JP2005524620A - ５−ｈｔ２ｃ受容体活性を有する環状ウレア誘導体 - Google Patents

Abstract

５−ＨＴ_２Ｃ受容体活性を有する下記式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が開示される：
【化１】

［式中、ａは０、１、２、３、４または５；ｂは１、２または３；Ｙは窒素または炭素；Ａは酸素、窒素、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−またはＲ^２とともにベンゾキサゾロン基を形成する；Ｒ^１はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルキルオキシまたはアリールＣ_１−６アルキルチオ；Ｒ^２は水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルキルまたはハロＣ_１−６アルコキシ；Ｒ^３は（ｉ）−ＮＲ^４Ｒ^５（ここでＲ^４およびＲ^５は独立に、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキル；あるいは（ｉｉ）任意に置換されていてもよいＮ−結合複素環；あるいは（ｉｉｉ）任意に置換されていてもよいＣ−結合複素環；＝＝＝＝＝＝＝は単結合または二重結合；そしてＸはＣＨ_２またはＣ＝Ｏ（＝＝＝＝＝＝＝が単結合の場合）あるいはＸはＣＨ（＝＝＝＝＝＝＝が二重結合の場合）］。これら化合物の調製およびその治療、特にＣＮＳ障害、例えば抑欝または不安の治療における使用が開示される。

Description

本発明は薬理活性を有する新規化合物、その調製方法、それを含む組成物およびそのＣＮＳその他の障害の治療および／または予防における使用に関する。

国際特許出願第ＷＯ９６／２３７８３号、第ＷＯ９７／４６６９９号および第ＷＯ９７／４８７００号はすべて５−ＨＴ_２Ｃ受容体アンタゴニストであり、様々なＣＮＳ障害の治療に有用であると主張されている一連のインドリン誘導体を開示する。

５−ＨＴ_２Ｃ受容体活性を有する新規なクラスの化合物が見いだされた。それゆえ本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する：

［式中、ａは０、１、２，３、４または５；
ｂは１、２または３；
Ｙは窒素または炭素；
Ａは酸素、窒素，−ＣＯＮＨ−，−ＮＨＣＯ−またはＲ^２とともにベンゾキサゾロン基を形成する；
Ｒ^１はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルキルオキシまたはアリールＣ_１−６アルキルチオ；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルキルまたはハロＣ_１−６アルコキシ；
Ｒ^３は：（ｉ）−ＮＲ^４Ｒ^５（ここでＲ^４およびＲ^５は独立に水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキル；あるいは（ｉｉ）任意に置換されていてもよいＮ−結合複素環；あるいは（ｉｉｉ）任意に置換されていてもよいＣ−結合複素環；
＝＝＝＝＝＝は単結合または二重結合；
ＸはＣＨ_２またはＣ＝Ｏ（＝＝＝＝＝＝が単結合の場合）またはＸはＣＨ（＝＝＝＝＝＝が二重結合の場合）］。

以下の語は、単独で用いる場合もその他の基の一部として用いられる場合も特に断りのない限り以下の意味である。

本明細書において用いられる「ハロゲン」およびその略称「ハロ」の語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

本明細書において用いられる「アルキル」の語は、直鎖または分枝鎖完全飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ_１−６アルキル」は、すべての異性体形態を含む炭素原子数１から６のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。

「Ｃ_１−６アルコキシ」の語は、すべての異性体形態を含む炭素原子数１から６の直鎖または分枝鎖アルコキシ(すなわち「アルキルオキシ」)基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシおよびヘキソキシが挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキルチオ」の語は、炭素原子数１から６の直鎖または分枝鎖アルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｓｅｃ−ペンチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオおよびヘキシルチオが挙げられる。

「モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ」の語は１つのＣ_１−６アルキル基によって置換されたアミノ基または２つのＣ_１−６アルキル基によって置換されたアミノ基（２つのアミノ基は同一でも異なっていてもよい）を意味する。モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノとしては例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ペンチルアミン、ネオペンチルアミン、ｓｅｃ−ペンチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、イソペンチルアミン、ｔｅｒｔ−ペンチルアミンおよびヘキシルアミンが挙げられる。ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノとしては例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジｓｅｃ−ブチルアミン、ジｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジペンチルアミン、ジネオペンチルアミン、ジヘキシルアミン、ブチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ等が挙げられる。

本明細書において用いられる「アリール」の語は、１または複数のＣ_１−６アルキル（「アリールＣ_１−６アルキル」を形成する）、ハロゲン、ＣＦ_３またはＣ_１−６アルコキシ（「アリールＣ_１−６アルコキシ」を形成する）によって任意に置換されていてもよいフェニルまたはナフチルなどの基を意味する。

「ハロＣ_１−６アルコキシ」または「ハロＣ_１−６アルキル」の語は、それぞれ１または複数のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシまたはＣ_１−６アルキル基を意味する。例えば、−ＣＨＣｌ_２，−ＣＦ_３，−ＯＣＦ_３、が挙げられる。

本明細書において用いられる「任意に置換されていてもよいＮ−結合複素環」の語は、少なくとも１つの窒素原子を含み、さらに１または２の窒素、硫黄または酸素から選択されるヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、複素環が分子の残りの部分に窒素原子を介して結合している安定な非芳香族５−７員環を意味する。

本明細書において用いられる「任意に置換されていてもよいＣ−結合複素環」の語は、少なくとも１つの窒素原子を含み、さらに１または２の窒素、硫黄または酸素から選択されるヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、複素環が分子の残りの部分に炭素原子を介して結合している安定な非芳香族５−７員環を意味する。

好適なＮ−結合またはＣ−結合複素環の例としては、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルおよびアゼパニルが挙げられる。

Ｎ−結合またはＣ−結合複素環においては、同一であっても異なっていてもよい２以上の任意の置換基が存在してもよく、複素環のいずれの炭素原子または窒素原子に結合していてもよい。

Ｎ−結合またはＣ−結合複素環についての好適な任意の置換基としては例えば、Ｃ_１−６アルキル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、アリールアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルアミド、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロＣ_１−６アルキル、芳香族複素環基（例えば、インドールまたはベンズイミダゾール）、芳香族または非芳香族Ｎ−結合またはＣ−結合複素環あるいはＣ_１−６アルキルによって任意に置換されていてもよい芳香族または非芳香族複素環Ｃ_１−６アルキルが挙げられる。芳香族または非芳香族複素環Ｃ_１−６アルキルの例としては、複素環−メチル（例えば、ピリジニル−メチルおよびベンズイミダゾリル−メチル）および複素環−エチル（例えば、モルホリニル−エチルおよびインドリル−エチル）が挙げられる。

Ｎ−結合またはＣ−結合複素環における置換基は架橋構造を形成してもよく、例えば２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどの基を形成してもよい。かかる二環式基はさらに上記のような置換基によって置換されていてもよい。２以上の置換基が同じ炭素原子に存在して１，４および１，５ジオキサスピロ化合物などのスピロ構造を形成してもよい。

ａが２以上の場合、２以上のＲ^１基は同一であっても異なっていてもよい。

Ａが窒素の場合、ＡおよびＲ^２はともに以下のベンゾキサゾロン基を形成してもよい：

本発明の好ましい化合物には、独立にまたはあらゆる可能な組み合わせにおいて、以下であるようなものが含まれる：
ａは１または２；
Ｒ^１はハロゲン、特にフルオロまたはクロロ；
Ｒ^１は３位または４位、即ち、Ｒ^１が結合しているベンゼンのメタおよび／またはパラ位；
ＸはＣＨ_２であり＝＝＝＝＝＝が単結合を表すか、ＸはＣＨであり＝＝＝＝＝＝が二重結合を表す；
Ｙは炭素；
Ｒ^２は以下の位置にある：

Ｒ^２はＣ_１−６アルコキシ、特にメトキシ；
Ａは以下の位置にある：

Ａは酸素；
ｂは２；
Ｒ^３はＮ−結合複素環、特にピペリジニル、またはジＣ_１−６アルキルアミン、特にジメチルアミン。

本発明の例示的な化合物には以下が含まれる：
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン
１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン
１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン
１−（２−クロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン
１−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
１−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−フルオロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−｛４−メトキシ−３［（１Ｓ、４Ｓ）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン
１−（３、４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン
１−（３、４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン
１−（３、４−ジクロロ−フェニル）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン
１−（３、４−ジクロロ−フェニル）−３−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−イミダゾリジン−２−オン
１−［４−ブロモ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３、４−ジクロロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
１−（２、３−ジクロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１、３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１、３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾール−２−オン
３−（３−フルオロ−フェニル）−１−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾール−２、４−ジオン
５−［３−（３、４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン
およびこれらの医薬上許容される塩。

式（Ｉ）の化合物は酸付加塩を形成してもよい。医薬における使用には式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるものでなければならないことが理解されよう。

好適な医薬上許容される塩は当業者に明らかであり、J. Pharm. Sci. 、1977,66、1-19に記載されており、例えば、無機酸と形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩；および有機酸と形成される酸付加塩、例えば、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩またはナフタレンスルホン酸塩が挙げられる。

本発明の化合物は結晶形態でも非結晶形態でもよく、結晶形態の場合、任意に水和または溶媒和されていてもよい。本発明はその範囲に化学量論の水和物および様々な量の水を含む化合物を含む。

特定の式（Ｉ）の化合物は立体異性体形態(例えば幾何即ち(「シス-トランス」)異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー)にて存在することがあり得、本発明はかかる立体異性体形態およびラセミ体を含むその混合物のすべてを含む。

異なる立体異性体形態は常法により互いに分離することができ、あるいは所与の異性体は立体特異的合成または不斉合成によって得ることができる。本発明はまた、あらゆる互変異性形態およびその混合物を含む。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法を提供し、該方法は以下を含む：
ａ）式（ＩＩ）の化合物の環化

（式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ、Ｙ、ａおよびｂは式（Ｉ）において定義される）；または、ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物

（式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｘ、Ｙ、ａおよびｂは式（Ｉ）において定義され、Ｌ^１は脱離基である）
と式（ＩＶ）の化合物
Ｈ−ＮＲ^４Ｒ^５
（ＩＶ）
（式中Ｒ^４およびＲ^５は式（Ｉ）において定義される）
のカップリング；または
ｃ）式（Ｖ）の化合物

（式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、およびａは式（Ｉ）において定義される）
と式（ＶＩ）の化合物

（式中Ｒ^４、Ｒ^５およびｂは式（Ｉ）において定義され、Ｌ^２は脱離基またはヒドロキシである）
のカップリング；または
ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物の環化

（式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ、Ａ、ａおよびｂは式（Ｉ）において定義される）；
そして所望によりその後に以下の工程を含む：
保護基の除去；および／または
式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換；および／または
医薬上許容される塩の形成。

プロセスａ）について、好適な環化剤には、ホスゲン、トリホスゲンおよびＣＤＩ（好ましくはホスゲン）が含まれる。式（ＩＩ）の化合物の環化反応は、好ましくは不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で行う。

プロセスｂ）について、好ましいＬ^１は、メシラート、トシラート、ブロモまたはクロロ（好ましくはメシラート）である。式（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の化合物の反応は、典型的には塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム（好ましくは炭酸カリウム）の存在下、好適な溶媒例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行う。

プロセスｃ）について、好適なＬ^２はハロゲン（好ましくはクロロ）またはヒドロキシである。Ｌ^２がハロゲンの場合、式（Ｖ）と（ＶＩ）の化合物の反応は典型的には、塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム（好ましくは炭酸カリウム）の存在下、好適な溶媒、例えば、エチレングリコールジメチルエーテル中で行う。Ｌ^２がヒドロキシの場合、好適なMitsunobu試薬には、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤが含まれる。

プロセスｄ）について、好適な環化条件には、不活性溶媒、例えば、トルエン中の触媒酸（好ましくはＨＣＩ）が含まれる。

式（Ｉ）の化合物は、標準的技術を用いてさらに別の式（Ｉ）の化合物に変換できる。例えば、限定ではなく例示であるが、＝＝＝＝＝＝＝が二重結合である式（Ｉ）の化合物は、＝＝＝＝＝＝が単結合である式（Ｉ）の化合物に、好適な溶媒、例えば、エタノール中のパラジウム触媒による水素化によって変換できる。

式（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物は市販されている。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩＩ）の化合物は、本明細書に記載の方法に従って調製でき、あるいは公知の方法に従ってまたは公知方法と類似の方法に従って調製できる。

例えば、式（ＩＩ）の化合物は式（ＶＩＩＩ）の化合物：

と式（ＩＸ）の化合物：

（式中、Ｌ^３は脱離基）
との反応により調製できる。

式（ＩＩＩ）の化合物は式（Ｖ）の化合物と式（Ｘ）の化合物：

（式中、Ｌ^４は脱離基）
の反応、次いで、脱ベンジルおよびアルコールの脱離基（Ｌ^１）への活性化により調製できる。

式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物：

のホスゲン環化、次いで脱ベンジルにより調製できる。

式（ＶＩＩ）の化合物は例えば式（ＸＩＩ）の化合物：

と所望の［Ｒ^１］_ａ置換基を有するフェニルイソシアナートとの反応により調製できる。式（ＸＩＩ）の化合物は、例えば式（ＶＩＩＩ）の化合物とグリオキサール１，１−ジメチルアセタールとのパラジウム触媒による触媒的水素化などの還元条件下での反応により調製できる。

当業者であれば、上記プロセスを行うためには特定の基の保護が必要であることを理解するであろう。好適な保護基およびその付加及び除去の方法は有機化学分野での常套方法により、例えば、Greene T. W. 'Protective groups in organic synthesis’New York、Wiley (1981)に記載されている。

医薬上許容される塩は適当な酸または酸誘導体との常套の反応により調製できる。

別に態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の調製方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体または賦形剤との混合を含む。

常温および大気圧での混合により好適に調製される本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に用いることができ、例えば以下のような形態とすればよい：錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、再構成用散剤、注射用または注入用溶液または懸濁液または坐薬。経口投与できる組成物が一般に好ましい。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態とすることができ、常套の賦形剤を含んでいてもよい。賦形剤は、例えば、結合剤（例えば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；錠剤化滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；錠剤分解物質（例えば、ジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコレート）；および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。錠剤は通常の薬学分野で周知の方法に従ってコーティングしてもよい。

経口液体調製物は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であってもよい。あるいは使用時に水またはその他の好適な媒体によって再構成する乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調製物は常套の添加剤を含んでいてもよく、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レクチンまたはアカシア）、非水性媒体（食用油、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画化植物油が含まれる）、保存料（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸）、および、所望により、常套の香味剤または着色剤、緩衝塩および甘味料などが適宜挙げられる。経口投与用調製物は好適に活性化合物の徐放をもたらすように製剤してもよい。

非経口投与には、液体単位用量形態が本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および無菌の媒体を用いて調製される。注射用製剤は、単位用量形態、例えばアンプルでもよいし、複数回用量でもよく、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と無菌の媒体を用い、所望により保存料を含んだものでもよい。組成物は油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態であってよく、製剤化剤、例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤を含んでいてもよい。あるいは、活性成分は使用時に好適な媒体、例えば、無菌パイロジェンフリー水によって再構成される粉末形態でもよい。化合物は、媒体および使用濃度に応じて、媒体に懸濁されていても溶解されていてもよい。溶液の調製には、化合物は注射用に溶解し、フィルター滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに詰め、密封するとよい。

好ましくは、補助剤、例えば、局所麻酔薬、保存料および緩衝剤は媒体に溶解する。安定性を向上させるために、組成物はバイアルに詰めた後、冷凍し、水を減圧下で除くとよい。非経口懸濁液も実質的に同様に調製できるが、ただし、化合物は媒体に溶解されず、懸濁され、滅菌をろ過によって行うことはできない。化合物はエチレンオキシドに曝して滅菌した後、無菌の媒体に懸濁する。

好ましくは、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含めて化合物の均一な分布を促進する。

ローションは、水性または油性基剤と共に製剤し、一般に１または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含む。滴化剤は水性または非水性基剤と共に製剤し、１または複数の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁剤を含む。また、保存料も含めてもよい。

本発明の化合物は例えば、坐薬または停留浣腸などの直腸組成物としても製剤でき、例えば常套の坐薬基剤、例えば、ココアバターまたはその他のグリセリドを含む。

本発明の化合物は、徐放性製剤として製剤してもよい。かかる長時間作用性の製剤は埋め込み（例えば皮下または筋肉内）あるいは筋肉内注射によって投与すればよい。したがって、例えば、本発明の化合物は好適なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいはやや溶けにくい誘導体、。例えば、やや溶けにくい塩として製剤してもよい。

鼻腔内投与には、本発明の化合物は好適な定量または単位用量装置を介した投与用に溶液として製剤してもよいし、あるいは好適な送達装置を用いた投与用の好適な担体との粉末混合物としてもよい。したがって、式（Ｉ）の化合物は、経口、頬側、非経口、局所（眼および鼻を含む）、徐放性製剤または直腸投与用に製剤でき、あるいは吸入またはガス注入による投与に好適な形態としてもよい（口または鼻を介して）。

本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、腟坐薬、エアロゾルまたは滴化剤（例えば、点眼、点耳または点鼻剤）の形態で局所投与用に製剤してもよい。

軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基剤に好適な増粘剤および／またはゲル化剤を含めて製剤する。眼に投与するために軟膏は滅菌組成物を用いて無菌的に製造すればよい。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は特定のＣＮＳ障害、例えば、抑欝の治療に用いられ、本明細書において用いられるＣＮＳ障害の語には、躁鬱病、単極性抑欝、精神病特徴、緊張性特徴、抑鬱性特徴、非定型特徴または産後発症を伴うか伴わない単発または再発性の主要抑鬱性エピソード、季節性情動障害、非定型特徴を伴うか伴わない早発性または遅発性気分変調性障害、神経症性抑欝および対人恐怖、痴呆に伴う抑欝、例えばアルツハイマー型、抑欝をともなう血管性痴呆、統合失調性感情障害または全身症状、例えばこれらに限定されないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶などに起因する抑欝型および抑欝障害等が含まれる。その他の治療または予防されうるＣＮＳ障害には、不安障害、例えば、全身性不安、統合失調症、パニック障害、広場恐怖、対人恐怖、強迫性障害および心的外傷後ストレス障害、疼痛（特に神経因性疼痛）、痴呆を含む記憶障害、健忘障害および加齢性記憶障害、摂食障害、例えば、拒食症および神経性過食症、性的不全、睡眠障害（概日リズム障害、睡眠変調症、不眠症、睡眠時無呼吸および睡眠発作を含む）、薬物乱用による禁断症状、例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン−様化合物）、オピエート（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、鎮静睡眠薬、アンフェタミンまたはアンフェタミンアミン関連薬剤（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはそれらの組み合わせ、運動障害、例えば、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経安定薬誘導性パーキンソン病および遅発性ジスキネジア、そしてその他の精神障害が含まれる。

式（Ｉ）の化合物は特定の胃腸障害の治療にも有用である。かかる胃腸障害としては、例えば、過敏性大腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、非ステロイド抗炎症剤誘導性障害が挙げられる。

本明細書において用いられる「治療」の語は確立した症状の寛解および／または治癒ならびに予防を意味する。

したがって本発明は、治療薬、特に上記障害の治療薬として使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に本発明は抑欝の治療における治療薬として使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

本発明の化合物はその他の活性物質と組み合わせて投与してもよく、その他の活性物質は、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬および／またはドーパミン作動性抗うつ薬などである。

本発明の化合物と組み合わせて用いられる好適な５ＨＴ３アンタゴニストとしては、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて用いられる好適なセロトニンアゴニストとしては、例えば、スマトリプタン、ラウウォルシン（rauwolscine）、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて用いられる好適なＳＳＲＩとしては、例えば、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン（femoxetine）、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン（indalpine）、セルトラリン、ジメルジンが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて用いられる好適なＳＮＲＩとしては、例えば、ベンラファキシン（venlafaxine）およびレボキセチン（reboxetine）が挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて用いられる好適な三環系抗うつ薬としては、例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて用いられる好適なドーパミン作動性抗うつ薬ミンとしては、例えば、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。

化合物の組み合わせまたは組成物は同時に投与してもよく(同じまたは異なる医薬製剤として)、別々または逐次に投与してもよいことが理解されよう。

本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類における上記障害の治療方法を提供し、該方法は、患者に治療的に安全かつ有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む。

別の態様において、本発明は上記障害の治療に使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。

本発明の組成物は投与方法に応じて０．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含む。上記障害の治療に用いる化合物の用量は通常、障害の重篤度、患者の体重その他の同様の因子によって変動する。しかし一般的な指標として、好適な単位用量は０．０５〜１０００ｍｇ、より好ましくは１．０〜２００ｍｇであり、かかる単位用量を一日複数回、例えば１日２または３回投与するのが好ましい。かかる治療を数週間または数ヶ月行う。本発明により投与する場合、望ましくない毒性は本発明の化合物によって発揮されない。

特許および特許出願を含むがそれらに限定されない本明細書において引用されたすべての文献は、引用によりそれら文献がすべて具体的に示されたかのように本出願に含まれる。

以下の記載例および実施例により本発明の化合物の調製を例示する。

（記載例１）
２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−エタノール（Ｄ１）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびピリジン（４．６ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）中の３−フルオロアニリン（５ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２−クロロエチルクロロホーメート（４．６ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し水（ｘ４）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し水酸化カリウム（１０．１ｇ、１８０ｍｍｏｌ）で処理し９０℃で４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）に分配した。水層を再び抽出し、混合有機物を水（ｘ５）と塩水で洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を橙色油（５．６ｇ、８１％）として得た。ＭＨ^＋１５６

（記載例２）
２−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−エタノール（Ｄ２）
標題化合物を５−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドから記載例１に記載の方法を用いて調製した。ＭＨ^＋２２０

（記載例３）
２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−エタノール（Ｄ３）
標題化合物を２−クロロアニリンから記載例１に記載の方法を用いて調製した。（Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）^＋１５４／１５６

（記載例４）
２−（３、４−ジクロロ−フェニルアミノ）−エタノール（Ｄ４）
標題化合物を３，４−ジクロロアニリンから記載例１に記載の方法を用いて調製した。ＭＨ^＋２０６／２０８／２１０

（記載例５）
２−（２、３−ジクロロ−フェニルアミノ）−エタノール（Ｄ５）
標題化合物を２，３−ジクロロアニリンから記載例１に記載の方法を用いて調製した。ＭＨ^＋２０６／２０８／２１０

（記載例６）
２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（Ｄ６）
エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および飽和炭酸カリウム溶液（３５ｍＬ）中のベンジルブロミド（３．１ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ニトロフェノール（３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で２３時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍＬ）に分配した。有機相を塩水（１２５ｍＬ、１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固体（４．５ｇ、９８％）として得た。

（記載例７）
３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニルアミン（Ｄ７）
鉄粉末（０．８５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（３５ｍＬ）中のＤ６（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、還流しながら２時加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライト栓でろ過し、メタノールで洗浄した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１２５ｍＬ）と水（塩化アンモニウムが溶解するに十分な量）に分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で再び抽出し、混合有機物を塩水（１２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を褐色固体（１．２４ｇ、８３％）として得た。ＭＨ^＋２３０

（記載例８）
１−［２−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン（Ｄ８）
エチレングリコールジメチルエーテル（６００ｍＬ）、水（２２６ｍＬ）および飽和炭酸カリウム溶液（２２６ｍＬ）中の２−メトキシ−５−ニトロフェノール（１５ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）ピペリジン一塩酸塩（２１．２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。有機相を分離し、水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し標題化合物を褐色結晶（２４．６ｇ、９８％）として得た。ＭＨ^＋２８１

（記載例９）
４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（Ｄ９）
Ｄ８（２４．６ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）に溶解した。木炭上の１０％パラジウム（２ｇ）を添加し、反応混合物を大気圧で１６時間水素化した。混合物を小さいセライト栓でろ過し、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を褐色結晶（２１．８ｇ、１００％）として得た。ＭＨ^＋２５１

（記載例１０）
４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−モルホリン（Ｄ１０）
標題化合物を２−メトキシ−５−ニトロフェノールおよび４−（２−クロロエチル）モルホリン一塩酸塩から記載例８に記載の方法を用いて４８時間撹拌して調製した。ＭＨ^＋２８３

（記載例１１）
４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（Ｄ１１）
標題化合物を記載例９に記載の方法を用いてＤ１０から調製した。ＭＨ^＋２５３

（記載例１２）
［２−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン（Ｄ１２）
ジエチルアゾジカルボキシラート（４．６ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−５−ニトロフェノール（４．９７ｇ、２９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．７ｇ、２９ｍｍｏＬ）およびＮ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２．９５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で滴下した。４８時間の撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１２５ｍＬ）に分配した。有機相を塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固体（１．９９ｇ、２８％）として得た。ＭＨ^＋２４１

（記載例１３）
３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニルアミン（Ｄ１３）
標題化合物を記載例９に記載の方法を用いてＤ１２から調製した。

（記載例１４）
５−ニトロ−２−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン（Ｄ１４）
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（２．４４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、氷／水浴中で０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％油中分散、０．６８２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分間かけて添加した。０℃で３５分間撹拌した後、反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）に分配した。有機相を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を褐色固体（０．８９７ｇ、１９％）として得た。ＭＨ^＋２５２

（記載例１５）
６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（Ｄ１５）
Ｄ１４（０．４３５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解した。木炭上の１０％パラジウム（０．１５ｇ）を添加し、反応混合物を２時間２０分、大気圧で水素化した。混合物を小さいセライト栓でろ過し、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を灰色固体（０．３７３ｇ、９７％）として得た。

（記載例１６）
Ｎ−（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−アセタミド（Ｄ１６）
酢酸（４００ｍＬ）中の３−アセタミドフェノール（４５．５ｇ、０．３ｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）中の臭素（１５．５ｍＬ、０．３ｍｏｌ）で室温で撹拌しながら処理した。混合物を室温で６０時間撹拌し、ろ過して標題生成物を白色固体（６７．５５ｇ、９７％）として得た。ＭＨ⁻２２８／２３０

（記載例１７）
Ｎ−［４−ブロモ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アセタミド（Ｄ１７）
エチレングリコールジメチルエーテル（２００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和炭酸カリウム溶液（５０ｍＬ）中のＤ１６（４．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）ピペリジン一塩酸塩（４．０５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３時間、室温で１６時間撹拌した。有機相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、混合有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し標題化合物を白色固体（４．２ｇ、６２％）として得た。ＭＨ^＋３４１／３４３

（記載例１８）
４−ブロモ−３−（２−ピペリジン−１−イル）−エトキシ）−フェニルアミン（Ｄ１８）
エタノール（２０ｍＬ）および４０％水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）中のＤ１７（２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を黄色固体（１．７ｇ、９７％）として得た。ＭＨ^＋２９８／３００

（記載例１９）
（２、２−ジメトキシ−エチル）−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン（Ｄ１９）
エタノール（５０ｍＬ）中のＤ９（２．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびグリオキサール１，１−ジメチルアセタール溶液（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中〜４５％２．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に１０％パラジウム／炭素（０．４５ｇ）を添加し、混合物を大気圧で３１時間水素化した。混合物を小さいセライト栓でろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し標題化合物を褐色油（１．８１ｇ、５４％）として得た。ＭＨ^＋３３９

（記載例２０）
１−（２、２−ジメトキシ−エチル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−１−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア（Ｄ２０）
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３−フルオロフェニルイソシアナート（０．１８６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＤ１９（０．４５５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（４５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体（０．３１６ｇ、４９％）として得た。ＭＨ^＋４７６

（記載例２１）
３−（３、５−ジフルオロ−フェニル）−１−（２、２−ジメトキシ−エチル）−１−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア
標題化合物を記載例２０に記載の方法を用いて３、５−ジフルオロフェニルイソシアナートおよびＤ１９から調製した。ＭＨ^＋４９４

（記載例２２）
（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（Ｄ２２）
Ｄ７（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．７３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．９８３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で１７時間加熱し、室温で４８時間放置した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１２５ｍＬ）と半飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８５ｍＬ）に分配した。有機相を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し標題化合物（１．３ｇ、６３％）を得た。ＭＨ^＋３１６

（記載例２３）
１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２、４−ジオン（Ｄ２３）
Ｄ２２（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、３−フルオロフェニルイソシアナート（０．５６６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を淡黄色固体（１．０３ｇ、６１％）として得た。ＭＨ^＋４０７

（記載例２４）
Ｎ−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−フェニル）−エタン−１、２−ジアミン（Ｄ２４）
メタンスルホニルクロリド（０．６８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１７ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．８３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）中のＤ１（１．３６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下し、３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１２０ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）および塩水（１１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣およびヨウ化ナトリウム（１．４５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を５０℃でＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）中のＤ７（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温まで放冷した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１６０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。有機相を塩水（１７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を褐色油（１．５ｇ、４７％）として得た。ＭＨ^＋３６７

（記載例２５）
Ｎ−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（Ｄ２５）
標題化合物をＤ２およびＤ７から記載例２４に記載の方法を用いて調製した。ＭＨ^＋４３１

（記載例２６）
Ｎ−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−フェニル）−エタン−１、２−ジアミン（Ｄ２６）
標題化合物をＤ３およびＤ７から記載例２４に記載の方法を用いて調製した。ＭＨ^＋３８２／３８４

（記載例２７）
Ｎ−（３、４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−エタン−１、２−ジアミン（Ｄ２７）
標題化合物をＤ４およびＤ９から記載例２４に記載の方法を用いて調製した。ＭＨ^＋４３９／４４０／４４２

（記載例２８）
Ｎ−（３、４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−エタン−１、２−ジアミン（Ｄ２８）
標題化合物をＤ４およびＤ１１から記載例２４に記載の方法を用いて調製した。ＭＨ^＋４４０／４４２／４４４

（記載例２９）
Ｎ−（３、４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−エタン−１、２−ジアミン（Ｄ２９）
標題化合物をＤ４およびＤ１３から記載例２４に記載の方法を用いて調製した。ＭＨ^＋３９８／４００／４０２

（記載例３０）
Ｎ−（３、４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ’−［６−（２−ピペリジニル−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−エタン−１、２−ジアミン（Ｄ３０）
標題化合物をＤ４およびＤ１５から記載例２４に記載の方法を用いて調製した。ＭＨ^＋４０９／４１１／４１３

（記載例３１）
Ｎ−［４−ブロモ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ’−（３、４−ジクロロ−フェニル）−エタン−１、２−ジアミン（Ｄ３１）
標題化合物をＤ４およびＤ１８から記載例２４に記載の方法を用いて調製した。ＭＨ^＋４８５／４８７／４８９／４９１

（記載例３２）
Ｎ−（２、３−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−エタン−１、２−ジアミン（Ｄ３２）
標題化合物をＤ５およびＤ９から記載例２４に記載の方法を用いて調製した。ＭＨ^＋４３８／４４０／４４２

（記載例３３）
１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（Ｄ３３）
ホスゲン溶液（トルエン中〜２０％２．１ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中のＤ２４（１．４８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。２．５時間の撹拌の後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｍ水酸化ナトリウム溶液に分配した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し標題化合物を白色固体（１．１６ｇ、７３％）として得た。ＭＨ^＋４１４

（記載例３４）
１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（Ｄ３４）
標題化合物をＤ２５からＤ３３に記載の方法を用いて調製した。ＭＨ^＋４５７

（記載例３５）
１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（Ｄ３５）
標題化合物をＤ２６からＤ３３に記載の方法を用いて調製した。ＭＨ^＋４３０／４３２

（記載例３６）
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（Ｄ３６）
Ｄ３３（０．７９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解した。木炭上の１０％パラジウム（０．３４ｇ）を添加し、混合物を大気圧で２０時間水素化した。混合物をセライト栓でろ過し、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を灰色固体（０．５８ｇ、９６％）として得た。ＭＨ^＋３０３

（記載例３７）
１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（Ｄ３７）
Ｄ３４（０．５６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に部分的に溶解した。アンモニウムホーメート（０．４１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および木炭上の１０％パラジウム（０．１ｇ）を添加し、混合物を４時間１０分還流しながら加熱した。混合物を室温まで放冷し、セライト栓でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）に分配した。有機相をさらに水（ｘ２）と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物を桃色固体（０．４１ｇ、９２％）として得た。ＭＨ^＋３６７

（記載例３８および３９）
１−（２−クロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（Ｄ３８）
１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（Ｄ３９）
メタノール（２０ｍＬ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＤ３５（０．３５０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、アンモニウムホーメート（０．２５ｇ、４ｍｍｏｌ）および木炭上の１０％パラジウム（０．０３５ｇ）の混合物を還流しながら１時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、セライト栓でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し２つの標題化合物、Ｄ３８とＤ３９を得た。Ｄ３８は白色泡状物（０．０４４ｇ、１６％）ＭＨ^＋３１９／３２１であり、Ｄ３９はクリーム色の固体（０．０９２ｇ、３８％）ＭＨ^＋２８５であった。

（記載例４０）
１−［３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（Ｄ４０）
ベンジル２−ブロモエチルエーテル（０．１５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＤ３６（０．２６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０１７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、６０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に分配した。有機相を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。褐色油ヘキサン（ｘ３）で粉砕し標題化合物を明褐色固体（０．３４ｇ、９１％）として得た。ＭＨ^＋４３７

（記載例４１）
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｄ４１）
Ｄ４０（０．３４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した。木炭上の１０％パラジウム（０．０５ｇ）を添加し、混合物を大気圧で１６時間水素化した。混合物をセライト栓でろ過し、溶媒を減圧下で除去した。これによって標題化合物を白色固体（０．１８ｇ、６６％）として得た。ＭＨ^＋３４７

（記載例４２）
メタンスルホン酸２−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝エチルエステル（Ｄ４２）
メタンスルホニルクロリド（０．０４ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）中のＤ４１（０．１７５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。混合物を室温まで昇温させ、１時間１５分撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し標題化合物を白色固体（０．２０８ｇ、９７％）として得た。ＭＨ^＋４２５

（記載例４３）
３−（３−フルオロ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２、４−ジオン（Ｄ４３）
標題化合物をＤ２３から記載例３６に記載の方法を用いて調製した。ＭＨ^＋３１７

（記載例４４）
５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン（Ｄ４４）
２−アミノ−４−ニトロフェノール（２６．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２０ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３０．２ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、水（１リットル）に注ぎ、撹拌した。固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＨ⁻１７９

（記載例４５）
５−ニトロ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン（Ｄ４５）
Ｄ４４（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油中分散、０．２０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（２−クロロエチル）ピペリジン一塩酸塩（０．３７ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．３５ｇ、６０％）を得た。ＭＨ^＋２９２

（記載例４６）
５−アミノ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン（Ｄ４６）
Ｄ４５をエタノールに溶解し、木炭上の１０％パラジウムを添加した。反応混合物を大気圧で６時間水素化した。混合物をセライト栓でろ過し、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を油（０．２９ｇ、９５％）として得た。ＭＨ^＋２６２

（記載例４７）
５−［２−（３、４−ジクロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ］−３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン）（Ｄ４７）
標題化合物をＤ４およびＤ４６から記載例２４に記載の方法を用いて調製した。ＭＨ^＋４４９／４５１／４５３

（実施例１）
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｅ１）
エチレングリコールジメチルエーテル（７ｍＬ）、水（３ｍＬ）および飽和炭酸カリウム溶液（２ｍＬ）中のＤ３６（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）ピペリジン一塩酸塩（０．６７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を還流しながら５時間加熱した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をクリーム色の固体（０．０７２ｇ、５３％）として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.50-7. 45 (2H、m)、7.31-7. 28 (2H、m)、6.85-6. 76 (3H、m)、4.19 (2H、t、6.3 Hz)、3.94 (4H、s)、3.85 (3H、s)、2.84 (2H、t、6.3 Hz)、2.54 (4H、bs)、1.62 (4H、m)、1.26 (2H、m). MH⁺ 414

（実施例２）
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｅ２）
標題化合物をＤ３６および４−（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロリドから実施例１に記載の方法を用いて１０時間加熱して調製した。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.57 (1H、d、2.5 Hz)、7.49-7. 46 (2H、m)、7.32-7. 27 (2H、m)、6.86 (1H、d、8.7 Hz)、6.80-6. 76 (2H、m)、4.19 (2H、t、6.0 Hz)、3.94 (4H、s)、3.85 (3H、s)、3.73 (4H、t、4.6Hz)、2.85 (2H、t、6.0 Hz)、2.60 (4H、t、4.6 Hz). MH⁺416.

（実施例３）
１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｅ３）
標題化合物をＤ３７および１−（２−クロロエチル）ピペリジン一塩酸塩から実施例１に記載の方法を用いて１０時間加熱して調製した。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.77 (1H、d、2.0 Hz)、7.70 (1H、dd、8.4 Hz、2. 1HZ)、7.26 (1H、m)、6.85 (2H、s)、4.20 (2H、t、6.3 Hz)、3.93 (4H、s)、3.84 (3H、s)、2.85 (2H、t、6.3 Hz)、2.55 (4H、bs)、2.44 (3H、d、1.1 Hz)、1.62 (4H、m)、1.45 (2H、m). MH⁺478.

（実施例４）
１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｅ４）
標題化合物をＤ３７および４−（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロリドから実施例１に記載の方法を用いて１２時間加熱して調製した。

¹H NMR(CDCl₃)δ : 7.76 (1H、d、2. 0HZ)、7.71 (1H、dd、2.0 Hz、8.4 Hz)、7.56 (1H、d、2.4 Hz)、7.26 (1H、m)、6.86 (1H、d、8.8 Hz)、6.79 (1H、dd、8.8Hz、2.4 Hz)、4.19 (2H、t、6.0 Hz)、3.95 (4H、s)、3.84 (3H、s)、3.73 (4H、t、4.4 Hz)、2.85 (2H、t、6.0 Hz)、2.60 (4H、t、4.4 Hz)、2.44 (3H、d、0.8 Hz). MH⁺480.

（実施例５）
１−（２−クロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｅ５）
標題化合物をＤ３８および１−（２−クロロエチル）ピペリジンヒドロクロリドから実施例１に記載の方法を用いて３時間加熱し、室温で１６時間撹拌して調製した。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.63 (1H、d、2.0 Hz)、7.48-7. 43 (2H、m)、7.33 (1H、m)、7.26 (2H、m)、6.84-6. 82 (2H、m)、4.23 (2H、t、6.0 Hz)、4.02-3. 91 (4H、m)、3.84 (3H、s)、2.91 (2H、broad s)、2.62 (4H、bs)、1.66 (4H、bs)、1.46 (2H、bs). MH⁺430/432

（実施例６）
１−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（Ｅ６）
標題化合物をＤ３９および１−（２−クロロエチル）ピペリジンヒドロクロリドから実施例１に記載の方法を用いて３時間加熱して室温で１６時間撹拌して調製した。

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.64-7. 56 (2H、m)、7.37、(2H、m)、7.09 (1H、t、7.4 Hz)、6.89-6. 84 (2H、m)、4.25 (2H、t、6.0 Hz)、3.99-3. 90 (4H、m)、3.85 (3H、s)、2.93 (2H、t、6.0 Hz)、2.65 (4H、bs)、1.68 (4H、bm)、1.48 (2H、bm). MH⁺ 396

（実施例７）
１−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−フルオロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン（Ｅ７）
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中のジメチルアミン溶液（２Ｍ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中のＤ４２（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０３５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を高圧容器中で８０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に分配した。有機相を水（１０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し標題化合物を淡黄色泡状物（０．０７４ｇ、８４％）として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.52-7. 46 (2H、m)、7.31-7. 29 (2H、m)、6.87-6. 77 (3H、m)、4.15 (2H、t、6.0 Hz)、3.93 (4H、s)、3.85 (3H、s)、2.79 (2H、t、6.0 Hz)、2.35 (6H、s). MH⁺ 374.

（実施例８）
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−｛４−メトキシ−３［（１Ｓ、４Ｓ）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン（Ｅ８）
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（１Ｓ、４Ｓ）−（＋）−２−アザ−５−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンヒドロクロリド（０．０６４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＤ１７（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０３５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）に分配した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を橙色油（０．０５１ｇ、５０％）として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.54 (1H、d、2.4 Hz)、7.49-7. 46 (1H、m)、7.32-7. 29 (2H、m)、6.86 (1H、d、8.8 Hz)、6.82-6. 76 (2H、m)、4.40 (1H、s)、4.15 (2H、t、6.4 Hz)、4.08 (1H、d、8.0 Hz)、3.94 (4H、s)、3.85 (3H、s)、3.66-3. 62 (2H、m)、3.10-3. 02 (3H、m)、2.64 (1H、d、10 Hz)、1.88 (1H、d、10 Hz)、1.74 (1H、d、10 Hz). MH⁺428.

（実施例９）
１−（３、４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｅ９）
ホスゲン溶液（トルエン中〜２０％、０．３４ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）中のＤ２７（０．３０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（ｘ３）および塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をベージュ色の固体（０．２１９ｇ、６９％）として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.72 (1H、d、2.5 Hz)、7.50 (1H、dd、8.8 Hz、2.5 Hz)、7.47 (1H、d、2.0 Hz)、7.40 (1H、d、9.1 Hz)、6.87-6. 84 (2H、m)、4.18 (2H、t、6.3 Hz)、3.97-3. 87 (4H、m)、3.85 (3H、s)、2.83 (2H、t、6.3 Hz)、2.52 (4H、m)、1.61 (4H、m)、1.45 (2H、m). MH⁺464/466/468

（実施例１０）
１−（３、４−ジクロロフェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｅ１０）
標題化合物をＤ２８から実施例９に記載の方法を用いて調製した。

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.72 (1H、d、2.4 Hz)、7.54-7. 48 (2H、m)、7.40 (1H、d、8.8 Hz)、6.86 (1H、d、8.8 Hz)、6.80 (1H、dd、2.4 Hz)、4.19 (2H、t、6. 0Hz)、3.97-3. 90 (4H、m)、3.85 (3H、s)、3.73 (4H、t、4.8 Hz)、2.85 (2H、t、6.0 Hz)、2.60 (4H、t、4.8 Hz). MH⁺466/468/470.

（実施例１１）
１−（３、４−ジクロロフェニル）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｅ１１）
標題化合物をＤ２９から実施例９に記載の方法を用いて調製した。

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.72 (1H、d、2.4 Hz)、7.50-7. 47 (2H、m)、7.38 (1H、d、8.8 Hz)、6.84 (2H、m)、4.15 (2H、t、6.0 Hz)、3.95-3. 88 (4H、m)、3.84 (3H、s)、2.79 (2H、t、6.0 Hz)、2.35 (6H、s). MH⁺ 424/426/428.

（実施例１２）
１−（３、４−ジクロロ−フェニル）−３−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｅ１２）
標題化合物をＤ３０から実施例９に記載の方法を用いて調製した。

¹H NMR (CDCl₃)δ: 8.10-8. 06 (2H、m)、7.73 (1H、d、2.8 Hz)、7.50 (1H、dd、8.8 Hz、2.8 Hz)、7.40 (1H、d、8.8 Hz)、6.81-6. 78 (1H、M)、4.43 (2H、t、6.0 Hz)、3.96 (4H、m)、2.76 (2H、t、6.0 Hz)、2.51 (4H、m)、1.60 (4H、m)、1.44 (2H、m). MH⁺435/437/439.

（実施例１３）
１−［４−ブロモ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３、４−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン（Ｅ１３）
標題化合物をＤ３１から実施例９に記載の方法を用いて調製した。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.72 (1H、d、2.5 Hz)、7.59 (1H、d、2.5 Hz)、7.51-7. 39 (3H、m)、6.77 (1H、dd、8.7 Hz、2.5 Hz)、4.17 (2H m)、3.90 (4H、m)、2.86 (2H、m)、2.58 (4H、m)、1.62 (4H、m)、1.44 (2H、m). MH⁺ 512/514/516/518.

（実施例１４）
１−（２、３−ジクロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン（Ｅ１４）
標題化合物をＤ３２から実施例９に記載の方法を用いて調製した。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.61 (1H、d、2.4 Hz)、7.44 (1H、dd、8.0 Hz、1.6 Hz)、7.36 (1H、dd、1.6 Hz、8.0 Hz)、7.27 (1H、m)、6.85 (1H、8.8 Hz)、6.80 (1H、M)、4.16 (2H、t、6.4Hz)、4.00 (2H、m)、3.90 (2H、m)、3.85 (3H、s)、2.82 (2H、6.4 Hz)、2.50 (4H、m)、1.58 (4H、m)、1.43 (2H、m).MH⁺464/466/468.

（実施例１５）
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１、３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（Ｅ１５）
トルエン（１２ｍＬ）中のＤ２０（０．１１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１滴）で処理し、混合物を３時間還流しながら加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．０４９ｇ、５２％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.52-7. 49 (1H、m)、7.42-7. 39 (2H、m)、7.30 (1H、d、2.4 Hz)、7.05 (1H、dd、2.4 Hz、8.4 Hz)、6.96 (1H、M)、6.91 (1H、d、8.4 Hz)、6.71 (2H、dd、12.8 Hz、3.2 Hz)、4.19 (2H、t、6.4 Hz)、3.88 (3H、s)、2.84 (2H、t、6.4 Hz)、2.52 (4H、m)、1.60 (4H、m)、1.45 (2H、m).MH⁺ 412.

（実施例１６）
１−（３、５−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１、３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（Ｅ１６）
標題化合物をＤ２１から実施例１５に記載の方法を用いて調製した。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7. 34-7. 30 (2H、m)、7.25 (1H、m)、7.03 (1H、dd、8.6 Hz、2.5 Hz)、6.92 (1H、d、8.6 Hz)、6.73-6. 68 (3H、m)、4.18 (2H、t、6.4 Hz)、3.88 (3H、s)、2.83 (2H、t、6.4 Hz)、2.52 (4H、m)、1.59 (4H、m)、1.44 (2H、m). MH⁺430.

（実施例１７）
１−（３、５−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾール−２−オン（Ｅ１７）
Ｅ１６（０．０６４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、木炭上の１０％パラジウム（０．０２ｇ）を添加した。反応混合物を大気圧で４８時間水素化した。混合物を小さいセライト栓でろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を石油エーテル（４０−６０℃）（ｘ３）で粉砕し標題化合物（０．０３５ｇ、５５％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.45 (1H、d、1.7 Hz)、7.22-7. 17 (2H、m)、6.88-6. 85 (2H、m)、6.52 (1H、M)、4.18 (2H、t、6.4 Hz)、3.97-3. 88 (4H、m)、3.85 (3H、s)、2.83 (2H、t、6.4 Hz)、2.51 (4H、m)、1.62 (4H、m)、1.46 (2H、m). MH⁺ 432.

（実施例１８）
３−（３−フルオロ−フェニル）−１−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾール−２、４−ジオン（Ｅ１８）
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシラート（０．０５５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＤ４３（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０８３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（０．０４１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で滴下した。２４時間撹拌した後、反応混合物をイオン交換ＳＣＸカートリッジ（メタノールおよび０．５Ｍアンモニア／メタノールで溶出）に通した。アンモニア画分を混合し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル（４０−６０℃）（ｘ２）で粉砕し、標題化合物を白色固体（０．０６２ｇ、５４％）として得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.50-7. 45 (2H、m)、7.32-7. 24 (2H、m)、7.15-7. 02 (1H、m)、6.87 (2H、m)、4.45 (2H、s)、4.17 (2H、t、6.4 Hz)、3.87 (3H、s)、2.83 (2H、t、6.4 Hz)、2.51 (4H、m)、1.60 (4H、m)、1.45 (2H、m). MH⁺428

（実施例１９）
５−［３−（３、４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（Ｅ１９）
標題化合物をＤ４７から実施例９に記載の方法を用いて調製した。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 7.73 (1H、d、2.4 Hz)、7.71 (1H、d、2.4 Hz)、7.50 (1H、m)、7.42 (1H、d、8.8 Hz)、7.16 (1H、d、8.8 Hz)、6.92 (1H、dd、8.8 Hz、2.4 Hz)、4.04-3. 93 (6H、m)、2.67 (2H、t、6.8 Hz)、2.47 (4H、bm)、1.54 (4H、bm)、1.41 (2H、bm). MH⁺475/477/479.

Claims (23)

1. 式（Ｉ）の化合物：
   

   

   ［式中、ａは、０、１、２，３、４または５；
   ｂは、１、２または３；
   Ｙは、窒素または炭素；
   Ａは、酸素、窒素、−ＣＯＮＨ−，−ＮＨＣＯ−、またはＲ^２とともにベンゾキサゾロン基を形成する；
   Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルキルオキシまたはアリールＣ_１−６アルキルチオ；
   Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルキルまたはハロＣ_１−６アルコキシ；
   Ｒ^３は、
   （ｉ）−ＮＲ^４Ｒ^５（ここでＲ^４およびＲ^５は独立に、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６アルキル；または、
   （ｉｉ）置換されていてもよいＮ−結合複素環；または、
   （ｉｉｉ）置換されていてもよいＣ−結合複素環；
   ＝＝＝＝＝＝は、単結合または二重結合；
   Ｘは、ＣＨ_２またはＣ＝Ｏ（＝＝＝＝＝＝が単結合の場合）またはＸはＣＨ（＝＝＝＝＝＝が二重結合の場合）］。
2. ａが１または２である請求項１の化合物。
3. Ｒ^１がハロゲンである請求項１または請求項２の化合物。
4. Ｒ^１が３位または４位にある請求項１、２または３のいずれかの化合物。
5. ＸがＣＨ_２であり＝＝＝＝＝＝が単結合を表すか、ＸがＣＨであり＝＝＝＝＝＝が二重結合を表す請求項１から４のいずれかの化合物。
6. Ｙが炭素である請求項１から６のいずれかの化合物。
7. Ｒ^２が下記の位置にある：
   

   

   請求項１から６のいずれかの化合物。
8. Ｒ^２がＣ_１−６アルコキシである請求項１から７のいずれかの化合物。
9. Ａが下記の位置にある：
   

   

   請求項１から８のいずれかの化合物。
10. Ａが酸素である請求項１から９のいずれかの化合物。
11. ｂが２である請求項１から１０のいずれかの化合物。
12. Ｒ^３がＮ−結合複素環またはジＣ_１−６アルキルアミンである請求項１から１１のいずれかの化合物。
13. 以下のいずれかの請求項１の化合物：
    １−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（２−クロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン；
    １−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−フルオロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（３−フルオロ−フェニル）−３−｛４−メトキシ−３［（１Ｓ、４Ｓ）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−エトキシ］−フェニル｝−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（３、４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（３、４−ジクロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（３、４−ジクロロ−フェニル）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（３、４−ジクロロ−フェニル）−３−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−イミダゾリジン−２−オン；
    １−［４−ブロモ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３、４−ジクロロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（２、３−ジクロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１、３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１、３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾール−２−オン；
    ３−（３−フルオロ−フェニル）−１−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾール−２、４−ジオン；
    ５−［３−（３、４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン、
    またはこれらの医薬上許容される塩。
14. 以下の工程を含む式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法：
    ａ）式（ＩＩ）の化合物の環化
    

    

    （式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ、Ｙ、ａおよびｂは式（Ｉ）について定義したとおり）；または、
    ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｘ、Ｙ、ａおよびｂは式（Ｉ）について定義したとおり、そしてＬ^１は脱離基）と式（ＩＶ）の化合物
    Ｈ−ＮＲ^４Ｒ^５
    （ＩＶ）
    （式中、Ｒ^４およびＲ^５は式（Ｉ）について定義したとおり）
    のカップリング；または、
    ｃ）式（Ｖ）の化合物
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙおよびａは式（Ｉ）について定義したとおり）と
    式（ＶＩ）の化合物
    

    

    （式中、Ｒ^４、Ｒ^５およびｂは式（Ｉ）について定義したとおり、そしてＬ^２は脱離基またはヒドロキシ）
    のカップリング；または、
    ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物の環化
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ、Ａ、ａおよびｂは式（Ｉ）について定義したとおり）
    その後に以下の工程を含んでいてもよい：
    保護基の除去；および／または
    こうして形成した式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換；および／または
    医薬上許容される塩の形成。
15. 請求項１から１３のいずれかの化合物及び医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
16. 請求項１から１３のいずれかの化合物と医薬上許容される担体または賦形剤を混合することを含む請求項１５の医薬組成物の調製方法。
17. 治療剤として使用するための請求項１から１３のいずれかの化合物または請求項１５の組成物。
18. ＣＮＳ障害の治療に使用するための請求項１７の化合物または組成物。
19. ＣＮＳ障害が抑欝および／または不安である請求項１７の化合物または組成物。
20. 患者に治療的に安全かつ有効量の請求項１から１３のいずれかの化合物または請求項１５の組成物を投与することを含む、哺乳類におけるＣＮＳ障害の治療方法。
21. ＣＮＳ障害が抑欝および／または不安である請求項２０の方法。
22. 請求項１から１３のいずれかの化合物または請求項１５の組成物のＣＮＳ障害の治療に使用するための医薬の製造における使用。
23. ＣＮＳ障害が抑欝および／または不安である請求項２２の使用。