JP2005508671A - 治療に有効な薬剤の送達 - Google Patents

Abstract

本発明は、物質を血管ならびに他の管腔および体内環境に送達させるための改良されたステントおよび他の人工器官を提供する。特に、本発明は、ステントの拡大中の治療に有効な薬剤の望ましくない損失を最小にした治療に有効な薬物の溶出用ステント(10)を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2002年4月6日提出の米国特許仮出願第60/370，703号、2002年2月7日提出の同第60/355，317号、および2002年1月10日提出の同第60/347，473号の優先権の利益を主張し、本出願は、2001年7月26日提出の米国特許仮出願第60/308，381号の優先権の利益を主張する2001年11月1日提出の米国特許出願第10/002，595号の一部継続出願であり、2001年2月13日提出の米国特許出願第09/783，253号、同第09/782，927号、同第09/783，254号、同第09/782，804号の一部継続出願であり、2000年12月22日提出の米国特許仮出願第60/258，024号の優先権の利益を主張し、2001年12月14日提出の米国特許出願第10/017，500号の一部継続出願である。上記の各出願は、本出願の譲渡人に譲渡されており、各開示全体が参照として本明細書に組み入れられる。本出願の開示はまた、米国特許出願第・・・(代理人事件整理番号020460-001640US)および・・・(代理人事件整理番号020460-001660US)の開示に関し、これらは共に現在提出中であり、本出願と同一の譲渡人に譲渡されており、その開示全体が参照として本明細書に組み入れられる。

発明の分野
本発明は、一般に、医療用装置および方法に関する。より詳細には、本発明は、再狭窄および過形成を防止するための血管ステントおよび移植片などの管腔人工器官に関する。

発明の背景
適切な血流に回復させるための患者の血管のアテローム性動脈硬化性再狭窄領域を治療するための多数の経皮血管内手順が開発されている。これらの治療のうちで最も成功しているのは、経皮経管的血管形成術(PTA)である。PTAでは、通常、膨張式バルーンの形態の拡大可能な遠位端を有するカテーテルを狭窄部位の血管に位置付ける。拡大可能な末端を、罹患領域上の血流を適切に修復するように血管を膨張させるように拡大する。狭窄領域の他の開口手順には、方向性粥腫切除術、回転粥腫切除術、レーザー血管形成術、およびステント植え込み術などが含まれる。これらの手順(単独または組み合わせ、特に、ステント植え込み術と組み合わせたPTA)が広く受け入れられている一方で、重大な副作用を引き起こしつづけている。PTAおよび狭窄領域開口のための他の公知の手順に伴う特に共通の副作用は、再狭窄の頻発である。

再狭窄は、最初に成功した血管形成術後の動脈の再狭小化をいう。全血管形成術患者の約50％で再狭窄が起こり、これは管腔開口血管形成術時の血管壁の損傷の結果である。患者によっては、この損傷により、血管形成術によって損傷した領域における「過形成」と呼ばれる平滑筋細胞増殖によって特徴付けられる修復反応が開始される。この平滑筋細胞の増殖により、数週間から数ヶ月以内に血管形成術によって開口した管腔が再狭小化し、それにより再狭窄を緩和するためのPTAまたは他の手段を繰り返す必要がある。

過形成を治療し、再狭窄を軽減するための多数のストラテジーが提案されている。以前に提案されたストラテジーには、血管形成術中のバルーン膨張期間の延長、加熱バルーンを使用した血管の治療、血管形成術後の照射による血管の治療、領域のステント植え込み術、および他の手順が含まれる。これらの提案は種々のレベルで成功しているが、これらの手順のうちで全ての再狭窄および過形成の発症を実質的または完全に回避させる完全に成功した手順は証明されていない。

上記治療の代替法または補助療法として、再狭窄防止のためのPTA後の治療薬の投与も提案されている。治療上の処置には、通常、カテーテルを介するかステントからの薬物の押し出しまたは放出を伴う。非常に期待できる一方で、再狭窄防止のための治療薬の送達は不完全である。

したがって、血管形成術および他の介入治療と同時および/またはその後の再狭窄および過形成を防止するための改良された装置および方法を提供することは重大な進歩である。本発明は、これらのおよび他の必要性の少なくともいくつかを満たす。

発明の簡単な概要
本発明は、血管内介入と同時および/またはその後の狭窄、再狭窄、または過形成を防止するための改良された装置および方法を提供する。本明細書中で使用される「防止」という用語は、減少、治療、最小化、封じ込め、予防、阻止、排除、抑止、または抑制のうちの任意の1つを意味する。特に、本発明は、再狭窄を防止するための患者の血管内の選択した位置に効率および/または有効性が高い物質送達がプログラミングおよび制御された管腔人工器官を提供する。さらに、本発明は、薬物の流失を最小にし、血管壁の内皮化の障害となるものを最小にする。

本発明は、感受性組織部位の調製または治療のための改良された装置および方法に関する。本明細書中で使用される「感受性組織部位」とは、損傷しているか、障害(例えば、疾患、病状)の結果として損傷し得るか、血管内介入などの介入手順の間またはその後に損傷し得る組織部位をいう。「血管内介入」という用語には、血管(通常、冠状動脈などの動脈)内の狭窄、再狭窄、または血栓症を少なくとも部分的に解決するために行うことができる種々の矯正手順が含まれる。通常、矯正手順は、バルーン血管形成術を含む。矯正手順はまた、治療前に存在する狭窄状態を少なくとも部分的に緩和するために治療した血管の管腔を拡大する方向性粥腫切除術、回転粥腫切除術、レーザー血管形成術、およびステント植え込み術などを含み得る。感受性組織部位には、体内管腔、器官、または局所性腫瘍に関連する組織も含み得る。1つの態様では、本発明の装置および方法により、血管内介入後に起こり得る再狭窄および/または過形成の形成または進行が軽減される。特に、本発明はこれらを使用した、身体、特に体内の装置および方法に関する。

本明細書中で使用される、「体内」という用語は、身体の管腔または身体内部の組織および器官をいう。「体の管腔」とは、静脈、動脈、大動脈、ならびに特に冠状動脈および末梢動脈を含む患者の脈管構造における任意の血管ならびに予め移植した移植片、シャント、およびフィステルなどであり得る。本発明を、過剰な新生物細胞の成長に支配されやすい他の身体の管腔(集合胆管など)にも適用することができることが認識される。体内の組織および器官への適用例には、種々の器官、神経、腺、および管などが含まれる。1つの態様では、装置には、血管ステントまたは移植片などの管腔人工器官が含まれる。別の態様では、装置には、ペースメーカーリードもしくはリードチップ、細動除去器リードもしくはリードチップ、心臓弁、縫合糸、ニードル、ペースメーカー、整形外科用装置、装置、移植片もしくは置換物、または上記の任意の一部を含み得る。

本発明の1つの態様では、管腔送達人工器官は、身体の管腔に移植可能な足場および物質放出用の足場上の手段を含む。足場は、管腔の開通性をさらに維持するステントの形態であり得るか、管腔壁の強度をさらに保護または増強する移植片の形態であり得る。足場は、放射状に拡大および/または自己拡大することができ、身体の管腔内の管腔置換に適切であることが好ましい。本発明で使用されるステントの例は、本発明の譲渡人に譲渡された同時係属中の米国特許出願第09/565，560号(その開示全体が参照として本明細書に組み入れられる)に記載されている。

1つの態様では、本発明の装置および方法により、再狭窄を防止する一方で、好ましくは制御された様式で細胞化、内皮化、または新生内膜化が少し誘発される。この場合の「再狭窄」は、ステント植え込み術などの血管介入によって達成される急性の血管径の約40％〜約80％を超える(通常、約50％〜約70％)動脈が狭小化する場合と定義される。

ある態様では、装置は、構造物および構造物に結合した少なくとも1つの治療に有効な薬剤の少なくとも1つの供給源を含む。本明細書中で使用される、「に結合された」という用語は、構造物と直接もしくは間接的に対になるか、連結するか、その上に配置されるか、その中に配置されるか、貼り付けられるか、付着するか、接着するか、隣接するか、封入されるか、その中に吸収されるか、その上に吸収されるなどの任意の結合形態をいう。治療に有効な薬剤の供給源の少なくとも一部を、直後または遅延期間後に身体の内部またはその上に装置を導入する際に感受性組織部位に提供されるような様式で構造物に結合することができる。供給源を、構造物の少なくとも一部に隣接して配置するか形成することができる。1つの態様では、供給物を、2つの表面またはその任意の組み合わせの間に配置した構造物の内部に拡大可能な構造の片面または両面の少なくとも一部に隣接して配置するか形成することができる。1つの態様では、供給物を、長手方向の一表面(すなわち、組織に面する表面)上にのみ配置することができる。構造物への治療に有効な薬物の結合は、連続的または個別のセグメントであり得る。ある態様では、構造物は、拡張可能な構造物であり得る。別の態様では、構造物は、実質的に不変のサイズまたは直径であるか、適用および使用に依存して、収縮可能な構造であり得る。ある態様では、構造物は、少なくとも1つの表面(通常、組織に面した表面(すなわち、管腔外表面))を含む。別の態様では、構造物は、管腔外表面および別の表面(通常、管腔に面した表面)を含む。ある態様では、構造物は、2つの管腔表面と管腔外表面との間に配置された内部構造を有し得る。

治療に有効な薬剤を、ステントなどの装置の配置前にその意図する体内の位置での治療に有効な薬剤の望ましくない損失(薬物の層の剥離または遊離が含まれるが、これらに限定されない)を回避または最小にするような様式で構造物に結合させる。剥離によるこのような治療に有効な薬剤の損失は、複数の理由(下流の塞栓症の影響、好ましい速度よりも速い初期速度での治療に有効な薬剤の放出(比較的急速な治療に有効な薬剤の消耗)が含まれる)で特に望ましくなく、これらの全てにより潜在的に重篤な合併症を発症し得る。

1つの態様では、本発明は、律速材料(例えば、律速高分子材料)などの他の材料由来のいかなる援助を必要とせず、それにより薬物溶出ステントのデザインにおいてさらなる成分の必要性を最小にしてその意図する部位への装置の配置後の適切な時期に所望の位置に治療に有効な薬剤を送達することができる管腔内ステントなどの治療に有効な薬物の溶出装置を提供する。

1つの態様では、治療に有効な薬剤を、少なくとも1つの構造(例えば、ステント)の表面(通常、管腔外表面(すなわち、組織に面する表面))に隣接して配置する。別の態様では、治療に有効な薬剤は、管腔表面および管腔外表面の両表面に隣接して配置する。治療に有効な薬剤を、ステントの2つのラジアルエッジ上に配置することもできる。

好ましい態様では、治療に有効な薬剤を、身体の内部および身体を伴わないステントの拡大時に治療に有効な薬剤の表面に対して典型的に与えられるストレスまたは負担を最小にするような様式でステントに隣接して配置する。1つの態様では、治療に有効な薬剤の表面に対するストレスを、凹凸のある特性を有するように治療に有効な薬剤の表面を調製することによって減少または最小にすることができる。

治療に有効な薬剤の表面を、隣接する頂点との間の頂点の平均距離が約0.1μm〜約50μmの範囲、通常約1μm〜約35μmの範囲、典型的には約5μm〜約20μmの範囲である頂点を有する表面を含むように調製することが好ましい。頂点の平均高さ(頂点の底と頂点の先端との間の距離)は、約0.01μm〜約10μmの範囲、通常約0.05μm〜約1.5μmの範囲、典型的には約0.1〜約1μmの範囲であり得る。治療に有効な薬剤を、平均の厚さが約0.1μm〜約20μmの範囲、通常約0.5μm〜約7.5μmの範囲、典型的には約1μm〜約5μmの範囲となるように配置することができる。

1つの態様では、治療に有効な薬剤の表面に対するストレスを、拡大もしくは縮小時により低い機械的ストレスもしくは負担プロフィールを示すステントの領域または流動物(例えば、血液または他の体液)が体内に実質的に直接流れない領域への治療に有効な薬剤の配置によって減少または最小にすることができる。機械的プロフィールが比較的低い領域への治療に有効な薬剤の配置により、望ましくないまたは望まれていない剥離および/または早期損失が減少する。

装置は、感受性組織部位を含む体内に移植可能な拡大可能構造を含み得る。または、装置は、ターゲティングされた身体の部位への移植のために配置された移植可能な装置であり得る。ターゲティングされた身体の部位には、感受性組織部位が含まれるか、別の身体部位(例えば、他の身体器官または管腔)を含み得る。例えば、身体部位は、感受性組織部位に血液を供給する動脈などのターゲティングされた体内部位を含み得る。ある態様では、拡大可能な構造物は、管腔の開通性をさらに維持するステントの形態であるか、管腔壁の強度をさらに保護または増強する移植片の形態であり得る。装置は、少なくとも一部が、隙間のある格子または少なくとも実質的に閉じた表面から形成される足場を含み得る。ある態様では、ステントは、少なくとも一部が隙間のある格子から形成された足場を含む。拡大可能な構造物は、放射状に拡大可能であり、そして/または自己拡大することができ、身体管腔中での管腔交換に適切であることが好ましい。

拡大可能な構造物を、金属、高分子、またはこれらの組み合わせなどの任意の適切な材料から形成することができる。ある態様では、構造物を、展性金属または合金(300シリーズのステンレススチールなど)、弾性金属(超弾性および形状記憶合金など(例えば、ニチノール合金およびスプリングステンレススチールなど))、非金属材料(セラミックスまたは高分子材料など)、またはこれらの組み合わせから形成することができる。

1つの態様では、拡大可能な構造物を、高分子材料、金属材料、セラミック材料、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも部分的に生分解性のある材料から形成することができる。少なくとも部分的に生分解性のある材料は、長期間で分解することが好ましい。高分子材料の例には、構造物が分解する前に血管が回復される遅延型分解性を有するポリ-L-乳酸が含まれる。金属材料の例には、ステンレススチールなどの身体で分解性を示す金属または合金が含まれる。構造物としての使用に適切な他の材料には、カーボンもしくはカーボンファイバー、セルロースアセテート、セルロースナイトレート、シリコーン、ポリエチレンテレフタラート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリオルソエステル、ポリアンヒドライド、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン、別の生分解性高分子材料、ポリアンヒドライド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、バレレート、別の生分解性ポリマー、タンパク質、細胞外基質成分、コラーゲン、フィブリン、別の生物学的薬剤、または上記の任意の金属と生分解性、非生分解性、金属、もしくは他の物質との適切な混合物もしくはコポリマーが含まれる。

ある態様では、装置は、一般に近位および遠位末端ならびに組織および管腔に面した表面を有する円筒形のフレームを含むステントである。装置は、通常、リングを含む複数の放射状に拡大可能なユニットセグメントをさらに含む。リングは、蛇行した形状であることが好ましい。ある態様では、ユニットセグメントは、例えば、拡大の結果として示され得る異なる機械的プロフィールを有するセグメントを含むことが好ましい。ある態様では、いくつかのリングは、拡大リンクを通して少なくとも1つの軸方向に隣接するリングと連結することができる。リンクは、好ましくはS字型、より好ましくは拡大時のよじれを最小化または減少させるために長手方向に比較的滑らかなプロフィールを有するS字型である。同様に、リンクは、長手方向に異なる機械的プロフィールを有するセグメントを含み得る。例えば、ユニットセグメントおよび/またはリンクは、その長手方向に機械的プロフィールが比較的低い部分を有し、乱流を起こすために露呈した屈曲、点、交点、連結部、または領域に機械的プロフィールが比較的高い部分を有し得る。

1つの態様では、管腔人工器官により、再狭窄および/または過形成の形成または進行を減少させるために、1つまたは複数の治療に有効な薬剤を、患者の脈管構造内(感受性組織部位を含む)の1つまたは複数の選択された位置に提供する。本明細書中で使用される、「利用可能にする」という用語は、物質が実際に送達されるか、使用されるか、意図する部位(感受性組織部位など)に組み込まれるかどうかに無関係に、体内の位置または標的部位などの身体の位置に物質を提供することを含む、放出または投与時に物質(例えば、治療に有効な薬剤)を提供することを意味する。

感受性組織部位への治療に有効な薬剤の送達または感受性組織部位への治療に有効な薬剤の提供は、直接的でも別の身体部位を介して間接的であってもよい。後者の態様では、別の身体部位は、ターゲティングされた体内部位(例えば、感受性組織部位に血液を供給する動脈などの体内管腔)である。

本明細書中で使用される「治療に有効な薬剤」という用語には、例えば天然または非天然の物質または条件、または別の導入物質または条件との反応として、治療時に被験体に導入された時に治療効果を発揮するか、治療時に被験体に導入された後に治療効果を発揮する、少なくとも1つの化合物、分子種、および/または生物学的薬剤が含まれる。天然の条件の例には、pH(例えば、酸性度)、化学薬品、温度、塩度、浸透圧、および伝導率が含まれ、非天然条件の例には、磁場、電磁場(高周波およびマイクロ波など)、および超音波などが含まれ得る。本出願では、任意の治療に有効な薬剤または他の化合物の「化学名」を、化合物自体およびプロドラッグ(体内で化合物の活性形態に変換される前駆物質)、ならびに/またはこれらの薬学的誘導体、類似体、もしくは代謝産物(化合物が体内で直接か他の薬剤もしくは条件(例えば、酵素的、化学的、エネルギー的)もしくは環境(例えば、pH)の導入時に体内で変換される生体活性化合物)をいうために使用される。

治療に有効な薬剤を、免疫抑制剤、抗炎症薬、抗増殖薬、抗遊走薬、抗線維素溶解薬、プロアポトーシス薬、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗新生物薬、抗癌剤、抗体、抗血栓薬、抗血小板薬、IIb/IIIa薬、抗ウイルス薬、mTOR(ラパマイシンの哺乳動物標的)インヒビター、非免疫抑制剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択することができる。治療に有効な薬剤の特定の例には、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸誘導体(例えば、2-メトキシメチル誘導体および2-メチル誘導体)、VX-148、VX-944、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、CERTICAN(商標)(例えば、エベロリムス、RAD)、ラパマイシン、ABT-773(Abbot Labs)、ABT-797(Abbot Labs)、TRIPTOLIDE(商標)、METHOTREXATE(商標)、フェニルアルキルアミン(例えば、ベラパミル)、ベンゾチアゼピン(例えば、ジルチアゼム)、1，4-ジヒドロピリジン(例えば、ベニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、イスラジピン、フェロジピン、アムロジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、マニジピン、ニトレンジピン、バルニジピン(HYPOCA(商標)))、ASCOMYCIN(商標)、WORTMANNIN(商標)、LY294002、CAMPTOTHECIN(商標)、フラボピリドール、イソキノリン、HA-1077(1-(5-イソキノリンスルホニル)-ホモピペラジンヒドロクロライド)、TAS-301(3-ビス(4-メトキシフェニル)メチレン-2-インドリノン)、TOPOTECAN(商標)、ヒドロキシウレア、TACROLIMUS(商標)(FK506)、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクリツマブ、アザチオプリン、プレドニゾン、ジフェルロイメタン、ジフェルロイルメタン、ジフェルイルメタン、GEMCITABINE(商標)、シロスタゾール(PLETAL(商標))、トラニラスト、エナラプリル、ケルセチン、スラミン、エストラジオール、シクロヘキシミド、チアゾフリン、ザフリン、AP23573、ラパマイシン誘導体、ラパマイシンの非免疫抑制類似体(例えば、ラパログ、AP21967、ラパログの誘導体)、CCI-779(Wyethから利用可能なラパマイシンの類似体)、ミコフェノール酸ナトリウム、塩酸ベニジピン、シロリムス、ラパミン、ならびにこれらの代謝産物、誘導体および組み合わせが含まれる。

本発明の装置を、1つまたは複数の段階(類似または異なる性能(例えば、放出)プロフィールを有する1つまたは複数の段階)で治療に有効な薬剤を放出または提供するように配置することができる。治療に有効な薬剤を、1つまたは複数の段階および/または送達速度で持続的、断続的、または連続的であり、任意の1つまたは複数の平滑筋の細胞増殖、炎症、免疫応答、高血圧、または平滑筋の活性化を補足するものの減少に有効であり得る量で組織に提供することができる。少なくとも1つの治療に有効な薬剤の任意の1つは、1つまたは複数の機能(増殖/再狭窄活性の予防もしくは減少、血栓形成の減少もしくは防止、血小板活性化の減少または防止、または血管麻痺の減少または予防が含まれる)を発揮することができる。

組織に対して利用可能にする治療に有効な薬剤の総量は、所望の治療結果のレベルおよび量に一部依存する。治療に有効な薬剤を、各段階が他の段階と類似または異なる放出速度および持続時間を有する1つまたは複数の段階で提供することができる。放出速度を、予め定義することができる。ある態様では、放出速度により、徐放レベルの感受性組織部位への治療に有効な薬剤を得ることができる。別の態様では、放出速度は、実質的に一定である。速度を長期にわたり増減することができ、この速度には選択的に実質的に放出しない期間が含まれる。放出速度は、複数の速度を含み得る。ある態様では、複数の放出速度には、実質的に一定、減少、増加、実質的に非放出からなる群より選択される少なくとも2つの速度が含まれる。

提供または放出される治療に有効な薬剤の総量は、約0.1μg(マイクログラム)〜約10g(グラム)、一般に約0.1μg〜約100mg(ミリグラム)、通常約1μg〜約10mg、1μg〜約5mg、約1μg〜約2mg、10μg〜約2mg、10μg〜約1mg、約50μg〜約1mg、または50μg〜約500μgの範囲の量であり得る。ある態様では、治療に有効な薬剤を、装置の移植時間から測定したところ、約1日〜約200日、約1日〜約45日、または約7日〜約21日の範囲の期間で放出することができる。ある態様では、1日あたりの治療に有効な薬剤の放出速度は、約0.001μg〜約500μg、約0.001μg〜約200μg、約0.5μg〜約200μg、通常約1.0μg〜約100μg、約1μg〜約60μg、および典型的には約5μg〜約50μgの範囲であり得る。

治療に有効な薬剤を、初期段階および1つまたは複数のその後の段階で提供することができる。治療に有効な薬剤が異なる段階で送達される場合、初期送達速度は、典型的にはその後の放出速度の約0〜約99％、通常約0％〜約90％、好ましくは約0％〜75％、より好ましくは約0％〜50％である。初期段階での送達速度は、典型的には、約0.001ng/日〜約500μg/日、約0〜約50μg/日、通常約0.001ng(ナノグラム)/日〜約50μg/日、より通常には約0.1μg/日〜約30μg/日、より好ましくは約1μg/日〜約20μg/日の範囲である。その後の段階での送達速度は、約0.01ng/日〜約500μg/日、約0.01μg/日〜約200μg/日、通常約1μg/日〜約100μg/日の範囲であり得る。1つの態様では、効率および/または有効性が高いプログラミングされたおよび/または制御された様式で、治療に有効な薬剤を感受性組織部位に提供する。さらに、本発明は、血管壁の内皮化の妨害を制限または減少させる。

初期段階、その後の段階、および任意の他のさらなる段階の持続時間を変化させることができる。例えば、装置の初期移植からの治療に有効な薬剤の放出を遅延させることができる。典型的には、遅延は、血管管腔への治療に有効な薬剤の損失を防止するために治療部位での十分に細胞化または内皮化に十分な長さである。典型的には、初期段階の持続時間は、装置の少なくとも一部の初期細胞化または内皮化について十分に長い。典型的には、遅延段階または放出段階のいずれかである初期段階の持続時間は、約24週未満、約1時間〜約24週、通常約12週未満、より通常には約1時間〜約8週間、約1日〜約30日、約12時間〜約4週間、約12時間〜約2週間、約1日〜約2週間、または約1日〜約1週間である。

1つまたは複数のその後の段階の持続時間もまた、典型的には約4時間〜約24週、約1時間〜約12週、約1日〜約12週、約1時間〜約8週、約4時間〜約8週、約2日〜約8週、約2日〜約45日、より好ましくは約3日〜約50日、約3日〜約30日、最も好ましくは約1時間〜約1日に変化させることができる。ある態様では、特定した持続時間を、血管環境に関連させる。1つを超える段階には、類似または異なる放出の持続時間、量、および/または速度を含み得る。例えば、1つのシナリオでは、最初の遅延段階があり、その後に第1のその後の速度でのその後の放出段階および第2のその後の速度での第2のその後の放出段階などが存在する。

ある態様では、初期段階での哺乳動物組織中の物質濃度は、典型的には0.001ng/mg組織〜約100μg/mg組織、約1ng/mg組織〜約100μg/mg組織、約10ng/mg組織〜約100μg/mg組織、約0.1ng/mg組織〜約50μg/mg組織、約1ng/mg組織〜約10μg/mg組織、約1ng/mg組織〜約1μg/mg組織の範囲内である。その後の段階での哺乳動物組織中の物質濃度は、典型的には約0.001ng/mg組織〜約600μg/mg組織、好ましくは約0.001ng/mg組織〜約100μg/mg組織、約0.1ng/mg組織〜約10μg/mg組織、約1ng/mg組織〜約10μg/mg組織の範囲内である。

噴霧、浸漬、沈積(蒸着またはプラズマ蒸着)、塗装、および化学結合などのコーティング法を使用して、供給源を構造物(例えば、人工器官)の少なくとも一部に結合させることができる。このようなコーティングを構造物に均一または断続的に適用するか、無作為または所定のパターンで適用することができる。ある態様では、構造物が1つまたは複数の表面および表面間に選択的な内部構造を含む場合、コーティングを人工器官表面の一方のみに適用することができるか、片側のみのコーティングを厚くすることができる。

装置が複数の化合物(例えば、第1の治療に有効な薬剤および別または第2の治療に有効な薬剤もしくは可能な化合物などの別の化合物)を含む供給源を含む場合、複数の化合物を、異なる時間および/または速度で同一または異なる層から放出させることができる。それぞれの複数の化合物を、互いに独立してか(例えば、連続的)、同時か、介入手順の共用および/またはその後に提供することができる。例えば、第1の治療に有効な薬剤(例えば、TRIPTOLIDE(商標))を、介在手順から2日〜3ヶ月以内に放出される第2の治療に有効な薬剤(例えば、ミコフェノール酸)と共に1日〜45日以内に放出することができる。

キットと別またはキットの一部として使用上の注意(IFU)と共に本発明の装置を得ることができる。キットには、装置およびIFUを入れるパウチまたは任意の他の適切なパッケージ(トレイ、ボックス、またはチューブなど)を含むことができ、IFUを、個別のシートもしくは他の連絡用メディアならびに/またはパッケージング自体に印刷することができる。ある態様では、キットはまた、圧接装置などの取り付けフックおよび/または本発明の装置に永久的または取り外し可能に結合させることができる拡大可能な膨張部材を含み得る。

操作では、感受性組織部位への治療に有効な薬剤の送達方法は、血管の管腔などの体内部位内への治療に有効な薬剤の供給源の設置を含む。治療に有効な薬剤を、感受性組織部位に放出および/または提供する。ある態様では、供給源の設置後の所定の時間で治療に有効な薬剤を放出させる。治療に有効な薬剤の放出を、組織内の血栓形成の減少に十分なように長期間遅延させることができる。装置は、速度制御エレメントを含み得る。ある態様では、供給源には、速度制御エレメントが含まれる。1つの態様では、供給源の表面の分解または加水分解によって、治療に有効な薬剤を放出することができる。さらに別の態様では、供給源の一括分解によって治療に有効な薬剤を放出させることができる。別の態様では、供給源からの拡散によって治療に有効な薬剤を放出することができる。ある態様では、治療に有効な薬剤の供給源を含み、1つまたは複数の本発明の任意の特徴を組み込む装置を体内(例えば、身体の管腔)などの身体部位に送達する。身体部位は、感受性組織部位を含むターゲティングされた身体部位(ターゲティングされた体内部位)または感受性組織部位に治療に有効な薬剤を直接または間接的に提供するターゲティング部位であり得る。治療に有効な薬剤を、好ましくは長期間の制御された様式で感受性組織部位に提供する。

治療方法は、一般に、少なくとも1つの治療に有効な薬剤および/または選択的な別の化合物を含む供給源を介入治療と同時またはその後に体内に位置付ける段階を含む。より詳細には、治療に有効な薬剤を、介入治療と同時またはその後に感受性組織部位を含むターゲティングされた身体部位(例えば、ターゲティングされた体内部位)または感受性組織部位に治療に有効な薬剤を提供するターゲティング部位に送達することができる。例として、膨張バルーンを使用した狭窄領域の膨張後、本発明の装置(ステントなど)を送達させて、血管中に移植する。治療に有効な薬剤を、持続的、断続的、または連続的であり得る量、1つまたは複数の段階、ならびに/または送達速度で感受性組織部位に提供することができる。

ある態様では、感受性組織部位への治療に有効な薬剤の放出を遅延させることができる。遅延期間中、実質的な量の治療に有効な薬剤の放出前に治療に有効な薬剤はまったく放出されないか少量放出され得る。典型的には、遅延は、血栓形成を減少させるための治療部位での内部組織の生成または細胞化に十分な長さである。

ある態様では、本方法は、装置から治療に有効な薬剤を放出させるように装置にエネルギーを方向付ける段階をさらに含む。エネルギーには、1つまたは複数の超音波、磁気共鳴画像法、磁場、ラジオ周波数、温度の変化、電磁場、X線、熱、振動、γ線、またはマイクロ波を含み得る。

発明の詳細な説明
図1A〜1Cは、本発明の特徴を具体化した人工器官13などの装置10を示し、これには、一般に、感受性組織部位22を含む身体の管腔19などの体内に移植可能な拡大可能構造16および治療に有効な薬剤28を含む拡大可能な構造物16に隣接した供給源25が含まれる。図のように、装置10は、身体の管腔19中に配置される。図中に示される供給源25が拡大可能な構造物の表面に隣接して配置されるにもかかわらず、用語「隣接して」は、図または説明の例によって制限されないと認識すべきである。

図のように、拡大可能な構造物16は、いかなる制限も意図しないが、組織に面した(管腔外)表面31および管腔に面した表面34、および選択的に管腔を含み得る内部構造37を有する。以下の説明は例示のみを目的とし、人工器官13の実際の形状、サイズ、配置、または区分を反映しているとは限らないと認識される。人工器官は、多数のステントを有し得る場合に連続的構造または断続的構造を有し得る(例えば、ステントの断面は拡大可能な構造物を形成する基材を完全に含んでおらず、例えば、いくつかのステントはふるいまたはメッシュ様断面を有する)。供給源を、図1Bに示す管腔表面の片方または両方、図1Cに示す管腔外表面の少なくとも一部に隣接するか、拡大可能な構造物の内部構造内、および/またはこれらの任意の組み合わせに配置または形成することができる。

供給源は、1つまたは複数の化合物(例として、第1の治療に有効な薬剤28および別または第2の治療に有効な薬剤などの選択的な別の化合物)を含み得る。複数の各化合物は、供給源の同一または異なる領域に存在し得る。

図2Aおよび2Bは、一般に、異なる倍率で本発明の特徴を具体化し、治療に有効な薬剤供給源43を含む拡大した治療に有効な薬剤の溶出用ステント40の表面の一部を示す。これらの図から認められるように、治療に有効な薬剤の層46は凹凸のある表面を有する。治療に有効な薬剤の供給源の表面は、実質的に連続的であり、遊離した治療に有効な薬剤部分を含まない。本明細書中で使用される、「連続的な」は、実質的に遊離した部分を含まない少なくとも実質的に連続的な表面を有する表面をいう。治療に有効な薬剤層の表面は、下に存在する構造物の表面に曝露されないか少なくとも実質的に曝露されないように存在する。

比較の目的で、図3Aおよび3Bは、一般に、異なる倍率で治療に有効な薬剤供給源53を有する拡大した治療に有効な薬剤の溶出用ステント50の表面の一部を示す。これらの図から認められるように、治療に有効な薬剤の層56は、非遊離領域59中に比較的滑らかな表面を有する。しかし、治療に有効な薬剤の層は、遊離部分62によって表面に欠点を有し、この遊離部分中で治療に有効な薬剤の層が喪失して下の構造物16に曝露される。このような欠点は、例として、体内管腔内で構造物が拡大した場合に生じるストレスの結果として起こる。

治療に有効な薬剤の表面は、隣接する頂点の間の平均距離が約0.1μm〜約50μmの範囲、通常約1μm〜約35μmの範囲、典型的には約5μm〜約20μmの範囲の頂点を有する表面を含むように調製することが好ましい。頂点の平均高さ(頂点の底と頂点の先端との間の距離)は、約0.01μm〜10μmの範囲、通常約0.05μm〜約1.5μmの範囲、典型的には約0.1μm〜約1μmの範囲であり得る。治療に有効な薬剤を、平均の厚さが約0.1μm〜約20μmの範囲、通常約0.5μm〜約7.5μmの範囲、典型的には約1μm〜約5μmの範囲となるように配置することができる。

拡大可能な構造物の寸法は、その意図する用途に依存する。典型的には、血管用の拡大可能な構造物の長さは、約5mm〜約100mm、通常約8mm〜約50mmの範囲である。拡大していない構造形での血管用の円筒形の拡大可能な構造物の直径は、通常約0.5mm〜約10mm、より通常には約0.8mm〜約8mmの範囲であり、拡大した構造形の直径は、約1.0mm〜約100mm、好ましくは約2.0mm〜約30mmの範囲である。拡大可能な構造物の厚さは、通常約0.025mm〜2.0mm、好ましくは約0.05〜約0.5mmの範囲である。

図4で言及するように、拡大可能な構造物16は、ステント70または移植片(示さず)であり得る。拡大可能な構造物がステントである場合、拡大可能な構造物16は、通常、少なくとも2つの放射状に拡大可能な通常円筒形のリングセグメント73を含む。典型的には、拡大可能な構造物16は、少なくとも4個、およびしばしば5個、6個、7個、8個、10個またはそれ以上のセグメントを有する。少なくともいくつかのリングセグメントは、互いに隣接しているが、その他のセグメントは他の非リング構造物によって分離され得る。ステント構造物の例の説明は、網羅的であることが意図されないが、ステントデザインの他の変形形態を本発明で使用することができると認識すべきである。

本発明で使用される例示的ステント70(同時係属中の米国特許出願第08/968，319号に詳述されているステントの特徴を具体化している)は、4〜50個のリングセグメント73を含む(8個を示す)。各リングセグメント73は、少なくとも1つのS字型リンク76(3個を示す)によって隣接するリングセグメントに連結されている。各リングセグメント73は、複数の支柱/ヒンジユニット(例えば、6個の支柱/ヒンジユニット)を含み、各リングセグメント73上の6つの各ヒンジ/支柱構造物のうちの3個は、S字型リンク76によって隣接するリングセグメントに連結している。図4に示すように、ステント70は、崩壊性の拡大しない構造形である。

本明細書中で使用される「放射状に拡大可能な」という用語は、小さな直径の構造形から拡大可能な構造物16が所望の標的部位に移植された場合に放射状に拡大する通常円筒形の構造形に変換することができるセグメントを含む。拡大可能な構造物16の弾性は最小限であり得るので(例えば、展性)、拡大して標的部位に設置される内力を提供する必要がある。典型的には、血管手順のための血管形成術用カテーテルのバルーンなどのバルーンによって拡張力を得ることができる。拡大可能な構造物16により、ステントの可撓性および固定性を増大させるための連続ユニットセグメント間にS字型リンクが得られることが好ましい。

または、拡大可能な構造物16は、自己拡大することができる。強化ステンレススチールなどの弾性材料またはニチノール合金などの超弾性合金の使用および拘束されない場合(すなわち、鞘の放射状に拘束される力からの開放)に所望の放射状に拡大する直径を有するように身体セグメントを形成することによって自己拡大構造物が得られる。身体の管腔への固定を維持するために、拡大可能な構造16は、管腔によって部分的に拘束しつづける。例えば、送達用の鞘または管内への拡大可能な構造物16の配置および標的部位での鞘の除去により、自己拡大する拡大可能な構造物16を牽引し、その放射状に拘束された構造形に送達することができる。

図4Aおよび4Bに戻って言及するように、例示的ステント70は、一般に、近位および遠位末端82および85を有する円筒形フレーム79、管腔外および管腔に面した表面88および91、リング73を含む複数の放射状に拡大可能なユニットセグメントを含む。ユニットセグメントは、一般に、例えば拡大の結果として示され得る異なる機械的プロフィールを有するセグメントを含む。例えば、セグメントは、乱流を起こすために露呈した屈曲、点、交点、連結部、または領域に機械的プロフィールが比較的高い部分94を有し、その長手方向に機械的プロフィールが比較的低い部分を含み得る。ステントの拡大時に比較的低い機械的プロフィール97を示す領域は、典型的には、実質的な屈曲、収縮、伸縮、または圧縮下での治療に有効な薬剤の剥離および/または早期損失を引き起こさず、通常約5％未満である。図に示すように、いくつかのリング73は、好ましくはS字型、より好ましくは拡大時のよじれを最小化または減少させるために長手方向に比較的滑らかなプロフィールを有するS字型の拡大リンク76を通して少なくとも1つの軸方向に隣接するリングと連結することができる。好ましくは、図に示すように、リング73は、蛇行した形状である。同様に、リンクは、長手方向に異なる機械的プロフィールを有するセグメントを有し得る。例えば、ユニットセグメントおよび/またはリンクは、その長手方向に機械的プロフィールが比較的低い部分を有し、乱流を起こすために露呈した屈曲、点、交点、連結部、または領域(すなわち、流動物(例えば、血液または他の体液)が体内に実質的に直接流れる領域)に機械的プロフィールが比較的高い部分を有し得る。

ある態様では、図5Aおよび5Bに示すように、治療に有効な薬剤を、高いおよび低いストレス領域94および97の両方に構造物の管腔外および管腔表面の少なくとも1つの全表面に隣接して配置する。図6Aから6Hに示すように、供給源を、管腔外または管腔表面の少なくとも1つの全表面または円筒形フレームの一部、通常、比較的低い機械的プロフィール97を有するリングおよび/またはリンク73および76のみに配置することができる。治療に有効な薬剤を、好ましくは比較的低い機械的プロフィールを有する領域上の個別の部分(比較的大きな領域(例えば、図6A、6E、および6F)を有する領域)に適用することができる。その代わりとしてまたはさらに、治療に有効な薬剤は、好ましくは構造物の外面に沿っており、且つリングおよび/またはリンク(例えば図6D、6G、および6H)の側面および/または縁部から離れたより小さな表面領域(例えば、頭6Bおよび6C)に存在し得る。

供給源に含まれる治療に有効な薬剤の量を変化させることができる。供給源が複数のセグメント中に存在する場合(例えば、個別の部分に存在する場合)、各供給源は、同一または異なる量で治療に有効な薬剤を含むことができ、治療に有効な薬剤を同一または異なる段階および/または速度で感受性組織部位に提供することができる。供給源は単層または互いに直接隣接しているか別の層(例えば、第3の層)によって分離されている複数の層として存在することができる。

1つの態様では、装置は、遅くまたは速く放出させるために供給源の厚さを変化させることができる領域(例えば、装置の放射状の遠位および近位末端)を含み得る。

さらに別の態様では、治療に有効な薬剤は、約90％未満、時折約50％未満の結晶度を有する。所望の結晶度にするのに十分な期間(通常、約1分〜約24時間、典型的には約30分〜約2時間)での治療に有効な薬剤の溶出用装置の任意の態様の高温(通常、治療に有効な薬剤のほぼ融点かそれ以上)への加熱によって結晶性を低くすることができる。治療に有効な薬剤が融解したとき、より無定形となり、砕けにくくなる。治療に有効な薬剤の無定形性(または半無定形性)により、放出速度がより制御される。治療に有効な薬剤をコートした装置の加熱によりさらに変化させることができる(例えば、治療に有効な薬剤の分子の再整列による装置の残存するストレスが減少する)。

治療に有効な薬剤でコートした装置の残存するストレスを、装置の治療に有効な薬剤の融点未満の温度への加熱、長期間の加熱、および超音波、磁気、または振動のエネルギーを含む他のエネルギー源の使用などの他の手段によって減少させることもできる。

拡大可能な構造物は、人工器官への治療に有効な薬剤のコーティング、噴霧、浸漬、沈積(蒸着またはプラズマ蒸着)、または塗装によって治療に有効な薬剤を含めることができる。通常、治療に有効な薬剤を、その適用前に溶媒に溶解する。適切な溶媒には、水性溶媒(例えば、pH緩衝液、pH調整物質、有機塩、および無機塩を含む水)、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ヘキサノール、およびグリコール)、ニトリル(例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル、およびブチロニトリル)、アミン(例えば、ホルムアミドおよびN-ジメチルホルムアミド)、ケトン、エステル、エーテル、DMSO、および気体(例えば、CO₂)などが含まれる。次いで、治療に有効な薬剤-構造物を乾燥させる。または、治療に有効な薬剤を、構造物の導入前に単独または溶媒と組み合わせた治療に有効な薬剤および基質材料の混合または溶解によって最初に基質に調製することができる。

本発明の装置の作製方法の例では、露出しているかコートしていないステントを、治療に有効な薬剤を含める前に従来の方法を使用して、最初に加工および/または処理する(例えば、スケール除去、電解研磨、表面安定化)。例として、露出したステントを、選択的に、シランなどの結合剤、プラズマ蒸着コーティング、プラズマ処理、コロナ放出、スケール除去、表面安定化処理、および/または次の段階での露出したステントへの治療に有効な薬剤の付着を促進および/または増強するための他の手段を使用して処理する。

本発明の治療に有効な薬剤の溶出用ステントの作製方法の例では、最適な治療に有効な薬剤を、所望の濃度の溶液(例えば、溶媒としてエタノールを使用する)として調製する。EFD Corporation(Providence、Phode Island)から市販されているEFD780Sシリーズスプレーなどの噴霧器の噴霧弁のリザーバに、治療に有効な薬剤の溶液を満たす。Avantec Vascular Corporation、Sunnyvale、Californiaから市販されているDuraflex(商標)などのステントを入手し、初期非コーティング重量を測定するために秤量する。図7Aに示すように、好ましくはステントの内径に類似の外径を有する心棒112を、ステントのフレームに入れる。ステントを心棒上により良好に維持するために、ステントが心棒から滑り落ちないようにステントを心棒に十分に固定することができる。次いで、ステントを、ノズルヘッドの下に配置した回転取付具にロードする。次いで、ノズルヘッドがステントを長手方向に横切りながらステントが放射状に回転したときに、治療に有効な薬剤の溶液をステントに適用する。所望の量の治療に有効な薬剤がステントに適用されるまで、このプロセスを継続する。例えば、真空器、オーブン、または真空オーブンに入れることによってステントを加熱して残りの溶媒を除去する。次いで、ステントに適用された治療に有効な薬剤の量を測定および計算するためにステントを秤量する。

固体材料から形成されているか閉じた外面を有する場合、治療に有効な薬剤が少なくとも実質的に装置の管腔外表面に隣接して配置される装置を作製するためのコーティング段階の間に円筒形フレームの内面(すなわち、ステントの管腔表面)を遮断するマスクとして心棒を選択的に使用することができる。選択的に、ステントの内径よりも十分に小さい外径を有し、そして/または十分に隙間のある格子構造(ステント上に所望のコーティングパターンを調製する好ましくデザインしたパターン)で形成された心棒を使用して、コーティングプロセス時にステントの管腔表面をコーティングすることができる。

選択的に、一般に円筒形の拡大した形態を有し、且つ好ましくはシリコーンゴム、ポリウレタン、またはナイロンなどの材料で形成した拡大可能なバルーン115を、心棒として使用することができる。その拡大した構造形のバルーンは、ステントの内径と類似の外径を有することが好ましい。心棒としてのバルーンの使用により、コーティングプロセスの完了後にステントから容易に除去される。図7Bに示すように、より大きな直径の一連の長手方向に間隔が開いた個別の領域を含むようにバルーンを形成することができる(例えば、ムカデのような形状)。機械的プロフィールが比較的高いステントの管腔表面に接触させることによってコーティングプロセス時に比較的高いストレス領域がマスキングされるように、より大きな直径の領域を個別に十分に間隔をあける。さらに別の選択的な態様では、バルーンは、バルーンの端をマスキングすることによってステントの管腔外表面上のみがコーティングされる一方で、リングおよび/またはリンクの端(例えば、厚さ)がマスキングされるようにリングおよび/またはリンクの間の空間にバルーンを置くことができるようにソフトラバーなどの柔軟な材料から形成された外部チュービングを含む。

本発明の装置の作製プロセスのさらに別の態様では、機械的プロフィールが比較的高い領域でのステントのコーティングを回避または最小にするために、シリコンゴムワッシャー(または所望可能な場合は他の材料/形状のもの)などの図7Cおよび7Dに示す1つまたは複数のワッシャー118を、ステントの組織に面する表面の機械的プロフィールが比較的高い領域上に配置して、コーティングプロセス時にこれらの領域をマスキングする。薬物の適用後、ワッシャー(図7Cに示すものなど)を、装置からの除去を容易にするために裂け目121に沿って裂くことができる。ワッシャーは、実質的に同一であるか、わずかに大きいか、より好ましくはステントの内径よりも小さい内径であり得る。好ましくは、ワッシャーの幅は、ステントの機械的プロフィールが比較的高い領域の幅よりも広い。

さらに別の態様では、構造物を、プラスチックまたは金属製のチューブなどの別の材料上に構造物の逆の像を作製することによってマスキングすることができる。チューブを、2つに細長く切ることができる。細長くきったチューブを、ステント上に固定する。ステントの外面のみを曝露する。ステントの側面および管腔表面は曝露しない。治療に有効な薬剤をステント上に噴霧する場合、治療に有効な薬剤は、ステントの外面のみに存在する。これにより、図5、6B、6D、6G、または類似の態様が得られる。

比較的高い機械的プロフィールを有する構造物領域などの所望の部分をマスキングするために、ステント構造物を、平らなプレート、湾曲したプレート、チューブ、または曝露される隙間もしくはスロットを有する他の表面124などの種々の方法によって図8Aに示すようにマスキングすることができる。図8Bに示すように、隙間および/スロットは、所望の領域(例えば、機械的プロフィールが低い領域)をコーティングに曝露する一方で、他の領域(例えば、機械的プロフィールが高い領域)をマスキングする。または、図8Cに示すような可撓性テープ127を使用して、機械的ストレスの高い領域でステントの組織に面する表面を被覆することができる。

別の態様では、ステントは、コーティング中にマスキングされないか最小限マスキングされる。所望ならば、望ましくないコーティング領域を、細いチップのサンドブラスター、高圧空気ノズル、適切な溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、水)を使用した高圧スプレーノズル、低出力レーザー、または電子ビームなどの適用によって除去することができる。あるいは、非常に細いスプレーノズルまたはナノサイズの沈積ツールを使用して、構造物または構造物上に治療に有効な薬剤を選択的に適用することができる。

次いで、図9Aおよび9Bに示すように、マスキングしているかマスキングしていないステントを、治療に有効な薬剤の供給源に曝露する。治療に有効な薬剤28を、適切な溶媒および/または基質材料に溶解または混合して噴霧などの方法によって適用することが好ましい。好ましくは、ステントが供給源(すなわち、溶媒および/または混合材料中に溶解された治療に有効な薬剤)を使用して均等に配置されるように回転装置に取り外し可能に固定する。好ましくは、供給源適用装置の幅は、ステントの長さ全体に供給源を適用するのに十分に長い。

あるいは、ステントを、粉末コーティングなどの他の技術を使用して供給源をコーティングすることができる一方で、ステントを、真空蒸着チャンバーもしくはプラズマ蒸着/グロー放電チャンバー(パルスレーザー支援蒸着技術)に入れ、治療に有効な薬剤を使用した真空蒸着物を高真空チャンバーで蒸発させ、その後ステント上に蒸着させる。コーティングの完了後、ステントからマスクを除去する。過剰な治療に有効な薬剤を、必要または希望に応じて、前に記載のようにコートしたステントから除去することができる。

厚さおよび表面の特徴などの治療に有効な薬剤の層の特徴を、以下の任意の1つまたは複数を含む種々の要因によって制御することができる。治療に有効な薬剤溶液の濃度、コーティング溶液の液滴サイズ(コーターのノズルサイズによって多少制御することができる)、治療に有効な薬剤のコーティング速度(μg/秒)、心棒の回転速度、ステントの長手方向へのノズルの移動速度、ステントの長手方向の噴霧器の横断通路の数、ステントの長手方向への任意の所与の点の各通路の間の経過時間、通路の横断方向(例えば、常に一方の端から他方の端または包み込み技術(例えば、第1の通路における近位末端から遠位末端および第2の通路での遠位末端から近位末端への横断))、コーティングの間の時間、スプレーノズルの幅、コーティングプロセスの持続時間。

保護コーティングまたは基質材料を欠く治療に有効な薬剤の溶出用ステントは、バルーンカテーテル上への固定が困難であり得る。ステント上の固定装置と治療に有効な薬剤層との間の磨耗により、大きな直径から小さな直径へのステントの固定中ならびに固定装置の除去中に治療に有効な薬剤の層が欠損し得る。

図10Aおよび10Bは、治療に有効な薬剤の層の損傷を最小にしたバルーンカテーテル129上への治療に有効な薬剤の溶出用ステント70の固定方法の例を示す。ピペット131または内部チップ直径が0.052インチのテーパーチューブを、最初にバルーンPTAカテーテル129上に滑らせる。ステントを、手動または機械的手段によってより小さな直径(例えば、外径0.066インチ〜外径0.050インチ)に最初に固定する。この段階によって得られた摩擦量はわずかであり、これにより治療に有効な薬剤の層は破損しない。テフロン鞘133または内径が0.050インチ以上の摩擦率の低いチュービングを、固定したステント上に滑らせる。テフロン鞘の遠位端に丸みをつける。ステント70上のテフロン鞘133を使用して、鞘の丸みをつけた端を、ピペット131に挿入する。次いで、丸みをつけた末端を、矢135に記載のようにグリップし(すなわち、プライヤで)、鞘の全長までピペットを引く。次いで、テフロン鞘を、カテーテルからの引き抜きによって除去することができる。しかし、鞘と治療に有効な薬剤の層との間の磨耗を最小にするように長手方向に(本来は非等方に)テフロン鞘を裂くことがより好ましい。

通常、冠動脈ステントなどの治療に有効な薬剤の溶出用ステントを、病変の全長に及ぶように(好ましくは、病変を超えて広がるように)損傷部位(例えば、病変)の長さに少なくとも等しい長さを有するように選択する。しかし、いくつかの例では、ステントの端および/またはステント植え込みするか被覆した組織領域を越えて狭窄が発症または増加することが公知である。これは、「エッジ効果」またはキャンディ包装効果として公知である。周辺効果を経験した患者では、ステント植え込みした部分に有意な再狭窄が認められないままであるにもかかわらず、ステントの端およびステントの端の上の部位に、その後に治療を必要とする有意またはさらに重篤な狭窄が発症し得る。端の領域および/または端の領域上の狭窄の重症度は、通常、ステントから遠い領域と比較してステントから近い領域でより高い。周辺効果の出現は、ステントによって被覆されないバルーン損傷に供された非被覆疾患セグメント、損傷領域からの平滑筋細胞の移動、介入手順時の損傷(例えば、ステント植え込み術を使用するか使用しない血管形成時のバルーン損傷)、または元の病変の不十分な被覆に起因し得る。薬物溶出用ステントの場合、このような効果は、薬物に直接曝露される領域と薬物に直接曝露されない領域との間の劇的な勾配の変化にさらに起因し得る。

ある態様では、本発明の装置および方法により、ステント領域(すなわち、ステント内再狭窄、すなわちISR)ならびに血管領域および/またはステントの縁部上(すなわち、ステント周囲)の過形成および/または再狭窄が防止される。ステント周囲領域には、ステントの長手方向に近位および遠位の領域のいずれかまたは両方を含み得る。通常、このようなステント周辺領域の長手方向の寸法は、ステントのいずれかの端から約5mmである。近位ステント周囲領域での防止は、遠位ステント周囲領域での防止と同一であるか、より低いか、より高い。治療に有効な薬剤/高分子マトリクスの形態または治療に有効な薬剤に隣接およびその上に配置された高分子層の形態での速度制御エレメントの存在によって治療に有効な薬剤の放出が制限される装置と比較して、本発明の装置により、ステント周辺領域により高いレベルの治療に有効な薬物が提供される。

実施例
実施例1−本発明に係る薬物溶出用ステントの調製
0.030gベニジピン/mlエタノールの濃度の薬物溶液を調製した。直径0.028インチの噴霧ノズルヘッド(部品番号7857-28SS)を具備したEFD780Sシリーズの噴霧弁を使用して、噴霧弁のリザーバに薬物溶液を満たした。18mmのDuraflex(商標)ステントを入手し、秤量した(初期重量)。0.014インチのU型ワイヤ心棒を、ステントの内側に挿入した。ステントを、ノズルヘッドから約0.5インチ下に存在する回転取付具に固定した。噴霧弁のストローク制御ノブを0.75に設定し、リザーバ圧を12psiに設定し、ノズルの空気圧を25psiに設定して、ステントに薬物溶液を噴霧した。噴霧弁をステントの長手方向に沿って水平に動かしながら、薬物溶液をステント表面に噴霧した。所望の量の薬物(例えば、300μg)がステントに蓄積するまでステントにコートした。ステントから心棒を除去し、ステントを約85℃の真空オーブンで約1時間乾燥させて溶媒を除去した。ステントを再度秤量し(最終重量)、ステント上の薬物の存在重量を、ステントの最終重量からステントの初期重量を引くことによって計算した。図2Aおよび2Bで認められるように、拡大しない状態での薬物をコートしたステントは、凹凸のある薬物コーティング層を有していた。

ストローク制御ノブの設定を0.75から0.5に下げる以外は本実施例に記載のように0.020mg/mlの濃度での薬物溶液の適用によって、第2の薬物溶出用ステントを調製した。目視調査の際、第1および第2の薬物溶出用ステントは、類似の表面特性を有していた。

実施例2−滑らかな薬物コーティング層を有する薬物溶出用ステントの調製
0.030gベニジピン/mlエタノールの濃度の薬物溶液を調製した。直径0.028インチの噴霧ノズルヘッド(部品番号7857-28SS)を具備したEFD780Sシリーズの噴霧弁を使用して、噴霧弁のリザーバに薬物溶液を満たした。18mmのDuraflex(商標)ステントを入手し、秤量した(初期重量)。0.014インチのU型ワイヤ心棒を、ステントの内側に挿入した。ステントを、ノズルヘッドから約0.5インチ下に存在する回転取付具に固定した。噴霧弁のストローク制御ノブを1に設定し、リザーバ圧を12psiに設定し、ノズルの空気圧を25psiに設定して、ステントに薬物溶液を噴霧した。噴霧弁をステントの長手方向に沿って水平に動かしながら、所望の量の薬物(例えば、300μg)がステントに蓄積するまで薬物溶液をステント表面に噴霧した。ステントから心棒を除去し、ステントを約85℃の真空オーブンで約1時間乾燥させて溶媒を除去した。ステントを再度秤量し(最終重量)、ステント上の薬物の存在重量を、ステントの最終重量からステントの初期重量を引くことによって計算した。図3Aおよび3Bで認められるように、拡大しない状態での薬物をコートしたステントは、滑らかな薬物コーティング層を有していた。

ストローク制御ノブの設定を1から0.75に下げる以外は本実施例に記載のように0.020mg/mlの濃度での薬物溶液の適用によって、第2の薬物溶出用ステントを調製した。目視調査の際、第1および第2の薬物溶出用ステントは、類似の表面特性を有していた。

実施例3− 拡大時の薬物溶出用ステント由来の薬物の損失に対する薬物層表面特性の効果を評価するために、各群に2つのステントを含む2つのステント群を、異なる薬物層、ミコフェノール酸、およびベニジピンをそれぞれ含むように調製した。各群内で、実施例1および2を参照して上記の手順に従って長さ18mmのステントに薬物溶液を適用した。ミコフェノール酸ステントの場合、凹凸のあるおよび滑らかな薬物コーティング層を得るためにストローク制御ノブをそれぞれ1.0および1.5に設定して、約300μgの薬物溶液を0.010mg/mlの濃度の溶液形態で適用した。

次いで、各薬物溶出用ステントを、3.0mm×18mmのバルーンで拡大した。次いで、バルーンをステントから除去し、ステントを秤量し(拡大重量)、拡大による薬物の損失重量(拡大前の重量(例えば、最終重量))-拡大後の重量(例えば、拡大重量)を計算した。以下の表Iのデータから認められるように、凹凸のある表面を有する本発明にしたがって調製したステントは、滑らかな表面を有するように調製したステントと比較して、損失量が少なかった。

拡大による薬物の損失(μg)(損失％)

実施例4− 拡大時の薬物溶出用ステント由来の薬物の損失に対する薬物層の位置の効果を評価するために、0.010mg/mlの濃度の溶液形態のミコフェノール酸を、上記実施例1に関して記載のように2つの異なる長さ18mmのステントに適用した。1つのステントの場合、拡大時に比較的低いストレスプロフィールを示す領域がコートされるようにステントをマスキングした。

次いで、各薬物溶出用ステントを、3.0×18mmのバルーンを使用して拡大した。次いで、ステントからバルーンを除去し、ステントを秤量し(拡大重量)、拡大による薬物損失重量(拡大前の重量(例えば、最終重量))-拡大後の重量(例えば、拡大重量)を計算した。以下の表IIのデータから認められるように、本発明にしたがってマスキングした領域を有するように調製したステントは、ストレスプロフィールが比較的高いおよび比較的低い領域の両方に薬物をコーティングするように調製したステントと比較して損失量が低かった。

実施例5− 以下の治療に有効な薬剤を使用して、実施例1に従って薬物溶出用ステントを調製した。薬物コーティング総量がそれぞれ225および300μg、600μg、240μg、および300μgのラパマイシン、ミコフェノール酸、TRIPTOLIDE(商標)、およびシロスタゾール。図11Aから11Dに示すように、それぞれ薬物コーティングステントをインビトロで溶出し、溶出量を長期間測定した。

一定の好ましい態様および方法を本明細書中に開示しているが、前述の開示から、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、このような態様および方法の変形形態および修正形態を得ることができることが当業者に自明である。したがって、上記説明により本発明の範囲が限定されると解釈すべきではなく、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義される。

本発明の特徴を具体化し、体腔に移植される装置の断面図である。 凹凸のある表面を有する本発明による薬物溶出ステントの拡大図である。 滑らかな表面を有する薬物溶出ステントの拡大図である。 本発明の装置として使用するステントの例を示す略図である。図4Aから図4Bは異なる機械的プロフィールを有する領域を示す、図4のステントの一部の拡大図を示す略図である。 図4Aのステントの異なる態様の略図である。 図4Aのステントの異なる態様の略図である。 図4Aのステントの作製装置および作製方法の異なる態様の略図である。 図4Aのステントのマスキング装置および作製方法の別の態様の略図である。 図4Aのステントのスプレー装置および作製方法の略図である。 図4Aのステントのバルーンカテーテルへの圧接方法の略図である。 長期間の本発明による異なる治療に有効な薬剤の放出を示すグラフである。

Claims (32)

1. 構造物と、該構造物に結合した少なくとも1つの治療に有効な薬剤の少なくとも1つの供給源であって、該構造物の拡大により該治療に有効な薬剤の望ましくない損失を最小にするように構成された供給源とを含む、患者の体内における体内使用のための装置。
2. 望ましくない損失が、装置からの治療に有効な薬剤の剥離または遊離として示される、請求項1記載の装置。
3. 望ましくない損失が、患者の体内での装置の拡大中にストレスまたは変形を装置が受けた結果として起こる、請求項1記載の装置。
4. 治療に有効な薬剤が、免疫抑制剤、抗炎症薬、抗増殖薬、抗遊走薬、抗線維素溶解薬、プロアポトーシス薬、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗新生物薬、抗癌剤、抗体、抗血栓薬、抗血小板薬、IIb/IIIa薬、抗ウイルス薬、mTOR(ラパマイシンの哺乳動物標的)インヒビター、非免疫抑制剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1、2、または3記載の装置。
5. 治療に有効な薬剤が、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸誘導体(例えば、2-メトキシメチル誘導体および2-メチル誘導体)、VX-148、VX-944、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、CERTICAN(商標)(例えば、エベロリムス、RAD)、ラパマイシン、ABT-773(Abbot Labs)、ABT-797(Abbot Labs)、TRIPTOLIDE(商標)、METHOTREXATE(商標)、フェニルアルキルアミン(例えば、ベラパミル)、ベンゾチアゼピン(例えば、ジルチアゼム)、1，4-ジヒドロピリジン(例えば、ベニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、イスラジピン、フェロジピン、アムロジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、マニジピン、ニトレンジピン、バルニジピン(HYPOCA(商標)))、ASCOMYCIN(商標)、WORTMANNIN(商標)、LY294002、CAMPTOTHECIN(商標)、フラボピリドール、イソキノリン、HA-1077(1-(5-イソキノリンスルホニル)-ホモピペラジンヒドロクロライド)、TAS-301(3-ビス(4-メトキシフェニル)メチレン-2-インドリノン)、TOPOTECAN(商標)、ヒドロキシウレア、TACROLIMUS(商標)(FK506)、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクリツマブ、アザチオプリン、プレドニゾン、ジフェルロイメタン、ジフェルロイルメタン、ジフェルイルメタン、GEMCITABINE(商標)、シロスタゾール(PLETAL(商標))、トラニラスト、エナラプリル、ケルセチン、スラミン、エストラジオール、シクロヘキシミド、チアゾフリン、ザフリン、AP23573、ラパマイシン誘導体、ラパマイシンの非免疫抑制類似体(例えば、ラパログ、AP21967、ラパログの誘導体)、CCI-779(Wyethから入手可能なラパマイシンの類似体)、ミコフェノール酸ナトリウム、塩酸ベニジピン、シロリムス、ラパミン、ならびにこれらの代謝産物、誘導体、および組み合わせからなる群より選択される、請求項1、2、または3記載の装置。
6. 治療に有効な薬剤が、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、CERTICAN(商標)(エベロリムス、RAD)、TRIPTOLIDE(商標)、ベニジピン、TACROLIMUS(商標)(FK506)、シロスタゾール(PLETAL(商標))、ならびにこれらの代謝産物、誘導体、および組み合わせからなる群より選択される、請求項1、2、または3記載の装置。
7. 構造物と、該構造物に結合した少なくとも1つの治療に有効な薬剤の少なくとも1つの供給源であって凹凸のある表面を有する供給源とを含む、体内使用のための装置。
8. 治療に有効な薬剤の表面が、頂点間の距離が約0.1μmから約50μmの範囲である頂点および溝を有する、請求項7記載の装置。
9. 治療に有効な薬剤の表面が、頂点間の距離が約1μmから約35μmの範囲である頂点および溝を有する、請求項7記載の装置。
10. 治療に有効な薬剤の表面が、頂点間の距離が約5μmから約20μmの範囲である頂点および溝を有する、請求項7記載の装置。
11. 頂点間の距離が平均距離である、請求項8、9、または10記載の装置。
12. 治療に有効な薬剤の表面が、頂点の高さが約0.01μm〜約10μmの範囲である頂点および溝を有する、請求項7記載の装置。
13. 治療に有効な薬剤の表面が、頂点の高さが約0.05μm〜約1.5μmの範囲である頂点および溝を有する、請求項7記載の装置。
14. 治療に有効な薬剤の表面が、頂点の高さが約0.1μm〜約1μmの範囲である頂点および溝を有する、請求項7記載の装置。
15. ピークの高さが、平均のピークの高さである、請求項12、13、または14に記載の装置。
16. 治療に有効な薬剤が、約0.1μm〜約2μmの範囲の層を形成する、請求項7記載の装置。
17. 治療に有効な薬剤が、約0.5μm〜約7.5μmの範囲の厚さの層を形成する、請求項7記載の装置。
18. 治療に有効な薬剤が、約1.0μm〜約5μmの範囲の厚さの層を形成する、請求項7記載の装置。
19. 層の厚さが、平均の厚さである、請求項16、17、または18記載の装置。
20. 治療に有効な薬剤の凹凸のある表面が、装置のほとんどの外層を形成する、請求項7記載の装置。
21. 治療に有効な薬剤が、免疫抑制剤、抗炎症薬、抗増殖薬、抗遊走薬、抗線維素溶解薬、プロアポトーシス薬、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗新生物薬、抗癌剤、抗体、抗血栓薬、抗血小板薬、IIb/IIIa薬、抗ウイルス薬、mTOR(ラパマイシンの哺乳動物標的)インヒビター、非免疫抑制剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項7記載の装置。
22. 治療に有効な薬剤が、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸誘導体(例えば、2-メトキシメチル誘導体および2-メチル誘導体)、VX-148、VX-944、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、CERTICAN(商標)(例えば、エベロリムス、RAD)、ラパマイシン、ABT-773(Abbot Labs)、ABT-797(Abbot Labs)、TRIPTOLIDE(商標)、METHOTREXATE(商標)、フェニルアルキルアミン(例えば、ベラパミル)、ベンゾチアゼピン(例えば、ジルチアゼム)、1，4-ジヒドロピリジン(例えば、ベニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、イスラジピン、フェロジピン、アムロジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、マニジピン、ニトレンジピン、バルニジピン(HYPOCA(商標)))、ASCOMYCIN(商標)、WORTMANNIN(商標)、LY294002、CAMPTOTHECIN(商標)、フラボピリドール、イソキノリン、HA-1077(1-(5-イソキノリンスルホニル)-ホモピペラジンヒドロクロライド)、TAS-301(3-ビス(4-メトキシフェニル)メチレン-2-インドリノン)、TOPOTECAN(商標)、ヒドロキシウレア、TACROLIMUS(商標)(FK506)、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクリツマブ、アザチオプリン、プレドニゾン、ジフェルロイメタン、ジフェルロイルメタン、ジフェルイルメタン、GEMCITABINE(商標)、シロスタゾール(PLETAL(商標))、トラニラスト、エナラプリル、ケルセチン、スラミン、エストラジオール、シクロヘキシミド、チアゾフリン、ザフリン、AP23573、ラパマイシン誘導体、ラパマイシンの非免疫抑制類似体(例えば、ラパログ、AP21967、ラパログの誘導体)、CCI-779(Wyethから入手可能なラパマイシンの類似体)、ミコフェノール酸ナトリウム、塩酸ベニジピン、シロリムス、ラパミン、ならびにこれらの代謝産物、誘導体、および組み合わせからなる群より選択される、請求項7記載の装置。
23. 治療に有効な薬剤が、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、CERTICAN(商標)(エベロリムス、RAD)、TRIPTOLIDE(商標)、ベニジピン、TACROLIMUS(商標)(FK506)、シロスタゾール(PLETAL(商標))、ならびにこれらの代謝産物、誘導体、および組み合わせからなる群より選択される、請求項7記載の装置。
24. 足場の拡大中に異なる機械的プロフィールを示す複数の領域を有し、比較的低いおよび比較的高い機械的プロフィールを含む、放射状に拡大する移植可能な足場と、
    複数のセグメントを有する少なくとも1つの治療に有効な薬剤の供給源であって該足場の少なくとも一部に隣接して配置されている供給源とを含む、体内使用のための装置。
25. 治療に有効な薬剤のセグメントが、機械的プロフィールが比較的低い領域に隣接して配置されている、請求項24記載の装置。
26. セグメントが、足場の拡大時に実質的に屈曲、収縮、伸縮、または圧縮されない領域のみに隣接して配置されている、請求項24記載の装置。
27. 治療に有効な薬剤のセグメントが、足場の拡大時に約5％を超えて屈曲、収縮、伸縮、または圧縮されない領域のみに隣接して配置されている、請求項24記載の装置。
28. 治療に有効な薬剤のセグメントが、足場の管腔外および組織に面した表面のいずれかまたは両方に沿って配置されている、請求項24記載の装置。
29. 治療に有効な薬剤のセグメントが、足場の外面に沿っており、且つ該足場の側面または縁部から離れて配置されている、請求項24記載の装置。
30. 構造物と、該構造物に結合された少なくとも1つの治療に有効な薬剤の少なくとも1つの供給源とを含む人工血管を提供する段階、
    該人工血管を、感受性組織部位を含む患者の血管内に移植する段階、および
    該少なくとも1つの治療に有効な薬剤を放出させる段階を含む、患者の治療方法であって、該供給源が該治療に有効な薬剤の望ましくない損失を最小にするように構成されている方法。
31. 構造物と、該構造物に結合された少なくとも1つの治療に有効な薬剤の少なくとも1つの供給源であって凹凸のある表面を有する供給源とを含む人工血管を提供する段階、
    該人工血管を、感受性組織部位を含む患者の血管内に移植する段階、および
    該少なくとも1つの治療に有効な薬剤を放出させる段階を含む、患者の治療方法。
32. 比較的低いおよび比較的高い機械的プロフィールを示す複数の領域を有する構造物と機械的プロフィールが比較的低い領域に隣接して配置された少なくとも1つの治療に有効な薬剤の少なくとも1つの供給源とを含む人工血管を提供する段階、
    該人工血管を、感受性組織部位を含む患者の血管内に移植する段階、ならびに
    該少なくとも1つの治療に有効な薬剤を放出させる段階を含む、患者の治療方法。

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