JP2004533917A

JP2004533917A - 解塊装置および方法

Info

Publication number: JP2004533917A
Application number: JP2002585071A
Authority: JP
Inventors: ロバーツ，ウィリアム，レロイ，二世; オート，ミッシェル，マリーヴァン
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2001-05-01
Filing date: 2002-05-01
Publication date: 2004-11-11
Also published as: WO2002087737A1; EP1383594A1

Abstract

【課題】
ミクロンサイズの大きさの乾燥医薬粉末（Ｍ）などの物質を解塊する解塊装置および方法が提供される。
【解決手段】
その解塊装置には、先端部分（TP、TP1）を有するホーン部材（HM）があり、その先端部分は前記物質を保持するための凹部（R1）を画定している。ホーン部材には振動機構が取り付けられており、ホーン部材、先端部分および凹部を振動させるためのジェネレータ（Ｇ）からのパワーを利用して動作可能であり、前記凹部は凹部内に保持された塊化した物質の解塊に好適な周波数で振動する。好ましい実施形態では、前記物質は支持体によって保持されており、その支持体は少なくとも部分的に前記凹部内に配置することができる。前記の解塊装置および方法を物質の解塊に用いることで、その物質が呼吸に適する粒径、好ましくは約10μｍ未満（１ｇ／ｃｍ^３の単位密度を基準とした場合）の粒子を含むようにすることができる。
【選択図】図１

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、解塊装置および方法に関するものであり、詳細にはヒトの肺の中への吸入および沈着に好適な医薬粉末などのミクロンサイズの大きさの物質を解塊する（即ち、粉末物質が凝集した塊を脱凝集して再び粉末にする）ための解塊装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息などの呼吸器疾患をヒトの肺の中への医薬の直接吸入により治療することが広く行われている。それで、そのような治療法には、計量式吸入器によるエアロゾル推進剤中の薬剤溶液または懸濁液からの医薬の吸入、あるいは乾燥粉末吸入器による粉末賦形剤と混合された粉末薬剤の吸入があることが、医薬業界および医学業界において広く知られている。
【０００３】
吸入その他の方法による治療に使用可能な医薬の一つの提供方法は、ミクロンサイズの大きさの医薬を保持する支持体を利用することであり、この場合医薬はその支持体から分離させることができ、そしてそのあと吸入による治療に用いることができる。
【０００４】
本開示の目的のためには、「ミクロンサイズの大きさ」という用語は通常、サンプル粒子群のある画分が、１ｇ／ｃｍ^３の単位密度物質を基準にした場合に、約0.0001μｍ〜約10μｍの範囲の空気力学的直径を有している粒子と定義されるものである。いくつかの方法を用いて、ミクロンサイズの大きさの直径の粒子を製造することができ、その場合そのような粒子は「ミクロン化されている」と特徴づけることもできる。加えるに、本開示の目的のためには、言及されるいずれの粒径も空気力学的なものであり、１ｇ／ｃｍ^３の単位密度物質を基準とするものである。
【０００５】
医薬を提供するのに広く用いられている１つの支持体はブリスターであり、その中に一定量のミクロンサイズの大きさの医薬を入れることができる。ミクロンサイズの医薬を、医薬および、ラクトースまたはグルコースのようなGRAS（「一般に安全と認められる」）の賦形剤、の乾燥粉末混合物として、そのようなブリスターの上または中に分配することが広く行われている。別の形態として、医薬を懸濁液としてそのようなブリスターの上または中に分配し、そしてその後蒸発などによってその懸濁助剤を除去して、ブリスター上に乾燥した薬材または医薬「ケーキ」と称することができるものが残るようにすることができる。ブリスターによって提供される医薬を治療に用いる場合、その医薬がブリスター上に懸濁液として分配されているか否かとは無関係に、医薬を支持体からそのあとの吸入その他の用途のために取り出す一つの方法は、ブリスターを横切るようにかないしは部分的にブリスターの中に入るように適当な空気流を配向させて、強制空気流であってもよいその空気流によって医薬を取り出すことからなる。
【０００６】
過去においては、当業者には容易に理解できるように、上記のようなブリスターなどの支持体から提供される吸入用の医薬の使用には、製剤中に含有させた場合、特にミクロンサイズの大きさの医薬の場合、その支持体および／または賦形剤によって保持された医薬が塊化するという欠点があった。支持体によって保持された医薬の塊化は特には、その支持体が、該支持体上に分配されたミクロンサイズの大きさの医薬の懸濁液によって形成されている場合に起こる。それは、懸濁助剤が除去されたり蒸発するに連れて、その一次粒子が、表面張力、引力、ブラウン運動および懸濁助剤除去過程のために、互いに接触したり凝集する傾向があり、それによってその支持体上にある量の密に詰った塊化医薬が形成されるためである。その結果、医薬の大半を占める可能性のある粒子の粒径分布が、空気力学的粒径で約10μｍ（１グラム／ｃｍ^３の単位密度物質を基準とした場合）を超える塊化物、また従って呼吸器気道への好適な吸入には大きすぎる塊化物を含むことから、支持体から取り出される医薬の少なくともある部分は呼吸器気道中への吸入には適さない。粒子または塊化物は、ヒトの肺の中への吸入および沈着に好適な呼吸可能な粒径であるためには、好ましくは空気力学的に約10μｍ未満、より好ましくは約６μｍ未満、そして最も好ましくは約５μｍ未満であることはよく認められていることで、そうすることで粒子はヒトの肺内に吸入されそして受容体部位に沈着され得る。そのような医薬の塊化の欠点によって生じる別の問題は、医薬の一部が典型的には、それ自体支持体の表面に付着したままの形で塊化することから、支持体から医薬の全てまたは場合によってはほとんどを取り出すことが現実的には不可能であるというものである。この問題は特には、ミクロンサイズの大きさの医薬の場合に認められる。
【０００７】
当業者には周知のように、医薬を吸入用に解塊させる目的で医薬にエネルギーを加える多数の方法が先行技術には存在する。それらの方法の多くが、空気流を与えて所望の解塊エネルギーを起こさせるものである。PCT公開番号WO92／00115は、解塊エネルギーを与えるのに空気流を利用する１例であるが、開示されているアプリケータブレードは実際には、医薬が投与される時に支持体ファイバーを移動または振動させる。PCT公開番号WO94／20164は、医薬および医薬支持体に突き当り、医薬を支持体から引き離すと同時にその医薬を解塊させる空気の作用によって、固まった粉末医薬を解塊させる例を提供するものである。さらに、これらの方法の多くが、医薬を１個または複数のバッフルまたはグリッドに対向させるかまたはそれらによって通過させて、医薬を吸入直前に粉砕または解塊させている。
【０００８】
解塊または、表面からの粒子の除去に関しては、先行技術の範囲内において多くの他の技術が存在する。アブラムス（Abrams）に対する米国特許第5694920号には、粉末粒子を静電気的手段によって空気流中に懸濁させるために前もって粉末を非凝集化し、その粉末を粒径に応じて分離するのに、粉末を振動させるのに使用される圧電振動器の使用が記載されている。三菱鉱業セメント社が所有している日本特許JP01014142には、塊化したセラミック粉末を、分散剤、好ましくは界面活性剤またはポリマー製分散剤を含む分散媒体中に分散させることで懸濁液を得る段階、その懸濁液に超音波振動を加えてセラミック粉末の解塊を行う段階、そしてそのあと前記分散媒体を蒸発させて解塊したセラミック粉末を該分散剤でコーティングする段階、を有している方法が記載されている。この方法は、次の焼成までセラミック粉末の再塊化を効果的に防止し、低焼成温度下であっても高密度に焼結することを可能とすると記載されている。
【０００９】
1996年８月14日付けのOSS PHARM社の刊行物には、顆粒または粉末フィードホッパーに超音波振動を加える、医薬カプセルおよび錠剤の製造が記載されている。その記載によれば、カプセル、錠剤、小袋などがつくられる装置中の、顆粒または粉末フィードに超音波振動が加えられる工程において、医薬カプセル、錠剤、小袋などが製造される。超音波振動を加えることで、より良好な流動特性、塊化物がないこと、篩通過のより滑らかな流れ、および、空気の取り込みがないことによるより均一な測定、という利点が得られると記載されている。好ましい超音波振動は、周波数が15〜50kHzのものであるが、周波数範囲は特には25〜40kHzと記載されており、その場合の振動は好ましくは、フィードホッパーに直接加えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
以上のような先行技術の方法および装置があるにもかかわらず、当該分野では、特に、支持体により保持されているもののようなミクロンサイズの大きさの物質を解塊させる解塊装置および方法においては、かなりの改良の余地がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によると、例えばミクロンサイズの大きさまたは微粉化された乾燥医薬粉末などの物質を解塊するための解塊装置および方法が提供される。その解塊装置および方法には、先端部分を有しているホーン部材があり、その先端部分は物質を保持するための取付具または凹部を画定している。前記ホーン部材には振動機構が取り付けられており、それはジェネレータからのパワーを利用してホーン部材、先端部分および凹部を振動させるのに操作可能である。前記凹部は、前記凹部内に保持された塊化物質の解塊に適した周波数および振幅で振動する。好ましい実施形態では物質は支持体によって保持されるが、この支持体は前記凹部の中に少なくとも部分的に配置することができる。
【００１２】
従って本発明の目的は、ヒトの肺内への吸入および沈着に好適な粒子状物質、特にミクロンサイズの大きさの粉末医薬を解塊する新規な解塊装置および方法を提供することにある。
【００１３】
本発明の別の目的は、ブリスターなどの支持体によって保持されたミクロンサイズの大きさの物質を解塊するそのような解塊装置および方法を提供することにある。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、支持体によって保持されたミクロンサイズの大きさの物質を利用する上での効率を高める、ミクロンサイズの大きさの物質を解塊するそのような解塊装置および方法を提供することにある。
【００１５】
本発明の目的のいくつかを上記で記載したが、説明が進むに連れて、下記において最良として記載されている添付の図面と組み合せて考えれば、他の目的は明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明による、ヒトの肺への吸入および沈着に好適な物質を解塊させる解塊装置（符号10）が、１つの実施形態で図面の図１および２に示されている。解塊装置10を用いることで粉末物質を適切に解塊して、その粉末物質が呼吸に適する粒径、すなわち好ましくは空気力学的に約10μｍ未満、より好ましくは約６μｍ未満、そして最も好ましくは約５μｍ未満（空気力学的に、１ｇ／ｃｍ^３の単位密度物質を基準）の粒径の粒子または塊化物を含むようにすることができ、そうすることでその粒子をヒトの肺の中に吸入および沈着させて、局所投与または全身投与を行うことができる。
【００１７】
好ましい実施形態で図面の図１および２に示された解塊装置10は、ジェネレータＧからパワーを得ることができる変換器Ｃを有している。ジェネレータＧは、電気コネクターECによって変換器Ｃと電気的に接続されていることで、ジェネレータＧからの電力が変換器Ｃに提供される。所望に応じて、「BNC」型コネクターを電気コネクターECの変換器Ｃへの接続の基部に用いることができる。ジェネレータＧは、本発明に従いミクロンサイズの大きさの物質を解塊するのに適当なジェネレータであればよい。適当な振動を与えるいかなるジェネレータも使用可能であるが、60Hz・120ボルトの電線電力を20kHz高電圧（例：1300ボルト）の電気エネルギーに変換するジェネレータが、本発明には好適であることが見い出された。ジェネレータＧからの高周波数エネルギーは、電気コネクターECを通って変換器Ｃに送られる。変換器Ｃは好ましくは、交流電圧を受けた場合に、収縮および膨張して変換器Ｃを振動させるチタン酸ジルコン酸鉛圧電結晶を有している。変換器Ｃは好ましくは長手方向に振動し、変換器Ｃは好ましくは、下記でさらに説明されるように、本発明に従って、微粉化固体物質などのミクロンサイズの大きさの物質の解塊に好適な周波数で振動するように設計される。
【００１８】
変換器Ｃは、本発明の所望目的に従うのであればどのような適当な振動発生機構であってもよいと考えられる。そういうことで変換器Ｃは、ミソニクス社（Misonix, Inc., Farmingdale, New York）から市販されているCL4型などの超音波処理器とも称される超音波変換器であることができる。変換器Ｃが振動するように適応させた振動周波数には約20kHzの範囲での周波数が好適であると考えられるが、変換器Ｃは、本発明によるミクロンサイズの大きさの固体物質の解塊に好適な各種周波数で振動するように設計することができる。例えば、変換器Ｃを超音波もしくは音波であると考えられる周波数での振動を与えるように設計することが考えられるが、この場合超音波と音波の間の境界線は通常約19kHzと考えられる。
【００１９】
変換器Ｃにはホーン部材HMが取り付けられており、それの変換器Ｃへの取付は、着脱式取付または一体型取付などのどのような好適な形態ででも行うことができる。ホーン部材HMは通常、市販の変換器に取り付けられた形で商業的に容易に入手可能であり、本発明での使用に特に好適である、上記で明らかにした変換器Ｃに一体型で取り付けられている。先端部分TPは、ホーン部材HMの変換器Ｃへの取付側とは反対のホーン部材HM側で、ホーン部材HMに取り付けられている。先端部分TPは、どのような適当な方法ででもホーン部材HMに取り付けることができるが、より典型的には、容易に着脱可能であるように先端部分TPをホーン部材HMに取り付けることが考えられる。
【００２０】
先端部分TPは、先端部分TPの、好ましくは平坦である頂部表面20に、図１、２、３Ａおよび５で凹部R1として示した凹部を画定しており、その頂部表面20は図１、２、３Ａおよび５に最も良好に示したように、先端部分TPのホーン部材HMの反対側にある。下記でさらに説明するように、凹部R1はミクロンサイズの大きさの物質を受け取るように作製されており、多様な形状および大きさのものとすることができる。
【００２１】
ホーン部材HMの変換器Ｃへの取付および先端部分TPのホーン部材HMへの取付は、変換器Ｃによって提供される振動をホーン部材HMを通過させ、ホーン部材HMによって先端部分TPに伝達させることができるようなものとし、その先端部分ではその振動は次に先端部分TPの平坦頂部表面20まで伝わり、同様に凹部R1の振動を引き起こすことができる。本発明では、ホーン部材HMおよび先端部分TPの構成材料は、本発明に従ってミクロンサイズの大きさの物質を解塊するために振動を伝達、通過および発生させるのに好適なものならいかなる材料であってもよいと考えられるが、ホーン部材HMおよび先端部分TPは好ましくは、例えばステンレス、アルミニウムまたはチタンなどの金属材料から作製される。別の形態として、先端部分TPが、サファイアなどの異なる材料から作製された最上の遠位部分TP1を有している形態も考えられ、そうすることで先端部分TPが金属材料とセラミック材料の組み合わせを有することができる。遠位部分TP1は、遠位部分TP1を先端部分TPのネジ穴（不図示）にねじ込む等によって先端部分TPに固定することができると考えられる。
【００２２】
本発明による解塊装置10での振動伝達の例として、ジェネレータＧが電力を変換器Ｃに供給して、約60Hz〜約1000kHzの周波数、またはより好ましくは約10kHz〜約120kHzの周波数、さらに好ましくは約20kHzの超音波周波数で変換器Ｃを振動させることができる。変換器Ｃによって提供されるそのような振動エネルギーは、変換器Ｃからホーン部材HMを通って、次に先端部分TPに伝達されることで、凹部を有している先端部分TPが約1000〜約０μｍ、またはより好ましくは約120〜約０μｍ、さらに好ましくは約60〜約０μｍの振幅で振動する。その場合の正確な振幅は、本発明が適用される具体的な詳細の必要条件に一致させる。所望であれば、その具体的な用途に応じて、図５に示した加重ブロックまたは裏当て材W1を本発明で用いて、ブリスターB1などのブリスターと先端部分TPとの間の良好な機械的接触を確保することができる。
【００２３】
上記のように、先端部分TPの平坦頂部表面20内に画定された凹部R1は、本発明に従いミクロンサイズの大きさの物質を受け入れるように作製されている。凹部R1の形状、構成および大きさは、本発明で教示されるミクロンサイズの大きさの物質の解塊に好適なものであればいかなるものであってもよい。図１、２、３Ａおよび５には、先端部分TPの平坦頂部表面20に見られるように、円形となっている凹部R1が示してあり、内表面22を有している凹部R1は、少なくとも大体は半球形状にある。図面の図３Ｂには、凹部R2としての別の実施形態が示してあり、それは先端部分TPの平坦頂部表面20に見られるように楕円体であり、内表面24を有している凹部R2は少なくとも大体は細長いチューブもしくは楕円体の半分の形状にある。
【００２４】
本発明の実施形態による凹部の実際の寸法は、凹部がミクロンサイズの大きさの物質を受け入れるのに適切なものである限りにおいて変わることができるが、本発明によれば、楕円体および／または球状の凹部に好適な寸法は、長さ約1.27cm（0.5インチ）、幅約0.89cm（0.35インチ）および深さ約0.40cm（0.157インチ）、またはより好ましくは長さ約0.64cm（0.25インチ）、幅約0.572cm（0.225インチ）および深さ約0.199cm（0.0785インチ）、またさらに好ましくは長さ約0.599cm（0.236インチ）、幅約0.389cm（0.153インチ）および深さ約0.155cm（0.061インチ）であることが見い出された。
【００２５】
凹部R1およびR2などの先端部分TPにおける凹部が、ミクロンサイズの大きさの物質を直接受け入れることができることが考えられるが、本発明でさらに典型的に用いられる凹部は、支持体（符号Ｓで示されている）によって保持された物質を受け入れ、そしてその支持体は、１つの実施形態で、図面の図１、４Ａおよび５に、ブリスターB1として示してある。ブリスターB1は物質Ｍを保持し、その物質は本発明では好ましくは、当業者に明らかであって下記に記載のように粉末医薬を含んでいるが、物質Ｍが別の種類の物質を含み得ることは十分考えられる。
【００２６】
支持体Ｓは、ミクロンサイズの大きさの物質を保持するのに好適な支持体であればどのようなものでもよく、また図面の図１、４Ａおよび５には、支持体Ｓを１つの実施形態でブリスターB1として示してあるが、ミクロンサイズの大きさの物質を保持するには他の種類の支持体を本発明と組み合せて用いることができることも考えられる。例えば支持体Ｓは、複数の間隙を画定するスクリーンを有していることができ、この場合そのスクリーンはミクロンサイズの大きさの物質を保持するように作製されている。さらにブリスターB1などの支持体Ｓは、やはり振動させることで解塊効果を高めることができるボールまたはスクリーンなどの中間要素を有することもできると考えられる。
【００２７】
支持体Ｓが図１、４Ａおよび５に示したブリスターB1などのブリスターの形態である場合、そのブリスターは各種の大きさおよび構成のものとすることができる。例えば、内表面30を有している図面の図１、４Ａおよび５に示したブリスターB1は、少なくとも大体半球の形状であり、ブリスターB1は平坦頂部表面40に見られるように円形の形状を有している。図面の図４Ｂには、ブリスターB2として、本発明による解塊装置10のブリスターの別の実施形態を示してある。ブリスターB2は、平坦頂部表面40に見られるように楕円体状であり、内表面32を有しているブリスターB2は、少なくとも大体細長いチューブの半分の形状のものである。本発明では、解塊装置10のブリスターが図４Ａおよび４Ｂに示したものと異なる形状および大きさのものであってもよいことが当然考えられる。
【００２８】
構成材料に関しては、本発明による、ブリスターB1およびB2などのブリスターは、適切な厚さのアルミニウムもしくはプラスチックなどの、微粉砕物質を保持するのに好適な材料であればどのような材料であってもよく、あるいはアルミニウム箔とプラスチックのような、適当な材料の積層体であってもよい。本発明によるブリスターの実際の寸法は、それらが、ブリスターにとってミクロンサイズの大きさの物質を保持し且つ本発明に従ってミクロンサイズの大きさの物質を解塊するよう機能するのに好適である限りにおいて、変わることができるが、ブリスターがその内部に約5000μｇ以下のミクロンサイズの大きさの固体物質を保持するためには、楕円体および／または球状ブリスターに好適な寸法は、長さ約1.27cm（0.5インチ）、幅約0.89cm（0.35インチ）および深さ約0.399cm（0.157インチ）、またはより好ましくは長さ約0.64cm（0.25インチ）、幅約0.572cm（0.225インチ）および深さ約0.199cm（0.0785インチ）、またさらに好ましくは長さ約0.599cm（0.236インチ）、幅約0.389cm（0.153インチ）および深さ約0.155cm（0.061インチ）であることが見い出された。一般的な事項としてブリスターは、ブリスターが凹部内に嵌合するためには、少なくとも凹部より若干小さくする必要がある。
【００２９】
本発明で、説明を目的とし且つ限定するものではない図１、４Ａおよび５のブリスターB1を用いる場合、物質ＭはブリスターB1内でブリスターB1の底面30の上に保持される。物質Ｍは、各種の方法によって製造することができるあらゆる好適な種類の物質、特にミクロンサイズの大きさの物質からなることができる。好適な物質Ｍの例には、低密度粒子；医薬／賦形剤共沈物；医薬を含み、また場合によっては界面活性剤、賦形剤、浸透促進剤、標的指向物質および／または帯電粒子などの物質でコーティングされた多孔質、亀裂入りまたは中空の粒子；混合物；噴霧乾燥医薬；破砕性医薬錠剤；ならびに破砕性医薬／賦形剤混合物錠剤などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明に従う物質Ｍは好ましくは、ブリスターB1の中またはその上に予め分配されたミクロンサイズの大きさの物質の懸濁液から得られるミクロンサイズの大きさの固体物質であり、この場合使用した懸濁助剤は蒸発などによって除去されている。当業者には容易に理解できるように、懸濁液は代表的には、液体媒体などの懸濁媒体中の薬剤または医薬などの固体物質から構成される２相系からなる。
【００３０】
好適な物質Ｍのより具体的な例には、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネなどの鎮痛薬；ジルチアゼムなどの狭心症薬；クロモグリク酸化合物（例：そのナトリウム塩として）、ケトチフェンまたはネドクロミル（例：ナトリウム塩として）などの抗アレルギー薬；セファロスポリン類、ペニシリン類、ストレプトマイシン類、スルホンアミド類、テトラサイクリン類およびペンタミジンなどの抗感染薬；メタピリレンなどの抗ヒスタミン薬；ベクロメタゾン（例：ジプロピオン酸エステルとして）、フルチカゾン（例：プロピオン酸エステルとして）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン（例：フロ酸エステルとして）、シクレソニド、トリアムシノロン（例：アセトニドとして）または６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステルなどの抗炎症剤；ノスカピンなどの鎮咳薬；アルブテロール（例：遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例：キシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例：臭化水素酸塩として）、ホルモテロール（例：フマル酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例：酢酸塩として）、レプロテロール（例：塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例：硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロールまたは４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンなどの気管支拡張薬；［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（例：マレイン酸塩として）などのアデノシン２ａ作働薬］；［（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸（例：遊離酸またはカリウム塩として）などのα_４インテグリン阻害薬］；アミロリドなどの利尿薬；イプラトロピウム（例：臭化物として）、チオトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウムなどの抗コリン作働薬；コルチゾン、ハイドロコルチゾンまたはプレドニゾロンなどのホルモン類；アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリンなどのキサンチン類；インシュリン、副甲状腺ホルモンまたはグルカゴンなどの治療タンパク質およびペプチド；ワクチン、診断薬ならびに遺伝子治療薬；等の医薬から選択され得るが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
当業者には、適宜に医薬を、塩の形で（例：アルカリ金属塩またはアミン塩あるいは酸付加塩として）、またはエステルとして（例：低級アルキルエステル）、または溶媒和物として（例：水和物）用いて、その医薬の活性および／または安定性を至適化し、ないしは懸濁媒体中での医薬品の溶解度を低下させることができることは明らかであろう。
【００３２】
好ましい医薬は、アルブテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンならびにそれらの塩または溶媒和物（例：アルブテロールの硫酸塩およびサルメテロールのキシナホ酸塩）から選択される。
【００３３】
医薬はまた、組み合せで投与することもできる。活性成分の組み合わせを含む好ましい製剤は、ベクロメタゾンエステル（例：ジプロピオン酸エステル）またはフルチカゾンエステル（例：プロピオン酸エステル）またはブデソニドなどの抗炎症性ステロイドとの組み合わせで、サルブタモール（例：遊離塩基または硫酸塩として）またはサルメテロール（例：キシナホ酸塩として）またはホルモテロール（例：フマル酸塩として）を含む。特に好ましい組み合わせは、プロピオン酸フルチカゾンおよびサルメテロールまたはそれの塩（特には、キシナホ酸塩）の組み合わせである。特に興味深いさらに別の組み合わせは、ブデソニドおよびホルモテロール（例：フマル酸塩として）である。
【００３４】
液体媒体の液体などの懸濁媒体を除去した後には、薬材または医薬「ケーキ」と称することができる残留物質が、図５におけるブリスターB1の内表面30などのブリスター内表面に通常付着している。表面張力、引力、ブラウン運動および懸濁助剤除去過程により、懸濁液から得られる物質から構成される粒子は互いに接触して凝集し、前述の背景技術で説明したように密に固まった乾燥塊化物質の一定量を形成する傾向がある。
【００３５】
前述のように、また例示を目的としたブリスターB1を続けて使用するが、図１、４Ａおよび５でブリスターB1として示した支持体Ｓは好ましくは、図面の図５に示したように、ブリスターB1が凹部内に受け入れ可能であり且つそれを凹部R1の中に配置することができるような構成または輪郭を有している。同様に、図４Ｂに示したブリスターB2が図３Ｂの凹部R2の中に嵌合することは理解できるところである。図１、４Ａおよび５でのブリスターB1などの支持体についていかなる構成を用いるとしても、凹部R1などの凹部は最も好ましくは、同一または少なくとも実質的に類似の形状を持たせることで、凹部は支持体を受け入れることができる。当業者には明らかなように、図１、４Ａおよび５におけるブリスターB1などの支持体の形状、構成および大きさ、ならびに凹部R1の形状、構成および大きさが一致していることが極めて好ましく、そうすることで支持体の底表面および凹部内表面が可能な限り互いに同一平面上でぴったりと接触して、本発明によるミクロンサイズの大きさの固体物質の効果的な振動、従って解塊を行う。図５における裏当て材W1を用いて、本発明に従って適宜に制御された圧力を加えることで、解塊過程を促進することもできる。
【００３６】
本発明の別の実施形態を、図面の図６〜１０に示してある。この実施形態では、弾性またはエラストマー性化合物からできた取付具またはパッドRP1が先端部分TPに取り付けられている。別の付加物として、裏当て材W2を設けることができ、それに弾性もしくはエラストマー性化合物からできた取付具またはパッドRP2を取り付けることができる。図６、７および８Ａは、１つの実施形態を示すもので、この場合、この実施形態では取付具またはパッドRP1によって画定されている凹部R1が、取付具またはパッドRP1の平坦頂部表面60上に見られるように円形形状であり、内表面62を有している凹部R1が少なくとも大体半球形状である。図８Ｂには、取付具またはパッドRP1の平坦頂部表面60上に見られるように凹部R2が楕円体状であり、内表面64を有している凹部R2が少なくとも大体細長いチューブの半分の形状である別の実施形態を示してある。本発明においては、本発明の特定の用途に応じて、裏当て材W2を、図６および１０に示した弾性取付具RP2と一緒にまたは一緒にではなく用いてもよいし用いなくてもよい。図９Ａおよび９Ｂには、ブリスターB1およびB2の形態での支持体Ｓを示してあり、それらはそれぞれ凹部R1およびR2と適合しており、この場合そのような凹部は取付具またはパッドRP1によって画定されている。
【００３７】
図１１について説明すると、本発明の別の実施形態であり、この実施形態は、取付具もしくはパッドRP1（従って、凹部R1およびそれの内表面62）およびRP2ならびにブリスターB1の形で示した支持体Ｓの方向が上記で説明した実施形態と比較して逆になっている配置を有している。従って、取付具またはパッドRP1は裏当て材W2に取り付けられており、取付具またはパッドRP2は先端部分TPに取り付けられて平坦頂部表面20を提供している。
【００３８】
図１２について説明すると、解塊装置10のさらに別の実施形態であり、この実施形態では、ブリスターB1などのブリスターを先端部分TPに対して保持する手段としての裏当て材W1またはW2の代りに１以上の真空ライン80を使用するもので、これによって解塊過程が促進される。真空ライン80の先端位置および元位置は特に重要ではないが、必要な取付具は、先端部分TPに伝達される振動エネルギーによって悪影響を受けるものであってはならない。しかしながら、真空ライン80の開口部82は、ブリスターもしくはその支持体を先端部分TPもしくは少なくともそれの関連する凹部に対して引き込むだけの圧力差をある位置で発生するように配置すべきである。図１２では例えば、真空開口部82は凹部R1と流体連通した配置となっている。具体的に示していないが他の可能な別形態として、１以上の真空開口部82を先端部分TPの頂部表面と、または図１１に示した弾性取付具RP1と流体連通して配置することが考えられる。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、解塊装置10および特にその先端部分TPを図１３Ａおよび１３Ｂに示したようなブリスターＢ′の列を有する支持体Ｓ′などの複数のブリスターを受け入れるように作製する。つまり、支持体Ｓ′などの複数ブリスター支持体は、複数のブリスターへの振動伝達、従って複数ブリスターにおける解塊を同時に行うことを可能とすることがわかる。複数ブリスターの直線配置も想到される。複数のブリスターを単一の複数ブリスター支持体上に、あるいは複数の個々の支持体上に設けることができる。従って本発明では、特定の用途に対して適宜に、解塊装置10に複数の超音波処理ユニット、すなわち複数の変換器Ｃ、ホーン部材HMおよび先端部分TPを組み込むことができることも想到される。
【００４０】
本発明のさらに別の実施形態では、弾性取付具RP1および／またはRP2を中空形態で提供し、本明細書において液体またはゲルと規定される好適な流体を充填して、それを通過して伝達される振動エネルギーの特性を変えることが可能である。
【００４１】
さらに、上記のいずれの実施形態においても本発明では、複数の周波数を適用して複数の超音波処理ユニットを、順次もしくは同時に運転することが想到される。例えば、１個の先端部分TPを有している解塊装置10を用いて、一つの周波数の振動エネルギーを一定期間にわたって支持体に伝達し、別の周波数の振動エネルギーを次に加えることができる。別の例として、複数の先端部分を有している解塊装置10を用いて、異なる周波数の振動エネルギーを各先端部分を介して支持体に伝達して、異なる周波数を互いに対して重ねることができ、それによって解塊効果を改善することが可能である。さらに、解塊装置10を適応させて、ユーザーが使用時に周波数を調節または変動できるようにすることで、与えられた支持体および／または与えられた医薬組成物の解塊を最大化させる至適周波数を見つけることができるようにすることができる。周波数を変動させること以外に、解塊装置10を適応させて、ユーザーが振幅またはパワー入力を調節もしくは変動できるようにすることにより、至適な解塊結果が得られるようにすることができる。
【００４２】
解塊装置の操作および方法
解塊装置10の操作は、適当な支持体Ｓを先端部分TPの凹部内に入れる。例示を目的として、図５には先端部分TPの凹部R1内に受け入れられたブリスターB1の形態での支持体Ｓを示してあるが、これに限定されるものではない。物質ＭをブリスターB1内に配置して入れ、そのブリスターにはブリスターカバーBCがあって、物質ＭがブリスターB1内に完全に封入および密閉されている。
【００４３】
ブリスターB1は好ましくは、ブリスターB1が少なくとも実質的に凹部R1と雌雄的に嵌め合い係合するように凹部R1内に配置されている。より具体的には、ブリスターB1は好ましくは、ブリスターB1の全底面が、中間に空間がごくわずかあるかまたは全くなししで、凹部R1の内表面と連続してかつ同一平面上で接触または係合するように凹部R1内に配置される。好適な種類および形状の裏当て材または加重W1を、ブリスターB1の平坦頂部表面20上に配置して載せることで、ブリスターB1の底面と凹部R1の内表面とのしっかりとしたまたぴったりとした接触を確保することができる。本発明では、裏当て材または加重（もしくは重り）W1は色々な材料から構成することができ、当業者には明らかなように、加重W1は特定的にはエラストマー化合物からなることができ、図６に示したように（裏当て材W2および関連するエラストマー性取付具もしくはパッドRP2が具備されている）、例えば約0.032〜15.2cm（0.0125〜６インチ）の適当な厚さのエラストマー層を有しているかまたはそれによって構成されていてもよいことが想到される。裏当て材W1の印加圧力または加重も同様に、適当な大きさとすることができ、裏当て材W1（またはW2）は例えば約０ｇ〜60kg、さらに好ましくは約０ｇ〜900ｇの範囲の重量を有していることができる。
【００４４】
上記のようにジェネレータＧから変換器Ｃに供給される電力によって振動が発生し、それがホーン部材HMおよび先端部分TPを通って伝達される。その結果、先端部分TPおよび凹部R1が振動して、物質Ｍの入ったブリスターB1も振動するようになる。このようにして、ブリスターB1が凹部R1に配置された時点で塊化していた物質Ｍの量が、少なくとも部分的に解塊されて、ヒトの肺の中への吸入および沈着に対して有利に好適なミクロンサイズの大きさの粒子ができる。
【００４５】
当業者には明らかなように、本明細書に記載の解塊装置10の運転による物質Ｍの解塊は、変換器Ｃによって引き起こされる振動から生じる色々な機構によって物質Ｍを解塊する。本発明では、他の機構も効果を及ぼすことができると考えられるが、解塊に活発に貢献していると考えられる３つの要素は、音響キャビテーション、音響流れおよび機械的力である。音響キャビテーションは、発生した圧力波の圧変動によって、空気である媒体中に発生する。音響流れは、圧力波の媒体（空気）吸収または減衰による音響運動量の損失によって生じる媒体（空気）の時間非依存バルク運動である。機械的力は、粒子−粒子相互作用および粒子−表面相互作用に打ち勝つだけの、粒子に対して発生させられた運動量を反映するものである。
【００４６】
当業者には明らかなように、解塊の程度または量に影響を与えるのには色々な制御パラメータが考えられ且つ存在し、例えば供給パワー量、使用される周波数および振幅、運転時間長さ、支持体材料Ｓ、ブリスターカバー材料BC、医薬Ｍの組成および重量、弾性取付具RP1および／またはRP2の使用および組成（または不使用）、ホーン部材HMおよび先端部分TPに対するブリスターＢおよび凹部R1の形状、ならびに加重W1を用いる場合には加わる裏当て材圧力などある。
【００４７】
図１４に示したグラフは、本発明による物質Ｍの解塊を説明するものである。適切な量の媒体およびミクロンサイズの大きさの物質Ｍから構成されるある量の懸濁液を、それぞれ図８Ｂおよび９Ｂに示したものなどの凹部R2および支持体Ｓに分配することで、図１４におけるグラフ用にサンプルを製造した。媒体を除去した後、解塊装置10およびそれの関連する方法を図１４のグラフ用に製造したサンプルに適用した。ただし、対照サンプルについては、解塊装置10およびそれの方法は適用しなかった。解塊装置10およびそれの方法を適用したサンプルにおける物質の解塊状態に関して対照サンプルの場合と比較して改善されているか否かを評価するため、当業者に知られている方法であるカスケードインパクターアッセイを行うことで、サンプルを分析した。具体的には、サンプルをアンダーソン・インスツルーメンツ社（Andersen Instruments Inc.）のMARK II（商標）カスケードインパクター装置に提供することで、カスケードインパクターアッセイを行った。図８Ｂにおける支持体凹部R2にガス流を流して、その結果物質の解塊粒子をエアロゾル化してカスケードインパクターの中に導入することで、解塊粒子をカスケードインパクターの中に導入した。サンプルをカスケードインパクターに導入した後、各種構成要素上に沈着した物質の重量を高圧液体クロマトグラフィーによって評価した。そのアッセイおよび分析についての詳細は、当業者にはよく知られているものである。
【００４８】
グラフのｘ軸は、試験装置のいくつかの点に沿う局所毎の沈着を示す。これらの試験点は、下記の記号によって決められている、Ａ〜Ｈに図示されているデータ点に対応する。
【表１】

【００４９】
グラフのｙ軸は、各サンプル試験、すなわちサンプル番号１〜４（サンプル番号１は対照サンプル）についての各試験点での沈着パーセントを示す。各サンプル試験についてのデータ点を表す記号および対応する試験パラメータを、以下の表に示す。
【表２】

【００５０】
当業者には理解されるように、また図１４のグラフに示したサンプルデータに示したように、至適な解塊は多くの要素の複雑な相互作用の結果であり、特定の組み合わせの条件で最も良好に至適化される。このグラフから、パワー、時間および加わる圧力もしくは裏当て材W1の加重が好適に調節されると、ブリスターからの医薬クリアランスが解塊されていない対照ブリスターの場合の11.0％から、解塊装置10および方法を用いたサンプル番号４の場合の72.6％に上昇することがわかる。同時に、中心質量空気力学的直径が約６μｍ未満（１ｇ／ｃｍ^３の単位密度物質を基準とした場合）の呼吸に適する粒子または塊化物を含むように解塊されたミクロンサイズの大きさの物質Ｍの画分が、解塊されていない対照ブリスターの場合の6.8％から、解塊装置10および方法を用いたサンプル番号４の場合の42.0％まで上昇した。
【００５１】
ミクロンサイズの大きさの物質Ｍは、本発明の装置および方法を適用する前には少なくとも一部が塊化したものとして図１、６および１１に示してあり、ブリスターB1を凹部R1内に置いた時点では少なくとも一部が塊化されている。しかしながら、図５および１０におけるミクロンサイズの大きさの物質Ｍは、本発明の装置および方法を適用した後には少なくとも部分的に解塊される。図５および１０に関しては、ブリスターカバーBCの内側表面を含むブリスターB1の内側表面全体に、解塊されたミクロンサイズの大きさの物質Ｍの薄層が存在することもあることを注記しておきたい。
【００５２】
適切な量の物質Ｍが解塊した後、適切な時点で、当業者には明らかであって上記の背景技術の欄で説明したように、今正に解塊した物質を各種使用方法で用いるために物質Ｍにアクセスすることができる。例えば、ブリスターが医薬粉末を含む場合、解塊した医薬粉末を、ヒトの肺に沈着させるために肺の中に適切な技術によって吸入を行うのに用いることができる。物質Ｍへのアクセスは、ブリスターカバーBCを取り外したり、あるいは針を挿入したりまたはブリスターカバーBCを貫通する入口穴および出口穴を開けて空気流をブリスターB1の中に導入するなどの各種方法で行うことができる。
【００５３】
さらに、蒸発を起こさせながら、すなわち懸濁媒体がまだブリスター内に留まっている間に、医薬含有ブリスターに対して振動エネルギーを加えることも本発明の範囲に含まれるものである。この別法は、振動エネルギーは、医薬粒子間の空気を通してよりも液体を通しての方がより効果的に伝達されるという事実を利用するものである。このようにして伝達される振動エネルギーは、粒子接触を最小限とし、その結果塊化を防止し、それによって流動化効果を起こし、本発明の解塊機能を高めることができる。
【００５４】
本発明によるミクロンサイズの大きさの物質Ｍの有利な解塊によって、適切に物質の解塊を行って、それが、好ましくは約10μｍ未満、より好ましくは約６μｍ未満、最も好ましくは約５μｍ未満（１ｇ／ｃｍ^３の単位密度物質を基準とした場合）の呼吸に適する粒径の粒子または塊化物を含むようにすることで、その粒子をヒトの肺の中に吸入させ、そしてその中に深く沈着させることができる。ミクロンサイズの大きさの物質Ｍの解塊によって、解塊がミクロンサイズの大きさの物質Ｍの取り出しを支援および促進することで、他の手法では支持体上に残留すると考えられるミクロンサイズの大きさの物質Ｍの不必要な浪費ができるだけ回避されるという点において、粉末医薬などの物質の使用における効率も高められる。
【００５５】
従って、本発明が、物質、特にヒトの肺の中への吸入および沈着に好適なミクロンサイズの大きさの粉末医薬を解塊させる新規な解塊装置および方法を提供するものであることがわかる。本発明が、ブリスターなどの支持体によって保持されたミクロンサイズの大きさの物質を解塊するそのような解塊装置および方法を提供するものであることもわかる。本発明の解塊装置がさらに、支持体によって保持されたミクロンサイズの大きさの物質を用いる上での効率を高める、ミクロンサイズの大きさの物質を解塊するそのような解塊装置および方法を提供することも理解できるところである。
【００５６】
本発明の各種詳細は、本発明の範囲を逸脱しない限りにおいて変更可能であることは明らかであろう。さらに、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されることから、前記の説明は解説のみを目的としたものであり、本発明を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】本発明による解塊装置の１実施形態の部分切り取り側面図である。
【図２】図１に示した本発明による解塊装置の実施形態の斜視図である。
【図３】異なった形状の凹部を有している本発明による別の先端部分の平面図である。
【図４】異なった形状のブリスターを有している本発明による別の支持体の平面図である。
【図５】ブリスター内に解塊したミクロンサイズの大きさの物質を有している先端部分の凹部に嵌合されたブリスターの形態にある支持体を図示する、本発明による先端部分の頂部部分垂直断面図である。
【図６】本発明による解塊装置の別の実施形態の部分切り取り側面図である。
【図７】図６に示した本発明による解塊装置の別の実施形態の斜視図である。
【図８】異なる形状の凹部を有し、図６および７に示した実施形態と共に使用するように作製された別の弾性取付具またはパッド先端部分の平面図である。
【図９】図８に示した先端部分と組み合せて使用可能な、異なる形状のブリスターを有している別の支持体の平面図である。
【図１０】本発明による先端部分に取り付けられたパッドの別の弾性取付具の頂部部分の垂直断面図であり、ブリスター中に解塊されたミクロンサイズの大きさの物質が入っている弾性取付具の凹部に嵌合されたブリスターの形態にある支持体を図説している。
【図１１】本発明による、いくつかの作業表面が反転された、解塊装置の１実施形態の部分切り取り側面図である。
【図１２】本発明による解塊装置のさらに別の実施形態の部分切り取り側面図である。
【図１３】本発明で用いられるマルチブリスター支持体を示す図であって、図１３Ａは平面図であり、図１３Ｂは側面図である。
【図１４】ミクロンサイズの大きさの物質を解塊する解塊装置および方法を用いて収集されたデータをプロットしたグラフである。

Claims

粉末などの、少なくとも一部が塊化した物質の塊を解塊する解塊装置であって、該装置が：
（ａ）振動エネルギーを伝達するのに好適であり且つ先端部分を有する細長い部材であって、該先端部分が物質を保持するための凹部を画定している部材；および
（ｂ）前記細長い部材に取り付けられた振動機構であって、前記凹部によって保持された前記物質を解塊するのに好適な周波数および振幅で該凹部を振動させるように動作可能な振動機構；
を有していることを特徴とする上記解塊装置。
前記細長い部材と連通して配置される真空ラインを有している請求項１に記載の解塊装置。
前記先端部分が複数の凹部を画定しており、１つ１つの凹部が前記物質を保持するように作製されている、請求項１に記載の解塊装置。
複数の支持体を有しており、１つ１つの支持体が前記複数の凹部のうちの対応する１つと接触して配置されている請求項３に記載の解塊装置。
複数の先端部分を有しており、１つ１つの先端部分が前記物質を保持するための少なくとも一つの凹部を画定している請求項１に記載の解塊装置。
複数の振動機構を有し、１つ１つの振動機構が前記複数の先端部分のうちの対応する１つに振動エネルギーを伝達するように作製されている請求項５に記載の解塊装置。
前記先端部分に取り付けられ且つ前記凹部を画定する遠位部分を有しており、その遠位部分が前記先端部分とは異なる材料から作製されている請求項１に記載の解塊装置。
前記遠位部分がセラミック材料から作製されている請求項７に記載の解塊装置。
前記先端部分と接触し且つ前記凹部を画定する弾性要素を有している請求項１に記載の解塊装置。
前記弾性要素がエラストマー材料から作製されている請求項９に記載の解塊装置。
前記弾性要素が中空であり且つ流体で満たされている請求項９に記載の解塊装置。
前記凹部が前記先端部分から離れて開口している請求項９に記載の解塊装置。
前記先端部分によって画定される前記凹部が約0.2〜約0.5インチの範囲の長さ、約0.1〜約0.4インチの範囲の幅、約0.05〜0.2インチの範囲の深さを有している請求項１に記載の解塊装置。
前記凹部が約0.26インチの長さ、約0.15インチの幅、約0.07インチの深さを有している請求項１３に記載の解塊装置。
前記凹部が約0.236インチの長さ、約0.153インチの幅、約0.061インチの深さを有している請求項１３に記載の解塊装置。
前記凹部が約0.5インチの直径および約0.16インチの深さを有している請求項１に記載の解塊装置。
前記凹部を画定する弾性要素を有しており、その凹部が前記先端部分に向って開口している請求項１に記載の解塊装置。
前記凹部を画定している前記弾性要素が取り付けられる裏当て加重を有している請求項１７に記載の解塊装置。
前記物質を保持するための支持体を有しており、該支持体の少なくとも一部が前記凹部内に受け入れ可能である請求項１に記載の解塊装置。
前記先端部分に取り付けられ且つ前記凹部を画定する弾性要素を有している請求項１９に記載の解塊装置。
前記支持体を前記凹部に追い込むように作製された裏当て加重を有している請求項１９に記載の解塊装置。
前記裏当て加重に取り付けられ且つ前記支持体と接触するように作製された弾性パッドを有している請求項２１に記載の解塊装置。
前記支持体がブリスターを有している請求項１９に記載の解塊装置。
前記支持体が、ミクロンサイズの大きさの物質を保持するように作製された複数の間隙を有するスクリーンを有している請求項１９に記載の解塊装置。
前記支持体がボールを有している請求項１９に記載の解塊装置。
真空供給原と動作可能に連通して配置されており且つ前記支持体と流体連通するように作製されている真空ラインを有している請求項１９に記載の解塊装置。
前記凹部が、前記先端部分の頂部表面で実質的に円形形状をしている請求項１に記載の解塊装置。
前記凹部が、前記先端部分の頂部表面で実質的に楕円形状を有している請求項１に記載の解塊装置。
前記振動機構が、約20kHz以上の周波数の振動を提供する超音波変換器である請求項１に記載の解塊装置。
前記振動機構が、約20kHz未満の周波数の振動を提供する音波変換器である請求項１に記載の解塊装置。
前記振動機構が、約60Hz〜約1000kHzの範囲の周波数の振動エネルギーを伝達する請求項１に記載の解塊装置。
前記振動機構が、約10kHz〜約120kHzの範囲の周波数の振動エネルギーを伝達する請求項３１に記載の解塊装置。
前記振動機構が、調節可能な周波数の振動エネルギーを伝達するように作製されている請求項１に記載の解塊装置。
前記振動機構が、前記先端部分を約1000〜約０μｍの範囲の振幅で振動させるように作製されている請求項１に記載の解塊装置。
前記振動機構が、前記先端部分を約120〜約０μｍの範囲の振幅で振動させるように作製されている請求項１に記載の解塊装置。
前記振動機構が、前記先端部分を約60〜約０μｍの範囲の振幅で振動させるように作製されている請求項３４に記載の解塊装置。
前記振動機構が、調節可能な振幅の振動エネルギーを伝達するように作製されている請求項１に記載の解塊装置。
少なくとも一部が塊化した物質の塊を解塊する解塊装置において、
（ａ）物質を保持するための支持体；
（ｂ）先端部分を有しているホーン部材であって、該先端部分が前記支持体の少なくとも一部を受け入れるための凹部を画定しているホーン部材；および
（ｃ）前記ホーン部材に取り付けられた振動機構であって、前記支持体の前記部分が前記凹部に受け入れられている間に、前記支持体の前記部分によって保持された塊化物質を少なくとも部分的に解塊させるのに好適な周波数および振幅で前記凹部および前記支持体の両方を振動させるように動作可能な振動機構；
を有していることを特徴とする解塊装置。
前記支持体が、前記物質を保持するためのブリスターを有している請求項３８に記載の解塊装置。
前記ブリスターが、その中に前記物質の約5000μｇを保持するように作製されている請求項３９に記載の解塊装置。
前記ブリスターが、前記物質を前記ブリスター内に封入するためのカバーを有している請求項３９に記載の解塊装置。
前記先端部分によって画定される前記凹部が、約0.2平方インチ以下の平面表面積を有している請求項３８に記載の解塊装置。
前記凹部が、前記先端部分の頂部表面で実質的に円形形状を有している請求項３８に記載の解塊装置。
前記凹部が、前記先端部分の頂部表面で実質的に楕円形状を有している請求項３８に記載の解塊装置。
前記凹部が、少なくとも前記支持体の前記部分の底面に実質的に嵌め合い係合するように作製された上側表面を有している請求項３８に記載の解塊装置。
ヒトの肺の中への吸入に好適な、塊化したミクロンサイズの大きさの物質を解塊する方法において、
（ａ）構造部材によって画定される凹部に塊化した物質を配置する段階；および
（ｂ）該構造部材を振動させて、前記凹部および、該凹部内に配置された該塊化物質を、該凹部内の該塊化物質の少なくとも一部が解塊されるような周波数と振幅で振動させる段階；
を有していることを特徴とする上記方法。
前記塊化物質を懸濁液から形成させる最初の段階をさらに有している請求項４６に記載の方法。
前記懸濁液を乾燥させて塊化した医薬粉末を得る段階を有している請求項４７に記載の方法。
前記凹部および塊化物質を、前記懸濁液が完全に蒸発する前に振動させる請求項４７に記載の方法。
前記凹部内の前記物質を覆う段階をさらに有している請求項４６に記載の方法。
前記凹部および前記凹部内の塊化物質を約20kHz以上の周波数で振動させる請求項４６に記載の方法。
前記凹部および塊化物質を約20kHz未満の周波数で振動させる請求項４６に記載の方法。
前記凹部および塊化物質を複数の異なる周波数で振動させる請求項４６に記載の方法。
前記凹部および塊化物質を約60μｍ以上の振幅で振動させる請求項４６に記載の方法。
前記凹部および塊化物質を約60μｍ以下の振幅で振動させる請求項４６に記載の方法。
前記塊化物質を保持するための支持体を供給し、構造部材によって画定された前記凹部に該支持体の少なくとも一部を配置する段階を有している請求項４６に記載の方法。