[go: up one dir, main page]

JP2005523894A - Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤 - Google Patents

Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2005523894A
JP2005523894A JP2003562105A JP2003562105A JP2005523894A JP 2005523894 A JP2005523894 A JP 2005523894A JP 2003562105 A JP2003562105 A JP 2003562105A JP 2003562105 A JP2003562105 A JP 2003562105A JP 2005523894 A JP2005523894 A JP 2005523894A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
synthesis
mmol
amino
tlc
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2003562105A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4423043B2 (ja
Inventor
ダーナプラン ナガラスナム
ジャックエス デュマス
ホリア ハトウム−モクダッド
ステファン ボイヤー
ハンス プルエンペ
Original Assignee
バイエル ファーマセチカル コーポレーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by バイエル ファーマセチカル コーポレーション filed Critical バイエル ファーマセチカル コーポレーション
Publication of JP2005523894A publication Critical patent/JP2005523894A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4423043B2 publication Critical patent/JP4423043B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

【課題】
腫瘍細胞増殖の阻害、勃起障害、冠動脈心臓疾患のようなRhoキナーゼを介する他の疾病症候の治療に有用な化合物を提供すること。
【解決手段】
請求項１に記載された化合物

Description

本発明は化合物、それ等化合物の誘導体、それ等化合物の合成、それ等化合物のRhoキナーゼ阻害剤としての使用に関する。本発明のこれらの化合物は腫瘍細胞増殖の阻害、勃起障害、冠動脈心臓疾患のようなRhoキナーゼを介する他の疾病症候の治療に有用である。
高血圧症、勃起障害、冠動脈脳血管障害、神経変性疾患、がんを含む多くのヒトおよび動物の病理はアクチン細胞骨格の変化と直接結びついている。これらの病気は、未だ有効な治療方法のない医療ニーズを提起する。アクチン細胞骨格はすべての真核細胞に存在するアクチンフィラメントとアクチン結合タンパク質の網状構造からなる。平滑筋細胞において、アクチン細胞骨格の重合と脱重合は、平滑筋の収縮と弛緩に関わる主要な原動力である。非筋細胞において、アクチン細胞骨格の動的な再配列は、細胞形態、細胞運動、アクチンストレスファイバー形成、および細胞接着、神経突起退縮、食細胞活動、または細胞質分裂のような特異的な細胞機能に関係する（Van Aelst他、Genes Dev.1997,11,2295）。
GTP分解酵素であるRasスーパーファミリーの部分集合を形成する一群のタンパク質により、アクチン細胞骨格は調節されている。この部分集合としては、現在の所、RhoAからRhoEまで、およびRhoG（これらをまとめてRho（ロー）で表す）、Rac1並びに2、Cdc42Hs並びにG25K、およびTC10イソ型が挙げられる（Mackay他、J.Biol.Chem.1998,273,20685）。これらのタンパク質は、GTP（グアニンヌクレオチド三リン酸）分解酵素を内在するGTP結合タンパク質である。これらの分子は分子スイッチとして働き、不活性型であるGDP（グアニンヌクレオチド二リン酸）結合型と、活性なGTP結合型の間を循環する。生化学的および遺伝的操作によって、各構成員の機能を同定することが出来る。活性化すると、Rhoタンパク質はアクチンストレスファイバー、アクチンフィラメントの太い束の形成、フォーカルアドヒージョン複合体におけるインテグリンの集合を調節する。活性化するとRacタンパク質は細胞のラメリポジウムまたは細胞膜のラッフリングの形成を調節し、Cdc42は糸状偽足形成を調節する。纏めると、これら一群のタンパク質は、細胞運動、軸索伸長、細胞質分裂、細胞形態および極性の変化などの鍵となる細胞機能の調節において重要な役割を果たしている。
細胞の種類や活性化する受容体に応じて、Rhoタンパク質は異なる細胞応答を調節する。平滑筋細胞において、Rhoタンパク質は平滑筋収縮時のカルシウム感作に関わる。非平滑筋細胞において、RhoGTP分解酵素はリゾホスファチジン酸（LPA）、トロンビンおよびトロンボキサンA2の様な作用薬に対する細胞応答に関わる（Fukata他、Trends.Pharcol.Sci.2001,22,32）。他の受容体も関わるであろうが、作用薬応答はヘテロ3量体Gタンパク質Galphal2またはGalphal3と共役する（Goetzl他、Cancer Res 1999,59,4732;Buhl他、J Biol.Chem 1995,270,24631）。活性化すると、Rho GTP分解酵素は多くの下流の作用因子を活性化するが、PIP5-キナーゼ、ロテキン、ロフィリン、PKNおよびRhoキナーゼイソ型ROCK-1/ROKベーターおよびROCK-1/ROKアルファが含まれる（MackayおよびHall、J Biol Chem 1998,273,20685; Aspenstrom Curr Opin Cell Biol 1999,11,95; Amano他、Exp Cell Res 2000,261,44）。
Rhoキナーゼは牛脳から精製したRhoA相互作用タンパク質として同定された（Matsui他、EMBO J 1996,15,2208）。これはタンパク質キナーゼである筋ジストロフィー群の構成体であり、アミノ酸末端にセリン/スレオニンキナーゼ領域、中央部にコイルドコイル領域およびカルボキシ末端にRho相互作用領域を有する（Amano他、Exp Cell Res 2000,261,44）。このキナーゼ活性はGTP-結合性RhoAとの結合で増進し、細胞内に導入されると、活性化したRhoAの活性の多くを再現する。平滑筋細胞において、Rhoキナーゼはカルシウム感作および平滑筋収縮を媒介し、Rhoキナーゼの阻害は5-HTおよびフェニルエフィリン作用薬が誘導する筋肉収縮を阻止する。非平滑筋細胞に導入されると、Rhoキナーゼはストレスファイバー形成を誘導し、RhoAを介する細胞形質変換に対して必要とされる（Sahai他、 Curr Biol 1999,9,136）。Rhoキナーゼはミオシン軽鎖（Somlyo他、J Physiol（Lond）2000,522 Pt2,177）、ミオシン軽鎖ホスファターゼ結合サブユニット（Fukata他、J Cell Biol 1998,141,409）、およびLIM-キナーゼ2（Sumi他、J Biol Chem 2001,276,670）等の多くの下流のタンパク質を、リン酸化により調節する。
動物モデルにおけるRhoキナーゼ活性の阻害から、ヒトの疾患治療に対してRhoキナーゼ阻害剤が多くの有利な点を持つことが判った。動物モデルにおいて活性のあるRhoキナーゼ阻害剤として、（+）-トランス-4-（1-アミノエチル）-1-（ピリジン-4-イルアミノカルボニル）塩化シクロヘキサンジハイドロ・モノハイドレート（WO-00078351,WO-00057913）および置換されたイソキノリンスルフォニル化合物（EP-00187371）等、幾つかの特許が開示された。これらの動物モデルとしては、高血圧症等の心臓血管疾患（Uehata他、Nature 1997,389,990）、アテローム性動脈硬化症（Retzer他、FEBS Lett 2000,466,70）、（冠動脈）攣縮（Eto他、Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000,278,H1744;Negoro他、Biochem Biophys Res Commun 1999,262,211）、脳虚血（Uehata他、Nature 1997,389,990; Seasholtz他、Circ Res 1999,84,1186; Hitomi他、Life Sci 2000,67,1929;Yamamoto他、J Cardiovasc Pharmacol 2000,35,203）、脳血管痙攣（Sato他、Circ Res 2000,87,195;Kim他、Neurosurgery 2000,46,440）、勃起障害（Chitaley他、Nat Med 2001,7,119）、神経細胞変性および脊髄損傷のような中枢神経障害（Hara他、J Neurosurg 2000,93,94;Toshima他、Stroke 2000,31,2245）、Rhoキナーゼ阻害により腫瘍細胞の増殖や転移が阻害されるガン細胞（Itoh他、Nat Med 1999,5,221; Somlyo他、Biochem Biophys Res Commun 2000,269,652）、脈管形成（Uchida他、Biochem Biophys Res Commun 2000,269,633;Gingras他、Biochem J 2000,348 Pt 2,273）、血小板凝集（Klages他、J Cell Biol 1999,144,745; Retzer他、Cell Signal 2000,12, 645）および白血球凝集（Kawaguchi他、Eur J Pharmacol 2000,403,203;Sanchez-Madrid他、EMBO J 1999,18,501）のような動脈血栓症的疾患、喘息（Setoguchi他、Br J Pharmacol 2001,132,111;Nakahara他、Eur J Pharmacol 2000,389,103）、眼球内圧の調節（Honjo他、Invest Ophthalmol Vis Sci 2001,42,137）、および骨再吸収（Chellaiah他、J Biol Chem 2000,275,11993; Zhang他、J Cell Sci 1995,108,2285）が挙げられる。
患者のRhoキナーゼ活性を阻害すると、クモ膜下出血後の脳血管痙攣および脳虚血を制御する上で役に立つ（Pharma Japan 1995,1470,16）。
本発明の化合物およびその誘導体はRhoキナーゼ阻害剤として有用であり、神経細胞変性、脊髄損傷、胸部ガン、大腸ガン、前立腺ガン、卵巣ガン、脳腫瘍、肺ガンおよびこれらの転移、血栓症疾患、喘息、緑内障および骨粗鬆症等だけではなく、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、（冠動脈）攣縮、脳虚血、および脳血管痙攣などのような心臓血管疾患の治療に供される。
更に、本発明の化合物は、Rhoキナーゼを介する勃起障害のような勃起障害を治療する上で有用である。勃起障害は交接の際充分な勃起を得ることが出来ないか維持できないものと定義できる、WO94/28902,U.S.P.6,103,765およびU.S.P.6,124,461。
本発明は以下の構造の化合物を包含する:
化学式Iの化合物は通常の常套的な方法、または/および、以下に記す方法で合成され、出発材料も購入可能であるか、通常の常套的な方法で合成される。化合物の合成方法を以下の実施例で説明する。
以下の実施例において、全ての温度は修正無く摂氏温度で表され、特に断らない限り、全ての割合、％は重量を基にしている。
上記、または下記に引用の全ての出願、特許、発行物および2002年1月23日にファイルされた米国仮出願番号60/349,986号は、この引用により開示する。
略語と頭文字
ここにおいて、以下の略語を用いる場合、以下の意味を持つ:
実施例
全ての反応は、火焔乾燥のガラス容器またはオーブン乾燥のガラス容器を用い、乾燥アルゴン気流中で行い、特に指示しない限り磁気的に攪拌した。慎重を要する液体及び溶液は、シリンジまたはカニューレを用いて移し、反応容器へはゴム製の隔膜を通して移した。流通している品質の試薬、溶媒を更に精製することなしに用いた。薄層クロマトグラフィー（TLC）には、前もってガラスにシリカゲル60Aをコーティングした、Analtech社の UNIPLATETM（登録商標）F-254250μｍプレートを用いた。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は32-63ミクロン、60A、シリカゲルを前もって充填したカートリッジを用いる、Biotageシステムで行った。プロトン（1H）核磁気共鳴（NMR）スペクトルは、Varian（300MHz）スペクトロメーターを用い、痕跡量のプロトン化した溶媒（CHCl3、δ7.26;MeOH δ3.30;DMSOδ2.49）を標準として使って測定した。低分解能質量スペクトル（MS）を、電子衝撃（EI）質量分析器または高速粒子衝撃（FAB）質量スペクトルを用いて得た。

IUPAC名はACD/ILabWebサービスを用いて得た。
A.クロロピリミジン中間体の合成
中間体A1
2-アミノ-4-クロロ-5,6-ジメチル-ピリミジンの合成
第1段階、2-アミノ-5,6-ジメチル-4-ピリミジノンの合成
エチル2-アセトアセテート（6.0g、41.6mmol）およびグアニジンカーボネート（5.6g、31.2mmol）のEtOH（32mL）溶液に、12NのHCL（350μL）を加えた。混合物を16時間還流した。反応物を室温まで冷却した後、固体を濾過して集め、EtOHで洗浄した。固体の1NNaOH溶液を3時間還流した。反応物を室温まで冷却した後、水層混合物に濃酢酸を加え、pH=5に合わせた。得られた沈殿物を濾過して集め、水で洗浄した後ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した。目的合成物（6.34g、45.6mmol;収率100％）; 1H-NMR（D2O;NaOD）δ1.47（s、3H）、1.29-1.30（m、2H）、1.22（s、3H）;ES MS［M+H］＋=140。
第2段階、2-アミノ-4-クロロ-5,6-ジメチル-ピリミジン

前段階の合成物（2.0g、14.4mmol）およびリン酸オキシクロライド（6mL、57.5mmol）を4時間還流した。反応物をrtまで冷却し、氷の上に注いだ。反応混合物を分離し、水層
をクロロホルム（3×75ml）で抽出した。水層混合物には濃水酸化アンモニウムを加え、pH=9に合わせた。得られた固体合成物を濾過して集め、水で洗浄し、真空中で乾燥した。目的合成物（963mg、6.1mmol;収率43％）;mp=212-220℃;ES MS「M+H」＋=158;TLC（CH2Cl2-MeOH、90:10）;Rf=0.72。
中間体A2
2-アミノ-4-クロロ-6-［4-ピリジル］ピリミジンの合成
第1段階、2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-［4-ピリジル］ピリミジンの合成
グアニジンカーボネート（7.1g、39mmol、1.5当量）、エチル イソニコチノイル アセテート（10g、51.76mmol）および塩酸（0.75mL、9.0mmol）の無水エタノール（80mL）溶液をアルゴン気流中で一晩還流した。形成した沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥した。固体を1NのNaOH（100mL）に溶かし、2時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸を加えて酸性にし、形成された固体を濾過して集め、乾燥して白色固体の目的合成物を得た（5.45g、収率56％）。1H-NMR（DMSO-d6）δ6.24（s、1H）、6.79（bs、2H）、7.85（d、J=5.1Hz、2H）、8.62（d、J=5.3Hz、2H）、11.22（bs、1H）.
第2段階、2-アミノ-4-クロロ-6-［4-ピリジル］ピリミジン
2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-［4-ピリジル］ピリミジン（5.45g、29mmol）のPOCl3（12mL）溶液をアルゴン気流中で5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷上に注いで室温で2時間攪拌し、POCl3を確実に失活させた。この時点で、混合物に1NのNaOHを加えて塩基性にし、濾過して褐色の固体を集め、得られた4.52gの粗合成物を更なる精製なしに用いた（NMR分析によると、1:1合成物/出発物質）。濾過物を室温で放置すると、より多くの固体が得られた（1g、NMR分析によると、2:1合成物/出発物質であった）。1H-NMR（DMSO-d6）δ7.34（bs、2H）、7.38（s、1H）、7.99（d、J=4.2Hz、2H）、8.72（d、J=4.6Hz、2H）。
中間体A3
2-アミノ-4-クロロ-6-［2-チエニル］ピリミジンの合成
エチル-2-［チオフェン-2-オイル］アセテートの合成
チオフェン-2-カルボン酸（8.9g、68.5mmol）、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン（12.0g、81.6mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（17.0g、138mmol）の乾燥CH2Cl2（100mL）溶液を0℃に冷却し、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（75mL、CH2Cl2中で1.0M、75mmol）の溶液と反応させた。反応物を室温で2時間攪拌し、ジシクロヘキシルウレアを濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾過液は減圧下で濃縮し、残渣を無水エタノール（400mL）に溶かした。この溶液をp-トルエンスルホン酸1水和物（32g、168mmol）の無水エタノール（100mL）溶液と反応させ、アルゴン気流中で1時間還流した。この時点でエタノールを減圧下で除き、残渣をEtOAcに溶かし、順次、水（300mL）、飽和NaHCO3溶液（200mL）、1NのHCl（200mL）および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。減圧下で溶媒を除いた後、シリカパッドを用い、10％EtOAc/90％ヘキサンで残渣を濾過し、油状の目的合成物（13g、96％）を得た。TLC（20％EtOAc/80％ヘキサン）Rf0.21;lH-NMR（DMSO-d6）δ1.17（t、J=7.01、3H）、4.06-4.14（m、4H）、7.25（t、J=5.1Hz、1H）、7.98（d、J=3.8Hz、1H）、8.06（d、J=4.9Hz、1H）。
第2段階、2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-（2-チエニル）ピリミジンの合成
出発物質として、エチル-2-（チエニル-2-オイル）アセテートを用い、中間体A2の第1段階で用いた方法と類似した方法で合成した（収率43％）。TLC（6％MeOH/94％CH2C12）Rf0.23; MS ES194［M+H］＋; 1H-NMR（DMSO-d6）δ6.06（s、1H）、6.70（bs、2H）、7.11（t、J=4.9Hz、1H）、7.64（d、J=4.9Hz、1H）、7.70（d、J=3.6Hz、1H）、10.95（bs、1H）。
第3段階、2-アミノ-4-クロロ-6-（2-チエニル）ピリミジンの合成
2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-（2-チオフェン）ピリミジンを出発物質として用い、中間体A2の第2段階に類似した方法で合成した。15％EtOAc/85％ヘキサンを用いたシリカによる精製後の収率は33％であった。TLC（20％EtOAc/80％ヘキサン）Rf0.29; lH-NMR（DMSO-d6）δ7.16-7.23（m、4H）、7.77（dd、J=0.8、5.0Hz、1H）、7.98（dd、J=1.0、3.8Hz、1H）。
中間体A4
2-アミノ-4-クロロ-6-［2-フリル］ピリミジンの合成
第1段階、2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-［2-フリル］ピリミジンの合成
中間体A2の［第1段階］に用いた一般的合成法によった（収率37％）。MS(ES)178[M+H]+。
第2段階、2-アミノ-4-クロロ-6-［2-フリル］ピリミジンの合成
2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-［2-フリル］ピリミジン（1.40g、7.9mmol）のPOCl3（4mL）溶液をアルゴン気流中で2時間還流した。POCl3を蒸留し;残渣をEtOAcで希釈し、氷で冷やした飽和NaHCO3に注いだ。層分離した水槽からEtOAc（100mL）で抽出した。一つに合わせた抽出物を飽和NaClで洗浄し、乾燥した後（MgSO4）溶媒を減圧下で除いて得られた0.5gの粗合成物を、更に精製することなしに用いた。TLC（20％EtOAc/80％ヘキサン）Rf0.26;1H-NMR（DMSO-d6）δ6.68(dd、J=1.7、3.4Hz、1H)、6.94(s、1H)、7.25(dd、J=1、3.7Hz、1H)、7.91(dd、J=0.8、1.9Hz、1H)。
中間体A5
6-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド［4,3,-d］ピリミジン-2-アミンの合成。
第1段階、2-アミノ-7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド［3,4-d］ピリミジン-4（3）-オンの合成
0℃（氷/H2O槽）に冷却したEtOH（16mL）にNa球（204mg、8.9mmol）を加えた。全てのNaが溶解するまで混合物を攪拌した。メチル-1-ベンジル-4-オキソ-3-ピペリジン-カルボキシレート・塩酸塩（3.0g、10.1mmol）およびグアニジンカーボネート（1.4g、7.6mmol）を加えた。混合物を16時間還流した。反応物を室温まで冷却した後、ろ過して固体を集め、EtOHで洗浄した後真空中で乾燥した。目的化合物（2.58g、10.0mmol; 収率99+％）; mp=202-212℃（dec.）; ES MS[M+H]+=257;TLC(CH2Cl2-MeOH、90:10);Rf=0.20。
第2段階、6-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド「4,3-d」ピリミジン-2-アミンの合成
第1段階で得た合成物（3.5g、13.7mmol）のPOCl3（52mL）溶液をアルゴン気流中で5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却して氷の上に注ぎ、室温で2時間攪拌してPOCl3の失活を確かなものとした。この時点で、混合物に水酸化アンモニウムを加えて塩基性にし、CH2Cl2（3×200mL）で抽出した。一つに合わせた有機層を1NのNaOHで洗浄した後ブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）て減圧下で濃縮した。残渣をベンゼンに溶かし、ジエチルエーテル中1NのHClを加えて酸性にした。褐色固体を濾過して集め、得られた0.35gの粗合成物を、更に精製することなしに用いた。ES MS[M+H]+=275。
中間体A6
2-アミノ-6-（トリフルオロメチル）-4-ピリミジニル-4-メチルベンゼンスルホン酸塩の合成
0℃に冷却した2-アミノ-6-（トリフルオロメチル）-4（3H）-ピリミジノン（250mg、1.4mmol）、トリエチルアミン（196μL、1.4mmol）、N,N-ジメチルアミノピリジン（17mg、0.14mmol）のCH2Cl2（13mL）溶液に、塩化p-トルエンスルホニル（534mg、2.8mmol）を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、H2O（2×20mL）で洗浄した後ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させ、真空中で乾燥した。目的化合物（466mg、1.4mmol;収率99+％;ES MS[M+H]+=140。
A1-A6の合成法を用い、適切な出発物質に置き換えて、以下のピリミジン中間体を合成した。

表1
クロロピリミジン中間体A
B.アリールアミン中間体の合成
中間体B1
1-（4-ピリジニル）-1H-インドール-5-アミンの合成
第1段階、5-ニトロ-1（4-ピリジニル）-1H-インドールの合成
5-ニトロインドール（7.0g、43.2mmol）および4-クロロピリジン塩酸塩（7.8g、51.8mmol）のDMF（43mL）溶液にtert-ブトキシドカリウム（12.1g、108.0mmol）を少量づつ加えた。反応物を100℃で48時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（400mL）に注いだ。得られた固体を濾過して集め、真空中で乾燥した。目的化合物（6.04g、25.3mmol;収率58%);1H-NMR(DMSO-d6)δ8.76(dd、J= 1.7、4.5、2H)、8.68(d、J=2.2、1H)、8.06-8.13(m、2H)、7.92(d、J=9.2、1H)、7.75(dd、J=1.5、4.6、2H)、7.07(dd、J=0.9、3.5、1H);ES MS[M+H]+=240。
第2段階、1-（4-ピリヂニル）-1H-インドール-5-アミンの合成
第一段階で得られた合成物（8.27g、34.6mmol）並びに10％パラジウム炭素触媒（827mg）の酢酸エチル（166mL）およびEtOH（9mL）混合物を、水素気流中、大気圧下で48時間攪拌した。更なる触媒（414mg）を加えて反応物を24時間攪拌した。再び、更なる触媒（414mg）を加え、反応物を更に24時間攪拌した。珪藻土を通し濾過して触媒を除き、溶媒は蒸発により除いた。残渣をエーテルで摩砕し、濾過して集め、真空中で乾燥した。目的化合物（4.67g、22.3mmol;収率65％）; mp=149-154℃;ES MS[M+H]+=210;TLC(CH2Cl2-MeOH、95:5);Rf=0.29。
中間体B2
4-［（4-アミノフェニル）スルファニル］フェノールの合成
第1段階、4-［（4-ニトロフェニル）スルファニル］フェノールの合成
塩化ニトロベンゼンスルホニル（4g、21mmol）のエーテル（25mL）溶液に、フェノール（1.97g、20mmol）をエーテル（25mL）溶液として加えた。15時間rtで攪拌し、反応物を濃縮して粗固体を得、更に、酢酸から再結晶した。目的化合物（4.0g、16.2mmol、収率76％）。TLC（ヘキサン/EtOAc、70:30）;Rf=0.54。
第2段階、4-［（4-アミノフェニル）スルファニル］フェノールの合成
第1段階で得られた合成物（4g、16.2mmol）のEtOH（500mL）溶液に、SnCl2・2H2O（18.3g、81mmol）を加えた。溶液を温めて還流した。3時間攪拌した後、混合物をrtまで冷却し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除いた。得られたスラリーをEtOAcに懸濁し、固体のNaHCO3を加えた。次に、混合物を濾過し、集めた固体を充分にEtOAcで洗浄した。有機濾過液を水で洗浄し、水性の洗浄液をEtOAcで抽出した。一つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した後乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮して橙色の固体を得、これを更なる精製なしに用いた。目的化合物（3.0g、13.8mmol、収率86％）。
TLC（ヘキサン/EtOAc、70:30）;Rf=0.34。
中間体B3
（3-アミノフェニル）［4-（メチルスルファニル）フェニル］メタノンの合成
第1段階、［4-（メチルスルファニル）フェニル］（3-ニトロフェニル）メタノンの合成

3-ニトロベンゾイルクロライド（5.0g、26.94mmol）をチオアニソール（3.16mL、26.94mmol）および1,2-ジクロロエタン（95mL）の溶液に加えた。得られた反応混合物を0℃（氷/H2O槽）に冷却し、0.5当量の三塩化アルミニウム（1.8g、13.47mmol）を加えた。反応物を15分間室温で攪拌し、氷槽を除き、残りのAlCl3（2.51g、18.87mmol）を加えた。反応溶液は暗緑/黄色に変わり、室温で18時間攪拌した後、反応物にゆっくりとH2O（50mL）を加えて失活させた。混合物をCH2Cl2（50mL）で希釈し、H2O（3×50mL）で洗浄し、一つに合わせた有機相を飽和NaHCO3（50mL）で洗浄した後乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。得られた粗合成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（EtOAc/ヘキサン、1/4）し、3.3g（収率44％）の4-（メチルスルファニル）フェニル］（3-ニトロフェニル）メタノンの固体を得た。
EI-LRMSm/z274（M＋）;TLC:Rf0.68（EtOAc/ヘキサン、2/3）。
第2段階、（3-アミノフェニル）［4-（メチルスルファニル）フェニル］メタノンの合成
中間体B2の第2段階と同様にして合成した。得られた粗合成物を、70:30のヘキサン/EtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。TLC:（ヘキサン/EtOAc、70:30）;Rf=0.15。
中間体B4
4-（4-アミノフェノキシ）フェノールの合成
第1段階、4-（4-ニトロフェノキシ）フェノールの合成
p-ニトロフルオロベンゼン（25g、0.177mmol）、ジヒドロキノン（19.5g、0.177mol）、および水酸化ナトリウム（7.08g、0.177mol）のEtOH/H2O（1:1v/v、176mL）溶液を、還流しながら20時間加熱した後室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液に希塩酸を加えて酸性にし、得られた沈殿物を濾過して集め、黄色固体の粗合成物を得た。目的合成物をEtOHで再結晶した（15g、0.064mol、収率37％）。TLC（ヘキサン/EtOAc、70:30）;Rf=0.44。
第2段階、4-（4-アミノフェノキシ）フェノールの合成
第1段階の合成物のEtOH（100mL）溶液に10％パラジウム炭素（200mg）を加えた。水素気流中で一晩攪拌した後、混合物をCeliteを通して濾過した。揮発性成分を濾過液から除いて粗合成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン/ETOAc（85:15、その後75:25）を用いて溶出し精製した。目的合成物（1.5g、7.45mmol;収率86％）。TLC（ヘキサン/EtOAc、70:30）;Rf=0.41。
中間体B5
4-（4-ピリジニルチオ）アニリンの合成
4-アミノチオフェノール（20.2g、156.5mmol）の無水DMF（200mL）溶液に4-クロロピリジン・塩酸塩（24.4g、161.0mmol）を加え、次いで炭酸カリウム（44g、318.4mmol）を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した後、酢酸エチル（400mL）および水（400mL）で希釈した。水層を酢酸エチル（2×200mL）で逆抽出し、一つに合わせた有機層を飽和NaCl溶液（200mL）で洗浄した後無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶出液としてシリカパッドを通して残渣をろ過し、得られた物質をエチルエーテル/ヘキサン溶液で摩碎し、目的合成物を得た（24.7g、78％）。TLC（50％酢酸エチル/50％ヘキサン）Rf0.25;1H-NMR（DMSO-d6）δ5.67（bs、2H）、6.65（d、J=8.4Hz、2H)、6.88(d、J=6.2Hz、2H)、7.19(d、J=8.4Hz、2H)、8.27(d、J=6.2Hz、2H)、MS[M+H]+=203。
中間体B6
4-［2-（4-ピリジニル）エチル］アニリンの合成
第1段階、4-［（E）-2-（4-ニトロフェニル）エテニル］ピリジンの合成
オーブンで乾燥した500mLの三口フラスコに（4-ニトロベンジル）臭化トリフェニルホスホニウム（15g、30.42mmol）を加えた後、THF（100mL）を加えた。この溶液を氷槽で0℃に冷却した。t-ブトキシドカリウム（3.9g、33.02mmol）を一度に加え、橙色の懸濁物を得た。この懸濁物を0℃に保ち、4-ピリジン-2-カルボキシアルデヒド（2.7g、24.7mmol）のTHF（20mL）溶液を10分間で加えた。氷槽を取り除き、反応物を室温で2時間攪拌した。この時点で、反応物に飽和塩化アンモニウム溶液（50mL）を加えて反応を停止し、15分間攪拌した。次に、混合物を酢酸エチル（2×100mL）で抽出し、一つに合わせた抽出物を飽和NaCl溶液（100mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を減圧下で除き、ヘキサン中に0-50％の酢酸エチルを含有する溶媒を用いて残渣をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、目的合成物（1.8g、32％）を得た。TLC（50％酢酸エチル/50％ヘキサン）Rf0.28; lH-NMR（DMSO-d6）δ6.84（d、J=12.4Hz、1H)、6.96(d、J=12.4Hz、1H)、7.14(d、J=6.2Hz、2H)、7.45(d、J=8.7Hz、2H)、8.15(d、J=8.7Hz、2H)、8.47(d、J=6.2Hz、2H)。
第2段階、4-［2-（4-ピリジニル）エチル］アニリンの合成
アルゴンをフラッシュして乾燥した50mLのフラスコに、10％パラジウム炭素（285mg）を加えた後エタノール（12mL）を加え、次いで第1段階で得られた合成物（1.8g、8.0mmol）を加えた。この時点で、アルゴン気流を水素ガスに置き換え、反応物を一晩攪拌した。混合物をCeliteのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。固体残渣をエチルエーテル/ヘキサンで摩砕し、目的合成物を得た（1.2g、67％）。TLC（4％アセトン/96％塩化メチレン）Rf0.09;1H-NMR（DMSO-d6）δ2.67-2.83(m、4H)、4.83(bs、2H)、6.45 (d、J=8.2Hz、2H)、6.84(d、J=8.2Hz、2H)、7.20(d、J=6Hz、2H)、8.41(d、J=6Hz、2H)。
中間体B7
3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）アニリンの合成
第1段階、4-［（2-フルオロ-4-ニトロフェニル）スルファニル］ピリジンの合成
4-メルカプトピリジン（4.2g、35.6mmol）、3,4-ジフルオロニトロベンゼン（5.7g、35.7mmol）および炭酸カリウム（12.4g、89.7mmol）の無水DMF（40mL）溶液を、アルゴン下40℃で3時間攪拌した。TLCによって反応が完了したことを確認した。混合物を酢酸エチル（100mL）及び水（100mL）で希釈し、水層を酢酸エチル（2×100mL）で逆抽出した。有機層を飽和NaCl溶液（100mL）で洗浄した後乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。50％酢酸エチル/50％ヘキサンを溶出液として粗合成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の目的合成物（6.3g、71％）を得た。TLC（50％ EtOAc/50％ヘキサン）Rf0.53;lH-NMR（DMSO-d6）δ7.27(dd、J=0.76、4.2Hz、2H)、7.78(dt、J=0.76、7.2Hz、1H)、8.11-8.15(m、1H)、8.28-8.33(m、1H)、8.5(dd、J=1.4、4.6Hz、2H)、MS[M+H]+=251。
第2段階、3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）アニリンの合成
3-フルオロ-4-（4-ピリジニルチオ）ニトロベンゼン（6.3g、25.2mmol）、鉄粉（6.0g、107.4mmol）、酢酸（100mL）及び水（1mL）のスラリーを室温で一晩攪拌した。混合物をEt2O（100mL）及び水（100mL）で希釈した。水層を4NのNaOH溶液でpH5に合わせた。一つに合わせた有機層を飽和NaCl水溶液（100mL）で洗浄した後乾燥（MgSO4）し、減圧下で濃縮した。50％酢酸エチル/50％ヘキサンを溶出液とし、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。目的合成物を白色固体として得た（4.8g、86％）。TLC（50％EtOAc/50％ヘキサン）Rf0.28;1H-NMR（DMSO-d6）δ6.04(bs、2H)、6.47-6.51(m、2H)、6.91(d、J=6.1Hz、2H)、7.22(t、J=8.4Hz、1H)、8.30(d、J=6.4Hz、2H)。
中間体B1-B7の合成法で記載したものと同様の方法により、以下の化合物を合成した。

表2
アリールアミン中間体B
C.本発明実施例の合成
実施例1
N-（2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-｛3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル｝アミンの合成
2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン（中間体A7、0.2g、1.3mmol）、3-フルオロ-4-（4-ピリジニルチオ）アニリン（中間体B7、0.3g、1.3mmol）およびK2CO3（0.2g、1.3mmol）のo-キシレン（1.3mL）懸濁液を、5mLの反応バイアル中で一晩、100℃で加熱した。反応混合物をMeOHで希釈してシリカに吸着させ、MPLC（Biotage）により、CH2Cl2中に5-7％のMeOHを含有する溶液を用いて溶出し精製した結果、74mgの合成物を得た（収率18％）。TLC（6％MeOH/94％CH2Cl2）Rf0.29;MS ES 328[M+H]+;1H-NMR(DMSO-d6)δ2.12(s、3H)、5.92(s、1H)、6.38(bs、2H)、6.96(d、J=5.1Hz、2H)、7.39-7.52(m、2H)、8.26(d、J=l1.9Hz、1H)、8.33(d、J=4.8Hz、2H)、9.55(bs、1H)。
実施例2
6-エチル-N4-［3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェ二ル］-2,4-ピリミジンジアミンの合成
2-アミノ-4-クロロ-6-エチルピリミジン（中間体A8、55.1mg、0.25mmol）及び中間体B7（39.4mg、0.25mmol）を、0.01Mの塩酸水溶液（500μL）に懸濁した。混合物を6時間還流した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発した。残渣をYMCPack-proC18カラム（trademark）による逆相クロマトグラフィーにかけ、アセトニトリル/H2O（10:90-90:10勾配）で溶出して精製した。得られた化合物を、TLCを用い、CH2Cl2-MeOH（90:10）で溶出して、更に精製した。目的合成物（2.9mg、0.0085mmol;収率34％）;1H-NMR（メタノール-d4）δ8.16(dd、J=1.7、4.7、2H)、8.00-8.04(m、1H)、7.37(m、2H)、6.93(dd、J=1.8、4.9、2H)、5.91(s、1H)、2.39(q、J=7.7、2H)、1.13(t、J=7.5、3H);ES MS[M+H]+=342;TLC(CH2Cl2-MeOH、90:10);Rf=048。
実施例3-26
上記の合成法を用いて、以下に示すピリジン類の具体例を合成し、表3にまとめた。

表3

適切な中間体A1-A21と中間体B1-B17のコンビネーションを選ぶことにより様々な合成物が同様の方法で調製でき、実施例27-31に説明する。
実施例27
N-（2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-｛4-［（4-ピリジニルメチル）スルファニル］フェニル｝アミンの合成
中間体A7とB8から収率34％で合成:TLC（CH2Cl2中7％MeOH）Rf0.36;MS（ES）324[M+H]+;1H-NMR(DMSO-d6)δ2.09(s、3H)、4.12(s、2H)、5.87(s、1H)、6.33(bs、2H)、7.19(d、J=8.5Hz、2H)、7.23(d、J=5.8Hz、2H)、7.64(d、J=8.5Hz、2H)、8.43(d、J=5.3Hz、2H)、9.20(bs、1H)。
実施例28
N-（2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-｛4-［（4-ピリジニルスルファニル）メチル］フェニル｝アミンの合成
中間体A7およびB18より収率6％で合成:TLC（CH2Cl2中7％MeOH）Rf0.38;MS（ES）342[M+H]+;lH-NMR(DMSO-d6)δ2.06(s、3H)、4.30(s、2H)、5.84(s、1H)、6.13(bs、2H)、7.27-7.31(m、4H)、7.63(d、J=7.9Hz、2H)、8.33(d、J=6.lHz、2H)、8.99(bs、1H)。
実施例29
N-｛2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル｝N-｛4-［2-（4-ピリジニル）エチル］フェニル｝アミンの合成
A7およびB6から収率30％で合成:TLC（CH2C12中8％MeOH）Rf0.34;MS（ES）306[M+H]+;1H-NMR(DMSO-d6)δ2.06(s、3H)、2.83-2.87(m、4H)、5.82(s、1H)、6.09(bs、2H)、7.07(d、J=8.5Hz、2H)、7.21(d、J=5.8Hz、2H)、7.54(d、J=8.5Hz、2H)、8.41(d、J=6.2Hz、2H)、8.87(s、1H)。
実施例30
N-（2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-［4-（4-ピリジニルスルファニル）-3-（トリフルオロメチル）フェニル］アミンの合成
A7とB9より収率1.2％で合成:TLC（CH2Cl2中7％MeOH） Rf0.39;MS（ES）378[M+H]+;1H-NMR(DMSO-d6)δ2.03(s、3H)、5.94(s、1H)、6.33(bs、2H)、6.91(d、J=6.5Hz、2H)、7.64(d、J=8.9Hz、1H)、8.19(d、J=2.2Hz、1H)、8.33(d、J=5.9Hz、2H)、8.37(dd、J=2.1、8.6Hz、1H)、9.66(s、1H)。
実施例31
N-（2-アミノ-6-メチル-4-ピリジニル）-N-［4-（5-イソキノリニルオキシ）フェニル］アミンの合成
A7とB10から収率30％で合成:TLC（CH2Cl2中6％MeOH） Rf0.39;MS（ES）344[M+H]+;1H-NMR(DMSO-d6)δ2.08(s、3H)、5.85(s、1H)、6.11(bs、2H)、7.02-7.08(m、3H)、7.58(t、J=8.1Hz、1H)、7.74(d、J=8.6Hz、2H)、7.84(d、J=8.2Hz、1H)、7.98(d、J=5.8Hz、1H)、8.54(d、J=5.9Hz、1H)、9.03(bs、1H)、9.35(bs、1H)。
実施例32
N-（2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-［3-フルオロ-4-（5-イソキノリニルオキシ）フェニル］アミンの合成
2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン（中間体A7、0.14g、1.0mmol）、3-フルオロ-4-（5-イソキノリン-オキシ）アニリン（中間体B10、0.25g、1.0mmol）、およびHCl（0.1mL）のH2O（1.0mL）溶液を、5mL反応バイアル中で一晩、70℃で加熱した。反応混合物をMeOHで希釈し、飽和NaHCO3で処理した後シリカ上に吸着させ、MPLC（Biotage）を用い、CH2Cl2中に含有される5％のMeOHで溶出して精製した結果、合成物（収量14％）を得た。TLC（6％MeOH/94％CH2Cl2）Rf0.45;MS（ES）362[M+H]+;1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10(s、3H)、5.88(s、1H)、6.29(bs、2H)、6.93(d、J=7.9Hz、1H)、7.22(t、J=8.9Hz、1H)7.34(dd、J=1.7、8.9Hz、1H)、7.55(t、J=8.1Hz、1H)、7.82(d、J=8.3Hz、1H)、8.08(d、J=5.6Hz、1H)、8.21(dd、J=2.6、14.2Hz、1H)、8.58(d、J=5.9Hz、1H)、9.30(bs、1H)、9.36(s、1H)。
実施例32に記載した方法を用い、実施例33-41を同様にして合成した。

実施例33
N-（2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-［3,5-ジクロロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
A7とB14から収率10％で合成:TLC（CH2C12中5％MeOH） Rf0.14;MS（ES）378［M+H］+;1H-NMR （DMSO-d6）δ2.14(s、3H)、5.92(s、1H)、6.49(bs、2H)、6.93(d、J=6.1Hz、2H)、8.13(s、2H)、8.35(d、J=6.2Hz、2H)、9.63(bs、1H)。
実施例34
N-（2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-［3,5-ジクロロ-4-（5-イソキノリニルオキシ）フェニル］アミンの合成
A7とB12より収率58％で合成:TLC（70％EtOAc/30％ ヘキサン）Rf0.18;MS（ES）412[M+H]+;1H-NMR(DMSO-d6)δ2.13(s、3H)、5.89(s、1H)、6.38(bs、2H)、6.73(d、J=7.6Hz、1H)、7.52(t、J=7.9Hz、1H)、7.82(d、J=8.2Hz、1H)、8.05(s、2H)、8.16(d、J=5.8Hz、1H)、8.61(d、J=5.9Hz、1H)、9.36(s、1H)、9.42(s、1H)。
実施例35
N-（2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-［6-（4-ピリジニルスルファニル）-3-ピリジニル］アミンの合成
A7とB13より収率16％で合成:TLC（CH2Cl2中6％MeOH）Rf0.16;MS（ES）311［M+H]+;1H-NMR(DMSO-d6)δ2.11(s、3H)、5.91(s、1H)、6.34(bs、2H)、7.15(d、J=6.2Hz、2H)、7.48(d、J=8.8Hz、1H)、8.30(dd、J=2.5、8.4Hz、1H)、8.38(d、J=6.1Hz、2H)、9.00(d、J=2.4Hz、1H)、945(bs、1H)。
実施例36
N-（2-アミノ-6-フェニル-4-ピリミジニル）-N-［4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
A17より収率65％で合成:TLC（CH2Cl2中4％MeOH）Rf 0.22;MS（ES）372[M+H]+;1H-NMR(DMSO-d6)δ6.46(bs、2H)、6.55(s、1H)、6.96(d、J=4.8Hz、2H)、7.46-7.49(m、5H)、7.91-8.00(m、4H)、8.32(d、J=4.9Hz、2H)、9.57(bs、1H)。
実施例37
N-［2-アミノ-6-（3-ピリジニル）-4-ピリミジニル］-N-［3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
収率45％で合成:TLC（CH2C12中4％MeOH）Rf0.27; MS(ES)391[M+H]+;lH-NMR(DMSO-d6)δ6.58(s、1H)、6.70(bs、2H)、6.99(d、J=6.4Hz、2H)、7.46-7.57(m、3H)、8.23-8.36(m、4H)、8.65(d、J=4.4Hz、1H)、9.09(s、1H)、9.86(bs、1H)。
実施例38
N-［2-アミノ-6-（4-ピリジニル）-4-ピリミジニル］-N-［3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
A2とB7より収率22％で合成:TLC（CH2Cl2中6％MeOH）Rf0.32;MS(ES)391[M+H]+;1H-NMR(DMSO-d6)δ6.63(s、1H)、6.74(bs、2H)、6.99(d、J=5.8Hz、2H)、7.46-7.58(m、2H)、7.85(d、J=5.8Hz、2H)、8.31-8.36(m、3H)、6.70(d、J=4.3Hz、2H)、9.92(bs、1H)。
実施例39
N-［2-アミノ-6-（4-ピリジニル）-4-ピリミジニル］-N-［3,5-ジクロロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
A2とB14より収率0.4％で合成:TLC(CH2Cl2中4%MeOH)Rf0.15;1H-NMR(DMSO-d6)δ6.60(s、1H)、6.82(bs、2H)、6.95(d、J=5.9Hz、2H)、7.85(d、J=5.9Hz、2H)、8.18(s、2H)、8.36(d、J=3.8Hz、2H)、8.71(d、J=4.7Hz、2H)、9.99(bs、1H)。
実施例40
N-［2-アミノ-6-（3-ピリジニル）-4-ピリミジニル］-N-［3-フルオロ-4-（5-イソキノリニルオキシ）フェニル］アミンの合成

A18とB11より収率54％で合成:TLC（CH2Cl2中5％MeOH）Rf0.34;MS（ES）425［M+H]+;1H-NMR(DMSO-d6)δ6.53(s、1H)、6.59(bs、2H)、6.96(d、J=7.4Hz、1H)、7.26(t、J=9.6Hz、1H)、7.38-7.59(m、3H)、7.83(d、J=8.2Hz、1H)、8.09(d、J=5.7Hz、1H)、8.23-8.31(m、2H)、8.58-8.65(m、2H)、9.09(bs、1H)、9.37(bs、1H)、9.61(bs、1H)。
実施例41
N-［2-アミノ-6-（2-ピリジニル）-4-ピリミジニル］-N-［3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
A19とB7から収率60％で合成:TLC(50%EtOAc/50% ヘキサン)Rf0.14;MS(ES)391[M+H]+;1H-NMR(DMSO-d6)δ6.63(bs、2H)、6.98(d、J=6.6Hz、2H)、7.17(s、1H)、7.45-7.57(m、3H)、7.93(dt、J=1.9、7.7Hz、1H)、8.23-8.37(m、4H)、8.65-8.67(m、1H)、9.90(bs、1H)。
実施例42
N-（2-アミノ-6-エチル-4-ピリミジニル）-N-［4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
中間体B5（50.6mg、0.250mmol）と2-アミノ-4-エチル-6-クロロピリミジン（中間体A8、39.4mg、0.25mmol）混合物の0.01MHCl水溶液（500μL）を6時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。アセトニトリル/H2O（10:90-90:10勾配）を溶出液としYMC Pack-pro＃C18カラムによる逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製し、目的化合物を得た（13.0mg、0.040mmol;収率16％）;mp=181-186℃;ES MS［M+H］+=324;TLC（CH2C12-MeOH、95:5）;Rf=0.41。
実施例43
N-（2-アミノ-6-クロロ-4-ピリミジニル）-N-［3-フルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン（A21、12mmol）および3-フルオロ-4-（4-ピリジニルチオ）-アニリン（B7、12mmol）を水（150mL）に懸濁し、10滴の濃塩酸で処理した。混合物を100℃で一晩攪拌した。透明な溶液に水酸化アンモニウムを加えて中和した。黄色の沈殿物を濾過して集めた後水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーを用いCH2Cl2中の1-3％MeOHで溶出して精製し、目的合成物を白色固体として得た（1.98g、47％）。
実施例44
N-（2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-［2,5-ジフルオロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
A7とB15から、実施例1（上記記載）と同様の合成法で本化合物を得た: HPLC/MS:[M+H]+346.1m/z.保持時間(HPLC/MS)=1.39分。
実施例45
N-（2-アミノ-6-クロロ-4-ピリミジニル）-N-［3、5-ジクロロ-4-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
A21とB14から、実施例43（上記記載）と同様の合成法で本化合物を得た:HPLC/MS:[M+H]+399.0m/z.保持時間(HPLC/MS)=3.02分。
実施例46
N-（2-アミノ-6-クロロ-4-ピリミジニル）-N-［3-フルオロ-4-（5-イソキノリニルオキシ）フェニル］アミンの合成
A21とB11から、実施例43（上記記載）と同様にして本化合物を得た:HPLC/MS:[M+H]＋382.1m/z.保持時間(HPLC/MS）=2.91分。
実施例47-49
上記実施例と同様にして、適切な中間体AおよびBを用いて、以下の実施例を同様に合成した:
実施例47
N-（2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-［1-（4-ピリジニル）-1H-インドール-5-イル］アミンの合成
中間体A7とB1との反応により合成。
実施例48
N-（2-アニリノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-［1-（4-ピリジニル）-1H-インドール-5-イル］アミンの合成
中間体A16とB1との反応により合成。
実施例49
N-（2-アニリノ-6-メチル-4-ピリミジニル）-N-［4-フルオロ-3-（4-ピリジニルスルファニル）フェニル］アミンの合成
中間体16とB7との反応により合成。
Rhoキナーゼ生化学的検定
ROCK-1活性基準:0 効果なし（＜40％阻害）、1 効果あり（＞40％阻害）。本検定はMBP（ミエリン塩基性タンパク質）のROCK-1リン酸化の阻害を検定する。反応（最終容量100μL）を、ポリプロピレン96穴プレートを用い、5mMのMgCl2および1mMのDTTを含有する50mMHの、EPES緩衝液pH7.5中で行った。各穴にgstROCK1（0.25μgのBAYER DRTgstROCK1）と反応緩衝液（全70μL）中のMBP（1μg）を混合した。阻害剤（5μLの20×濃厚40％DMSO溶液）を各穴に添加し、1.0μM〜0.5nMまで、8ポイントの濃度幅をとった。反応緩衝液濃度が、最終的に3μMの非標識ATPおよび0.2μCiの標識ATPとなるように、0.8μCiの33Pγ-ATP（4x）からなるATP（4x=12μM）溶液を25μL加えて反応を開始させた。プレートを室温で1時間インキュベートし、7μLの1NHClを加えて反応を停止した。放射標識したMBPをP30フィルターマット（EG＆G Wallac）に移し、1％燐酸で洗浄した後、水で洗浄した。次にフィルターを乾燥し、取り込んだ33Pを液体シンチレーションカウンターで測定した。バックグラウンドとしての33P取り込みを、MBPなしにおけるROCK1の自己リン酸化により決定した。測定値はパーセント阻害で表した:％阻害=1-（（阻害剤存在下cpm-バックグラウンド）/（阻害剤非存在下cpm-バックグラウンド）×100
ここで引用した全ての出願、特許、および刊行物の開示および、2002年1月23日にファイルされた米国仮出願番号60/349,986は、本引用により開示される。

Claims (5)

  1. 以下の化学式の化合物:


  2. 請求項1に記載された化合物を投与することからなる、Rhoキナーゼを介する症候の治療法。
  3. 患者がヒトである、請求項1に記載された方法。
  4. 請求項1に記載された化合物を必要な患者に投与することからなる、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈攣縮、脳虚血、脳血管痙攣、神経細胞変性、脊髄損傷、胸部がん、大腸がん、前立腺がん、卵巣がん、脳または肺がん、血栓障害、喘息、緑内障、骨粗しょう症、または勃起障害を治療する方法。
  5. 患者がヒトである、請求項4に記載された方法。
JP2003562105A 2002-01-23 2003-01-23 Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤 Expired - Fee Related JP4423043B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34998602P 2002-01-23 2002-01-23
PCT/US2003/001840 WO2003062227A1 (en) 2002-01-23 2003-01-23 Rho-kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005523894A true JP2005523894A (ja) 2005-08-11
JP4423043B2 JP4423043B2 (ja) 2010-03-03

Family

ID=27613348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003562105A Expired - Fee Related JP4423043B2 (ja) 2002-01-23 2003-01-23 Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤

Country Status (9)

Country Link
US (3) US6943172B2 (ja)
EP (1) EP1470122B1 (ja)
JP (1) JP4423043B2 (ja)
AT (1) ATE381557T1 (ja)
CA (1) CA2473910C (ja)
DE (1) DE60318177T2 (ja)
ES (1) ES2298497T3 (ja)
MX (1) MXPA04007196A (ja)
WO (1) WO2003062227A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005538962A (ja) * 2002-06-17 2005-12-22 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト フェニルアミノピリミジンおよびＲｈｏ−キナーゼ阻害剤としてのその使用
JP2011513230A (ja) * 2008-02-22 2011-04-28 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アテローム性動脈硬化症の治療のための２，４−ピリミジンジアミンの使用

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002245709A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
ATE325795T1 (de) * 2001-03-23 2006-06-15 Bayer Corp Rho-kinase inhibitoren
EP1465900B1 (en) * 2002-01-10 2008-05-14 Bayer HealthCare AG Rho-kinase inhibitors
CA2473510A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
ES2298497T3 (es) * 2002-01-23 2008-05-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibidores de quinasa rho.
CA2530389A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Biofocus Discovery Limited Pyrazine and pyridine derivatives as rho kinase inhibitors
US8637553B2 (en) 2003-07-23 2014-01-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
US7582645B2 (en) 2003-10-10 2009-09-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
DE10357510A1 (de) * 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
DE102004017438A1 (de) * 2004-04-08 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Hetaryloxy-substituierte Phenylaminopyrimidine
DE102004020570A1 (de) * 2004-04-27 2005-11-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminopyrimidine
US20060142193A1 (en) * 2004-11-09 2006-06-29 Baylor College Of Medicine Selective inhibition of rock1 in cardiac therapy
GB0500226D0 (en) * 2005-01-07 2005-02-16 Biofocus Discovery Ltd Compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
JP2008533042A (ja) * 2005-03-10 2008-08-21 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 過剰増殖性疾患の処置のためのピリミジン誘導体
KR101326425B1 (ko) 2005-06-21 2013-11-11 코와 가부시키가이샤 녹내장의 예방 또는 치료제
ES2416334T3 (es) 2005-07-12 2013-07-31 Kowa Company. Ltd. Agente para la prevención o el tratamiento del glaucoma
JP2007161608A (ja) * 2005-12-09 2007-06-28 Fujifilm Finechemicals Co Ltd Ｎ−（ヘテロ）アリール置換含窒素ヘテロアリール化合物の製造方法
BRPI0620463A2 (pt) 2005-12-22 2011-11-16 Alcon Res Ltd composição farmacêutica oftálmica, compostos, e seus usos
US7867999B1 (en) 2005-12-22 2011-01-11 Alcon Research, Ltd. Hydroxyamino- and amino-substituted pyridine analogs for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
JP2009540013A (ja) * 2006-06-15 2009-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２−アニリノ−４−（複素環）アミノ−ピリミジン
US20080021026A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
JP2008063278A (ja) * 2006-09-07 2008-03-21 Fujifilm Finechemicals Co Ltd １−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法
AR064420A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
US9248125B2 (en) 2007-08-29 2016-02-02 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for promoting corneal endothelial cell adhesion
US20100298289A1 (en) * 2007-10-09 2010-11-25 Ucb Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
EP2398897B1 (en) 2009-02-20 2017-06-28 Cellular Dynamics International, Inc. Methods and compositions for the differentiation of stem cells
JP5816100B2 (ja) 2009-02-27 2015-11-18 セルラー ダイナミクス インターナショナル， インコーポレイテッド 多能性細胞の分化
US9109245B2 (en) 2009-04-22 2015-08-18 Viacyte, Inc. Cell compositions derived from dedifferentiated reprogrammed cells
EP3904505A1 (en) 2009-04-22 2021-11-03 Viacyte, Inc. Cell compositions derived from dedifferentiated reprogrammed cells
CA3194845A1 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Scripps Research Institute Induction of pluripotent cells
CA2777552C (en) 2009-10-19 2019-05-21 Cellular Dynamics International, Inc. Cardiomyocyte production
EP2571867B1 (en) 2010-05-21 2015-11-04 Noviga Research AB Novel pyrimidine derivatives
KR101861168B1 (ko) 2010-06-15 2018-05-31 후지필름 셀룰러 다이내믹스, 인코포레이티드 작은 부피의 말초 혈액으로부터의 유도된 만능 줄기 세포의 생성
EP2638149B1 (en) 2010-11-12 2019-05-15 Georgetown University Immortalization of epithelial cells and methods of use
US9732319B2 (en) 2010-12-22 2017-08-15 Fate Therapeutics, Inc. Cell culture platform for single cell sorting and enhanced reprogramming of iPSCs
AU2012230229A1 (en) 2011-03-24 2013-10-10 Noviga Research Ab Novel pyrimidine derivatives
JP6185907B2 (ja) 2011-03-30 2017-08-23 セルラー ダイナミクス インターナショナル， インコーポレイテッド 神経分化のための多能性幹細胞の予備刺激
EP2732029B1 (en) 2011-07-11 2019-01-16 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods for cell reprogramming and genome engineering
RS58526B1 (sr) 2011-12-06 2019-04-30 Astellas Inst For Regenerative Medicine Postupak usmerene diferencijacije koja proizvodi kornealne endotelijalne ćelije
ES2917222T3 (es) 2011-12-28 2022-07-07 Kyoto Prefectural Public Univ Corp Normalización del cultivo de células endoteliales de la córnea
US9764063B2 (en) 2012-03-15 2017-09-19 Iheart Japan Corporation Method for producing mixed cell population of cardiomyocytes and vascular cells from induced pluripotent stem cell
EP2837681B1 (en) 2012-04-06 2018-02-21 Kyoto University Method for inducing erythropoietin-producing cell
AU2013251785B2 (en) 2012-04-24 2018-05-10 Dan S. Kaufman Method for developing natural killer cells from stem cells
KR20150064098A (ko) 2012-10-02 2015-06-10 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 이미다졸 유도체
US8859286B2 (en) 2013-03-14 2014-10-14 Viacyte, Inc. In vitro differentiation of pluripotent stem cells to pancreatic endoderm cells (PEC) and endocrine cells
US10100279B2 (en) 2013-03-14 2018-10-16 The Regents Of The University Of California In vitro production of medial ganglionic eminence precursor cells
WO2014165663A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Cellular Dynamics International, Inc. Methods and compositions for culturing endoderm progenitor cells in suspension
WO2014168264A1 (ja) 2013-04-12 2014-10-16 国立大学法人京都大学 肺胞上皮前駆細胞の誘導方法
TWI629360B (zh) 2013-06-11 2018-07-11 國立大學法人京都大學 腎前驅細胞的製造方法及含有腎前驅細胞之醫藥
EP3029140A4 (en) 2013-07-30 2017-06-28 Kyoto Prefectural Public University Corporation Corneal endothelial cell marker
JP6378183B2 (ja) 2013-08-07 2018-08-22 国立大学法人京都大学 膵ホルモン産生細胞の製造法
CA2923592A1 (en) 2013-09-05 2015-03-12 Kyoto University Method for inducing dopamine-producing neural precursor cells from pluripotent stem cells
EP3046557A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
EP3064222B1 (en) 2013-10-31 2020-10-21 Kyoto Prefectural Public University Corporation Therapeutic drug comprising tgf-beta signal inhibitor for diseases related to endoplasmic reticulum cell death in corneal endothelium
BR112016011096A2 (pt) 2013-11-27 2017-09-19 Kyoto Prefectural Public Univ Corp Aplicação de laminina à cultura de célula endotelial da córnea
KR102460549B1 (ko) 2014-03-04 2022-10-28 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
DK3119881T3 (da) 2014-03-21 2023-04-03 Fujifilm Cellular Dynamics Inc Production of midbrain dopaminergic neurons and methods for the use thereof
WO2015178431A1 (ja) 2014-05-21 2015-11-26 国立大学法人京都大学 膵芽細胞の製造方法および膵芽細胞を含む膵疾患治療剤
JP2017522016A (ja) 2014-06-27 2017-08-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 培養哺乳動物輪部幹細胞、その産生方法及びその使用
AU2015353853B2 (en) 2014-11-25 2020-10-15 President And Fellows Of Harvard College Methods for generation of podocytes from pluripotent stem cells and cells produced by the same
US10711249B2 (en) 2014-12-26 2020-07-14 Kyoto University Method for inducing hepatocytes
EP3822339A1 (en) 2015-04-03 2021-05-19 Propagenix Inc. Ex vivo proliferation of epithelial cells
US10100285B2 (en) 2015-04-03 2018-10-16 Propagenix Inc. Ex vivo proliferation of epithelial cells
CA2998372A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Chengkang ZHANG Ex vivo proliferation of epithelial cells
CN117737124A (zh) 2015-10-16 2024-03-22 菲特治疗公司 用于诱导和维护基态多能性的平台
KR20180092951A (ko) 2015-10-30 2018-08-20 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 줄기세포로부터 t-세포를 생산하는 방법 및 상기 t-세포를 이용한 면역치료 방법
US10300155B2 (en) 2015-12-31 2019-05-28 Washington University Alpha-synuclein ligands
JP7008337B2 (ja) 2016-02-15 2022-02-10 京都府公立大学法人 ヒト機能性角膜内皮細胞およびその応用
US11898163B2 (en) 2016-04-22 2024-02-13 Kyoto University Method for producing dopaminergic neuron progenitor cell
JP7120993B2 (ja) 2016-08-16 2022-08-17 フジフィルム セルラー ダイナミクス，インコーポレイテッド 多能性細胞を分化させるための方法
CN110662832B (zh) 2017-05-25 2024-01-05 国立大学法人京都大学 由间介中胚层细胞分化诱导肾祖细胞的方法和由多能干细胞分化诱导肾祖细胞的方法
RU2730864C1 (ru) 2017-11-10 2020-08-26 Редженесис Сайенс Ко., Лтд. Способ производства культивируемых клеток и лекарственного препарата для лечения спинномозговых травм
US20210062159A1 (en) 2017-12-28 2021-03-04 Kaneka Corporation Cell aggregation promoter
WO2019131940A1 (ja) 2017-12-28 2019-07-04 株式会社カネカ 多能性幹細胞凝集抑制剤
CN111788300B (zh) 2017-12-28 2024-08-13 株式会社钟化 细胞聚集抑制剂
WO2019160148A1 (ja) 2018-02-19 2019-08-22 大日本住友製薬株式会社 細胞凝集体、細胞凝集体の混合物及びそれらの製造方法
JP7357369B2 (ja) 2018-07-23 2023-10-06 国立大学法人京都大学 新規腎前駆細胞マーカーおよびそれを利用した腎前駆細胞の濃縮方法
WO2020041065A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Propagenix Inc. Epithelial cell spheroids
WO2020047229A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
CN113056556A (zh) 2018-08-31 2021-06-29 学校法人同志社 用于对眼细胞进行保存或培养的组合物以及方法
WO2020071438A1 (ja) 2018-10-02 2020-04-09 学校法人同志社 角膜内皮細胞を保存するための方法および容器
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
JP7224001B2 (ja) 2018-12-21 2023-02-17 国立大学法人京都大学 ルブリシン局在軟骨様組織、その製造方法及びそれを含む関節軟骨損傷治療用組成物
WO2020193802A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Fundación De La Comunidad Valenciana Centro De Investigación Príncipe Felipe Polymeric conjugates and uses thereof
WO2020203538A1 (ja) 2019-03-29 2020-10-08 株式会社カネカ 多能性幹細胞を含む細胞集団及びその製造方法
WO2020230832A1 (ja) 2019-05-15 2020-11-19 味の素株式会社 神経堤細胞または角膜上皮細胞の純化方法
BR112022017180A2 (pt) 2020-02-27 2022-10-18 Kyoto Prefectural Public Univ Corp Células endoteliais da córnea humanas funcionais e aplicação das mesmas
JP2023522784A (ja) 2020-04-27 2023-05-31 ノバルティス アーゲー 眼細胞療法のための方法及び組成物
WO2022149616A1 (ja) 2021-01-08 2022-07-14 国立大学法人京都大学 ネフロン前駆細胞を拡大培養するための培地、ネフロン前駆細胞を拡大培養する方法、腎臓オルガノイドの製造方法
KR20230165846A (ko) 2021-04-07 2023-12-05 후지필름 셀룰러 다이내믹스, 인코포레이티드 도파민성 전구세포 및 사용 방법
BR112023021993A2 (pt) 2021-05-03 2024-02-20 Astellas Inst For Regenerative Medicine Métodos de geração de células endoteliais da córnea madura
JPWO2022259721A1 (ja) 2021-06-10 2022-12-15
WO2023017848A1 (ja) 2021-08-11 2023-02-16 国立大学法人京都大学 腎間質前駆細胞の製造方法並びにエリスロポエチン産生細胞、およびレニン産生細胞の製造方法
WO2023039588A1 (en) 2021-09-13 2023-03-16 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods for the production of committed cardiac progenitor cells
EP4419649A1 (en) 2021-10-18 2024-08-28 Evia Life Sciences Inc. Compositions and methods of use thereof for treating liver fibrosis
JP2024539220A (ja) 2021-10-22 2024-10-28 エヴィア ライフ サイエンシズ インコーポレイテッド 細胞外小胞を作製するための方法、組成物、およびその使用方法
CN118434843A (zh) 2021-11-11 2024-08-02 学校法人同志社 角膜内皮细胞的冷冻保存制剂及其制造方法
EP4428227A1 (en) 2021-11-19 2024-09-11 Riken Production method for sheet-like retinal tissue
WO2023153464A1 (ja) 2022-02-09 2023-08-17 住友ファーマ株式会社 多能性幹細胞から中脳底板領域の神経系細胞への分化における、培養液中の細胞の分化能を判定する方法
WO2024048731A1 (ja) 2022-08-31 2024-03-07 国立大学法人京都大学 ナイーブ型多能性幹細胞の製造方法
CN119948151A (zh) 2022-09-26 2025-05-06 国立大学法人京都大学 胰腺内胚层细胞的制造方法
WO2024073776A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods for the production of cardiac fibroblasts

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4642347A (en) 1985-05-21 1987-02-10 American Home Products Corporation 3(2-quinolinylalkoxy)phenols
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US4952567A (en) 1988-05-09 1990-08-28 City Of Hope Inhibition of lipogenesis
DK0498722T3 (da) 1991-02-07 1998-03-09 Roussel Uclaf Nye bicycliske nitrogenforbindelser substitueret med en benzylgruppe, fremgangsmåde til deres fremstilling, de opnåede nye intermediærer, deres anvendelse som lægemidler og de pharmaceutiske præparater som de indgår i
MX9200299A (es) 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6004979A (en) 1991-02-07 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel Nitrogenous bicycles
US5245036A (en) 1992-05-07 1993-09-14 Dowelanco Process for the preparation of 4-phenoxyquinoline compounds
US5972598A (en) 1992-09-17 1999-10-26 Board Of Trustess Of The University Of Illinois Methods for preventing multidrug resistance in cancer cells
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5840695A (en) 1994-10-07 1998-11-24 Heska Corporation Ectoparasite saliva proteins and apparatus to collect such proteins
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
US5906819A (en) 1995-11-20 1999-05-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Rho target protein Rho-kinase
DE19608653A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2186908T3 (es) 1996-07-13 2003-05-16 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociciclos condensados como inhibidores de pproteina-tirosina-quinasas.
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
KR100595740B1 (ko) 1996-08-12 2006-07-03 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 Ｒｈｏ 키나아제 억제제를 함유하는　약제
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US5885803A (en) 1997-06-19 1999-03-23 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Disease associated protein kinases
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
CA2214841A1 (en) 1997-10-31 1999-04-30 Lisa Mckerracher Rho antagonists and their use to block inhibition of neurite outgrowth
SK6652000A3 (en) 1997-11-11 2002-05-09 Pfizer Prod Inc Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ES2219018T3 (es) 1998-06-19 2004-11-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina.
KR100616466B1 (ko) 1998-08-17 2006-08-29 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 녹내장 예방/치료제
KR20010089171A (ko) 1998-08-21 2001-09-29 추후제출 퀴나졸린 유도체
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
SE515247C2 (sv) 1998-09-04 2001-07-02 Alfa Laval Agri Ab Djurbås med fösningsorgan
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE19911510A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU3328600A (en) 1999-03-25 2000-10-16 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. Ocular tension-lowering agents
HK1042656A1 (en) 1999-03-25 2002-08-23 三菱制药株式会社 Preventive and therapeutic drugs for interstitial pneumonia and pulmonary fibrosis
CN1358102A (zh) 1999-04-22 2002-07-10 三菱制药株式会社 血管狭窄预防治疗药
ES2365692T3 (es) 1999-04-27 2011-10-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Medicamento para la prevención o tratamiento terapéutico de enfermedades hepáticas.
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2001028561A1 (en) * 1999-10-21 2001-04-26 Merck & Co., Inc. Gram-positive selective antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
CN1474815A (zh) 2000-09-20 2004-02-11 Ĭ��ר���ɷ����޹�˾ 4-氨基-喹唑啉
AU2001296846B2 (en) 2000-10-12 2007-07-05 University Of Rochester Compositions that inhibit proliferation of cancer cells
AU2002246924A1 (en) 2001-01-05 2002-07-16 The Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Treatment of erectile dysfunction with rho-kinase inhibitors
ES2298497T3 (es) * 2002-01-23 2008-05-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibidores de quinasa rho.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005538962A (ja) * 2002-06-17 2005-12-22 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト フェニルアミノピリミジンおよびＲｈｏ−キナーゼ阻害剤としてのその使用
JP2011513230A (ja) * 2008-02-22 2011-04-28 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アテローム性動脈硬化症の治療のための２，４−ピリミジンジアミンの使用

Also Published As

Publication number Publication date
ES2298497T3 (es) 2008-05-16
US20040002507A1 (en) 2004-01-01
MXPA04007196A (es) 2005-06-08
EP1470122B1 (en) 2007-12-19
EP1470122A1 (en) 2004-10-27
ATE381557T1 (de) 2008-01-15
US20050209261A1 (en) 2005-09-22
WO2003062227A1 (en) 2003-07-31
CA2473910A1 (en) 2003-07-31
DE60318177T2 (de) 2008-10-09
US20120302587A1 (en) 2012-11-29
JP4423043B2 (ja) 2010-03-03
CA2473910C (en) 2011-03-15
DE60318177D1 (de) 2008-01-31
US6943172B2 (en) 2005-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4423043B2 (ja) Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤
JP4469179B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
AU2008289037B2 (en) 5- (4- (haloalkoxy) phenyl) pyrimidine-2-amine compounds and compositions as kinase inhibitors
JP6917988B2 (ja) 血漿カリクレイン阻害薬としてのヘテロアリールカルボキサミド誘導体
AU2008289135B2 (en) 2-heteroarylamino-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
JP5937111B2 (ja) Ｆａｋ阻害剤
JP2003527303A (ja) グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
JP6158891B2 (ja) 治療特性を有する１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物
CN105859689A (zh) 作为mTOR和PI3K抑制剂的新颖嘧啶化合物
US20120101103A1 (en) 7-phenoxychroman carboxylic acid derivatives
JP5856063B2 (ja) 治療特性を有する１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物
US10550080B2 (en) Acyl sulfonamide NaV1.7 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20051215

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090609

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090908

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090915

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090918

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20091201

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20091207

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121211

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees