JP2004517843A5

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Publication number: JP2004517843A5
Application number: JP2002549675A
Authority: JP
Filing date: 2001-12-04
Publication date: 2005-12-22

Claims

式（I）：

［式中、
ｘおよびｙは、互いに独立に、0または1を表し、但し、ｘ＋ｙ＝1または2であり；
R¹およびR²は、互いに独立に、水素、C_1〜4−アルキルまたはCF₃を表すか、または、
R¹およびR²は、一緒になってC_1〜4−アルキレン基を形成し；
R³およびR⁴は、互いに独立に、C_1〜4−アルキルを表し；
R⁵は、下記のものから成る群から選択される置換基1〜3個をさらに有する場合もあるC_6〜14−アリールを表し：
ハロゲン；
OH、ハロゲン、NH₂およびC_1〜6−アルコキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の基でさらに置換されていてもよいC_1〜6−アルキル；
OH、ハロゲン、NH₂、C_1〜6−アルコキシおよびC_6〜10−アリールオキシから成る群から選択される1個またはそれ以上の基でさらに置換されていてもよいC_1〜6−アルコキシ；
OH；
NO₂；
CN；
CF₃；
OCF₃；
NR⁶R⁷；
SR⁸；
酸素原子が互いにオルト位置でアリール基に結合している−O−（CH₂）_1〜4−O−；
フェニル基が、C_1〜6−アルキル、C_1〜6−アルコキシ、ハロゲンおよびNO₂から成る群から選択される1個の置換基をさらに有する場合もあるフェニルオキシまたはベンジルオキシ；
CNで置換されている場合もあるフェニル；および
N、OおよびSから成る群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4〜9員環芳香族へテロシクリル；
R⁶およびR⁷は、互いに独立に、水素、C_1〜6−アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから成る群から選択される3個までのヘテロ原子をさらに有していてもよい5〜7員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成し、該環は、C_1〜6−アルキル、C_1〜6−アルコキシ、C_6〜10−アリールおよび、N、OおよびSから成る群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4〜9員環芳香族へテロシクリルから成る群から選択される置換基1〜3個を有していてもよく；
R⁸は、水素、C_1〜6−アルキルまたはC_6〜10−アリール−C_1〜6−アルキルを表す］
で示される化合物（但し、8,9−ジメトキシ−3−メチル−2−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ［2.1−a］イソキノリン−1−カルボン酸エチルエステルを除く）、およびその異性体、（医薬的に許容される）塩、水和物、または（医薬的に許容される）塩の水和物。
式（I）において、
ｘおよびｙは、互いに独立に、0または1を表し、但し、ｘ＋ｙ＝1または2であり、；
R¹およびR²は、互いに独立に、水素、C_1〜4−アルキルまたはCF₃を表すか、または、
R¹およびR²は、一緒になってC_1〜4−アルキレン基を形成し；
R³およびR⁴は、互いに独立に、C_1〜4−アルキルを表し；
R⁵は、
（i）下記のものから成る群から選択される置換基1〜3個をさらに有する場合もあるフェニル：
F、Cl、Br；
C_1〜6−アルキル；
C_1〜6−アルコキシ；
C_6〜10−アリールオキシ−C_1〜6−アルコキシ；
OH；
NO₂；
CN；
CF₃；
OCF₃；
NR⁶R⁷；
SR⁸；
酸素原子が互いにオルト位置でフェニル基に結合している−O−（CH₂）_2〜3−O−；
フェニル基が、C_1〜6−アルキル、C_1〜6−アルコキシ、F、Cl、BrおよびNO₂から成る群から選択される1個の置換基をさらに有する場合もあるフェニルオキシまたはベンジルオキシ；
CNで置換されている場合もあるフェニル；および
ベンゾオキサゾリル；
（ii）下記のものから成る群から選択される置換基1〜3個をさらに有する場合もあるナフチル：
F、Cl、Br；
C_1〜6−アルキル；
C_1〜6−アルコキシ；
CF₃；および
NR⁶R⁷（R⁶およびR⁷は、前記に定義した通りである）；または
（iii）フェナントレニル；
であり；
R⁶およびR⁷は、互いに独立に、水素、C_1〜6−アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから成る群から選択される3個までのヘテロ原子をさらに有していてもよい5〜7員環飽和へテロシクリルを形成し、該飽和へテロシクリルは、C_1〜6−アルキル、C_1〜6−アルコキシ、C_6〜10−アリールおよび、N、OおよびSから成る群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4〜9員環芳香族へテロシクリルから成る群から選択される置換基1〜3個を有していてもよい；
R⁸は、水素、C_1〜6−アルキル、またはC_6〜10−アリール−C_1〜6−アルキルを表す
請求項1に記載の化合物（但し、8,9−ジメトキシ−3−メチル−2−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ［2.1−a］イソキノリン−1−カルボン酸エチルエステルを除く）、およびその異性体、（医薬的に許容される）塩、水和物、または（医薬的に許容される）塩の水和物。
式（I）において、
ｘおよびｙは、互いに独立に、0または1を表し、但し、ｘ＋ｙ＝1または2であり；
R¹およびR²は、互いに独立に、水素、C_1〜4−アルキルまたはCF₃を表すか、または
R¹およびR²は、一緒になってメチレン基を形成し；
R³およびR⁴は、互いに独立に、C_1〜4−アルキルを表し；
R⁵は、
（i）下記のものから成る群から選択される置換基1〜3個をさらに有する場合もあるフェニル：
F、Cl、Br；
CH₃、C₂H₅、i−C₃H₇；
OCH₃、OC₂H₅、i−OC₃H₇；
フェニルオキシ−C_1〜4−アルコキシ
OH；
NO₂；
CN；
CF₃；
OCF₃；
NR⁶R⁷；
SR⁸；
酸素原子が互いにオルト位置でフェニル基に結合している−O−（CH₂）_2〜3−O−；
フェニル基がC_1〜4−アルキル、C_1〜4−アルコキシ、F、Cl、BrおよびNO₂から成る群から選択される1個の置換基をさらに有する場合もあるフェニルオキシまたはベンジルオキシ；
CNで置換されている場合もあるフェニル；および
ベンゾオキサゾリル；
（ii）下記のものから成る群から選択される置換基1〜3個をさらに有する場合もあるナフチル：
F、Cl、Br；
C_1〜4−アルコキシ；
CF₃；および
NR⁶R⁷（R⁶およびR⁷は、前記に定義した通りである）；または
（iii）フェナントレニル；
であり；
R⁶およびR⁷は、互いに独立に、水素、C_1〜6−アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員飽和環を形成し；
R⁸は、水素、C_1〜4−アルキル、またはフェニル−C_1〜4−アルキルを表す
請求項1に記載の化合物（但し、8,9−ジメトキシ−3−メチル−2−フェニル−5,6−ジヒドロピロロ［2.1−a］イソキノリン−1−カルボン酸エチルエステルを除く）、およびその異性体、（医薬的に許容される）塩、水和物、または（医薬的に許容される）塩の水和物。
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の製造法であって、
式（IV）の化合物：

［式中、x、y、R¹、R²およびR⁴は、請求項1で定義した通りである］
を、
［A］式（II）および（III）の化合物：

［式中、R³およびR⁵は請求項1で定義した通りである］
と反応させるか、または、
［B］式（V）の化合物：

［式中、R³およびR⁵は請求項1で定義した通りである］
と反応させ、場合により、
［C］工程［A］または［B］によって得られた化合物（I）を、その異性体、（医薬的に許容される）塩、水和物、または（医薬的に許容される）塩の水和物に変換する
工程を含んで成る方法。
医学的用途に使用される請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
癌処置用の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
請求項1〜3に記載の少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの薬理学的に許容される配合剤とを組み合わせることによって、医薬組成物を製造する方法。
有効成分としての、有効量の請求項1〜3に記載の少なくとも1つの化合物、および少なくとも1つの薬理学的に許容される配合剤を含んで成る医薬組成物。
有効成分としての、有効量の請求項1〜3のいずれか記載の少なくとも1つの化合物、および請求項1〜3に記載の化合物以外の少なくとも1つの医薬的に活性な成分を含んで成る医薬組成物。
有効量の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物および不活性医薬担体を含んで成る用量単位形態の薬剤。
有効量の請求項1〜3のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物を、単独で、または希釈剤と混合して、または薬剤の形態で投与することを含んで成る哺乳動物における癌の処置法。