JP2005263664A - 光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 光学活性なγ−アミノ酸およびその誘導体を容易に製造し得る、光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体を、すぐれた光学純度でかつ効率的に製造することのできる方法を提供すること。
【解決手段】 光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体の製造方法が開示されている。本発明によれば、所定構造のニトロ化物とマロン酸エステルとの共役付加に際し、無機塩基の存在下、以下の構造：
【化１】
を有する光学活性な四級アンモニウム塩を相間移動触媒として使用することにより、γ−アミノ酸誘導体への変換が容易な、光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体をより効率的に製造することができる。
【選択図】 なし
【解決手段】 光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体の製造方法が開示されている。本発明によれば、所定構造のニトロ化物とマロン酸エステルとの共役付加に際し、無機塩基の存在下、以下の構造：
【化１】
を有する光学活性な四級アンモニウム塩を相間移動触媒として使用することにより、γ−アミノ酸誘導体への変換が容易な、光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体をより効率的に製造することができる。
【選択図】 なし
Description
本発明は、光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体の製造方法に関し、より詳細には、軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩を相間移動触媒として用いる、光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体の製造方法に関する。
アミノ酸は、分子内にアミノ基（−ＮＨ２）とカルボキシ基（−ＣＯＯＨ）とを有する化合物の総称である。特に、アミノ基とカルボキシ基とが同一炭素原子に結合しているものをα−アミノ酸という。他方、カルボキシ基が結合する炭素原子に対し、アミノ基が順次隣接する炭素原子に結合してなるアミノ酸を、アミノ基が結合する炭素原子の順序にしたがってβ−、γ−、δ−アミノ酸という。
上記アミノ酸のうち、カルボキシ基が結合する炭素原子とアミノ基が結合する炭素原子との間に他の１つの炭素原子が存在してなる、代表的なγ−アミノ酸としてはγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）が知られている。ＧＡＢＡは神経伝達物質として考えられている重要なアミノ酸の１つであり、精神不安または痴呆症を予防するための物質として知られている。さらに、近年では、ＧＡＢＡは、高血圧、高血糖または高脂血症のような疾患に対しても、その予防と改善に有利に機能すると言われている。このように、疾患に対する予防または治療を目的としたγ−アミノ酸およびその誘導体の有用性が注目されつつあり、特に、光学活性なγ−アミノ酸およびその誘導体は、近年、医薬品または医薬品中間体としての利用が特に期待されている。
光学活性なγ−アミノ酸およびその誘導体の有用性が認識される一方で、従来より、光学活性なγ−アミノ酸およびその誘導体を製造するためのいくつかの方法が知られている（例えば、非特許文献１）。具体的には、例えば、一旦γ−アミノ酸のジアステレオマー塩を作製しこれを光学分割する方法（古典的光学分割法）；γ−アミノ酸のラセミ体を、一方の鏡像異性体にのみ特異的に反応する酵素で処理する方法（酵素法）；光学活性な天然物質から目的のアミノ酸を化学的に合成する方法（天然物質からの合成法）；および目的のアミノ酸を不斉合成により製造する方法（不斉合成法）；が挙げられる。
しかし、光学活性なγ−アミノ酸およびその誘導体を工業的に製造する場合、上記のような方法はいずれも問題を含んでいる。例えば、上記古典的光学分割法では、目的の鏡像異性体を取り除いた後の他方の異性体は不要のため、廃棄せざるを得ないここと；上記酵素法は、使用する酵素の選択性が必ずしも高いとは言えず、収率を高めることが困難であること；天然物質からの合成法では、目的のアミノ酸を得るまでに多くの反応工程を要すること；および不斉合成法では、その方法を行うには、例えば、−６８℃付近の低温を必要とし、かつ合成可能な対象が限られているため、種々の置換基を有するγ−アミノ酸合成に応用することができないこと；という問題が挙げられる。そのため、光学活性なγ−アミノ酸およびその誘導体では、その有用性が注目される一方で、より効率的な製造方法の開発が所望されている。
Ｍａｒｖｉｎ Ｓ． Ｈｏｅｋｓｔｒａら、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」，１９９７年，第１巻，第１号，ｐ．２６−３８
本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、所望の光学活性なγ−アミノ酸およびその誘導体を容易に製造し得る、光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体を、すぐれた光学純度でかつ効率的に製造することのできる方法を提供することにある。
本発明は、以下の式（Ｉ）で表される、光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体：
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；もしくは
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
であり、そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよい、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；
アリル基；または
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基および分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
である）の製造方法であって、
以下の式（ＩＩ）で表されるニトロ化物：
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；もしくは
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
であり、そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよい、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；
アリル基；または
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基および分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
である）の製造方法であって、
以下の式（ＩＩ）で表されるニトロ化物：
（ここで、Ｒ１は、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；もしくは
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
である）と、
以下の式（ＩＩＩ）で表されるマロン酸エステル：
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；もしくは
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
である）と、
以下の式（ＩＩＩ）で表されるマロン酸エステル：
（ここで、Ｒ２は、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；もしくは
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
であり、そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよい、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；
アリル基；または
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基および分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
である）
とを、無機塩基を含有する溶媒中、
以下の式（ＩＶ）で表される光学活性な四級アンモニウム塩：
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；もしくは
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
であり、そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよい、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；
アリル基；または
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基および分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
である）
とを、無機塩基を含有する溶媒中、
以下の式（ＩＶ）で表される光学活性な四級アンモニウム塩：
（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコシキ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）カルボニル基；
カルバモイル基；
Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ならびに
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基であり、
ＹおよびＺは、それぞれ独立して水素原子または一価の有機基であるか、あるいは一緒になって、二価の有機基を表し、そして
Ｘ−はハロゲン化物アニオンである）
の存在下にて、反応させる工程、を包含する、方法である。
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコシキ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）カルボニル基；
カルバモイル基；
Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ならびに
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基であり、
ＹおよびＺは、それぞれ独立して水素原子または一価の有機基であるか、あるいは一緒になって、二価の有機基を表し、そして
Ｘ−はハロゲン化物アニオンである）
の存在下にて、反応させる工程、を包含する、方法である。
好ましい実施形態では、上記四級アンモニウム塩のＹおよびＺが一緒になって、以下の二価の有機基：
（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコシキ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）カルボニル基；
カルバモイル基；
Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ならびに
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基である）を表す。
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコシキ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）カルボニル基；
カルバモイル基；
Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ならびに
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基である）を表す。
さらに好ましい実施形態では、上記四級アンモニウム塩は、以下の式（ＩＶａ）：
（ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基；またはハロゲン原子；で置換されていてもよいアリール基である）で表される化合物である。
本発明によれば、３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体を優れた光学純度で効率的に製造することができる。本発明の方法により製造された３−ニトロアルキルマロン酸エステルは、従来より公知の工程に付すことにより、光学活性なγ−アミノ酸およびその誘導体を容易に製造することができる。
以下、本明細書中で用いられる用語を定義する。
用語「分岐または環を形成していてもよい、Ｃ１〜Ｃｎのアルキル基」（ここでｎは整数）は、炭素数１〜ｎの任意の直鎖アルキル基、炭素数３〜ｎの任意の分岐鎖アルキル基、および炭素数３〜ｎの任意の環状アルキル基を包含する。例えば、炭素数１〜８の任意の直鎖アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが挙げられる。炭素数３〜８の任意の分岐鎖アルキル基としては、１つまたはそれ以上の分岐鎖を有するアルキル基が包含され、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。炭素数３〜８の任意の環状アルキル基としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。さらに、例えば、用語「分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基」という場合は、炭素数１〜８の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の任意の分岐鎖アルキル基、および炭素数３〜８の任意の環状アルキル基を包含し、これらの任意の位置に存在する水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。このようなアルキル基としては、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。またさらに、用語「分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基」は、上記「分岐または環を形成してもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基」そのもの、ならびに当該アルキル基を構成する少なくとも１個の水素原子が、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基（すなわち、炭素数１〜８の直鎖アルコキシ基、炭素数３〜８の分岐鎖アルコキシ基、または炭素数３〜８の環状アルコキシ基）で置換されているアルキル基を包含していう。
なお、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイルにおいて、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ４の分岐鎖アルキル基を意味する。
用語「分岐または環を形成していてもよい、Ｃ２〜Ｃｎのアルケニル基」（ここでｎは整数）は、炭素数２〜ｎの任意の直鎖アルケニル基、炭素数３〜ｎの任意の分岐鎖アルケニル基、および炭素数３〜ｎの任意の環状アルケニル基を包含する。例えば、炭素数２〜８の任意の直鎖アルケニル基としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニルなどが挙げられる。炭素数３〜８の任意の分岐鎖アルケニル基としては、１つまたはそれ以上の分岐鎖を有するアルケニル基が包含され、例えば、イソプロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。炭素数３〜８の任意の環状アルケニル基としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。さらに、例えば、用語「分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基」という場合は、炭素数２〜８の直鎖アルケニル基、炭素数３〜８の任意の分岐鎖アルケニル基、および炭素数３〜８の任意の環状アルケニル基を包含し、これらの任意の位置に存在する水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。このようなアルケニル基としては、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、１−オクテニルなどが挙げられる。またさらに、用語「分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基」は、上記「分岐または環を形成してもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基」そのもの、ならびに当該アルケニル基を構成する少なくとも１個の水素原子が、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基（すなわち、炭素数１〜８の直鎖アルコキシ基、炭素数３〜８の分岐鎖アルコキシ基、または炭素数３〜８の環状アルコキシ基）で置換されているアルケニル基を包含していう。
用語「分岐または環を形成していてもよい、Ｃ２〜Ｃｎのアルキニル基」（ここでｎは整数）は、炭素数２〜ｎの任意の直鎖アルキニル基、炭素数３〜ｎの任意の分岐鎖アルキニル基、および炭素数３〜ｎの任意の環状アルキニル基を包含する。例えば、炭素数２〜８の任意の直鎖アルキニル基としては、１つまたはそれ以上の分岐鎖を有するアルキニル基が包含され、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、１−ヘキシニルなどが挙げられる。炭素数３〜８の任意の分岐鎖アルキニル基としては、１−メチル−２−プロピニルなどが挙げられ、そして炭素数３〜８の任意の環状アルキニル基としては、シクロプロピルエチニル、シクロブチルエチニルなどが挙げられる。さらに、例えば、用語「分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基」という場合は、炭素数２〜８の直鎖アルキニル基、炭素数３〜８の任意の分岐鎖アルキニル基、および炭素数３〜８の任意の環状アルキニル基を包含し、これらの任意の位置に存在する水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。このようなアルキニル基としては、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどが挙げられる。またさらに、用語「分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基」は、上記「分岐または環を形成してもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基」そのもの、ならびに当該アルキニル基を構成する少なくとも１個の水素原子が、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基（すなわち、炭素数１〜８の直鎖アルコキシ基、炭素数３〜８の分岐鎖アルコキシ基、または炭素数３〜８の環状アルコキシ基）で置換されているアルキニル基を包含していう。
用語「分岐していてもよいＣ１〜Ｃｎのアルコキシ基」（ここでｎは整数）は、炭素数１〜ｎを有する任意の、直鎖状の飽和または不飽和炭化水素部分を有するアルコキシ基、および炭素数３〜ｎを有する任意の、分岐鎖状の飽和または不飽和炭化水素部分を有するアルコキシ基を包含する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。さらに、用語「分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃｎのアルコキシ基」（ここでｎは整数）は、炭素数１〜ｎを有する任意の、直鎖状の飽和または不飽和炭化水素部分を有するアルコキシ基；炭素数３〜ｎを有する任意の、分岐鎖状の飽和または不飽和炭化水素部分を有するアルコキシ基；ならびに炭素数３〜ｎを有する任意の、環状の飽和または不飽和炭化水素部分を有するアルコキシ基；を包含する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシなどが挙げられる。
用語「分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基」は、未置換のアミノ基（−ＮＨ２）、ならびに当該未置換のアミノ基を構成する少なくとも１つの水素原子が、炭素数１〜６の任意の直鎖アルキル基、炭素数３〜６の任意の分岐鎖アルキル基、および／または炭素数３〜６の任意の環状アルキル基で置換されているアミノ基を包含していう。他方、用語「Ｃ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基」は、当該アミノ基を構成する窒素原子が２個〜６個の炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の複素環を形成してなるアミノ基を包含していう。
用語「アラルキル基」の例としては、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが挙げられる。
用語「ヘテロアラルキル基」の例としては、ピリジルメチル、インドリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、およびピロリルメチルが挙げられる。
用語「アリール基」の例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルなどが挙げられる。
用語「ヘテロアリール基」の例としては、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。
用語「ハロゲン原子」の例としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子およびフッ素原子が挙げられる。なお、本発明において、用語「ハロゲン化物アニオン」とは、ハロゲンイオンのことを意味し、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、およびフッ化物イオンが挙げられる。
以下、本発明について詳述する。
本発明において、光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体は、ニトロ化物とマロン酸エステルとを反応させることにより製造される。
本発明に用いられるニトロ化物は、以下の式（ＩＩ）：
（ここで、Ｒ１は、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよいよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；もしくは
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
である）で表される化合物である。本発明に用いられる上記式（ＩＩ）のニトロ化物の例としては、ニトロメタン、ニトロエタン、１−ニトロプロパン、２−ニトロプロパン、ニトロイソブタン、３−ベンジルオキシ−１−ニトロプロパンが挙げられる。
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよいよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；もしくは
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
である）で表される化合物である。本発明に用いられる上記式（ＩＩ）のニトロ化物の例としては、ニトロメタン、ニトロエタン、１−ニトロプロパン、２−ニトロプロパン、ニトロイソブタン、３−ベンジルオキシ−１−ニトロプロパンが挙げられる。
本発明に用いられるマロン酸エステルは、以下の式（ＩＩＩ）：
（ここで、Ｒ２は、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；もしくは
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
であり、そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよい、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；
アリル基；または
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基および分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；である）で表される化合物である。
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；もしくは
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
であり、そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよい、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；
アリル基；または
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基および分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；である）で表される化合物である。
式（ＩＩＩ）の化合物を構成するＲ２の好ましい例としては、分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；ならびに分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；が挙げられ、より具体的な例としては、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、シクロヘキシル基、およびイソブチル基が挙げられる。他方、式（ＩＩＩ）の化合物を構成するＲ３およびＲ４の好ましい例としては、それぞれ独立して、分岐または環を形成していてもよい、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；が挙げられ、より具体的な例としては、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。
上記ニトロ化物とマロン酸エステルとの反応において、式（ＩＩ）のニトロ化物は、式（ＩＩＩ）のマロン酸エステルに対して好ましくは１当量〜１０当量、より好ましくは２当量〜５当量の割合で用いられる。式（ＩＩ）のニトロ化物の使用量が当該マロン酸エステルに対して１当量を下回ると、反応自体が充分進行せず、所望の光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体を良好な収率で得ることができない恐れがある。また、式（ＩＩ）のニトロ化物の使用量が当該マロン酸エステルに対して１０当量を上回っても、得られる光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体の収率がそれ以上変化せず、むしろ生産性の向上には寄与しない恐れがある。
本発明の方法において、上記ニトロ化物とマロン酸エステルとの反応は、無機塩基を含有する溶媒中、光学活性な四級アンモニウム塩の存在下にて行われる。
本発明に用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒が挙げられる。あるいは、本発明に用いられる溶媒には、これらの有機溶媒のうち、水に対して非混和性を示すものと水との二相系媒体が用いられてもよい。使用される溶媒の量は、式（ＩＩ）のニトロ化物に対し、容積（ｍＬ）／重量（ｇ）比で好ましくは２倍〜３０倍、より好ましくは４倍〜２５倍である。
本発明に用いられる無機塩基の例は、アルカリ金属炭酸塩が挙げられ、より具体的な例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。無機塩基は、式（ＩＩ）のニトロ化物に対して好ましくは１当量〜１０当量の割合で使用され得る。無機塩基は、１０ｗ／ｖ％〜６０ｗ／ｖ％のアルカリ水溶液の形態で使用されてもよく、その場合の容量は、式（ＩＩ）のニトロ化物に対して容積（ｍＬ）／重量（ｇ）比で好ましくは４倍〜２０倍、より好ましくは８倍〜１５倍であり得る。
本発明に用いられる光学活性な四級アンモニウム塩は、以下の式（ＩＶ）：
（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコシキ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）カルボニル基；
カルバモイル基；
Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ならびに
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基であり、
ＹおよびＺは、それぞれ独立して水素原子または一価の有機基であるか、あるいは一緒になって、二価の有機基を表し、そして
Ｘ−はハロゲン化物アニオンである）で表される化合物である。
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコシキ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）カルボニル基；
カルバモイル基；
Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ならびに
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基であり、
ＹおよびＺは、それぞれ独立して水素原子または一価の有機基であるか、あるいは一緒になって、二価の有機基を表し、そして
Ｘ−はハロゲン化物アニオンである）で表される化合物である。
本発明に用いられる光学活性な四級アンモニウム塩は、上記ニトロ化物とマロン酸エステル（アルキリデンマロネート）との反応において相間移動触媒として機能し、当該ニトロ化物とアルキリデンマロネートとのエナンチオ選択的な共役付加を達成し得る。すなわち、この共役付加においては、光学活性な四級アンモニウム塩は、以下の式（Ｖ）：
（ここで、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ上記定義と同様である）に示されるようなアゼピン骨格を有する二価の有機基が窒素原子と結合していることが重要である。このようなアゼピン骨格を有する二価の有機基を含むことによって、本発明に用いられる光学活性な四級アンモニウム塩は相間移動触媒として有効に機能し、上記共役付加を達成することができる。
本発明に用いられる、上記式（ＩＶ）で表される光学活性な４級アンモニウム塩のうち、ＹおよびＺがそれぞれ独立して一価の有機基である場合、このような塩を構成し得る一価の有機基の例としては、分岐または環を形成していてもよい、Ｃ１〜Ｃ１２のアルキル基が挙げられる。当該一価の有機基のより具体的な例としては、メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−デシル基、およびシクロヘキシル基が挙げられる。あるいは、上記式（ＩＶ）で表される光学活性な四級アンモニウム塩のうち、ＹおよびＺが一緒になって二価の有機基を構成する場合、このような塩を構成し得る二価の有機基の例としては、−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは２から８の整数である）、
（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコシキ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）カルボニル基；
カルバモイル基；
Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ならびに
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基である）が挙げられる。
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコシキ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）カルボニル基；
カルバモイル基；
Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ならびに
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基である）が挙げられる。
すなわち、本発明に用いられる光学活性な四級アンモニウム塩には、式（ＩＶ−Ａ）または式（ＩＶ−Ｂ）：
（ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコシキ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）カルボニル基；
カルバモイル基；
Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ならびに
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコシキ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）カルボニル基；
カルバモイル基；
Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ならびに
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基であり、そして
Ｘ−はハロゲン化物アニオンである）で表される化合物が包含される。さらに、本発明に用いられる光学活性な四級アンモニウム塩は、上記式（ＩＶ−Ａ）または式（ＩＶ−Ｂ）で表される化合物のうち、式（ＩＶ−Ａ）で表される化合物がさらに好ましく、特に、以下の式（ＩＶａ）：
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコシキ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）カルボニル基；
カルバモイル基；
Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ならびに
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコシキ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）カルボニル基；
カルバモイル基；
Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ならびに
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基であり、そして
Ｘ−はハロゲン化物アニオンである）で表される化合物が包含される。さらに、本発明に用いられる光学活性な四級アンモニウム塩は、上記式（ＩＶ−Ａ）または式（ＩＶ−Ｂ）で表される化合物のうち、式（ＩＶ−Ａ）で表される化合物がさらに好ましく、特に、以下の式（ＩＶａ）：
（ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基；またはハロゲン原子；で置換されていてもよいアリール基である）で表される化合物であることが最も好ましい。
上記四級アンモニウム塩の絶対配置は、本発明の方法を用いて得ようとする、所望の３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体の立体配置に応じて当業者により適切に選択され得る。例えば、上記式（ＩＶ−Ａ）で表される四級アンモニウム塩において（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）、または（Ｒ，Ｓ）のいずれかの絶対配置を有する四級アンモニウム塩が選択され得る。さらに、本発明に用いられる四級アンモニウム塩は、軸不斉に関して純粋な形態で使用されることが好ましい。ここで、「軸不斉に関して純粋」とは、軸不斉に基づいて考えられる各種立体異性体のうち、１つの特定の異性体の存在率が、他の異性体より多いことをいう。好ましくは、当該１つの特定の異性体の存在率は、９０％以上、より好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９８％以上である。
このような光学活性な四級アンモニウム塩は、例えば、特開２００１−０４８８６６号公報または特開２００２−３２６９９２号公報に記載の方法にしたがって、当業者が化学的に合成することが可能である。あるいは、上記構造に包含される光学活性な四級アンモニウム塩のいくつかは、例えば、アルドリッチ社および和光純薬（株）より市販されている。
本発明における、上記光学活性な４級アンモニウム塩の使用量は、上記式（ＩＩ）のニトロ化物に対して、好ましくは０．０００５当量〜０．２０当量、より好ましくは０．００５当量〜０．１０当量に設定される。上記反応工程は、−３０℃から４０℃までの間の適切な温度、好ましくは−２０℃〜３０℃で、空気中あるいはアルゴン雰囲気下のいずれで行われてもよく、好ましくはアルゴン雰囲気下にて行われる。この工程は、上記ニトロ化物とマロン酸エステルとの共役付加が充分に進行するまで適切な時間にわたって、攪拌しながら行われ得る。反応時間は、好ましくは３０分〜４８時間、より好ましくは１時間〜２４時間である。
このようにして、以下の式（Ｉ）：
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；もしくは
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
であり、そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよい、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；
アリル基；または
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基および分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
である）で表される、光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体を、高収率かつ高光学純度で得ることができる。ここで、高光学純度とは、好ましくは８５％ｅｅ以上、より好ましくは９０％ｅｅ以上、さらに好ましくは９５％ｅｅ以上の光学純度であることをいう。
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；もしくは
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
であり、そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよい、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；
アリル基；または
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基および分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
である）で表される、光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体を、高収率かつ高光学純度で得ることができる。ここで、高光学純度とは、好ましくは８５％ｅｅ以上、より好ましくは９０％ｅｅ以上、さらに好ましくは９５％ｅｅ以上の光学純度であることをいう。
その後、得られた式（Ｉ）の３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体は、例えば、以下の手順で光学活性なγ−アミノ酸誘導体に変換される。
まず、本発明の方法により得られた式（Ｉ）で表される光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体のうち、当該分子内に存在するニトロ基が当業者に周知の方法によってアミノ基に還元される。次いで、分子中に残存する２つのエステル基（−ＣＯ２Ｒ３および−ＣＯ２Ｒ４）が、例えば、次のいずれかの方法：第一の方法として、以下のスキーム１に示されるように、還元されたマロン酸エステル（Ｉ’）を、脱アルコキシカルボニル化して式（Ｉ’−１）または式（Ｉ’−２）の化合物を得、その後けん化して、目的のγ―アミノ酸誘導体（Ｖ）を得る方法：
あるいは第二の方法として、以下のスキーム２に示されるように、還元されたマロン酸エステル（Ｉ’）を、まずけん化してジカルボン酸（Ｉ’−３）とし、その後に脱炭酸の処理を行って、目的のγ−アミノ酸誘導体（Ｖ）を得る方法：
を用いて脱炭酸される。このような３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体から、γ−アミノ酸誘導体を得る方法は、当業者に周知であり、例えば、Ｍａｒｖｉｎ Ｓ． Ｈｏｅｋｓｔｒａら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９７年，第１巻，第１号，ｐ．２６−３８に記載の方法を用いて当業者は当該γ−アミノ酸誘導体を得ることができる。
上記のようにして、本発明を用いて得られた光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体から、式（Ｖ）で表される光学活性なγ−アミノ酸誘導体：
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；もしくは
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
である）を高収率かつ高光学純度で得ることができる。
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；もしくは
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
である）を高収率かつ高光学純度で得ることができる。
以下、本発明を実施例によって具体的に記述する。しかし、これらによって本発明は制限されるものではない。
＜参考例１：光学活性な四級アンモニウム塩を合成するための準備（ａ）＞
３００ｍＬの反応容器に、化合物（１）（９．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）と化合物（２））１８．２ｇ、７０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（ ８６６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・ｎＨ２Ｏ（２５ｇ、９０ｍｍｏｌ）を秤りとり、ＤＭＦ（１００ｍＬ、０．３Ｍ）を加えた後、減圧下にて脱気し、反応容器内をアルゴン雰囲気にした。
次いで、この反応容器に、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２（３３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、再び容器内をアルゴン雰囲気とした後、混合液を１００℃までまで昇温し、一昼夜、加熱下にて撹拌した。ＴＬＣで反応の終結を確認した後、反応溶液を室温まで冷却し、反応溶液中に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。これをエーテルで２回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。エバポレーターで溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサンのみ）精製して、化合物（３）を７０％の単離収率で得た。
得られた化合物（３）のＮＭＲスペクトルを表１に示す。
＜参考例２：光学活性な四級アンモニウム塩を合成するための準備（ｂ）＞
２００ｍＬの反応容器に、参考例１で得られた化合物（３）（１．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を添加し、さらに酢酸（６０ｍＬ、０．５Ｍ）を添加した後、ＮＣＳ（８．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（８．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を攪拌しながら１００℃で９時間加熱した後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を、反応溶液の色が薄い黄色になるまで加え、エーテルで２回抽出し、集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和した。再びエーテルで抽出された有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後溶媒を除去し、ヘキサンから再結晶することにより、化合物（４）を７７％の収率で得た。
得られた化合物（４）のＮＭＲスペクトルを表２に示す。
＜参考例３：光学活性な四級アンモニウム塩を合成するための準備（ｃ）＞
よく乾燥した１００ｍＬの枝付き反応容器に、参考例２で得られた化合物（４）（１４．６ｇ，２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃に冷却した後、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ（０．８３Ｍ ＴＨＦ溶液、３３ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで昇温し、０．５時間攪拌した。
他方、別のよく乾燥した２００ｍＬの三つ口反応容器に、Ｂ（ＯＨ３）３（４．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４５ｍＬ）とを加え、これを−７８℃に冷却し、よく攪拌しているところに、同じく−７８℃までに冷却した上記化合物（４）とｉ−ＰｒＭｇＢｒとのＴＨＦ溶液をカニュラを用いて移し入れた。その後、徐々に反応溶液の温度を昇温させ、室温で一晩攪拌した後、１ＮのＨＣｌを加え、さらに６時間激しく攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで２回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン ＝１／２（容量比））で精製することにより、化合物（５）を８２％の収率で得た（モノマーとトリマーとの比は、１：０．３であった）。
得られた化合物（５）のＮＭＲスペクトルを表３に示す。
＜参考例４：光学活性な四級アンモニウム塩を合成するための準備（ｄ）＞
２０ｍＬの反応容器に、参考例３で得られた化合物（５）（５４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、化合物（６）（市販（住金エア・ウォーター・ケミカル社製）の（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナフトールを用い、当業者に周知の手法により製造した）（２６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４・ｎＨ２Ｏ（３８７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を秤りとり、ジオキサン（５ｍＬ、０．２Ｍ） を加えた後、減圧下にて脱気して反応容器内をアルゴン雰囲気にした。次いで、この反応容器に、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、再び容器内をアルゴン雰囲気とした後、混合液の温度を８０℃まで昇温し、一昼夜かけて加熱撹拌した。ＴＬＣで反応の終結を確認した後、反応溶液を室温まで冷却し、反応溶液中に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。これをエーテルで２回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エバポレーターで溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサンのみ）で精製することにより、化合物（７）を９４％の単離収率で得た。
得られた化合物（７）のＮＭＲスペクトルを表４に示す。
＜参考例５：光学活性な四級アンモニウム塩を合成するための準備（ｅ）＞
２０ｍＬの反応容器に、参考例４で得られた化合物（７）（６５４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２３６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびベンゼン（５ｍＬ）を加え、還流温度まで加熱してアルゴン雰囲気下で1時間反応させた。反応が完結していることを確認した後、反応溶液を飽和亜硫酸水溶液中に加え、０．５時間攪拌し、反応混合溶液をエーテルで２回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：エーテル／ヘキサン ＝１／１０（容量比））を用いて精製することにより、化合物（８）を単離収率９１％で得た。
得られた化合物（８）のＮＭＲスペクトルを表５に示す。
＜参考例６：光学活性な四級アンモニウム塩の合成＞
２０ｍＬの反応容器に、化合物（９）（市販（住金エア・ウォーター・ケミカル社製）の（Ｓ）−１，１’−ビ−２−ナフトールを用い、当業者に周知の手法により製造した）（１３１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５ｍＬ、０．１Ｍ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。その後、この反応容器に、参考例５で得られた化合物（８）（６７２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、溶媒が還流する温度まで昇温し、攪拌しながら４時間加熱した。ＴＬＣで化合物（９）の消失を確認した後、蒸留水を加えＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィで精製することにより化合物（１０）（Ｓ，Ｓ体）を単離収率７８％で得た。
得られた化合物（１０）のＮＭＲスペクトルを表６に示す。
＜参考例７：光学活性な四級アンモニウム塩の合成＞
参考例２において、化合物（３）の代わりに３，５−ジトリフルオロメチルフェニルトリメチルシランを用いたこと以外は、参考例２と同様にして反応を行い、そしてこれにより得られた化合物を用いて、参考例３〜６までと同様の一連の反応を行って、以下の化合物（１１）：
で表される、Ｃ２軸不斉四級アンモニウムブロミド（Ｓ，Ｓ体）を得た。
＜参考例８：光学活性な四級アンモニウム塩の合成＞
参考例２において、化合物（３）の代わりに３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニルトリメチルシランを用いたこと以外は、参考例２と同様にして反応を行い、そしてこれにより得られた化合物を用いて、参考例３〜６までと同様の一連の反応を行って、以下の化合物（１２）：
で表される、Ｃ２軸不斉四級アンモニウムブロミド（Ｓ，Ｓ体）を得た。
＜実施例１：ニトロプロパンとベンジリデンマロネートとの共役付加＞
トルエン６ｍＬ中のジイソプロピルベンジリデンマロネート（化合物（２２））（８２．９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、参考例６で得られた相間移動触媒（化合物（１０）／５．０ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ，１モル％）、および炭酸セシウム（９７．７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、ニトロプロパン（２１）（１３３．９μＬ，１．５０ｍｍｏｌ，５当量）を０℃で添加した。この反応混合物を、同温で２時間かけて激しく攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、そして合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒をエバポレートし、残渣の粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液／ヘキサン：ジエチルエーテル＝４：１）にかけ、無色のオイルでなる生成物（２３）を得た（１０９．２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，収率９９％）。
得られた生成物（２３）のＮＭＲスペクトルを表７に示す。
さらに、得られた生成物（２３）の光学純度を、ＨＰＬＣにて分析した［ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ；溶離液／ヘキサン：２−プロパノール＝４０：１、１．０ｍＬ／分，λ＝２１０ｎｍ，保持時間；１１．７分，２５．５分（メジャー異性体）；１４．９分，１６．９分（マイナー異性体）］。結果を表８に示す。
＜実施例２：ニトロプロパンとベンジリデンマロネートとの共役付加＞
ジイソプロピルベンジリデンマロネートの代わりに、ジエチルベンジリデンマロネートを用い、かつ反応時間を２時間としたこと以外は実施例１と同様にして反応を行い、生成物（２３）を収率９９％で得た。得られた生成物の分析結果を表８に示す。
ジイソプロピルベンジリデンマロネートの代わりに、ジエチルベンジリデンマロネートを用い、かつ反応時間を２時間としたこと以外は実施例１と同様にして反応を行い、生成物（２３）を収率９９％で得た。得られた生成物の分析結果を表８に示す。
＜実施例３：ニトロプロパンとベンジリデンマロネートとの共役付加＞
相間移動触媒として、化合物（１０）の代わりに参考例７で得られた化合物（１１）１モル％を用い、かつ反応時間を１０時間としたこと以外は実施例１と同様にして反応を行い、生成物（２３）を収率９８％で得た。得られた生成物の分析結果を表８に示す。
相間移動触媒として、化合物（１０）の代わりに参考例７で得られた化合物（１１）１モル％を用い、かつ反応時間を１０時間としたこと以外は実施例１と同様にして反応を行い、生成物（２３）を収率９８％で得た。得られた生成物の分析結果を表８に示す。
＜実施例４：ニトロプロパンとベンジリデンマロネートとの共役付加＞
相間移動触媒として、化合物（１０）の代わりに参考例８で得られた化合物（１２）１モル％を用い、かつ反応時間を１０時間としたこと以外は実施例１と同様にして反応を行い、生成物（２３）を収率９１％で得た。得られた生成物の分析結果を表８に示す。
相間移動触媒として、化合物（１０）の代わりに参考例８で得られた化合物（１２）１モル％を用い、かつ反応時間を１０時間としたこと以外は実施例１と同様にして反応を行い、生成物（２３）を収率９１％で得た。得られた生成物の分析結果を表８に示す。
＜実施例５：ニトロプロパンとベンジリデンマロネートとの共役付加＞
相間移動触媒として化合物（１０）の代わりに参考例８で得られた化合物（１２）１モル％を用い、無機塩基として炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウム（１当量）を用い、かつ反応時間を２０時間としたこと以外は実施例１と同様にして反応を行い、生成物（２３）を収率４９％で得た。得られた生成物の分析結果を表８に示す。
相間移動触媒として化合物（１０）の代わりに参考例８で得られた化合物（１２）１モル％を用い、無機塩基として炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウム（１当量）を用い、かつ反応時間を２０時間としたこと以外は実施例１と同様にして反応を行い、生成物（２３）を収率４９％で得た。得られた生成物の分析結果を表８に示す。
表８に示されるように、実施例１〜実施例５のいずれの方法においても光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体（生成物（２３））を得ることができる。特に無機塩基として炭酸セシウムを用いた場合（実施例１〜実施例４）、比較的短時間で反応を終えることができ、かつ生成物の収率が飛躍的に向上していることがわかる。また、相間移動触媒として、参考例６で得られた化合物（１０）を用いた場合、生成物の収率およびアンチ体／シン体の光学純度を高めることができることもわかる。
＜実施例６：ニトロアルカンとジイソプロピルアルキリデンマロネートとの共役付加＞
トルエン６ｍＬ中のジイソプロピルｐ−クロロベンジリデンマロネート（化合物（２５））（０．３０ｍｍｏｌ）、参考例６で得られた相間移動触媒（化合物（１０）、１モル％）、および炭酸セシウム（１当量）の混合物に、ニトロプロパン（２４）（５当量）を０℃で添加した。この反応混合物を、同温で１時間かけて激しく攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、そして合わせた抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、溶媒をエバポレートし、残渣の粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、生成物（２６）を収率９９％で得た。
さらに、得られた生成物（２６）の光学純度を、ＨＰＬＣにて分析した［ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ］。結果を表９に示す。
＜実施例７：ニトロアルカンとジイソプロピルアルキリデンマロネートとの共役付加＞
ジイソプロピルｐ−クロロベンジリデンマロネートの代わりに、ジイソプロピルｐ−メトキシベンジリデンマロネート（０．３０ｍｍｏｌ）を用い、かつ反応時間を３時間としたこと以外は実施例６と同様にして反応を行い、生成物（２６）を収率９７％で得た。得られた生成物の分析結果を表９に示す。
ジイソプロピルｐ−クロロベンジリデンマロネートの代わりに、ジイソプロピルｐ−メトキシベンジリデンマロネート（０．３０ｍｍｏｌ）を用い、かつ反応時間を３時間としたこと以外は実施例６と同様にして反応を行い、生成物（２６）を収率９７％で得た。得られた生成物の分析結果を表９に示す。
＜実施例８：ニトロアルカンとジイソプロピルアルキリデンマロネートとの共役付加＞
ジイソプロピルｐ−クロロベンジリデンマロネートの代わりに、ジイソプロピルイソペンチルアセチリデンマロネート（０．３０ｍｍｏｌ）を用い、ニトロプロパンの代わりに３−ベンゾイルオキシ−１−ニトロプロパン（２当量）を使用し、かつ反応時間を４時間としたこと以外は実施例６と同様にして反応を行い、生成物（２６）を収率９９％で得た。得られた生成物の分析結果を表９に示す。
ジイソプロピルｐ−クロロベンジリデンマロネートの代わりに、ジイソプロピルイソペンチルアセチリデンマロネート（０．３０ｍｍｏｌ）を用い、ニトロプロパンの代わりに３−ベンゾイルオキシ−１−ニトロプロパン（２当量）を使用し、かつ反応時間を４時間としたこと以外は実施例６と同様にして反応を行い、生成物（２６）を収率９９％で得た。得られた生成物の分析結果を表９に示す。
＜実施例９：ニトロアルカンとジイソプロピルアルキリデンマロネートとの共役付加＞
ジイソプロピルｐ−クロロベンジリデンマロネートの代わりに、ジイソプロピルベンジリデンマロネート（０．３０ｍｍｏｌ）を用い、ニトロプロパンの代わりにニトロエタン（５当量）を使用し、かつ反応時間を２．５時間としたこと以外は実施例６と同様にして反応を行い、生成物（２６）を収率９９％で得た。得られた生成物の分析結果を表９に示す。
ジイソプロピルｐ−クロロベンジリデンマロネートの代わりに、ジイソプロピルベンジリデンマロネート（０．３０ｍｍｏｌ）を用い、ニトロプロパンの代わりにニトロエタン（５当量）を使用し、かつ反応時間を２．５時間としたこと以外は実施例６と同様にして反応を行い、生成物（２６）を収率９９％で得た。得られた生成物の分析結果を表９に示す。
＜実施例１０：ニトロアルカンとジイソプロピルアルキリデンマロネートとの共役付加＞
ジイソプロピルｐ−クロロベンジリデンマロネートの代わりに、ジイソプロピルベンジリデンマロネート（０．３０ｍｍｏｌ）を用い、ニトロプロパンの代わりにニトロイソブタン（５当量）を使用し、かつ反応時間を５時間としたこと以外は実施例６と同様にして反応を行い、生成物（２６）を収率９９％で得た。得られた生成物の分析結果を表９に示す。
ジイソプロピルｐ−クロロベンジリデンマロネートの代わりに、ジイソプロピルベンジリデンマロネート（０．３０ｍｍｏｌ）を用い、ニトロプロパンの代わりにニトロイソブタン（５当量）を使用し、かつ反応時間を５時間としたこと以外は実施例６と同様にして反応を行い、生成物（２６）を収率９９％で得た。得られた生成物の分析結果を表９に示す。
＜実施例１１：ニトロアルカンとジイソプロピルアルキリデンマロネートとの共役付加＞
ジイソプロピルｐ−クロロベンジリデンマロネートの代わりに、ジイソプロピルベンジリデンマロネート（０．３０ｍｍｏｌ）を用い、ニトロプロパンの代わりに３−ベンゾイルオキシ−１−ニトロプロパン（２当量）を使用し、かつ反応時間を２時間としたこと以外は実施例６と同様にして反応を行い、生成物（２６）を収率９９％で得た。得られた生成物の分析結果を表９に示す。
ジイソプロピルｐ−クロロベンジリデンマロネートの代わりに、ジイソプロピルベンジリデンマロネート（０．３０ｍｍｏｌ）を用い、ニトロプロパンの代わりに３−ベンゾイルオキシ−１−ニトロプロパン（２当量）を使用し、かつ反応時間を２時間としたこと以外は実施例６と同様にして反応を行い、生成物（２６）を収率９９％で得た。得られた生成物の分析結果を表９に示す。
＜実施例１２：ニトロアルカンとジイソプロピルアルキリデンマロネートとの共役付加＞
ジイソプロピルｐ−クロロベンジリデンマロネートの代わりに、ベンジリデンジイソプロピルマロネート（０．３０ｍｍｏｌ）を用い、ニトロプロパンの代わりにニトロメタン（５当量）を使用し、かつ反応時間を５時間としたこと以外は実施例６と同様にして反応を行い、生成物（２６）を収率９９％で得た。得られた生成物の分析結果を表９に示す。
ジイソプロピルｐ−クロロベンジリデンマロネートの代わりに、ベンジリデンジイソプロピルマロネート（０．３０ｍｍｏｌ）を用い、ニトロプロパンの代わりにニトロメタン（５当量）を使用し、かつ反応時間を５時間としたこと以外は実施例６と同様にして反応を行い、生成物（２６）を収率９９％で得た。得られた生成物の分析結果を表９に示す。
表９に示されるように、実施例６〜実施例１２のいずれの方法においても光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体（生成物（２６））を得ることができる。特にニトロ化物を構成するＲ１基が炭素を含有する置換基で構成されている場合、得られる生成物の光学純度がより向上していることがわかる。
本発明によれば、優れた光学純度を有する３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体を従来よりもより少ない工程で製造することができる。本発明によって、得られた光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステルは、当業者に周知の方法を用いてγ−アミノ酸誘導体に容易に変換され得る。その結果、医薬品および医薬品中間体としての応用が所望される光学活性なγ−アミノ酸誘導体を効率よく製造することができる。
Claims (3)
- 以下の式（Ｉ）で表される、光学活性な３−ニトロアルキルマロン酸エステル誘導体：
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；もしくは
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
であり、そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよい、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；
アリル基；または
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基および分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
である）の製造方法であって、
以下の式（ＩＩ）で表されるニトロ化物：
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；もしくは
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
である）と、
以下の式（ＩＩＩ）で表されるマロン酸エステル：
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／または分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；もしくは
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
であり、そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、
水素原子；
分岐または環を形成していてもよい、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；
アリル基；または
分岐していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基および分岐していてもよいＣ１〜Ｃ５アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
である）
とを、無機塩基を含有する溶媒中、
以下の式（ＩＶ）で表される光学活性な四級アンモニウム塩：
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコシキ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）カルボニル基；
カルバモイル基；
Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ならびに
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基であり、
ＹおよびＺは、それぞれ独立して水素原子または一価の有機基であるか、あるいは一緒になって、二価の有機基を表し、そして
Ｘ−はハロゲン化物アニオンである）
の存在下にて、反応させる工程、を包含する、方法。 - 前記四級アンモニウム塩のＹおよびＺが一緒になって、以下の二価の有機基：
水素原子；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基；
分岐または環を形成していてもよく、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されていてもよいアリール基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコシキ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、アリール部分を有する、アラルキル基；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基か、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシ基か、シアノ基か、ハロゲン原子か、ニトロ基か、分岐または環を形成していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基か、あるいはＣ２〜Ｃ８を有する環状アミノ基か、で置換されていてもよい、ヘテロアリール部分を有する、ヘテロアラルキル基；
（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）カルボニル基；
カルバモイル基；
Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基；ならびに
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）カルバモイル基（ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、互いに同じでも異なっていてもよい）からなる群より選択される基である）を表す、請求項１に記載の方法。 - 前記四級アンモニウム塩が、以下の式（ＩＶａ）：
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