JP2004533917A

JP2004533917A - Deagglomeration apparatus and method

Info

Publication number: JP2004533917A
Application number: JP2002585071A
Authority: JP
Inventors: ロバーツ，ウィリアム，レロイ，二世; オート，ミッシェル，マリーヴァン
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2001-05-01
Filing date: 2002-05-01
Publication date: 2004-11-11
Also published as: WO2002087737A1; EP1383594A1

Abstract

【課題】
ミクロンサイズの大きさの乾燥医薬粉末（Ｍ）などの物質を解塊する解塊装置および方法が提供される。
【解決手段】
その解塊装置には、先端部分（TP、TP1）を有するホーン部材（HM）があり、その先端部分は前記物質を保持するための凹部（R1）を画定している。ホーン部材には振動機構が取り付けられており、ホーン部材、先端部分および凹部を振動させるためのジェネレータ（Ｇ）からのパワーを利用して動作可能であり、前記凹部は凹部内に保持された塊化した物質の解塊に好適な周波数で振動する。好ましい実施形態では、前記物質は支持体によって保持されており、その支持体は少なくとも部分的に前記凹部内に配置することができる。前記の解塊装置および方法を物質の解塊に用いることで、その物質が呼吸に適する粒径、好ましくは約10μｍ未満（１ｇ／ｃｍ^３の単位密度を基準とした場合）の粒子を含むようにすることができる。
【選択図】図１【Task】
A deflocculation apparatus and method for deflocculating a substance such as a micron-sized dried pharmaceutical powder (M) are provided.
[Solution]
The deflocculation device has a horn member (HM) having a tip portion (TP, TP1), and the tip portion defines a concave portion (R1) for holding the substance. A vibration mechanism is attached to the horn member, and the horn member is operable using power from a generator (G) for vibrating the horn member, the tip portion, and the concave portion, and the concave portion is a lump held in the concave portion. Vibrates at a frequency suitable for deagglomeration of the converted material. In a preferred embodiment, the substance is held by a support, which can be at least partially arranged in the recess. Use of the deflocculation apparatus and method described above for deflocculation of a substance such that the substance comprises particles having a respirable particle size, preferably less than about 10 μm (based on a unit density of 1 g / cm ³ ). Can be
[Selection diagram] Fig. 1

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、解塊装置および方法に関するものであり、詳細にはヒトの肺の中への吸入および沈着に好適な医薬粉末などのミクロンサイズの大きさの物質を解塊する（即ち、粉末物質が凝集した塊を脱凝集して再び粉末にする）ための解塊装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息などの呼吸器疾患をヒトの肺の中への医薬の直接吸入により治療することが広く行われている。それで、そのような治療法には、計量式吸入器によるエアロゾル推進剤中の薬剤溶液または懸濁液からの医薬の吸入、あるいは乾燥粉末吸入器による粉末賦形剤と混合された粉末薬剤の吸入があることが、医薬業界および医学業界において広く知られている。
【０００３】
吸入その他の方法による治療に使用可能な医薬の一つの提供方法は、ミクロンサイズの大きさの医薬を保持する支持体を利用することであり、この場合医薬はその支持体から分離させることができ、そしてそのあと吸入による治療に用いることができる。
【０００４】
本開示の目的のためには、「ミクロンサイズの大きさ」という用語は通常、サンプル粒子群のある画分が、１ｇ／ｃｍ^３の単位密度物質を基準にした場合に、約0.0001μｍ〜約10μｍの範囲の空気力学的直径を有している粒子と定義されるものである。いくつかの方法を用いて、ミクロンサイズの大きさの直径の粒子を製造することができ、その場合そのような粒子は「ミクロン化されている」と特徴づけることもできる。加えるに、本開示の目的のためには、言及されるいずれの粒径も空気力学的なものであり、１ｇ／ｃｍ^３の単位密度物質を基準とするものである。
【０００５】
医薬を提供するのに広く用いられている１つの支持体はブリスターであり、その中に一定量のミクロンサイズの大きさの医薬を入れることができる。ミクロンサイズの医薬を、医薬および、ラクトースまたはグルコースのようなGRAS（「一般に安全と認められる」）の賦形剤、の乾燥粉末混合物として、そのようなブリスターの上または中に分配することが広く行われている。別の形態として、医薬を懸濁液としてそのようなブリスターの上または中に分配し、そしてその後蒸発などによってその懸濁助剤を除去して、ブリスター上に乾燥した薬材または医薬「ケーキ」と称することができるものが残るようにすることができる。ブリスターによって提供される医薬を治療に用いる場合、その医薬がブリスター上に懸濁液として分配されているか否かとは無関係に、医薬を支持体からそのあとの吸入その他の用途のために取り出す一つの方法は、ブリスターを横切るようにかないしは部分的にブリスターの中に入るように適当な空気流を配向させて、強制空気流であってもよいその空気流によって医薬を取り出すことからなる。
【０００６】
過去においては、当業者には容易に理解できるように、上記のようなブリスターなどの支持体から提供される吸入用の医薬の使用には、製剤中に含有させた場合、特にミクロンサイズの大きさの医薬の場合、その支持体および／または賦形剤によって保持された医薬が塊化するという欠点があった。支持体によって保持された医薬の塊化は特には、その支持体が、該支持体上に分配されたミクロンサイズの大きさの医薬の懸濁液によって形成されている場合に起こる。それは、懸濁助剤が除去されたり蒸発するに連れて、その一次粒子が、表面張力、引力、ブラウン運動および懸濁助剤除去過程のために、互いに接触したり凝集する傾向があり、それによってその支持体上にある量の密に詰った塊化医薬が形成されるためである。その結果、医薬の大半を占める可能性のある粒子の粒径分布が、空気力学的粒径で約10μｍ（１グラム／ｃｍ^３の単位密度物質を基準とした場合）を超える塊化物、また従って呼吸器気道への好適な吸入には大きすぎる塊化物を含むことから、支持体から取り出される医薬の少なくともある部分は呼吸器気道中への吸入には適さない。粒子または塊化物は、ヒトの肺の中への吸入および沈着に好適な呼吸可能な粒径であるためには、好ましくは空気力学的に約10μｍ未満、より好ましくは約６μｍ未満、そして最も好ましくは約５μｍ未満であることはよく認められていることで、そうすることで粒子はヒトの肺内に吸入されそして受容体部位に沈着され得る。そのような医薬の塊化の欠点によって生じる別の問題は、医薬の一部が典型的には、それ自体支持体の表面に付着したままの形で塊化することから、支持体から医薬の全てまたは場合によってはほとんどを取り出すことが現実的には不可能であるというものである。この問題は特には、ミクロンサイズの大きさの医薬の場合に認められる。
【０００７】
当業者には周知のように、医薬を吸入用に解塊させる目的で医薬にエネルギーを加える多数の方法が先行技術には存在する。それらの方法の多くが、空気流を与えて所望の解塊エネルギーを起こさせるものである。PCT公開番号WO92／00115は、解塊エネルギーを与えるのに空気流を利用する１例であるが、開示されているアプリケータブレードは実際には、医薬が投与される時に支持体ファイバーを移動または振動させる。PCT公開番号WO94／20164は、医薬および医薬支持体に突き当り、医薬を支持体から引き離すと同時にその医薬を解塊させる空気の作用によって、固まった粉末医薬を解塊させる例を提供するものである。さらに、これらの方法の多くが、医薬を１個または複数のバッフルまたはグリッドに対向させるかまたはそれらによって通過させて、医薬を吸入直前に粉砕または解塊させている。
【０００８】
解塊または、表面からの粒子の除去に関しては、先行技術の範囲内において多くの他の技術が存在する。アブラムス（Abrams）に対する米国特許第5694920号には、粉末粒子を静電気的手段によって空気流中に懸濁させるために前もって粉末を非凝集化し、その粉末を粒径に応じて分離するのに、粉末を振動させるのに使用される圧電振動器の使用が記載されている。三菱鉱業セメント社が所有している日本特許JP01014142には、塊化したセラミック粉末を、分散剤、好ましくは界面活性剤またはポリマー製分散剤を含む分散媒体中に分散させることで懸濁液を得る段階、その懸濁液に超音波振動を加えてセラミック粉末の解塊を行う段階、そしてそのあと前記分散媒体を蒸発させて解塊したセラミック粉末を該分散剤でコーティングする段階、を有している方法が記載されている。この方法は、次の焼成までセラミック粉末の再塊化を効果的に防止し、低焼成温度下であっても高密度に焼結することを可能とすると記載されている。
【０００９】
1996年８月14日付けのOSS PHARM社の刊行物には、顆粒または粉末フィードホッパーに超音波振動を加える、医薬カプセルおよび錠剤の製造が記載されている。その記載によれば、カプセル、錠剤、小袋などがつくられる装置中の、顆粒または粉末フィードに超音波振動が加えられる工程において、医薬カプセル、錠剤、小袋などが製造される。超音波振動を加えることで、より良好な流動特性、塊化物がないこと、篩通過のより滑らかな流れ、および、空気の取り込みがないことによるより均一な測定、という利点が得られると記載されている。好ましい超音波振動は、周波数が15〜50kHzのものであるが、周波数範囲は特には25〜40kHzと記載されており、その場合の振動は好ましくは、フィードホッパーに直接加えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
以上のような先行技術の方法および装置があるにもかかわらず、当該分野では、特に、支持体により保持されているもののようなミクロンサイズの大きさの物質を解塊させる解塊装置および方法においては、かなりの改良の余地がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によると、例えばミクロンサイズの大きさまたは微粉化された乾燥医薬粉末などの物質を解塊するための解塊装置および方法が提供される。その解塊装置および方法には、先端部分を有しているホーン部材があり、その先端部分は物質を保持するための取付具または凹部を画定している。前記ホーン部材には振動機構が取り付けられており、それはジェネレータからのパワーを利用してホーン部材、先端部分および凹部を振動させるのに操作可能である。前記凹部は、前記凹部内に保持された塊化物質の解塊に適した周波数および振幅で振動する。好ましい実施形態では物質は支持体によって保持されるが、この支持体は前記凹部の中に少なくとも部分的に配置することができる。
【００１２】
従って本発明の目的は、ヒトの肺内への吸入および沈着に好適な粒子状物質、特にミクロンサイズの大きさの粉末医薬を解塊する新規な解塊装置および方法を提供することにある。
【００１３】
本発明の別の目的は、ブリスターなどの支持体によって保持されたミクロンサイズの大きさの物質を解塊するそのような解塊装置および方法を提供することにある。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、支持体によって保持されたミクロンサイズの大きさの物質を利用する上での効率を高める、ミクロンサイズの大きさの物質を解塊するそのような解塊装置および方法を提供することにある。
【００１５】
本発明の目的のいくつかを上記で記載したが、説明が進むに連れて、下記において最良として記載されている添付の図面と組み合せて考えれば、他の目的は明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明による、ヒトの肺への吸入および沈着に好適な物質を解塊させる解塊装置（符号10）が、１つの実施形態で図面の図１および２に示されている。解塊装置10を用いることで粉末物質を適切に解塊して、その粉末物質が呼吸に適する粒径、すなわち好ましくは空気力学的に約10μｍ未満、より好ましくは約６μｍ未満、そして最も好ましくは約５μｍ未満（空気力学的に、１ｇ／ｃｍ^３の単位密度物質を基準）の粒径の粒子または塊化物を含むようにすることができ、そうすることでその粒子をヒトの肺の中に吸入および沈着させて、局所投与または全身投与を行うことができる。
【００１７】
好ましい実施形態で図面の図１および２に示された解塊装置10は、ジェネレータＧからパワーを得ることができる変換器Ｃを有している。ジェネレータＧは、電気コネクターECによって変換器Ｃと電気的に接続されていることで、ジェネレータＧからの電力が変換器Ｃに提供される。所望に応じて、「BNC」型コネクターを電気コネクターECの変換器Ｃへの接続の基部に用いることができる。ジェネレータＧは、本発明に従いミクロンサイズの大きさの物質を解塊するのに適当なジェネレータであればよい。適当な振動を与えるいかなるジェネレータも使用可能であるが、60Hz・120ボルトの電線電力を20kHz高電圧（例：1300ボルト）の電気エネルギーに変換するジェネレータが、本発明には好適であることが見い出された。ジェネレータＧからの高周波数エネルギーは、電気コネクターECを通って変換器Ｃに送られる。変換器Ｃは好ましくは、交流電圧を受けた場合に、収縮および膨張して変換器Ｃを振動させるチタン酸ジルコン酸鉛圧電結晶を有している。変換器Ｃは好ましくは長手方向に振動し、変換器Ｃは好ましくは、下記でさらに説明されるように、本発明に従って、微粉化固体物質などのミクロンサイズの大きさの物質の解塊に好適な周波数で振動するように設計される。
【００１８】
変換器Ｃは、本発明の所望目的に従うのであればどのような適当な振動発生機構であってもよいと考えられる。そういうことで変換器Ｃは、ミソニクス社（Misonix, Inc., Farmingdale, New York）から市販されているCL4型などの超音波処理器とも称される超音波変換器であることができる。変換器Ｃが振動するように適応させた振動周波数には約20kHzの範囲での周波数が好適であると考えられるが、変換器Ｃは、本発明によるミクロンサイズの大きさの固体物質の解塊に好適な各種周波数で振動するように設計することができる。例えば、変換器Ｃを超音波もしくは音波であると考えられる周波数での振動を与えるように設計することが考えられるが、この場合超音波と音波の間の境界線は通常約19kHzと考えられる。
【００１９】
変換器Ｃにはホーン部材HMが取り付けられており、それの変換器Ｃへの取付は、着脱式取付または一体型取付などのどのような好適な形態ででも行うことができる。ホーン部材HMは通常、市販の変換器に取り付けられた形で商業的に容易に入手可能であり、本発明での使用に特に好適である、上記で明らかにした変換器Ｃに一体型で取り付けられている。先端部分TPは、ホーン部材HMの変換器Ｃへの取付側とは反対のホーン部材HM側で、ホーン部材HMに取り付けられている。先端部分TPは、どのような適当な方法ででもホーン部材HMに取り付けることができるが、より典型的には、容易に着脱可能であるように先端部分TPをホーン部材HMに取り付けることが考えられる。
【００２０】
先端部分TPは、先端部分TPの、好ましくは平坦である頂部表面20に、図１、２、３Ａおよび５で凹部R1として示した凹部を画定しており、その頂部表面20は図１、２、３Ａおよび５に最も良好に示したように、先端部分TPのホーン部材HMの反対側にある。下記でさらに説明するように、凹部R1はミクロンサイズの大きさの物質を受け取るように作製されており、多様な形状および大きさのものとすることができる。
【００２１】
ホーン部材HMの変換器Ｃへの取付および先端部分TPのホーン部材HMへの取付は、変換器Ｃによって提供される振動をホーン部材HMを通過させ、ホーン部材HMによって先端部分TPに伝達させることができるようなものとし、その先端部分ではその振動は次に先端部分TPの平坦頂部表面20まで伝わり、同様に凹部R1の振動を引き起こすことができる。本発明では、ホーン部材HMおよび先端部分TPの構成材料は、本発明に従ってミクロンサイズの大きさの物質を解塊するために振動を伝達、通過および発生させるのに好適なものならいかなる材料であってもよいと考えられるが、ホーン部材HMおよび先端部分TPは好ましくは、例えばステンレス、アルミニウムまたはチタンなどの金属材料から作製される。別の形態として、先端部分TPが、サファイアなどの異なる材料から作製された最上の遠位部分TP1を有している形態も考えられ、そうすることで先端部分TPが金属材料とセラミック材料の組み合わせを有することができる。遠位部分TP1は、遠位部分TP1を先端部分TPのネジ穴（不図示）にねじ込む等によって先端部分TPに固定することができると考えられる。
【００２２】
本発明による解塊装置10での振動伝達の例として、ジェネレータＧが電力を変換器Ｃに供給して、約60Hz〜約1000kHzの周波数、またはより好ましくは約10kHz〜約120kHzの周波数、さらに好ましくは約20kHzの超音波周波数で変換器Ｃを振動させることができる。変換器Ｃによって提供されるそのような振動エネルギーは、変換器Ｃからホーン部材HMを通って、次に先端部分TPに伝達されることで、凹部を有している先端部分TPが約1000〜約０μｍ、またはより好ましくは約120〜約０μｍ、さらに好ましくは約60〜約０μｍの振幅で振動する。その場合の正確な振幅は、本発明が適用される具体的な詳細の必要条件に一致させる。所望であれば、その具体的な用途に応じて、図５に示した加重ブロックまたは裏当て材W1を本発明で用いて、ブリスターB1などのブリスターと先端部分TPとの間の良好な機械的接触を確保することができる。
【００２３】
上記のように、先端部分TPの平坦頂部表面20内に画定された凹部R1は、本発明に従いミクロンサイズの大きさの物質を受け入れるように作製されている。凹部R1の形状、構成および大きさは、本発明で教示されるミクロンサイズの大きさの物質の解塊に好適なものであればいかなるものであってもよい。図１、２、３Ａおよび５には、先端部分TPの平坦頂部表面20に見られるように、円形となっている凹部R1が示してあり、内表面22を有している凹部R1は、少なくとも大体は半球形状にある。図面の図３Ｂには、凹部R2としての別の実施形態が示してあり、それは先端部分TPの平坦頂部表面20に見られるように楕円体であり、内表面24を有している凹部R2は少なくとも大体は細長いチューブもしくは楕円体の半分の形状にある。
【００２４】
本発明の実施形態による凹部の実際の寸法は、凹部がミクロンサイズの大きさの物質を受け入れるのに適切なものである限りにおいて変わることができるが、本発明によれば、楕円体および／または球状の凹部に好適な寸法は、長さ約1.27cm（0.5インチ）、幅約0.89cm（0.35インチ）および深さ約0.40cm（0.157インチ）、またはより好ましくは長さ約0.64cm（0.25インチ）、幅約0.572cm（0.225インチ）および深さ約0.199cm（0.0785インチ）、またさらに好ましくは長さ約0.599cm（0.236インチ）、幅約0.389cm（0.153インチ）および深さ約0.155cm（0.061インチ）であることが見い出された。
【００２５】
凹部R1およびR2などの先端部分TPにおける凹部が、ミクロンサイズの大きさの物質を直接受け入れることができることが考えられるが、本発明でさらに典型的に用いられる凹部は、支持体（符号Ｓで示されている）によって保持された物質を受け入れ、そしてその支持体は、１つの実施形態で、図面の図１、４Ａおよび５に、ブリスターB1として示してある。ブリスターB1は物質Ｍを保持し、その物質は本発明では好ましくは、当業者に明らかであって下記に記載のように粉末医薬を含んでいるが、物質Ｍが別の種類の物質を含み得ることは十分考えられる。
【００２６】
支持体Ｓは、ミクロンサイズの大きさの物質を保持するのに好適な支持体であればどのようなものでもよく、また図面の図１、４Ａおよび５には、支持体Ｓを１つの実施形態でブリスターB1として示してあるが、ミクロンサイズの大きさの物質を保持するには他の種類の支持体を本発明と組み合せて用いることができることも考えられる。例えば支持体Ｓは、複数の間隙を画定するスクリーンを有していることができ、この場合そのスクリーンはミクロンサイズの大きさの物質を保持するように作製されている。さらにブリスターB1などの支持体Ｓは、やはり振動させることで解塊効果を高めることができるボールまたはスクリーンなどの中間要素を有することもできると考えられる。
【００２７】
支持体Ｓが図１、４Ａおよび５に示したブリスターB1などのブリスターの形態である場合、そのブリスターは各種の大きさおよび構成のものとすることができる。例えば、内表面30を有している図面の図１、４Ａおよび５に示したブリスターB1は、少なくとも大体半球の形状であり、ブリスターB1は平坦頂部表面40に見られるように円形の形状を有している。図面の図４Ｂには、ブリスターB2として、本発明による解塊装置10のブリスターの別の実施形態を示してある。ブリスターB2は、平坦頂部表面40に見られるように楕円体状であり、内表面32を有しているブリスターB2は、少なくとも大体細長いチューブの半分の形状のものである。本発明では、解塊装置10のブリスターが図４Ａおよび４Ｂに示したものと異なる形状および大きさのものであってもよいことが当然考えられる。
【００２８】
構成材料に関しては、本発明による、ブリスターB1およびB2などのブリスターは、適切な厚さのアルミニウムもしくはプラスチックなどの、微粉砕物質を保持するのに好適な材料であればどのような材料であってもよく、あるいはアルミニウム箔とプラスチックのような、適当な材料の積層体であってもよい。本発明によるブリスターの実際の寸法は、それらが、ブリスターにとってミクロンサイズの大きさの物質を保持し且つ本発明に従ってミクロンサイズの大きさの物質を解塊するよう機能するのに好適である限りにおいて、変わることができるが、ブリスターがその内部に約5000μｇ以下のミクロンサイズの大きさの固体物質を保持するためには、楕円体および／または球状ブリスターに好適な寸法は、長さ約1.27cm（0.5インチ）、幅約0.89cm（0.35インチ）および深さ約0.399cm（0.157インチ）、またはより好ましくは長さ約0.64cm（0.25インチ）、幅約0.572cm（0.225インチ）および深さ約0.199cm（0.0785インチ）、またさらに好ましくは長さ約0.599cm（0.236インチ）、幅約0.389cm（0.153インチ）および深さ約0.155cm（0.061インチ）であることが見い出された。一般的な事項としてブリスターは、ブリスターが凹部内に嵌合するためには、少なくとも凹部より若干小さくする必要がある。
【００２９】
本発明で、説明を目的とし且つ限定するものではない図１、４Ａおよび５のブリスターB1を用いる場合、物質ＭはブリスターB1内でブリスターB1の底面30の上に保持される。物質Ｍは、各種の方法によって製造することができるあらゆる好適な種類の物質、特にミクロンサイズの大きさの物質からなることができる。好適な物質Ｍの例には、低密度粒子；医薬／賦形剤共沈物；医薬を含み、また場合によっては界面活性剤、賦形剤、浸透促進剤、標的指向物質および／または帯電粒子などの物質でコーティングされた多孔質、亀裂入りまたは中空の粒子；混合物；噴霧乾燥医薬；破砕性医薬錠剤；ならびに破砕性医薬／賦形剤混合物錠剤などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明に従う物質Ｍは好ましくは、ブリスターB1の中またはその上に予め分配されたミクロンサイズの大きさの物質の懸濁液から得られるミクロンサイズの大きさの固体物質であり、この場合使用した懸濁助剤は蒸発などによって除去されている。当業者には容易に理解できるように、懸濁液は代表的には、液体媒体などの懸濁媒体中の薬剤または医薬などの固体物質から構成される２相系からなる。
【００３０】
好適な物質Ｍのより具体的な例には、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネなどの鎮痛薬；ジルチアゼムなどの狭心症薬；クロモグリク酸化合物（例：そのナトリウム塩として）、ケトチフェンまたはネドクロミル（例：ナトリウム塩として）などの抗アレルギー薬；セファロスポリン類、ペニシリン類、ストレプトマイシン類、スルホンアミド類、テトラサイクリン類およびペンタミジンなどの抗感染薬；メタピリレンなどの抗ヒスタミン薬；ベクロメタゾン（例：ジプロピオン酸エステルとして）、フルチカゾン（例：プロピオン酸エステルとして）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン（例：フロ酸エステルとして）、シクレソニド、トリアムシノロン（例：アセトニドとして）または６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステルなどの抗炎症剤；ノスカピンなどの鎮咳薬；アルブテロール（例：遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例：キシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例：臭化水素酸塩として）、ホルモテロール（例：フマル酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例：酢酸塩として）、レプロテロール（例：塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例：硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロールまたは４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンなどの気管支拡張薬；［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（例：マレイン酸塩として）などのアデノシン２ａ作働薬］；［（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸（例：遊離酸またはカリウム塩として）などのα_４インテグリン阻害薬］；アミロリドなどの利尿薬；イプラトロピウム（例：臭化物として）、チオトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウムなどの抗コリン作働薬；コルチゾン、ハイドロコルチゾンまたはプレドニゾロンなどのホルモン類；アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリンなどのキサンチン類；インシュリン、副甲状腺ホルモンまたはグルカゴンなどの治療タンパク質およびペプチド；ワクチン、診断薬ならびに遺伝子治療薬；等の医薬から選択され得るが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
当業者には、適宜に医薬を、塩の形で（例：アルカリ金属塩またはアミン塩あるいは酸付加塩として）、またはエステルとして（例：低級アルキルエステル）、または溶媒和物として（例：水和物）用いて、その医薬の活性および／または安定性を至適化し、ないしは懸濁媒体中での医薬品の溶解度を低下させることができることは明らかであろう。
【００３２】
好ましい医薬は、アルブテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンならびにそれらの塩または溶媒和物（例：アルブテロールの硫酸塩およびサルメテロールのキシナホ酸塩）から選択される。
【００３３】
医薬はまた、組み合せで投与することもできる。活性成分の組み合わせを含む好ましい製剤は、ベクロメタゾンエステル（例：ジプロピオン酸エステル）またはフルチカゾンエステル（例：プロピオン酸エステル）またはブデソニドなどの抗炎症性ステロイドとの組み合わせで、サルブタモール（例：遊離塩基または硫酸塩として）またはサルメテロール（例：キシナホ酸塩として）またはホルモテロール（例：フマル酸塩として）を含む。特に好ましい組み合わせは、プロピオン酸フルチカゾンおよびサルメテロールまたはそれの塩（特には、キシナホ酸塩）の組み合わせである。特に興味深いさらに別の組み合わせは、ブデソニドおよびホルモテロール（例：フマル酸塩として）である。
【００３４】
液体媒体の液体などの懸濁媒体を除去した後には、薬材または医薬「ケーキ」と称することができる残留物質が、図５におけるブリスターB1の内表面30などのブリスター内表面に通常付着している。表面張力、引力、ブラウン運動および懸濁助剤除去過程により、懸濁液から得られる物質から構成される粒子は互いに接触して凝集し、前述の背景技術で説明したように密に固まった乾燥塊化物質の一定量を形成する傾向がある。
【００３５】
前述のように、また例示を目的としたブリスターB1を続けて使用するが、図１、４Ａおよび５でブリスターB1として示した支持体Ｓは好ましくは、図面の図５に示したように、ブリスターB1が凹部内に受け入れ可能であり且つそれを凹部R1の中に配置することができるような構成または輪郭を有している。同様に、図４Ｂに示したブリスターB2が図３Ｂの凹部R2の中に嵌合することは理解できるところである。図１、４Ａおよび５でのブリスターB1などの支持体についていかなる構成を用いるとしても、凹部R1などの凹部は最も好ましくは、同一または少なくとも実質的に類似の形状を持たせることで、凹部は支持体を受け入れることができる。当業者には明らかなように、図１、４Ａおよび５におけるブリスターB1などの支持体の形状、構成および大きさ、ならびに凹部R1の形状、構成および大きさが一致していることが極めて好ましく、そうすることで支持体の底表面および凹部内表面が可能な限り互いに同一平面上でぴったりと接触して、本発明によるミクロンサイズの大きさの固体物質の効果的な振動、従って解塊を行う。図５における裏当て材W1を用いて、本発明に従って適宜に制御された圧力を加えることで、解塊過程を促進することもできる。
【００３６】
本発明の別の実施形態を、図面の図６〜１０に示してある。この実施形態では、弾性またはエラストマー性化合物からできた取付具またはパッドRP1が先端部分TPに取り付けられている。別の付加物として、裏当て材W2を設けることができ、それに弾性もしくはエラストマー性化合物からできた取付具またはパッドRP2を取り付けることができる。図６、７および８Ａは、１つの実施形態を示すもので、この場合、この実施形態では取付具またはパッドRP1によって画定されている凹部R1が、取付具またはパッドRP1の平坦頂部表面60上に見られるように円形形状であり、内表面62を有している凹部R1が少なくとも大体半球形状である。図８Ｂには、取付具またはパッドRP1の平坦頂部表面60上に見られるように凹部R2が楕円体状であり、内表面64を有している凹部R2が少なくとも大体細長いチューブの半分の形状である別の実施形態を示してある。本発明においては、本発明の特定の用途に応じて、裏当て材W2を、図６および１０に示した弾性取付具RP2と一緒にまたは一緒にではなく用いてもよいし用いなくてもよい。図９Ａおよび９Ｂには、ブリスターB1およびB2の形態での支持体Ｓを示してあり、それらはそれぞれ凹部R1およびR2と適合しており、この場合そのような凹部は取付具またはパッドRP1によって画定されている。
【００３７】
図１１について説明すると、本発明の別の実施形態であり、この実施形態は、取付具もしくはパッドRP1（従って、凹部R1およびそれの内表面62）およびRP2ならびにブリスターB1の形で示した支持体Ｓの方向が上記で説明した実施形態と比較して逆になっている配置を有している。従って、取付具またはパッドRP1は裏当て材W2に取り付けられており、取付具またはパッドRP2は先端部分TPに取り付けられて平坦頂部表面20を提供している。
【００３８】
図１２について説明すると、解塊装置10のさらに別の実施形態であり、この実施形態では、ブリスターB1などのブリスターを先端部分TPに対して保持する手段としての裏当て材W1またはW2の代りに１以上の真空ライン80を使用するもので、これによって解塊過程が促進される。真空ライン80の先端位置および元位置は特に重要ではないが、必要な取付具は、先端部分TPに伝達される振動エネルギーによって悪影響を受けるものであってはならない。しかしながら、真空ライン80の開口部82は、ブリスターもしくはその支持体を先端部分TPもしくは少なくともそれの関連する凹部に対して引き込むだけの圧力差をある位置で発生するように配置すべきである。図１２では例えば、真空開口部82は凹部R1と流体連通した配置となっている。具体的に示していないが他の可能な別形態として、１以上の真空開口部82を先端部分TPの頂部表面と、または図１１に示した弾性取付具RP1と流体連通して配置することが考えられる。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、解塊装置10および特にその先端部分TPを図１３Ａおよび１３Ｂに示したようなブリスターＢ′の列を有する支持体Ｓ′などの複数のブリスターを受け入れるように作製する。つまり、支持体Ｓ′などの複数ブリスター支持体は、複数のブリスターへの振動伝達、従って複数ブリスターにおける解塊を同時に行うことを可能とすることがわかる。複数ブリスターの直線配置も想到される。複数のブリスターを単一の複数ブリスター支持体上に、あるいは複数の個々の支持体上に設けることができる。従って本発明では、特定の用途に対して適宜に、解塊装置10に複数の超音波処理ユニット、すなわち複数の変換器Ｃ、ホーン部材HMおよび先端部分TPを組み込むことができることも想到される。
【００４０】
本発明のさらに別の実施形態では、弾性取付具RP1および／またはRP2を中空形態で提供し、本明細書において液体またはゲルと規定される好適な流体を充填して、それを通過して伝達される振動エネルギーの特性を変えることが可能である。
【００４１】
さらに、上記のいずれの実施形態においても本発明では、複数の周波数を適用して複数の超音波処理ユニットを、順次もしくは同時に運転することが想到される。例えば、１個の先端部分TPを有している解塊装置10を用いて、一つの周波数の振動エネルギーを一定期間にわたって支持体に伝達し、別の周波数の振動エネルギーを次に加えることができる。別の例として、複数の先端部分を有している解塊装置10を用いて、異なる周波数の振動エネルギーを各先端部分を介して支持体に伝達して、異なる周波数を互いに対して重ねることができ、それによって解塊効果を改善することが可能である。さらに、解塊装置10を適応させて、ユーザーが使用時に周波数を調節または変動できるようにすることで、与えられた支持体および／または与えられた医薬組成物の解塊を最大化させる至適周波数を見つけることができるようにすることができる。周波数を変動させること以外に、解塊装置10を適応させて、ユーザーが振幅またはパワー入力を調節もしくは変動できるようにすることにより、至適な解塊結果が得られるようにすることができる。
【００４２】
解塊装置の操作および方法
解塊装置10の操作は、適当な支持体Ｓを先端部分TPの凹部内に入れる。例示を目的として、図５には先端部分TPの凹部R1内に受け入れられたブリスターB1の形態での支持体Ｓを示してあるが、これに限定されるものではない。物質ＭをブリスターB1内に配置して入れ、そのブリスターにはブリスターカバーBCがあって、物質ＭがブリスターB1内に完全に封入および密閉されている。
【００４３】
ブリスターB1は好ましくは、ブリスターB1が少なくとも実質的に凹部R1と雌雄的に嵌め合い係合するように凹部R1内に配置されている。より具体的には、ブリスターB1は好ましくは、ブリスターB1の全底面が、中間に空間がごくわずかあるかまたは全くなししで、凹部R1の内表面と連続してかつ同一平面上で接触または係合するように凹部R1内に配置される。好適な種類および形状の裏当て材または加重W1を、ブリスターB1の平坦頂部表面20上に配置して載せることで、ブリスターB1の底面と凹部R1の内表面とのしっかりとしたまたぴったりとした接触を確保することができる。本発明では、裏当て材または加重（もしくは重り）W1は色々な材料から構成することができ、当業者には明らかなように、加重W1は特定的にはエラストマー化合物からなることができ、図６に示したように（裏当て材W2および関連するエラストマー性取付具もしくはパッドRP2が具備されている）、例えば約0.032〜15.2cm（0.0125〜６インチ）の適当な厚さのエラストマー層を有しているかまたはそれによって構成されていてもよいことが想到される。裏当て材W1の印加圧力または加重も同様に、適当な大きさとすることができ、裏当て材W1（またはW2）は例えば約０ｇ〜60kg、さらに好ましくは約０ｇ〜900ｇの範囲の重量を有していることができる。
【００４４】
上記のようにジェネレータＧから変換器Ｃに供給される電力によって振動が発生し、それがホーン部材HMおよび先端部分TPを通って伝達される。その結果、先端部分TPおよび凹部R1が振動して、物質Ｍの入ったブリスターB1も振動するようになる。このようにして、ブリスターB1が凹部R1に配置された時点で塊化していた物質Ｍの量が、少なくとも部分的に解塊されて、ヒトの肺の中への吸入および沈着に対して有利に好適なミクロンサイズの大きさの粒子ができる。
【００４５】
当業者には明らかなように、本明細書に記載の解塊装置10の運転による物質Ｍの解塊は、変換器Ｃによって引き起こされる振動から生じる色々な機構によって物質Ｍを解塊する。本発明では、他の機構も効果を及ぼすことができると考えられるが、解塊に活発に貢献していると考えられる３つの要素は、音響キャビテーション、音響流れおよび機械的力である。音響キャビテーションは、発生した圧力波の圧変動によって、空気である媒体中に発生する。音響流れは、圧力波の媒体（空気）吸収または減衰による音響運動量の損失によって生じる媒体（空気）の時間非依存バルク運動である。機械的力は、粒子−粒子相互作用および粒子−表面相互作用に打ち勝つだけの、粒子に対して発生させられた運動量を反映するものである。
【００４６】
当業者には明らかなように、解塊の程度または量に影響を与えるのには色々な制御パラメータが考えられ且つ存在し、例えば供給パワー量、使用される周波数および振幅、運転時間長さ、支持体材料Ｓ、ブリスターカバー材料BC、医薬Ｍの組成および重量、弾性取付具RP1および／またはRP2の使用および組成（または不使用）、ホーン部材HMおよび先端部分TPに対するブリスターＢおよび凹部R1の形状、ならびに加重W1を用いる場合には加わる裏当て材圧力などある。
【００４７】
図１４に示したグラフは、本発明による物質Ｍの解塊を説明するものである。適切な量の媒体およびミクロンサイズの大きさの物質Ｍから構成されるある量の懸濁液を、それぞれ図８Ｂおよび９Ｂに示したものなどの凹部R2および支持体Ｓに分配することで、図１４におけるグラフ用にサンプルを製造した。媒体を除去した後、解塊装置10およびそれの関連する方法を図１４のグラフ用に製造したサンプルに適用した。ただし、対照サンプルについては、解塊装置10およびそれの方法は適用しなかった。解塊装置10およびそれの方法を適用したサンプルにおける物質の解塊状態に関して対照サンプルの場合と比較して改善されているか否かを評価するため、当業者に知られている方法であるカスケードインパクターアッセイを行うことで、サンプルを分析した。具体的には、サンプルをアンダーソン・インスツルーメンツ社（Andersen Instruments Inc.）のMARK II（商標）カスケードインパクター装置に提供することで、カスケードインパクターアッセイを行った。図８Ｂにおける支持体凹部R2にガス流を流して、その結果物質の解塊粒子をエアロゾル化してカスケードインパクターの中に導入することで、解塊粒子をカスケードインパクターの中に導入した。サンプルをカスケードインパクターに導入した後、各種構成要素上に沈着した物質の重量を高圧液体クロマトグラフィーによって評価した。そのアッセイおよび分析についての詳細は、当業者にはよく知られているものである。
【００４８】
グラフのｘ軸は、試験装置のいくつかの点に沿う局所毎の沈着を示す。これらの試験点は、下記の記号によって決められている、Ａ〜Ｈに図示されているデータ点に対応する。
【表１】

【００４９】
グラフのｙ軸は、各サンプル試験、すなわちサンプル番号１〜４（サンプル番号１は対照サンプル）についての各試験点での沈着パーセントを示す。各サンプル試験についてのデータ点を表す記号および対応する試験パラメータを、以下の表に示す。
【表２】

【００５０】
当業者には理解されるように、また図１４のグラフに示したサンプルデータに示したように、至適な解塊は多くの要素の複雑な相互作用の結果であり、特定の組み合わせの条件で最も良好に至適化される。このグラフから、パワー、時間および加わる圧力もしくは裏当て材W1の加重が好適に調節されると、ブリスターからの医薬クリアランスが解塊されていない対照ブリスターの場合の11.0％から、解塊装置10および方法を用いたサンプル番号４の場合の72.6％に上昇することがわかる。同時に、中心質量空気力学的直径が約６μｍ未満（１ｇ／ｃｍ^３の単位密度物質を基準とした場合）の呼吸に適する粒子または塊化物を含むように解塊されたミクロンサイズの大きさの物質Ｍの画分が、解塊されていない対照ブリスターの場合の6.8％から、解塊装置10および方法を用いたサンプル番号４の場合の42.0％まで上昇した。
【００５１】
ミクロンサイズの大きさの物質Ｍは、本発明の装置および方法を適用する前には少なくとも一部が塊化したものとして図１、６および１１に示してあり、ブリスターB1を凹部R1内に置いた時点では少なくとも一部が塊化されている。しかしながら、図５および１０におけるミクロンサイズの大きさの物質Ｍは、本発明の装置および方法を適用した後には少なくとも部分的に解塊される。図５および１０に関しては、ブリスターカバーBCの内側表面を含むブリスターB1の内側表面全体に、解塊されたミクロンサイズの大きさの物質Ｍの薄層が存在することもあることを注記しておきたい。
【００５２】
適切な量の物質Ｍが解塊した後、適切な時点で、当業者には明らかであって上記の背景技術の欄で説明したように、今正に解塊した物質を各種使用方法で用いるために物質Ｍにアクセスすることができる。例えば、ブリスターが医薬粉末を含む場合、解塊した医薬粉末を、ヒトの肺に沈着させるために肺の中に適切な技術によって吸入を行うのに用いることができる。物質Ｍへのアクセスは、ブリスターカバーBCを取り外したり、あるいは針を挿入したりまたはブリスターカバーBCを貫通する入口穴および出口穴を開けて空気流をブリスターB1の中に導入するなどの各種方法で行うことができる。
【００５３】
さらに、蒸発を起こさせながら、すなわち懸濁媒体がまだブリスター内に留まっている間に、医薬含有ブリスターに対して振動エネルギーを加えることも本発明の範囲に含まれるものである。この別法は、振動エネルギーは、医薬粒子間の空気を通してよりも液体を通しての方がより効果的に伝達されるという事実を利用するものである。このようにして伝達される振動エネルギーは、粒子接触を最小限とし、その結果塊化を防止し、それによって流動化効果を起こし、本発明の解塊機能を高めることができる。
【００５４】
本発明によるミクロンサイズの大きさの物質Ｍの有利な解塊によって、適切に物質の解塊を行って、それが、好ましくは約10μｍ未満、より好ましくは約６μｍ未満、最も好ましくは約５μｍ未満（１ｇ／ｃｍ^３の単位密度物質を基準とした場合）の呼吸に適する粒径の粒子または塊化物を含むようにすることで、その粒子をヒトの肺の中に吸入させ、そしてその中に深く沈着させることができる。ミクロンサイズの大きさの物質Ｍの解塊によって、解塊がミクロンサイズの大きさの物質Ｍの取り出しを支援および促進することで、他の手法では支持体上に残留すると考えられるミクロンサイズの大きさの物質Ｍの不必要な浪費ができるだけ回避されるという点において、粉末医薬などの物質の使用における効率も高められる。
【００５５】
従って、本発明が、物質、特にヒトの肺の中への吸入および沈着に好適なミクロンサイズの大きさの粉末医薬を解塊させる新規な解塊装置および方法を提供するものであることがわかる。本発明が、ブリスターなどの支持体によって保持されたミクロンサイズの大きさの物質を解塊するそのような解塊装置および方法を提供するものであることもわかる。本発明の解塊装置がさらに、支持体によって保持されたミクロンサイズの大きさの物質を用いる上での効率を高める、ミクロンサイズの大きさの物質を解塊するそのような解塊装置および方法を提供することも理解できるところである。
【００５６】
本発明の各種詳細は、本発明の範囲を逸脱しない限りにおいて変更可能であることは明らかであろう。さらに、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されることから、前記の説明は解説のみを目的としたものであり、本発明を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】本発明による解塊装置の１実施形態の部分切り取り側面図である。
【図２】図１に示した本発明による解塊装置の実施形態の斜視図である。
【図３】異なった形状の凹部を有している本発明による別の先端部分の平面図である。
【図４】異なった形状のブリスターを有している本発明による別の支持体の平面図である。
【図５】ブリスター内に解塊したミクロンサイズの大きさの物質を有している先端部分の凹部に嵌合されたブリスターの形態にある支持体を図示する、本発明による先端部分の頂部部分垂直断面図である。
【図６】本発明による解塊装置の別の実施形態の部分切り取り側面図である。
【図７】図６に示した本発明による解塊装置の別の実施形態の斜視図である。
【図８】異なる形状の凹部を有し、図６および７に示した実施形態と共に使用するように作製された別の弾性取付具またはパッド先端部分の平面図である。
【図９】図８に示した先端部分と組み合せて使用可能な、異なる形状のブリスターを有している別の支持体の平面図である。
【図１０】本発明による先端部分に取り付けられたパッドの別の弾性取付具の頂部部分の垂直断面図であり、ブリスター中に解塊されたミクロンサイズの大きさの物質が入っている弾性取付具の凹部に嵌合されたブリスターの形態にある支持体を図説している。
【図１１】本発明による、いくつかの作業表面が反転された、解塊装置の１実施形態の部分切り取り側面図である。
【図１２】本発明による解塊装置のさらに別の実施形態の部分切り取り側面図である。
【図１３】本発明で用いられるマルチブリスター支持体を示す図であって、図１３Ａは平面図であり、図１３Ｂは側面図である。
【図１４】ミクロンサイズの大きさの物質を解塊する解塊装置および方法を用いて収集されたデータをプロットしたグラフである。【Technical field】
[0001]
The present invention relates to a deflocculation apparatus and method, and in particular to deflocculate micron-sized materials such as pharmaceutical powders suitable for inhalation and deposition into human lungs (i.e., powdered material). And a method for disaggregating the aggregated mass into powder again).
[Background Art]
[0002]
It is widely practiced to treat respiratory diseases such as asthma by direct inhalation of the drug into the human lung. Thus, such treatments include inhalation of the drug from a drug solution or suspension in an aerosol propellant by a metered dose inhaler, or inhalation of a powdered drug mixed with a powder excipient by a dry powder inhaler Is widely known in the pharmaceutical and medical industries.
[0003]
One method of providing a medicament that can be used for treatment by inhalation or other methods is to utilize a support that holds a micron-sized medicament, where the medicament can be separated from the support. And then can be used for treatment by inhalation.
[0004]
For the purposes of this disclosure, the term “micron-sized size” typically refers to a fraction of sample particles that is 1 g / cm³Are defined as particles having an aerodynamic diameter in the range of about 0.0001 μm to about 10 μm, based on a unit density material of Several methods can be used to produce micron-sized particles of diameter, where such particles can also be characterized as "micronized". In addition, for the purposes of this disclosure, any particle size mentioned is aerodynamic and 1 g / cm³Is based on the unit density material of
[0005]
One widely used support for providing medicament is a blister, into which a quantity of micron-sized medicament can be placed. It is common to distribute micron-sized drugs on or in such blisters as a dry powder mixture of the drug and excipients of GRAS ("generally recognized as safe") such as lactose or glucose. Is being done. Alternatively, the drug is distributed as a suspension on or in such a blister, and then the suspending aid is removed, such as by evaporation, to dry the drug substance or drug "cake" on the blister. Can be left. When the medicament provided by the blister is used for therapy, one can remove the medicament from the support for subsequent inhalation or other use, regardless of whether the medicament is distributed as a suspension on the blister. The method comprises directing a suitable air flow across or partially into the blister and removing the medicament by the air flow, which may be a forced air flow.
[0006]
In the past, as will be readily appreciated by those skilled in the art, the use of a medicament for inhalation provided by a support such as a blister as described above, when included in a formulation, particularly in micron size In the case of a medicament, there is a disadvantage that the medicament held by its support and / or excipient is agglomerated. Agglomeration of the medicament held by the support occurs particularly when the support is formed by a suspension of micron-sized medicament distributed on the support. It is likely that as the suspending aid is removed or evaporates, its primary particles tend to contact or agglomerate due to surface tension, attractive forces, Brownian motion and the suspending aid removal process. This results in the formation of an amount of closely packed agglomerated drug on the support. As a result, the particle size distribution of particles that may account for the majority of the drug is approximately 10 μm aerodynamic particle size (1 gram / cm³At least some of the medicament removed from the support will contain at least some agglomerates (based on the unit density of the respiratory tract) and therefore too large for suitable inhalation into the respiratory tract. Not suitable for inhalation. The particles or agglomerates are preferably aerodynamically less than about 10 μm, more preferably less than about 6 μm, and most preferably, to be of a respirable particle size suitable for inhalation and deposition into the human lung. It is well recognized that is less than about 5 μm, so that particles can be inhaled into human lungs and deposited at receptor sites. Another problem caused by the disadvantages of such drug agglomeration is that a portion of the drug typically agglomerates in a manner that remains attached to the surface of the support itself, and thus the It is practically impossible to remove all or even most of it. This problem is particularly noticeable in the case of micron-sized drugs.
[0007]
As is well known to those skilled in the art, there are numerous methods in the prior art for applying energy to a drug for the purpose of deagglomerating the drug for inhalation. Many of these methods provide an air flow to produce the desired deagglomeration energy. Although PCT Publication No. WO 92/00115 is an example of utilizing an air stream to provide deagglomeration energy, the disclosed applicator blade actually moves or displaces the support fiber when the medicament is administered. Vibrate. PCT Publication No. WO94 / 20164 provides an example of deagglomeration of a solid powdered drug by the action of air which strikes the drug and the drug support and separates the drug from the support while deagglomerating the drug. . In addition, many of these methods have the medicament facing or passed by one or more baffles or grids to break or deagglomerate the medicament just before inhalation.
[0008]
There are many other techniques for deflocating or removing particles from a surface within the prior art. U.S. Pat. No. 5,694,920 to Abrams discloses a method for disaggregating powders in advance to suspend them in an air stream by electrostatic means and separating the powders according to particle size. The use of a piezoelectric vibrator used to oscillate is described. Japanese Patent JP01014142 owned by Mitsubishi Mining Cement Co. provides a suspension by dispersing agglomerated ceramic powder in a dispersion medium containing a dispersant, preferably a surfactant or a polymeric dispersant. Applying ultrasonic vibration to the suspension to perform deagglomeration of the ceramic powder, and thereafter evaporating the dispersion medium and coating the deagglomerated ceramic powder with the dispersant. Methods are described. It is described that this method effectively prevents re-agglomeration of the ceramic powder until the next firing and enables high-density sintering even at a low firing temperature.
[0009]
The OSS PHARM publication dated August 14, 1996 describes the production of pharmaceutical capsules and tablets by applying ultrasonic vibrations to a granule or powder feed hopper. According to the description, pharmaceutical capsules, tablets, sachets and the like are manufactured in a process in which ultrasonic vibration is applied to a granule or powder feed in an apparatus for producing capsules, tablets, sachets and the like. It is stated that the application of ultrasonic vibrations provides the advantages of better flow properties, absence of agglomerates, smoother flow through the sieve, and more uniform measurements due to the absence of air entrapment. ing. Preferred ultrasonic vibrations have a frequency of 15 to 50 kHz, but the frequency range is specifically described as 25 to 40 kHz, in which case the vibrations are preferably applied directly to the feed hopper.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[Problems to be solved by the invention]
[0010]
Despite the prior art methods and apparatus described above, the art is particularly concerned with deflocculation devices and methods for deflocating micron-sized materials such as those held by a support. There is considerable room for improvement.
[Means for Solving the Problems]
[0011]
In accordance with the present invention, there is provided a deflocculation apparatus and method for deflocculating a substance, such as a micron-sized or micronized dry pharmaceutical powder. The deflocculation apparatus and method include a horn member having a tip portion, the tip portion defining a fixture or recess for retaining a substance. A vibration mechanism is attached to the horn member, which is operable to utilize power from the generator to vibrate the horn member, tip and recess. The recess oscillates at a frequency and amplitude suitable for deagglomerating the agglomerated material held in the recess. In a preferred embodiment, the substance is held by a support, which can be at least partially located in said recess.
[0012]
Accordingly, it is an object of the present invention to provide a novel deflocculation apparatus and method for deflocculating particulate matter suitable for inhalation and deposition into human lungs, especially powdered drugs of micron size.
[0013]
It is another object of the present invention to provide such a deflocculation apparatus and method for deflocating micron-sized material held by a support such as a blister.
[0014]
Yet another object of the present invention is to provide such a de-lumping device for de-micronizing micron-sized material, which increases the efficiency in utilizing micron-sized material held by the support and It is to provide a method.
[0015]
While some of the objects of the invention have been described above, other objects will become apparent as the description proceeds, when taken in conjunction with the accompanying drawings, which are described below as best.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0016]
According to the present invention, a deflocculation device (reference numeral 10) for deflocculating a material suitable for inhalation and deposition into the human lung is shown in one embodiment in FIGS. 1 and 2 of the drawings. The deagglomeration device 10 suitably deagglomerates the powdered material so that the powdered material has a respirable particle size, i.e., preferably aerodynamically less than about 10 μm, more preferably less than about 6 μm, and most preferably Less than about 5 μm (aerodynamically 1 g / cm³Particles or agglomerates of the same density (based on the unit density of the substance), so that the particles can be inhaled and deposited in the human lung for local or systemic administration be able to.
[0017]
In the preferred embodiment, the deflocculation device 10 shown in FIGS. 1 and 2 of the drawings has a converter C that can obtain power from a generator G. The generator G is electrically connected to the converter C by the electric connector EC, so that power from the generator G is provided to the converter C. If desired, a “BNC” type connector can be used at the base of the connection of the electrical connector EC to the converter C. The generator G may be any generator suitable for deflocating micron-sized material according to the invention. Any generator that provides adequate vibration can be used, but generators that convert 60 Hz, 120 volts line power to 20 kHz high voltage (eg, 1300 volts) electrical energy have been found to be suitable for the present invention. Was. High frequency energy from generator G is sent to converter C through electrical connector EC. Transducer C preferably comprises a lead zirconate titanate piezoelectric crystal that contracts and expands to vibrate transducer C when subjected to an AC voltage. The transducer C preferably oscillates longitudinally, and the transducer C is preferably suitable for deagglomerating micron-sized materials, such as micronized solid materials, according to the present invention, as further described below. It is designed to vibrate at various frequencies.
[0018]
It is envisioned that transducer C may be any suitable vibration-generating mechanism in accordance with the desired purpose of the present invention. As such, the transducer C can be an ultrasonic transducer, also referred to as an ultrasonic processor, such as a CL4 type commercially available from Misonix, Inc., Farmingdale, New York. It is believed that a frequency in the range of about 20 kHz is suitable for the vibration frequency adapted to oscillate the transducer C, but the transducer C is a deagglomeration of micron-sized solid material according to the present invention. It can be designed to vibrate at various frequencies suitable for. For example, it is conceivable to design the transducer C to provide vibration at a frequency considered to be an ultrasonic or sound wave, in which case the boundary between the ultrasonic and sound waves is usually considered to be about 19 kHz.
[0019]
The horn member HM is attached to the transducer C, and its attachment to the transducer C can be performed in any suitable form such as a detachable attachment or an integral attachment. The horn member HM is normally mounted commercially on a commercially available transducer and is integrally mounted on the transducer C identified above, which is particularly suitable for use in the present invention. Has been. The tip portion TP is attached to the horn member HM on the horn member HM side opposite to the side where the horn member HM is attached to the converter C. The tip TP can be attached to the horn member HM in any suitable manner, but more typically the tip TP is attached to the horn member HM so that it is easily removable. .
[0020]
The tip portion TP defines a recess, shown as recess R1 in FIGS. 1, 2, 3A and 5, in the preferably flat top surface 20 of the tip portion TP, the top surface 20 of FIGS. As shown best in FIGS. 3A and 5, the tip TP is opposite the horn member HM. As described further below, the recess R1 is made to receive micron-sized material and can be of various shapes and sizes.
[0021]
The attachment of the horn member HM to the transducer C and the attachment of the tip TP to the horn member HM include passing the vibration provided by the transducer C through the horn member HM and transmitting the vibration to the tip TP by the horn member HM. At its tip, the vibration can then be transmitted to the flat top surface 20 of the tip TP, which can also cause vibration of the recess R1. In the present invention, the material of the horn member HM and the tip portion TP may be any material suitable for transmitting, passing and generating vibrations to deagglomulate micron-sized materials according to the present invention. Although it is considered possible, the horn member HM and the tip portion TP are preferably made of a metal material such as, for example, stainless steel, aluminum or titanium. Alternatively, the tip TP may have an uppermost distal portion TP1 made of a different material, such as sapphire, so that the tip TP is a combination of metallic and ceramic materials. Can be provided. It is considered that the distal portion TP1 can be fixed to the distal portion TP by, for example, screwing the distal portion TP1 into a screw hole (not shown) of the distal portion TP.
[0022]
As an example of vibration transmission in the deagglomeration device 10 according to the present invention, the generator G supplies power to the converter C to provide a frequency of about 60 Hz to about 1000 kHz, or more preferably a frequency of about 10 kHz to about 120 kHz, and even more preferably. Can vibrate the transducer C at an ultrasonic frequency of about 20 kHz. Such vibrational energy provided by the transducer C is transmitted from the transducer C through the horn member HM and then to the tip portion TP so that the tip portion TP having the concave portion has a thickness of about 1000 to 1000. Vibrates with an amplitude of about 0 μm, or more preferably about 120 to about 0 μm, and even more preferably about 60 to about 0 μm. The exact amplitude in that case will correspond to the requirements of the specific details to which the invention applies. If desired, depending on the specific application, the weighted block or backing material W1 shown in FIG. 5 may be used in the present invention to provide good mechanical properties between the blister, such as blister B1, and the tip TP. Contact can be ensured.
[0023]
As described above, the recess R1 defined in the flat top surface 20 of the tip portion TP is made to receive micron-sized material in accordance with the present invention. The shape, configuration, and size of the recess R1 may be any suitable for deagglomeration of micron-sized material taught in the present invention. FIGS. 1, 2, 3A and 5 show a circular recess R1, as seen on the flat top surface 20 of the tip portion TP, with at least a recess R1 having an inner surface 22. Most are hemispherical. FIG. 3B of the drawing shows another embodiment as a recess R2, which is elliptical as seen on the flat top surface 20 of the tip portion TP, the recess R2 having an inner surface 24 It is at least roughly in the shape of an elongated tube or half of an ellipsoid.
[0024]
The actual dimensions of the recesses according to embodiments of the present invention may vary as long as the recesses are suitable for receiving micron-sized materials, but according to the present invention, ellipsoids and / or Suitable dimensions for the spherical recess are about 1.27 cm (0.5 inch) long, about 0.89 cm (0.35 inch) wide and about 0.40 cm (0.157 inch) deep, or more preferably about 0.64 cm (0.25 inch) long. ), 0.225 inches wide and 0.0785 inches deep, and more preferably 0.236 inches long, 0.153 inches wide and 0.155 inches deep 0.061 inches).
[0025]
It is contemplated that the recesses at the tip TP, such as the recesses R1 and R2, can directly accept micron-sized material, but the recesses more typically used in the present invention are the supports (denoted by S). And the support is shown in one embodiment in FIGS. 1, 4A and 5 of the drawings as blister B1. Blister B1 carries substance M, which in the present invention preferably comprises a powdered medicament as will be apparent to the skilled person and described below, but substance M may comprise another type of substance. It is quite possible.
[0026]
The support S can be any suitable support for holding micron-sized materials, and FIGS. 1, 4A and 5 of the drawings show that the support S is one embodiment. Although shown as blisters B1 in form, it is contemplated that other types of supports may be used in conjunction with the present invention to hold micron-sized materials. For example, the support S may have a screen defining a plurality of gaps, wherein the screen is made to hold micron-sized material. It is further contemplated that the support S, such as a blister B1, may also have an intermediate element, such as a ball or screen, which can also enhance the deflocculation effect by vibrating.
[0027]
When the support S is in the form of a blister, such as the blister B1 shown in FIGS. 1, 4A and 5, the blisters can be of various sizes and configurations. For example, the blister B1 shown in FIGS. 1, 4A and 5 of the drawings having an inner surface 30 is at least approximately hemispherical in shape and the blister B1 has a circular shape as seen on a flat top surface 40. are doing. FIG. 4B of the drawing shows another embodiment of the blister of the deflocculation device 10 according to the present invention as a blister B2. Blister B2 is elliptical as seen on flat top surface 40, and blister B2 having inner surface 32 is at least approximately half the shape of an elongated tube. In the present invention, it is of course conceivable that the blisters of the deflocator 10 may be of a different shape and size than those shown in FIGS. 4A and 4B.
[0028]
With respect to the constituent materials, the blisters according to the invention, such as blisters B1 and B2, can be any suitable material for holding finely divided substances, such as aluminum or plastic of a suitable thickness. Or a laminate of a suitable material such as aluminum foil and plastic. The actual dimensions of the blisters according to the invention are as long as they are suitable for the blister to hold micron-sized material and to function to deagglomulate micron-sized material according to the invention. Suitable dimensions for ellipsoidal and / or spherical blisters are about 1.27 cm long (although they can vary, but in order for the blisters to hold micron sized solids therein of no more than about 5000 μg or less). 0.5 inch), about 0.89 cm (0.35 inch) wide and about 0.399 cm (0.157 inch) deep, or more preferably about 0.64 cm (0.25 inch) long, about 0.572 cm (0.225 inch) wide and about 0.199 deep It has been found to be 0.0785 inches (cm), and even more preferably 0.236 inches (0.599 cm) long, 0.153 inches (0.389 cm) wide and 0.061 inches (0.155 cm) deep. As a general matter, the blister must be at least slightly smaller than the recess in order for the blister to fit into the recess.
[0029]
When the present invention uses the blister B1 of FIGS. 1, 4A and 5 for purposes of illustration and not limitation, the substance M is retained within the blister B1 on the bottom surface 30 of the blister B1. The substance M can consist of any suitable type of substance that can be produced by various methods, in particular substances of micron size. Examples of suitable substances M include low-density particles; drug / excipient coprecipitates; drugs and optionally surfactants, excipients, penetration enhancers, targeting substances and / or charged particles. Including, but not limited to, porous, cracked or hollow particles coated with such materials; mixtures; spray-dried pharmaceuticals; friable pharmaceutical tablets; and friable pharmaceutical / excipient mixture tablets. Absent. The substance M according to the invention is preferably a micron-sized solid substance obtained from a suspension of micron-sized substance pre-dispensed in or on blister B1 and used in this case. The suspension aid has been removed by evaporation or the like. As will be readily appreciated by those skilled in the art, suspensions typically consist of a two-phase system consisting of a solid substance such as a drug or medicament in a suspending medium such as a liquid medium.
[0030]
More specific examples of suitable substances M include: analgesics, such as codeine, dihydromorphine, ergotamine, fentanyl or morphine; angina pectoris, such as diltiazem; cromoglycic acid compounds (eg, as its sodium salt), ketotifen or Antiallergic drugs such as nedocromil (eg, as a sodium salt); antiinfective drugs such as cephalosporins, penicillins, streptomycins, sulfonamides, tetracyclines and pentamidine; antihistamines such as methapyrilene; beclomethasone (eg. Dipropionate), fluticasone (eg, as propionate), flunisolide, budesonide, rofleponide, mometasone (eg, as furoate), ciclesonide, triamcinolone (eg, as acetonide) Or 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17β-carbothioic acid S- (2-oxo-tetrahydro-furan-3- Ill) anti-inflammatory agents such as esters; antitussives such as noscapine; albuterol (eg, as free base or sulfate), salmeterol (eg, as xinafoate), ephedrine, adrenaline, fenoterol (eg, hydrobromide) As), formoterol (eg, as fumarate), isoprenaline, metaproterenol, phenylephrine, phenylpropanolamine, pyrbuterol (eg, as acetate), leproterol (eg, as hydrochloride), limiterol, terbutaline (eg, sulfuric acid) As salt), isoethalin Bronchodilators such as tulobuterol or 4-hydroxy-7- [2-[[2-[[3- (2-phenylethoxy) propyl] sulfonyl] ethyl] amino] ethyl-2 (3H) -benzothiazolone; [(2R , 3R, 4S, 5R) -2- [6-Amino-2- (1S-hydroxymethyl-2-phenyl-ethylamino) -purin-9-yl] -5- (2-ethyl-2H-tetrazole-5 -Adenosine 2a agonists such as -yl) -tetrahydro-furan-3,4-diol (eg as maleate); [(2S) -3- [4-({[4- (aminocarbonyl)- 1-piperidinyl] carbonyl {oxy) phenyl] -2-[((2S) -4-methyl-2-{[2- (2-methylphenoxy) acetyl] amino} pentanoyl) amino] pro Α such as panic acid (eg as free acid or potassium salt)₄Integrin inhibitors]; diuretics such as amiloride; anticholinergic agonists such as ipratropium (eg as bromide), tiotropium, atropine or oxitropium; hormones such as cortisone, hydrocortisone or prednisolone; aminophylline, choline theophylline Xanthines such as catenate, lysine theophylline or theophylline; therapeutic proteins and peptides such as insulin, parathyroid hormone or glucagon; vaccines, diagnostics and gene therapeutics; and the like. Not something.
[0031]
Those skilled in the art will appreciate that the drug can be administered as a salt (eg, as an alkali metal salt or an amine salt or an acid addition salt), or as an ester (eg, a lower alkyl ester), or as a solvate (eg, water). It will be apparent that the drug can be used to optimize the activity and / or stability of the drug, or to reduce the solubility of the drug in the suspending medium.
[0032]
Preferred medicaments are selected from albuterol, salmeterol, fluticasone propionate and beclomethasone dipropionate, and salts or solvates thereof (eg, sulfate of albuterol and xinafoate of salmeterol).
[0033]
The medicaments can also be administered in combination. A preferred formulation comprising a combination of active ingredients is salbutamol (eg, free base or free base or) in combination with an anti-inflammatory steroid such as beclomethasone ester (eg, dipropionate) or fluticasone ester (eg, propionate) or budesonide. Contains salmeterol (eg, as xinafoate) or formoterol (eg, as fumarate). A particularly preferred combination is the combination of fluticasone propionate and salmeterol or a salt thereof (particularly xinafoate). Yet another combination of particular interest is budesonide and formoterol (eg, as fumarate).
[0034]
After removal of the suspending medium, such as the liquid of the liquid medium, residual material, which may be referred to as a drug or pharmaceutical "cake", typically adheres to the inner surface of the blister, such as inner surface 30 of blister B1 in FIG. I have. Due to the surface tension, the attractive force, the Brownian motion and the process of removing the suspending aid, the particles composed of the substance obtained from the suspension come into contact with each other and agglomerate, as described in the background art above, and become densely dried. It tends to form a certain amount of agglomerated material.
[0035]
As before, and with continued use of blister B1 for illustrative purposes, the support S, shown as blister B1 in FIGS. 1, 4A and 5, is preferably a blister, as shown in FIG. 5 of the drawings. B1 has a configuration or contour such that it is receivable in the recess and can be placed in the recess R1. Similarly, it can be seen that the blister B2 shown in FIG. 4B fits into the recess R2 in FIG. 3B. Whatever configuration is used for the support, such as the blister B1 in FIGS. 1, 4A and 5, the recess, such as the recess R1, most preferably has the same or at least substantially similar shape so that the recess supports Can accept the body. As will be apparent to those skilled in the art, it is highly preferred that the shape, configuration and size of the support such as blister B1 in FIGS. 1, 4A and 5 and the shape, configuration and size of the recess R1 match, In doing so, the bottom surface of the support and the inner surface of the recess are as close as possible flush with each other to effect effective vibration and thus deagglomeration of the micron-sized solid material according to the invention. . By using the backing material W1 in FIG. 5 and applying an appropriately controlled pressure according to the present invention, the deagglomeration process can be promoted.
[0036]
Another embodiment of the present invention is shown in FIGS. In this embodiment, a fitting or pad RP1 made of an elastic or elastomeric compound is attached to the tip TP. As another addition, a backing material W2 can be provided, to which a fitting or pad RP2 made of an elastic or elastomeric compound can be attached. FIGS. 6, 7 and 8A show one embodiment, in which a recess R1 defined in this embodiment by a fixture or pad RP1 has a flat top surface 60 of the fixture or pad RP1. As can be seen, the recess R1 having a circular shape and having the inner surface 62 is at least approximately hemispherical. In FIG. 8B, the recess R2 is elliptical as seen on the flat top surface 60 of the fixture or pad RP1, and the recess R2 having the inner surface 64 is at least approximately half the shape of an elongated tube. One alternative embodiment is shown. In the present invention, depending on the specific application of the present invention, the backing material W2 may or may not be used with or without the elastic fitting RP2 shown in FIGS. . 9A and 9B show supports S in the form of blisters B1 and B2, which are respectively fitted with recesses R1 and R2, where such recesses are defined by fittings or pads RP1. Have been.
[0037]
Referring to FIG. 11, another embodiment of the present invention is shown, in which the mounting or pad RP1 (and thus the recess R1 and its inner surface 62) and the support shown in the form of RP2 and blister B1 It has an arrangement in which the direction of S is reversed compared to the embodiment described above. Thus, the fixture or pad RP1 is attached to the backing material W2, and the fixture or pad RP2 is attached to the tip TP to provide a flat top surface 20.
[0038]
Referring to FIG. 12, there is shown still another embodiment of the deflocculation apparatus 10, in this embodiment, instead of the backing material W1 or W2 as a means for holding a blister such as a blister B1 to the tip portion TP. The use of one or more vacuum lines 80, which facilitates the deagglomeration process. The position of the tip and the original position of the vacuum line 80 are not particularly important, but the necessary fittings must not be adversely affected by the vibrational energy transmitted to the tip TP. However, the opening 82 of the vacuum line 80 should be arranged to create a pressure differential at some point that will pull the blister or its support against the tip TP or at least its associated recess. In FIG. 12, for example, the vacuum opening 82 is arranged in fluid communication with the recess R1. Although not specifically shown, another possible alternative is to place one or more vacuum openings 82 in fluid communication with the top surface of the tip TP or with the resilient fitting RP1 shown in FIG. Conceivable.
[0039]
In another embodiment of the invention, the deflocculation device 10 and particularly its tip TP is made to receive a plurality of blisters, such as a support S 'having a row of blisters B' as shown in FIGS. 13A and 13B. I do. In other words, it can be seen that the multiple blister support, such as the support S ', enables the transmission of vibration to the multiple blisters, and thus, the simultaneous deagglomeration of the multiple blisters. A linear arrangement of multiple blisters is also envisioned. Multiple blisters can be provided on a single multiple blister support, or on multiple individual supports. Therefore, the present invention also contemplates that a plurality of ultrasonic processing units, that is, a plurality of transducers C, a horn member HM, and a tip portion TP can be incorporated into the deflocculation device 10 as appropriate for a specific application.
[0040]
In yet another embodiment of the present invention, the resilient fittings RP1 and / or RP2 are provided in a hollow form, filled with a suitable fluid, defined herein as a liquid or gel, and communicated therethrough. It is possible to change the characteristics of the vibration energy applied.
[0041]
Further, in any of the above embodiments, the present invention envisages operating a plurality of ultrasonic processing units sequentially or simultaneously by applying a plurality of frequencies. For example, a deflocculator 10 having one tip TP can be used to transmit vibration energy at one frequency to a support over a period of time and then apply vibration energy at another frequency. . As another example, a deflocculation device 10 having a plurality of tips may be used to transmit different frequencies of vibrational energy to the support through each tip to overlap the different frequencies with each other. Yes, it is possible to improve the deagglomeration effect. Further, the deflocculation device 10 may be adapted to allow the user to adjust or vary the frequency during use, thereby maximizing deflocculation of a given support and / or a given pharmaceutical composition. You can be able to find the frequency. In addition to varying the frequency, the deflocculation device 10 can be adapted to allow the user to adjust or vary the amplitude or power input so that optimal deflocculation results are obtained.
[0042]
Operation and method of deagglomeration device
Operation of the deflocculation device 10 places a suitable support S in the recess of the tip TP. For purposes of illustration, FIG. 5 shows the support S in the form of a blister B1 received in the recess R1 of the tip portion TP, but is not so limited. The substance M is placed and placed in the blister B1, which has a blister cover BC, which completely encapsulates and seals the substance M in the blister B1.
[0043]
Blister B1 is preferably arranged in recess R1 such that blister B1 is at least substantially matingly matingly engaged with recess R1. More specifically, the blister B1 is preferably such that the entire bottom surface of the blister B1 is continuous and coplanar with the inner surface of the recess R1, with little or no space in between. It is arranged in the concave portion R1 so as to match. A suitable type and shape of backing material or weight W1 is placed and placed on the flat top surface 20 of the blister B1 to provide a firm and snug contact between the bottom surface of the blister B1 and the inner surface of the recess R1. Can be secured. In the present invention, the backing material or weight (or weight) W1 can be comprised of various materials, and as will be apparent to those skilled in the art, the weight W1 can specifically comprise an elastomeric compound. As shown in FIG. 6 (provided with backing material W2 and associated elastomeric fittings or pads RP2), a suitable thickness of the elastomer layer, for example, about 0.032 to 15.2 cm (0.0125 to 6 inches) is provided. It is envisaged that it may be or be constituted by it. The applied pressure or weight of the backing material W1 can likewise be of a suitable size, with the backing material W1 (or W2) having a weight ranging, for example, from about 0 g to 60 kg, more preferably from about 0 g to 900 g. Can be.
[0044]
As described above, vibration is generated by the power supplied from the generator G to the converter C, and is transmitted through the horn member HM and the tip portion TP. As a result, the tip portion TP and the concave portion R1 vibrate, and the blister B1 containing the substance M also vibrates. In this way, the amount of substance M that has been agglomerated at the time blister B1 is placed in recess R1 is at least partially de-lumped, favoring inhalation and deposition into the human lung. Suitable micron sized particles are created.
[0045]
As will be apparent to one of ordinary skill in the art, de-agglomeration of the substance M by operation of the de-agglomeration device 10 described herein will de-agglomerate the substance M by various mechanisms resulting from vibrations caused by the transducer C. Although it is believed that other mechanisms may also have an effect in the present invention, the three factors that are believed to be actively contributing to deflocculation are acoustic cavitation, acoustic streaming and mechanical forces. Acoustic cavitation is generated in a medium, which is air, due to pressure fluctuation of a generated pressure wave. Acoustic streaming is the time-independent bulk motion of a medium (air) caused by the loss of acoustic momentum due to medium (air) absorption or attenuation of pressure waves. The mechanical force reflects the momentum generated for the particles that only overcomes the particle-particle and particle-surface interactions.
[0046]
As will be apparent to those skilled in the art, various control parameters are conceivable and exist to affect the degree or amount of deagglomeration, such as the amount of power supplied, the frequency and amplitude used, the length of operation, Composition and weight of support material S, blister cover material BC, medicament M, use and composition (or no use) of elastic fittings RP1 and / or RP2, shape of blister B and recess R1 for horn member HM and tip TP , As well as the backing material pressure applied when using the weight W1.
[0047]
The graph shown in FIG. 14 illustrates the deagglomeration of the substance M according to the present invention. By dispensing an appropriate amount of medium and an amount of suspension composed of micron-sized material M into recesses R2 and supports S, such as those shown in FIGS. 8B and 9B, respectively. Samples were prepared for the graph at 14. After removing the media, the deflocculation apparatus 10 and its associated method were applied to the samples produced for the graph of FIG. However, for the control sample, the deflocculation apparatus 10 and its method were not applied. The cascade impact, a method known to those skilled in the art, is used to evaluate whether or not the deagglomeration state of the substance in the sample obtained by applying the method to the deflocculation apparatus 10 and the method for the deflocculation are improved as compared with the control sample. The samples were analyzed by performing a star assay. Specifically, a cascade impactor assay was performed by providing the sample to a Andersen Instruments Inc. MARK II ™ cascade impactor apparatus. The deagglomerated particles were introduced into the cascade impactor by flowing a gas flow through the support recess R2 in FIG. 8B and aerosolizing the resulting deagglomerated particles of the substance into the cascade impactor. After introducing the sample into the cascade impactor, the weight of material deposited on the various components was evaluated by high pressure liquid chromatography. Details on the assays and analyzes are well known to those skilled in the art.
[0048]
The x-axis of the graph shows local deposition along several points of the test device. These test points correspond to the data points illustrated in A to H, determined by the symbols below.
[Table 1]

[0049]
The y-axis of the graph shows the percent deposition at each test point for each sample test, i.e., sample numbers 1-4 (sample number 1 is a control sample). The symbols representing the data points and the corresponding test parameters for each sample test are shown in the table below.
[Table 2]

[0050]
As will be appreciated by those skilled in the art and as shown in the sample data shown in the graph of FIG. 14, the optimal deagglomeration is the result of a complex interaction of many factors, and may require a particular combination of conditions. Is best optimized. From this graph, it can be seen that when the power, time and applied pressure or the weight of the backing material W1 are suitably adjusted, the medicament clearance from the blister is reduced from 11.0% for the unblended control blister to the deblurring device 10 and It can be seen that it is increased to 72.6% of the case of sample number 4 using the method. At the same time, the central mass aerodynamic diameter is less than about 6 μm (1 g / cm³The fraction of micron-sized material M that has been deflocculated to contain respirable particles or agglomerates (based on unit density material of % To 42.0% for sample number 4 using the deflocculator 10 and method.
[0051]
The micron-sized material M is shown in FIGS. 1, 6 and 11 as being at least partially agglomerated prior to application of the apparatus and method of the present invention, wherein the blister B1 is placed in the recess R1. At the moment, at least a part is agglomerated. However, the micron-sized material M in FIGS. 5 and 10 is at least partially de-lumped after applying the apparatus and method of the present invention. With respect to FIGS. 5 and 10, it should be noted that a thin layer of deagglomerated micron-sized material M may be present throughout the inner surface of blister B1, including the inner surface of blister cover BC. I want to.
[0052]
At the appropriate point in time after the appropriate amount of substance M has been de-lumped, the now-de-molten substance is used in various uses, as will be apparent to those skilled in the art and described in the Background section above. To access the substance M. For example, if the blister comprises a pharmaceutical powder, the de-pulverized pharmaceutical powder can be used to inhale by suitable techniques into the lungs for deposition in the human lung. Access to the substance M can be obtained by various methods such as removing the blister cover BC, inserting a needle, or opening an inlet hole and an outlet hole through the blister cover BC to introduce an air flow into the blister B1. It can be carried out.
[0053]
It is further within the scope of the present invention to apply vibrational energy to the drug-containing blister while causing evaporation, i.e., while the suspension medium is still in the blister. This alternative takes advantage of the fact that vibrational energy is transmitted more effectively through liquids than through air between drug particles. Vibration energy transmitted in this manner minimizes particle contact, thereby preventing clumping, thereby creating a fluidizing effect and enhancing the deflocculating function of the present invention.
[0054]
Advantageous deagglomeration of the micron-sized material M according to the present invention suitably provides for deagglomeration of the material, preferably less than about 10 μm, more preferably less than about 6 μm, and most preferably less than about 5 μm. (1g / cm³Contain respirable particles or agglomerates (based on the unit density of the material) to allow the particles to be inhaled into the human lungs and deposited deep therein. it can. With the deflocculation of the micron-sized material M, the deflocculation assists and facilitates the removal of the micron-sized material M, thereby allowing micron-sized material M that would otherwise remain on the support. The efficiency in the use of substances such as powdered medicines is also increased in that unnecessary waste of the substance M is avoided as much as possible.
[0055]
Thus, it can be seen that the present invention provides a novel deflocculation apparatus and method for deflocculating substances, particularly micron sized powdered pharmaceuticals suitable for inhalation and deposition into human lungs. . It can also be seen that the present invention provides such a deflocculation apparatus and method for deflocating micron-sized material held by a support such as a blister. Such a deflocculation device and method for deflocating micron sized material further enhances the efficiency of using the micron sized material held by the support with the deflocculation device of the present invention. It is also understandable to provide.
[0056]
It will be apparent that various details of the invention can be changed without departing from the scope of the invention. Furthermore, since the present invention is defined by the appended claims, the above description is for illustrative purposes only and is not limiting.
[Brief description of the drawings]
[0057]
FIG. 1 is a partially cutaway side view of one embodiment of a deagglomeration device according to the present invention.
FIG. 2 is a perspective view of the embodiment of the deagglomeration device according to the present invention shown in FIG.
FIG. 3 is a plan view of another tip according to the invention having differently shaped recesses.
FIG. 4 is a plan view of another support according to the invention having differently shaped blisters.
FIG. 5 illustrates a top portion of a tip according to the invention illustrating a support in the form of a blister fitted into a recess of the tip having micron-sized material deagglomerated in the blister. It is a vertical sectional view.
FIG. 6 is a partially cutaway side view of another embodiment of the deagglomeration device according to the present invention.
FIG. 7 is a perspective view of another embodiment of the deagglomeration device according to the present invention shown in FIG.
FIG. 8 is a plan view of another resilient fixture or pad tip having different shaped recesses and made for use with the embodiment shown in FIGS. 6 and 7;
FIG. 9 is a plan view of another support having differently shaped blisters that can be used in combination with the tip section shown in FIG.
FIG. 10 is a vertical cross-sectional view of the top portion of another resilient fixture of a pad attached to a tip according to the present invention, wherein the resilient fixture contains micron-sized material de-blended in a blister. Fig. 2 illustrates a support in the form of a blister fitted into a recess of a tool.
FIG. 11 is a partially cutaway side view of one embodiment of a deagglomeration device with some work surfaces inverted according to the present invention.
FIG. 12 is a partially cut-away side view of yet another embodiment of the deagglomeration device according to the present invention.
FIG. 13 is a view showing a multi-blister support used in the present invention, wherein FIG. 13A is a plan view and FIG. 13B is a side view.
FIG. 14 is a graph plotting data collected using a deflocculation apparatus and method for deflocating micron-sized materials.

Claims

A deflocculation device for deflocculating a mass of at least partially agglomerated material, such as a powder, comprising:
(A) an elongate member suitable for transmitting vibrational energy and having a tip portion, wherein the tip portion defines a recess for retaining a substance; and (b) the elongate member has An attached vibration mechanism, wherein the vibration mechanism is operable to vibrate the recess at a frequency and amplitude suitable for deflocculating the material held by the recess;
The deflocculation device as described above, comprising:

The deagglomeration device according to claim 1, further comprising a vacuum line disposed in communication with the elongated member.

The deflocculation device according to claim 1, wherein the tip defines a plurality of recesses, each recess being made to hold the substance.

4. The deagglomeration device according to claim 3, comprising a plurality of supports, each of which is disposed in contact with a corresponding one of the plurality of recesses.

The deflocculation device according to claim 1, comprising a plurality of tips, each tip defining at least one recess for retaining the substance.

6. The deflocculation device according to claim 5, wherein a plurality of vibration mechanisms are provided, and each vibration mechanism is made to transmit vibration energy to a corresponding one of the plurality of tip portions.

The deflocculation device of claim 1, further comprising a distal portion attached to the tip portion and defining the recess, the distal portion being made from a different material than the tip portion.

The deflocator according to claim 7, wherein the distal portion is made of a ceramic material.

The deagglomeration device according to claim 1, further comprising an elastic element that contacts the tip portion and defines the recess.

The deflocator according to claim 9, wherein the elastic element is made from an elastomeric material.

The deagglomeration device according to claim 9, wherein the elastic element is hollow and filled with a fluid.

The deagglomeration device according to claim 9, wherein the recess is open apart from the tip portion.

The recess defined by the tip portion has a length ranging from about 0.2 to about 0.5 inches, a width ranging from about 0.1 to about 0.4 inches, and a depth ranging from about 0.05 to 0.2 inches. The deagglomeration device according to claim 1.

14. The deflocator of claim 13, wherein the recess has a length of about 0.26 inches, a width of about 0.15 inches, and a depth of about 0.07 inches.

14. The deflocator of claim 13, wherein the recess has a length of about 0.236 inches, a width of about 0.153 inches, and a depth of about 0.061 inches.

The deflocator of claim 1, wherein the recess has a diameter of about 0.5 inches and a depth of about 0.16 inches.

The deagglomeration device according to claim 1, further comprising an elastic element defining the concave portion, wherein the concave portion opens toward the tip portion.

18. The deflocating device according to claim 17, comprising a backing weight to which said elastic element defining said recess is mounted.

The deagglomeration device according to claim 1, further comprising a support for holding the substance, wherein at least a part of the support is receivable in the recess.

20. The deflocating device according to claim 19, further comprising an elastic element attached to the tip portion and defining the recess.

20. The deagglomeration device of claim 19, having a backing weight made to drive the support into the recess.

22. The deflocculation device of claim 21, comprising an elastic pad attached to the backing load and made to contact the support.

20. The deagglomeration device of claim 19, wherein said support comprises a blister.

20. The deflocator of claim 19, wherein the support comprises a screen having a plurality of gaps made to hold micron-sized material.

20. The deagglomeration device according to claim 19, wherein the support has a ball.

20. The deflocculation device of claim 19, further comprising a vacuum line disposed in operative communication with a vacuum source and adapted to be in fluid communication with the support.

The deflocculation device according to claim 1, wherein the concave portion has a substantially circular shape on a top surface of the tip portion.

The deflocculation device according to claim 1, wherein the concave portion has a substantially elliptical shape on a top surface of the tip portion.

The deflocculation device according to claim 1, wherein the vibration mechanism is an ultrasonic transducer that provides vibration having a frequency of about 20 kHz or more.

The deflocculation device according to claim 1, wherein the vibration mechanism is a sound wave transducer that provides vibration at a frequency of less than about 20 kHz.

The deflocculation device according to claim 1, wherein the vibration mechanism transmits vibration energy having a frequency in a range of about 60 Hz to about 1000 kHz.

32. The deflocculation device of claim 31, wherein the vibration mechanism transmits vibration energy at a frequency in a range from about 10 kHz to about 120 kHz.

The deflocculation device of claim 1, wherein the vibration mechanism is configured to transmit vibration energy at an adjustable frequency.

The deagglomeration device according to claim 1, wherein the vibration mechanism is configured to vibrate the tip portion with an amplitude in a range of about 1000 to about 0 μm.

The deflocculation device according to claim 1, wherein the vibration mechanism is configured to vibrate the tip portion with an amplitude in a range from about 120 to about 0 μm.

35. The deagglomeration device of claim 34, wherein the vibration mechanism is configured to vibrate the tip portion with an amplitude in a range from about 60 to about 0 [mu] m.

The deflocculation apparatus according to claim 1, wherein the vibration mechanism is configured to transmit vibration energy having an adjustable amplitude.

In a deflocculation device for deflocating a mass of a substance that has at least partially agglomerated
(A) a support for holding the substance;
(B) a horn member having a tip portion, the tip portion defining a recess for receiving at least a portion of the support; and (c) attached to the horn member. A vibrating mechanism, the frequency being suitable for at least partially deagglomerating the agglomerated material held by the portion of the support while the portion of the support is received in the recess. And a vibration mechanism operable to vibrate both the recess and the support at an amplitude;
A deflocculation device characterized by having:

39. The deflocculator according to claim 38, wherein the support has a blister for holding the substance.

40. The deflocculator of claim 39, wherein the blister is made to hold about 5000 [mu] g of the substance therein.

The deflocculator according to claim 39, wherein the blister has a cover for enclosing the substance in the blister.

39. The deflocator of claim 38, wherein the recess defined by the tip has a planar surface area of no more than about 0.2 square inches.

39. The deflocculator according to claim 38, wherein the recess has a substantially circular shape on a top surface of the tip portion.

39. The deflocculator according to claim 38, wherein the recess has a substantially elliptical shape on a top surface of the tip portion.

39. The deagglomeration device of claim 38, wherein the recess has an upper surface adapted to substantially matingly engage at least a bottom surface of the portion of the support.

A method of de-agglomerating micron-sized material suitable for inhalation into the human lung, comprising:
(A) placing an agglomerated material in a recess defined by a structural member; and (b) vibrating the structural member to remove the agglomerated material and the agglomerated material disposed in the recess. Vibrating at a frequency and amplitude such that at least a portion of the agglomerated material in the recess is deagglomerated;
The above method, comprising:

47. The method of claim 46, further comprising the initial step of forming the agglomerated material from a suspension.

48. The method of claim 47, comprising drying the suspension to obtain an agglomerated pharmaceutical powder.

48. The method of claim 47, wherein the recess and agglomerated material are vibrated before the suspension is completely evaporated.

47. The method of claim 46, further comprising covering the substance in the recess.

47. The method of claim 46, wherein the recess and the agglomerated material in the recess are vibrated at a frequency of about 20 kHz or more.

47. The method of claim 46, wherein the recess and the agglomerated material are vibrated at a frequency less than about 20 kHz.

47. The method of claim 46, wherein the recess and the agglomerated material are vibrated at a plurality of different frequencies.

47. The method of claim 46, wherein the recess and the agglomerated material are vibrated with an amplitude of about 60 [mu] m or more.

47. The method of claim 46, wherein the recess and the agglomerated material are vibrated with an amplitude of about 60 [mu] m or less.

47. The method of claim 46, comprising providing a support for holding the agglomerated material and placing at least a portion of the support in the recess defined by a structural member.