2、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、NHSO2R8、NO2、または５員または６員ヘテロ環であり、この場合R8とあるのは独立にC1-6アルキルである］。
m1およびm2は独立に0、1または2であり、m1およびm2のいずれもが0であることはなく、
AはCH2、O、SまたはNHであり、
Zは、ハロゲン、C1-8アルキル、C6-12アリール、C7-12アリールアルキル、C3-12ヘテロ環またはC4-16ヘテロ環アルキルからなる群から選択される0、1、2または3個のヘテロ環置換基を表わし、
ヘテロ環上の水素原子は、ヘテロ環の隣接する原子上にある水素と一緒になって二重結合を形成していてもよく；
R3は水素、R4、C(=O)R4、C(=O)OR4、CONHR4、CONR4R5またはSO2NR5R5であり、
R4およびR5は独立に、C1-8アルキル、C6-12アリール、C7-12アラルキル、またはO、NR6およびS(O)qから選択される最大２個までのヘテロ原子を含んでいる５員または６員へテロ環であり、この場合これらの基はそれぞれ場合によってはR7から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、またqは0、1または2であり、
R6は水素またはC1-4アルキルであり、
R7は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アシルオキシ、C1-4チオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、(ヒドロキシ)C1-4アルキル、C6-12アリール、C7-12アラルキル、COOH、CN、CONHOR8、SO2NHR8、NH2、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、NHSO2R8、NO2、または５員または６員ヘテロ環であり、この場合R8とあるのは独立にC1-6アルキルである］。
一部の実施形態では、本発明で治療または予防される原発性腫瘍または転移性腫瘍には、限定するものではないが、原発性頭蓋内中枢神経系腫瘍が含まれる。原発性頭蓋内中枢神経系腫瘍には、多形性膠芽腫；悪性星状細胞腫；乏突起膠腫；上衣細胞腫；低悪性度星状細胞腫；髄膜腫；間葉腫瘍；下垂体腫瘍；シュワン細胞腫などの髄鞘腫瘍；中枢神経系リンパ腫；髄芽細胞腫；未分化神経外胚葉性腫瘍；神経細胞腫瘍および神経細胞/膠細胞腫瘍；頭蓋咽頭腫；杯細胞腫瘍；および脈絡叢腫瘍；などがある。
他の実施形態では、本発明で治療または予防される原発性腫瘍または転移性腫瘍には、限定するものではないが、シュワン細胞腫などの原発性脊髄腫瘍、髄膜腫、上衣細胞腫、肉腫、星状細胞腫、神経膠腫、血管腫瘍、脊索腫および類表皮腫が含まれる。
他の実施形態では、本発明で治療または予防される原発性腫瘍または転移性腫瘍には、限定するものではないが、転移性脳腫瘍を引き起こす肺（小細胞および非小細胞のいずれも）、乳房、原発不明、黒色腫および結腸などの原発性腫瘍が含まれる。
用語の定義
本明細書で用いられる場合、「C6-12アリール」は6〜12個の炭素原子を有している芳香族部分構造である。１つの実施形態では、このC6-12アリールはフェニル、テトラリニル、およびナフタレニル（これらに限定されるものではないが）からなる群から選択される。
本明細書で用いられる場合、「C6-12アリール」は6〜12個の炭素原子を有している芳香族部分構造である。１つの実施形態では、このC6-12アリールはフェニル、テトラリニル、およびナフタレニル（これらに限定されるものではないが）からなる群から選択される。
「C7-12 アラルキル」は7〜12個の炭素原子を有しているアレーンであり、脂肪族単位と芳香族単位の両方を有している。１つの実施形態では、このC7-12アラルキルはベンジル、エチルベンジル（すなわち、-(CH2)2フェニル）、プロピルベンジルおよびイソブチルベンジル（これらに限定されるものではないが）からなる群から選択される。
「C3-12ヘテロ環」は、２種以上の原子から構成される環を有し且つ3〜12個の炭素原子を有している化合物であり、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、パラゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびプリニルなど（これらに限定されるものではないが）が含まれる。
「C4-16ヘテロ環アルキル」は、C1-8アルキルに結合しているC3-12ヘテロ環を有している化合物である。
「C1-8アルキル」は、1〜8個の炭素原子を有している直鎖状または分岐状炭素鎖であり、メチル、エチル、およびn-プロピルなど（これらに限定されるものではないが）が含まれる。同様に、「C1-xアルキル」は同じ意味をもつが、この場合「x」は８より小さい炭素原子の数を表わし、例えばC1-6アルキルである。
「置換」C1-xアルキル、C6-12アリール、C7-12アラルキル、C3-12ヘテロ環、C4-16ヘテロ環アルキル部分構造は、少なくとも１個の水素原子が置換基で置換されているC1-xアルキル、C6-12アリール、C7-12アラルキル、C3-12ヘテロ環、C4-16ヘテロ環アルキル部分構造である。
「置換基」は、ハロゲン、-OH、-R'、-OR'、-COOH、-COOR'、-COR'、-CONH2、-NH2、-NHR'、-NR'R'、-SH、-SR'、-SOOR'、-SOOHおよび-SOR'から選択される部分構造であり、この場合上記で現れる各R'は無置換または置換C1-8アルキル、C6-12アリール、C7-12アラルキル、C3-12ヘテロ環またはC4-16ヘテロ環アルキルから独立に選択される。
「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
本発明は、本発明の非限定的実施形態の例示を目的とする以下の図、詳細な説明、および実施例を参照することによりより完全に理解することができる。
上記したように、本発明は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の治療または予防を必要としている患者に式(I)：
で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含んでなる患者における原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の治療または予防方法に関する［式中：
nは0、1、2、3または4であり；
pは0、1または2であり；
R1は無置換または置換C6-12アリール、C7-12アリールアルキル、C3-12ヘテロ環またはC4-16ヘテロ環アルキルであり；
R2はNRaRb［式中、RaおよびRbは独立に水素、C1-8アルキル、C6-12アリール、またはヘテロ環であり、またRaおよびRbは場合によってはC1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキシルからなる群から独立に選択される最大３つまでの置換基で置換されている］であるか、または
R2は次の構造で表わされるヘテロ環であり、
nは0、1、2、3または4であり；
pは0、1または2であり；
R1は無置換または置換C6-12アリール、C7-12アリールアルキル、C3-12ヘテロ環またはC4-16ヘテロ環アルキルであり；
R2はNRaRb［式中、RaおよびRbは独立に水素、C1-8アルキル、C6-12アリール、またはヘテロ環であり、またRaおよびRbは場合によってはC1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキシルからなる群から独立に選択される最大３つまでの置換基で置換されている］であるか、または
R2は次の構造で表わされるヘテロ環であり、
この式中、
m1およびm2は独立に0、1または2であり、m1およびm2のいずれもが0であることはなく、
AはCH2、O、SまたはNHであり、
Zは、ハロゲン、C1-8アルキル、C6-12アリール、C7-12アリールアルキル、C3-12ヘテロ環またはC4-16ヘテロ環アルキルからなる群から選択される0、1、2または3個のヘテロ環置換基を表わし、
ヘテロ環上の水素原子は、ヘテロ環の隣接する原子上にある水素と一緒になって二重結合を形成していてもよく；
R3は水素、R4、C(=O)R4、C(=O)OR4、CONHR4、CONR4R5またはSO2NR5R5であり、
R4およびR5は独立に、C1-8アルキル、C6-12アリール、C7-12アラルキル、またはO、NR6およびS(O)qから選択される最大２個までのヘテロ原子を含んでいる５員または６員へテロ環であり、この場合これらの基はそれぞれ場合によってはR7から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、またqは0、1または2であり、
R6は水素またはC1-4アルキルであり、
R7は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アシルオキシ、C1-4チオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、(ヒドロキシ)C1-4アルキル、C6-12アリール、C7-12アラルキル、COOH、CN、CONHOR8、SO2NHR8、NH2、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、NHSO2R8、NO2、または５員または６員ヘテロ環であり、この場合R8とあるのは独立にC1-6アルキルである］。
m1およびm2は独立に0、1または2であり、m1およびm2のいずれもが0であることはなく、
AはCH2、O、SまたはNHであり、
Zは、ハロゲン、C1-8アルキル、C6-12アリール、C7-12アリールアルキル、C3-12ヘテロ環またはC4-16ヘテロ環アルキルからなる群から選択される0、1、2または3個のヘテロ環置換基を表わし、
ヘテロ環上の水素原子は、ヘテロ環の隣接する原子上にある水素と一緒になって二重結合を形成していてもよく；
R3は水素、R4、C(=O)R4、C(=O)OR4、CONHR4、CONR4R5またはSO2NR5R5であり、
R4およびR5は独立に、C1-8アルキル、C6-12アリール、C7-12アラルキル、またはO、NR6およびS(O)qから選択される最大２個までのヘテロ原子を含んでいる５員または６員へテロ環であり、この場合これらの基はそれぞれ場合によってはR7から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、またqは0、1または2であり、
R6は水素またはC1-4アルキルであり、
R7は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アシルオキシ、C1-4チオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、(ヒドロキシ)C1-4アルキル、C6-12アリール、C7-12アラルキル、COOH、CN、CONHOR8、SO2NHR8、NH2、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、NHSO2R8、NO2、または５員または６員ヘテロ環であり、この場合R8とあるのは独立にC1-6アルキルである］。
本発明の１つの実施形態では、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療または予防するのに有用な化合物は、p=0であるものである。
本発明のもう１つの実施形態では、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療または予防するのに有用な化合物は、p=1または2、好ましくは1であるものである。
本発明のもう１つの実施形態では、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療または予防するのに有用な化合物は、ヘテロ環R2のAがCH2であり；m1が1であり；m2が0または1であるものであり、それぞれ以下の構造(i)および(ii)によって表わされる。
上記の構造(i)および(ii)においては、任意付加的なZ置換基（1個または複数個）はヘテロ環のどの原子にも結合することができ、また構造(I)への結合位置は炭素原子または窒素原子を介してであることを明確にしておくために水素原子は示されていないことを注記しておきたい。
従って、本発明のより特定的な実施形態では、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療または予防するのに有用な化合物は構造(i)および(ii)を有し、Zが存在する場合はR2には以下の構造(iii)〜(vi)が含まれる：
［式中、Zは、例えば、水素またはアルキル基例えばメチルである］。
本発明のもう１つの実施形態では、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療または予防するのに有用な化合物は、ヘテロ環R2のAがOまたはNHであり、m1が1であり、m2が0または1であるものであり、例えば以下の構造(vii)および(viii)で表わされる。
上記した構造(i)および(ii)と同じように、構造(vii)および(viii)においては、任意付加的Z（1個または複数個）はヘテロ環のどの原子にも結合することができ、また構造(I)への結合位置が炭素原子または窒素原子を介してであることを明確にしておくために水素原子は示されていない。
上記に図示した構造に加えて、ヘテロ環の水素原子は隣接へテロ環原子に結合している水素原子と一緒になって二重結合を形成していてもよい。例えば、上記構造(vii)について言えば、対応する不飽和類似化合物としは以下の構造(ix)、(x)および(xi)が挙げられる。
１つの実施形態では、R1は無置換または置換フェニルであり、本発明の方法で有用な化合物は以下の構造(II)：
［Xは上記で定義されたように１以上の任意付加的な置換基を表わし、R2、R3、nおよびpは上記で定義されているとおりである］を有している。
もう１つの実施形態では、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療または予防するのに有用な化合物は、R3が水素であるものであり、構造(III)：
［式中、R1、R2、nおよびpは上記で定義されているとおりである］で表わされる。
構造(II)および(III)のより特定的な実施形態では、本発明の方法で有用な代表的化合物は以下の構造(IV)：
［式中、A、X、Z、m1、m2、nおよびpは上記で定義されているとおりである］を有している。
さらなる構造(IV)の実施形態では、m1、m2およびpは1であり；AはCH2であり；任意付加的Z置換基は存在せず；nは2であり；本発明の方法で有用な化合物は以下の構造(V)：
［式中、Xは上記で表わされる１以上の任意付加的置換基を表わす］を有している。
より特定的な実施形態では、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療または予防するのに有用な化合物は、Xが(a)存在していないかまたは(b)存在しているかのどちらかであり且つ単一の置換基を表わしている（例えば、パラ位における単一の置換基）ものである。従って、本発明の方法で有用な代表的な化合物としては（限定するものではないが）、以下の構造(VIa)および(VIb)：
［式中、構造(VIb)中のXはハロゲン、好ましくはフッ素または塩素を表わす］を有している化合物が挙げられる。
原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療または予防するのに有用な最も好ましい化合物は以下の構造(VII)を有している。
本発明のさらなる実施形態においては、pは0であり、本発明の方法で有用な化合物は以下の構造(VIII)：
［式中、R1、R2、R3およびnは上記で定義されているとおりである］を有している。
構造(VIII)の１つの実施形態では、R1は無置換または置換フェニルであり、本発明の方法で有用な化合物は以下の構造(IX)：
［式中、Xは上記で定義されている１以上の任意付加的置換基を表わしており、R2、R3およびnは上記で定義されているとおりである］を有している。
もう１つの実施形態では、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療または予防するのに有用な化合物は、R3が水素であるものであり、構造(X)：
［式中、R1、R2およびnは上記で定義されているとおりである］で表わされる。
構造(IX)および(X)のより特定的な実施形態では、本発明の方法で有用な代表的な化合物は以下の構造(XI)：
［式中、A、X、Z、m1、m2およびnは上記で定義されているとおりである］を有している。
構造(XI)のさらなる実施形態においては、m1およびm2は1であり、AはCH2であり、任意付加的Z置換基は存在しておらず、nは2であり、本発明の方法で有用な化合物は以下の構造(XII)：
［式中、Xは上記で定義されている１以上の任意付加的置換基を表わす］を有している。
より特定的な実施形態では、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療または予防するのに有用な化合物は、Xが(a)存在していないかまたは(b)存在しているかのどちらかであり且つ単一の置換基を表わしている（例えばパラ位における単一の置換基）ものである。従って、本発明の方法で有用な代表的な化合物としては（限定するものではないが）、以下の構造(XIIa)および(XIIb)：
［式中、構造(XIIb)中のXはハロゲン、好ましくはフッ素または塩素を表わす］を有している化合物が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明で治療または予防される原発性腫瘍または転移性腫瘍としては、限定するものではないが、原発性頭蓋内中枢神経系腫瘍が挙げられる。原発性頭蓋内中枢神経系腫瘍には、多形性膠芽腫；悪性星状細胞腫；乏突起膠腫；上衣細胞腫；低悪性度星状細胞腫；髄膜腫；間葉腫瘍；下垂体腫瘍；シュワン細胞腫などの髄鞘腫瘍；中枢神経系リンパ腫；髄芽細胞腫；未分化神経外胚葉性腫瘍；神経細胞腫瘍および神経細胞/膠細胞腫瘍；頭蓋咽頭腫；杯細胞腫瘍；および脈絡叢腫瘍；が含まれる。
別の実施形態において、本発明で治療または予防される原発性腫瘍または転移性腫瘍としては、限定するものではないが、シュワン細胞腫などの原発性脊髄腫瘍、髄膜腫、上衣細胞腫、肉腫、星状細胞腫、神経膠腫、血管腫瘍、脊索腫および類表皮腫が挙げられる。
別の実施形態において、本発明で治療または予防される原発性腫瘍または転移性腫瘍としては、限定するものではないが、転移性脳腫瘍を引き起こす肺（小細胞および非小細胞のいずれも）、乳房、原発不明、黒色腫および結腸などの原発性腫瘍が挙げられる。
本化合物を得るための方法
本発明の方法で有用な化合物は、有機合成における当業者なら公知となっている方法ならびに本明細書に開示されている合成経路によって調製することができる。例えば、本発明の典型的な化合物は以下の一般的な反応図式１によって合成することができる。
本発明の方法で有用な化合物は、有機合成における当業者なら公知となっている方法ならびに本明細書に開示されている合成経路によって調製することができる。例えば、本発明の典型的な化合物は以下の一般的な反応図式１によって合成することができる。
反応図式１
反応図式１により、構造(I)に示されているR3がメチルまたは水素であり、R2がヘテロ環である化合物が得られる。R3位におけるさらなる置換は、適切に置換されたフェノールを用いることで、あるいは有機合成の分野で知られている方法を用いてヒドロキシル基（R3 = Hである場合）をさらに変換することによって行なうことができる。同様に、R2がNRaRbである構造(I)の化合物は、反応図式１の２番目の工程〜最後の工程においてヘテロ環の代わりに対応するアミノ塩化物、RaRbN(CH2)nClを用いることで調製することができる。
より特定的には、本発明の方法で有用な代表的な化合物（R3が水素であり、R2がピペリジ-1-イルである場合）は以下の反応図式２によって調製することができる。
反応図式２
立体異性体に関しては、構造(I)の化合物はキラル中心をもち得、ラセミ化合物、ラセミ混合物としてまた個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。そのような異性形態の全ては、それらの混合物も含めて本発明に包含される。さらに、構造(I)の化合物の結晶形態の一部は多形体として存在し得るが、これらも本発明に含まれる。加えて、構造(I)の化合物の一部は水またはその他の有機溶媒との溶媒和物も形成し得る。そのような溶媒和物も同様に本発明の範囲に含まれる。
治療的／予防的投与と組成物
本発明で用いる場合、本発明で有用な化合物（およびその医薬上許容される塩）は集合的に「ベンゾピラノン型化合物」と呼ぶ。
本発明で用いる場合、本発明で有用な化合物（およびその医薬上許容される塩）は集合的に「ベンゾピラノン型化合物」と呼ぶ。
本ベンゾピラノン型化合物の活性により、ベンゾピラノン型化合物は獣医学およびヒト医学において有利なことに有用である。特に、本ベンゾピラノン型化合物は、治療または予防されるべき原発性腫瘍または転移性腫瘍に対して有用である。
獣医学的使用に対する動物、あるいは臨床的使用に対するヒトなどの患者に投与する場合、本ベンゾピラノン型化合物は好ましくは単離された形態とする。「単離された」とは、投与の前に、ベンゾピラノン型化合物を、合成有機化学反応の混合物、または天然の生成物源例えば植物、組織培養、細菌ブロスなどの他の成分から分離することを意味する。好ましくは、本ベンゾピラノン型化合物は、通常の方法、例えば抽出とそのあとのクロマトグラフィー、再結晶化、あるいは他の通常の方法により単離する。単離された形態では、本ベンゾピラノン型化合物は、単離されたものの少なくとも90重量%、好ましくは少なくとも95重量%が単一のベンゾピラノン型化合物である。
「単一ベンゾピラノン型化合物」とはベンゾピラノン型化合物の１つのエナンチオマーまたは１つのラセミ化合物を意味する。
本発明は、患者にベンゾピラノン型化合物の有効量を投与することによる治療または予防方法を提供するものである。その患者は好ましくは動物であり、例えば、限定するものではないが、ウシ、ウマ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ネズミ、ウサギ、モルモットなどの動物が挙げられ、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
本ベンゾピラノン型化合物は有利には医薬組成物の形態で投与する。これらの組成物は都合のよい経路例えば注入またはボーラス注射により、上皮内層または粘膜・皮膚内層（例えば、口腔内粘膜、直腸粘膜および腸粘膜など）を通しての吸収により、あるいは対流補強型医薬送達システム[convection-enhanced drug delivery system]を介して投与することができ、またもう１つの生物学的に活性な医薬と一緒に投与することもできる。投与は全身的または局所的であってよい。各種の送達システムが知られており、例えばリポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセルなどの中へのカプセル化であり、本発明のベンゾピラノン型化合物を投与するのに用いることができる。一部の実施形態では、本発明の１以上のベンゾピラノン型化合物が患者に投与される。投与の方法には、限定するものではないが、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、腟内、経皮、直腸からの、吸入による、あるいは耳、鼻、目、または皮膚への局所的な投与がある。好ましい投与方法は担当の医師の判断に委ねられるものであるが、ある程度はその病態の特定部位によって決まると考えられる。
特定の実施形態においては、本発明の１以上のベンゾピラノン型化合物を、治療を必要とする部分に局所的に投与するのが望ましい場合がある。これは、例えば、限定するものではないが、手術の際の局所注入、局所適用（例えば手術の後の創傷包帯剤と組み合せて）により、注射により、カテーテルにより、坐剤により、あるいは埋め込み（そのような埋め込みは多孔質、非多孔質、またはゼラチン状物質であり、シアラスチック[sialastic]膜などの膜またはファイバーである）により行なうことができる。１つの実施形態では、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の部位（またはかっての部位）での直接注射による投与である。
一部の実施形態では、本発明の１以上のベンゾピラノン型化合物を中枢神経系の中に、脳室内注射および髄鞘内注射などの好適な経路により導入するのが望ましい。脳室内注射は、例えばオマヤレザバーなどのレザバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易に行なうことができる。
経肺的投与も用いることができ、例えば、吸入器または噴霧器および、エアロゾル化剤が入った製剤を使用することにより、あるいはフルオロカーボンまたは合成肺界面活性剤中の灌流を介して行なうことができる。一部の実施形態では、本ベンゾピラノン型化合物は、慣用の結合剤およびトリグリセリドなどの担体を用いて坐剤として製剤化することができる。
１つの実施形態では、本ベンゾピラノン型化合物は対流補強型医薬送達システムを介して投与される。もう１つの実施形態では、本ベンゾピラノン型化合物は、米国特許第5,720,720号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているもののような対流補強型医薬送達システムを介して投与される。対流補強型医薬送達では、灌流カテーテルの先端を組織（例えば、脳組織）内に配置し、灌流を行なっている間カテーテルの先端から正の圧力勾配を維持しながらカテーテルを通して医薬（例えば、ベンゾピラノン型化合物）を供給することが行なわれる。カテーテルは、医薬を送達し、医薬の送達の最初から最後まで所望の圧力勾配を維持するポンプに連結されている。医薬送達速度は典型的には、灌流距離が約1 cm以上で約0.5〜約4.0μL/分である。この方法は、脳および他の組織、特に充実性神経組織に医薬を送達するのに特に有用である。一部の実施形態において、対流補強型医薬送達は、ベンゾピラノン型化合物を、高分子量極性分子例えば増殖因子、酵素、抗体、タンパク質複合体および遺伝子ベクターと組み合せて脳または他の組織に送達するのに有用である。これらの実施形態では、注入量は最大約15.0μL/分とすることができる。
もう１つの実施形態では、本発明のベンゾピラノン型化合物は小胞特にリポソームで送達することができる（Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Treat et al. , in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds. ), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, 同書, pp. 317-327; 総論的にも同書; を参照されたい）。
なおもう１つの実施形態では、本ベンゾピラノン型化合物は制御放出システムで送達することができる。１つの実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer, 上記書物; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); Saudek et al. , N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)を参照されたい）。もう１つの実施形態では、ポリマー性物質を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds. ), CRC Pres. , Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds. ), Wiley, New York(1984) ; Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983); を参照されたい、またLevy et al. , Science 228: 190 (1985); During et al. , Ann. Neurol. 25: 351 (1989); Howard et al. , J. Neurosurg. 71: 105 (1989)も参照されたい）。なおもう１つの実施形態では、本ベンゾピラノン型化合物の標的（例えば、脳）の近傍に制御放出システムを配置することができ、その結果全身性投与量のほんの一部の投与で済む（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra[上記書物], vol. 2, pp.115-138 (1984)を参照されたい）。Langer（Science 249: 1527-1533 (1990)）によるレビュー(総論)で議論されている他の制御放出システムを使用することもできる。
本組成物は、患者に好適に投与するための形態を提供するよう、好ましくは精製された形態にあるベンゾピラノン型化合物の有効量を、適切な量の医薬上許容される担体と一緒に含ませることが考えられる。
特定の実施形態において、用語「医薬上許容される」とは、連邦または州政府の規制当局により認可されていること、あるいは合衆国薬局方または、動物における、より特定的にはヒトにおける使用に対して一般に認められている薬局方に掲載されていることを意味する。用語「担体」は、ベンゾピラノン型化合物と一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを意味する。そのような医薬担体は液体（例えば、水や油）であってよく、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物由来のものまたは合成されたものが挙げられる。医薬担体は、生理食塩水、ガムアカシア、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであってよい。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤を使用することもできる。患者に投与する場合、本ベンゾピラノン型化合物および医薬上許容される担体は好ましくは滅菌とする。本ベンゾピラノン型化合物を静脈内投与する場合は水が好ましい担体である。生理食塩水溶液ならびにデキストローゼ水溶液およびグリセロール水溶液も液体担体として、特に注射用溶液に用いることができる。好適な医薬担体としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、メリケン粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、ドライミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤も挙げられる。本組成物は、所望なら、少量の湿潤化剤または乳化剤、あるいはpH緩衝剤を含有することもできる。
本組成物は、溶液剤、懸濁液剤、乳液剤、タブレット剤、丸薬剤、ペレット剤、カプセル剤、液体を含んでいるカプセル剤、粉末剤、持続放出型製剤、坐剤、エアロゾル剤、スプレー剤の形態または使用するのに好適な他の形態をとることができる。１つの実施形態では、本医薬上許容される担体はカプセルである（例えば、米国特許第5,698,155号を参照）。好適な医薬担体の他の例は、E. W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
本明細書で用いられる用語「医薬上許容される塩（1つまたは複数）」としては、本方法および本組成物において使用される化合物中に存在し得る酸性基の塩または塩基性基の塩が挙げられる。本質的に塩基性である本方法および組成物において包含される化合物は、各種の無機および有機酸と様々な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の医薬上許容される酸付加塩を生成させるのに用いることができる酸は、無害の酸付加塩、すなわち薬理学上許容される陰イオンを含む塩を生成するものであり、例えば、限定するものではないが、硫酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サルチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩)）の塩が挙げられる。上記した酸に加えて、アミノ部分構造を含む本方法および組成物において包含される化合物は、各種のアミノ酸と医薬上または化粧品上許容される塩を生成することもできる。本質的に酸性である本方法および組成物において包含される化合物は、各種の薬理学上または化粧品上許容される陽イオンと塩基塩を生成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウムリチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、および鉄塩が挙げられる。
１つの好ましい実施形態において、本ベンゾピラノン型化合物は定型の手順に従ってヒト静脈内投与用の医薬組成物として製剤化される。典型的には、静脈内投与用ベンゾピラノン型化合物は滅菌等張性緩衝水溶液中の溶液である。必要な場合は、本組成物は可溶化剤を含んでいてもよい。静脈内投与用の組成物は場合によっては注射の部位における痛みをやわらげるための局部麻酔薬例えばリグノカインを含んでいてもよい。通常、各成分は、例えば、活性医薬の量を表示したアンプルまたはサシェット[sachette]などの密封容器中の乾燥凍結粉末または無水コンセントレートとして単位用量形態で別々にまたは一緒にして提供される。本ベンゾピラノン型化合物を灌流により投与する場合は、例えば滅菌医薬用水または生理食塩水が入った灌流ボトルを用いて投与することができる。本ベンゾピラノン型化合物を注射により投与する場合は、本成分を投与の前に混ぜることができるよう滅菌注射用の水または生理食塩水のアンプルを提供する。
経口投与用組成物は、例えばタブレット、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳液、カプセル、シロップ、またはエリキシルなどの形態であってよい。経口投与される組成物には、医薬として口当たりのよい製剤を提供するために例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ハッカ、ウインターグリーン油またはチェリー油などの香味剤；着色剤；および保存剤などの１以上の任意付加的な試剤が入っていてもよい。さらに、タブレット形態または丸薬形態の場合は、本組成物に、消化管中での崩壊および吸収を遅らせるためのコーティングを行なうことによって、長時間の持続作用を提供することもできる。
浸透圧活性推進化合物[osmotically active driving compound]を包み込んでいる選択透過膜もまた経口投与されるベンゾピラノン型化合物には好適である。これの以降のプラットフォーム(機会)において、カプセルを取り囲む環境からの流体をこの推進化合物が吸収し、膨潤してアパチャーから本医薬または医薬組成物を押し出す。これらの送達プラットフォームは、瞬時放出製剤のスパイク状投与プロファイル(形状)に対して基本的に0次の投与プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質を用いることもできる。経口用の組成物には、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を入れることができる。そのような担体は好ましくは医薬用のものである。
原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の治療または予防に有効である本ベンゾピラノン型化合物の量は標準的な臨床手法により決定することができる。さらに、インビトロまたはインビボアッセイを場合によっては用いて至適用量範囲を特定するのに役立たせることもできる。本組成物で採用されるべき正確な用量は、投与の経路や疾病または疾患の程度にも依存するものであり、医師の判断および各患者の状況によって決定されるべきである。しかしながら、本化合物の有効経口投与量の一般的な範囲は、約0.5 mg/日〜約5000 mg/日、好ましくは約500 mg/日〜約3500 mg/日、より好ましくは約1000 mg/日〜約3000 mg/日、さらに好ましくは約1500 mg/日〜約2500 mg/日、最も好ましくは約2000 mg/日である。もう１つの実施形態では、静脈内投与用の有効量は経口投与用量の約10%であり、対流補強型医薬投与用の有効量は経口投与用量の約1%である。当然、多くの場合化合物の１日の投与量を少しずつ、１日のいくつかの時間に投与するのが実用的である。しかしながら、これらのいずれの場合においても、投与される化合物の量は、本活性成分の溶解度、用いる製剤、投与の経路などの因子に依存するものである。座剤は普通活性成分を重量で約0.5%〜約10%含有する。経口用組成物は好ましくは活性成分を約10%〜約95%含有する。本発明の特定的な好ましい実施形態においては、経口投与用の好適な用量範囲は通常体重１キログラム当り活性化合物約100〜500 mgである。特定の好ましい実施形態では、経口用量は体重１キログラム当り約10〜100、100〜300、300〜900、または900〜1500 mgである。他の実施形態では、経口用量は体重１キログラム当り約100〜200、200〜300、300〜400または400〜500 mgである。本発明の他の特定的な好ましい実施形態においては、経口投与に好適な用量範囲は通常体重１キログラム当り活性化合物1〜7500マイクログラムである。特定の好ましい実施形態では、経口用量は体重１キログラム当り1〜10、10〜30、30〜90、または90〜150マイクログラムである。他の実施形態では、経口用量は体重１キログラム当り150〜250、250〜325、325〜450、450〜1000または
1000〜7500マイクログラムである。有効用量は、インビボ実験システムまたは動物モデル実験システムから導かれる用量−応答曲線から外挿することもできる。そのような動物実験およびシステムは当技術分野では周知である。
1000〜7500マイクログラムである。有効用量は、インビボ実験システムまたは動物モデル実験システムから導かれる用量−応答曲線から外挿することもできる。そのような動物実験およびシステムは当技術分野では周知である。
本発明はまた、１以上の本発明のベンゾピラノン型化合物が充填された１以上の容器を含んでいるパックまたはキットも提供する。このような容器（1個または複数個）に場合によっては関係するのが、医薬または生物学的生成品の製造、使用または販売を規制する政府の当局が定める様式の注意書きであり、この注意書きはヒトへの投与に対する上記製造、使用または販売当局による認可を反映しているものとする。特定の好ましい実施形態においては、上記キットには、本発明のベンゾピラノン型化合物と組み合せて投与される原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療または予防するのに有用な１以上の他の化学療法薬を入れておくこともできる。
本発明の方法および組成物において有用であるベンゾピラノン型化合物は好ましくはヒトでの使用に先立ち所望の治療または予防の作用活性についてインビトロで、そしてそのあとインビボでアッセイする。例えば、インビトロアッセイを用いて、ある特定のベンゾピラノン型化合物の投与がよいのか、それともベンゾピラノン型化合物の組み合せの投与がよいのかを決定することができる。
１つの実施形態においては、患者の組織サンプルを培地中で増殖させ、そしてベンゾピラノン型化合物と接触させるあるいはそれを投与し、組織サンプルへのそのようなベンゾピラノン型化合物の作用結果を観察し、非接触の組織と比較を行なう。他の実施形態においては、細胞培養の細胞をベンゾピラノン型化合物と接触させるあるいはそれを投与する細胞培養モデルを用い、そのようなベンゾピラノン型化合物の組織サンプルへの作用結果を観察し、非接触の細胞培養との比較が行なわれる。通常、非接触細胞と比較して接触細胞の増殖または生存が少ないと、そのベンゾピラノン型化合物はその患者を治療するのに有効であることを示す。そのようなベンゾピラノン型化合物はまた動物モデルシステムを用いて有効でありまた安全であることを示すこともできる。
他の方法が当業者には知られているが本発明の範囲内にある。
上記で説明したように本発明の化合物は非常に多くの場合酸付加塩の形態で投与される。塩は、有機化学では常識であるように本発明の化合物を上記で説明したような好適な酸と反応させることで都合よく生成される。塩は、中程度の温度で高い収率で素早く生成され、多くの場合本化合物を合成の最終工程において適切な酸性洗浄液から単に単離することで製造される。この塩形成性酸は、アルカノール、ケトンまたはエステルなどの適切な有機溶媒、または水性有機溶媒中に溶解されている。
これに対して、本発明の化合物が遊離塩基形態で望まれている場合は、通常の実施方法に従って、塩基性の最終洗浄工程から単離される。塩酸塩を生成させる代表的な手法では、遊離塩基を適切な溶媒に溶解させ、その溶液をモレキュラーシーブのようなものの上で十分乾燥させ、そのあとそれを通して塩化水素ガスをバブリングさせる。
癌および新生物細胞の阻害と疾病
本ベンゾピラノン型化合物は、当技術分野で知られている各種のアッセイ、あるいは本明細書で説明されるアッセイを用いてインビトロおよびインビボにおいて原発性脳腫瘍および転移性脳腫瘍の細胞増殖、細胞転移および腫瘍形成を抑制することを実証することができる。そのような活性は、インビトロアッセイにおいて本発明のベンゾピラノン型化合物を神経膠腫の腫瘍細胞と接触させることで実証することができる。通常、神経膠腫の腫瘍細胞を様々な濃度の本ベンゾピラノン型化合物に暴露し、そのあと生存細胞を対照と比較して測定する（Manome, Y. et al. (1996) Gene Therapy for Malignant Glioma Using Replication Incompetent Retroviral and Adenoviral Vectors Encoding the Cytochrome P4502B1 Gene Together With Cyclophosphamide, Gene Therapy 3: 513-520）。そのようなアッセイでは癌細胞系の細胞、あるいは患者からの細胞が使用される。そのような生存および／または増殖を評価するのには当技術分野で周知の多くのアッセイを用いることができる。例えば、細胞増殖は、(3H)-チミジンの取り込みを、直接細胞計数により、またプロト癌遺伝子（例えば、fos、myc）または細胞周期マーカー（Rb、cdc2、cyclin A、D1、D2、D3、Eなど）などの既知の遺伝子の転写、翻訳または活性における変化を検出することによりアッセイすることができる。そのようなタンパク質およびmRNAならびに活性のレベルは当技術分野で周知のどの方法によっても決定することができる。例えば、タンパク質は、市販されている抗体（例えば、Santa Cruz Inc.からは多くの細胞周期マーカーが市販されている）を用いてウエスタンブロットまたは免疫沈降などの知られている免疫診断法により定量化することができる。mRNAは、当技術分野において周知で常套的となっている方法により、例えばノーザン分析、RNase保護、逆転写との関係におけるポリメラーゼチェーンリアクションなどにより定量化することができる。細胞の生死判別は、当技術分野で知られているトリパンブルー染色またはその他の細胞の死または生のマーカーを用いて評価することができる。分化は、形態などにおける変化に基づいて視覚的に評価することができる。
本ベンゾピラノン型化合物は、当技術分野で知られている各種のアッセイ、あるいは本明細書で説明されるアッセイを用いてインビトロおよびインビボにおいて原発性脳腫瘍および転移性脳腫瘍の細胞増殖、細胞転移および腫瘍形成を抑制することを実証することができる。そのような活性は、インビトロアッセイにおいて本発明のベンゾピラノン型化合物を神経膠腫の腫瘍細胞と接触させることで実証することができる。通常、神経膠腫の腫瘍細胞を様々な濃度の本ベンゾピラノン型化合物に暴露し、そのあと生存細胞を対照と比較して測定する（Manome, Y. et al. (1996) Gene Therapy for Malignant Glioma Using Replication Incompetent Retroviral and Adenoviral Vectors Encoding the Cytochrome P4502B1 Gene Together With Cyclophosphamide, Gene Therapy 3: 513-520）。そのようなアッセイでは癌細胞系の細胞、あるいは患者からの細胞が使用される。そのような生存および／または増殖を評価するのには当技術分野で周知の多くのアッセイを用いることができる。例えば、細胞増殖は、(3H)-チミジンの取り込みを、直接細胞計数により、またプロト癌遺伝子（例えば、fos、myc）または細胞周期マーカー（Rb、cdc2、cyclin A、D1、D2、D3、Eなど）などの既知の遺伝子の転写、翻訳または活性における変化を検出することによりアッセイすることができる。そのようなタンパク質およびmRNAならびに活性のレベルは当技術分野で周知のどの方法によっても決定することができる。例えば、タンパク質は、市販されている抗体（例えば、Santa Cruz Inc.からは多くの細胞周期マーカーが市販されている）を用いてウエスタンブロットまたは免疫沈降などの知られている免疫診断法により定量化することができる。mRNAは、当技術分野において周知で常套的となっている方法により、例えばノーザン分析、RNase保護、逆転写との関係におけるポリメラーゼチェーンリアクションなどにより定量化することができる。細胞の生死判別は、当技術分野で知られているトリパンブルー染色またはその他の細胞の死または生のマーカーを用いて評価することができる。分化は、形態などにおける変化に基づいて視覚的に評価することができる。
本発明では、限定するものではないが、以下のような当技術分野で知られている様々な手法による細胞周期分析および細胞増殖分析を記載しておく。
１つの例としては、ブロモデオキシウリジン(BRDU)の取り込みを、増殖細胞を同定するアッセイとして用いることができる。BRDUアッセイは、BRDUを新たに合成されるDNA中に取り込むことによりDNA合成を行なっている細胞集団を同定する。新たに合成されるDNAはこのあと抗BRDU抗体を用いて検出することができる（Hoshino et al., 1986, Int. J. Cancer38, 369; Campana et al. , 1988, J. Immunol. Meth. 107, 79を参照されたい）。
細胞増殖は(3H)-チミジンの取り込みを用いて調べることもできる（例えば、Chen, J. , 1996, Oncogene 13: 1395-403; Jeoung, J. , 1995, J. Biol. Chem. 270: 18367-73を参照されたい）。このアッセイはＳ相DNA合成の定量的なキャラクタリゼーションを可能とする。このアッセイでは、DNAを合成する細胞は(3H)-チミジンを新たに合成されるDNA中に取り込む。取り込みはこのあと当技術分野の標準的な手法により例えばシンチレーションカウンター（例えば、Beckman LS 3800 Liquid Scintillation Counter）で放射性同位元素をカウントすることにより測定することができる。
増殖細胞の核抗原（PCNA）検出も細胞増殖を測定するのに用いることができる。PCNAは増殖細胞において特に細胞周期の初期G1相およびS相において発現が増大している36キロダルトンのタンパク質であり、それゆえ増殖細胞に対するマーカーとして役立ち得る。陽性の細胞は抗PCNA抗体を用いる免疫染色により同定される（Li et al. , 1996, Curr. Biol. 6: 189-199; Vassilev et al., 1995, J. Cell Sci. 108: 1205-15を参照されたい）。
細胞増殖は、細胞集団のサンプルを時間に対して計数（例えば、日毎の細胞計数）することで測定することができる。細胞は血球計と光学顕微鏡（例えば、HyLite hemacytometer, Hausser Scientific）を用いて計数することができる。細胞数を時間に対してプロットして注目の集団についての増殖曲線を求めることができる。好ましい実施形態では、この方法で計数される細胞に最初に染料トリパンブルー（Sigma）が混ぜられ、そうすると生存細胞はこの染料を排出するので集団中の生存細胞として計数される。
細胞のDNA計数および／または分裂指数は、例えば細胞のDNA倍数値に基づいて測定することもできる。例えば、細胞周期のG1相にある細胞は普通2NのDNA倍数値を有している。DNAが複製しているが有糸分裂までは進行していない細胞（例えば、S相にある細胞）は2Nより大きく最大4NのDNA含量の倍数値を示すと考えられる。倍数値および細胞周期速度はプロピダムヨージドアッセイ[propidum iodide assay]を用いてさらに測定することができる（例えば、Turner, T. , et al. , 1998, Prostate 34: 175-81）を参照されたい）。あるいは、DNA倍数は、コンピュータ化されたマイクロデンシトメトリー染色システムでのDNAフォイルゲン染色（これは化学量論量でDNAに結合する）の定量化により決定することもできる（例えば、Bacus, S. , 1989, Am. J.Pathol. 135 : 783-92を参照されたい）。もう1つの実施形態では、DNA含量は染色体展開の標本によって分析することができる（Zabalou, S. , 1994, Hereditas. 120: 127-40; Pardue, 1994, Meth. Cell Biol. 44: 333351）。
細胞周期のタンパク質（例えば、CycA. CycB, CycE, CycD, cdc2, Cdk4/6, Rb, p21, p27など）の発現は、細胞または細胞集団の増殖状態に関する重要な情報を提供する。例えば、抗増殖シグナル経路における同定はp21CiPlの誘発によって示され得る。細胞中のp21発現レベルの増大は細胞周期G1への遅延エントリー[delayed entry]となる（Harper et al. , 1993, Cell 75: 805-816; Li et al. , 1996, Curr. Biol. 6: 189-199）。P21誘発は、市販されている（例えば、Santa Cruz）特定の抗p21抗体を用いて免疫染色により同定することができる。同様にして、細胞周期タンパク質は、市販の抗体を用いてウエスタンブロット分析により調べることができる。もう１つの実施形態では、細胞集団は細胞周期タンパク質の検出の前に同期化される。細胞周期タンパク質は、注目のタンパク質に対する抗体を用いてFACS（蛍光活性化細胞ソーター）分析により検出することもできる。
細胞周期の長さまたは細胞周期の速さにおける変化の検出を用いて、本ベンゾピラノン型化合物による細胞増殖の抑制を測定することもできる。１つの実施形態では細胞周期の長さは細胞集団（例えば、本発明の１以上のベンゾピラノン型化合物と接触させたまたは接触させていない細胞を用いて）の倍加時間により決定される。もう１つの実施形態では、FACS分析を用いて細胞周期進行の相が分析されるあるいはG1、S、およびG2/Mの画分が精製される（例えば、Delia, D. et al. , 1997, Oncogene 14: 2137-47を参照されたい）。
細胞周期チェックポイント（1個または複数個）の消滅、および/または細胞周期チェックポイント（1個または複数個）の誘導は、本明細書に記載されている方法により、あるいは当技術分野で知られている方法により調べることができる。限定するものではないが、細胞周期チェックポイントは、ある特定の細胞の事象がある特定の順序で起ることを確実にするための機構である。チェックポイント遺伝子は、前の事象が先に完了することなく後の事象が起ることを可能とする突然変異により定義される（Weinert, T. , and Hartwell, L. , 1993, Genetics, 134: 63-80）。細胞周期チェックポイント遺伝子の誘導または抑制は、例えばウエスタンブロット分析、あるいは免疫染色などにより評価することができる。細胞周期チェックポイントの消滅は、特定の事象が先に起ることなく（例えば、ゲノムDNAの完全な複製なしに有糸分裂に進行すること）細胞がチェックポイントを進行するということによってさらに評価することができる
特定の細胞周期タンパク質発現の作用に加えて、細胞周期に関与するタンパク質の活性および翻訳後修飾は細胞の制御および増殖状態において不可欠の役割りを演じ得る。本発明では、関係する、当技術分野で知られている方法により検出される翻訳後修飾（例えばリン酸化反応）アッセイを記載しておく。例えば、リン酸化チロシン残基を検出する抗体は市販されており、ウエスタンブロット分析に用いてそのような修飾があるタンパク質を検出することができる。もう１つの例では、ミリスチン化などの修飾を薄層クロマトグラフィーまたは逆相h. p. l. c.で検出することができる（例えば、Glover, C., 1988, Biochem. J. 250: 485-91; Paige, L. , 1988, Biochem J. ; 250: 485-91を参照されたい）。
特定の細胞周期タンパク質発現の作用に加えて、細胞周期に関与するタンパク質の活性および翻訳後修飾は細胞の制御および増殖状態において不可欠の役割りを演じ得る。本発明では、関係する、当技術分野で知られている方法により検出される翻訳後修飾（例えばリン酸化反応）アッセイを記載しておく。例えば、リン酸化チロシン残基を検出する抗体は市販されており、ウエスタンブロット分析に用いてそのような修飾があるタンパク質を検出することができる。もう１つの例では、ミリスチン化などの修飾を薄層クロマトグラフィーまたは逆相h. p. l. c.で検出することができる（例えば、Glover, C., 1988, Biochem. J. 250: 485-91; Paige, L. , 1988, Biochem J. ; 250: 485-91を参照されたい）。
シグナリング活性化および細胞周期タンパク質および/またはタンパク質複合体には多くの場合キナーゼ活性が介在する。本発明では、ヒストンH1アッセイなどのアッセイによるキナーゼ活性の分析を記載しておく（例えば、Delia, D. et al. , 1997, Oncogene 14: 2137-47を参照されたい）。
本ベンゾピラノン型化合物は、当技術分野で周知の方法を用いてインビトロで培養細胞における細胞増殖を改変することを実証することもできる。原発性脳腫瘍および転移性脳腫瘍に対する細胞培養モデルの特定的な例としては、限定するものではないが、以下の米国特許：第6,194,158号；第6,051,376号；および第6,071,696号に記載されているものが挙げられる。
本ベンゾピラノン型化合物はインビトロで細胞転移（または悪性表現型への進行）を抑制することを実証することもできる。この実施形態では、転移細胞表現型をもつ細胞を１以上のベンゾピラノン型化合物と接触させて、転移表現型に関連する特性（インビボでの腫瘍形成性能力に関連するインビトロ特性のセット）例えば、限定するものではないが、ソフトカンテンにおけるコロニー形成、より丸みのある細胞形態、緩い基層付着、接触抑制の喪失、足場依存性の喪失、プラスミノーゲンアクチベーターなどのプロテアーゼの放出、糖輸送の増大、血清要求の減少、または胎児抗原の発現などにおける変化について検査する（Luria et al. , 1978, General Virology, 3d Ed. , John Wiley & Sons, New York, pp. 436-446を参照されたい）。
浸潤性が喪失することまたは付着力が低下することを利用して本ベンゾピラノン型化合物の抗癌作用を実証することもできる。例えば、転移性癌形成の臨界的な側面は、前癌細胞または癌細胞が疾患の原発部位から離れて第２の部位で新しい増殖コロニーをつくる能力である。細胞が周辺部位に侵入する能力は癌状態への可能性を反映するものである。浸潤性の喪失は、例えばE-カドヘリン介在細胞−細胞付着の誘導などの当技術分野で知られている様々な手法によって測定することもできる。そのようなE-カドヘリン介在付着は表現型の逆転および浸潤性の喪失を生じることができる（Hordijk et al. , 1997, Science 278: 1464-66）。
浸潤性の喪失はさらに細胞移動の抑制によっても調べることができる。各種の二次元および三次元の細胞マトリックスが市販されている（Calbiochem-Novabiochem Corp. San Diego, CA）。マトリックスを横断するまたはその中への細胞移動は、コマ撮り写真もしくはビデオ撮影の顕微鏡により、あるいは細胞移動の測定を可能とする当技術分野における方法により調べることができる。関係する実施形態において、浸潤性の喪失は、肝細胞成長因子（HGF）に対する応答により調べられる。HGF誘発細胞分散は、Madin-Darbyイヌ腎臓（MDCK）細胞などの細胞の浸潤と相関している。このアッセイは、HGFに応答して細胞分散活性を喪失した細胞集団を識別する（Hordijk et al. , 1997, Science 278: 1464-66）。
あるいは、浸潤性の喪失は走化性チャンバー（Neuroprobe/Precision Biochemicals Inc. Vancouver, BC）を通過する細胞移動により測定することもできる。そのようなアッセイでは、化学誘引剤がチャンバーの一方の側（例えば、底部チャンバー）でインキュベートされ、細胞が、反対側（例えば、頂部チャンバー）を隔てるフィルター上に塗布される。細胞が頂部チャンバーから底部チャンバーへ通過するためには、細胞はフィルター中の小さい穴を通って活発に移動しなければならない。移動した細胞数のチェッカーボード分析をこのあと浸潤性と相関させることができる（例えば、Ohnishi, T. , 1993, Biochem. Biophys. Res. Commun. 193 : 518-25を参照されたい）。
本ベンゾピラノン型化合物はまたインビボで腫瘍形成を抑制することを実証することもできる。腫瘍形成および転移性拡散などの高増殖性疾患の膨大な数の動物モデルが当技術分野では知られている（Table 317-1, Chapter 317,"Principals of Neoplasia,"in Harrison's Principals of Internal Medicine, 13th Edition, Isselbacher et al. , eds. , McGraw-Hill, New York, p. 1814, and Lovejoy et al. , 1997, J. Pathol. 181: 130-135を参照されたい）。原発性脳腫瘍および転移性脳腫瘍についての特定的な例が以下の米国特許：第5,894,018号；第6,028,174号；および第6,203,787号に記載されている。さらに、多数の癌のタイプに適用可能な汎用動物モデルが報告されており、限定するものではないが、p53-欠失マウスモデル（Donehower, 1996, Semin. Cancer Biol. 7: 269-278）、Minマウス（Shoemaker et al. , 1997, Biochem. Biophys. Acta, 1332: F25-F48）、ネズミにおける腫瘍に対する免疫応答（Frey, 1997, Methods, 12: 173-188）などが挙げられる。
例えば、ベンゾピラノン型化合物を実験動物、好ましくは多形性膠芽腫に罹り易くした実験動物に投与し、そうしてこの実験動物をこのあと腫瘍形成の発生の低下についてベンゾピラノン型化合物を投与していない対照との比較において調べることができる。あるいは、ベンゾピラノン型化合物を多形性膠芽腫腫瘍のある実験動物（例えば、悪性の、新生物細胞または転位細胞の導入により、あるいは発癌物質の投与により腫瘍が誘発された動物）に投与して、そのあとその実験動物における腫瘍を腫瘍後退についてベンゾピラノン型化合物を投与していない対照との比較において調べることができる。
以下の実施例は本発明を理解する上において助けとなるよう記載するものであって、当然、本明細書に記載され、特許請求されている本発明を特定的に限定するものと解釈すべきでない。当業者の思考範囲内にあると考えられる、現時点で公知であるまたはこれから発想されるあらゆる等価体による置換や、処方における変更あるいは実験の設計における些細な変更などのそのような本発明の変形は、本明細書に記載されている本発明の範囲内に入るとみなされる。
簡潔に述べると、実施例１〜１１は本発明の典型的な化合物合成に関するものである。
実施例１：2-(4-ヒドロキシベンジルアセトン)-5-メトキシフェノール
3-メトキシフェノール（50 g、0.40モル）、4-ヒドロキシフェニル酢酸（71 g、0.46モル）およびZnCl2（174 g、1.28モル）の混合物にPOCl3（100 mL、1.6モル）を加えた。混合物を65℃で2時間撹拌し、氷水（2 L）中に投入し、氷が融けるまで撹拌した。これの透明な上澄液をデカントし、残留物を水（1 L）ですすぎ洗いし、EtOAcと水の間で分配させた。これの有機層をブラインで洗い、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮した。得られた油状物をクロマトグラフィー（SiO2、20% EtOAc/n-ヘキサン）により精製して2-(4-ヒドロキシベンジルアセトン)-5-メトキシフェノール（34.1 g、収率33%）を白色固形物として得た；融点137-140℃。
実施例２：2-(4-トリイソプロピルシリルオキシベンジルアセトン)-5-メトキシフェノール
CH2Cl2（50 mL）中の2-(4-ヒドロキシベンジルアセトン)-5-メトキシフェノール（10 g、0.038モル）、NEt3（6 mL、0.042モル）の混合物に塩化トリイソプロピルシリル（9 mL、0.042モル）を加えた。この混合物を22時間撹拌し、濃縮し、その残留物をEtOAcとH2Oの間で分配させた。これの有機層をNaOH（1N）、HCl（1N）およびブラインで洗った。有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮した。この残留物をn-ヘキサンで処理して2-(4-トリイソプロピルシリルオキシベンジルアセトン)-5-メトキシフェノール（6.2 g、収率38%）を白色固形物として得た；融点66-68℃。
実施例３：3-フェニル-4-(4-ヒドロキシベンジル)-7-メトキシクマリン
CH3CN（50 mL）中の2-(4-トリイソプロピルシリルオキシベンジルアセトン)-5-メトキシフェノール（4 g、9.6ミリモル）、K2CO3（4 g、29ミリモル）の混合物に塩化フェニルアセチル（2.3 mL、14ミリモル）を加えた。この混合物を還流で22時間撹拌し、H20（0℃）（500 mL）中に投入し、EtOAc（2×）で抽出した。これの有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮した。これの残留物をEt20と共に撹拌し、得られた固形物を濾過し、再結晶（EtOH）させて3-フェニル-4-(4-ヒドロキシベンジル)-7-メトキシクマリン（0.88 g、収率15%）を白色固形物として得た；融点235-236℃。
実施例４：3-フェニル-4-[4-(2-ピペリン-1-イル)エトキシ]-ベンジル-7-メトキシクマリン
3-フェニル-4-(4-ヒドロキシベンジル)-7-メトキシクマリン（0.50 g、1.39ミリモル)、K2CO3（0. 58 g、4.18ミリモル）、塩酸2-クロロエチルピペリジン（0.41 g、2.22ミリモル）およびアセトン（50 mL）の混合物を還流で6時間加熱した。これの溶媒を固形物となるまで濃縮し、それをEtOAcとH20の間で分配させた。有機層をNaOH（1H)、ブラインで洗い、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮した。これの残留物をHCl（EtOAc中20%）と共に撹拌し、得られた固形物を濾過して3-フェニル-4-[4-(2-ピペリン-1-イル)エトキシ]-ベンジル-7-メトキシクマリン（0.57 g、収率87%）を得た；融点171-172℃。
実施例５：3-フェニル-4-[4-(2-ピペリジン-1-イル)エトキシ]ベンジル-7-ヒドロキシクマリン
3-フェニル-4-[4-(2-ピペリン-1-イル)エトキシ]-ベンジル-7-メトキシクマリン（0.10 g、0.20ミリモル）、HOAc（氷）（15 mL）およびHBr（48%、15ml）を48時間還流した。この混合物をEtOAc（120 mL）とNaOH（1N、120ml）の間で分配させ、水相をEtOAcで洗った。水層を次に酸性化（濃HCl、pH 1-2）し、濾過して3-フェニル-4-[4-(2-ピペリジン-1-イル)エトキシ]-ベンジル-7-ヒドロキシクマリン（0.88 g、収率99%）を得た；融点160-161℃。
実施例６：3-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(1-メチルピペリジル-3-オキシ)]ベンジル-7-ヒドロキシクマリン
CH2C12 3mL中の3-(4-フルオロフェニル)-4-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-7-メトキシ-2H-クロメン-2-オン（0.27 g、0.72ミリモル）の溶液を3-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン（0.42g、3.6ミリモル）、トリフェニルホスフィン（0.94 g、3.6ミリモル）、およびジエチルアゾジカルボキシレート（0.65 g、3.6ミリモル）で処理した。この反応混合物を25℃で8時間撹拌し、そのあと減圧下で濃縮した。この粗生成物をHBr（48%、水性）と氷酢酸の1：1溶液4 mLに溶解させた。得られた溶液を90℃で12時間加温した。この反応混合物を濃縮し、得られた残留物を飽和NaHCO3水溶液10 mLで中和した。この水性混合物をCHOC12（3×15 mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（MgS04）、そのあと減圧下で濃縮した。生成物（106 mg、32%）をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2/MeOH、10：1）により精製して単離した。
別の方法としては、3-(4-フルオロフェニル)-4-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-7-メトキシ-2H-クロメン-2-オンを以下に示すエナンチオマー(a)または(b)のどちらかとPPh3およびジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）の存在下で反応させ、そのあとHBr/HOAcと反応させて対応するエナンチオマー生成物を得る。
実施例７：2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル-4-ヒドロキシフェニル
POCl3 15 mL中の3-メトキシフェノール（2.5 g、20.14ミリモル）、4-ヒドロキシ安息香酸（3.2 g、23.16ミリモル）、およびZnCl2（8.78 g、64.44ミリモル）の混合物を65℃で2時間加温した。得られた反応混合物を氷水（100 mL）に投入した。これの水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、そのあと減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（3.93 g、80%）を灰色固形物（LC/MS = 244(M+H+)）として得た。
実施例８：3-(4-クロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-7-メトキシ-2H-クロメン-2-オン
DMF 20 mL中の2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル-4-ヒドロキシフェニルケトン（2.6グラム、10.65ミリモル）、4-クロロフェニル酢酸（4.0 g、23.43ミリモル）、K2CO3（4.4 g、31.95ミリモル）、カルボニルジイミダゾール（3.8 g、23.43ミリモル）、および4-ジメチルアミノピリジン（0.1 g）を90℃で5時間加温した。この反応混合物をH20 150 mL中に投入し、30分間撹拌した。これの沈殿した生成物を濾過により集め、フラッシュクロマトグラフィーにより精製された所望生成物（2.1 g、52%、LC/MS = 379（M+H+)）を単離した。
実施例９：3-(4-クロロフェニル)-7-メトキシ-4-[4-(2-ピペリジルエトキシ)フェニル]-2H-クロメン-2-オン
実施例４に記載したと同様にして標題化合物を3-(4-クロロフェニル)-4-(4ヒドロキシフェニル)-7-メトキシ-2H-クロメン-2-オンから調製した（LC/MS = 492（M+H+)）。
実施例１０：3-(4-クロロフェニル)-7-ヒドロキシ-4-[4-(2-ピペリジルエトキシ)フェニル]-2H-クロメン-2-オン
実施例５に記載したと同様にして標題化合物を3-(4-クロロフェニル)-7-メトキシ-4-[4-(2-ピペリジルエトキシ)フェニル]-2H-クロメン-2-オンから調製した（LC/MS = 476（M+H+)）。
実施例１１：さらなる代表的な化合物
本明細書に記載した方法により表１の化合物を調製することができる。
本明細書に記載した方法により表１の化合物を調製することができる。
表１：代表的な化合物
＋ 特に断らない限りフェニル環の4位に
++ フェニル環の3位に
本発明は、本発明のいくつかの態様を説明することを目的としたこれら実施例に開示されている特定的な実施形態により範囲が限定されるものであってはならず、機能的に同等であるどのような実施形態も本発明の範囲内に入る。実際、本明細書で示されたまた本明細書で記載された実施形態に加えての本発明の様々な改変は当業者には明らかなものであり、そのようなものは添付の特許請求の範囲内に入る。
++ フェニル環の3位に
本発明は、本発明のいくつかの態様を説明することを目的としたこれら実施例に開示されている特定的な実施形態により範囲が限定されるものであってはならず、機能的に同等であるどのような実施形態も本発明の範囲内に入る。実際、本明細書で示されたまた本明細書で記載された実施形態に加えての本発明の様々な改変は当業者には明らかなものであり、そのようなものは添付の特許請求の範囲内に入る。
多数の文献を引用したが、それらの全開示内容は参照により本明細書中に組み込まれる。
Claims (81)
- 原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の治療または予防を必要としている患者に次の式で表わされる化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含んでなる患者における原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍の治療または予防方法。
nは0、1、2、3または4であり；
pは0であり；
R1は無置換または置換C6-12アリール、C7-12アリールアルキル、C3-12ヘテロ環またはC4-16ヘテロ環アルキルであり；
R2はNRaRb［式中、RaおよびRbは独立に水素、C1-8アルキル、C6-12アリール、またはヘテロ環であり、またRaおよびRbは場合によってはC1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキシルからなる群から独立に選択される最大３つまでの置換基で置換されている］であるか、または
R2は次の構造で表わされるヘテロ環であり、
m1およびm2は独立に0、1または2であり、m1およびm2のいずれもが0であることはなく、
AはCH2、O、SまたはNHであり、
Zは、ハロゲン、C1-8アルキル、C6-12アリール、C7-12アリールアルキル、C3-12ヘテロ環またはC4-16ヘテロ環アルキルからなる群から選択される0、1、2または3個のヘテロ環置換基を表わし、
ヘテロ環上の水素原子は、ヘテロ環の隣接する原子上にある水素と一緒になって二重結合を形成していてもよく；
R3は水素、R4、C(=O)R4、C(=O)OR4、CONHR4、CONR4R5またはSO2NR5R5であり、
R4およびR5は独立に、C1-8アルキル、C6-12アリール、C7-12アラルキル、またはO、NR6およびS(O)qから選択される最大２個までのヘテロ原子を含んでいる５員または６員へテロ環であり、この場合これらの基はそれぞれ場合によってはR7から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、またqは0、1または2であり、
R6は水素またはC1-4アルキルであり、
R7は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アシルオキシ、C1-4チオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、(ヒドロキシ)C1-4アルキル、C6-12アリール、C7-12アラルキル、COOH、CN、CONHOR8、SO2NHR8、NH2、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、NHSO2R8、NO2、または５員または６員ヘテロ環であり、この場合R8とあるのは独立にC1-6アルキルである。 - R1が無置換または置換C6-12アリールである請求項１に記載の方法。
- R1が無置換または置換フェニルである請求項２に記載の方法
- R1が無置換フェニルである請求項３に記載の方法。
- R1が置換フェニルである請求項３に記載の方法。
- R1が4-ハロフェニル、4-メチルフェニル、4ヒドロキシフェニル、4-トリフルオロフェニル、3-ハロフェニル、2-ハロフェニル、2,4-ジハロフェニル、3,4-ジハロフェニル［式中、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである］である請求項５に記載の方法。
- R1が無置換または置換ヘテロアリールである請求項１に記載の方法
- R1が置換または無置換ピリジニルまたはチオフェニルである請求項７に記載の方法。
- R1が無置換または置換C7-12アリールアルキルである請求項１に記載の方法。
- R1が無置換または置換ベンジルである請求項９に記載の方法。
- R1が無置換または置換C3-12ヘテロ環またはC4-16ヘテロ環アルキルである請求項１に記載の方法。
- nが2である請求項１に記載の方法。
- nが0、1、3または4である請求項１に記載の方法。
- R3が水素である請求項１に記載の方法。
- R3がC(=O)(C1-8アルキル)またはC(=O)(C6-12アリール)である請求項１に記載の方法。
- R3がC(=O)O(C1-8アルキル)、SO2NH2またはCONH2である請求項１に記載の方法。
- R2が次の構造で表わされるヘテロ環である請求項１に記載の方法。
- m1およびm2が1である請求項１７に記載の方法。
- AがCH2である請求項１８に記載の方法。
- R2がピペリジン-1-イルである請求項１９に記載の方法。
- AがOである請求項１８に記載の方法。
- R2がモルホリン-4-イルである請求項２１に記載の方法。
- m1が1であり、m2が0である請求項１７に記載の方法。
- AがCH2であり、R2が0または1個のZ置換基で置換されたイミダゾリジン-2-イルである請求項２３に記載の方法。
- R2が0または1個のZ置換基で置換されたイミダゾール-1-イルまたはイミダゾール-2-イルである請求項１７に記載の方法。
- R2-(CH2)n-O-部分構造がフェニル環の4位に結合している請求項１に記載の方法。
- R2-(CH2)n-O-部分構造がフェニル環の3位に結合している請求項１に記載の方法。
- 前記原発性腫瘍または転移性腫瘍が原発性頭蓋内中枢神経系腫瘍である請求項１に記載の方法。
- 前記原発性頭蓋内中枢神経系腫瘍が、多形性膠芽腫；悪性星状細胞腫；乏突起膠腫；上衣細胞腫；低悪性度星状細胞腫；髄膜腫；間葉腫瘍；下垂体腫瘍；シュワン細胞腫などの髄鞘腫瘍；中枢神経系リンパ腫；髄芽細胞腫；未分化神経外胚葉性腫瘍；神経細胞腫瘍および神経細胞/膠細胞腫瘍；頭蓋咽頭腫；杯細胞腫瘍；または脈絡叢腫瘍である請求項２８に記載の方法。
- 前記原発性腫瘍または転移性腫瘍が原発性脊髄腫瘍である請求項１に記載の方法。
- 前記原発性脊髄腫瘍がシュワン細胞腫、髄膜腫、上衣細胞腫、肉腫、星状細胞腫、神経膠腫、血管腫瘍、脊索腫または類表皮腫である請求項３０に記載の方法。
- 前記原発性腫瘍または転移性腫瘍が、転移性脳腫瘍を引き起こす原発性腫瘍である請求項１に記載の方法。
- 前記転移性脳腫瘍を引き起こす原発性腫瘍が肺（小細胞および非小細胞のいずれも）、乳房、原発不明、黒色腫または結腸の原発性腫瘍である請求項３２に記載の方法。
- 前記化合物が次の構造：
- 前記化合物が次の構造：
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- 前記化合物が次の構造：
- 前記化合物が次の構造：
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