JP2004359641A - CCR5 activator - Google Patents

Abstract

（式中、環Ａは置換基を有していてもよい含窒素単環、二環または三環式複素環を表わし、環Ｂは置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環を表わし、Ｗは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を表わし、Ｙは結合手または主鎖の原子数１〜１０のスペーサーを表わす。）
で示される化合物、またはそれらの塩、またはそれらのプロドラッグを含有してなるＣＣＲ５活性化剤。
【効果】ＣＣＲ５活性化剤は、ＣＣＲ５を活性化し、さらにはＣＣＲ５発現細胞に対する遊走活性を引き起こす、ＣＣＲ５の脱感作を引き起こす、ＣＣＲ５のインターナリゼーションを引き起こす等の作用を有するため、種々の医薬品として有用である。
【選択図】 なし[Constitution] General formula (I)
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(Wherein, ring A represents a nitrogen-containing monocyclic ring, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring which may have a substituent, and ring B is a 5- or 6-membered nitrogen-containing ring which may have a substituent Represents a heterocyclic ring, W represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent, and Y represents a bond or the number of atoms of a main chain of 1 Represents a spacer of 10 to 10.)
Or a salt thereof, or a prodrug thereof, a CCR5 activator.
The CCR5 activator has the effect of activating CCR5, causing migration activity on CCR5-expressing cells, desensitizing CCR5, and causing CCR5 internalization. Useful as
[Selection diagram] None

Description

（式中、環Ａは置換基を有していてもよい含窒素単環、二環または三環式複素環を表わし、環Ｂは置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環を表わし、Ｗは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を表わし、Ｙは結合手または主鎖の原子数１〜１０のスペーサーを表わす。）
で示される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるＣＣＲ５活性化剤、
２．細胞遊走を引き起こす作用を有する前記１記載のＣＣＲ５活性化剤、
３．脱感作を引き起こす作用を有する前記１記載のＣＣＲ５活性化剤、
４．インターナリゼーションを引き起こす作用を有する前記１記載のＣＣＲ５活性化剤、
５．ＹがＣ１〜３アルキレンである前記１記載のＣＣＲ５活性化剤、
６．環Ａが９〜１５員含窒素二環または三環式複素環である前記１記載のＣＣＲ５活性化剤、
７．環Ｂが置換基を有していてもよいピラゾールである前記１記載のＣＣＲ５活性化剤、
８．Ｗが置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい３〜１５員複素環基である前記１記載のＣＣＲ５活性化剤、
９．環Ａが
【化６】

（式中、環Ａ^１は置換基を有していてもよい３〜８員同素環または複素環を表わす。）である前記１記載のＣＣＲ５活性化剤、
１０．ＹがＣ１〜３アルキレンである前記９記載のＣＣＲ５活性化剤、
１１．環Ａ^１が置換基を有していてもよい３〜８員複素環である前記９記載のＣＣＲ５活性化剤、
１２．環Ｂが置換基を有していてもよいピラゾールである前記９記載のＣＣＲ５活性化剤、
１３．Ｗが置換基を有していてもよい炭素数３〜８の環状炭化水素基または置換基を有していてもよい５〜１０員複素環基である前記９記載のＣＣＲ５活性化剤、
１４．一般式（Ｉ）
【化７】

（式中の記号は前記１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、ＣＣＲ５を活性化する方法、
１５．ＣＣＲ５活性化剤を製造するための、一般式（Ｉ）
【化８】

（式中の記号は前記１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの使用に関する。
【００１９】
本発明におけるＣＣＲ５活性化剤としては、前記一般式（Ｉ）で示されるＣＣＲ５アゴニストが好適である。
【００２０】
一般式（Ｉ）中、環Ａで示される「置換基を有していてもよい含窒素単環、二環または三環式複素環」における「含窒素単環、二環または三環式複素環」とは、一般式（Ｉ）の環Ａにおいて表示されている窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から任意に選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい複素環を表わす。「含窒素単環、二環または三環式複素環」としては、例えば、「３〜１５員含窒素不飽和単環、二環または三環式複素環」、「３〜１５員含窒素飽和単環、二環または三環式複素環」等が挙げられる。
【００２１】
「３〜１５員含窒素不飽和単環、二環または三環式複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、アゼピン、ジアゼピン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、フェノチアジン、フェノキサジン、ペリミジン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン等が挙げられる。
【００２２】
また、「３〜１５員含窒素飽和単環、二環または三環式複素環」としては、アジリジン、アゼチジン、アゾカン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロアクリジン、
【化９】

等が挙げられる。
【００２３】
さらに、環Ａには、
【化１０】

も含まれる。
ここで、環Ａ^１は「置換基を有していてもよい３〜８員同素環または複素環」を表わす。
【００２４】
環Ａ^１で示される「置換基を有していてもよい３〜８員同素環または複素環」における「３〜８員同素環」としては、「炭素数３〜８の環状炭化水素」等が挙げられる。「炭素数３〜８の環状炭化水素」における「環状炭化水素」としては、「不飽和環状炭化水素」または「飽和環状炭化水素」が挙げられる。「飽和環状炭化水素」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン、さらに、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等が挙げられる。「不飽和環状炭化水素」としては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン等のシクロアルケン、さらに、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン等が挙げられる。
【００２５】
環Ａ^１で示される「置換基を有していてもよい３〜８員同素環または複素環」における「３〜８員複素環」としては、「３〜８員不飽和複素環」、「３〜８員飽和複素環」が挙げられる。
【００２６】
「３〜８員不飽和複素環」としては、例えば、アゼピン、ジアゼピン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン環等が挙げられる。
【００２７】
また、「３〜８員飽和複素環」としては、アジリジン、アゼチジン、アゾカン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、パーヒドロチエピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、
【化１１】

環等が挙げられる。
【００２８】
環Ａで示される「含窒素単環、二環または三環式複素環」として好ましくは、「９〜１５員含窒素二環または三環式複素環」、または
【化１２】

が挙げられる。
【００２９】
「９〜１５員含窒素二環または三環式複素環」として具体的には、例えば「９〜１５員含窒素不飽和二環または三環式複素環」としては、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、フェノチアジン、フェノキサジン、ペリミジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン等が挙げられる。
【００３０】
また、「９〜１５員含窒素飽和二環または三環式複素環」としては、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロアクリジン等が挙げられる。
【００３１】
環Ａとして特に好ましくは、
【化１３】

が挙げられる。
【００３２】
環Ａおよび環Ａ^１における「置換基」としてはオキソ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、−ＯＲ^１、−ＮＲ^２Ｒ^３、−ＳＲ^４（式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）等が挙げられる。
【００３３】
「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等の炭素数１ないし１５のアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基、例えば、ビニル、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−オクテニル等の炭素数２ないし１０のアルケニル基、例えば、エチニル、２−プロピニル、３−ヘキシニル等の炭素数２ないし１０のアルキニル基、例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等の炭素数３ないし１０のシクロアルケニル基、例えば、フェニル、ナフチル等の炭素数６ないし１４のアリール基、例えば、ベンジル、フェニルエチル等の炭素数７〜１６のアラルキル基、例えば、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、１−メチル−１−シクロヘキシルメチル等の（炭素数３ないし８のシクロアルキル）−（炭素数１ないし４のアルキル）基等が挙げられる。
【００３４】
また、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば（１）ニトロ、（２）水酸基、（３）オキソ、（４）チオキソ、（５）シアノ、（６）カルバモイル、（７）Ｎ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル等の炭素数１〜８の炭化水素等で置換されたアミノカルボニル、（８）カルボキシ、（９）例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の炭素数１ないし４のアルコキシ−カルボニル、（１０）スルホ、（１１）フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、（１２）例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ベンジルオキシ等の炭素数１ないし８のアルコキシ、（１３）例えばシクロヘキシルオキシ等の炭素数３ないし８のシクロアルコキシ、（１４）フェノキシ、（１５）例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシ等のハロゲノフェノキシ、（１６）例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等の炭素数１ないし４の低級アルキルチオ、（１７）フェニルチオ、（１８）例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等の炭素数１ないし４の低級アルキルスルフィニル、（１９）例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等の炭素数１ないし４の低級アルキルスルホニル、（２０）アミノ、（２１）例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等の炭素数１ないし６の低級アシルアミノ、（２２）例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、１−カルバモイル−２−シクロヘキシルエチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノ、フェニルアミノ等の炭化水素基で置換された第１または第２アミノ（ここで、「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わし、オキソ、アミノ、カルバモイル等で置換されていてもよい。）、（２３）例えば、ホルミル、アセチル等の炭素数１ないし４の低級アシル、（２４）ベンゾイル、（２５）（ａ）例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ等のハロゲン、（ｂ）オキソ、ヒドロキシ等で置換されていてもよい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等の炭化水素基（ここで、「炭化水素基」は前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（ｃ）例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシ等のハロゲノフェノキシ、および（ｄ）オキソ等から選ばれた１ないし４個の置換基を有していてもよい、例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−、４−または５−ピラゾリル、４−テトラヒドロピラニル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−イミダゾリル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリル、１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダニジル、キノリル、イソキノリル、インドリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から任意に選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環基、および（２６）例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル等の炭素数１ないし１０のハロアルキル基、（２７）ヒドロキシイミノ基、（２８）例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ等のアルキルオキシイミノ基、（２９）スルファモイル基、（３０）例えばメチルアミノスルホニル等の炭化水素基で置換されたアミノスルホニル、（３１）例えば、ジメチルアミノエチルアミノスルホニル、ジメチルアミノプロピルアミノスルホニル等のアミノ基で置換された炭化水素基によって置換されたアミノスルホニル、または（３２）例えばメチルスルホニルアミノ等の炭化水素基で置換されたスルホニルアミノ等が挙げられる。「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記（１）から（３２）から選ばれる任意の１ないし５個の置換基を有していてもよいほか、「炭化水素基」がシクロアルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキル基である場合は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素数１ないし４の低級アルキルを置換基として１〜４個有していてもよい。また、置換基の数が２以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３５】
環Ａの置換基として好ましくは、オキソ基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいシクロヘキシルメチル基またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１ないし４のアルキル基が挙げられる。
【００３６】
環Ｂで示される「置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環」における「５または６員含窒素複素環」とは、少なくともひとつの窒素原子を含み、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から任意に選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員複素環を表わす。「５または６員含窒素複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジンチアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ピロリジン、イミダゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。「５または６員含窒素複素環」として好ましくは、置換基を有していてもよいピラゾール等が挙げられる。さらに好ましくは、
【化１４】

が挙げられる。
【００３７】
環Ｂおよび環Ｂ^１で示される「置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環」における「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ等のハロゲン、または−ＯＲ^１（式中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。環Ｂおよび環Ｂ^１の置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記環Ａにおける置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。
【００３８】
環Ｂおよび環Ｂ^１の置換基として好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１ないし４のアルキル基、Ｃｌ、−ＯＲ^１が挙げられる。
【００３９】
Ｙで示される「主鎖の原子数１〜１０のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜１０個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数１〜１０のスペーサー」としては、例えば、１または２個の置換基を有していてもよいメチレン基（−ＣＨ_２−）、置換基を有していてもよいイミノ基（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−から選ばれる１〜１０個からなる２価基等が挙げられる。ここで、メチレン基の置換基およびイミノ基の置換基としては、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」と同じ意味を表わす。具体的には、例えば、−ＣＲ^５Ｒ^６−、−ＮＲ^７−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^７ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^７−、−ＮＲ^７ＣＯＣＲ^５Ｒ^６−、−ＣＯＮＲ^７ＣＲ^５Ｒ^６−（式中、Ｒ^５〜Ｒ^７は前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。
【００４０】
Ｙで示される「主鎖の原子数１〜１０のスペーサー」として好ましくは「主鎖の原子数１〜３のスペーサー」が挙げられ、さらに好ましくは「Ｃ１〜３アルキレン」が挙げられる。「Ｃ１〜３アルキレン」としては、メチレン、エチレン、プロピレン等が挙げられる。さらに、Ｙとして好ましくは、メチレンが挙げられる。
【００４１】
Ｗで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」は、前記環Ａにおける置換基としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表わす。好ましい「炭化水素基」としては、炭素数３〜８の環状炭化水素等が挙げられる。ここで「炭素数３〜８の環状炭化水素」は、前記と同じ意味を表わす。さらに好ましくは、シクロヘキサン、ベンゼン等が挙げられる。
【００４２】
Ｗで示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環」としては、例えば、「３〜１５員不飽和複素環」、「３〜１５員飽和複素環」等が挙げられる。
【００４３】
「３〜１５員不飽和複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。
【００４４】
また、「３〜１５員飽和複素環」としては、アジリジン、アゼチジン、アゾカン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、パーヒドロチエピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、パーヒドロベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロアクリジン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。
【００４５】
Ｗで示される「複素環」として好ましくは、「５〜１０員複素環」が挙げられる。具体的には、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、イミダゾリン、トリアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等の５〜１０員不飽和複素環、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロオキセピン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、パーヒドロチエピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、パーヒドロベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン環等の５〜１０員飽和複素環等の５〜１０員複素環が挙げられる。
【００４６】
Ｗで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」は、Ｗで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」と同じ意味を表わす。さらに、Ｗで示される「置換基を有していてもよい複素環基」は「置換基を有していてもよい炭化水素基」を置換基として有していてもよい。ここで、「置換基を有していてもよい炭化水素基」は前記と同じ意味を表わす。
【００４７】
また、好ましい化合物の具体例としては、
化合物１：１−ブチル−８−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン・塩酸塩、
化合物２：１−ベンジル−９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物３：９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１−（３−メチルベンジル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物４：９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１−（２−メトキシベンジル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物５：９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１−（３−メトキシベンジル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
【００４８】
化合物６：９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１−（２−メチルベンジル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物７：３−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］−９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物８：１−ブチル−９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物９：（３Ｒ）−１−ブチル−９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物１０：１−ブチル−９−｛［３，５−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−３−イソブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
【００４９】
化合物１１：１−ブチル−９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物１２：１−ブチル−３−（２−シクロヘキシルエチル）−９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物１３：（３Ｓ）−１−ブチル−９−［（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物１４：Ｎ−［４−（４−｛［（３Ｓ）−１−ブチル−３−イソブチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル］メチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド・２塩酸塩、
化合物１５：（３Ｓ）−１−ブチル−９−｛［１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−３−イソブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
【００５０】
化合物１６：（３Ｓ）−１−ブチル−９−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−３−イソブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物１７：（３Ｒ）−１−ブチル−９−｛［３，５−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物１８：（３Ｓ）−１−ブチル−９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物１９：（３Ｓ）−９−［（１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物２０：（３Ｓ）−９−［（１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−（シクロヘキシルメチル）−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
【００５１】
化合物２１：（３Ｒ）−１−ブチル−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−９−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物２２：Ｎ−｛４−［４−（｛（３Ｒ）−１−ブチル−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル｝メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド・２塩酸塩、
化合物２３：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−（４−｛［（３Ｓ）−３−イソブチル−２，５−ジオキソ−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル］メチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド・３塩酸塩、
化合物２４：メチル ４−（４−｛［（３Ｓ）−１−ブチル−３−イソブチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル］メチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸・２塩酸塩、
化合物２５：メチル ４−（４−｛［（３Ｓ）−１−ブチル−３−（シクロヘキシルメチル）−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル］メチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸・２塩酸塩、
【００５２】
化合物２６：４−（４−｛［（３Ｓ）−１−ブチル−３−イソブチル−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル］メチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド・３塩酸塩、
化合物２７：（３Ｒ）−９−［（１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物２８：（３Ｒ）−９−［（１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−［（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル］−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物２９：９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、
化合物３０：１−ベンジル−９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、
【００５３】
化合物３１：９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１−（３−メトキシベンジル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、
化合物３２：９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、
化合物３３：９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、
化合物３４：９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１−（２−メチルベンジル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、
化合物３５：９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１−（３−メチルベンジル）−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、
【００５４】
化合物３６：９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩、
化合物３７：１−ブチル−９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−イソブチル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩等が挙げられる。
【００５５】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００５６】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬理学的に許容される塩が好ましい。
薬理学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。
【００５７】
薬理学的に許容される塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００５８】
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【００５９】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
【００６０】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩はすべて好ましい。具体的には、実施例に記載した化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００６１】
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ^０基によって四級化されたものを表わす。
Ｒ^０基は、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わす。
【００６２】
本発明化合物は任意の方法でＮ−オキシドにすることができる。Ｎ−オキシドとは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。
【００６３】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
【００６４】
【本発明化合物の製造方法】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、国際公開第０１／４０２２７号パンフレットまたは国際公開第０２／７４７７０号パンフレットに記載された方法、あるいはそれに準じた方法で製造することができる。
以下に化合物１の製造方法を記す。
【００６５】
化合物１（１−ブチル−８−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン・塩酸塩）の製造方法：
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドンとブチルアミン・塩酸塩、およびシアン化カリウムを用いて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−シアノ−４−（１−ブチルアミノ）ピペリジン・塩酸塩を得た。さらに、シアン酸カリウムを用いて環化反応に付した後、脱保護反応によって１−ブチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを得た。得られた化合物と３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元的アミノ化反応に付し、以下の物性値を有する化合物１を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物２〜３７の製造方法は、国際公開第０１／４０２２７号パンフレットまたは国際公開第０２／７４７７０号パンフレットに記載されている。
【００６６】
【毒性】
一般式（Ｉ）で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
【００６７】
【医薬品への適用】
哺乳動物、特にヒトにおいて、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＣＣＲ５アゴニスト作用を有するので、例えば、喘息、腎炎、腎症、肝炎、関節炎、慢性関節リウマチ、鼻炎、結膜炎、潰瘍性大腸炎等、移植臓器拒絶反応、免疫抑制、乾癬、多発性硬化症、ヒト免疫不全ウィルス感染（後天性免疫不全症候群等）、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性好酸球性胃腸症、虚血再灌流傷害、急性呼吸窮迫症候群、細菌感染に伴うショック、糖尿病、癌転移等の予防および／または治療に有用である。
【００６８】
一般式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの塩、またはそれらのプロドラッグを上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【００６９】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【００７０】
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【００７１】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００７２】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【００７３】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００７４】
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【００７５】
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
【００７６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの塩は、他の薬剤、例えば、ＨＩＶ感染の予防および／または治療剤（特に、ＡＩＤＳの予防および／または治療剤）と組み合わせて用いてもよい。この場合、これらの薬物は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されうる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、溶解補助剤、希釈剤等と混合して製剤化し、ＨＩＶ感染の予防および／または治療のための医薬組成物として経口的にまたは非経口的に投与することができる。
【００７７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの塩は、他のＨＩＶ感染の予防および／または治療剤（特に、ＡＩＤＳの予防および／または治療剤）に対して耐性を獲得したＨＩＶ−１に対して感染阻害作用を有する。従って、他のＨＩＶ感染の予防および／または治療剤が効果を示さなくなったＨＩＶ感染者に対しても用いることができる。この場合、本発明化合物を単剤で用いても良いが、感染しているＨＩＶ−１株が耐性を獲得したＨＩＶ感染の予防および／または治療剤またはそれ以外の薬剤と併用して用いても良い。
【００７８】
本発明は一般式（Ｉ）で表わされる化合物、またはそれらの塩とＨＩＶ感染を阻害しない薬物を組み合わせてなり、単剤よりもＨＩＶ感染の予防および／または治療効果が増強されたものをも含む。
【００７９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの塩と組み合わせて用いられる他のＨＩＶ感染の予防および／または治療剤の例としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＣＣＲ結合剤（例えば、ケモカイン活性化剤、ケモカインレセプターの内因性のリガンドまたはその誘導体、ケモカインレセプターに対する抗体、ケモカイン拮抗剤（例えば、ＣＣＲ２拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＣＲ４拮抗剤、ＣＣＲ５拮抗剤、ＣＸＣＲ４拮抗剤等）等）、フュージョン阻害剤、ＨＩＶ−１の表面抗原に対する抗体、ＨＩＶ−１のワクチン等が挙げられる。
【００８０】
逆転写酵素阻害剤として、具体的には、（１）核酸系逆転写酵素阻害剤のジドブジン（商品名：レトロビル）、ジダノシン（商品名：ヴァイデックス）、ザルシタビン（商品名：ハイビッド）、スタブジン（商品名：ゼリット）、ラミブジン（商品名：エピビル）、アバカビル（商品名：ザイアジェン）、アデフォビル、アデフォビル ジピボキシル、エントリシタビン（商品名：コビラシル）、ＰＭＰＡ（商品名：テノフォヴィル）等、（２）非核酸系逆転写酵素阻害剤のネビラピン（商品名：ビラミューン）、デラビルジン（商品名：レスクリプター）、エファビレンツ（商品名：サスティバ、ストックリン）、カプラヴィリン（ＡＧ１５４９）等が挙げられる。
【００８１】
プロテアーゼ阻害剤として、具体的には、インジナビル（商品名：クリキシバン）、リトナビル（商品名：ノービア）、ネルフィナビル（商品名：ビラセプト）、サキナビル（商品名：インビラーゼ、フォートベース）、アンプリナビル（商品名：エジネラーゼ）、ロピナビル（商品名：カレトラ）、ティプラナビル等が挙げられる。
【００８２】
ケモカインレセプターの内因性のリガンドとしては、具体的には、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＳＤＦ−１α、ＳＤＦ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−４、エオタキシン（Ｅｏｔａｘｉｎ）、ＭＤＣ等が挙げられる。
【００８３】
内因性リガンドの誘導体としては、具体的には、ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１α、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１β等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、具体的には、Ｐｒｏ−１４０等が挙げられる。
【００８４】
ＣＣＲ２拮抗剤としては、具体的には、ＷＯ９９／０７３５１号、ＷＯ９９／４０９１３号、ＷＯ００／４６１９５号、ＷＯ００／４６１９６号、ＷＯ００／４６１９７号、ＷＯ００／４６１９８号、ＷＯ００／４６１９９号、ＷＯ００／６９４３２号、ＷＯ００／６９８１５号またはＢｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １０， １８０３ （２０００）に記載された化合物等が挙げられる。
【００８５】
ＣＣＲ３拮抗剤としては、具体的には、ＤＥ１９８３７３８６号、ＷＯ９９／５５３２４号、ＷＯ９９／５５３３０号、ＷＯ００／０４００３号、ＷＯ００／２７８００号、ＷＯ００／２７８３５号、ＷＯ００／２７８４３号、ＷＯ００／２９３７７号、ＷＯ００／３１０３２号、ＷＯ００／３１０３３号、ＷＯ００／３４２７８号、ＷＯ００／３５４４９号、ＷＯ００／３５４５１号、ＷＯ００／３５４５２号、ＷＯ００／３５４５３号、ＷＯ００／３５４５４号、ＷＯ００／３５８７６号、ＷＯ００／３５８７７号、ＷＯ００／４１６８５号、ＷＯ００／５１６０７号、ＷＯ００／５１６０８号、ＷＯ００／５１６０９号、ＷＯ００／５１６１０号、ＷＯ００／５３１７２号、ＷＯ００／５３６００号、ＷＯ００／５８３０５号、ＷＯ００／５９４９７号、ＷＯ００／５９４９８号、ＷＯ００／５９５０２号、ＷＯ００／５９５０３号、ＷＯ００／６２８１４号、ＷＯ００／７３３２７号またはＷＯ０１／０９０８８号に記載された化合物等が挙げられる。
【００８６】
ＣＣＲ４拮抗剤としては、具体的には、ＷＯ０２／０３０３５７号、ＷＯ０２／０３０３５８号に記載された等が挙げられる。
【００８７】
ＣＣＲ５拮抗剤としては、具体的には、ＴＡＫ−７７９、ＴＡＫ−２２０、ＳＣＨ−Ｄ、ＳＣＨ−Ｃ等が挙げられる。さらにＷＯ９９／１７７７３号、ＷＯ９９／３２１００号、ＷＯ００／０６０８５号、ＷＯ００／０６１４６号、ＷＯ００／１０９６５号、ＷＯ００／０６１５３号、ＷＯ００／２１９１６号、ＷＯ００／３７４５５号、ＥＰ１０１３２７６号、ＷＯ００／３８６８０号、ＷＯ００／３９１２５号、ＷＯ００／４０２３９号、ＷＯ００／４２０４５号、ＷＯ００／５３１７５号、ＷＯ００／４２８５２号、ＷＯ００／６６５５１号、ＷＯ００／６６５５８号、ＷＯ００／６６５５９号、ＷＯ００／６６１４１号、ＷＯ００／６８２０３号、ＪＰ２０００３０９５９８号、ＷＯ００／５１６０７号、ＷＯ００／５１６０８号、ＷＯ００／５１６０９号、ＷＯ００／５１６１０号、ＷＯ００／５６７２９号、ＷＯ００／５９４９７号、ＷＯ００／５９４９８号、ＷＯ００／５９５０２号、ＷＯ００／５９５０３号、ＷＯ００／７６９３３号、ＷＯ９８／２５６０５号、ＷＯ９９／０４７９４号、ＷＯ９９／３８５１４号またはＢｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １０， １８０３ （２０００）に記載された化合物等が挙げられる。
【００８８】
ＣＸＣＲ４拮抗剤としては、具体的には、ＡＭＤ−３１００、Ｔ−２２、ＫＲＨ−１１２０またはＷＯ００／６６１１２号に記載された化合物等が挙げられる。
【００８９】
フュージョン阻害剤としては、具体的には、Ｔ−２０（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）、Ｔ−１２４９等が挙げられる。
以上の併用薬剤は例示であって、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００９０】
代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の臨床投与量は、例えば、以下に示すとおりであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ジドブジン：１００ｍｇカプセル、１回２００ｍｇ、１日３回；
３００ｍｇ錠剤、１回３００ｍｇ、１日２回；
ジダノシン：２５〜２００ｍｇ錠剤、１回１２５〜２００ｍｇ、１日２回；
ザルシタビン：０．３７５ｍｇ〜０．７５ｍｇ錠剤、１回０．７５ｍｇ、１日３回；
スタブジン：１５〜４０ｍｇカプセル、１回３０〜４０ｍｇ、１日２回；
ラミブジン：１５０ｍｇ錠剤、１回１５０ｍｇ、１日２回；
アバカビル：３００ｍｇ錠剤、１回３００ｍｇ、１日２回；
ネビラピン：２００ｍｇ錠剤、１回２００ｍｇ、１４日間１日１回、その後１日２回；
デラビルジン：１００ｍｇ錠剤、１回４００ｍｇ、１日３回；
エファビレンツ：５０〜２００ｍｇカプセル、１回６００ｍｇ、１日１回；
インジナビル：２００〜４００カプセル、１回８００ｍｇ、１日３回；
リトナビル：１００ｍｇカプセル、１回６００ｍｇ、１日２回；
ネルフィナビル：２５０ｍｇ錠剤、１回７５０ｍｇ、１日３回；
サキナビル：２００ｍｇカプセル、１回１，２００ｍｇ、１日３回；
アンプレナビル：５０〜１５０ｍｇ錠剤、１回１，２００ｍｇ、１日２回。
【００９１】
【実施例】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の効果は、以下の実験によって証明された。以下に実験方法を示すが、これに限定されるものではない。
【００９２】
［生物学的実施例］
ＣＣＲ５活性化剤がＣＣＲ５活性化作用を有することは、例えば、以下の実験で証明された。全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、遺伝子高発現細胞を作製し、常法となっている方法を活用した。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および／または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。
【００９３】
実施例１：ＣＣＲ５アゴニストによる細胞内Ｃａ濃度の上昇
（１−１）ヒトＣＣＲ５発現細胞の樹立
＜１−１−Ａ＞ヒトＣＣＲ５遺伝子の単離
ヒト胎盤ｃＤＮＡは、Ｍａｒａｔｈｏｎ ｃＤＮＡ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を用いて作製した。ＰＣＲプライマーであるｈＣＣＲ５ＸｂａＩ−Ｆ１：５’−ＡＧＣＴＡＧＴＣＴＡＧＡＴＣＣＧＴＴＣＣＣＣＴＡＣＡＡＧＡＡＡＣＴＣＴＣＣ−３’（配列番号１）およびｈＣＣＲ５ＸｂａＩ−Ｒ１：５’−ＡＧＣＴＡＧＴＣＴＡＧＡＧＴＧＣＡＣＡＡＣＴＣＴＧＡＣＴＧＧＧＴＣＡＣＣＡ−３’（配列番号２）は、ＧｅｎＢａｎｋ Ｕ５４９９４の配列に基き設計した。
ヒト胎盤ｃＤＮＡを鋳型として、Ｅｘ Ｔａｑ（Ｔａｋａｒａ）を用いて、ＰＣＲ反応（９５℃で２分→［９５℃で３０秒、６０℃で４５秒、７２℃で１分］×３５回）を行なった。増幅したＰＣＲ産物を、１％アガロースゲル電気泳動後、ＱＩＡｑｕｉｃｋ Ｇｅｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて精製し、制限酵素ＸｂａＩで切断した。切断した断片を、発現ベクターｐＥＦ−ＢＯＳ−ｂｓｒにＤＮＡ Ｌｉｇａｔｉｏｎ Ｋｉｔ Ｖｅｒ．２（Ｔａｋａｒａ）を用いて連結し、大腸菌ＤＨ５αに形質転換した。このプラスミドｐＥＦ−ＢＯＳ−ｂｓｒ／ｈＣＣＲ５を調製し、ＤＮＡ配列を確認した。
【００９４】
＜１−１−Ｂ＞ＣＨＯ細胞の培養
ＣＨＯ−ｄｈｆｒ（−）は、Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２（ウシ胎児血清（１０％）、ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）含有）を用いて炭酸ガスインキュベーター（温度：３７℃、ＣＯ_２濃度：５％、湿度：９５％）内で培養した。また、形質導入した細胞は、上記にブラストサイジン（５μｇ／ｍｌ）を添加し、培養した。
【００９５】
＜１−１−Ｃ＞ＣＨＯ細胞への形質導入
ＤＭＲＩＥ−Ｃ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）を用いて、プラスミドｐＥＦ−ＢＯＳ−ｂｓｒ／ｈＣＣＲ５をＣＨＯ−ｄｈｆｒ（−）細胞に形質導入した。４８時間後、５μｇ／ｍｌのブラストサイジンを含む培地に交換して選択を行ない、安定過剰発現細胞を樹立した。
【００９６】
＜１−１−Ｄ＞ＣＣＲ５発現解析
前記＜１−１−Ｃ＞に記載の方法によって得られたクローンにおけるヒトＣＣＲ５発現強度を、細胞をフルオレセインイソチオシアネート（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）（ＦＩＴＣ）標識抗ヒトＣＣＲ５抗体（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）によって検出し、ＦＡＣＳｏｒｔ（登録商標、ベクトン・ディッキンソン社製）を用いて測定し、解析を行った。なお、アイソタイプコントロール抗体として、ＦＩＴＣ標識マウスＩｇＧ２ａκ（ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用した。
【００９７】
（１−２）ＣＣＲ５アゴニストによる細胞内Ｃａ濃度上昇と、内因性リガンドによるＣＣＲ５アゴニスト作用の阻害
＜１−２−Ａ＞ＣＣＲ５アゴニストによる細胞内Ｃａ濃度の上昇
前記（１−１）で作製したヒトＣＣＲ５安定発現ＣＨＯ細胞を３．５×１０^４ｃｅｌｌｓ／１００μｌ／ウェルで播種した。翌日、培地を８０μｌ／ウェルのアッセイバッファー（Ｆｕｒａ−２ＡＭ（５μＭ）、Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（２．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ ｐＨ７．４）含有Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２）に置き換えて１時間３７℃で培養した後、１００μｌの洗浄バッファー（Ｈａｎｋｓ（９．８ｍｇ／ｍｌ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄｅ（２．５ｍＭ）含有）で２回洗い、更に１００μｌの洗浄バッファーを加え３０分室温静置した。化合物４、化合物６、化合物７、化合物２３、化合物３６（各々０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭ）を加え、３分後にＭＩＰ−１α（３０μＭ）を添加し、４分後に細胞内Ｃａ濃度の上昇をモニターした。細胞内Ｃａ濃度はＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ４０００（浜松ホトニクス社製）を用いて、励起光３４０ｎｍ／３８０ｎｍのシグナル強度を測定した。試験化合物のアゴニスト活性は、化合物非添加時のＭＩＰ−１αのシグナル強度を１００％として次の式により算出した。
【数１】

【００９８】
［結果］
化合物４、化合物６、化合物７、化合物２３、化合物３６の５化合物は１０μＭの濃度で、内因性リガンドであるＭＩＰ−１αと同様にアゴニスト活性を示した（表１）。
【表１】

【００９９】
＜１−２−Ｂ＞内因性リガンドによるＣＣＲ５アゴニストの作用阻害
前記＜１−２−Ａ＞と同様にして、内因性リガンドによるＣＣＲ５アゴニストの作用阻害活性を調べた。ＣＣＲ５内因性リガンドであるＭＩＰ−１α（１０ｎＭ）を加え、３分後に各アゴニスト（１０μＭ）を添加し、４分後に細胞内Ｃａ濃度（シグナル強度）を測定した。
【０１００】
［結果］
化合物４、化合物６、化合物７、化合物２３、化合物３６の５化合物は単独でＣＣＲ５の細胞内Ｃａ濃度（シグナル強度）を上昇させたが、ＣＣＲ５の内因性リガンドであるＭＩＰ−１αを予め添加することによりＣＣＲ５の脱感作が起こり、本発明化合物による細胞内Ｃａ濃度（シグナル強度）の上昇はほぼ完全に抑制された（表２）。したがって、これらの化合物はＣＣＲ５を特異的に活性化することが示された。
【表２】

【０１０１】
実施例２：ヒトＣＣＲ５発現細胞（ｈＣＣＲ５−Ｂａ／Ｆ３細胞）の遊走試験
（２−１）ヒトＣＣＲ５発現細胞の樹立
＜２−１−Ａ＞ヒトＣＣＲ５遺伝子の単離
前記＜１−１−Ａ＞ヒトＣＣＲ５遺伝子の単離に記載の方法によって行った。
【０１０２】
＜２−１−Ｂ＞Ｂａ／Ｆ３細胞の培養
Ｂａ／Ｆ３細胞は抗生剤（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−Ａｎｔｉｍｙｏｔｉｃ）（終濃度：ペニシリンＧナトリウム（１００Ｕ／ｍｌ）、硫酸ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、アンフォテリシンＢ（０．２５μｇ／ｍｌ））（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（１０％）、インターロイキン３（ＩＬ−３）（５ｎｇ／ｍｌ）（Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ、Ｉｎｃ）含有ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）を用い、炭酸ガスインキュベーター内（温度：３７℃、ＣＯ_２濃度：５％、湿度：９５％）で静置培養した。外来遺伝子安定過剰発現細胞の培養には上記培地に終濃度１０μｇ／ｍｌになるようにブラストサイジン（Ｋａｋｅｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）を添加した。
【０１０３】
＜２−１−Ｃ＞Ｂａ／Ｆ３細胞への形質導入
ヒトＣＣＲ５発現用プラスミド（ｐＥＦ−ＢＯＳ−ｂｓｒ／ｈＣＣＲ５）をＡａｔ ＩＩで消化し、直鎖化した。直鎖化したプラスミドをＱＩＡ ｑｕｉｃｋ ＰＣＲ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いて精製した後、エレクトロポレーション（Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒ（ＢＩＯ ＲＡＤ）９６０μＦ／２５０Ｖ）によりＢａ／Ｆ３細胞に導入した。細胞は９６ウェル培養プレートに１０００、１００、１０ｃｅｌｌｓ／１００μｌ／ウェルの密度で播種し、４８時間後、終濃度１０μｇ／ｍｌになるようにブラストサイジンを添加して、ブラストサイジン耐性株をクローニングし、導入した外来遺伝子を発現する安定過剰発現クローン（ｈＣＣＲ５−Ｂａ／Ｆ３細胞）を樹立した。
【０１０４】
＜２−１−Ｄ＞ＣＣＲ５発現解析
前記＜１−１−Ｄ＞に記載の方法によって行った。
【０１０５】
（２−２）細胞遊走試験
ＣＣＲ５アゴニストに対するヒトＣＣＲ５を発現したＢａ／Ｆ３細胞の遊走能を調べた。まず、２４穴トランスウェルプレートの下室に０．０１、０．０３、０．１、０．３、１μＭの試験化合物（０．５ｍｌ／ウェル）を加え、上室にｈＣＣＲ５−Ｂａ／Ｆ３細胞（１×１０^５ｃｅｌｌｓ／０．０５ｍｌ／ウェル）を加えた。上室を下室に重ねることで試験を開始し、炭酸ガスインキュベーター（温度：３７℃、ＣＯ_２濃度：５％、湿度：９５％）内で３時間インキュベーションした。また、これらの遊走細胞数を相対評価するために、最初に添加した細胞すべてが遊走した場合のスタンダードサンプル（１×１０^５ｃｅｌｌｓ／０．５ｍｌ／ウェルのケモカイン含有培地）を調製し、これも同様にインキュベーションした。上室の外側下部を０．５ｍＬの洗浄バッファー（エチレンジアミン四酢酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）（２ｍＭ）、ＦＢＳ（０．１％）含有リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））を用いて下室に洗い込み、下室に遊走した細胞をＦＡＣＳチューブに回収した。スタンダードについても、０．５ｍｌの洗浄バッファーを加えた。スタンダードサンプルおよび下室の細胞数をＦＡＣＳｏｒｔ（登録商標、ベクトン・ディッキンソン社製）を用いて測定し、３０秒間のゲート（ＦＳＣ×ＳＳＣ）内の細胞数を計数した。
各濃度の試験化合物による遊走活性は、以下の式に従って算出し、結果はｎ＝２の平均値で示した。
【数２】

【０１０６】
［結果］
０．０１、０．１、１、１０μＭの濃度で、化合物４は３３．１％、４８．９％、２３．４％、４．５％、化合物６は４．５％、２９．７％、２２．８％、７．４％、化合物７は０．１％、５．６％、３８．９％、２０．４％の細胞遊走活性を示した。これらの化合物による細胞遊走活性は、内因性リガンドと同様なベルシェイプ型の作用を示した。したがって、これらの化合物は内因性リガンドと同様にＣＣＲ５発現細胞を遊走させる作用を有することを確認した。
【０１０７】
実施例３：ＣＣＲ５受容体のインターナリゼーション試験
前記（１−１）に記載の方法によって調製したヒトＣＣＲ５発現ＣＨＯ細胞１×１０^６ｃｅｌｌｓを１０μＭの試験化合物（０．５％ＦＢＳ含、０．１％ＤＭＳＯ含、Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ））、１００ｎＭ ヒトＭＩＰ−１α（０．５％ＦＢＳ含、０．１％ＤＭＳＯ含、Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２）または培地（０．５％ＦＢＳ含、０．１％ＤＭＳＯ含、Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２）１００μｌに懸濁し、３７℃の恒温槽にて３０分間インキュベーションした。その後１ｍｌの氷冷したＰＢＳ（−）を加えて１４００ｒｐｍにて遠心し、上清を除去することによって細胞を洗浄した。洗浄は２回行った。細胞をＦＩＴＣ標識抗ｈｕｍａｎＣＣＲ５抗体（２Ｄ７）またはアイソタイプコントロール抗体１０μｌに懸濁して氷上にて３０分間静置した。１ｍｌの氷冷ＰＢＳを加え１４００ｒｐｍにて遠心して洗浄を行った後５００μＬのＰＢＳ（−）に再懸濁したのち、ＦＡＣＳｏｒｔ（登録商標、ベクトン・ディッキンソン社製）にてＦＩＴＣ（ＦＬ−１）の蛍光強度を測定した。蛍光強度（ｍｅａｎ値）から以下の式を用いて受容体残存率（％）を算出した。
【数３】

【０１０８】
［結果］
化合物４、化合物６、化合物７を添加した群において細胞表面上のＣＣＲ５受容体残存率はそれぞれ４４．８％、５２．８％、５８．０％であり、内因性リガンドであるＭＩＰ−１α（５５．３％）と同等のＣＣＲ５インターナリゼーションを起こす能力を有した。
【０１０９】
実施例４：細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下試験
前記（１−１）に記載の方法によって調製した２×１０^５ｃｅｌｌｓのヒトＣＣＲ５発現ＣＨＯ細胞を１０％ＦＢＳ含Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２ ２００μｌ／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、一晩３７℃炭酸ガスインキュベーター内にて培養した。上清を捨て、細胞をＰＢＳ（−）２００μｌで２回洗浄してから１００μｌの０．５ｍＭ ＩＢＭＸ（０．５％ＦＢＳ 含Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２）を加えて３７℃にて３０分間インキュベーションした。その後４０ｍＭのフォルスコリンまたはアッセイバッファー（０．５％ＦＢＳ Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２）５０μｌと各試験化合物（１０、１００、１０００ｎＭ）または内因性リガンド（ヒトＭＩＰ−１α、ヒトＲＡＮＴＥＳ、ヒトＭＤＣ、各１００ｎＭ）を５０μｌ加えて、３７℃にて１５分間インキュベーションした。上清を捨て、ｃＡＭＰ Ｅｎｚｙｍｅｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｂｉｏｔｒａｋ（ＥＩＡ）Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ） に附属のＬｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒを２００μｌ加えて１０分間シェイカーで振とうさせた。この上清中のｃＡＭＰ濃度は、ｃＡＭＰ Ｅｎｚｙｍｅｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｂｉｏｔｒａｋ（ＥＩＡ）Ｓｙｓｔｅｍを用いて測定した。詳しくは、サンプルとウサギ抗ｃＡＭＰ血清を混合してロバ抗ウサギＩｇコートプレートに撒きこみ、室温にて２時間静置した。ペルオキシダーゼ標識ｃＡＭＰを加えて室温で１時間静置した後、上清を廃棄してキット付属の洗浄バッファーにてウェルを洗浄した。酵素基質を加えて室温にて１時間静置した後、４５０ｎｍ（対照波長：６９０ｎｍ）の吸光度をマイクロプレートリーダー（ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ−ＰＲＯ）によって測定した。
【０１１０】
［結果］
ＣＣＲ５アゴニストは、１０、１００、１０００ｎＭにおいて，試験化合物を添加してない群と比べて、１３．９％、６４．０％、７０．６％（化合物４の抑制率）、６．８％、５８．２％、６９．２％（化合物６の抑制率）、−３１．１％、１３．５％、７２．９％（化合物７の抑制率）、４３．２％、５０．２％、５４．０％（化合物１９の抑制率）、６．４％、４３．６％、７２．７％（化合物３６の抑制率）の抑制率を示した。また、ＣＣＲ５リガンドであるＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳは１００ｎＭでそれぞれ７９．０％、６９．３％の抑制率を示したが、ＣＣＲ４リガンドであるＭＤＣは抑制作用を示さなかった。したがって、これらの化合物はＣＣＲ５に特異的に作用して細胞内ｃＡＭＰ濃度を減少させることが示された。
【０１１１】
実施例５：ｍＲＮＡ発現誘導試験
（５−１）細胞調製
前記（２−１）ヒトＣＣＲ５発現細胞の樹立に記載の方法によって細胞を調製した。
【０１１２】
（５−２）ＲＮＡの調製
細胞を回収して、４ｍｌのＰＢＳで１回洗浄し、１７５μｌのＳＶ ＲＮＡ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で溶解した。ｔｏｔａｌ ＲＮＡの精製にはＳＶ ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い、ＲＮＡの収量はＯＤ_２６０ｎｍ測定によって算出した。
【０１１３】
（５−３）ｃＤＮＡの合成
ｃＤＮＡは１〜５μｇのｔｏｔａｌ ＲＮＡを熱変性（６５℃、１０分間）させて、氷上で急冷した後、Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Ａｍｅｒｓｈａｍ − Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いて合成した。
【０１１４】
（５−４）ＲＴ−ＰＣＲ法によるｍＲＮＡ発現解析
前記（５−３）の方法により調製したｃＤＮＡをＲＴ−ＰＣＲ法によって解析した。
ｍＭＣＰ−１のＰＣＲプライマーであるｍＣＣＬ２ｓ：５’−ＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＡＴＧＣ−３’（配列番号３）およびｍＣＣＬ２ａ：５’−ＣＡＴＴＴＧＧＴＴＣＣＧＡＴＣＣＡＧＧＴＴ−３’（配列番号４）は、ＧｅｎＢａｎｋ ＮＭ＿０１１３３３の配列に基づいて設計した。ｍＭＩＰ−１βのＰＣＲプライマーであるｍＣＣＬ４ｓ：５’−ＴＣＴＴＧＣＴＣＧＴＧＧＣＴＧＣＣＴ−３’（配列番号５）およびｍＣＣＬ４ａ：５’−ＴＧＡＧＡＡＧＣＡＴＣＡＧＧＧＣＴＧＡＧ−３’（配列番号６）は、ＧｅｎＢａｎｋ ＮＭ＿０１３６５２の配列に基づいて設計した。β−ａｃｔｉｎのＰＣＲプライマーであるβ−ａｃｔｉｎ Ｆ１：５’−ＧＣＡＴＴＧＴＴＡＣＣＡＡＣＴＧＧＧＡＣ−３’（配列番号７）およびβ−ａｃｔｉｎ Ｒ１：５’−ＣＧＴＧＡＧＧＧＡＧＡＧＣＡＴＡＧＣＣＣ−３’（配列番号８）は、ＧｅｎＢａｎｋ ＮＭ＿００７３９３の配列に基づいて設計した。
ｃＤＮＡを鋳型として、Ｅｘ Ｔａｑ（Ｔａｋａｒａ）を用いて、ＰＣＲ反応（９５℃で２分→［９４℃で３０秒、６２℃で３０秒、７２℃で３０秒］×２８〜３４回）を行なった。増幅したＰＣＲ産物を、エチジウムブロマイド含有１．２％アガロースゲルで電気泳動後、ＵＶイルミネ−ター上で写真を撮影した。
【０１１５】
（５−５）内因性リガンドおよびＣＣＲ５アゴニストによるｍＲＮＡ発現誘導
ヒト末梢血由来単球をＲＡＮＴＥＳで刺激すると、刺激２時間後にＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１βなどのｍＲＮＡ発現が誘導されることが報告されている（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００２， １６８， ３５５７−６２）。そこで、化合物４、化合物６、化合物７の３化合物による、ｈＣＣＲ５−Ｂａ／Ｆ３細胞でのＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１β、β−ａｃｔｉｎのｍＲＮＡ発現誘導能を解析した。また、これらのｍＲＮＡ発現誘導がヒトＣＣＲ５を介していることを確認するために、ネガティブコントロールとしてＢａ／Ｆ３親細胞を用いた。
詳しくは、ｈＣＣＲ５−Ｂａ／Ｆ３細胞（１×１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍｌ／ウェル）を１２穴培養プレートに播き、ヒトＲＡＮＴＥＳ、ヒトＭＩＰ−１α、ヒトＭＩＰ−１β（各々終濃度０．０１μＭ）、あるいは化合物４、化合物６、化合物７（各々終濃度０．０１、０．１、１、１０μＭ）を１ｍｌ加えて培養した。ネガティブコントロールのＢａ／Ｆ３親細胞（１×１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍｌ／ウェル）に対しては、ヒトＲＡＮＴＥＳ、ヒトＭＩＰ−１α、ヒトＭＩＰ−１β（各々終濃度０．０１μＭ）、あるいは化合物４、化合物６、化合物７（各々終濃度１０μＭ）１ｍｌを加えて培養した。刺激１時間後に細胞を回収して、ｔｏｔａｌ ＲＮＡを調製し、ｍＲＮＡ発現を解析した。
【０１１６】
［結果］
化合物４、化合物６、化合物７の３化合物は、ヒトＣＣＲ５発現細胞においてＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１βのｍＲＮＡ発現を誘導した。また、これらの３化合物のＢａ／Ｆ３親細胞に対するｍＲＮＡ発現誘導能についても調べた結果、いずれも無影響であった。したがって、これらのｍＲＮＡ発現誘導はヒトＣＣＲ５を介していることが確認された。
【０１１７】
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メ
チル］−３−イソブチル−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５
］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩 ・・・・・・５．０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ・・・・・・０．２ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ・・・・・・０．１ｇ
・微結晶セルロース ・・・・・・４．７ｇ
【０１１８】
製剤例２：
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・９−［（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メ
チル］−３−イソブチル−１−プロピル−１，４，９−トリアザスピロ［５．５
］ウンデカン−２，５−ジオン・２塩酸塩 ・・・・・・ ２．０ｇ
・マンニトール ・・・・・・２０ｇ
・蒸留水 ・・・・・・５００ｍｌ
【０１１９】
【配列表】

[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to CCR5 activators.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION
T cells, together with B cells, are known as major cells controlling the immune system. T cells are lymphocytes mainly involved in cell-mediated immunity of the immune system, ie, cell-mediated immunity and humoral immunity, and are classified into several subclasses based on their functions or from their surface antigens. The expression of CD4 and CD8 molecules, which are surface antigens of T cells, is one indicator of the degree of T cell differentiation in the thymus. In general, CD4 positive T cells are mainly used for assisting antibody production and CD8-positive T cells, which are involved in the induction of the immune response, have mainly cytotoxic activity. Among these CD4-positive T cells and CD8-positive T cells, cells that have not yet been subjected to antigen stimulation are referred to as CD4-positive naive T cells and CD8-positive naive T cells, respectively. Upon receiving a specific activation signal and a costimulatory signal, it differentiates into effector cells having various functions. As this effector cell, Th1 cells and Th2 cells differentiated from CD4-positive naive T cells, and cytotoxic T cells (CTL) differentiated from CD8-positive naive T cells are known. The assistance of antibody production, induction of various immune responses, or cytotoxic activities, which are generally known as T cell functions, are not those of naive T cells, but represent the functions of these effector cells.
[0003]
Further, T cells express a plurality of surface antigens in addition to surface antigens such as CD4 and CD8. Many of these surface antigens also function as receptors that are stimulated by antigen presenting cells. It is known that some chemokine receptors, in addition to functioning to mediate cell migration in response to chemokines, also function as receptors receiving such stimulation from antigen presenting cells (J Immunol 1996 Mar 15; 156 (6): 2095-2103.) And CCR5 are also one of them.
[0004]
Chemokines are deeply involved in the migration of various cells. In addition, chemokine receptors are expressed in various specific cells at a specific time, and are greatly involved in the control of inflammation and immune response through the mechanism that effector cells accumulate at the locations where chemokine is produced. ing.
[0005]
In recent years, transplant rejection reactions (eg, solid organ transplant rejection, islet cell transplant rejection in diabetes, graft-versus-host disease (GVHD), etc.), autoimmune diseases (eg, arthritis) CCR5, a chemokine receptor, in rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, ulcerative colitis, etc., allergic diseases (eg, asthma etc.), and ischemic diseases (eg, ischemia reperfusion injury, etc.) Furthermore, there have been reports showing that T cells expressing CCR5 may be involved in the progression of the disease state. For example, reports on rejection of transplantation include reports that an anti-CCR5 antibody or anti-MIP-1α antibody is effective in animal models, experiments using CCR5 knockout mice, and the like. In addition, reports on autoimmune diseases include the observation of infiltration of CCR5-positive T cells in the synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis and the involvement of CCR5 in animal models of multiple sclerosis and ulcerative colitis. Etc. have been reported. As a report on allergic diseases, it has been reported that infiltration of CCR5-positive T cells is observed in the lungs of asthmatic patients. In addition, in these diseases in which the involvement of CCR5 is suggested, there have been reports comparing humans expressing inactive CCR5 with humans expressing wild-type CCR5.
[0006]
As described above, in these diseases in which the involvement of T cells is suggested, there is a keen need for the development of new drugs, and drugs that inhibit the enhanced function of T cells or inhibit excessive migration of T cells Drugs that may be used include transplant rejection (e.g., solid organ transplant rejection, islet cell transplant rejection in diabetes, graft-versus-host disease (GVHD)), autoimmune diseases (e.g., graft-versus-host disease), and the like. Excellent prevention and / or prevention of arthritis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, ulcerative colitis, etc.), allergic diseases (eg, asthma etc.), and ischemic diseases (eg, ischemia reperfusion injury etc.) Or it may be a therapeutic agent.
[0007]
On the other hand, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), which is caused by human immunodeficiency virus (hereinafter abbreviated as HIV) infection, is one of the most coveted diseases in recent years. One. Once the primary target cell, the CD4 + cell, becomes infected with HIV, HIV repeats its growth in the patient's body and eventually destroys the T cells responsible for immune function. In this process, the immune function gradually decreases, and various immunodeficiency states such as fever, diarrhea, and swelling of lymph nodes are exhibited, and various opportunistic infections such as carinii pneumonia are easily caused. It is well known that such a condition is the onset of AIDS, which induces malignant tumors such as carbodisarcoma and becomes serious.
[0008]
Various methods for preventing and treating AIDS include, for example, (1) suppression of HIV proliferation by administration of a reverse transcriptase inhibitor or a protease inhibitor, and (2) prevention of opportunistic infection by administration of a drug having an immunostimulating effect. Mitigation has been attempted.
[0009]
The cells that HIV mainly infects are helper T cells that play a central role in the immune system. At that time, it has been reported that a membrane protein CD4 expressed on the membrane of T cells is used (Cell, 52 , 631 (1985)). The CD4 molecule is composed of 433 amino acid residues. In addition to mature helper T cells, macrophages, some B cells, vascular endothelial cells, Langerhans cells in skin tissues, dendritic cells in lymphoid tissues, glial cells in the central nervous system And the like. However, as it became clear that HIV infection cannot be established by CD4 molecule alone, it has been suggested that there may be factors other than CD4 molecule involved in HIV infection of cells.
[0010]
CCR5, a receptor for RANTES, MIP-1α, MIP-1β, has been discovered to be utilized during infection of macrophage tropic (R5) HIV (Science, 272 , 1955 (1996)).
[0011]
Thus, compounds that can compete for HIV and CCR5, or that bind to the HIV virus and render it incapable of binding to CCR5, could be a new type of HIV infection inhibitor.
[0012]
From the above, it is considered that chemokine receptors, particularly CCR5, are deeply involved in various inflammatory diseases, autoimmune diseases, immune diseases such as allergic diseases, and HIV infection. For example, asthma, nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, rhinitis, conjunctivitis, ulcerative colitis, etc., transplant organ rejection, immunosuppression, psoriasis, multiple sclerosis, human immunodeficiency virus infection (acquired Immunodeficiency syndrome), atopic dermatitis, hives, allergic bronchopulmonary aspergillosis, allergic eosinophilic gastroenteropathy, ischemia-reperfusion injury, acute respiratory distress syndrome, shock associated with bacterial infection, diabetes, cancer It is considered to be involved in metastasis.
[0013]
[Prior art]
Triazaspiro [5.5] undecane derivative compounds, their quaternary ammonium salts, their N-oxides or their pharmacologically acceptable salts control the action of chemokines / chemokine receptors (CCRs) , Various inflammatory diseases, asthma, atopic dermatitis, urticaria, allergic diseases (allergic bronchopulmonary aspergillosis, allergic eosinophilic gastroenteropathy, etc.), nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, Psoriasis, rhinitis, conjunctivitis, suppression of ischemia-reperfusion injury, multiple sclerosis, ulcerative colitis, acute respiratory distress syndrome, shock associated with bacterial infection, diabetes, treatment of autoimmune diseases, transplant organ rejection, immunosuppression It is reported to be useful as prevention and / or treatment of cancer metastasis and acquired immunodeficiency syndrome (see Patent Documents 1 and 2).
[0014]
[Patent Document 1]
WO 01/40227 pamphlet
[Patent Document 2]
WO 02/74770 pamphlet
[0015]
[Problems to be solved by the invention]
Compounds that bind to CCR5 inhibit the binding of HIV and other proteins associated with the immune response to CCR5. Therefore, these compounds, especially low molecular weight compounds, are expected to be effective for various diseases such as HIV infection and immune diseases. On the other hand, once the compound bound to CCR5 is dissociated from the receptor for some reason, the above activity may be lost. When a CCR5 antagonist binds to CCR5, upregulation occurs, the number of receptors on the cell surface increases, a large number of the above-mentioned active sites appear, and it is possible that HIV infection and immune diseases may be exacerbated.
[0016]
On the other hand, it is known that when an endogenous ligand such as MIP-1α, MIP-1β, or RANTES binds to CCR5, activation occurs, and subsequently various actions are caused. Activation refers to, for example, a function in which a CCR5 agonist binds to CCR5 to increase intracellular Ca concentration, decrease cAMP concentration, induce gene expression, or cause cells to migrate according to an agonist concentration gradient. Say. Since the CCR5 agonist has a cell-migrating effect, for example, by systemic administration, the direction of the effector cells trying to migrate to the inflamed area is disturbed and the excessive accumulation of the effector cells exacerbated at the site of inflammation is prevented. It is possible. The action following the activation refers to, for example, a function of inducing desensitization by inducing phosphorylation of the receptor or of internalizing the receptor (internalization) in a cell. Internalization reduces the number of cell surface receptors. Therefore, a compound having a CCR5 agonistic action not only binds to CCR5 and inhibits the binding of endogenous ligands and HIV to CCR5, but also causes the internalization of CCR5 to cause the endogenous ligands and HIV and the like to cells. It is possible to reduce the binding site and the binding probability thereof, thereby suppressing an undesirable immunity by an endogenous ligand and infection such as HIV.
[0017]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have made intensive studies and found that the compound represented by the general formula (I) activates CCR5, further has a chemotactic activity against CCR5-expressing cells, and causes desensitization of CCR5 receptor. , And found that it causes the internalization of the CCR5 receptor, and completed the present invention.
[0018]
DISCLOSURE OF THE INVENTION
The present invention
1. General formula (I)
Embedded image

(Wherein, ring A represents a nitrogen-containing monocyclic ring, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring which may have a substituent, and ring B is a 5- or 6-membered nitrogen-containing ring which may have a substituent Represents a heterocyclic ring, W represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent, and Y represents a bond or the number of atoms of a main chain of 1 Represents a spacer of 10 to 10.)
Or a salt thereof, or a CCR5 activator comprising a prodrug thereof,
2. The CCR5 activator according to the above 1, which has an effect of causing cell migration,
3. The CCR5 activator according to the above 1, which has an action of causing desensitization,
4. The CCR5 activator according to the above 1, which has an effect of causing internalization,
5. The CCR5 activator according to the above 1, wherein Y is C1-3 alkylene,
6. The CCR5 activator according to the above 1, wherein Ring A is a 9 to 15-membered nitrogen-containing bicyclic or tricyclic heterocyclic ring,
7. The CCR5 activator according to the above 1, wherein Ring B is a pyrazole optionally having substituent (s),
8. 2. The CCR5 activator according to the above 1, wherein W is a hydrocarbon group which may have a substituent or a 3- to 15-membered heterocyclic group which may have a substituent.
9. Ring A is
Embedded image

(Wherein ring A ¹ Represents a 3- to 8-membered homocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent. ) The CCR5 activator according to the above 1, which is
10. The CCR5 activator according to the above 9, wherein Y is C1-3 alkylene,
11. Ring A ¹ Is a 3- to 8-membered heterocyclic ring optionally having a substituent, wherein the CCR5 activator according to the above 9,
12. 10. The CCR5 activator according to the above 9, wherein Ring B is an optionally substituted pyrazole,
13. The CCR5 activator according to the above 9, wherein W is a cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms which may have a substituent or a 5- to 10-membered heterocyclic group which may have a substituent,
14． General formula (I)
Embedded image

(The symbols in the formula have the same meanings as described in the above item 1.)
A method for activating CCR5, comprising administering to a mammal an effective amount of a compound or a salt thereof, or a prodrug thereof,
15. General formula (I) for producing a CCR5 activator
Embedded image

(The symbols in the formula have the same meanings as described in the above item 1.)
Or a salt thereof, or a prodrug thereof.
[0019]
As the CCR5 activator in the present invention, a CCR5 agonist represented by the above general formula (I) is preferable.
[0020]
In the general formula (I), “nitrogen-containing monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic” in “nitrogen-containing monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic optionally substituted” represented by ring A The term "ring" means a heterocyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to the nitrogen atom shown in the ring A of the formula (I) Represents a ring. Examples of the “nitrogen-containing monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring” include “3 to 15-membered nitrogen-containing unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring”, and “3 to 15-membered nitrogen-containing saturated ring”. Monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycles ”and the like.
[0021]
As the "3 to 15-membered nitrogen-containing unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring", for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, azepine, diazepine, indole, isoindole, indazole, purine, benzimidazole , Benzoazepine, benzodiazepine, benzotriazole, carbazole, β-carboline, phenothiazine, phenoxazine, perimidine, pyrroline, imidazoline, triazoline, tetrazoline, pyrazoline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, dihydro Pyridazine, tetrahydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepi , Dihydrooxazole, dihydroisoxazole, dihydrothiazole, dihydroisothiazole, dihydrofurazan, dihydrooxadiazole, dihydrooxazine, dihydrooxadiazine, dihydrooxazepine, tetrahydrooxazepine, dihydrooxadiazepine, tetrahydrooxazi Azepine, dihydrothiadiazole, dihydrothiazine, dihydrothiadiazine, dihydrothiazepine, dihydrothiadiazepine, tetrahydrothiadiazepine, indoline, isoindoline, dihydroindazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, dihydrophthalate Razine, tetrahydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, dihydroquinoki Sarin, tetrahydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, dihydrocinnoline, tetrahydrocinnoline, dihydrobenzoxazine, dihydrobenzothiazine, pyrazinomorpholine, dihydrobenzoxazole, dihydrobenzothiazole, dihydrobenzimidazole, dihydrobenzoazepine, tetrahydrobenzopine Examples include azepine, dihydrobenzodiazepine, tetrahydrobenzodiazepine, dihydrobenzoxazepine, tetrahydrobenzoxazepine, dihydrocarbazole, tetrahydrocarbazole, dihydroacridine, tetrahydroacridine and the like.
[0022]
Further, as the "3 to 15-membered nitrogen-containing saturated monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle", aziridine, azetidine, azocan, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, perhydropyrimidine, Perhydropyridazine, perhydroazepine, perhydrodiazepine, tetrahydrooxazole (oxazolidine), tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), tetrahydrothiazole (thiazolidine), tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), tetrahydrofurazan, tetrahydrooxadiazole (oxa) Diazolidine), tetrahydrooxazine, tetrahydrooxadiazine, perhydrooxazepine, perhydrooxadiazepine, tetrahydrothiazine Zole (thiadiazolidine), tetrahydrothiazine, tetrahydrothiadiazine, tetrahydrothiazepine, perhydrothiazepine, perhydrothiadiazepine, morpholine, thiomorpholine, perhydroindazole, perhydroquinoline, perhydroisoquinoline, perhydro Phthalazine, perhydronaphthyridine, perhydroquinoxaline, perhydroquinazoline, perhydrocinnoline, perhydrobenzoxazole, perhydrobenzothiazole, perhydrobenzimidazole, perhydrocarbazole, perhydroacridine,
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And the like.
[0023]
Further, in ring A,
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Is also included.
Where ring A ¹ Represents an "optionally substituted 3- to 8-membered homocyclic or heterocyclic ring".
[0024]
Ring A ¹ As the “3- to 8-membered homocyclic ring” in the “3- to 8-membered homocyclic or heterocyclic ring optionally having substituent (s)”, “cyclic hydrocarbon having 3 to 8 carbon atoms” and the like are exemplified. No. The “cyclic hydrocarbon” in the “cyclic hydrocarbon having 3 to 8 carbon atoms” includes “unsaturated cyclic hydrocarbon” or “saturated cyclic hydrocarbon”. Examples of the “saturated cyclic hydrocarbon” include, for example, cycloalkane such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [3.1.1]. ] Heptane, bicyclo [2.2.2] octane and the like. As the “unsaturated cyclic hydrocarbon”, for example, cycloalkene such as cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, and bicyclo [2.2.1] hepta -2-ene, bicyclo [3.1.1] hepta-2-ene, bicyclo [2.2.2] oct-2-ene and the like.
[0025]
Ring A ¹ In the “3- to 8-membered homocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent” represented by “, the“ 3- to 8-membered heterocyclic ring ”includes“ 3- to 8-membered unsaturated heterocyclic ring ”and“ 3- to 8-membered unsaturated heterocyclic ring ”. 8-membered saturated heterocycle ".
[0026]
Examples of the “3-8 membered unsaturated heterocycle” include, for example, azepine, diazepine, thiopyran, oxazine, oxadiazine, thiazine, thiadiazine, pyrroline, imidazoline, triazoline, tetrazoline, pyrazoline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, Dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, dihydrofuran, dihydropyran, dihydrooxepin, tetrahydrooxepin, dihydrothiophene, dihydrothiopyran, dihydro Thiepin, tetrahydrothiepine, dihydrooxazole, dihydroisoxazole, dihydrothiazole Dihydroisothiazole, dihydrofurazan, dihydrooxadiazole, dihydrooxazine, dihydrooxadiazine, dihydrooxazepine, tetrahydrooxazepine, dihydrooxadiazepine, tetrahydrooxadiazepine, dihydrothiadiazole, dihydrothiazine, dihydrothiazine Examples include an asiazine, dihydrothiazepine, tetrahydrothiazepine, dihydrothiadiazepine, and tetrahydrothiadiazepine ring.
[0027]
Examples of the “3-8 membered saturated heterocycle” include aziridine, azetidine, azocan, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, perhydropyrimidine, perhydropyridazine, perhydroazepine, perhydrodipine Azepine, oxirane, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, perhydrooxepin, thiirane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrothiopyran, perhydrothiepin, tetrahydrooxazole (oxazolidine), tetrahydroisoxazole (isoxazolidin), tetrahydrothiazole ( Thiazolidine), tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), tetrahydrofurazan, tetrahydrooxadiazole ( Xiadiazolidine), tetrahydrooxazine, tetrahydrooxadiazine, perhydrooxazepine, perhydrooxadiazepine, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine), tetrahydrothiazine, tetrahydrothiadiazine, perhydrothiazepine, perhydrothiadiazepine , Morpholine, thiomorpholine, oxathiane,
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And the like.
[0028]
As the "nitrogen-containing monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring" represented by ring A, preferably a "9 to 15-membered nitrogen-containing bicyclic or tricyclic heterocyclic ring", or
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Is mentioned.
[0029]
Specifically, as the “9 to 15-membered nitrogen-containing bicyclic or tricyclic heterocycle”, for example, as the “9 to 15-membered nitrogen-containing unsaturated bicyclic or tricyclic heterocycle”, indole, isoindole, indazole , Purine, benzimidazole, benzazepine, benzodiazepine, benzotriazole, carbazole, β-carboline, phenothiazine, phenoxazine, perimidine, indoline, isoindoline, dihydroindazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, dihydrophthalazine , Tetrahydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, dihydrocinnoline, t Lahydrocinnoline, dihydrobenzoxazine, dihydrobenzothiazine, pyrazinomorpholine, dihydrobenzoxazole, dihydrobenzothiazole, dihydrobenzimidazole, dihydrobenzoazepine, tetrahydrobenzoazepine, dihydrobenzodiazepine, tetrahydrobenzodiazepine, dihydrobenzoxazepine, Examples include tetrahydrobenzoxazepine, dihydrocarbazole, tetrahydrocarbazole, dihydroacridine, tetrahydroacridine and the like.
[0030]
Further, as the “9- to 15-membered nitrogen-containing saturated bicyclic or tricyclic heterocycle”, perhydroindazole, perhydroquinoline, perhydroisoquinoline, perhydrophthalazine, perhydronaphthyridine, perhydroquinoxaline, perhydroquinazoline , Perhydrocinnoline, perhydrobenzoxazole, perhydrobenzothiazole, perhydrobenzimidazole, perhydrocarbazole, perhydroacridine and the like.
[0031]
Particularly preferably as ring A,
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Is mentioned.
[0032]
Ring A and ring A ¹ Is an oxo group, a hydrocarbon group which may have a substituent, -OR ¹ , -NR ² R ³ , -SR ⁴ (Where R ¹ ~ R ⁴ Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. ) And the like.
[0033]
Examples of the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl , Octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl and the like, alkyl groups having 1 to 15 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms such as cyclohexyl, for example, An alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms such as vinyl, allyl, 2-methylallyl, 2-butenyl, 3-butenyl and 3-octenyl; for example, a alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms such as ethynyl, 2-propynyl and 3-hexynyl; Alkynyl groups such as cyclopropenyl, cyclopen C3-C10 cycloalkenyl groups such as enyl and cyclohexenyl; for example, C6-C14 aryl groups such as phenyl and naphthyl; and C7-C16 aralkyl groups such as benzyl and phenylethyl; And (cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms)-(alkyl having 1 to 4 carbon atoms) such as cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl and 1-methyl-1-cyclohexylmethyl.
[0034]
Examples of the “substituent” in the “optionally substituted hydrocarbon group” include (1) nitro, (2) hydroxyl, (3) oxo, (4) thioxo, (5) cyano, (6) Carbonization of 1 to 8 carbon atoms such as carbamoyl, (7) N-butylaminocarbonyl, N-cyclohexylmethylaminocarbonyl, N-butyl-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl, N-cyclohexylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, etc. Aminocarbonyl substituted with hydrogen and the like, (8) carboxy, (9) alkoxy-carbonyl having 1 to 4 carbon atoms such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, (10) sulfo, (11) fluorine, chlorine, bromine, Halogen such as iodine, (12) for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, buto C1 to C8 alkoxy such as iso, butoxy, s-butoxy, t-butoxy, cyclohexylmethyloxy and benzyloxy; (13) C3 to C8 cycloalkoxy such as cyclohexyloxy; (14) phenoxy; (15) For example, halogenophenoxy such as o-, m- or p-chlorophenoxy, o-, m- or p-bromophenoxy, (16) For example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio , Lower alkylthio having 1 to 4 carbon atoms such as t-butylthio, (17) phenylthio, (18) lower alkylsulfinyl having 1 to 4 carbon atoms such as methylsulfinyl and ethylsulfinyl, (19) methylsulfonyl, It has 1 carbon atom such as ethylsulfonyl (4) lower alkylsulfonyl, (20) amino, (21) lower acylamino having 1 to 6 carbon atoms such as acetylamino, propionylamino and the like; (22) methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropyl Primary or primary substituted with a hydrocarbon group such as amino, n-butylamino, dimethylamino, diethylamino, cyclohexylamino, 1-carbamoyl-2-cyclohexylethylamino, N-butyl-N-cyclohexylmethylamino, phenylamino, etc. 2 amino (here, “hydrocarbon group” has the same meaning as the above “hydrocarbon group” and may be substituted with oxo, amino, carbamoyl, etc.), (23) for example, formyl, acetyl Lower acyl having 1 to 4 carbon atoms, such as (24) benzoyl, (25 (A) for example, halogen such as Br, Cl, F and the like, (b) optionally substituted with oxo, hydroxy and the like, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, benzyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, etc. (Where the “hydrocarbon group” has the same meaning as the above-mentioned “hydrocarbon group”). ), (C) halogenophenoxy such as, for example, o-, m- or p-chlorophenoxy, o-, m- or p-bromophenoxy, and (d) 1 to 4 substituents selected from oxo and the like. For example, 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 4-tetrahydropyranyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1,2,3- or 1,2 , 4-Triazolyl, 1H or 2H-tetrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, 3- or 4-pyridanidyl, quinolyl, isoquinolyl, ind A 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to a carbon atom such as ril; and (26) for example, difluoromethyl, trifluoromethyl, A haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as trifluoroethyl and trichloroethyl; (27) a hydroxyimino group; (28) an alkyloxyimino group such as methyloxyimino and ethyloxyimino; (29) a sulfamoyl group; 30) aminosulfonyl substituted with a hydrocarbon group such as methylaminosulfonyl; (31) amino substituted with a hydrocarbon group substituted with an amino group such as dimethylaminoethylaminosulfonyl and dimethylaminopropylaminosulfonyl Sulfonyl, or (32) for example methyl Sulfonylamino or the like which is substituted with a hydrocarbon group such as Ruhoniruamino like. The “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” may have any one to five substituents selected from the above (1) to (32), and “hydrocarbon group” Is a cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl or aralkyl group, for example, may have 1 to 4 lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl as a substituent. Good. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
[0035]
As the substituent of ring A, preferably an oxo group, an optionally substituted benzyl group, an optionally substituted cyclohexylmethyl group or methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl And C1 to C4 alkyl groups.
[0036]
The “5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” in the “optionally substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” represented by ring B includes at least one nitrogen atom, and further includes a nitrogen atom, Represents a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may contain 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom and a sulfur atom. As the "5- or 6-membered nitrogen-containing heterocycle", for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, oxazine , Oxadiazine thiadiazole, thiazine, thiadiazine, pyrroline, imidazoline, triazoline, tetrazoline, pyrazoline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, dihydrooxazole, dihydroisoxazole, Dihydrothiazole, dihydroisothiazole, dihydrofurazan, dihydrooxadi Zol, dihydrooxazine, dihydrooxadiazine, dihydrothiadiazole, dihydrothiazine, dihydrothiadiazine, pyrrolidine, imidazoline, triazolidine, tetrazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, perhydropyrimidine, perhydropyridazine, tetrahydrooxazole, tetrahydroisoxazole , Tetrahydrothiazole, tetrahydroisothiazole, tetrahydrofurazan, tetrahydrooxadiazole, tetrahydrooxazine, tetrahydrooxadiazine, tetrahydrothiadiazole, tetrahydrothiazine, tetrahydrothiadiazine, morpholine, thiomorpholine and the like. Preferable examples of the "5- or 6-membered nitrogen-containing heterocycle" include pyrazole which may have a substituent. More preferably,
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Is mentioned.
[0037]
Ring B and Ring B ¹ As the “substituent” in the “optionally substituted 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by the formula (1), a hydrocarbon group optionally having a substituent, for example, Br, Cl, F Or -OR ¹ (Where R ¹ Represents the same meaning as described above. ) And the like. Ring B and Ring B ¹ The "hydrocarbon group which may have a substituent" as a substituent of has the same meaning as the "hydrocarbon group which may have a substituent" as a substituent in the ring A.
[0038]
Ring B and Ring B ¹ Is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, Cl, -OR ¹ Is mentioned.
[0039]
The “spacer having 1 to 10 atoms in the main chain” represented by Y means an interval in which 1 to 10 main chain atoms are connected. Here, the “number of atoms in the main chain” is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized. Examples of the “spacer having 1 to 10 atoms in the main chain” include, for example, a methylene group (—CH 2) which may have one or two substituents. ₂ -), An optionally substituted imino group (-NH-), -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO ₂ And a divalent group consisting of 1 to 10 selected from-. Here, the substituent of the methylene group and the substituent of the imino group have the same meaning as the “substituent” in the above “hydrocarbon group which may have a substituent”. Specifically, for example, -CR ⁵ R ⁶ -, -NR ⁷ -, -CO-, -O-, -S-, -NR ⁷ CO-, -CONR ⁷ -, -NR ⁷ COCR ⁵ R ⁶ -, -CONR ⁷ CR ⁵ R ⁶ -(Wherein, R ⁵ ~ R ⁷ Has the same meaning as the "substituent" in the above-mentioned "optionally substituted hydrocarbon group". ) And the like.
[0040]
The "spacer having 1 to 10 atoms in the main chain" represented by Y is preferably "a spacer having 1 to 3 atoms in the main chain", more preferably "C1 to 3 alkylene". "C1-3 alkylene" includes methylene, ethylene, propylene and the like. Further, preferably, Y is methylene.
[0041]
The “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by W is the same as the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” as the substituent in the ring A. Indicates meaning. Preferred “hydrocarbon groups” include cyclic hydrocarbons having 3 to 8 carbon atoms. Here, "cyclic hydrocarbon having 3 to 8 carbon atoms" has the same meaning as described above. More preferably, cyclohexane, benzene and the like are mentioned.
[0042]
Examples of the “heterocycle” in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by W include, for example, “3 to 15-membered unsaturated heterocycle”, “3 to 15-membered saturated heterocycle” and the like. No.
[0043]
Examples of the "3 to 15 membered unsaturated heterocycle" include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, tiepin, oxazole , Isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, iso Benzothiophene, dithianaphthalene, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolidine, purine, phthalazine, pteridine, Futhyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, chromene, benzooxepin, benzoxazepine, benzoxadiazepine, benzothiepine, benzothiazepine, benzothiadiazepine, benzoazepine, benzodiazepine, benzofurazan, benzo Thiadiazole, benzotriazole, carbazole, β-carboline, acridine, phenazine, dibenzofuran, xanthene, dibenzothiophene, phenothiazine, phenoxazine, phenoxatiin, tianthrene, phenanthridine, phenanthroline, perimidine, pyrroline, imidazoline, triazoline, tetrazoline, pyrazoline , Dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydropyrazine, Trahydropyrazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, dihydrofuran, dihydropyran, dihydrooxepin, tetrahydrooxepin, dihydrothiophene, dihydro Thiopyran, dihydrothiepine, tetrahydrothiepine, dihydrooxazole, dihydroisoxazole, dihydrothiazole, dihydroisothiazole, dihydrofurazan, dihydrooxadiazole, dihydrooxazine, dihydrooxadiazine, dihydrooxazepine, tetrahydrooxazene Pin, dihydrooxadiazepine, tetrahydrooxadiazepine, dihydrothiadiazole, dihydrothia Gin, dihydrothiadiazine, dihydrothiazepine, tetrahydrothiazepine, dihydrothiadiazepine, tetrahydrothiadiazepine, indoline, isoindoline, dihydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, dihydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, dihydroindazole, dihydro Quinoline, tetrahydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, dihydrocinnoline, tetrahydrocinnoline, benzoxathian, dihydro Benzoxazine, dihydrobenzothiazine, Radinomorpholine, dihydrobenzoxazole, dihydrobenzothiazole, dihydrobenzimidazole, dihydrobenzoazepine, tetrahydrobenzoazepine, dihydrobenzodiazepine, tetrahydrobenzodiazepine, benzodioxepane, dihydrobenzoxazepine, tetrahydrobenzoxazepine, dihydrocarbazole, Examples include tetrahydrocarbazole, dihydroacridine, tetrahydroacridine, dihydrodibenzofuran, dihydrodibenzothiophene, tetrahydrodibenzofuran, tetrahydrodibenzothiophene, dioxaindane, benzodioxane, chroman, benzodithiolane, and benzodithiane ring.
[0044]
Examples of the "3 to 15-membered saturated heterocycle" include aziridine, azetidine, azocan, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, perhydropyrimidine, perhydropyridazine, perhydroazepine, perhydrodipine. Azepine, oxirane, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, perhydrooxepin, thiirane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrothiopyran, perhydrothiepin, tetrahydrooxazole (oxazolidine), tetrahydroisoxazole (isoxazolidin), tetrahydrothiazole ( Thiazolidine), tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), tetrahydrofurazan, tetrahydrooxadiazole Oxadiazolidine), tetrahydrooxazine, tetrahydrooxadiazine, perhydrooxazepine, perhydrooxadiazepine, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine), tetrahydrothiazine, tetrahydrothiadiazine, perhydrothiazepine, perhydroti Asiazepine, morpholine, thiomorpholine, oxathiane, perhydrobenzofuran, perhydroisobenzofuran, perhydrobenzothiophene, perhydroisobenzothiophene, perhydroindazole, perhydroquinoline, perhydroisoquinoline, perhydrophthalazine, perhydronaphthyridine , Perhydroquinoxaline, perhydroquinazoline, perhydrocinnoline, perhydrobenzoxazole, perhydrobenzothiazole, Over hydro-benzimidazole, par tetrahydrocarbazole, perhydro acridine, perhydro dibenzofuran, perhydro dibenzothiophene, dioxolane, dioxane, dithiolane, dithiane ring, and the like.
[0045]
As the "heterocycle" represented by W, "5 to 10-membered heterocycle" is preferably mentioned. Specifically, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, tiepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole , Furazane, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, dithianaphthalene, indazole , Quinoline, isoquinoline, quinolidine, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxali , Quinazoline, cinnoline, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, chromene, benzofurazan, benzothiadiazole, benzotriazole, pyrroline, imidazoline, triazoline, tetrazoline, pyrazoline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine , Dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, dihydrofuran, dihydropyran, dihydrooxepin, tetrahydrooxepin, dihydrothiophene, dihydrothiopyran, dihydrothiepine, tetrahydrothiepie Pin, dihydrooxazole, dihydroisoxa , Dihydrothiazole, dihydroisothiazole, dihydrofurazan, dihydrooxadiazole, dihydrooxazine, dihydrooxadiazine, dihydrooxazepine, tetrahydrooxazepine, dihydrooxadiazepine, tetrahydrooxadiazepine, dihydrothiadiazole, Dihydrothiazine, dihydrothiadiazine, dihydrothiazepine, tetrahydrothiazepine, dihydrothiadiazepine, tetrahydrothiadiazepine, indoline, isoindoline, dihydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, dihydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, dihydroindazole , Dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, dihydrophthalazine, Trahydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, dihydrocinnoline, tetrahydrocinnoline, benzooxathiane, dihydrobenzoxazine, dihydrobenzothiazine, pyrazinomorpholine, dihydrobenzo 5- to 10-membered unsaturated heterocycles such as oxazole, dihydrobenzothiazole, dihydrobenzimidazole, dioxaindane, benzodioxane, chroman, benzodithiolane, and benzodithiane, for example, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, par Hydropyrimidine, perhydropyridazine, perhydroazepine, perhydrodi Zepin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, perhydrooxepin, tetrahydrothiophene, tetrahydrothiopyran, perhydrothiepine, tetrahydrooxazole (oxazolidine), tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), tetrahydrothiazole (thiazolidine), tetrahydroisothiazole (iso Thiazolidine), tetrahydrofurazan, tetrahydrooxadiazole (oxadiazolidine), tetrahydrooxazine, tetrahydrooxadiazine, perhydrooxazepine, perhydrooxadiazepine, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine), tetrahydrothiazine, tetrahydrothiazine Asiadine, perhydrothiazepine, perhydrothiadiazepine, morpholine, thiomol Phosphorus, oxathiane, perhydrobenzofuran, perhydroisobenzofuran, perhydrobenzothiophene, perhydroisobenzothiophene, perhydroindazole, perhydroquinoline, perhydroisoquinoline, perhydrophthalazine, perhydronaphthyridine, perhydroquinoxaline, per Hydroquinazoline, perhydrocinnoline, perhydrobenzoxazole, perhydrobenzothiazole, perhydrobenzimidazole, dioxolane, dioxane, dithiolane, 5- to 10-membered heterocyclic rings such as dithiane rings and the like are exemplified. Can be
[0046]
The “substituent” of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by W is the same as the “substituent” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by W Indicates meaning. Further, the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by W may have a “hydrocarbon group which may have a substituent” as a substituent. Here, the “hydrocarbon group which may have a substituent” has the same meaning as described above.
[0047]
Further, specific examples of preferred compounds include
Compound 1: 1-butyl-8-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4- Dione hydrochloride,
Compound 2: 1-benzyl-9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane- 2,5-dione dihydrochloride,
Compound 3: 9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1- (3-methylbenzyl) -1,4,9-triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
Compound 4: 9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1- (2-methoxybenzyl) -1,4,9-triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
Compound 5: 9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1- (3-methoxybenzyl) -1,4,9-triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
[0048]
Compound 6: 9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1- (2-methylbenzyl) -1,4,9-triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
Compound 7: 3-[(cyclohexylmethoxy) methyl] -9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -1-propyl-1,4,9-triazaspiro [ 5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
Compound 8: 1-butyl-9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3- (1-hydroxy-2-methylpropyl) -1,4,9 -Triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
Compound 9: (3R) -1-butyl-9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-[(1R) -1-hydroxy-2-methyl Propyl] -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
Compound 10: 1-butyl-9-{[3,5-dimethyl-1- (4-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] methyl} -3-isobutyl-1,4,9-triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
[0049]
Compound 11: 1-butyl-9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl) -1,4, 9-triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
Compound 12: 1-butyl-3- (2-cyclohexylethyl) -9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -1,4,9-triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
Compound 13: (3S) -1-butyl-9-[(5-chloro-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1,4,9-triazaspiro [ 5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
Compound 14: N- [4- (4-{[(3S) -1-butyl-3-isobutyl-2,5-dioxo-1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-9-yl] methyl {-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl] methanesulfonamide dihydrochloride,
Compound 15: (3S) -1-butyl-9-{[1- (4-fluorophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl] methyl} -3-isobutyl-1,4,9 -Triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
[0050]
Compound 16: (3S) -1-butyl-9-{[1- (4-hydroxyphenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl] methyl} -3-isobutyl-1,4,9 -Triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
Compound 17: (3R) -1-butyl-9-{[3,5-dimethyl-1- (4-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] methyl} -3-[(1R) -1- Hydroxy-2-methylpropyl] -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
Compound 18: (3S) -1-butyl-9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-[(1S) -1-hydroxy-2-methyl Propyl] -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
Compound 19: (3S) -9-[(1-cyclohexyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1-propyl-1,4,9-triazaspiro [5. 5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
Compound 20: (3S) -9-[(1-cyclohexyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3- (cyclohexylmethyl) -1-propyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
[0051]
Compound 21: (3R) -1-butyl-3-[(1R) -1-hydroxy-2-methylpropyl] -9-{[1- (4-hydroxyphenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole -4-yl] methyl} -1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
Compound 22: N- {4- [4-({(3R) -1-butyl-3-[(1R) -1-hydroxy-2-methylpropyl] -2,5-dioxo-1,4,9- Triazaspiro [5.5] undecan-9-yl {methyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl] phenyl} methanesulfonamide dihydrochloride,
Compound 23: N- [2- (dimethylamino) ethyl] -4- (4-{[(3S) -3-isobutyl-2,5-dioxo-1-propyl-1,4,9-triazaspiro [5. 5] undecane-9-yl] methyl {-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) benzenesulfonamide / 3 hydrochloride,
Compound 24: Methyl 4- (4-{[(3S) -1-butyl-3-isobutyl-2,5-dioxo-1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-9-yl] methyl}- 3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) benzoic acid dihydrochloride,
Compound 25: methyl 4- (4-{[(3S) -1-butyl-3- (cyclohexylmethyl) -2,5-dioxo-1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-9-yl] Methyl {-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) benzoic acid dihydrochloride,
[0052]
Compound 26: 4- (4-{[(3S) -1-butyl-3-isobutyl-2,5-dioxo-1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-9-yl] methyl} -3 , 5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) -N- [3- (dimethylamino) propyl] benzenesulfonamide / 3 hydrochloride,
Compound 27: (3R) -9-[(1-cyclohexyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-[(1R) -1-hydroxy-2-methylpropyl] -1 -Propyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
Compound 28: (3R) -9-[(1-cyclohexyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-[(R) -cyclohexyl (hydroxy) methyl] -1-propyl- 1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-2,5-dione dihydrochloride,
Compound 29: 9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1-propyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane- 2,5-dione,
Compound 30: 1-benzyl-9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane- 2,5-dione,
[0053]
Compound 31: 9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1- (3-methoxybenzyl) -1,4,9-triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione,
Compound 32: 9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1- (pyridin-2-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [ 5.5] undecane-2,5-dione,
Compound 33: 9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1- (pyridin-3-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [ 5.5] undecane-2,5-dione,
Compound 34: 9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1- (2-methylbenzyl) -1,4,9-triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione,
Compound 35: 9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1- (3-methylbenzyl) -1,4,9-triazaspiro [5 .5] undecane-2,5-dione,
[0054]
Compound 36: 9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1-propyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane- 2,5-dione dihydrochloride,
Compound 37: 1-butyl-9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -3-isobutyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane- 2,5-dione dihydrochloride and the like.
[0055]
In the present invention, all isomers are included unless otherwise indicated. For example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkenylene group, and an alkynylene group include linear and branched ones. Furthermore, isomers (E, Z, cis, trans-forms) in double bonds, rings and condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S-forms, α, β configuration, enantiomers, diastereomers) An optically active substance having optical activity (D, L, d, l-form), a polar form (high-polarity form, low-polarity form) by chromatographic separation, an equilibrium compound, a rotamer, a mixture of any ratio thereof, All racemic mixtures are included in the present invention.
[0056]
The compound represented by the general formula (I) is converted into a salt by a known method. As the salt, a pharmacologically acceptable salt is preferable.
Pharmacologically acceptable salts include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, amine salts, acid addition salts and the like.
[0057]
The pharmacologically acceptable salt is preferably a water-soluble salt. Suitable salts include salts of alkali metals (eg, potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (eg, tetramethylammonium, triethylamine, methylamine). Dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine and the like.
[0058]
The acid addition salt is preferably water-soluble. Suitable acid addition salts include, for example, mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, Organic acid salts such as benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, and gluconate.
[0059]
The compounds represented by the general formula (I) and salts thereof can also be converted to solvates.
Preferably, the solvate is non-toxic and water-soluble. Suitable solvates include, for example, solvates such as water, alcoholic solvents (eg, ethanol, etc.).
[0060]
The compounds represented by the general formula (I) or pharmacologically acceptable salts thereof are all preferred. Specific examples include the compounds described in the examples or pharmacologically acceptable salts thereof.
[0061]
Further salts include quaternary ammonium salts. A quaternary ammonium salt is a compound represented by the general formula (I) in which the nitrogen atom is R ⁰ Represents those quaternized by a group.
R ⁰ The group represents a C1-8 alkyl group or a C1-8 alkyl group substituted by a phenyl group.
[0062]
The compound of the present invention can be converted to an N-oxide by any method. N-oxide means that the nitrogen atom of the compound represented by formula (I) is oxidized.
[0063]
The prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into the compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in a living body. As a prodrug of the compound represented by the general formula (I), when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, The amino group of the compound represented by the formula (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, Pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, acetoxymethylation, tert-butylated compound, etc.); when the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, the hydroxyl group is acylated, alkylated, Phosphorylated or borated compounds (for example, when the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (I) is acetylated, palmitoylated, , Pivaloylation, succinylation, succinylation, fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonylated compound, etc.); when the compound represented by formula (I) has a carboxy group, the carboxy group is esterified or amidated (For example, the carboxy group of the compound represented by formula (I) is ethyl-esterified, phenyl-esterified, carboxymethyl-esterified, dimethylaminomethyl-esterified, pivaloyloxymethyl-esterified, ethoxycarbonyloxyethyl Esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compound and the like); . These compounds can be produced by a method known per se. The prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be a hydrate or a non-hydrate.
[0064]
[Method for producing the compound of the present invention]
The compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the method described in WO 01/40227 or WO 02/74770, or a method analogous thereto.
The method for producing Compound 1 is described below.
[0065]
Compound 1 (1-butyl-8-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4- Production method of dione / hydrochloride):
N-benzyloxycarbonyl-4-cyano-4- (1-butylamino) piperidine hydrochloride was obtained using N-benzyloxycarbonyl-4-piperidone, butylamine hydrochloride, and potassium cyanide. Furthermore, after subjecting to a cyclization reaction using potassium cyanate, 1-butyl-1,3,8-triazaspiro [4.5] decane-2,4-dione was obtained by a deprotection reaction. The obtained compound was subjected to reductive amination reaction using 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde and sodium triacetoxyborohydride to give compound 1 having the following physical properties. Got.
TLC: Rf 0.58 (chloroform: methanol = 10: 1);
NMR (CD ₃ OD): δ 7.55 (m, 5H), 4.38 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.47 (m, 2H), 2 .45 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Methods for producing compounds 2-37 are described in WO 01/40227 or WO 02/74770.
[0066]
【toxicity】
The toxicity of the compound represented by the general formula (I) is very low, and it is safe enough for use as a medicament.
[0067]
[Application to pharmaceutical products]
In mammals, particularly humans, the compound of the present invention represented by the general formula (I) has a CCR5 agonistic activity, and thus, for example, asthma, nephritis, nephropathy, hepatitis, arthritis, rheumatoid arthritis, rhinitis, conjunctivitis, ulcerative Colitis, transplant organ rejection, immunosuppression, psoriasis, multiple sclerosis, human immunodeficiency virus infection (acquired immunodeficiency syndrome, etc.), atopic dermatitis, hives, allergic bronchopulmonary aspergillosis, allergic It is useful for the prevention and / or treatment of eosinophilic gastroenteropathy, ischemia-reperfusion injury, acute respiratory distress syndrome, shock due to bacterial infection, diabetes, cancer metastasis, and the like.
[0068]
In order to use the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a prodrug thereof for the above-mentioned purpose, the compound is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
[0069]
The dose varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually orally administered once to several times a day per adult in the range of 1 mg to 1000 mg per administration. Or parenterally (preferably intravenously) once to several times daily, in the range of 1 mg to 100 mg per adult, or 1 hour to 24 hours daily. It is continuously administered intravenously in a range.
Of course, as described above, since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or may be required beyond the range.
[0070]
When the compound of the present invention is administered, it is used as a solid preparation for oral administration, a liquid preparation for oral administration, and an injection, an external preparation, a suppository and the like for parenteral administration.
Solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules.
[0071]
In such solid dosage forms for internal use, the one or more active substances can be as such or excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, It is mixed with disintegrants (such as calcium glycolate), lubricants (such as magnesium stearate), stabilizers, solubilizers (such as glutamic acid and aspartic acid), and the like, according to a conventional method. It is used after being formulated. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. Also included are capsules of absorbable materials such as gelatin.
[0072]
Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like. In such a solution, one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol or a mixture thereof). Further, the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
[0073]
Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections which are dissolved or suspended in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent. As the solvent, for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and a combination thereof are used. Further, this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. . These are produced by sterilization or aseptic processing in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and dissolved in aseptic or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
[0074]
Other formulations for parenteral administration include those containing one or more active substances and are formulated according to conventional methods for external use, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and vaginal administration. Pessaries etc. are included.
[0075]
Sprays may contain, in addition to diluents commonly used, buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate, or citric acid. It may be contained. The method for producing the spray is described in detail in, for example, U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
[0076]
The compound represented by the general formula (I) of the present invention or a salt thereof is used in combination with another drug, for example, a prophylactic and / or therapeutic agent for HIV infection (in particular, a prophylactic and / or therapeutic agent for AIDS). May be used. In this case, these drugs may be separately or simultaneously mixed and formulated with pharmacologically acceptable excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, solubilizing agents, diluents and the like. , Or orally or parenterally as a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of HIV infection.
[0077]
The compound represented by the general formula (I) of the present invention or a salt thereof has acquired resistance to other preventive and / or therapeutic agents for HIV infection (particularly, preventive and / or therapeutic agents for AIDS). It has an infection inhibitory effect on HIV-1. Therefore, it can be used for HIV-infected patients in which other preventive and / or therapeutic agents for HIV infection have become ineffective. In this case, the compound of the present invention may be used as a single agent, or may be used in combination with a preventive and / or therapeutic agent for HIV infection in which the infected HIV-1 strain has acquired resistance or other agents. good.
[0078]
The present invention also includes a compound comprising a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof and a drug which does not inhibit HIV infection, wherein the effect of preventing and / or treating HIV infection is enhanced as compared with a single agent. .
[0079]
Examples of other preventive and / or therapeutic agents for HIV infection used in combination with the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a salt thereof include reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, CCR Binders (eg, chemokine activators, chemokine receptor endogenous ligands or derivatives thereof, antibodies to chemokine receptors, chemokine antagonists (eg, CCR2 antagonist, CCR3 antagonist, CCR4 antagonist, CCR5 antagonist, CXCR4 antagonist Agents, etc.), fusion inhibitors, antibodies against HIV-1 surface antigens, HIV-1 vaccines and the like.
[0080]
Specific examples of the reverse transcriptase inhibitor include (1) the nucleic acid-based reverse transcriptase inhibitors zidovudine (trade name: retrovir), didanosine (trade name: Videx), zalcitabine (trade name: hybrid), stavudine ( (2) Non Examples include the nucleic acid reverse transcriptase inhibitors nevirapine (trade name: Viramune), delavirdine (trade name: rescripter), efavirenz (trade names: Sustiva, Stocklin), capravirin (AG1549), and the like.
[0081]
Specific examples of protease inhibitors include indinavir (trade name: Crixiban), ritonavir (trade name: Novia), nelfinavir (trade name: viracept), saquinavir (trade names: Invirase, Fort Base), and amprinavir (trade name) Name: ezinelaser), lopinavir (trade name: Kaletra), tipranavir and the like.
[0082]
Specific examples of endogenous ligands for chemokine receptors include MIP-1α, MIP-1β, RANTES, SDF-1α, SDF-1β, MCP-1, MCP-2, MCP-4, eotaxin, MDC and the like.
[0083]
Specific examples of the derivative of the endogenous ligand include AOP-RANTES, Met-SDF-1α, and Met-SDF-1β.
Specific examples of the chemokine receptor antibody include Pro-140.
[0084]
Specific examples of the CCR2 antagonist include WO99 / 07351, WO99 / 40913, WO00 / 46195, WO00 / 46196, WO00 / 46197, WO00 / 46198, WO00 / 46199, and WO00 / 69432. WO 00/69815 or Bioorg. Med. Chem. Lett. , 10 , 1803 (2000).
[0085]
Specific examples of the CCR3 antagonist include DE19837386, WO99 / 55324, WO99 / 55330, WO00 / 04003, WO00 / 27800, WO00 / 27835, WO00 / 27843, WO00 / 29377, WO00. / 31032, WO00 / 31033, WO00 / 34278, WO00 / 35449, WO00 / 35451, WO00 / 35452, WO00 / 35453, WO00 / 35454, WO00 / 35876, WO00 / 35877, WO00 / 41685, WO00 / 51607, WO00 / 51608, WO00 / 51609, WO00 / 51610, WO00 / 53172, WO00 / 53600, WO00 / 58305, WO0 / Nos 59497, No. WO00 / fifty-nine thousand four hundred and ninety-eight, No. WO00 / fifty-nine thousand five hundred and two, No. WO00 / 59503, No. WO00 / sixty-two thousand eight hundred and fourteen, such as compounds described in JP WO00 / seventy-three thousand three hundred and twenty-seven or No. WO01 / 09,088 and the like.
[0086]
Specific examples of the CCR4 antagonist include those described in WO02 / 030357 and WO02 / 030358.
[0087]
Specific examples of the CCR5 antagonist include TAK-779, TAK-220, SCH-D, SCH-C and the like. WO 99/17773, WO 99/32100, WO 00/06085, WO 00/06146, WO 00/10965, WO 00/06153, WO 00/21916, WO 00/37455, EP 101326, WO 00/38680, WO 00 / 39125, WO00 / 40239, WO00 / 42045, WO00 / 53175, WO00 / 42852, WO00 / 66551, WO00 / 66558, WO00 / 66559, WO00 / 66141, WO00 / 68203, JP20000309598 No., WO00 / 51607, WO00 / 51608, WO00 / 51609, WO00 / 51610, WO00 / 56729, WO00 / 59497, WO00 / Nos. 9498, No. WO00 / 59502, No. WO00 / 59503, No. WO00 / 76933, No. WO98 / 25605, No. WO99 / 04794, WO99 / 38514 Patent or Bioorg. Med. Chem. Lett. , 10 , 1803 (2000).
[0088]
Specific examples of the CXCR4 antagonist include AMD-3100, T-22, KRH-1120, and the compounds described in WO 00/66112.
[0089]
Specific examples of the fusion inhibitor include T-20 (pentafuside) and T-1249.
The above concomitant drugs are examples, and the present invention is not limited to these.
[0090]
Typical clinical doses of typical reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors are, for example, as shown below, but the present invention is not limited thereto.
Zidovudine: 100 mg capsule, 200 mg at a time, 3 times a day;
300 mg tablet, 300 mg at a time, twice a day;
Didanosine: 25-200 mg tablet, 125-200 mg at a time, twice daily;
Zalcitabine: 0.375 mg to 0.75 mg tablet, 0.75 mg at a time, 3 times a day;
Stavudine: 15-40 mg capsules, 30-40 mg at a time, twice daily;
Lamivudine: 150 mg tablet, 150 mg at a time, twice a day;
Abacavir: 300 mg tablet, 300 mg at a time, twice a day;
Nevirapine: 200 mg tablet, 200 mg at a time, once a day for 14 days, then twice a day;
Delavirdine: 100 mg tablet, 400 mg at a time, 3 times a day;
Efavirenz: 50-200 mg capsule, 600 mg at a time, once a day;
Indinavir: 200-400 capsules, 800 mg at a time, three times a day;
Ritonavir: 100 mg capsule, 600 mg at a time, twice a day;
Nelfinavir: 250 mg tablet, 750 mg at a time, 3 times a day;
Saquinavir: 200 mg capsule, 1,200 mg at a time, 3 times a day;
Amprenavir: 50-150 mg tablet, 1200 mg at a time, twice daily.
[0091]
【Example】
The effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) was proved by the following experiment. The experimental method is described below, but is not limited thereto.
[0092]
[Biological Examples]
The fact that the CCR5 activator has a CCR5 activating effect was proved, for example, by the following experiment. The whole operation was based on a basic genetic engineering technique, and a gene-high-expressing cell was prepared, and a conventional method was used. In addition, the measurement method of the present invention adds measurement accuracy and / or measurement sensitivity in order to evaluate the compound of the present invention as described below. The detailed experimental method is shown below.
[0093]
Example 1: Increase of intracellular Ca concentration by CCR5 agonist
(1-1) Establishment of human CCR5 expressing cells
<1-1-A> Isolation of human CCR5 gene
Human placenta cDNA was prepared using Marathon cDNA amplification kit (Clontech). The PCR primers hCCR5XbaI-F1: 5′-AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCTACAAGAAACTCTCC-3 ′ (SEQ ID NO: 1) and hCCR5XbaI-R1: 5′-AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGTCACCCA-3 ′ (SEQ ID NO: 4) were based on the sequence of SEQ ID NO.
A PCR reaction (95 ° C. for 2 minutes → [95 ° C. for 30 seconds, 60 ° C. for 45 seconds, 72 ° C. for 1 minute] × 35 times) was performed using Ex Taq (Takara) with human placenta cDNA as a template. Was. After the amplified PCR product was subjected to 1% agarose gel electrophoresis, the product was purified using QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN) and cut with the restriction enzyme XbaI. The cleaved fragment was inserted into an expression vector pEF-BOS-bsr using DNA Ligation Kit Ver. 2 (Takara) and transformed into Escherichia coli DH5α. This plasmid pEF-BOS-bsr / hCCR5 was prepared and its DNA sequence was confirmed.
[0094]
<1-1-B> Culture of CHO cells
CHO-dhfr (-) was prepared using Ham's F-12 (containing fetal bovine serum (10%), penicillin (50 U / ml) and streptomycin (50 mg / ml)) in a carbon dioxide gas incubator (temperature: 37 ° C., CO ₂ (Concentration: 5%, humidity: 95%). The transduced cells were cultured by adding blasticidin (5 μg / ml) as described above.
[0095]
<1-1-C> Transduction of CHO cells
Plasmid pEF-BOS-bsr / hCCR5 was transduced into CHO-dhfr (-) cells using DMRIE-C reagent (Gibco BRL). After 48 hours, the medium was replaced with a medium containing 5 μg / ml blasticidin, and selection was performed to establish stable overexpressed cells.
[0096]
<1-1-D> CCR5 expression analysis
The expression intensity of human CCR5 in the clone obtained by the method described in the above <1-1-C> was determined by detecting cells with fluorescein isothiocyanate (FITC) -labeled anti-human CCR5 antibody (BD Pharmingen), and using FACSort. (Registered trademark, manufactured by Becton Dickinson) and analyzed. In addition, FITC-labeled mouse IgG2aκ (BD Pharmingen) was used as an isotype control antibody.
[0097]
(1-2) Increase in intracellular Ca concentration by CCR5 agonist and inhibition of CCR5 agonist action by endogenous ligand
<1-2-A> Increase in intracellular Ca concentration by CCR5 agonist
The human CCR5 stably expressing CHO cells prepared in the above (1-1) were converted to 3.5 × 10 ⁴ cells / 100 μl / well. The next day, the medium was replaced with 80 μl / well of assay buffer (Fura-2AM (5 μM), Probenecid (2.5 mM), HEPES (Ham's F-12 containing 20 mM pH 7.4)) and cultured at 37 ° C. for 1 hour. Thereafter, the plate was washed twice with 100 μl of a washing buffer (containing Hanks (9.8 mg / ml), HEPES (20 mM), and probenecide (2.5 mM)), and 100 μl of a washing buffer was further added. Compound 4, compound 6, compound 7, compound 23, and compound 36 (0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, and 30 μM, respectively) were added, and after 3 minutes, MIP-1α ( 30 μM) and the increase in intracellular Ca concentration was monitored 4 minutes later. As for the intracellular Ca concentration, the signal intensity of the excitation light of 340 nm / 380 nm was measured using Fluorescence Drug Screening System 4000 (manufactured by Hamamatsu Photonics). The agonist activity of the test compound was calculated by the following equation, with the signal intensity of MIP-1α when no compound was added as 100%.
(Equation 1)

[0098]
[result]
Five compounds, Compound 4, Compound 6, Compound 7, Compound 23, and Compound 36, showed an agonist activity at a concentration of 10 μM, similarly to the endogenous ligand MIP-1α (Table 1).
[Table 1]

[0099]
<1-2-B> Inhibition of CCR5 agonist action by endogenous ligand
In the same manner as in <1-2-A>, the activity of the endogenous ligand to inhibit the action of the CCR5 agonist was examined. MIP-1α (10 nM) which is an endogenous ligand of CCR5 was added, and each agonist (10 μM) was added 3 minutes later, and the intracellular Ca concentration (signal intensity) was measured 4 minutes later.
[0100]
[result]
Compound 5, Compound 6, Compound 7, Compound 23 and Compound 36 alone increased the intracellular Ca concentration (signal intensity) of CCR5, but MIP-1α, an endogenous ligand of CCR5, was added in advance. As a result, desensitization of CCR5 occurred, and the increase in intracellular Ca concentration (signal intensity) by the compound of the present invention was almost completely suppressed (Table 2). Therefore, these compounds were shown to specifically activate CCR5.
[Table 2]

[0101]
Example 2: Migration test of human CCR5 expressing cells (hCCR5-Ba / F3 cells)
(2-1) Establishment of human CCR5 expressing cells
<2-1-A> Isolation of human CCR5 gene
<1-1-A> Isolation of human CCR5 gene was performed according to the method described above.
[0102]
<2-1-B> Culture of Ba / F3 cells
Ba / F3 cells were treated with antibiotics (Antibiotic-Antimyotic) (final concentration: sodium penicillin G (100 U / ml), streptomycin sulfate (100 μg / ml), amphotericin B (0.25 μg / ml)) (Gibco BRL), fetal bovine Using an RPMI-1640 medium (Gibco BRL) containing serum (FBS) (10%) and interleukin 3 (IL-3) (5 ng / ml) (Pepro Tech, Inc), in a carbon dioxide gas incubator (temperature: 37 ° C., CO ₂ (Concentration: 5%, humidity: 95%). For culturing cells stably overexpressing the foreign gene, blasticidin (Kaken Pharmaceutical) was added to the above medium to a final concentration of 10 μg / ml.
[0103]
<2-1-C> Transduction of Ba / F3 cells
The plasmid for expression of human CCR5 (pEF-BOS-bsr / hCCR5) was digested with AatII and linearized. After the linearized plasmid was purified using QIA quick PCR Purification Kit (QIAGEN), it was introduced into Ba / F3 cells by electroporation (Gene Pulser (BIO RAD) 960 μF / 250V). Cells are seeded at a density of 1000, 100, 10 cells / 100 μl / well in a 96-well culture plate, and after 48 hours, blasticidin is added to a final concentration of 10 μg / ml to clone a blasticidin-resistant strain Then, a stable overexpression clone (hCCR5-Ba / F3 cell) expressing the introduced foreign gene was established.
[0104]
<2-1-D> CCR5 expression analysis
It performed by the method as described in said <1-1-D>.
[0105]
(2-2) Cell migration test
The migration ability of Ba / F3 cells expressing human CCR5 to CCR5 agonist was examined. First, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, and 1 μM test compound (0.5 ml / well) were added to the lower chamber of a 24-well transwell plate, and hCCR5-Ba / F3 cells were added to the upper chamber. (1 × 10 ⁵ cells / 0.05 ml / well). The test was started by stacking the upper chamber on the lower chamber, and the carbon dioxide gas incubator (temperature: 37 ° C, CO2 ₂ (Concentration: 5%, humidity: 95%) for 3 hours. In order to make a relative evaluation of the number of these migrated cells, a standard sample (1 × 10 4) in which all cells added first migrated was used. ⁵ cells / 0.5 ml / well of a chemokine-containing medium) was prepared and incubated similarly. The lower outside of the upper chamber is washed into the lower chamber using 0.5 mL of a washing buffer (sodium ethylenediaminetetraacetate (EDTA) (2 mM), phosphate buffered saline (PBS) containing FBS (0.1%)). The cells that migrated to the lower chamber were collected in a FACS tube. For the standards, 0.5 ml of wash buffer was also added. The number of cells in the standard sample and the lower chamber was measured using FACSort (registered trademark, manufactured by Becton Dickinson), and the number of cells in the gate (FSC × SSC) for 30 seconds was counted.
The migration activity of the test compound at each concentration was calculated according to the following formula, and the results were shown as the average of n = 2.
(Equation 2)

[0106]
[result]
At concentrations of 0.01, 0.1, 1, 10 μM, compound 4 was 33.1%, 48.9%, 23.4%, 4.5%, compound 6 was 4.5%, 29.7%. , 22.8%, 7.4%, and Compound 7 exhibited 0.1%, 5.6%, 38.9%, and 20.4% cell migration activity. The cell migration activity of these compounds exhibited a bell-shaped activity similar to that of the endogenous ligand. Therefore, it was confirmed that these compounds have the effect of migrating CCR5-expressing cells as well as the endogenous ligand.
[0107]
Example 3: Internalization test of CCR5 receptor
1 × 10 4 CHO cells expressing human CCR5 prepared by the method described in (1-1) above. ⁶ cells with 10 μM test compound (containing 0.5% FBS, 0.1% DMSO, Ham's F-12 (Gibco BRL)), 100 nM human MIP-1α (containing 0.5% FBS, 0.1% The suspension was suspended in 100 μl of DMSO-containing Ham's F-12) or medium (0.5% FBS-containing, 0.1% DMSO-containing, Ham's F-12) and incubated in a thermostat at 37 ° C. for 30 minutes. . Thereafter, 1 ml of ice-cold PBS (-) was added, the mixture was centrifuged at 1400 rpm, and the supernatant was removed to wash the cells. Washing was performed twice. The cells were suspended in 10 μl of a FITC-labeled anti-human CCR5 antibody (2D7) or an isotype control antibody and allowed to stand on ice for 30 minutes. 1 ml of ice-cold PBS was added, centrifuged at 1400 rpm, washed, resuspended in 500 μL of PBS (−), and then subjected to FITC (FL-1) with FACSort (registered trademark, manufactured by Becton Dickinson). The fluorescence intensity was measured. The receptor remaining rate (%) was calculated from the fluorescence intensity (mean value) using the following equation.
[Equation 3]

[0108]
[result]
In the groups to which compound 4, compound 6, and compound 7 were added, the residual rates of CCR5 receptors on the cell surface were 44.8%, 52.8%, and 58.0%, respectively, and the endogenous ligand MIP-1α ( (55.3%).
[0109]
Example 4: Test for lowering intracellular cAMP concentration
2 × 10 prepared by the method described in (1-1) above ⁵ CHO cells expressing human CCR5 cells were seeded in a 96-well plate at 200 μl / well of Ham's F-12 containing 10% FBS, and cultured overnight at 37 ° C. in a carbon dioxide incubator. The supernatant was discarded, the cells were washed twice with 200 μl of PBS (−), and then 100 μl of 0.5 mM IBMX (Ham's F-12 containing 0.5% FBS) was added, followed by incubation at 37 ° C. for 30 minutes. . Thereafter, 50 μl of 40 mM forskolin or assay buffer (0.5% FBS Ham's F-12) and each test compound (10, 100, 1000 nM) or endogenous ligand (human MIP-1α, human RANTES, human MDC, (100 nM) was added and incubated at 37 ° C. for 15 minutes. The supernatant was discarded, and 200 μl of the attached Lysis Buffer was added to cAMP Enzyme Immunoassay Biotrak (EIA) System (Amersham Biosciences), followed by shaking for 10 minutes with a shaker. The cAMP concentration in this supernatant was measured using a cAMP Enzyme Immunoassay Biotrak (EIA) System. Specifically, the sample and rabbit anti-cAMP serum were mixed, spread on a donkey anti-rabbit Ig coated plate, and allowed to stand at room temperature for 2 hours. After adding peroxidase-labeled cAMP and allowing to stand at room temperature for 1 hour, the supernatant was discarded and the wells were washed with a washing buffer provided with the kit. After adding the enzyme substrate and allowing to stand at room temperature for 1 hour, the absorbance at 450 nm (control wavelength: 690 nm) was measured with a microplate reader (SPECTRAMAX-PRO).
[0110]
[result]
The CCR5 agonist was 13.9%, 64.0%, 70.6% (inhibition rate of compound 4), 6.8%, at 10, 100, and 1000 nM as compared with the group without the test compound. 58.2%, 69.2% (inhibition rate of compound 6), -31.1%, 13.5%, 72.9% (inhibition rate of compound 7), 43.2%, 50.2%, The inhibition rates were 54.0% (inhibition rate of compound 19), 6.4%, 43.6%, and 72.7% (inhibition rate of compound 36). The CCR5 ligands MIP-1α and RANTES showed 79.0% and 69.3% inhibition at 100 nM, respectively, whereas the CCR4 ligand MDC did not show an inhibitory effect. Therefore, it was shown that these compounds act specifically on CCR5 to reduce intracellular cAMP concentration.
[0111]
Example 5: mRNA expression induction test
(5-1) Cell preparation
Cells were prepared by the method described in (2-1) Establishment of human CCR5 expressing cells.
[0112]
(5-2) Preparation of RNA
The cells were collected, washed once with 4 ml of PBS, and lysed with 175 μl of SV RNA Lysis Buffer (Promega). For total RNA purification, SV total RNA Isolation System (Promega) was used. ₂₆₀ It was calculated by nm measurement.
[0113]
(5-3) Synthesis of cDNA
The cDNA was synthesized by heat denaturing 1 to 5 μg of total RNA (65 ° C., 10 minutes) and rapidly cooling on ice, and then using First-Strand cDNA Synthesis Kit (Amersham-Pharmacia Biotech).
[0114]
(5-4) mRNA expression analysis by RT-PCR method
The cDNA prepared by the method (5-3) was analyzed by the RT-PCR method.
The mMCP-1 PCR primers mCCL2s: 5'-CCTTCTCTCCCACCACCCATGC-3 '(SEQ ID NO: 3) and mCCL2a: 5'-CATTTGGTTCCGATCCGGTTT-3' (SEQ ID NO: 4) were designed based on the sequence of GenBank NM_011333. The mMIP-1β PCR primers mCCL4s: 5′-TCTTGCTCGTGGCTGCCT-3 ′ (SEQ ID NO: 5) and mCCL4a: 5′-TGAGAAGCATCAGGGCTGAG-3 ′ (SEQ ID NO: 6) were designed based on the sequence of GenBank NM — 013652. β-actin F1: 5′-GCATTTGTACCAACTGGGAC-3 ′ (SEQ ID NO: 7) and β-actin R1: 5′-CGTGAGGGAGAGCATAGCCC-3 ′ (SEQ ID NO: 8), which are β-actin PCR primers, are added to the sequence of GenBank NM_007393. Designed based on
PCR reaction (95 ° C. for 2 minutes → [94 ° C. for 30 seconds, 62 ° C. for 30 seconds, 72 ° C. for 30 seconds] × 28 to 34 times) was performed using Ex Taq (Takara) with the cDNA as a template. Was. The amplified PCR product was electrophoresed on a 1.2% agarose gel containing ethidium bromide, and then photographed on a UV illuminator.
[0115]
(5-5) mRNA expression induction by endogenous ligand and CCR5 agonist
It has been reported that when human peripheral blood-derived monocytes are stimulated with RANTES, mRNA expression such as MCP-1 and MIP-1β is induced 2 hours after the stimulation (J. Immunol., 2002, 168, 3557-62). ). Therefore, the ability of Compound 4, Compound 6, and Compound 7 to induce mRNA expression of MCP-1, MIP-1β, and β-actin in hCCR5-Ba / F3 cells was analyzed. In addition, in order to confirm that the induction of mRNA expression was mediated by human CCR5, Ba / F3 parent cells were used as a negative control.
Specifically, hCCR5-Ba / F3 cells (1 × 10 ⁶ cells / ml / well) were seeded in a 12-well culture plate, and human RANTES, human MIP-1α, and human MIP-1β (each having a final concentration of 0.01 μM), or compound 4, compound 6, and compound 7 (each having a final concentration of 0.1 μM). 01, 0.1, 1, and 10 μM). Ba / F3 parent cells (1 × 10 ⁶ cells / ml / well), add 1 ml of human RANTES, human MIP-1α, human MIP-1β (each having a final concentration of 0.01 μM), or compound 4, compound 6, and compound 7 (each having a final concentration of 10 μM). And cultured. One hour after the stimulation, the cells were collected, total RNA was prepared, and mRNA expression was analyzed.
[0116]
[result]
Compound 3, Compound 6, and Compound 7 induced the expression of MCP-1 and MIP-1β mRNA in human CCR5-expressing cells. Further, the ability of these three compounds to induce mRNA expression in Ba / F3 parent cells was also examined, and as a result, none of them was affected. Therefore, it was confirmed that these mRNA expression inductions were mediated by human CCR5.
[0117]
Formulation Example 1:
The following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 100 tablets each containing 50 mg of the active ingredient.
9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) meth
Tyl] -3-isobutyl-1-propyl-1,4,9-triazaspiro [5.5
] Undecane-2,5-dione dihydrochloride 5.0 g
・ Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant) 0.2 g
-Magnesium stearate (lubricant) ... 0.1 g
・ Microcrystalline cellulose 4.7g
[0118]
Formulation Example 2:
After mixing the following components by a conventional method, the solution was sterilized by a conventional method, filled into ampoules of 5 ml each, and freeze-dried by a conventional method to obtain 100 ampoules containing 20 mg of the active ingredient in one ampule. .
9-[(3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) meth
Tyl] -3-isobutyl-1-propyl-1,4,9-triazaspiro [5.5
] Undecane-2,5-dione dihydrochloride 2.0 g
・ Mannitol 20g
・ Distilled water ・ ・ ・ ・ ・ ・ 500ml
[0119]
[Sequence list]

Claims (15)

General formula (I)

(Wherein, ring A represents a nitrogen-containing monocyclic ring, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring which may have a substituent, and ring B is a 5- or 6-membered nitrogen-containing ring which may have a substituent Represents a heterocyclic ring, W represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent, and Y represents a bond or the number of atoms of a main chain of 1 Represents a spacer of 10 to 10.)
Or a salt thereof, or a prodrug thereof, a CCR5 activator. 2. The CCR5 activator according to claim 1, which has an effect of causing cell migration. 2. The CCR5 activator according to claim 1, which has an action of causing desensitization. 2. The CCR5 activator according to claim 1, which has an action of causing internalization. The CCR5 activator according to claim 1, wherein Y is C1-3 alkylene. The CCR5 activator according to claim 1, wherein Ring A is a 9 to 15 membered nitrogen-containing bicyclic or tricyclic heterocyclic ring. The CCR5 activator according to claim 1, wherein Ring B is pyrazole optionally having a substituent. The CCR5 activator according to claim 1, wherein W is a hydrocarbon group which may have a substituent or a 3- to 15-membered heterocyclic group which may have a substituent. Ring A is

(Wherein ring A ¹ represents a 3-8 membered homocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent.) CCR5 activation agent according to claim 1 it is. The CCR5 activator according to claim 9, wherein Y is C1-3 alkylene. CCR5 activator of claim 9, wherein ring A ¹ is or 3-8 membered heterocyclic ring optionally having a substituent. 10. The CCR5 activator according to claim 9, wherein ring B is pyrazole optionally having a substituent. The CCR5 activator according to claim 9, wherein W is a cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms which may have a substituent or a 5- to 10-membered heterocyclic group which may have a substituent. General formula (I)

(The symbols in the formula have the same meanings as in claim 1.)
A method for activating CCR5, comprising administering to a mammal an effective amount of a compound represented by the formula (I) or a salt thereof, or a prodrug thereof. General formula (I) for producing a CCR5 activator

(The symbols in the formula have the same meanings as in claim 1.)
Or a salt thereof, or a prodrug thereof.