[go: up one dir, main page]

JP2005518394A - ビフェニルメチル−チアゾリジンジオンおよび類似体、およびＰＰＡＲ−γ活性化因子としてのそれらの使用 - Google Patents

ビフェニルメチル−チアゾリジンジオンおよび類似体、およびＰＰＡＲ−γ活性化因子としてのそれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2005518394A
JP2005518394A JP2003556398A JP2003556398A JP2005518394A JP 2005518394 A JP2005518394 A JP 2005518394A JP 2003556398 A JP2003556398 A JP 2003556398A JP 2003556398 A JP2003556398 A JP 2003556398A JP 2005518394 A JP2005518394 A JP 2005518394A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ylmethyl
biphenyl
group
dioxothiazolidine
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2003556398A
Other languages
English (en)
Inventor
ジャン−ミシェル・ベルナルドン
ローランス・クラリー
エリック・テラノヴァ
Original Assignee
ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント・エス・エヌ・セ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント・エス・エヌ・セ filed Critical ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント・エス・エヌ・セ
Publication of JP2005518394A publication Critical patent/JP2005518394A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/41—Amines
    • A61K8/416—Quaternary ammonium compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/06—Preparations for care of the skin for countering cellulitis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/70—Biological properties of the composition as a whole

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、一般式(I)の二環式芳香族化合物に関するものであり、式中R1が(a)または(b)であり、R5がヒドロキシルまたはアルコキシであり、R6がアルキル、OR14またはSR14であり、これらはPPARγ受容体である。これらの化合物は、ヒトまたは獣医学(皮膚科学、および心循環系疾患、免疫性疾患および/または脂質代謝に関する疾患)において使用するための薬剤組成物中、あるいは化粧品組成物中で有用である。

Description

本発明は、新規の有用な工業製品としての、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体型の亜型γ(PPARγ)の受容体活性化因子である二環式芳香族化合物に関する。本発明は、これらの調製法、およびヒトまたは獣医学において使用するための薬剤組成物における、あるいは代替的に化粧品組成物における、これらの使用にも関する。
PPAR型受容体の活性は、数多くの研究の主題となっている。入門書として、「Differential Expression of Peroxisome Proliferator Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes」、Michel Rivier他、J.Invest.Dermatol 111,1998,p.1116-1121という表題の刊行物を言及することができ、その中には、PPAR型の受容体に関する多数の書籍参照文献が列挙されている。入門書として、「The PPARs:From orphan receptors to Drug Discovery」、Timothy M.Willson,Peter J.Brown,Daniel D.Sternbach,およびBradR.Henke,J.Med.Chem.,2000,Vol.43,p.527-550という表題の関係書類を言及することもできる。
PPAR受容体は、DNA配列の要素と結合することによって転写を活性化し、この要素はペルオキシソーム増殖剤応答要素(PPRE)と呼ばれ、レチノイドX受容体(RXRと呼ばれる)を有するヘテロ二量体の形態である。
3つのヒトPPAR亜型:PPARα、PPARγおよびPPARδ(またはNUC1)が同定され、記載されている。
PPARαは主に肝臓において発現されるが、PPARδは偏在している。
PPARγは、3つの亜型の中で最も広く研究されている。あらゆる参照文献が、脂肪細胞が非常に発現される脂肪細胞の分化の調節における、PPARγ受容体の重要な役割を示唆している。PPARγ受容体は、全身の脂質の恒常性においても重要な役割を果たす。
プロスタグランジン-J2または-D2などのPPARγ選択的化合物が、肥満および糖尿病を治療するための潜在的な活性化物質であることは、特許出願WO96/33724中に詳細に記載されている。
さらに特許出願FR98/02894中において、この出願は、薬剤組成物の使用におけるPPARγ活性化合物の使用を既に記載しており、この組成物は、上皮細胞の分化の異常と関連がある皮膚障害を治療することを目的とするものである。
「Differential Expression of Peroxisome Proliferator Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes」、Michel Rivier他、J.Invest.Dermatol 111,1998,p.1116-1121 「The PPARs:From orphan receptors to Drug Discovery」、Timothy M.Willson,Peter J.Brown,Daniel D.Sternbach,およびBradR.Henke,J.Med.Chem.,2000,Vol.43,p.527-550 特許出願WO96/33724 特許出願FR98/02894 N.Miyaura他、Synthetic Communications(1981) 11(7),513-519 B.Hulin他、J.Med.Chem.(1996)39,3897-3907
本発明の目的の1つは、従来技術の化合物より優れた生物活性を示す、新規なPPARγ活性化合物を提供することである。
したがって、本発明は、以下の一般式に対応する二環式芳香族化合物であって、
Figure 2005518394
上式でR1が以下の式(a)または(b)の基を表し、
Figure 2005518394
R5およびR6が以下に示す意味を有し、
同じでも異なってもよいR2およびR3が、水素原子、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、基-OR7、ポリエーテル基、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基で場合によっては置換されていてよいニトロ基またはアミノ基を表し;
R7が以下に示す意味を有し、
Xが以下の構造を有する結合を表し、
-CH2-N(R8)-CO-
-N(R8)-CO-N(R9)-
-N(R8)-CO-CH2-
-N(R8)-CH2-CO-
これらは左から右、あるいは逆に読むことができ、
R8およびR9が以下に示す意味を有し、
R4がフェニル、ベンジル、フェネチル、チエニル、フリルまたはピリジル基を表し、すべてのこれらの基は基R10で置換されており、
R10が以下に示す意味を有し、
ピロリル、ピラジニル、ナフチル、ビフェニル、インドリル、インデニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、またはキノリル基を表し、すべてのこれらの基を基R11および/またはR12で一置換または二置換することができ、
R11およびR12が以下に示す意味を有し、
基-(CH2)n-(CO)qR13を表し、
n、qおよびR13が以下に示す意味を有し、
アダマンチル、ジフェニルメチル、ジフェニルエチル、ジフェニルプロピル、ジフェニルブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、2-ベンズイミダゾリル-エチル、シクロヘキシルメチル、フェノキシフェニル、9H-フルオレニル、ベンジルオキシフェニル、4-ヘプチルオキシフェニル、または4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)フェニル基を表し、
基-(CH2)n-O-R13を表し、
nおよびR13が以下に示す意味を有し、
R5がヒドロキシル基、または1個〜9個の炭素原子を有するアルコキシ基を表し、
R6が1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基、基OR14または基SR14を表し、
R14が以下に示す意味を有し、
R7が水素原子、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、
R8が水素原子、または1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R9が水素原子、または1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R10が基-S(0)mR15
基-(CH2)p-COR16
基-O-R17を表し、
m、p、R15、R16およびR17が以下に示す意味を有し、
R11およびR12がハロゲン原子、基CF3、1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基、1個〜9個の炭素原子を有するアルコキシ基、ポリエーテル基、ニトロ官能基、アセチルまたはベンゾイル基で場合によっては保護されたヒドロキシル基、1個〜12個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキルで、または基-CONH-R24で場合によっては置換されたか、あるいはアセチルまたはベンゾイル基、基-S(0)mR15、基-(CH2)p-COR16、または基-OR17によって保護されたアミノ官能基を表し、
m、p、R15、R16、R17およびR24が以下に示す意味を有し、
nが1〜9の範囲の値をとることができ、
qが値0または1をとることができ、
R13が基-OR18、基-N(R19)(R20)、アリール基、アラルキル基またはヘテロアリール基を表し、
R18、R19およびR20が以下に示す意味を有し、
mが値0、1または2をとることができ、
pが値0、1または2をとることができ、
R14が1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基、基CF3、アリール基またはアラルキル基を表し、
R15が1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、
R16が1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基、基-OR21、基-N(R22)(R23)、アリール基またはアラルキル基を表し、
R21、R22およびR23が以下に示す意味を有し、
R17がアリール基またはアラルキル基を表し、
R18が水素原子、または1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
同じでも異なってもよいR19およびR20が、水素原子、1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基を表し、あるいは複素環を一緒に形成することができ、
R21が水素原子、または1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
同じでも異なってもよいR22およびR23が、水素原子、1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基を表し、あるいは複素環を一緒に形成することができ、
R24がフェニル、ジフェニルメチル、ジフェニルプロピル、ジフェニルブチル、ビフェニルイル、フェノキシフェニル、9H-フルオレニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-ヘプチルオキシフェニル、または4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)フェニル基を表す二環式芳香族化合物に関する。
本発明は、式(I)の化合物の塩、R1がカルボン酸官能基を含むときは、前記式(I)の化合物の光学異性体および幾何異性体にも関する。
本発明の化合物が塩の形で与えられるとき、化合物はアルカリまたはアルカリ土類金属の塩、あるいは代替的に亜鉛塩、または有機アミンの塩であることが好ましい。
本発明によれば:
1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基という表現は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチルおよびヘキシル基を意味すると理解することが好ましい。
1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基という表現は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ヘキシル、オクチル、デシルおよびドデシル基を意味すると理解することが好ましい。
ポリエーテル基という表現は、1個〜6個の炭素原子を有する、少なくとも1個の酸素原子によって割り込まれた基、メトキシメトキシ、エトキシメトキシおよびメトキシエトキシメトキシ基などを意味すると理解することが好ましい。
ハロゲン原子という表現は、フッ素、塩素または臭素原子を意味すると理解することが好ましい。
1個〜9個の炭素原子を有するアルコキシ基という表現は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert-ブトキシおよびヘキシルオキシ基を意味すると理解することが好ましい。
アリール基という表現は、ハロゲン原子で一置換または二置換されていてよいフェニル、ビフェニル、シンナミルまたはナフチル基、基CF3、1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基、1個〜7個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチルまたはベンゾイル基で場合によっては保護されたヒドロキシル基、またはアセチルまたはベンゾイル基で場合によっては保護されているか、あるいは1個〜12個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキルで場合によっては置換されたアミノ官能基を意味すると理解することが好ましい。
アラルキル基という表現は、ハロゲン原子で一置換または二置換されていてよいベンジルまたはフェネチル基、基CF3、1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基、1個〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アセチルまたはベンゾイル基で場合によっては保護されたヒドロキシル基、またはアセチルまたはベンゾイル基で場合によっては保護されているか、あるいは1個〜12個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキルで場合によっては置換されたアミノ官能基を意味すると理解することが好ましい。
ヘテロアリール基という表現は、1個または複数個のヘテロ原子によって割り込まれたアリール基、ピリジル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ベンズイミダゾール、インドリルまたはベンゾフラン基などであって、少なくとも1個のハロゲン原子で場合によっては置換された基、1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基、1個〜7個の炭素原子を有するアルコキシ基、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチルまたはベンゾイル基で場合によっては保護されたヒドロキシル基、またはアセチルまたはベンゾイル基で場合によっては保護されているか、あるいは1個〜12個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキルで場合によっては置換されたアミノ官能基を意味すると理解することが好ましい。
複素環という表現は、1個〜12個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキル基で場合によっては置換された、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2-オキソピペリジン-1-イルおよび2-オキソピロリジン-1-イル基、1個〜7個の炭素原子を有するアルコキシ、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチルまたはベンゾイル基で場合によっては保護されたヒドロキシル基、またはアセチルまたはベンゾイル基で場合によっては保護されているか、あるいは1個〜12個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキルで場合によっては置換されたアミノ官能基を意味すると理解することが好ましい。
前述の一般式(I)に対応する化合物の中では、単体または混合物として、以下のものを述べることができる:
1- メチル7-{[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバモイル}ヘプタノエート;
2- メチル9-{[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバモイル}ノナノエート;
3- メチルN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルテレフタラメート;
4- 3-シクロペンチル-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルプロピオンアミド;
5- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-1-カルボキシアミド;
6- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
7- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-2-フェノキシアセトアミド;
8- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド;
9- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルアダマンタン-1-カルボキシアミド;
10- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルビフェニル-4-カルボキシアミド;
11- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシアミド;
12- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-6-オキソ-6-フェニルヘキサンアミド;
13- 4-ジメチルアミノ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-1-カルボキシアミド;
14- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-4-メタンスルホニル-N-メチルベンズアミド;
15- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4-(1-フェニルメタノイル)ベンズアミド;
16- 6-(2-メトキシエトキシメトキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
17- 6-ヒドロキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
18- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4-メチルスルファニルベンズアミド;
19- (S)-3-(3'-{[(1-ビフェニル-4-イルメタノイル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル-4-イル)-2-エトキシプロピオン酸;
20- (S)-2-エトキシ-3-(3'-{[メチル-(6-オキソ-6-フェニルヘキサノイル)アミノ]メチル}ビフェニル-4-イル)プロピオン酸;
21- 1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル-3-ナフタレン-2-イル尿素;
22- 3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル尿素;
23- (S)-2-エトキシ-3-{3'-[({1-[6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-イル]メタノイル}メチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-yl}プロピオン酸;
24- 6-(メトキシメトキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
25- 6-(メトキシカルボニル)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
26- 6-(プロピルオキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
27- 6-(ヘキシルオキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
28- 6-(ノニルオキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
29- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-プロピルビフェニル-2-カルボキシアミド;
30- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4-フェノキシベンズアミド;
31- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-7-オキソ-7-フェニルヘプタンアミド;
32- (6-{[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバモイル}ナフタレン-2-イルオキシ)酢酸;
33- (6-{[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバモイル}ナフタレン-2-イルオキシ)酢酸メチルエステル;
34- 6-メトキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
35- 6-アセトキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
36- 6-アミノ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
37- 6-アセチルアミノ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
38- 1-ヒドロキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
39- 1-メトキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
40- 6-ブロモ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
41- 6-カルボキシル-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
42- 6-カルボキシル-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミドメチルエステル;
43- 6-(3-フェニルウレイド)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
44- 3-ヒドロキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
45- 3-メトキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
46- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシアミド;
47- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-メトキシビフェニル-4-カルボキシアミド;
48- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-プロピルオキシビフェニル-4-カルボキシアミド;
49- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-ヘキシルオキシビフェニル-4-カルボキシアミド;
50- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-アセトキシビフェニル-4-カルボキシアミド;
51- (4'-{[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバモイル}ビフェニル-4-イルオキシ)酢酸;
52- (4'-{[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバモイル}ビフェニル-4-イルオキシ)酢酸メチルエステル;
53- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-メトキシメトキシビフェニル-4-カルボキシアミド;
54- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-ノニルオキシビフェニル-4-カルボキシアミド;
55- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-カルボキシアミド;
56- 3-ビフェニル-4-イル-1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル尿素;
57- 1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-3-(9H-フルオレン-2-イル)-1-メチル尿素;
58- 1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-3-(9H-フルオレン-9-イル)-1-メチル尿素;
59- 3-ベンズヒドリル-1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル尿素;
60- 1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル-3-(3-フェノキシフェニル)尿素;
61- 1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-3-(4-ヘプチルオキシフェニル)-1-メチル尿素;
62- 3-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル尿素;
63- 1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル-3-[4-(6-メチルベンゾチアゾール-2-イル)フェニル]尿素;
64- 4'-(2-メトキシエトキシメトキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルビフェニル-4-カルボキシアミド;
65- 4'-ヒドロキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルビフェニル-4-カルボキシアミド;
66- 1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-3-(4-ヘキシルオキシフェニル)-1-メチル尿素。
本発明によれば、さらに特に好ましい式(I)の化合物は:
R1が式(a)の基または式(b)の基を表し、R5がヒドロキシル基を表し、R6が基OR14を表し、かつ/あるいは
Xが左から右、あるいは逆に読める、構造-CH2-N(R8)-CO-または-N(R8)-CO-N(R9)-を有する結合を表す、化合物である。
本発明の主題は、特に図1および2に与える反応スキームに従って、式(I)の化合物を調製するための方法でもある。
図1では、式(Ia)および(Ib)の誘導体を誘導体(2)および(4)からそれぞれ得ることができ、これは無水溶媒、好ましくはTHFに溶けた第三級アミン(たとえばトリエチルアミンまたはピリジン)の存在下での、活性化形のカルボン酸、たとえば酸塩化物(Cl-CO-R4)によるアミン官能基のアシル化によるものであり、誘導体(2)および(4)は、THFまたはジクロロメタンなどの溶媒に溶けた無水トリフルオロ酢酸または塩酸の存在下で、アミン官能基の脱保護によって、化合物(1)および(3)からそれぞれ得ることができる。
式(Ic)の誘導体は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下での、ジクロロメタンなどの溶媒に溶けた式O=C=N-R4のイソシアネートとの反応によって、誘導体(4)から得ることができる(図1)。
式(Id)の誘導体は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下での、アセトンまたはメチルエチルケトンなどの溶媒に溶けたα-ブロモケトン(Br-CH2-CO-R4)との反応によって、誘導体(4)から得ることができる(図1)。
誘導体(1a)および(3a)は、酢酸エチル、ジオキサン、DMFまたはエチルアルコールなどの溶媒に溶けたパラジウム担持炭素またはラニーニッケルの存在下での水素化によって、あるいはTHFに溶けた水素化ホウ素リチウムおよびピリジンの存在下での還元によって、化合物(10)から得ることができる(図2)。化合物(10)は、エタノールなどのアルコール溶媒またはトルエンに溶けた酢酸ピペリジンの存在下での2,4-チアゾリジンジオン(9)との反応によって、化合物(8)から得ることができる。化合物(8)は、ハロゲン化誘導体(6)から、好ましくはヨウ素化または臭素化誘導体から、ホウ素酸(7)とのSuzuki型結合反応によって得ることができる。この反応は、パラジウム触媒、たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下で、N.Miyaura他、Synthetic Communications(1981) 11(7),513-519によって記載された条件に従って行われる。ホウ素誘導体(7)は、対応するハロゲン化(好ましくはヨウ素化または臭素化)誘導体から、最初にアセチル形のアルデヒド官能基の保護、次いでリチウム化合物への転換、ホウ酸トリメチルまたはホウ酸トリイソプロピルとの反応、および酸性媒質(塩酸)中での加水分解によって得ることができる。
ハロゲン化誘導体(6)は、対応する第一級アミンから得られる。この後者は、ジクロロメタンなどの溶媒中での、ジ-tert-ブチルカーボネートとの結合によって保護される。生成したカルバメートは、水素化ナトリウムおよびハロゲン化アルキルなどの塩基を使用することによってアルキル化して、誘導体(6)を得る。誘導体(1b)および(3b)は、B.Hulin他、J.Med.Chem.(1996)39,3897-3907によって記載された条件に従った一連の反応によって、誘導体(8)から得ることができる(図2)。
R1が酸性官能基を含むとき、アルキル、アリル、ベンジルまたはtert-ブチル型基の保護基でR1を保護することによって、化合物を調製することが好ましい。遊離形への移行は、以下のことによって行うことができる:
アルキル保護基の場合、エタノールなどのアルコール溶媒またはTHFに溶けた水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムによる;
アリル保護基の場合、モルホリンなどの第二級アミンの存在下において、いくつかの遷移金属錯体などの触媒による;
ベンジル保護基の場合、パラジウム担持炭素などの触媒によって、水素の存在下での脱ベンジル化による;
tert-ブチル型保護基の場合、ヨウ化トリメチルシランによる。
本発明の化合物は、PPARγ型の受容体を活性化させる性質を有する。
PPARγ型受容体の活性化因子という表現は、本発明に従って、実施例35に記載したのと同様のトランス活性化試験において1μMの濃度で、少なくとも20%のPPARγ受容体の活性化の割合を示す任意の化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい化合物は、40%以上、有利には70%以上の、PPARγ受容体の活性化の割合を示す。
PPARγ型受容体の活性化因子は特異的である、すなわちそれは、3以上の、PPARγ受容体の活性化の割合とPPARα受容体の活性化の割合の比(PPARα受容体を100%活性化させる、参照化合物Wy14643に対して計算したもの)を有することが好ましい。この比は、5以上、有利には10以上であることが好ましい。
PPAR誘導体とヒトPPARγ受容体の親和性も、実施例36に記載した結合試験において決定した。PPARγ受容体のリガンドという表現は、10000nM未満のKd値を有する、本発明の任意の化合物を意味すると理解される。本発明の化合物は、1000nM未満、有利には100nM未満のKd値を有することが好ましい。
本発明の主題は、医薬品としての、前に記載した式(I)の化合物でもある。
本発明の化合物は、以下の治療の分野において非常に適している:
1)細胞分化および増殖と関係がある角質化障害と関連がある皮膚状態、特に尋常性アクネ、コメド型アクネ、多形性アクネ、酒さ性アクネ、結節のう胞性アクネ、球体アクネ、老人性アクネ、二次的アクネ、日光性アクネ、薬物性アクネまたは職業性アクネを治療するための治療;
2)他の型の角質化障害、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、手掌足底角化症、白斑症および白斑症様状態、皮膚または粘膜(口内)苔癬の治療;
3)細胞増殖障害を伴うかあるいは伴わない、炎症性免疫アレルギー成分による他の皮膚状態、特にあらゆる形の乾癬、皮膚、粘膜または爪乾癬のいずれか、さらに乾癬リウマチ、または皮膚アトピー、湿疹、呼吸アトピーまたは歯肉肥大などの治療;
4)ウイルスまたは非ウイルス源の、良性または悪性の任意の皮膚または上皮増殖、尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜい、およびゆうぜい状表皮異形成、経口または顕症期乳頭腫症またはTリンパ腫など、および紫外線照射により誘導される可能性がある増殖、詳細には基底細胞および有棘細胞上皮腫の場合、およびケラトアカントーマなどの任意の前癌性皮膚病変の治療;
5)他の皮膚障害、たとえば紅斑性ろうそうなどの免疫性皮膚病、水疱性免疫性疾患、および硬皮症などのコラーゲン疾患の治療;
6)免疫成分による皮膚または全身の状態の治療;
7)UV放射への暴露による皮膚障害の治療、光誘導型または暦齢型の皮膚の加齢を修復するか、あるいはこれと闘うため、あるいは光線性の角化症および色素沈着、または暦齢または光線性による加齢に関する任意の病状、乾燥症などを減らすための治療;
8)アクネ過脂漏症または単純型脂漏症などの脂腺の機能障害と闘うための治療;
9)瘢痕性障害を予防または治療するため、あるいは伸展裂創を予防または修復するための治療;
10)色素沈着障害、過色素沈着症、黒皮症、色素沈着低下または白斑症など
の治療;
11)肥満、高脂質症または非インシュリン依存性糖尿病などの、脂質代謝疾患の治療;
12)関節炎などの炎症性疾患の治療;
13)癌性または前癌性状態の治療または予防;
14)異なる原因の脱毛症、特に化学療法または放射による脱毛症の予防または治療;
15)免疫系障害、喘息、I型糖尿病、多発性硬化症など、または免疫系の他の選択的機能障害の治療;および
16)動脈硬化症または高血圧症などの心循環系の疾患の治療。
本発明の主題は、生理学的に許容可能な媒質の形で、少なくとも1個の前に定義した式(I)の化合物を含む、薬剤組成物でもある。
本発明の主題は、前述の状態を治療すること、特に皮膚脂質代謝を調節および/または回復することを目的とする組成物を製造するため、式(I)の化合物の使用でもある。
本発明の組成物の投与は、経腸的、非経口的、局所的または眼内に行うことができる。薬剤組成物は、局所経路による用途に適した形にパッケージされていることが好ましい。
腸内経路によって、組成物は、錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、乳濁液、徐放が可能な脂質あるいはポリマーのミクロスフェアまたはナノスフェアまたは小胞の懸濁液の形で与えることができる。非経口的経路によって、組成物は、灌流または注射用の溶液または懸濁液の形で与えることができる。
本発明の化合物は一般に、1〜3回の投与で、身体重量の約0.001mg/kg〜100mg/kgという1日当たりの投与量で投与される。
化合物は、組成物の重量に対して一般に0.001重量%と10重量%の間、好ましくは0.01%重量%と1重量%の間の濃度で、全身経路によって使用される。
局所経路によって、本発明の組成物は、より詳細には皮膚および粘膜の治療を目的とし、膏薬、クリーム、ミルク、軟膏、粉末、含浸パッド、溶液、ゲル、スプレー、ローションまたは懸濁液の形で与えることができる。組成物は、徐放が可能な、脂質あるいはポリマーのミクロスフェアまたはナノスフェアまたは小胞の懸濁液、ポリマーパッチ、およびヒドロゲルの形で与えることもできる。局所経路用のこの組成物は、無水形、水性形または乳濁液の形で与えることができる。
化合物は、組成物の合計重量に対して、一般に0.001重量%と10重量%の間、好ましくは0.01%重量%と1重量%の間の濃度で、局所経路によって使用される。
本発明の式(I)の化合物は、化粧品分野において、より詳細には皮膚脂質代謝を調節および/または回復するため、特に加齢および/または乾燥皮膚の皮膚徴候を予防および/または治療するためにも用途がある。
したがって本発明の主題は、化粧品として許容可能な担体の形で、少なくとも1個の式(I)の化合物を含む組成物でもある。
本発明の主題は、身体または髪の毛の衛生用の、式(I)の化合物の化粧品としての使用でもある。
化粧品として許容可能な担体の形で、少なくとも1個の式(I)の化合物、またはその光学異性体および幾何異性体の1個、またはその塩の1個を含む、本発明の化粧品組成物は、特にクリーム、ミルク、ローション、ゲル、脂質あるいはポリマーのミクロスフェアまたはナノスフェアまたは小胞の懸濁液、石鹸またはシャンプーの形で与えることができる。
化粧品組成物中の式(I)の化合物の濃度は、組成物の合計重量に対して、0.001重量%と3重量%の間であることが好ましい。
前に記載した薬剤組成物および化粧品組成物は、不活性添加剤、またはさらに、薬剤組成物に関して薬力学的に活性がある添加剤、またはこれらの添加剤、特に以下のものの組合せをさらに含むことができる:
湿潤剤、
化学調味料、
パラヒドロキシ安息香酸のエステルなどの防腐剤、
安定剤、
湿気調節物質、
pH調節物質、
浸透圧調節剤、
乳化剤、
UV-AおよびUV-B遮断剤、
酸化防止剤、α-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノールまたはいくつかの金属キレート剤など、
脱色素剤、ヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸またはコウジ酸など、
皮膚軟化剤、
湿気剤、グリセロール、PEG400、チアモルホリノン、およびその誘導体、または尿素など、
抗脂漏剤または抗アクネ剤、S-カルボキシメチルシステイン、S-ベンジルシステアミン、それらの塩またはそれらの誘導体、または過酸化ベンゾイルなど、
抗生物質、エリスロマイシンおよびそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシンおよびそのエステル、テトラサイクリンなど、
抗真菌剤、ケトコナゾールまたは4,5-ポリメチレン-3-イソチアゾリドン
など、
髪の毛の再成長を促進する物質、ミノキシジル(2,4-ジアミノ-6-ピペリジノピリミジン3-オキシド)およびその誘導体、ジアゾキシド(7-クロロ-3-メチル-1,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-ジオキシド)およびフェニトイン(5,4-ジフェニルイミダゾリジン2,4-ジオン)など、
非ステロイド系抗炎症剤、
カロテノイド、および特にβ-カロチン、
反乾癬薬、アントラリンおよびその誘導体など、
5,8,11,14-エイコサトエトライン酸および5,8,11-エイコサトリエン酸、これらのエステルおよびアミド、
レチノイド、すなわち天然または合成であってよい、RARまたはRXR受容体のリガンド、
コルチコステロイドまたはエストロゲン、
α-ヒドロキシ酸およびα-ケト酸またはこれらの誘導体、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸およびアスコルビン酸、これらの塩、アミドまたはエステル、またはβ-ヒドロキシ酸またはそれらの誘導体、たとえばサリチル酸およびその塩、アミドまたはエステルなど、
カリウムチャンネルなどのイオンチャンネル、遮断剤、
あるいは代替的に、より詳細には、免疫系を害することが知られている物質(たとえばシクロスポリン、FK506、グルココルチコイド、モノクローナル抗体、サイトカインまたは成長因子など)と組み合わせた薬剤組成物。
当然ながら当業者は、本発明に固有に付与される有利な性質が、想定する添加物によって害されないか、あるいは実質的に害されないように、これらの組成物に加えることができる化合物を選択することに注意を払うであろう。
本発明の式(I)の活性化合物の生成、生物活性の結果、およびこのような化合物に基づくさまざまな具体的な調合物のいくつかの例を、例示により決してそれらを制限することなく、ここで与えることにする。
メチル7-1{[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバモイル}ヘプタノエート
(a)tert-ブチル(3-ブロモベンジル)カルバメート
40.7g(183mmol)の3-ブロモベンジルアミン塩酸塩、26mlのトリエチルアミン(183mmol)および450mlのジクロロメタンを、窒素流下で丸底フラスコに導入する。40g(183mmol)のジ-tert-ブチルカーボネートを室温において少量加え、混合物を一晩攪拌する。反応媒体を氷冷水に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出し、有機相をデカントして取り出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。46g(88%)の予想した生成物が回収される。
(b)tert-ブチル(3-ブロモベンジル)-N-メチルカルバメート
128g(447mmol)のtert-ブチル(3-ブロモベンジル)カルバメート、および800mlのDMFを、窒素流下で丸底フラスコに導入する。19g(475mmol)の水素化ナトリウム(油中に60%)を少量加え、気体の放出が終わるまで混合物を攪拌する。29.3ml(470mmol)のヨウ化メチルを次いで加え、混合物を一晩攪拌する。反応媒体を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出し、有機相をデカントして取り出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。152.5g(92%)の予想した生成物が回収される。
(c)tert-ブチル(4'-ホルミルビフェニル-3-イルメチル)メチルカルバメート
61.5g(205mmol)のtert-ブチル(3-ブロモベンジル)-N-メチルカルバメート、40g(260mmol)の4-ホルミルベンゼンホウ酸、および800mlのトルエンを、アルゴン下で三ツ口フラスコに導入する。205mlの炭酸カリウム水溶液(2M)を一適ずつ加え、反応媒体をアルゴンで脱気し、7gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(0)を加え、混合物を90℃において24時間加熱する。反応媒体を水に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出し、有機相をデカントして取り出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。得られた残留物は、ヘプタンと酢酸エチル(70-30)の混合物を用いてシリカカラムから溶出するクロマトグラフィーによって精製する。溶媒を蒸発させた後、38g(57%)の予想した生成物が回収される。
(d)tert-ブチル[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバメート
75.4g(232mmol)のtert-ブチル(4'-ホルミルビフェニル-3-イルメチル)メチルカルバメート、32.5g(278mmol)の2,4-チアゾリデンジオン、7.3g(50mmol)の酢酸ピペリジン、および1リットルのトルエンを、窒素流下で丸底フラスコに導入する。混合物を還流下で5時間加熱し、生成した水をDean-Starkによって分離する。反応媒体を冷却し、沈殿生成物を濾過除去する。84g(86%)の予想した生成物が回収される。
(e)tert-ブチル[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバメート
30g(70.7mmol)のtert-ブチル[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバメートを500mlのジオキサンに溶かしたものを、三ツ口フラスコに導入する。反応媒体を脱気し、30gのパラジウム担持炭素(10%)を加え、混合物を60℃において3バールの圧力で水素化する。反応媒体を濾過し、蒸発させ、得られた残留物は、ジクロロメタンとメタノール(99-1)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。18g(60%)の予想した生成物が、溶媒の蒸発後に回収される。
(f)5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
18g(42mmol)のtert-ブチル[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバメートを250mlのジクロロメタンに溶かしたものを、窒素流下で丸底フラスコに導入し、16ml(208mmol)のトリフルオロ酢酸を加える。混合物を室温で一晩攪拌し、反応媒体を飽和炭酸カリウム溶液で加水分解する。混合物をジクロロメタンを用いて抽出し、有機相をデカントして取り出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。得られた残留物を酢酸エチル中で砕き、14.4g(78%)の予想した生成物が得られる。
(g)メチル7-{[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバモイル}ヘプタノエート
600mg(1.36mmol)の5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオン、10mlのTHFおよび600μl(4.3mmol)のトリエチルアミンを、窒素流下で丸底フラスコに導入する。220μl(1.55mmol)のメチル8-クロロ-8-オキソオクタノエートを一適ずつ加え、この混合物を1時間攪拌する。反応媒体を水に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出し、有機相をデカントして取り出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。得られた残留物は、ジクロロメタンと酢酸エチル(80-20)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。溶媒を蒸発させた後、350mg(50%)のメチル7-{[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバモイル}ヘプタノエートを、油の形で回収する。
1H NMR (CDCl3): 0.88〜1.40 (m, 4H); 1.62〜1.70 (m, 4H); 2.31 (t, J = 7.4Hz, 2H); 2.40 (t, J = 7.3Hz, 2H); 2.96〜2.99 (m, 3H); 3.15 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 3.66 (s, 3H); 4.57 (m, 1H); 4.60〜4.66 (m, 2H); 7.23〜7.55 (m, 8H); 9.15 (m, 1H)。
メチル9-{[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバモイル}ノナノエート
実施例1(g)と同様の方法で、600mg(1.36mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、340μl(1.52mmol)のメチル10-クロロ-10-オキソデカノエートと反応させることによって、500mg(70%))のメチル9-{[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバモイル}ノナノエートを、ジクロロメタンと酢酸エチル(80/20)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、油の形で得る。
1H NMR (CDCl3): 1.26〜1.32 (m, 8H); 1.59〜1.65 (m, 4H); 2.20〜2.43 (m, 4H); 2.95〜2.99 (m, 3H); 3.16 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 4.54 (m, 1H); 4.60〜4.65 (m, 2H); 7.19〜7.54 (m, 8H); 9.75 (m, 1H)。
メチルN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルテレフタラメート
実施例1(g)と同様の方法で、600mg(1.36mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、310mg(1.54mmol)の4-クロロカルボニル安息香酸メチルと反応させることによって、370mg(60%)の3-メチルN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルテレフタラメートを、ジクロロメタンと酢酸エチル(90/10)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、186℃の融点を有する白い固体の形で得る。
3-シクロペンチル-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルプロピオンアミド
実施例1(g)と同様の方法で、500mg(1.13mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、200mg(1.30mmol)の3-シクロペンチルプロピオニルクロリドと反応させることによって、170mg(25%)の3-シクロペンチル-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルプロピオンアミドを、ジクロロメタンとメタノール(99/1)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、固体の形で得る。
1H NMR (CDCl3): 1.10〜1.14 (m, 2H); 1.26 (t, J = 7.1Hz, 3H); 1.50〜1.79 (m, 6H); 2.42 (t, J = 7.6Hz, 2H); 2.97 (m, 3H); 3.15 (m, 1H); 3.58 (m, 1H); 4.52 (m, 1H); 4.61〜4.66 (m, 2H); 7.20〜7.55 (m, 8H); 9.48 (s, 1H)。
N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-1-カルボキシアミド
実施例1(g)と同様の方法で、1g(2.3mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、380μl(2.5mmol)の1-塩化ナフトイルと反応させることによって、460mg(41%)のN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-1-カルボキシアミドを、ヘプタンと酢酸エチル(80/20)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、120℃の融点を有する白い固体の形で得る。
N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド
実施例1(g)と同様の方法で、1g(2.3mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、480mg(2.5mmol)の2-塩化ナフトイルと反応させることによって、400mg(40%)のN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミドを、ヘプタンと酢酸エチル(70/30)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、218℃の融点を有する固体の形で得る。
N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-2-フェノキシアセトアミド
実施例1(g)と同様の方法で、500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、210μl(1.52mmol)の塩化フェノキシアセチルと反応させることによって、640mg(91%)のN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-2-フェノキシアセトアミドを、ヘプタンと酢酸エチル(60/40)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、140℃の融点を有する白い固体の形で得る。
N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
(a)1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸塩化物
500mg(4mmol)の1-メチル-2-ピロールカルボン酸を5mlのジクロロメタンに溶かしたものを、窒素流下で丸底フラスコに導入する。790μl(4mmol)のジシクロヘキシルアミンを一適ずつ加え、30分後に、290μl(4mmol)の塩化チオニルを加える。媒体を室温で1時間攪拌し、次いで50℃で2時間加熱する。次いで混合物をエーテルで希釈し、沈殿を濾過除去する。濾過物を蒸発させ、茶色い油を得る。
(b)N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド
実施例1(g)と同様の方法で、500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、220mg(1.53mmol)の1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸塩化物と反応させることによって、316mg(47%)のN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミドを、ヘプタンと酢酸エチル(60/40)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、184℃の融点を有する白い固体の形で得る。
N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルアダマンタン-1-カルボキシアミド
実施例1(g)と同様の方法で、500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、310mg(1.56mmol)のアダマンタン-1-カルボン酸塩化物と反応させることによって、390mgのN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルアダマンタン-1-カルボキシアミドを、ヘプタンと酢酸エチル(70/30)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、77℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルビフェニル-4-カルボキシアミド
実施例1(g)と同様の方法で、500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、330mg(1.52mmol)の4-ビフェニルカルボン酸塩化物と反応させることによって、681mg(88%)のN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルビフェニル-4-カルボキシアミドを、エーテル中での粉砕後に、204℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシアミド
実施例1(g)と同様の方法で、500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、300mg(1.52mmol)のベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸塩化物と反応させることによって、509mg(68%)のN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシアミドを、ジクロロメタン中での粉砕後に、187℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-6-オキソ-6-フェニルヘキサンアミド
320mg(1.55mmol)の5-ベンゾイルペンタン酸を5mlのジクロロメタンに溶かしたものを、窒素流下で丸底フラスコに導入する。230mg(1.7mmol)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物、230μl(1.7mmol)のトリエチルアミン、および500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを加える。次に0℃において、320mg(1.7mmol)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。媒体を室温で3時間攪拌する。これをジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し蒸発させる。残留物は、ヘプタンと酢酸エチル(50/50)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。590mg(75%)のN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-6-オキソ-6-フェニルヘキサンアミドを、48℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
4-ジメチルアミノ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-1-カルボキシアミド
実施例12と同様の方法で、500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、330mg(1.53mmol)の4-ジメチルアミノナフタレン-1-カルボン酸と反応させることによって、520mg(65%)の4-ジメチルアミノ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-1-カルボキシアミドを、ヘプタンと酢酸エチル(50/50)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、67℃の融点を有する黄色がかった泡沫の形で得る。
N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-4-メタンスルホニル-N-メチルベンズアミド
実施例12と同様の方法で、500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、310mg(1.55mmol)の4-(メチルスルホニル)安息香酸と反応させることによって、540mg(69%)のN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-4-メタンスルホニル-N-メチルベンズアミドを、ジクロロメタンとメタノール(98/2)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、172℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4-(1-フェニルメタノイル)ベンズアミド
(a)4-(1-フェニルメタノイル)塩化ベンゾイル
実施例9(a)と同様の方法で、500mg(2.2mmol)の4-ベンゾイル安息香酸で始めて、490mg(91%)の予想した生成物が白い固体の形で得られる。
(b)N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4-(1-フェニルメタノイル)ベンズアミド
実施例1(g)と同様の方法で、500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、380mg(1.55mmol)の4-(1-フェニルメタノイル)塩化ベンゾイルと反応させることによって、660mg(81%)のN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4-(1-フェニルメタノイル)ベンズアミドを、ヘプタンと酢酸エチル(50/50)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、94℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
6-(2-メトキシエトキシメトキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド
(a)メチル6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボキシレート
15.7g(83mmol)の6-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸を160mlのメタノールに溶かしたものを、丸底フラスコに導入する。8mlの濃硫酸を加え、混合物を還流下で8時間加熱する。室温において、沈殿が形成される。それを濾過除去し、エーテルですすぎ、乾燥させる。14.1g(84%)の予想した生成物がベージュ色の粉末の形で得られる。
(b)メチル6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシレート
14g(69mmol)のメチル6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボキシレートを、90mlのジメチルホルムアミドおよび90mlのテトラヒドロフランに溶かしたものを、窒素流下で丸底フラスコに導入する。3.3g(82mmol)の水素化ナトリウム60%を少量加える。気体の放出が終わったとき、8.7ml(76mmol)の2-メトキシエトキシメチルクロリドを加え、反応媒体を室温で3時間攪拌する。次いでこれを氷冷水に注ぎ、エーテルを用いて抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた残留物は、ヘプタンと酢酸エチル(80/20)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、17g(85%)の予想した生成物が無色の油の形で得られる。
(c)6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレ-2-カルボン酸
16.9g(58mmol)のメチル6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシレートを、200mlのテトラヒドロフランおよび20mlのメタノールに溶かしたものを、丸底フラスコに導入する。1mlの水および12.9g(322mmol)の水酸化ナトリウムのペレットを加える。反応媒体を室温で4時間攪拌する。1Nの塩酸を、冷たい状態でpH2〜3までゆっくりと加える。混合物を酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させる。残留物をヘプタン中で砕き、濾過し、乾燥させる。14.9g(92%)の予想した生成物が、110℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
(d)6-(2-メトキシエトキシメトキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド
実施例12と同様の方法で、1.5g(4.6mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、1.27g(4.6mmol)の6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレ-2-カルボン酸と反応させることによって、1.97g(62%)の6-(2-メトキシエトキシメトキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミドを、ヘプタンと酢酸エチル(50/50)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、68℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
6-ヒドロキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド
1.5g(2.5mmol)の6-(2-メトキシエトキシメトキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド(実施例16で得たもの)を、10mlのテトラヒドロフランおよび10mlのメタノールに溶かしたものを、丸底フラスコに導入する。500μlの濃硫酸を加え、媒体を室温で2時間攪拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させる。残留物は、ヘプタンと酢酸エチル(30/70)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。1.26g(99%)の6-ヒドロキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミドを、218℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4-メチルスルファニルベンズアミド
(a)4-メチルスルファニル塩化ベンゾイル
実施例9(a)と同様の方法で、400mg(2.4mmol)の4-(メチルチオ)安息香酸で始めて、440mg(99%)の予想した生成物を、黄色がかった固体の形で得る。
(b)N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4-メチルスルファニルベンズアミド
実施例1(g)と同様の方法で、500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、290mg(1.55mmol)の4-メチルスルファニル塩化ベンゾイルと反応させることによって、470mg(64%)のN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4-メチルスルファニルベンズアミドを、メタノールからの再結晶化後に、203〜7℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
(S)-3-(3'-{[(1-ビフェニル-4-イルメタノイル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル-4-イル)-2-エトキシプロピオン酸
(a)塩化エトキシアセチル
25g(240mmol)のエトキシ酢酸を300mlのジクロロメタンに溶かしたものを、窒素流下で丸底フラスコに導入する。47.6ml(239mmol)のジシクロヘキシルアミンを加える。媒体を室温で1時間攪拌する。19.2ml(265mmol)の塩化チオニルを加え、混合物を3時間攪拌する。酢酸エチルを反応媒体に加え、沈殿生成物を濾過除去し、エーテルですすぐ。濾過物を蒸発させた後、29g(100%)の予想した生成物を茶色い液体の形で得る。
(b)3-(2-エトキシエタノイル)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン
36.7g(207mmol)の(S)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オンを800mlのTHFに溶かしたものを、窒素流下で丸底フラスコに導入する。反応媒体を-78℃に冷却し、83ml(207mmol)のn-ブチルリチウム(2.5M/ヘキサン)を一滴ずつ加える。30分後、25.4g(207mmol)の塩化エトキシアセチルを、-78℃において加える。反応媒体を24時間攪拌し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。30.6g(56%)の予想した生成物が、ヘプタンと酢酸エチル(60/40)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、オレンジ色の油の形で得られる。
(c)メチル(2S,3R)-3-(3'-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル)-2-エトキシ-3-ヒドロキシプロピオネート
21.9g(83mmol)の3-(2-エトキシエタノール)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン、および100mlのジクロロメタンを、アルゴン下で丸底フラスコに導入する。103ml(103mmol)のジブチルボラントリフルオロメタンスルホネート、および18ml(104mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンを、0℃で一滴ずつ連続的に加え、混合物を1時間攪拌する。-78℃において、23.5g(69mmol)の1(c)で得たtert-ブチル(4'-ホルミルビフェニル-3-イルメチル)メチルカルバメートを100mlのジクロロメタンに溶かした溶液を加え、混合物を一晩攪拌する。これを500mlのメタノールに溶かした緩衝溶液pH=7(170ml)、次いで500mlのメタノールに溶かした過酸化水素の溶液(170ml)で処理し、混合物を0℃において1時間30分攪拌する。反応媒体を水に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた残留物は、ヘプタンと酢酸エチル(70/30)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、21g(51%)の予想した生成物が得られる。
(d)メチル(2S,3R)-2-エトキシ-3-ヒドロキシ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオネート
21g(47.3mmol)のメチル(2S,3R)-3-{3'-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル)ビフェニル-4-イル}-2-エトキシ-3-ヒドロキシプロピオネート、8.76ml(54.9mmol)のトリエチルシランを300mlのトリフルオロ酢酸に溶かしたものを、窒素流下で丸底フラスコに導入する。反応媒体を室温で4時間攪拌する。次いで酢酸エチルを加え、混合物を水酸化ナトリウムで中和する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。19.6g(100%)の予想した粗製生成物を得る。
(e)メチル(S)-2-エトキシ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオネート
19.6gの粗製生成物であるメチル(2S,3R)-2-エトキシ-3-ヒドロキシ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオネートを、200mlのトリフルオロ酢酸に溶かし、41.7ml(297mmol)のトリエチルアミンを加える。反応媒体を室温で48時間攪拌し、次いで酢酸エチルを用いて抽出する。有機相をデカントして取り出し、水酸化ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた残留物は、ジクロロメタンとメタノール(95/5)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。1.6g(10%)の予想した生成物を得る。
(f)メチル(S)-3-(3'-[[(1-ビフェニル-4-イルメタノイル)メチルアミノ]メチル]ビフェニル-4-イル)-2-エトキシプロピオネート
実施例1(g)と同様の方法で、500mg(1.5mmol)のメチル(S)-2-エトキシ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオネートを、680mg(3.1mmol)の4-ビフェニルカルボン酸塩化物と反応させることによって、360mg(47%)の予想した生成物を、ヘプタンと酢酸エチル(70/30)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に得る。
(g)(S)-3-(3'-{[(1-ビフェニル-4-イルメタノイル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル-4-イル)-2-エトキシプロピオン酸
360mg(0.7mmol)のメチル(S)-3-(3'-[[(1-ビフェニル-4-イルメタノイル)メチルアミノ]メチル]ビフェニル-4-イル)-2-エトキシプロピオネートを10mlのTHFに溶かしたものを、丸底フラスコに導入する。60mg(1.4mmol)の水酸化リチウム一水和物、1mlの水、および1mlのメタノールを加え、混合物を4時間攪拌する。反応媒体を水に注ぎ、pH1まで酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、有機相をデカントして取り出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。得られた残留物は、ヘプタンと酢酸エチル(50/50)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、280mg(80%)の(S)-3-(3'-{[(1-ビフェニル-4-イルメタノイル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル-4-イル)-2-エトキシプロピオン酸を、無定形の白い固体の形で得る。
1H NMR (CDCl3): 1.19 (t, J = 8Hz, 3H); 2.96〜3.09 (m, 3H); 3.05 (dd, J = 14.1HzおよびJ = 7.8Hz, 1H); 3.17 (dd, J = 14.1HzおよびJ = 4Hz, 1H); 3.45〜3.61 (m, 2H); 4.12 (m, 1H); 4.64〜4.84 (m, 2H); 7.25〜7.56 (m, 17H)。
(S)-2-エトキシ-3-(3'-{[メチル-(6-オキシ-6-フェニルヘキサノイル)アミノ]メチル}ビフェニル-4-イル)プロピオン酸
(a)メチル(S)-2-エトキシ-3-(3'-{[メチル-(6-オキシ-6-フェニルヘキサノイル)アミノ]メチル}ビフェニル-4-イル)プロピオネート
実施例12と同様の方法で、660mg(2mmol)の19(e)で得たメチル(S)-2-エトキシ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオネートを、346mg(1.68mmol)の5-ベンゾイルペンタン酸と反応させることによって、330mg(33%)の予想した生成物を、ヘプタンと酢酸エチル(50/50)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に得る。
(b)(S)-2-エトキシ-3-(3'-{[メチル-(6-オキシ-6-フェニルヘキサノイル)アミノ]メチル}ビフェニル-4-イル)プロピオン酸
実施例19(g)と同様の方法で、330mg(0.64mmol)のメチル(S)-2-エトキシ-3-(3'-{[メチル-(6-オキシ-6-フェニルヘキサノイル)アミノ]メチル}ビフェニル-4-イル)プロピオネートで始めて、230mg(72%)の(S)-2-エトキシ-3-(3'-{[メチル-(6-オキシ-6-フェニルヘキサノイル)アミノ]メチル}ビフェニル-4-イル)プロピオン酸を、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、黄色い油の形で得る。
1H NMR (CDCl3): 1.20 (m, 3H); 1.77〜1.85 (m, 4H); 2.44 (m, 2H); 2.95〜2.98 (m, 3H); 3.01 (m, 2H); 3.05 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.46〜3.61 (m, 2H); 4.10 (2s, 1H); 4.59〜4.64 (m, 2H); 7.18〜7.55 (m, 11H); 7.90〜7.96 (m, 2H)。
1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-1-メチル-3-ナフタレン-2-イル尿素
(a)(3-ブロモフェニル)メチルアミン
10g(58mmol)の3-ブロモアニリン、および34ml(204mmol)のオルトギ酸トリエチルを、窒素流下で丸底フラスコに導入する。反応媒体を還流下で7時間加熱する。次いでオルトギ酸トリエチルを蒸発させる。残留物をエタノールに溶かし、4.9g(12.8mmol)の水酸化ホウ素ナトリウムを0℃において加える。媒体を室温で一晩攪拌する。次いでそれを水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させる。得られた残留物は、ヘプタンと酢酸エチル(90/10)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、5g(46%)の予想した生成物を、軽油の形で得る。
(b)3'-メチルアミノビフェニル-4-カルバルデヒド
実施例1(c)と同様の方法で、4.3g(23.2mmol)の(3-ブロモフェニル)メチルアミンを、5.2g(34.8mmol)の4-ホルミルベンゼンホウ酸と反応させることによって、2.9g(59%)の予想した生成物を、ヘプタンと酢酸エチル(90/10)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、黄色い固体の形で得られる。
(c)5-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
実施例1(d)と同様の方法で、2.9g(13.7mmol)の3'-メチルアミノビフェニル-4-カルバルデヒドを、1.6g(13.7mmol)の2,4-チアゾリジンジオンと反応させることによって、3.9g(91%)の予想した生成物を、ジクロロメタンおよびエーテル中での粉砕後に得る。
(d)1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル-3-ナフタレン-2-イル尿素
500mg(1.6mmol)の5-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンを10mlのジクロロメタンに溶かしたもの、および540mg(3.2mmol)のナフチルイソシアネートを、窒素流下で丸底フラスコに導入する。混合物を35℃において4時間攪拌する。反応媒体を濾過し、固体をジクロロメタンですすぐ。濾過物を蒸発させ、660mg(86%)の予想した生成物を、黄色い粉末の形で得る。
(e)1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-1-メチル-3-ナフタレン-2-イル尿素
実施例1(e)と同様の方法で、660mg(1.38mmol)の1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル-3-ナフタレン-2-イル尿素で始めて、320mg(48%)の1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-1-メチル-3-ナフタレン-2-イル尿素を、ヘプタンと酢酸エチル(70/30)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、196℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル尿素
(a)3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-(4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル尿素
実施例22(d)と同様の方法で、500mg(1.6mmol)の21(c)で得た5-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンを、520mg(3.2mmol)の4-(ジメチルアミノ)フェニルイソシアネートと反応させることによって、760mg(100%)の予想した生成物が、黄色い粉末の形で得られる。
(b)3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル尿素
実施例1(e)と同様の方法で、760mg(1.6mmol)の3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-(4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル尿素で始めて、330mg(43%)の3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル尿素を、ヘプタンと酢酸エチル(60/40)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、102℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
(S)-2-エトキシ-3-{3'-[({1-[6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-イル]メタノイル}メチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
(a)(S)-2-エトキシ-3-{3'-[({1-[6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-イル]メタノイル}メチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
実施例13と同様の方法で、380mg(1.16mmol)の19(e)で得たメチル(S)-2-エトキシ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオネートを、350mg(1.27mmol)の6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボン酸(16(c)で調製したもの)と反応させることによって、110mg(16%)の予想した生成物を、ヘプタンと酢酸エチル(50/50)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に得る。
(b)(S)-2-エトキシ-3-{3'-[({1-[6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-イル]メタノイル}メチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸
実施例19(g)と同様の方法で、110mg(0.18mmol)のメチル(S)-2-エトキシ-3-{3'-[({1-[6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-イル]メタノイル}メチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-yl}プロピオネートを、16mg(0.38mmol)の水酸化リチウム一水和物と反応させることによって、30mg(42%)の(S)-2-エトキシ-3-{3'-[({1-[6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-イル]メタノイル}メチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}プロピオン酸を、ヘプタンと酢酸エチル(50/50)の混合物、次いで純粋な酢酸エチルを用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、黄色い油の形で得る。
1H NMR (CDCl3): 1.18 (t, J = 6.9Hz, 3H); 2.90〜3.17 (m, 5H); 3.37 (s, 3H); 3.44〜3.64 (m, 4H); 3.86 (m, 2H); 4.11 (m, 1H); 4.70 (m, 2H); 5.39 (s, 2H); 7.23〜7.54 (m, 11H); 7.75 (m, 2H); 7.91 (s, 1H)。
6-(メトキシメトキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド
実施例12と同様の方法で、500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、371mg(1.6mmol)の6-メトキシメトキシナフタレン-2-カルボン酸と反応させることによって、648mg(75%)の6-(メトキシメトキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミドを、ヘプタンと酢酸エチル(50/50)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、160℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
1H NMR (DMSO d6; 400MHz): 2.96 (broad s, 3H); 3.19 (dd, J = 9.2HzおよびJ = 14.1Hz, 1H); 3.41 (s, 3H); 3.44 (dd, J = 4.2HzおよびJ = 14.1Hz, 1H); 4.58〜4.82 (m, 2H); 4.97 (dd, J = 4.3HzおよびJ = 9.1Hz, 1H); 7.25〜8.03 (m, 14H); 12.10 (broad s, 1H)。
6-(メトキシカルボニル)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド
実施例12と同様の方法で、500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、370mg(1.6mmol)の6-メトキシカルボニルナフタレン-2-カルボン酸と反応させることによって、580mg(67%)の6-(メトキシカルボニル)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミドを、ヘプタンと酢酸エチル(50/50)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、125〜127℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
1H NMR (DMSO d6; 400MHz): 2.92〜3.01 (m, 3H); 3.18 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.93 (s, 3H); 4.59〜4.80 (m, 2H); 4.97 (m, 1H); 7.20〜7.70 (m, 9H); 8.00〜8.20 (m, 3H); 8.23 (m, 1H); 8.69 (m, 1H); 12.10 (broad s, 1H)。
6-(プロピルオキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド
実施例12と同様の方法で、500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、370mg(1.6mmol)の6-プロピルオキシナフタレン-2-カルボン酸と反応させることによって、530mg(61%)の6-(プロピルオキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミドを、ヘプタンと酢酸エチル(50/50)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、108〜110℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
1H NMR (DMSO d6; 400MHz): 1.00 (t, J = 7.4Hz, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.96 (broad s, 3H); 3.17 (dd, J = 9.2HzおよびJ = 14.1Hz, 1H); 3.44 (dd, J = 4.2HzおよびJ = 14.1Hz, 1H); 4.06 (t, J = 6.5Hz, 2H); 4.63〜4.77 (m, 2H); 4.96 (dd, J = 4.3HzおよびJ = 9.1Hz, 1H); 7.19〜7.98 (m, 14H); 12.10 (broad s, 1H)。
6-(ヘキシルオキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド
実施例12と同様の方法で、500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、436mg(1.6mmol)の6-ヘキシルオキシナフタレン-2-カルボン酸と反応させることによって、520mg(56%)の6-(ヘキシルオキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミドを、ヘプタンと酢酸エチル(60/40)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、117℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
1H NMR (DMSO d6; 400MHz): 0.88 (m, 3H); 1.32 (m, 4H); 1.44 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 2.96 (broad s, 3H); 3.17 (dd, J = 9.2HzおよびJ = 14.1Hz, 1H); 3.44 (dd, J = 4.2HzおよびJ = 14.1Hz, 1H); 4.09 (t, J = 6.5Hz, 2H); 4.63〜4.77 (m, 2H); 4.96 (dd, J = 4.3HzおよびJ = 9.1Hz, 1H); 7.19〜7.98 (m, 14H); 12.10 (broad s, 1H)。
6-(ノニルオキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド
実施例12と同様の方法で、500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、503mg(1.6mmol)の6-ノニルオキシナフタレン-2-カルボン酸と反応させることによって、590mg(59%)の6-(ノニルオキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミドを、ヘプタンと酢酸エチル(60/40)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、117℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
1H NMR (DMSO d6; 400MHz): 0.85 (m, 3H); 1.20〜1.40 (m, 10H); 1.45 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 2.96 (broad s, 3H); 3.17 (dd, J = 9.2HzおよびJ = 14.1Hz, 1H); 3.44 (dd, J = 4.2HzおよびJ = 14.1Hz, 1H); 4.09 (t, J = 6.5Hz, 2H); 4.63〜4.77 (m, 2H); 4.96 (dd, J = 4.3HzおよびJ = 9.1Hz, 1H); 7.19〜7.98 (m, 14H); 12.10 (broad s, 1H)。
N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-プロピルビフェニル-2-カルボキシアミド
実施例12と同様の方法で、500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、384mg(1.6mmol)の4-(4'-プロピルフェニル)安息香酸と反応させることによって、602mg(68%)のN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-プロピルビフェニル-2-カルボキシアミドを、ヘプタンと酢酸エチル(60/40)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、白い粉末の形で得る。
1H NMR (DMSO d6; 400MHz): 0.91 (t, J = 7.3Hz, 3H); 1.72 (m, 2H); 2.58 (m, 2H); 2.93 (broad s, 3H); 3.19 (dd, J = 9.2HzおよびJ = 14.1Hz, 1H); 3.43 (dd, J = 4.2HzおよびJ = 14.1Hz, 1H); 4.58〜4.78 (m, 2H); 4.96 (dd, J = 4.3HzおよびJ = 9.1Hz, 1H); 7.20〜7.75 (m, 16H); 12.10 (broad s, 1H)。
N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4-フェノキシベンズアミド
実施例12と同様の方法で、500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、343mg(1.6mmol)の4-フェノキシ安息香酸と反応させることによって、545mg(68%)のN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4-フェノキシベンズアミドを、(80/20)〜(60/40)の極性勾配でヘプタンと酢酸エチルの混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、95℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-7-オキソ-7-フェニルヘプタンアミド
実施例12と同様の方法で、500mg(1.53mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、352mg(1.6mmol)の6-ベンゾイルヘキサン酸と反応させることによって、610mg(75%)のN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-7-オキソ-7-フェニルヘプタンアミドを、(70/30)〜(50/50)の極性勾配でヘプタンと酢酸エチルの混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に、55〜56℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
4'-(2-メトキシエトキシメトキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルビフェニル-4-カルボキシアミド
(a)メチル4'-(2-メトキシエトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルボキシレート
10g(43.8mmol)の4'-ヒドロキシビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル、100mlのTHFおよび150mlのDMFを、窒素流下で500mlの三ツ口フラスコに順に導入する。油中に60%の1.93g(48.2mmol)のNaHを少量加え、混合物を室温で15時間攪拌する。5.75mlの1-クロロメトキシ-2-メトキシエタンを一滴ずつ加え、混合物を室温で30分間攪拌する。反応媒体を1NのHCl溶液に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過および蒸発の後、12gの4'-(2-メトキシエトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸メチルエステルを、濾過および蒸発の後にベージュ色の粉末の形で得る(収率=87%)。
(b)4'-(2-メトキシエトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸
10g(31.6mmol)の4'-(2-メトキシエトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸メチルエステル、100mlのメタノール、および31mlの10MのNaOH溶液を、250mlの三ツ口フラスコに順に導入する。混合物を80℃で30分間攪拌する。室温に戻した後、反応媒体を水に注ぎ、1NのHCl溶液を用いて酸性化する。沈殿を濾過除去する。それをヘプタン中に取り出す。濾過および乾燥の後、9gの4'-(2-メトキシエトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸を、ベージュ色の粉末の形で得る(収率=98%)。
(c)4'-(2-メトキシエトキシメトキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルビフェニル-4-カルボキシアミド
実施例12と同様の方法で、4g(12.3mmol)の1(f)で得た5-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、3.58g(12.3mmol)の4'-(2-メトキシエトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸と反応させることによって、2.9g(38%)の4'-(2-メトキシエトキシメトキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルビフェニル-4-カルボキシアミドを、ヘプタンと酢酸エチル(50/50)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製、次にメタノールからの再結晶化の後に、126〜128℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
1H NMR (DMSO d6; 400MHz): 2.93 (m, 3H); 3.15〜3.22 (m, 4H); 3.41〜3.47 (m, 3H); 3.72 (m, 2H); 4.61〜4.75 (m, 2H); 4.96 (dd, J = 4.3HzおよびJ = 9.1Hz, 1H); 5.29 (broad s, 2H); 7.11〜7.68 (m, 16H); 12.10 (broad s, 1H)。
4'-ヒドロキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルビフェニル-4-カルボキシアミド
1.6gの4'-(2-メトキシエトキシメトキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルビフェニル-4-カルボキシアミド、100mlのメタノール、および1mlの98%硫酸を、250mlの三ツ口フラスコに順に導入する。混合物を室温で18時間攪拌する。反応媒体を濃縮する。それを酢酸エチル中に取り出し、水で2回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過および蒸発の後、得られた生成物を、アセトン/ジクロロメタン混合物からの再結晶化させる。濾過および乾燥の後、1.34g(99%)の4'-ヒドロキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルビフェニル-4-カルボキシアミドを、211〜213℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
1H NMR (DMSO d6; 400MHz): 2.93 (m, 3H); 3.18 (dd, J = 9.6HzおよびJ = 14.1Hz, 1H); 3.43 (dd, J = 4.3HzおよびJ = 14.1Hz, 1H); 4.61〜4.75 (m, 2H); 4.96 (dd, J = 4.3HzおよびJ = 9.6Hz, 1H); 6.85〜7.63 (m, 16H); 9.62 (broad s, 1H); 12.10 (broad s, 1H)。
1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-3-(4-ヘキシルオキシフェニル)-1-メチル尿素
(a)tert-ブチル(3-ブロモフェニル)カルバメート
667g(3mol)のジ-tert-ブチルジカルボネートを、10リットルの丸底フラスコに導入する。4.5リットルの2Mの水酸化ナトリウム溶液、および453g(2.58mol)の3-ブロモアニリンを窒素下で加える。混合物を還流下で4.5時間加熱する。反応媒体を酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで真空下で蒸発させる。得られた固体を、攪拌しながらヘプタン中に溶かす。濾過および乾燥の後、609g(86%)のtert-ブチル(3-ブロモフェニル)カルバメートを、白い粉末の形で得る。
(b)tert-ブチル(3-ブロモフェニル)メチルカルバメート
油中に60%の9.33g(0.22mol)のNaH、および250mlのDMFを、窒素下で丸底フラスコに導入する。150mlのDMF溶液に溶かした53g(0.18mol)の(3-ブロモフェニル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを、一滴ずつ加える。10分後、14.5ml(0.22mmol)のヨウ化メチルを一滴ずつ加える。混合物を室温で30分間攪拌する。NaIの濾過およびDMFの蒸発の後、媒体を350mlの酢酸エチルに溶かし、300mlの水で2回洗浄する。硫酸マグネシウムによる乾燥、および溶媒の蒸発の後、55g(98%)のtert-ブチル(3-ブロモフェニル)メチルカルバメートを、黄色い液体の形で得る。
(c)tert-ブチル(4'-ホルミルビフェニル-3-イル)メチルカルバメート
実施例1(c)と同様の方法で、55g(0.19mol)のtert-ブチル(3-ブロモフェニル)メチルカルバメートを、50.5g(0.30mol)の4-ホルミルベンゼンホウ酸と反応させることによって、48g(80%)のtert-ブチル(4'-ホルミルビフェニル-3-イル)メチルカルバメートを、ヘプタンと酢酸エチル(90/10)の混合物を用いて溶出する、シリカカラム上のクロマトグラフィーによる精製後に得る。
(d)tert-ブチル[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ビフェニル-3-イル]メチルカルバメート
実施例1(d)と同様の方法で、40g(0.128mol)のtert-ブチル(4'-ホルミルビフェニル-3-イル)メチルカルバメートを、15g(0.128mol)の2,4-チアゾリジンジオン、および3.7g(0.025mol)の酢酸ピペリジニウム、および0.4リットルのトルエンと反応させることによって、42.8g(81.6%)のtert-ブチル[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ビフェニル-3-イル]メチルカルバメートを得る。
(e)tert-ブチル[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]メチルカルバメート
3.69g(0.009mol)のtert-ブチル[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ビフェニル-3-イル]メチルカルバメート、6mlのTHF、および7.3mlのピリジンを、50mlの三ツ口丸底フラスコに順に導入する。混合物を窒素下に置き、THFに溶かした10mlの調製間もない2MのLiBH4溶液(0.02mol)を、一滴ずつ加える。室温で30分間攪拌した後、混合物を還流下で16時間加熱する。反応媒体を32mlの1NのHCl溶液に注ぎ、THFを真空下で蒸発させる。得られた沈殿を濾過する。乾燥させた後、粗製生成物(2.75g)に、ヘプタン/酢酸エチル=3/7混合物を用いて溶出する、95gのシリカゲル上でのクロマトグラフィーを施す。2.45g(66%)のtert-ブチル[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]メチルカルバメートを得る。
(f)5-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオン
2.32g(5.6mmol)の[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル、40mlのジクロロメタン、および6.4g(56mmol)のトリクロロ酢酸を、100mlの丸底フラスコに導入する。室温で24時間攪拌した後、反応媒体をロータリーエバポレータ中で濃縮させ、ジイソプロピルエーテル中に溶かす。粉砕および攪拌した後、それを濾過し、50mlの水中に溶かし、0.53g(6.2mmol)の炭酸水素ナトリウムで中和する。沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。1.43g(81.7%)の5-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを、白い粉末の形で得る。
(g)1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-3-(4-ヘキシルオキシフェニル)-1-メチル尿素
0.67g(2.14mmol)の5-(3'-メチルアミノビフェニル-4-イルメチル)チアゾリジン-2,4-ジオンを20mlのジクロロメタンに溶かしたものを、50mlの丸底フラスコに導入する。1g(4.3mmol)の1-ヘキシロオキシ-4-イソシアン酸フェニルを加え、混合物を還流下で16時間加熱する。反応媒体を室温で1NのHCl溶液に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の蒸発の後、得られた生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出:ヘプタン/酢酸エチル=3/2)によって精製する。0.78g(68%)の1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-3-(4-ヘキシルオキシフェニル)-1-メチル尿素を、146〜148℃の融点を有する白い粉末の形で得る。
1H NMR (DMSO d6; 400MHz): 0.81 (t, 3H); 1.29 (m, 4H); 1.39 (m, 2H); 1.67 (m, 2H); 3.18 (dd, J = 9.6HzおよびJ = 14.1Hz, 1H); 3.31 (s, 3H); 3.43 (dd, J = 4.3HzおよびJ = 14.1Hz, 1H); 3.90 (m, 2H); 4.96 (dd, J = 4.3HzおよびJ = 9.6Hz, 1H); 6.80 (m, 2H); 7.28〜7.66 (m, 10H); 8.07 (s, 1H); 12.10 (broad s, 1H)。
トランス活性化試験
本発明の化合物のPPARγ受容体に対するアゴニスト活性は、トランス活性化試験によって評価することができる。
PPARγ受容体を活性化させる、かつ/あるいは阻害する分子の能力は、キメラGal-PPARγ受容体(LBD)で安定的にトランスフェクトしたHela細胞から評価する。
96ウエルプレートに、DMEM10%SDL培地に細胞10000個/100μl/ウエルの割合で接種を行い、次いで24時間37℃において、7%CO2で放置する。
PPARγ受容体に対するアゴニスト活性を決定するために、次いで細胞を5μl/ウエルの該分子を加えることにより処理して、1μMの最終濃度で試験する。細胞は、参照アゴニスト、(-)-3-(4-[2-(ベンゾオキサゾール-2-イルメチルアミノ)エトキシ]フェニル)-2-エトキシプロピオン酸、1μMでも、平行して処理する。
24時間37℃において、7%CO2でさらにインキュベーションした後、ルシフェラーゼアッセイをPromega社製「Steady-Glo Luciferase Assay System」キットによって行う。Microbeta Triluxマイクロプレートリーダー(Wallac)上で、発光を計数する。
試験品のアゴニスト活性は、1μMでの対照アゴニスト、参照アゴニストに対する、活性化の割合として表す。
この同じプロトコルをキメラGal-PPARα受容体に適用することによって、PPARα受容体に対する化合物のアゴニスト活性を測定することができ、したがって、それをPPARγ受容体の活性と比較することができる。
nMで表されるAC50は、参照アゴニストに対して基本シグナルの50%の活性を得ることを可能にする、濃度として決定する。
本発明の化合物に関して得られた結果を、以下の表に一つにまとめる:
Figure 2005518394
Figure 2005518394
Figure 2005518394
これらの結果は、本発明の化合物のトランス活性化による活性を示す。これらの結果は、より詳細には、PPAR-α亜型に関する化合物の活性化と比較した、PPPR-γ亜型に関する本発明の化合物の活性化の特異性を示す。
結合試験
ヒトPPARγ受容体に対する本発明の化合物の親和性を、参照アゴニスト、以下のトリチウム化化合物5-{4-[2-(メチルピリジン-2-イルアミノ)エトキシ]ベンジル}チアゾリジン-2,4-ジオンを結合に関して競合させることによる結合試験で決定した。
これらの受容体は、SF9昆虫細胞に組み換えバキュロウイルスを感染させることによって得られる。これらは、hPPARγ/RXRαヘテロ二量体の形態で存在する。RXRαの存在によって、hPPARγ受容体の溶解性および安定性、したがってその生物活性が増大し、結果として結合定数の決定が害されることはない。
ヒドロキシアパタイトゲル上での吸着技法を使用して、受容体と結合したリガンドと遊離リガンドを分離した。これらの結果はKd値(nM)として表し、この値は、それぞれの化合物に関して得られた平衡状態における解離定数を表す。
本発明の化合物に関して得られた結果を、以下の表に一つにまとめる:
Figure 2005518394
Figure 2005518394
これらの結果は、PPARγ受容体に関する、本発明の化合物の非常に優れた親和性を示す。
本発明の化合物に基づくさまざまな具体的な調合物が、この実施例で例示されている。
A-経口経路
(a)0.2g錠剤
-実施例16の化合物 0.001g
-澱粉 0.114g
-リン酸二カルシウム 0.020g
-シリカ 0.020g
-ラクトース 0.030g
-タルク 0.010g
-ステアリン酸マグネシウム 0.005g

(b)5mlバイアル中の経口懸濁液
-実施例17の化合物 0.001g
-グリセリン 0.500g
-70%ソルビトール 0.500g
-サッカリン酸ナトリウム 0.010g
-メチルパラ-ヒドロキシベンゾエート 0.040g
-香味剤 充分量
-精製水 充分量5ml

(c)0.8g錠剤
-実施例19の化合物 0.500g
-糊化済澱粉 0.100g
-微晶質セルロース 0.115g
-ラクトース 0.075g
-ステアリン酸マグネシウム 0.010g

(d)10mlバイアル中の経口懸濁液
-実施例20の化合物 0.200g
-グリセリン 1.000g
-70%ソルビトール 1.000g
-サッカリン酸ナトリウム 0.010g
-メチルパラ-ヒドロキシベンゾエート 0.080g
-香味剤 充分量
-精製水 充分量10ml

B-局所経路
(a)膏薬
-実施例12の化合物 0.200g
-ミリスチン酸イソプロピル 81.700g
-流動パラフィン 9.100g
-シリカ(DEGUSSAによって販売されている 9.180g
「Aerosil200」)

(b)膏薬
-実施例15の化合物 0.300g
-ワセリン 充分量100g

(c)非イオン性油中水型クリーム
-実施例10の化合物 0.100g
-乳化ラノリンアルコール、
ワックスおよび油の混合物(BDFによって 39.900g
販売されている「無水ユーセリン」)
-メチルパラ-ヒドロキシベンゾエート 0.075g
-プロピルパラ-ヒドロキシベンゾエート 0.075g
-滅菌脱イオン水 充分量100g

(d)ローション
-実施例19の化合物 0.100g
-ポリエチレングリコール(PEG400) 69.900g
-95%エタノール 30.000g

(e)疎水性膏薬
-実施例20の化合物 0.300g
-ミリスチン酸イソプロピル 36.400g
-シリコン油(RHONE-POULENCによって 36.400g
販売されている「Rhodorsil47V300」)
-ビーズワックス 13.600g
-シリコーン油(GOLDSCHMIDTによって 充分量100g
販売されている「Abil300,000cst」)

(f)非イオン性水中油型クリーム
-実施例16の化合物 1.000g
-セチルアルコール 4.000g
-モノステアリン酸グリセロール 2.500g
-ステアリン酸PEG50 2.500g
-シアバター 9.200g
-プロピレングリコール 2.000g
-メチルパラ-ヒドロキシベンゾエート 0.075g
-プロピルパラ-ヒドロキシベンゾエート 0.075g
-滅菌脱イオン水 充分量100g
式(Ia)および(Ib)の誘導体を誘導体(2)および(4)からそれぞれ得る図である。 誘導体(1a)および(3a)を化合物(8)から得る図である。

Claims (33)

  1. 下式(I)：
    Figure 2005518394
     [式中、
    R1が以下の式(a)または(b)の基を表し、
    Figure 2005518394
     R5およびR6が以下に示す意味を有し、
    R2およびR3が、同じでも異なってもよく、水素原子、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、基-OR7、ポリエーテル基、ニトロ基、または1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基で場合によっては置換されていてよいアミノ基を表し;
    R7が以下に示す意味を有し、
    Xが以下の構造を有する結合を表し、
    -CH2-N(R8)-CO-
    -N(R8)-CO-N(R9)-
    -N(R8)-CO-CH2-
    -N(R8)-CH2-CO-
    これらは左から右、あるいは逆に読むことができ、
    R8およびR9が以下に示す意味を有し、
    R4が
    フェニル、ベンジル、フェネチル、チエニル、フリルまたはピリジル基を表し、すべてのこれらの基は基R10で置換されており、
    R10が以下に示す意味を有し、
    ピロリル、ピラジニル、ナフチル、ビフェニル、インドリル、インデニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、またはキノリル基を表し、すべてのこれらの基を基R11および/またはR12で一置換または二置換することができ、
    R11およびR12が以下に示す意味を有し、
    基-(CH2)n-(CO)qR13を表し、
    n、qおよびR13が以下に示す意味を有し、
    アダマンチル、ジフェニルメチル、ジフェニルエチル、ジフェニルプロピル、ジフェニルブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、2-ベンズイミダゾリル-エチル、シクロヘキシルメチル、フェノキシフェニル、9H-フルオレニル、ベンジルオキシフェニル、4-ヘプチルオキシフェニル、または4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)フェニル基を表し、
    基-(CH2)n-O-R13を表し、
    nおよびR13が以下に示す意味を有し、
    R5がヒドロキシル基、または1個〜9個の炭素原子を有するアルコキシ基を表し、
    R6が1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基、R14が以下に示す意味を有する基OR14または基SR14を表し、
    R7が水素原子、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、
    R8が水素原子、または1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
    R9が水素原子、または1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
    R10が基-S(0)mR15
    基-(CH2)p-COR16
    基-O-R17を表し、
    m、p、R15、R16およびR17が以下に示す意味を有し、
    R11およびR12がハロゲン原子、基CF3、1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基、1個〜9個の炭素原子を有するアルコキシ基、ポリエーテル基、ニトロ官能基、アセチルまたはベンゾイル基で場合によっては保護されたヒドロキシル基、1個〜12個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキル、もしくは基-CONH-R24で場合によっては置換されているか、またはアセチルもしくはベンゾイル基によって保護されたアミノ官能基、基-S(0)mR15、基(CH2)p-COR16、あるいは基-OR17を表し、
    m、p、R15、R16、R17およびR24が以下に示す意味を有し、
    nが1〜9の範囲の値をとることができ、
    qが値0または1をとることができ、
    R13が基-OR18、基-N(R19)(R20)、アリール基、アラルキル基またはヘテロアリール基を表し、
    R18、R19およびR20が以下に示す意味を有し、
    mが値0、1または2をとることができ、
    pが値0、1または2をとることができ、
    R14が1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基、基CF3、アリール基またはアラルキル基を表し、
    R15が1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、
    R16が1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基、基-OR21、基-N(R22)(R23)、アリール基またはアラルキル基を表し、
    R21、R22およびR23が以下に示す意味を有し、
    R17がアリール基またはアラルキル基を表し、
    R18が水素原子、または1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
    R19およびR20が、同じでも異なってもよく、水素原子、1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基を表し、または一緒になって複素環を形成することができ、
    R21が水素原子、または1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
    R22およびR23が、同じでも異なってもよく、水素原子、1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基を表し、または一緒になって複素環を形成することができ、
    R24がフェニル、ジフェニルメチル、ジフェニルプロピル、ジフェニルブチル、ビフェニルイル、フェノキシフェニル、9H-フルオレニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-ヘプチルオキシフェニル、または4-(6-メチル-2-ベンゾチアゾリル)フェニル基を表す]
    に対応することを特徴とする化合物、およびR1がカルボン酸官能基を含むときは式(I)の化合物の塩、ならびに前記式(I)の化合物の光学異性体および幾何異性体。
  2. アルカリまたはアルカリ土類金属の塩、亜鉛塩、または有機アミンの塩の形で与えられることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
  3. 1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基が、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチルおよびヘキシル基から選択されることを特徴とする、請求項1および2のいずれかに記載の化合物。
  4. 1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基が、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ヘキシル、オクチル、デシルおよびドデシル基から選択されることを特徴とする、請求項1および2のいずれかに記載の化合物。
  5. ポリエーテル基が、メトキシメトキシ、エトキシメトキシおよびメトキシエトキシメトキシ基などの、1個〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1個の酸素原子が介在するポリエーテル基から選択されることを特徴とする、請求項1および2のいずれかに記載の化合物。
  6. ハロゲン原子が、フッ素、塩素および臭素原子からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1および2のいずれかに記載の化合物。
  7. 1個〜9個の炭素原子を有するアルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert-ブトキシおよびヘキシルオキシ基からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1および2のいずれかに記載の化合物。
  8. アリール基が、フェニルまたはナフチル基から選択され、ハロゲン原子、基CF3、1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基、1個〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アセチルもしくはベンゾイル基で場合によっては保護されたヒドロキシル基、あるいは、アセチルもしくはベンゾイル基で場合によっては保護されているか、または1個〜12個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキルで場合によっては置換されたアミノ官能基で一置換または二置換されてもよいことを特徴とする、請求項1および2のいずれかに記載の化合物。
  9. アラルキル基が、ベンジルまたはフェネチル基から選択され、ハロゲン原子、基CF3、1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基、1個〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アセチルもしくはベンゾイル基で場合によっては保護されたヒドロキシル基、あるいは、アセチルもしくはベンゾイル基で場合によっては保護されているか、または1個〜12個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキルで場合によっては置換されたアミノ官能基で一置換または二置換されてもよいことを特徴とする、請求項1および2のいずれかに記載の化合物。
  10. ヘテロアリール基が、ピリジル、フリル、チエニルおよびイソキサゾリル基から選択され、少なくとも1個のハロゲン原子、1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基、1個〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アセチルもしくはベンゾイル基で場合によっては保護されたヒドロキシル基、あるいは、アセチルもしくはベンゾイル基で場合によっては保護されているか、または1個〜12個の炭素原子を有する少なくとも1個のアルキル基で場合によっては置換されたアミノ官能基からなる群で場合によっては置換されたことを特徴とする、請求項1および2のいずれかに記載の化合物。
  11. 複素環が、1個〜12個の炭素原子を有するアルキル基で場合によっては置換されたピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、またはピペラジノ基からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1および2のいずれかに記載の化合物。
  12. 1- メチル7-{[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバモイル}ヘプタノエート;
    2- メチル9-{[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバモイル}ノナノエート;
    3- メチルN-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルテレフタラメート;
    4- 3-シクロペンチル-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルプロピオンアミド;
    5- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-1-カルボキシアミド;
    6- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    7- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-2-フェノキシアセトアミド;
    8- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド;
    9- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルアダマンタン-1-カルボキシアミド;
    10- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルビフェニル-4-カルボキシアミド;
    11- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシアミド;
    12- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-6-オキソ-6-フェニルヘキサンアミド;
    13- 4-ジメチルアミノ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-1-カルボキシアミド;
    14- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-4-メタンスルホニル-N-メチルベンズアミド;
    15- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4-(1-フェニルメタノイル)ベンズアミド;
    16- 6-(2-メトキシエトキシメトキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    17- 6-ヒドロキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    18- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4-メチルスルファニルベンズアミド;
    19- (S)-3-(3'-{[(1-ビフェニル-4-イルメタノイル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル-4-イル)-2-エトキシプロピオン酸;
    20- (S)-2-エトキシ-3-(3'-{[メチル-(6-オキソ-6-フェニルヘキサノイル)アミノ]メチル}ビフェニル-4-イル)プロピオン酸;
    21- 1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル-3-ナフタレン-2-イル尿素;
    22- 3-(4-ジメチルアミノフェニル)-1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル尿素;
    23- (S)-2-エトキシ-3-{3'-[({1-[6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-イル]メタノイル}メチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-yl}プロピオン酸;
    24- 6-(メトキシメトキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    25- 6-(メトキシカルボニル)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    26- 6-(プロピルオキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    27- 6-(ヘキシルオキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    28- 6-(ノニルオキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    29- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-プロピルビフェニル-2-カルボキシアミド;
    30- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4-フェノキシベンズアミド;
    31- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-7-オキソ-7-フェニルヘプタンアミド;
    32- (6-{[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバモイル}ナフタレン-2-イルオキシ)酢酸;
    33- (6-{[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバモイル}ナフタレン-2-イルオキシ)酢酸メチルエステル;
    34- 6-メトキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    35- 6-アセトキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    36- 6-アミノ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    37- 6-アセチルアミノ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    38- 1-ヒドロキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    39- 1-メトキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    40- 6-ブロモ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    41- 6-カルボキシル-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    42- 6-カルボキシル-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミドメチルエステル;
    43- 6-(3-フェニルウレイド)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    44- 3-ヒドロキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    45- 3-メトキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルナフタレン-2-カルボキシアミド;
    46- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシアミド;
    47- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-メトキシビフェニル-4-カルボキシアミド;
    48- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-プロピルオキシビフェニル-4-カルボキシアミド;
    49- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-ヘキシルオキシビフェニル-4-カルボキシアミド;
    50- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-アセトキシビフェニル-4-カルボキシアミド;
    51- (4'-{[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバモイル}ビフェニル-4-イルオキシ)酢酸;
    52- (4'-{[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]メチルカルバモイル}ビフェニル-4-イルオキシ)酢酸メチルエステル;
    53- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-メトキシメトキシビフェニル-4-カルボキシアミド;
    54- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-ノニルオキシビフェニル-4-カルボキシアミド;
    55- N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-4'-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-カルボキシアミド;
    56- 3-ビフェニル-4-イル-1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル尿素;
    57- 1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-3-(9H-フルオレン-2-イル)-1-メチル尿素;
    58- 1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-3-(9H-フルオレン-9-イル)-1-メチル尿素;
    59- 3-ベンズヒドリル-1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル尿素;
    60- 1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル-3-(3-フェノキシフェニル)尿素;
    61- 1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-3-(4-ヘプチルオキシフェニル)-1-メチル尿素;
    62- 3-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル尿素;
    63- 1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル-3-[4-(6-メチルベンゾチアゾール-2-イル)フェニル]尿素;
    64- 4'-(2-メトキシエトキシメトキシ)-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルビフェニル-4-カルボキシアミド;
    65- 4'-ヒドロキシ-N-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルビフェニル-4-カルボキシアミド;
    66- 1-[4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ビフェニル-3-イル]-3-(4-ヘキシルオキシフェニル)-1-メチル尿素;
    からなる群から、単独または混合物の形で選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
  13. 以下の性質:
    R1が式(a)の基または式(b)の基を表し、R5がヒドロキシル基を表し、R6が基OR14を表すこと、ならびに/あるいは
    Xが左から右、または逆に読まれる、構造-CH2-N(R8)-CO-または-N(R8)-CO-N(R9)-を有する結合を表すこと
    の1つを示すことを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
  14. 医薬品としての、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 皮膚脂質代謝を調節および/または回復することを目的とする組成物の製造における、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. 細胞の分化および増殖と関係する角質化障害に付随する皮膚状態、
    魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、手掌足底角化症、白斑症および白斑症様状態、皮膚または粘膜(口内)苔癬、
    細胞増殖障害を伴うかあるいは伴わない、炎症性免疫アレルギー成分による皮膚状態、
    ウイルスまたは非ウイルス源の良性または悪性皮膚または上皮増殖、
    紫外線照射により誘導される可能性がある増殖、
    前癌性皮膚病変、
    免疫性皮膚病、
    水疱性免疫性疾患、
    コラーゲン疾患、
    免疫成分による皮膚または全身の状態、
    UV光線への暴露、皮膚の加齢、光誘導または暦齢または化学光線による色素沈着および角化症による皮膚障害、
    暦齢または化学光線による加齢に付随する病状、
    脂腺の機能障害、
    瘢痕性障害または伸展裂創、または
    色素沈着障害、
    を治療することを目的とする組成物の製造における、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. 角質化障害に付随する皮膚障害が、尋常性アクネ、コメド型アクネ、多形性アクネ、酒さ性アクネ、結節のう胞性アクネ、球体アクネ、老人性アクネ、二次的アクネ、日光性アクネ、薬物性アクネまたは職業性アクネなどであることを特徴とする、請求項16に記載の使用。
  18. 炎症性免疫アレルギー成分による皮膚状態が、皮膚、粘膜または爪乾癬、乾癬リウマチまたは皮膚アトピー、湿疹、呼吸アトピーまたは歯肉肥大などであることを特徴とする、請求項16に記載の使用。
  19. 皮膚または上皮増殖が、尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜい、およびゆうぜい状表皮異形成、口内または顕症期乳頭腫症またはTリンパ腫であることを特徴とする、請求項16に記載の使用。
  20. 紫外線により誘導される可能性がある増殖が、基底細胞および有棘細胞上皮腫であることを特徴とする、請求項16に記載の使用。
  21. 前癌性皮膚病変がケラトアカントーマであることを特徴とする、請求項16に記載の使用。
  22. 免疫性皮膚病が紅斑性ろうそうであることを特徴とする、請求項16に記載の使用。
  23. コラーゲン疾患が硬皮症であることを特徴とする、請求項16に記載の使用。
  24. 暦齢または化学光線による加齢に付随する病状が乾燥症であることを特徴とする、請求項16に記載の使用。
  25. 脂腺の機能障害がアクネ過脂漏症または単純型脂漏症であることを特徴とする、請求項16に記載の使用。
  26. 色素沈着障害が、過色素沈着症、黒皮症、色素沈着低下および白斑症であることを特徴とする、請求項16に記載の使用。
  27. 生理学的に許容可能な担体中に、請求項1から13のいずれか一項で定義した化合物の少なくとも1個を含むことを特徴とする、薬剤組成物。
  28. 請求項1から13の一項に記載の化合物の濃度が、組成物の合計重量に対して0.001重量%と10重量%の間であることを特徴とする、請求項27に記載の組成物。
  29. 請求項1から13の一項に記載の化合物の濃度が、組成物の合計重量に対して0.01重量%と1重量%の間であることを特徴とする、請求項27に記載の組成物。
  30. 化粧品として許容可能な担体中に、請求項1から13のいずれか一項で定義した化合物の少なくとも1個を含むことを特徴とする、化粧品組成物。
  31. 請求項1から13の一項に記載の化合物の濃度が、組成物の合計重量に対して0.001重量%と3重量%の間であることを特徴とする、請求項30に記載の組成物。
  32. 加齢および/または乾燥皮膚の徴候を予防および/または治療するための、請求項30および31のいずれかで定義した組成物の化粧品としての使用。
  33. 身体または毛髪の衛生用の、請求項30および31のいずれかで定義した組成物の化粧品としての使用。

JP2003556398A 2001-12-21 2002-12-09 ビフェニルメチル−チアゾリジンジオンおよび類似体、およびＰＰＡＲ−γ活性化因子としてのそれらの使用 Withdrawn JP2005518394A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0116750A FR2833949B1 (fr) 2001-12-21 2001-12-21 NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS PPARy, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
PCT/FR2002/004232 WO2003055867A1 (fr) 2001-12-21 2002-12-09 Biphenylmethyl-thiazolidinediones et analogues et leur utilisation comme activateur ppar-gamma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2005518394A true JP2005518394A (ja) 2005-06-23

Family

ID=8870902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003556398A Withdrawn JP2005518394A (ja) 2001-12-21 2002-12-09 ビフェニルメチル−チアゾリジンジオンおよび類似体、およびＰＰＡＲ−γ活性化因子としてのそれらの使用

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1458697B1 (ja)
JP (1) JP2005518394A (ja)
KR (1) KR20040072676A (ja)
CN (1) CN100360512C (ja)
AT (1) ATE338753T1 (ja)
AU (1) AU2002364985A1 (ja)
BR (1) BR0214239A (ja)
CA (1) CA2468796C (ja)
CY (1) CY1106255T1 (ja)
DE (1) DE60214595T2 (ja)
DK (1) DK1458697T3 (ja)
ES (1) ES2272820T3 (ja)
FR (1) FR2833949B1 (ja)
HU (1) HUP0402616A3 (ja)
MX (1) MXPA04006051A (ja)
PL (1) PL372881A1 (ja)
PT (1) PT1458697E (ja)
RU (1) RU2323212C2 (ja)
WO (1) WO2003055867A1 (ja)
ZA (1) ZA200403797B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2006016637A1 (ja) * 2004-08-11 2008-05-01 杏林製薬株式会社 新規環状アミノ安息香酸誘導体
JP2010529098A (ja) * 2007-06-05 2010-08-26 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント Ｐｐａｒ型受容体の活性化剤である新規な３‐フェニルプロパン酸誘導体、その製造方法、および化粧品組成物または医薬組成物におけるその使用
JP2010529099A (ja) * 2007-06-05 2010-08-26 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント Ｐｐａｒタイプ受容体の活性化剤である３‐フェニルアクリル酸の新規誘導体、その調製方法および化粧品組成物または医薬組成物におけるその使用

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
US7687664B2 (en) 2001-06-04 2010-03-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Carboxylic acid derivative, a salt thereof or an ester of them, and medicament comprising it
JP2006516550A (ja) * 2002-11-25 2006-07-06 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント・エス・エヌ・セ ＰＰＡＲγ＋タイプ受容体を活性化する新規な二芳香族化合物および化粧品組成物または医薬組成物でのその使用
WO2005007141A2 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Proteologics, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors and methods related thereto
FR2862870A1 (fr) * 2003-12-01 2005-06-03 Galderma Res & Dev Utilisation d'activateurs de recepteurs ppar en cosmetique et dermatologie.
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
FR2874379B1 (fr) * 2004-08-17 2006-10-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
FR2874378B1 (fr) * 2004-08-17 2006-10-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
DE602005010444D1 (de) * 2004-08-17 2008-11-27 Galderma Res & Dev Neuartige biaromatische ppar-rezeptoren aktivierende zusammensetzungen und ihre verwendung in kosmetischen oder pharmazeutischen zusammensetzungen
EP1781274B1 (en) * 2004-08-17 2008-11-05 Galderma Research & Development Novel biaromatic compounds which activate receptors of ppar type and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions
FR2878247B1 (fr) 2004-11-19 2008-10-03 Galderma Res & Dev Nouveaux composes modulateurs des recepteurs de type ppary et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
EP1814871B1 (en) * 2004-11-19 2011-03-02 Galderma Research & Development Compounds that modulate ppary type receptors, and use thereof in cosmetic or pharmaceutical compositions
FR2887444A1 (fr) * 2005-06-28 2006-12-29 Oreal Composes benzylidene-1,3-thiazolidine-2,4-diones, leurs utilisations et compositions pour stimuler ou induire la pousse des fibres keratiniques et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densite.
FR2892412B1 (fr) * 2005-10-26 2008-05-16 Galderma Res & Dev Composes biaromatiques modulateurs des ppars
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
IE20070928A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-30 Giuliani Int Ltd Multi target ligands
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CN101774941A (zh) * 2009-01-13 2010-07-14 浙江九洲药业股份有限公司 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
CN116217511B (zh) * 2023-03-22 2024-04-19 沈阳药科大学 一种双靶点化合物及其制备方法和在制备sEH抑制剂与PPARs激动剂中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2767525B1 (fr) * 1997-08-21 1999-11-12 Cird Galderma Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
DE69941777D1 (de) * 1998-03-10 2010-01-21 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
HUP0202520A3 (en) * 1999-08-23 2004-11-29 Kyorin Seiyaku Kk Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2812876B1 (fr) * 2000-08-08 2002-09-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar-gamma et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2006016637A1 (ja) * 2004-08-11 2008-05-01 杏林製薬株式会社 新規環状アミノ安息香酸誘導体
JP2010529098A (ja) * 2007-06-05 2010-08-26 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント Ｐｐａｒ型受容体の活性化剤である新規な３‐フェニルプロパン酸誘導体、その製造方法、および化粧品組成物または医薬組成物におけるその使用
JP2010529099A (ja) * 2007-06-05 2010-08-26 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント Ｐｐａｒタイプ受容体の活性化剤である３‐フェニルアクリル酸の新規誘導体、その調製方法および化粧品組成物または医薬組成物におけるその使用

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200403797B (en) 2004-12-22
HUP0402616A3 (en) 2009-01-28
ATE338753T1 (de) 2006-09-15
CY1106255T1 (el) 2011-06-08
DK1458697T3 (da) 2007-01-15
CA2468796C (fr) 2012-07-17
KR20040072676A (ko) 2004-08-18
FR2833949A1 (fr) 2003-06-27
PT1458697E (pt) 2007-01-31
DE60214595D1 (de) 2006-10-19
FR2833949B1 (fr) 2005-08-05
CN100360512C (zh) 2008-01-09
WO2003055867A1 (fr) 2003-07-10
CA2468796A1 (fr) 2003-07-10
RU2004122394A (ru) 2005-03-27
BR0214239A (pt) 2004-09-21
EP1458697B1 (fr) 2006-09-06
CN1639138A (zh) 2005-07-13
PL372881A1 (en) 2005-08-08
HUP0402616A2 (hu) 2005-03-29
EP1458697A1 (fr) 2004-09-22
DE60214595T2 (de) 2007-09-13
MXPA04006051A (es) 2004-09-27
RU2323212C2 (ru) 2008-04-27
AU2002364985A1 (en) 2003-07-15
ES2272820T3 (es) 2007-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005518394A (ja) ビフェニルメチル−チアゾリジンジオンおよび類似体、およびＰＰＡＲ−γ活性化因子としてのそれらの使用
US7294639B2 (en) Biaromatic ligand activators of PPARγ receptors
RU2280033C2 (ru) Бифенильные производные, их применения, косметическая композиция и ее применения, фармацевтическая композиция
JPH05221951A (ja) イミンから誘導される芳香族化合物、その製造法及びそれを含有する医薬及び化粧料組成物
JPH10226667A (ja) アダマンチル基を含むスチルベン化合物、それを含む組成物、およびそれらの使用方法
KR100255418B1 (ko) 이고리형 방향족 화합물
JP2006506446A (ja) ＰＰＡＲ−γ型レセプターを活性化する新規二芳香族化合物、および化粧品組成物または薬剤組成物におけるその使用
JP2901577B2 (ja) 新規なヘテロ環ビアリール化合物及びその医学または獣医学並びに化粧品における使用
JP3244271B2 (ja) サリチル単位から誘導された新規二芳香族化合物、その製法ならびにヒトおよび動物医薬ならびに化粧品におけるその使用
GB2189784A (en) Aromatic compounds
JP2957123B2 (ja) アミド由来のビアロマティック化合物、これを含有する製薬及び化粧品組成物及びその使用
JPS62221681A (ja) 新規ベンゾフラン誘導体とその製造方法ならびにこれを含有する医薬および化粧品組成物
JP2904713B2 (ja) 新規な多環式芳香族化合物、これらを含む調剤用および化粧用組成物並びにこれらの用途
US20080070957A1 (en) Novel biaromatic compounds which activate PPARy type receptors and cosmetic/pharmaceutical compositions comprised thereof
KR100429045B1 (ko) 디아릴셀레니드 화합물 및 이들의 인간 및 수의용 약제 및화장품에의 용도
JP3177607B2 (ja) 新規な二芳香族ジベンゾフラン誘導体およびそれらのヒトまたは動物用医薬品および化粧品への用途
US5084579A (en) Benzofuran compounds
JPH08225560A (ja) 新規な芳香族ジベンゾフラン誘導体類およびそれらを含有する製薬用および化粧品用組成物
ZA200504205B (en) Biaromatic compounds which activate ppar-gama typereceptors, and use thereof in cosmetic or pharmac eutical compositions.
FR2779723A1 (fr) Composes biaryles heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2836683A1 (fr) NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS PPARy, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20051208

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20080215