JP2004175739A - Pharmaceutical composition - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a medicinal composition containing a new biphenylcarboxamide derivative having excellent activities for inhibiting the secretion of an apolipoprotein B (ApoB) and for reducing serum lipid, and useful as a medicine as an active ingredient. <P>SOLUTION: This medicinal composition contains the biphenylcarboxamide derivative represented by formula [I] [wherein, R<SP>1</SP>is a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or the like; R<SP>2</SP>is hydrogen atom, carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group, or the like; Y is =CH- or =N-; R<SP>3</SP>is a group represented by formula [II] (wherein, (m) is an integer of 0-3; R<SP>7</SP>is an organic group), or the like; and R<SP>4</SP>is hydrogen atom or a halogen atom] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００７】
（式中、Ｒ^１は（１）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、
（２）式：−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６
（式中、Ｒ^５およびＲ^６は同一または異なってアルキル基またはアリール低級アルキル基から選ばれる基）
で示される基、または、
（３）式：
【０００８】
【化１３】

【０００９】
（式中、ｎは０〜３の整数を表す）
で示される基、
Ｒ^２は水素原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、モルホリニル低級アルコキシ基、シアノ基、カルバモイル基、または（モノ−またはジ−）低級アルキルカルバモイル基、
Ｙは＝ＣＨ−または＝Ｎ−、
Ｒ^３は（１）式：
【００１０】
【化１４】

【００１１】
（式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ^７は有機基を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＲ^８
（式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ^８は有機基を表す。但し、Ｒ^２が水素原子である場合には、Ｒ^８はベンゼンスルホニル基及びメトキシカルボニル基のいずれでもない）
で示される基、または、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^９
（式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ^９は置換されていてもよい複素環式基を表す）
で示される基、
Ｒ^４は水素原子またはハロゲン原子を表す）
で示されるビフェニルカルボキサミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］におけるＲ^３としては、例えば、
（１）式：
【００１３】
【化１５】

【００１４】
（式中、ｍは０〜３の整数、Ｒ^７が、
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）低級アルカノイル基、
（ｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｖ）低級アルキル基；保護されていてもよいアミノ基；保護されていてもよい水酸基；シアノ基；およびハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基、
（ｖ）アリールスルホニル基、または、
（ｖｉ）低級アルキルスルホニル基を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＲ^８
（式中、ｐは１〜６の整数、Ｒ^８が、
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）低級アルカノイル基、
（ｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｖ）低級アルキル基；保護されていてもよいアミノ基；保護されていてもよい水酸基；シアノ基；およびハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基、
（ｖ）アリールスルホニル基、
（ｖｉ）低級アルキルスルホニル基、
（ｖｉｉ）芳香族複素環式基置換スルホニル基、または、
（ｖｉｉｉ）ジ低級アルキルホスホノ基を表す。但し、Ｒ^２が水素原子である場合には、Ｒ^８はベンゼンスルホニル基及びメトキシカルボニル基のいずれでもない）
で示される基、または、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^９
（式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ^９が下記から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素芳香族複素環式基：
（ｉ）低級アルキル基、
（ｉｉ）保護されていてもよいアミノ基、
（ｉｉｉ）保護されていてもよい水酸基、
（ｉｖ）シアノ基、および、
（ｖ）ハロゲン原子、
を表す）
で示される基等が挙げられる。
【００１５】
Ｒ^７、Ｒ^８またはＲ^９における含窒素芳香族複素環式基としては、例えば、１〜４個の窒素原子を含有する単環または２環の含窒素芳香族複素環式基等が挙げられる。具体的には、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、プテリジニル基等が挙げられる。
【００１６】
Ｒ^８における芳香族複素環式基置換スルホニル基の芳香族複素環式基としては、例えば、窒素、酸素、硫黄から選ばれる同一または異なる１〜４個の異項原子を含有する単環または２環の芳香族複素環式基が挙げられる。具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、プリニル基、１Ｈ−インダゾリル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、プテリジニル基等が挙げられる。
【００１７】
Ｒ^７またはＲ^８におけるアリールスルホニル基のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、フェナンスリル基等が挙げられる。
【００１８】
上記本発明の有効成分である化合物［Ｉ］が保護されたアミノ基を有する場合において、当該アミノ基の保護基としては、例えば、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、アシル基等が挙げられ、具体的には、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。さらに、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、アリル基等も挙げられる。このうち好ましいものとしては、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には、ベンジルオキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。また、保護されたアミノ基としては、例えば、保護されるアミノ基とともにフタルイミド基を形成する場合も含まれる。
【００１９】
また、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］が保護された水酸基を有する場合において、当該水酸基の保護基としては、置換されていてもよいアリール低級アルキル基、アシル基、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基等の慣用の保護基を挙げることができる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等の如き非置換アリール低級アルキル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基が挙げられる。さらに、トリフェニルメチル基、２−シアノエチル基等も挙げられる。
【００２０】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物としては、Ｒ^１が、
（１）トリフルオロメチル基、または、
（２）式：−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６
（式中、Ｒ^５およびＲ^６が同一または異なってアルキル基を表す）
で示される基、
Ｒ^２が水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、モルホリニル低級アルコキシ基、ジ低級アルキルカルバモイル基、またはシアノ基、
Ｒ^３が（１）式：
【００２１】
【化１６】

【００２２】
（式中、ｍが１または２、Ｒ^７が、
（ｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｉ）低級アルキル基、アミノ基、またはシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリミジニル基、または、
（ｉｉｉ）ベンゼンスルホニル基、
を表す）
で示される基、
（２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＲ^８
（式中、ｐが１または２、Ｒ^８が、
（ｉ）低級アルコキシカルボニル基、
（ｉｉ）低級アルキル基、アミノ基、およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリミジニル基、
（ｉｉｉ）ベンゼンスルホニル基、
（ｉｖ）チエニルスルホニル基、または、
（ｖ）ジ低級アルキルホスホノ基、
を表す。但し、Ｒ^２が水素原子である場合には、Ｒ^８はベンゼンスルホニル基及びメトキシカルボニル基のいずれでもない）
で示される基、または、
（３）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^９
（式中、ｑが１または２、Ｒ^９がピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、またはピリダジニル基を表す）
で示される基、
である化合物が挙げられる。
【００２３】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、より好ましい化合物としては、Ｒ^１がトリフルオロメチル基、
Ｒ^２が水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、モルホリニル低級アルコキシ基、またはジ低級アルキルカルバモイル基、
Ｙが＝ＣＨ−、
Ｒ^３が（１）式：
【００２４】
【化１７】

【００２５】
（式中、Ｒ^７は低級アルコキシカルボニル基、ピリミジニル基、またはベンゼンスルホニル基を表す）
で示される基、または、
（２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＲ^８
（式中、ｐが１または２、Ｒ^８がピリミジニル基；アミノ基およびシアノ基で置換されたピリミジニル基；ベンゼンスルホニル基；またはジ低級アルキルホスホノ基を表す。但し、Ｒ^２が水素原子である場合には、Ｒ^８はベンゼンスルホニル基でない）
で示される基、
Ｒ^４が水素原子、
である化合物が挙げられる。
【００２６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、他のより好ましい化合物としては、
Ｒ^１がトリフルオロメチル基、
Ｒ^２が水素原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、またはジ低級アルキルカルバモイル基、
Ｒ^３が（１）式：
【００２７】
【化１８】

【００２８】
（式中、Ｒ^７が低級アルコキシカルボニル基、またはピリミジニル基を表す）
で示される基、または、
（２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＲ^８
（式中、ｐが１または２、Ｒ^８がピリミジニル基；またはアミノ基およびシアノ基で置換されたピリミジニル基を表す）
で示される基、
Ｒ^４が水素原子、
である化合物が挙げられる。
【００２９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、他のより好ましい化合物としては、
Ｒ^１がトリフルオロメチル基、
Ｒ^２が水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、モルホリニル低級アルコキシ基、またはジ低級アルキルカルバモイル基、
Ｒ^３が（１）式：
【００３０】
【化１９】

【００３１】
（式中、Ｒ^７が低級アルコキシカルボニル基、またはピリミジニル基を表す）
で示される基、または、
（２）式：−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＲ^８
（式中、ｐが１または２、Ｒ^８がピリミジニル基；またはアミノ基およびシアノ基で置換されたピリミジニル基を表す）
で示される基、
Ｒ^４が水素原子、
である化合物が挙げられる。
【００３２】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、特に好ましい化合物としては、２−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）ベンジルアミノ）ピリミジン，またはその薬理的に許容しうる塩が挙げられる。
【００３３】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、Ｒ^１、Ｒ^２及び／またはＲ^３が不斉原子を有する場合、当該不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれをも含むものである。
【００３４】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、アポリポ蛋白Ｂ分泌抑制作用を有し、優れた血清脂質低下作用を示す。
【００３５】
従って、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、高脂血症、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化、冠動脈硬化、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高脂血症、高リポ蛋白血症、動脈硬化症、冠動脈硬化症、冠動脈心疾患、虚血性脳疾患、卒中、循環・微小循環障害、血栓症、高血糖、糖尿病、急性出血性膵炎、肥満症、脂肪症、便秘症等の予防・治療への適用が考えられる。さらに、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【００３６】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物［Ｉ］の薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
【００３７】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。
【００３８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
【００３９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日当り約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜３ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００４０】
＜ビフェニルカルボキサミド誘導体の製法＞
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、慣用の方法に従って、下記［Ａ法］〜［Ｅ法］により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
［Ａ法］
一般式［Ｉ］で示される本発明の有効成分であるビフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［１］：
【００４２】
【化２０】

【００４３】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるカルボン酸化合物またはその塩と、一般式［２］：
【００４４】
【化２１】

【００４５】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるアミン化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００４６】
本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン等が挙げられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ −７−ウンデセン（ＤＢＵ）等が挙げられる。
【００４７】
縮合剤の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［１］又は［２］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。
【００４８】
本反応は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施することができる。
【００４９】
また、化合物［１］は、いったん酸クロライドまたは混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、塩基の存在下化合物［２］と反応させてもよい。
【００５０】
［Ｂ法］
一般式［Ｉ］で示される本発明の有効成分であるビフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［３］：
【００５１】
【化２２】

【００５２】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［４］：
【００５３】
【化２３】

【００５４】
（式中、Ｍは水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アリールオキシ基、アリーレンジオキシ基、およびアリールチオ基から選ばれる同一または異なる基で配位されていてもよい金属を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを反応させることにより製造することもできる。
【００５５】
本反応は、溶媒中、触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、添加剤の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、水、１−メチルピロリジノン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。Ｍの金属としては、例えば、ホウ素、スズ、ケイ素、亜鉛、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、ニッケル等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロライド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビスベンゾニトリルパラジウムジクロライド等が挙げられる。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。添加剤としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トルイルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、トリフェニルアルシン、トリ（２−フリル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）、ジフェニルホスフィノブタン（ｄｐｐｂ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クレゾール等が挙げられる。
【００５６】
触媒の使用量は、化合物［３］又は［４］に対して０．００１〜０．５当量、好ましくは０．０５〜０．２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［３］又は［４］に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量とすることができる。添加剤の使用量は、化合物［３］又は［４］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量とすることができる。
【００５７】
本反応は０〜１５０℃、好ましくは３０〜１２０℃で実施することができる。
【００５８】
［Ｃ法］
本発明の有効成分である化合物のうち、一般式［Ｉ］においてＲ^３が、式：
【００５９】
【化２４】

【００６０】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、すなわち、一般式［Ｉ−ａ］：
【００６１】
【化２５】

【００６２】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるビフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［５］：
【００６３】
【化２６】

【００６４】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［６］：
Ｒ^７−Ｘ^４ ［６］
（式中、Ｘ^４は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００６５】
本反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレンまたはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
【００６６】
塩基の使用量は、化合物［５］又は［６］に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量とすることができる。
【００６７】
本反応は−３０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃で実施することができる。
【００６８】
なお、脱離基Ｘ^４としては、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００６９】
［Ｄ法］
また、本発明の有効成分である化合物のうち、一般式［Ｉ］においてＲ^３が、式：
−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨＲ^８
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、すなわち、一般式［Ｉ−ｂ］：
【００７０】
【化２７】

【００７１】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるビフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［７］：
【００７２】
【化２８】

【００７３】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と、一般式［８］：
Ｒ^８−Ｘ^４ ［８］
（式中、Ｘ^４は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００７４】
本反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記［Ｃ法］の化合物［５］と化合物［６］の反応で用いうる溶媒として例示したものを、適宜用いることができる。また、塩基としても、例えば、前記［Ｃ法］で例示した塩基を、適宜用いることができる。
【００７５】
塩基の使用量は、化合物［７］又は［８］に対して１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量とすることができる。
【００７６】
本反応は０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃で実施することができる。
【００７７】
［Ｅ法］
さらに、本発明の有効成分である化合物のうち、一般式［Ｉ］においてＲ^３が、式：
−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^９
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、すなわち、一般式［Ｉ−ｃ］：
【００７８】
【化２９】

【００７９】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるビフェニルカルボキサミド誘導体は、一般式［９］：
【００８０】
【化３０】

【００８１】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるカルボン酸化合物またはその塩と、一般式［１０］：
Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^９ ［１０］
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるアミン化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
【００８２】
本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記［Ａ法］の化合物［１］と化合物［２］の反応で用いうる溶媒として例示したものを、適宜用いることができる。また、塩基または活性化剤としても、例えば、前記［Ａ法］で例示した塩基または活性化剤を、適宜用いることができる。
【００８３】
縮合剤の使用量は、化合物［９］又は［１０］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［９］又は［１０］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［９］又は［１０］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。
【００８４】
本反応は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施することができる。
【００８５】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、上述の如くして得られる化合物のＲ^１、Ｒ^２および／またはＲ^３上の置換基を、さらに所望の他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば（ａ法）〜（ｂ法）の如く実施することができる。
【００８６】
（ａ法：水酸基のアルキル化）
一般式［Ｉ］におけるＲ^２が低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、またはモルホリニル低級アルコキシ基である化合物［Ｉ］は、Ｒ^２が水酸基である対応化合物と、対応する置換低級アルキルハライド（例えば、２−モルホリノエチルクロリド）とを、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下反応させることにより製造することができる。
【００８７】
（ｂ法：カルボキシル基のアミド化）
一般式［Ｉ］におけるＲ^１が、式：
−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基、または、式：
【００８８】
【化３１】

【００８９】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される基である化合物［Ｉ］は、Ｒ^１がカルボキシル基である対応化合物［Ｉ］と、式：
ＨＮＲ^５Ｒ^６
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物、または、式：
【００９０】
【化３２】

【００９１】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを前記［Ａ法］と同様にして反応させることにより製造することができる。
【００９２】
上述の［Ａ法］〜［Ｅ法］、あるいは（ａ法）および（ｂ法）のごとくして得られる本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に知られている慣用の方法に従って行なえばよい。
【００９３】
＜原料化合物の製法＞
原料化合物［１］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【００９４】
【化３３】

【００９５】
（式中、Ｘ^１は脱離基、Ｘ^２は水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、Ｗは低級アルコキシカルボニル基またはモノ−もしくはジ低級アルキルアミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
化合物［１１］から化合物［１２］を製造する反応は、溶媒中、触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、添加剤の存在下または非存在下、式：Ｍ−Ｘ^１またはＭ−Ｍで示される化合物を反応させ、必要であれば、酸で処理することにより実施することができる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジメトキシエタン、水、エタノール、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム、等が挙げられる。塩基としては、例えば、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。添加剤としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トルイルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）、ジフェニルホスフィノブタン（ｄｐｐｂ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クレゾール等が挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、塩化アンモニウム、クエン酸等が挙げられる。
【００９６】
また、本反応は溶媒中、塩基の存在下、添加剤の存在下または非存在下、式：Ｍ−Ｘ^１またはＭ−Ｍで示される化合物を反応させ、必要であれば、酸で処理することにより実施することができる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等が挙げられる。添加剤としては、例えば、テトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、塩化アンモニウム、クエン酸等が挙げられる。
【００９７】
化合物［１２］と化合物［１３］から化合物［１４］を製造する反応は、溶媒中、触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、添加剤の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジメトキシエタン、水、エタノール、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロライド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビスベンゾニトリルパラジウムジクロライド等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。添加剤としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｏ−トルイルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）、ジフェニルホスフィノブタン（ｄｐｐｂ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クレゾール等が挙げられる。
【００９８】
式：Ｍ−Ｘ^１で示される化合物の具体例としては、例えば、トリ−ｎ−ブチルスズクロライド、トリ−ｎ−ブチルスズトリフルオロメタンスルホネート、トリ低級アルコキシボラン等が挙げられる。
【００９９】
式：Ｍ−Ｍで示される化合物の具体例としては、例えば、ビスピナコレートジボロン、ビスカテコラートジボロン、ビストリｎ−ブチルスズ等が挙げられる。
【０１００】
化合物［１３］から化合物［４］を製造する反応は、上記化合物［１１］から化合物［１２］を製造する反応と同様にして実施することができる。
【０１０１】
化合物［４］と化合物［１１］から化合物［１４］を製造する反応は、上記化合物［１２］と化合物［１３］から化合物［１４］を製造する反応と同様にして実施することができる。
【０１０２】
化合物［１４］から化合物［１］を製造する反応は、酸あるいは塩基で処理することにより実施することができる。酸としては、例えば、濃塩酸、硫酸等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化リチウム−過酸化水素等が挙げられる。
【０１０３】
原料化合物［２−ａ］（Ａ法において用いられる化合物［２］のうち、最終化合物［Ｉ−ａ］の製造に用いられる原料化合物）および［５］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１０４】
【化３４】

【０１０５】
（式中、Ｘ^３はハロゲン原子、Ｐはアミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
化合物［１５］と化合物［１６］から化合物［１７］を製造する反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１０６】
化合物［１７］から化合物［１８］を製造する反応は、慣用の還元反応条件下（例えば、パラジウム／炭素−水素、鉄−塩化アンモニウム）実施することができる。
【０１０７】
化合物［１８］と化合物［１］から化合物［２０］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１０８】
化合物［２０］から化合物［５］を製造する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤（例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸−ジオキサン溶液、ヨウ化トリメチルシラン、パラジウム／炭素−水素等、以下同じ）の存在下実施することができる。
【０１０９】
化合物［１８］から化合物［１９］を製造する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤の存在下実施することができる。
【０１１０】
化合物［１９］と化合物［６］から化合物［２−ａ］を製造する反応は、前記［Ｃ法］と同様にして実施することができる。
【０１１１】
アミノ基の保護基Ｐとしては、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【０１１２】
原料化合物［２−ｂ］（Ａ法において用いられる化合物［２］のうち、最終化合物［Ｉ−ｂ］の製造に用いられる原料化合物）および［７］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１１３】
【化３５】

【０１１４】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
化合物［２１］から化合物［２２］を製造する反応は、慣用の還元剤（例えば、ボランジメチルスルフィド錯体）の存在下実施することができる。
【０１１５】
化合物［２２］から化合物［２３］を製造する反応は、慣用のアミノ基の保護剤（例えば、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）の存在下実施することができる。
【０１１６】
化合物［２３］から化合物［２４］を製造する反応は、慣用の還元剤（例えば、パラジウム／炭素−水素）の存在下実施することができる。
【０１１７】
化合物［２４］と化合物［１］から化合物［２６］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１１８】
化合物［２６］から化合物［７］を製造する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤の存在下実施することができる。
【０１１９】
化合物［２４］から化合物［２５］を製造する反応は、慣用の保護されたアミノ基の脱保護剤の存在下実施することができる。
【０１２０】
化合物［２５］と化合物［８］から化合物［２−ｂ］を製造する反応は、前記［Ｃ法］と同様にして実施することができる。
【０１２１】
原料化合物［２−ｃ］（Ａ法において用いられる化合物［２］のうち、最終化合物［Ｉ−ｃ］の製造に用いられる原料化合物）および［９］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１２２】
【化３６】

【０１２３】
（式中、Ｒ^３１は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
化合物［２７］と化合物［１０］から化合物［２８］を製造する反応は、溶媒の存在下または非存在下、塩基の存在下実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
【０１２４】
化合物［２８］から化合物［２−ｃ］を製造する反応は、慣用の還元剤（例えば、パラジウム／炭素−水素）の存在下実施することができる。
【０１２５】
化合物［２７］から化合物［２９］を製造する反応は、低級アルコール（Ｒ^３１ＯＨ）の存在下実施することができる。
【０１２６】
化合物［２９］から化合物［３０］を製造する反応は、慣用の還元剤（例えば、パラジウム／炭素−水素、鉄−塩化アンモニウム）の存在下実施することができる。
【０１２７】
化合物［３０］と化合物［１］から化合物［３１］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１２８】
化合物［３１］から化合物［９］を製造する反応は、慣用の加水分解反応条件下（例えば、水酸化ナトリウム−水）で実施することができる。
【０１２９】
原料化合物［３］は、例えば、下記の方法に従って製造することができる。
【０１３０】
【化３７】

【０１３１】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
化合物［７］から化合物［３２］を製造する反応は、慣用の加水分解反応条件下（例えば、水酸化ナトリウム−水）で実施することができる。
【０１３２】
化合物［３２］と化合物［２］から化合物［３］を製造する反応は、前記［Ａ法］と同様にして実施することができる。
【０１３３】
上記本発明の有効成分である化合物［Ｉ］、［Ｉ−ａ］、［Ｉ−ｂ］または［Ｉ−ｃ］を製造するにあたり、各中間体化合物は化学反応に示しているものだけでなく、反応に関与しなければ、その塩またはその反応性誘導体も、適宜用いることができる。該塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基との塩、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【０１３４】
さらに、本発明の有効成分である化合物および原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要が無くなればそれらの保護基を適宜除去してもよい。
【０１３５】
なお、本発明において、アルキルとしては、炭素数１〜１６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜１０のものが挙げられる。低級アルキルまたは低級アルコキシとは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜４のものが挙げられる。また、低級アルカノイルとは、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、シクロアルキルとは、炭素数３〜２０、とりわけ炭素数３〜１２のものが挙げられる。シクロ低級アルキルとは、炭素数３〜８、とりわけ炭素数３〜６のものが挙げられる。アルケニルとは、炭素数２〜１６、とりわけ炭素数２〜１０の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、低級アルケニルとは、炭素数２〜８、とりわけ炭素数２〜４のものが挙げられる。アルキレンとは、炭素数１〜１６、とりわけ炭素数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、低級アルキレンとは、炭素数１〜８、とりわけ炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。さらに、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。
【０１３６】
【実験例】
実験例１
（ＡｐｏＢ分泌抑制作用）
ヒト肝癌由来細胞ＨｅｐＧ２（ＡＴＣＣ Ｎｏ．：ＨＢ−８０６５）を、９６穴プレートの各ウェルへ５０％コンフルエントになるように播き込み、非働化した１０％の牛胎児血清を添加したＰＲＭＩ−１６４０培地（日研生物製、２００μＬ／ウェル）を用いて、８０％コンフルエントとなるまで最低４８時間培養した（３７℃、５％ＣＯ_２）。培養終了後、培地を交換し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ終濃度０．５％）に溶解した各種濃度の検体を培地に添加して更に１６時間培養した。培養終了後、ＨｅｐＧ２細胞の培養上清（５０μＬ）を採取し、培地で１５倍希釈してＥＬＩＳＡ法によるＡｐｏＢ定量用試料（１００μＬ／ウェル）とした。当該ＥＬＩＳＡ法においては、一次抗体として抗ヒトＡｐｏＢモノクローナル抗体（Ｈ４５６３５Ｍ、Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ社製）を、また二次抗体として抗ヒトＡｐｏＢポリクローナル抗体（ＰＰ０８６、Ｔｈｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅ社製）を用い、吸光度（ＯＤ４０５ｎｍ−ＯＤ４９０ｎｍ）を測定した。試料中のＡｐｏＢ量は、上記吸光度と、ヒト血漿から得られたＡｐｏＢを使用して予め作成された検量線とから求めた。検体非処理群（ＤＭＳＯのみ添加）のＡｐｏＢ量を１００％として標準化し、ＩＣ_５０値を算出した。
結果を第１表に示す。
【０１３７】
【表１】

【０１３８】
【表２】

【０１３９】
実験例２
（オリーブ油負荷ラットにおける血中トリグリセライド低下作用）
７〜８週齢のＳＤ系雄性ラット（ＳＬＣ製）を、通常飼料と水を自由摂取させ、１週間予備飼育した。検体は０．２５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に溶解又は懸濁した後、ラットに経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。検体投与１時間後にオリーブ油（１０ｍＬ／ｋｇ）を経口投与し、検体投与４時間後の血漿中トリグリセライド値を測定した。検体非投与群には、検体を含有しない０．２５％ＣＭＣを投与した１時間後にオリーブ油を投与した。なお、０．２５％ＣＭＣのみを投与したラットを対照群とした。血漿中トリグリセライド（ＴＧ）値は、腹部大動脈から採取した血液を遠心分離して得られた血漿を試料とし、トリグリザイム（栄研化学製）を用いて定量した。検体非投与群のＴＧ値と対照群のＴＧ値との差を１００％とし、〔検体投与群のＴＧ値−対照群のＴＧ値〕が５０％となる用量を算出し、これをＥＤ_５０値とした。
結果を第２表に示す。
【０１４０】
【表３】

【０１４１】
【表４】

【０１４２】
【製造例】
上記例示の各方法で合成される本発明の有効成分である化合物［Ｉ］の具体例（製造例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
【０１４３】
製造例１
（１）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸１．５９ｇの塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、オギザリルクロライド１．０５ｍｌ、ジメチルホルムアミド４滴を加え、室温で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣にトルエンを加え不溶物をデカンテーションにより除いた後、濃縮する操作を２回繰り返す。２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸クロライド１．７３ｇを淡黄色油状物質として得る。
（２）１−（４−アミノフェニル）−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン（参考例１（２）で得られる化合物）７８５ｍｇ、上記（１）で得られる化合物１．０４ｇおよびトリエチルアミン０．５１ｇの塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を、室温で１時間撹拌する。反応液に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝４０：１）で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）フェニル）−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン１．４６ｇを無色プリズム晶として得る。
Ｍ．ｐ．１４６−１４８℃。
【０１４４】
製造例２
１−（４−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（参考例２で得られる化合物）３３３ｍｇ、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニル安息香酸（参考例１４（１）で得られる化合物）４２６ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン１６３ｍｇの塩化メチレン（６ｍｌ）溶液に、１−エチルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩２５２ｍｇを加え、室温で３時間撹拌する。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン６３５ｍｇを泡状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６８９、１６４８、１６１７。
【０１４５】
製造例３
Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）−２−クロロ−４−アミノ安息香酸アミド（参考例９（２）で得られる化合物）９７ｍｇおよび２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニル安息香酸（参考例１４（１）で得られる化合物）１１０ｍｇのピリジン（０．５ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化ホスホリル３６μｌ加え同温で３時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：７→０：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールより凍結乾燥することにより、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）−２−クロロ−４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）安息香酸アミド９６ｍｇを無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２９。
【０１４６】
製造例４−２３
対応原料化合物を製造例１、２または３と同様に処理することにより、第３表記載の化合物を得る。
【０１４７】
【表５】

【０１４８】
【表６】

【０１４９】
【表７】

【０１５０】
【表８】

【０１５１】
製造例２４
１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）フェニル）−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン（製造例１で得られる化合物）１．３３ｇおよびヨウ化トリメチルシラン２．５ｍｌのアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液を、室温で５時間撹拌する。反応液に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶液で結晶化することにより、１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）フェニル）−３−アミノピロリジン１．０３ｇを無色プリズム晶として得る。
Ｍ．ｐ．２１０−２１２℃。
【０１５２】
製造例２５
１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン（製造例２で得られる化合物）６２５ｍｇの塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を滴下し、室温で３時間半撹拌する。反応液を濃縮後、希アンモニア水を加えて液性を塩基性とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア製）（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝５０：１）で精製することにより、１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−アミノピロリジン３８７ｍｇを淡黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２９，１６３０，１６１７。
【０１５３】
製造例２６
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）ベンジルカルバメート３．８３ｇの１２％塩酸−ジオキサン（４０ｍｌ）溶液を、室温で終夜撹拌する。反応液をジエチルエーテルで希釈し、析出する結晶をろ取することにより、４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）ベンジルアミン・塩酸塩３．２２ｇを淡黄色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．２１２−２１４℃。
【０１５４】
製造例２７−３５
対応原料化合物を製造例２５または２６と同様に処理することにより、第４表記載の化合物を得る。
【０１５５】
【表９】

【０１５６】
【表１０】

【０１５７】
製造例３６
１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）フェニル）−３−アミノピロリジン（製造例２４で得られる化合物）１４９ｍｇ、２−ブロモピリミジン２００ｍｇおよびトリエチルアミン２５４ｍｇのエタノール（３ｍｌ）溶液を、６時間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝１００：１→４０：１）で精製した後、ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）フェニル）−３−（２−ピリミジニル）アミノピロリジン６３ｍｇを無色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．１９４−１９６℃。
【０１５８】
製造例３７
１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−アミノピロリジン（製造例２５で得られる化合物）１４７ｍｇ、２−ブロモピリミジン１４４ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン０．２６２ｍｌのエタノール（３ｍｌ）溶液を、２４時間加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝１００：０→９７：３）で精製した後、酢酸エチル―ジイソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−（２−ピリミジニル）アミノピロリジン１１９ｍｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．１４０−１４２℃。
【０１５９】
製造例３８−４９
対応原料化合物を製造例３６または３７と同様に処理することにより、第５表記載の化合物を得る。
【０１６０】
【表１１】

【０１６１】
【表１２】

【０１６２】
【表１３】

【０１６３】
製造例５０
１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）フェニル）−３−アミノピロリジン（製造例２４で得られる化合物）１２０ｍｇの１０％炭酸カリウム水溶液（３ｍｌ）−酢酸エチル（２ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２ｍｌ）混合溶液に、撹拌下、塩化ベンゼンスルホニル０．０４ｍｌを滴下し、室温で２時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、１０％炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール＝５０：１）で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）フェニル）−３−（ベンゼンスルホニルアミノ）ピロリジン１３６ｍｇを無色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．１９６−１９８℃。
【０１６４】
製造例５１−５６
対応原料化合物を製造例５０と同様に処理することにより、第６表記載の化合物を得る。
【０１６５】
【表１４】

【０１６６】
【表１５】

【０１６７】
製造例５７
１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−アミノピロリジン（製造例２５で得られる化合物）１５０ｍｇおよび炭酸カリウム１２４ｍｇの酢酸エチル３ｍｌ−水３ｍｌの混合溶液に、クロロ炭酸メチル０．０３４８ｍｌを撹拌しながら滴下し、室温で１時間撹拌する。反応液を分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精製し、酢酸エチル―ジイソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、１−（４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）フェニル）−３−（メトキシカルボニルアミノ）ピロリジン１３７ｍｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．１９６−１９９℃。
【０１６８】
製造例５８−６２
対応原料化合物を製造例５７と同様に処理することにより、第７表記載の化合物を得る。
【０１６９】
【表１６】

【０１７０】
製造例６３
（１）２−クロロ−４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）安息香酸メチル（製造例２１で得られる化合物）９０３ｍｇのメタノール（３ｍｌ）−テトラヒドロフラン（６ｍｌ）混合懸濁液に、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌する。反応液に１０％塩酸を加えｐＨを１〜２に調整し、酢酸エチルで抽出する。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒で粉末化することにより、２−クロロ−４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）安息香酸７４３ｍｇを無色粉末として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ−Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２６，１６５８。
（２）上記（１）で得られる化合物１４６ｍｇ、２−（２−ピリジル）エチルアミン４９ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４７ｍｇの塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−エチルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩７９ｍｇを加え、室温で４時間撹拌する。反応液に希アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出する。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールより凍結乾燥することにより、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）−２−クロロ−４−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ）安息香酸アミド１４９ｍｇを無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１６４６。
【０１７１】
製造例６４−６５
対応原料化合物を製造例６３と同様に処理することにより、第８表記載の化合物を得る。
【０１７２】
【表１７】

【０１７３】
参考例１
（１）ｐ−フルオロニトロベンゼン７０５ｍｇ、３−メトキシカルボニルアミノピロリジン・塩酸塩１．４４ｇおよびトリエチルアミン２ｍｌの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１０ｍｌ）溶液を、１００℃で１時間加熱撹拌する。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、１−（４−ニトロフェニル）−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン１．１６ｇを黄色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．１７３−１７４℃。
（２）上記（１）で得られる化合物１．０９ｇおよび１０％パラジウム−炭素３００ｍｇをテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）−メタノール（２５ｍｌ）の混合溶液に懸濁し、水素雰囲気下、室温、常圧で２時間撹拌する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶液で結晶化することにより、１−（４−アミノフェニル）−３−メトキシカルボニルアミノピロリジン９０３ｍｇを、無色プリズム晶として得る。
Ｍ．ｐ．１４９−１５１℃。
【０１７４】
参考例２
（１）ｐ−フルオロニトロベンゼンおよび３―（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを、参考例１（１）と同様に処理することにより、１−（４−ニトロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを黄色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．１６６−１６７℃。
（２）上記（１）で得られる化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、１−（４−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを淡紫色粉末として得る。
Ｍ．ｐ．８７−８８℃。
【０１７５】
参考例３
（１）２−クロロ−５−ニトロピリジンおよび３―（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを参考例１（１）と同様に処理することにより、１−（２−（５−ニトロピリジル））−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを黄色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．１６０−１６１．５℃。
（２）上記（１）で得られる化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、１−（２−（５−アミノピリジル））−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを得る。
【０１７６】
参考例４
（１）４−ニトロフェニルアセトニトリル４．９８ｇのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に氷冷下、ボランジメチルスルフィド錯体（１５．５ｍｌ）を加え、１時間加熱還流する。反応液を冷却後、反応液にメタノールを加え３０分攪拌する。反応液に２０％塩酸メタノール溶液を加えた後溶媒を留去する。得られた残渣および炭酸水素ナトリウム７．７４ｇの水（４５ｍｌ）−ジオキサン（４５ｍｌ）混合溶液に氷冷下、ジ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル７．３７ｇのジオキサン（１５ｍｌ）溶液を加え２２時間攪拌する。途中４時間後に、ジ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１．３４ｇを追加する。反応液からジオキサンを留去した後、酢酸エチルで抽出する。有機層を、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去した後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ニトロフェネチルカルバメート３．９０ｇを無色固体として得る。
Ｍ．ｐ．９０−９２．５℃。
（２）上記（１）で得られる化合物を参考例１（２）同様に処理することによりｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェネチルカルバメートを得る。
Ｍ．ｐ．６８．５−７０℃。
【０１７７】
参考例５
（１）４−ニトロベンジルアミン・塩酸塩１０ｇを、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）−メタノール（２０ｍｌ）混合溶液に懸濁し、氷冷下、炭酸水素ナトリウム８ｇの水溶液（５０ｍｌ）を加え、さらにジ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１２．７ｇを加え、室温で終夜撹拌する。反応液を酢酸エチルで抽出する。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンの混合溶液で再結晶することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ニトロベンジルカルバメート１１．３５ｇを無色プリズム晶として得る。
Ｍ．ｐ．１０６−１０８℃。
（２）上記（１）で得られる化合物を参考例１（２）同様に処理することによりｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノベンジルカルバメートを得る。
【０１７８】
参考例６
４−アミノベンジルアミン４８９ｍｇ、２−ブロモピリミジン７０１ｍｇおよびトリエチルアミン１．７ｍｌのエタノール（８ｍｌ）溶液を、終夜加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶液で再結晶することにより、２−（４−アミノベンジルアミノ）ピリミジン４０８ｍｇを無色プリズム晶として得る。
Ｍ．ｐ．１３６−１３９℃。
【０１７９】
参考例７
（１）塩化２−クロロ−４−ニトロベンゾイル６．６ｇをメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をｎ−ヘキサンで粉末化することにより、２−クロロ−４−ニトロ安息香酸メチル５．８ｇを無色粉末として得る。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１５，ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：１７２２。
（２）上記（１）で得られる化合物１．１ｇ、鉄１．１ｇのメタノール（２０ｍｌ）の懸濁液に、塩化アンモニウム１．１ｇの水溶液（２０ｍｌ）を加え、３０分間加熱還流する。反応液を熱時セライトろ過する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をｎ−ヘキサンで粉末化することにより、２−クロロ−４−アミノ安息香酸メチル８３８ｍｇを無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１８６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４２５，３３３５，１７０４。
【０１８０】
参考例８
対応原料化合物を参考例７と同様に処理することにより、２−フルオロ−４−アミノ安息香酸メチルを得る。
【０１８１】
参考例９
（１）２−（２−ピリジル）エチルアミン１．３ｇのピリジン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化２−クロロ−４−ニトロベンゾイル２．２ｇを滴下する。室温下２時間撹拌したのち酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を留去することにより、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）−２−クロロ−４−ニトロ安息香酸アミドを粗生成物として得る。
（２）上記（１）で得られる化合物を参考例７（２）と同様に処理することにより、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）−２−クロロ−４−アミノ安息香酸アミド１．８５ｇを無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ），ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４０５，３２７７。
【０１８２】
参考例１０
対応原料化合物を参考例９（１）（２）と同様に処理することにより、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）−２−フルオロ−４−アミノ安息香酸アミドを得る。
【０１８３】
参考例１１
（１）アルゴン雰囲気下、２−ヨード安息香酸メチル１０．０ｇおよび４−カルボキシルフェニルホウ酸９．５０ｇのジメトキシエタン（１８０ｍｌ）懸濁液に、酢酸パラジウム２１４ｍｇ、トリフェニルホスフィン１．００ｇおよび炭酸カリウム１８．５ｇの水（６０ｍｌ）溶液を加える。反応液を終夜加熱還流する。反応液をセライトろ過し、ろ液を１０％塩酸水溶液で液性を酸性とした後、クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製した後、ジイソプロピルエーテルより再結晶することにより４−（２−メトキシカルボニルフェニル）安息香酸６．５７ｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．１５４．０−１５５．５℃。
（２）上記（１）で得られる化合物２９０ｍｇ、ジメチルアミン・塩酸塩１３８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１５６ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン５ｍｇのジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン０．４ｍｌ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩４３１ｍｇを加え、室温で１時間撹拌する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を１％塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製することにより、２−（４−ジメチルカルバモイルフェニル）安息香酸メチル２８０ｍｇを淡黄色カラメル状物質として得る。
【０１８４】
参考例１２−１３
対応原料化合物を参考例１１（１）（２）と同様に処理することにより、第９表記載の化合物を得る。
【０１８５】
【表１８】

【０１８６】
参考例１４
（１）２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニル安息香酸メチル（参考例１３で得られる化合物）１９．１ｇのメタノール（６８０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（８５ｍｌ）の混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５６．５ｍｌ）を加え、４時間加熱還流する。室温まで冷却後、反応液を濃縮する。残渣に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄する。水層を１０％塩酸でｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶液で再結晶することにより、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニル安息香酸１２．２１ｇを無色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．１３９．５−１４０．５℃。
（２）上記（１）で得られる化合物５００ｍｇの塩化チオニル（２ｍｌ）溶液を１時間加熱還流する。室温まで冷却後、反応液を濃縮する。残渣を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、濃アンモニア水（２ｍｌ）を５分間かけて滴下し、室温で３０分間撹拌する。有機層を分離して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサンの混合溶液で再結晶することにより、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−カルバモイル安息香酸メチル４７８ｍｇを無色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．１７４．０−１７５．５℃。
（３）上記（２）で得られる化合物３００ｍｇのオキシ塩化リン（１ｍｌ）溶液を１００℃で２時間加熱撹拌する。室温まで冷却後、反応液を濃縮する。残渣をクロロホルムに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去することにより、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ安息香酸メチル２７９ｍｇを無色油状物として得る。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ；３０５（Ｍ），２７４，ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；２２３２，１７３３，１６２０。
（４）上記（２）で得られる化合物９２８ｍｇのジオキサン（１０ｍｌ）−ピリジン（０．５８ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下、無水トリフルオロ酢酸（０．６０ｍｌ）を５分間かけて滴下し、室温で３０分間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−シアノ安息香酸メチル（上記（３）で得られる化合物）８６７ｍｇを無色油状物として得る。
【０１８７】
参考例１５
３−メトキシカルボニル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸（参考例１４（２）で得られる化合物）を参考例１１（２）と同様に処理することにより、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸メチルエステルを無色固体として得る。
【０１８８】
参考例１６
（１）アルゴン雰囲気下、３−メトキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸メチル（参考例１２で得られる化合物）５５４ｍｇおよびピリジン・塩酸塩８．２６ｇの混合物を、１９０℃で２時間加熱撹拌する。室温まで冷却後、反応液に１０％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を１０％塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサンの混合溶液で再結晶することにより、３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸４９９ｍｇを無色針状晶として得る。
Ｍ．ｐ．１６９．０−１７０．０℃。
（２）上記（１）で得られる化合物３００ｍｇの２−ブタノン（１５ｍｌ）−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合溶液に炭酸カリウム７３５ｍｇおよびＮ−（２−クロロエチル）モルホリン・塩酸塩４３４ｍｇを加え、終夜加熱還流する。室温まで冷却後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製することにより、３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）オキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸（２−（モルホリン−４−イル）エチル）５４１ｍｇを淡黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
参考例１７
３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸（参考例１６（１）で得られる化合物）および２−メトキシエチルクロリドを、参考例１６（２）と同様に処理することにより、３−（２−メトキシエチル）オキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）安息香酸（２−メトキシエチル）を無色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
参考例１８−２３
対応原料化合物を参考例１４（１）と同様に処理することにより、第１０表記載の化合物を得る。
【０１９１】
【表１９】

【０１９２】
参考例２４
（１）ナトリウム３．４５ｇを室温にてエタノール１００ｍｌに溶解する。反応液に室温にてシアナミド６．３ｇを少しずつ加え、続いてエトキシメチレンマロノニトリル１８．３ｇを少しずつ加え、室温にて１０分間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をクロロホルムで粉末化することにより、シアナミノメチレンマロノニトリルナトリウム塩２２．３ｇを無色粉末として得る。
（２）前記（１）で得られる化合物１０．０ｇを、氷冷下、４７％臭化水素酸１００ｍｌに加え、室温にて１５分間撹拌する。反応液を水２００ｍｌで希釈し、析出する結晶を濾取し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄する。得られた粗結晶をテトラヒドロフラン−酢酸エチルで再結晶し、４−アミノ−２−ブロモピリミジン−５−カルボニトリル９．０ｇを無色結晶として得る。
Ｍ．ｐ．２７０−２７２℃。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a novel biphenylcarboxamide derivative which has an excellent apolipoprotein B (ApoB) secretion inhibitory action and a serum lipid lowering action and is useful as a medicine.
[0002]
[Prior art]
Patent Document 1 discloses 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (thiophen-2-yl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -amide, 4′-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (pyridin-2-yl-acetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -amide and the like are also disclosed in Patent Documents. 2 includes 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2- (pyridin-2-yl) ethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -amide Patent Document 3 discloses 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [4- (4- (3-cyanobenzyl) piperazin-1-yl) phenyl] and the like. Having secretion inhibiting action, it has been suggested that may be used as a serum lipid lowering agents.
[0003]
[Patent Document 1] International Patent Publication WO96 / 40640 (pages 39 and 45)
[Patent Document 2] International Patent Publication WO 98/23593 (p. 69)
[Patent Document 3] International Patent Publication WO00 / 32582 (page 43)
[Problems to be solved by the invention]
The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a novel biphenylcarboxamide derivative as an active ingredient, which has an excellent apolipoprotein B secretion inhibitory action and a serum lipid lowering action.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the problems, the present inventors have conducted intensive studies and, as a result, have found that a novel biphenylcarboxamide derivative having an apolipoprotein B secretion inhibitory action and a serum lipid lowering action is useful as a medicament, and completed the present invention. .
[0005]
That is, the present invention provides a compound represented by the general formula [I]:
[0006]
Embedded image

[0007]
(Where R¹Is (1) a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom,
Formula (2): -CONR⁵R⁶
(Where R⁵And R⁶Are the same or different groups selected from an alkyl group or an aryl lower alkyl group)
A group represented by, or
Equation (3):
[0008]
Embedded image

[0009]
(Wherein, n represents an integer of 0 to 3)
A group represented by
R²Is a hydrogen atom, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group, a morpholinyl lower alkoxy group, a cyano group, a carbamoyl group, or a (mono- or di-) lower alkylcarbamoyl group;
Y is = CH- or = N-,
R³Is the equation (1):
[0010]
Embedded image

[0011]
(Wherein m is an integer of 0 to 3, R⁷Represents an organic group)
A group represented by
Formula (2):-(CH₂)_p-NHR⁸
(Where p is an integer of 1 to 6, R⁸Represents an organic group. Where R²Is a hydrogen atom, R⁸Is neither a benzenesulfonyl group nor a methoxycarbonyl group)
A group represented by, or
Formula (3): -CONH- (CH₂)_q-R⁹
(Where q is an integer of 1 to 6, R⁹Represents an optionally substituted heterocyclic group)
A group represented by
R⁴Represents a hydrogen atom or a halogen atom)
And a pharmaceutical composition comprising a biphenylcarboxamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[0012]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
R in compound [I] which is an active ingredient of the present invention³For example,
Equation (1):
[0013]
Embedded image

[0014]
(Wherein m is an integer of 0 to 3, R⁷But,
(I) a lower alkyl group,
(Ii) a lower alkanoyl group,
(Iii) a lower alkoxycarbonyl group,
(Iv) a lower alkyl group; an amino group which may be protected; a hydroxyl group which may be protected; a cyano group; and a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group which may be substituted with a group selected from a halogen atom;
(V) an arylsulfonyl group, or
(Vi) represents a lower alkylsulfonyl group)
A group represented by
Formula (2):-(CH₂)_p-NHR⁸
(Where p is an integer of 1 to 6, R⁸But,
(I) a lower alkyl group,
(Ii) a lower alkanoyl group,
(Iii) a lower alkoxycarbonyl group,
(Iv) a lower alkyl group; an amino group which may be protected; a hydroxyl group which may be protected; a cyano group; and a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group which may be substituted with a group selected from a halogen atom;
(V) an arylsulfonyl group,
(Vi) a lower alkylsulfonyl group,
(Vii) an aromatic heterocyclic group-substituted sulfonyl group, or
(Viii) represents a di-lower alkylphosphono group. Where R²Is a hydrogen atom, R⁸Is neither a benzenesulfonyl group nor a methoxycarbonyl group)
A group represented by, or
Formula (3): -CONH- (CH₂)_q-R⁹
(Where q is an integer of 1 to 6, R⁹Is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group which may be substituted with a group selected from the following:
(I) a lower alkyl group,
(Ii) an amino group which may be protected,
(Iii) an optionally protected hydroxyl group,
(Iv) a cyano group, and
(V) a halogen atom,
Represents)
And the like.
[0015]
R⁷, R⁸Or R⁹Examples of the nitrogen-containing aromatic heterocyclic group in the above include a monocyclic or bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms. Specifically, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, indolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, Quinazolinyl group, purinyl group, 1H-indazolyl group, cinnolinyl group, quinoxalinyl group, phthalazinyl group, pteridinyl group and the like.
[0016]
R⁸Examples of the aromatic heterocyclic group of the aromatic heterocyclic group-substituted sulfonyl group include a monocyclic or bicyclic monocyclic or bicyclic ring containing the same or different 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur And aromatic heterocyclic groups. Specifically, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, Examples thereof include a quinolyl group, an isoquinolyl group, a quinazolinyl group, a purinyl group, a 1H-indazolyl group, a cinnolinyl group, a quinoxalinyl group, a phthalazinyl group, and a pteridinyl group.
[0017]
R⁷Or R⁸Examples of the aryl group of the arylsulfonyl group include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group and the like.
[0018]
When the compound [I] which is the active ingredient of the present invention has a protected amino group, examples of the protecting group for the amino group include a lower alkoxycarbonyl group and an acyl group which may be substituted. Specifically, ethoxycarbonyl group, methoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, 2, Examples thereof include a 2,2-trichloroethyloxycarbonyl group, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, and a butyryl group. Furthermore, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, an allyl group, etc. are also mentioned. Among them, preferred are lower alkoxycarbonyl groups which may be substituted, and specific examples include a benzyloxycarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group. The protected amino group also includes, for example, a case where a phthalimide group is formed together with the protected amino group.
[0019]
When compound [I], which is an active ingredient of the present invention, has a protected hydroxyl group, the protecting group for the hydroxyl group may be an optionally substituted aryl lower alkyl group, an acyl group, or an optionally substituted aryl group. Conventional protecting groups such as a lower alkoxycarbonyl group and a trialkylsilyl group can be exemplified. Among them, preferred are, for example, benzyl group, unsubstituted aryl lower alkyl group such as phenethyl group, formyl group, acetyl group, propionyl group, malonyl group, acryloyl group, acyl group such as benzoyl group, methoxycarbonyl group, Examples thereof include lower alkoxycarbonyl groups such as an ethoxycarbonyl group, and trialkylsilyl groups such as a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, and a tert-butyldimethylsilyl group. Further, a triphenylmethyl group, a 2-cyanoethyl group and the like can be mentioned.
[0020]
Among the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention, preferred compounds include R¹But,
(1) a trifluoromethyl group, or
Formula (2): -CONR⁵R⁶
(Where R⁵And R⁶Is the same or different and represents an alkyl group)
A group represented by
R²Is a hydrogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group, a morpholinyl lower alkoxy group, a di-lower alkylcarbamoyl group, or a cyano group,
R³Is the equation (1):
[0021]
Embedded image

[0022]
(Where m is 1 or 2, R⁷But,
(I) a lower alkoxycarbonyl group,
(Ii) a pyrimidinyl group optionally substituted with a group selected from a lower alkyl group, an amino group, and a cyano group, or
(Iii) a benzenesulfonyl group,
Represents)
A group represented by
Formula (2):-(CH₂)_p-NHR⁸
(Where p is 1 or 2, R⁸But,
(I) a lower alkoxycarbonyl group,
(Ii) a pyrimidinyl group optionally substituted with a group selected from a lower alkyl group, an amino group, and a cyano group;
(Iii) a benzenesulfonyl group,
(Iv) a thienylsulfonyl group, or
(V) a di-lower alkylphosphono group,
Represents Where R²Is a hydrogen atom, R⁸Is neither a benzenesulfonyl group nor a methoxycarbonyl group)
A group represented by, or
Formula (3): -CONH- (CH₂)_q-R⁹
(Where q is 1 or 2, R⁹Represents a pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, or pyridazinyl group)
A group represented by
The compound which is is mentioned.
[0023]
Among the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention, more preferred compounds include R¹Is a trifluoromethyl group,
R²Is a hydrogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group, a morpholinyl lower alkoxy group, or a di-lower alkylcarbamoyl group,
Y is = CH-,
R³Is the equation (1):
[0024]
Embedded image

[0025]
(Where R⁷Represents a lower alkoxycarbonyl group, a pyrimidinyl group, or a benzenesulfonyl group)
A group represented by, or
Formula (2):-(CH₂)_p-NHR⁸
(Where p is 1 or 2, R⁸Represents a pyrimidinyl group; a pyrimidinyl group substituted with an amino group and a cyano group; a benzenesulfonyl group; or a di-lower alkylphosphono group. Where R²Is a hydrogen atom, R⁸Is not a benzenesulfonyl group)
A group represented by
R⁴Is a hydrogen atom,
The compound which is is mentioned.
[0026]
Among the compound [I] which is the active ingredient of the present invention, other more preferred compounds include
R¹Is a trifluoromethyl group,
R²Is a hydrogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group, or a di-lower alkylcarbamoyl group,
R³Is the equation (1):
[0027]
Embedded image

[0028]
(Where R⁷Represents a lower alkoxycarbonyl group or a pyrimidinyl group)
A group represented by, or
Formula (2):-(CH₂)_p-NHR⁸
(Where p is 1 or 2, R⁸Represents a pyrimidinyl group; or a pyrimidinyl group substituted with an amino group and a cyano group)
A group represented by
R⁴Is a hydrogen atom,
The compound which is is mentioned.
[0029]
Among the compound [I] which is the active ingredient of the present invention, other more preferred compounds include
R¹Is a trifluoromethyl group,
R²Is a hydrogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group, a morpholinyl lower alkoxy group, or a di-lower alkylcarbamoyl group,
R³Is the equation (1):
[0030]
Embedded image

[0031]
(Where R⁷Represents a lower alkoxycarbonyl group or a pyrimidinyl group)
A group represented by, or
Formula (2):-(CH₂)_p-NHR⁸
(Where p is 1 or 2, R⁸Represents a pyrimidinyl group; or a pyrimidinyl group substituted with an amino group and a cyano group)
A group represented by
R⁴Is a hydrogen atom,
The compound which is is mentioned.
[0032]
Among the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention, particularly preferred compound is 2- (4- (2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino) benzylamino) pyrimidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. And salts that can be used.
[0033]
Compound [I] which is an active ingredient of the present invention¹, R²And / or R³Has an asymmetric atom, it may exist as an optical isomer based on the asymmetric atom, and the present invention includes any of these optical isomers and a mixture thereof.
[0034]
The compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the present invention, has an apolipoprotein B secretion inhibitory effect and exhibits an excellent serum lipid lowering effect.
[0035]
Therefore, the compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the present invention, comprises hyperlipidemia, ischemic heart disease, atherosclerosis, coronary atherosclerosis, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia. Disease, familial hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, arteriosclerosis, coronary arteriosclerosis, coronary heart disease, ischemic brain disease, stroke, circulatory and microcirculatory disorders, thrombosis, hyperglycemia, diabetes, acute bleeding It can be applied to the prevention and treatment of inflammatory pancreatitis, obesity, steatosis, constipation and the like. Further, the compound [I], which is an active ingredient of the present invention, has low toxicity and high safety as a medicament.
[0036]
The compound [I], which is an active ingredient of the present invention, can be used in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt for pharmaceutical use. Pharmaceutically acceptable salts of compound [I] include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, citric acid Salts, organic salts such as methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate or maleate, and the like. When the compound has a substituent such as a carboxyl group, a salt with a base (for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt or an alkaline earth metal salt such as a calcium salt) is exemplified.
[0037]
The compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the present invention, includes any of internal salts and adducts thereof, solvates and hydrates thereof, and the like.
[0038]
Compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the present invention, can be administered orally or parenterally. Tablets, granules, capsules, powders, and injections are also available. , And can be used as conventional pharmaceutical preparations such as inhalants.
[0039]
The dose of the compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is the active ingredient of the present invention, varies depending on the administration method, age, weight, and condition of the patient. About 0.01 to 5 mg / kg per day, especially about 0.1 to 3 mg / kg, and for oral preparation, usually about 0.1 to 100 mg / kg, especially about 0.1 to 50 mg / kg per day. It is preferred that
[0040]
<Production method of biphenylcarboxamide derivative>
Compound [I], which is an active ingredient of the present invention, can be produced by the following [Method A] to [Method E] according to a conventional method, but is not limited thereto.
[0041]
[Method A]
The biphenylcarboxamide derivative represented by the general formula [I], which is an active ingredient of the present invention, has the general formula [1]:
[0042]
Embedded image

[0043]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Or a salt thereof, and a general formula [2]:
[0044]
Embedded image

[0045]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
By reacting with an amine compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
[0046]
This reaction can be carried out in a solvent, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of an activator, in the presence or absence of a base. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, toluene, benzene, 1,2-dichloroethane, and 1-methylpyrrolidinone. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC · HCl), diphenylphosphoryl azide (DPPA), carbonyldiimidazole (CDI), Examples thereof include diethyl cyanophosphonate (DEPC), diisopropylcarbodiimide (DIPCI), and benzotriazol-1-yloxy-trispirolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP). Examples of the activator include 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), hydroxyphthalimide (HOPht), and pentane. Fluorophenol (Pfp-OH) and the like. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (DBU) and the like.
[0047]
The amount of the condensing agent to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [1] or [2]. The amount of the activator to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [1] or [2]. The amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [1] or [2].
[0048]
This reaction can be carried out at 0 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
[0049]
Further, the compound [1] may be once converted to a reactive derivative such as an acid chloride or a mixed acid anhydride, and then reacted with the compound [2] in the presence of a base.
[0050]
[Method B]
The biphenylcarboxamide derivative represented by the general formula [I], which is an active ingredient of the present invention, has the general formula [3]:
[0051]
Embedded image

[0052]
(In the formula, X represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.)
Or a salt thereof, and a general formula [4]:
[0053]
Embedded image

[0054]
(In the formula, M is the same or different group selected from a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, an alkylenedioxy group, an aryloxy group, an arylenedioxy group, and an arylthio group. Represents a metal which may be coordinated, and other symbols have the same meanings as described above.)
The compound can also be produced by reacting with the compound represented by
[0055]
This reaction can be carried out in a solvent, in the presence of a catalyst, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, for example, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, toluene, xylene, water, 1-methylpyrrolidinone, dimethoxyethane, dioxane, diethylamine, triethylamine And the like. Examples of the metal of M include boron, tin, silicon, zinc, magnesium, aluminum, lithium, nickel and the like. Examples of the catalyst include palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, bistriphenylphosphine palladium dichloride, bis (dibenzylideneacetone) palladium, bisbenzonitrile palladium dichloride, and the like. Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, potassium phosphate, triethylamine, diisopropylethylamine and the like. As the additive, for example, triphenylphosphine, tri-o-toluylphosphine, tri-n-butylphosphine, copper (I) bromide, copper (I) iodide, triphenylarsine, tri (2-furyl) phosphine , Diphenylphosphinoferrocene (dppf), diphenylphosphinobutane (dppb), 2,6-di-tert-butyl-4-cresol and the like.
[0056]
The amount of the catalyst to be used can be 0.001 to 0.5 equivalent, preferably 0.05 to 0.2 equivalent, relative to compound [3] or [4]. The amount of the base to be used can be 1-20 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound [3] or [4]. The amount of the additive to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound [3] or [4].
[0057]
This reaction can be carried out at 0 to 150 ° C, preferably 30 to 120 ° C.
[0058]
[Method C]
Among the compounds which are the active ingredients of the present invention, R in the general formula [I]³But the formula:
[0059]
Embedded image

[0060]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
A compound represented by the general formula [Ia]:
[0061]
Embedded image

[0062]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
The biphenylcarboxamide derivative represented by the general formula [5]:
[0063]
Embedded image

[0064]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Or a salt thereof, and a general formula [6]:
R⁷-X⁴        [6]
(Where X⁴Represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above.)
Or a salt thereof, or a salt thereof.
[0065]
This reaction can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include water, ethanol, dimethylformamide, ethyl acetate, chloroform, methylene chloride, and a mixed solvent thereof. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate and the like.
[0066]
The amount of the base to be used may be 1-20 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound [5] or [6].
[0067]
This reaction can be carried out at -30 to 150 ° C, preferably at 0 to 80 ° C.
[0068]
The leaving group X⁴Examples thereof include a halogen atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, and a p-toluenesulfonyloxy group.
[0069]
[Method D]
Further, among the compounds which are the active ingredients of the present invention, R in the general formula [I]³But the formula:
− (CH₂)_p-NHR⁸
(However, the symbols have the same meaning as above.)
A compound represented by the general formula [Ib]:
[0070]
Embedded image

[0071]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
The biphenylcarboxamide derivative represented by the general formula [7]:
[0072]
Embedded image

[0073]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
And a salt thereof, and a general formula [8]:
R⁸-X⁴        [8]
(Where X⁴Represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above.)
Or a salt thereof, or a salt thereof.
[0074]
This reaction can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and for example, those exemplified as the solvent that can be used in the reaction of compound [5] with compound [6] in [Method C] can be used as appropriate. . As the base, for example, the bases exemplified in the above [Method C] can be used as appropriate.
[0075]
The amount of the base to be used may be 1-20 equivalents, preferably 1-10 equivalents, relative to compound [7] or [8].
[0076]
This reaction can be carried out at 0 to 150 ° C, preferably 0 to 80 ° C.
[0077]
[Method E]
Further, among the compounds which are active ingredients of the present invention, R in the general formula [I]³But the formula:
-CONH- (CH₂)_q-R⁹
(However, the symbols have the same meaning as above.)
A compound represented by the general formula [Ic]:
[0078]
Embedded image

[0079]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
The biphenylcarboxamide derivative represented by the general formula [9]:
[0080]
Embedded image

[0081]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Or a salt thereof, and a general formula [10]:
H₂N- (CH₂)_q-R⁹          [10]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
By reacting with an amine compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
[0082]
This reaction can be carried out in a solvent, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of an activator, in the presence or absence of a base. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and for example, those exemplified as the solvent that can be used in the reaction of compound [1] and compound [2] in the above [Method A] can be used as appropriate. . Further, as the base or the activator, for example, the base or the activator exemplified in the above [Method A] can be appropriately used.
[0083]
The amount of the condensing agent to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [9] or [10]. The amount of the activator to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [9] or [10]. The amount of the base to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [9] or [10].
[0084]
This reaction can be carried out at 0 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
[0085]
Compound [I], which is an active ingredient of the present invention, is a compound represented by R¹, R²And / or R³The above substituents can also be produced by further converting to other desired substituents. Such a method for converting a substituent may be appropriately selected according to the type of the desired substituent, and may be carried out, for example, as in methods (a) and (b).
[0086]
(Method a: Alkylation of hydroxyl group)
R in the general formula [I]²Is a lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group, or a morpholinyl lower alkoxy group,²Can be produced by reacting a corresponding compound wherein is a hydroxyl group with a corresponding substituted lower alkyl halide (eg, 2-morpholinoethyl chloride) in the presence of a base (eg, potassium carbonate).
[0087]
(Method b: amidation of carboxyl group)
R in the general formula [I]¹But the formula:
-CONR⁵R⁶
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Or a group represented by the formula:
[0088]
Embedded image

[0089]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Compound [I], which is a group represented by¹A corresponding compound [I] wherein is a carboxyl group;
HNR⁵R⁶
(However, the symbols have the same meaning as above.)
Or a compound represented by the formula:
[0090]
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[0091]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
By reacting the compound represented by the above formula in the same manner as in the above [Method A].
[0092]
The compound [I], which is the active ingredient of the present invention, obtained as described in the above [Method A] to [Method E], or (Method a) and (Method b) is, if desired, pharmacologically acceptable. It can also be converted to salt. Conversion to a pharmaceutically acceptable salt may be performed according to conventional methods known to those skilled in the art.
[0093]
<Production method of raw material compounds>
Starting compound [1] can be produced, for example, according to the following method.
[0094]
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[0095]
(Where X¹Is a leaving group, X²Represents a hydrogen atom, a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group, W represents a lower alkoxycarbonyl group or a mono- or di-lower alkylamino group, and other symbols have the same meanings as described above.
The reaction for producing the compound [12] from the compound [11] is carried out in a solvent, in the presence of a catalyst, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive, by the formula: MX¹Alternatively, the reaction can be carried out by reacting a compound represented by MM and, if necessary, treating with an acid. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include dimethoxyethane, water, ethanol, toluene, dimethylformamide, acetonitrile, dioxane, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, and mixtures thereof. . Examples of the catalyst include palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (diphenylphosphinoferrocene) dichloropalladium, and the like. Examples of the base include potassium acetate, potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine and the like. Examples of the additive include triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-n-butylphosphine, diphenylphosphinoferrocene (dppf), diphenylphosphinobutane (dppb), and 2,6-di-tert-butyl. -4-cresol and the like. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, ammonium chloride, citric acid and the like.
[0096]
The reaction is carried out in a solvent in the presence of a base, in the presence or absence of an additive, by the formula: MX¹Alternatively, the reaction can be carried out by reacting a compound represented by MM and, if necessary, treating with an acid. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, and dimethoxyethane. Examples of the base include n-butyllithium, sec-butyllithium and the like. Examples of the additive include tetramethylethylenediamine, hexamethylphosphoric triamide, and the like. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, ammonium chloride, citric acid and the like.
[0097]
The reaction for producing compound [14] from compound [12] and compound [13] can be carried out in a solvent, in the presence of a catalyst, in the presence or absence of a base, or in the presence or absence of an additive. it can. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include dimethoxyethane, water, ethanol, toluene, dimethylformamide, acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof. Examples of the catalyst include palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, bistriphenylphosphine palladium dichloride, bis (dibenzylideneacetone) palladium, bisbenzonitrile palladium dichloride, and the like. Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium phosphate, triethylamine and the like. Examples of the additive include triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, tri-o-toluylphosphine, diphenylphosphinoferrocene (dppf), diphenylphosphinobutane (dppb), and 2,6-di-tert-butyl. -4-cresol and the like.
[0098]
Formula: MX¹Specific examples of the compound represented by include, for example, tri-n-butyltin chloride, tri-n-butyltin trifluoromethanesulfonate, and tri-lower alkoxyborane.
[0099]
Specific examples of the compound represented by the formula: MM include, for example, bispinacolatodiboron, biscatecholatediboron, bistri-n-butyltin and the like.
[0100]
The reaction for producing compound [4] from compound [13] can be carried out in the same manner as the reaction for producing compound [12] from compound [11].
[0101]
The reaction for producing compound [14] from compound [4] and compound [11] can be carried out in the same manner as the reaction for producing compound [14] from compound [12] and compound [13].
[0102]
The reaction for producing compound [1] from compound [14] can be carried out by treating the compound with an acid or a base. Examples of the acid include concentrated hydrochloric acid and sulfuric acid. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide-hydrogen peroxide and the like.
[0103]
Starting compound [2-a] (starting compound used for producing final compound [Ia] among compound [2] used in method A) and [5] are produced, for example, according to the following method. Can be.
[0104]
Embedded image

[0105]
(Where X³Represents a halogen atom, P represents an amino-protecting group, and other symbols have the same meanings as described above.)
The reaction for producing compound [17] from compound [15] and compound [16] can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethylformamide, and dimethylacetamide. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate and the like.
[0106]
The reaction for producing the compound [18] from the compound [17] can be carried out under conventional reduction reaction conditions (for example, palladium / carbon-hydrogen, iron-ammonium chloride).
[0107]
The reaction for producing compound [20] from compound [18] and compound [1] can be carried out in the same manner as in the above [Method A].
[0108]
The reaction for producing the compound [5] from the compound [20] is carried out by a conventional protected amino group deprotecting agent (eg, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid-dioxane solution, trimethylsilane iodide, palladium / carbon-hydrogen, etc.) Hereinafter the same).
[0109]
The reaction for producing compound [19] from compound [18] can be carried out in the presence of a conventional protected amino group deprotecting agent.
[0110]
The reaction for producing compound [2-a] from compound [19] and compound [6] can be carried out in the same manner as in the above [Method C].
[0111]
Examples of the amino-protecting group P include a lower alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group.
[0112]
Starting compound [2-b] (starting compound used for producing final compound [Ib] among compound [2] used in method A) and [7] are produced, for example, according to the following method. Can be.
[0113]
Embedded image

[0114]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
The reaction for producing compound [22] from compound [21] can be carried out in the presence of a conventional reducing agent (for example, borane dimethyl sulfide complex).
[0115]
The reaction for producing compound [23] from compound [22] can be carried out in the presence of a conventional amino group protecting agent (for example, ditert-butyl dicarbonate).
[0116]
The reaction for producing compound [24] from compound [23] can be carried out in the presence of a conventional reducing agent (for example, palladium / carbon-hydrogen).
[0117]
The reaction for producing compound [26] from compound [24] and compound [1] can be carried out in the same manner as in the above [Method A].
[0118]
The reaction for producing compound [7] from compound [26] can be carried out in the presence of a conventional protected amino group deprotecting agent.
[0119]
The reaction for producing compound [25] from compound [24] can be carried out in the presence of a conventional protected amino group deprotecting agent.
[0120]
The reaction for producing compound [2-b] from compound [25] and compound [8] can be carried out in the same manner as in the above [Method C].
[0121]
Starting compound [2-c] (starting compound used for producing final compound [Ic] among compound [2] used in method A) and [9] are produced, for example, according to the following method. Can be.
[0122]
Embedded image

[0123]
(Where R³¹Represents a lower alkyl group, and other symbols have the same meanings as described above.)
The reaction for producing compound [28] from compound [27] and compound [10] can be carried out in the presence or absence of a solvent or in the presence of a base. The solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include methylene chloride and tetrahydrofuran. Examples of the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
[0124]
The reaction for producing compound [2-c] from compound [28] can be carried out in the presence of a conventional reducing agent (for example, palladium / carbon-hydrogen).
[0125]
The reaction for producing compound [29] from compound [27] is carried out using a lower alcohol (R³¹OH).
[0126]
The reaction for producing compound [30] from compound [29] can be carried out in the presence of a conventional reducing agent (for example, palladium / carbon-hydrogen, iron-ammonium chloride).
[0127]
The reaction for producing compound [31] from compound [30] and compound [1] can be carried out in the same manner as in the above [Method A].
[0128]
The reaction for producing compound [9] from compound [31] can be carried out under conventional hydrolysis reaction conditions (for example, sodium hydroxide-water).
[0129]
Starting compound [3] can be produced, for example, according to the following method.
[0130]
Embedded image

[0131]
(However, the symbols have the same meaning as above.)
The reaction for producing compound [32] from compound [7] can be carried out under conventional hydrolysis reaction conditions (for example, sodium hydroxide-water).
[0132]
The reaction for producing compound [3] from compound [32] and compound [2] can be carried out in the same manner as in the above [Method A].
[0133]
In producing the compound [I], [Ia], [Ib] or [Ic] which is the active ingredient of the present invention, each of the intermediate compounds is not limited to those shown in the chemical reaction. If they do not participate in the reaction, their salts or their reactive derivatives can also be used as appropriate. Examples of the salt include metal salts such as sodium, potassium, lithium, calcium and magnesium, salts with organic bases such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and the like. Salts with inorganic acids, such as acetic acid, oxalic acid, citric acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, malonic acid, citric acid, formic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc. And salts with organic acids.
[0134]
Further, in the case of producing the compound which is the active ingredient of the present invention and the starting compound, when the starting compound or each intermediate has a functional group, appropriate protection for each functional group may be performed by a conventional method of synthetic chemistry in addition to the above. Groups may be introduced and, if unnecessary, their protecting groups may be removed as appropriate.
[0135]
In the present invention, examples of the alkyl include linear or branched ones having 1 to 16 carbon atoms, and particularly those having 1 to 10 carbon atoms. The lower alkyl or lower alkoxy includes linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, particularly those having 1 to 4 carbon atoms. In addition, lower alkanoyl includes linear or branched ones having 2 to 7 carbon atoms, especially 2 to 5 carbon atoms, and cycloalkyl means 3 to 20 carbon atoms, particularly 3 to 12 carbon atoms. One. Cyclo-lower alkyl includes those having 3 to 8 carbon atoms, especially 3 to 6 carbon atoms. Alkenyl includes linear or branched ones having 2 to 16 carbon atoms, particularly 2 to 10 carbon atoms, and lower alkenyl refers to those having 2 to 8 carbon atoms, particularly 2 to 4 carbon atoms. No. Alkylene includes linear or branched ones having 1 to 16 carbon atoms, especially 1 to 10 carbon atoms, and lower alkylene refers to straight chain having 1 to 8 carbon atoms, particularly 1 to 6 carbon atoms. And branched chains. Further, examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
[0136]
[Experimental example]
Experimental example 1
(ApoB secretion inhibitory action)
A human liver cancer-derived cell HepG2 (ATCC No .: HB-8065) was inoculated into each well of a 96-well plate so as to be 50% confluent, and a PRMI-1640 medium supplemented with 10% inactivated fetal calf serum ( The cells were cultured for at least 48 hours until they became 80% confluent using Nikki Bio Inc., 200 μL / well (37 ° C., 5% CO 2)₂). After completion of the culture, the medium was replaced, and various concentrations of specimens dissolved in dimethyl sulfoxide (final concentration of DMSO 0.5%) were added to the medium, and the cells were further cultured for 16 hours. After completion of the culture, a culture supernatant (50 μL) of HepG2 cells was collected and diluted 15-fold with a medium to prepare a sample for ApoB quantification by ELISA (100 μL / well). In the ELISA method, an anti-human ApoB monoclonal antibody (H45635M, manufactured by Biodesign) was used as a primary antibody, and an anti-human ApoB polyclonal antibody (PP086, manufactured by The Binding Site) was used as a secondary antibody, and the absorbance (OD405 nm-OD490 nm) was used. ) Was measured. The amount of ApoB in the sample was determined from the above absorbance and a calibration curve prepared in advance using ApoB obtained from human plasma. The ApoB amount of the sample untreated group (only DMSO added) was standardized as 100%, and IC₅₀Values were calculated.
The results are shown in Table 1.
[0137]
[Table 1]

[0138]
[Table 2]

[0139]
Experimental example 2
(Lowering effect of blood triglyceride in olive oil-loaded rats)
Seven- to eight-week-old male SD rats (manufactured by SLC) were fed with normal feed and water ad libitum and were preliminarily reared for one week. The sample was dissolved or suspended in 0.25% carboxymethylcellulose (CMC) and orally administered to rats (10 mL / kg). One hour after the administration of the sample, olive oil (10 mL / kg) was orally administered, and the triglyceride level in plasma was measured 4 hours after the administration of the sample. Olive oil was administered to the group not administered with the sample one hour after administration of 0.25% CMC containing no sample. The rats to which only 0.25% CMC was administered were used as a control group. The plasma triglyceride (TG) value was quantified using a sample of plasma obtained by centrifuging blood collected from the abdominal aorta and using triglycyme (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.). The difference between the TG value of the sample non-administration group and the TG value of the control group was taken as 100%, and the dose at which [TG value of the sample administration group−TG value of the control group] was 50% was calculated.₅₀Value.
The results are shown in Table 2.
[0140]
[Table 3]

[0141]
[Table 4]

[0142]
[Production example]
Specific examples (production examples) of the compound [I] which is an active ingredient of the present invention synthesized by each of the above exemplified methods are shown below, but the present invention is not limited thereto.
[0143]
Production Example 1
(1) To a solution of 1.59 g of 2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoic acid in methylene chloride (30 ml), 1.05 ml of oxalyl chloride and 4 drops of dimethylformamide are added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is concentrated, toluene is added to the residue, the insoluble matter is removed by decantation, and the operation of concentration is repeated twice. 1.73 g of 2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoic acid chloride are obtained as a pale yellow oil.
(2) Chlorination of 785 mg of 1- (4-aminophenyl) -3-methoxycarbonylaminopyrrolidine (the compound obtained in Reference Example 1 (2)), 1.04 g of the compound obtained in the above (1) and 0.51 g of triethylamine The methylene (20 ml) solution is stirred at room temperature for 1 hour. A 10% aqueous potassium carbonate solution is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent; chloroform-methanol = 40: 1), and then recrystallized with a mixed solution of ethyl acetate-diisopropyl ether to give 1- (4- (2 1.46 g of-(4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino) phenyl) -3-methoxycarbonylaminopyrrolidine are obtained as colorless prisms.
M. p. 146-148 ° C.
[0144]
Production Example 2
333 mg of 1- (4-aminophenyl) -3- (tert-butoxycarbonylamino) pyrrolidine (the compound obtained in Reference Example 2), 2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-methoxycarbonylbenzoic acid (Reference Example) To a methylene chloride (6 ml) solution of 426 mg of the compound obtained in 14 (1) and 163 mg of 4-dimethylaminopyridine, 252 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride was added, and the mixture was added at room temperature. Stir for hours. The reaction solution is poured into water and extracted with chloroform. The organic layer is washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 50: 1) to give 1- (4- (2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-methoxy). 635 mg of carbonylbenzoylamino) phenyl) -3- (tert-butoxycarbonylamino) pyrrolidine are obtained as a foam.
MS (APCI) m / z: 584 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1689, 1648, 1617.
[0145]
Production Example 3
97 mg of N- (2- (2-pyridyl) ethyl) -2-chloro-4-aminobenzoic acid amide (the compound obtained in Reference Example 9 (2)) and 2- (4-trifluoromethylphenyl) -3- To a solution of 110 mg of methoxycarbonylbenzoic acid (the compound obtained in Reference Example 14 (1)) in pyridine (0.5 ml) is added 36 μl of phosphoryl chloride under ice cooling, and the mixture is stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction solution is diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 3: 7 → 0: 1) and lyophilized from tert-butyl alcohol to give N- (2- (2-pyridyl). 96 mg of ethyl) -2-chloro-4- (2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-methoxycarbonylbenzoylamino) benzoic acid amide are obtained as a colorless powder.
MS (APCI) m / z: 582 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1729.
[0146]
Production Example 4-23
The corresponding starting compounds are treated in the same manner as in Production Example 1, 2 or 3, to give the compounds shown in Table 3.
[0147]
[Table 5]

[0148]
[Table 6]

[0149]
[Table 7]

[0150]
[Table 8]

[0151]
Production Example 24
Acetonitrile of 1.33 g of 1- (4- (2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino) phenyl) -3-methoxycarbonylaminopyrrolidine (the compound obtained in Production Example 1) and 2.5 ml of trimethylsilane iodide (15 ml) The solution is stirred at room temperature for 5 hours. A 10% aqueous potassium carbonate solution is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with a 10% aqueous solution of sodium thiosulfate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was crystallized from a mixed solution of ethyl acetate-diisopropyl ether to give 1- (4- (2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino) phenyl) -3-aminopyrrolidine 1 0.03 g are obtained as colorless prisms.
M. p. 210-212 ° C.
[0152]
Production Example 25
625 mg of 1- (4- (2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-methoxycarbonylbenzoylamino) phenyl) -3- (tert-butoxycarbonyl) aminopyrrolidine (compound obtained in Production Example 2) of methylene chloride (10 ml), trifluoroacetic acid (5 ml) was added dropwise to the solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. After concentrating the reaction solution, dilute aqueous ammonia was added to make the solution basic, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography (manufactured by Fuji Silysia) (developing solvent; chloroform-methanol = 50: 1) to give 1- (4- (2- (4-trifluoromethyl). 387 mg of phenyl) -3-methoxycarbonylbenzoylamino) phenyl) -3-aminopyrrolidine are obtained as a pale yellow powder.
MS (APCI) m / z: 484 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1729, 1630, 1617.
[0153]
Production Example 26
A solution of 3.83 g of tert-butyl 4- (2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino) benzylcarbamate in 12% hydrochloric acid-dioxane (40 ml) is stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with diethyl ether, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 3.22 g of 4- (2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino) benzylamine hydrochloride as pale yellow needles. obtain.
M. p. 212-214 ° C.
[0154]
Production Examples 27-35
The corresponding starting material is treated in the same manner as in Production Example 25 or 26 to give the compounds shown in Table 4.
[0155]
[Table 9]

[0156]
[Table 10]

[0157]
Production Example 36
149 mg of 1- (4- (2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino) phenyl) -3-aminopyrrolidine (the compound obtained in Production Example 24), 200 mg of 2-bromopyrimidine and 254 mg of triethylamine in ethanol (3 ml) The solution is heated at reflux for 6 hours. Water is added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent; chloroform-methanol = 100: 1 → 40: 1), and then recrystallized from diisopropyl ether to give 1- (4- (2- ( 63 mg of 4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino) phenyl) -3- (2-pyrimidinyl) aminopyrrolidine are obtained as colorless needles.
M. p. 194-196 ° C.
[0158]
Production Example 37
147 mg of 1- (4- (2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-methoxycarbonylbenzoylamino) phenyl) -3-aminopyrrolidine (the compound obtained in Production Example 25), 144 mg of 2-bromopyrimidine and diisopropylethylamine A solution of 0.262 ml of ethanol (3 ml) is heated to reflux for 24 hours. After cooling the reaction solution, the solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel chromatography (developing solvent; chloroform-methanol = 100: 0 → 97: 3), and then recrystallized with a mixed solution of ethyl acetate-diisopropyl ether. This gives 119 mg of 1- (4- (2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-methoxycarbonylbenzoylamino) phenyl) -3- (2-pyrimidinyl) aminopyrrolidine as colorless crystals.
M. p. 140-142 ° C.
[0159]
Production Examples 38-49
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 36 or 37 to obtain the compounds shown in Table 5.
[0160]
[Table 11]

[0161]
[Table 12]

[0162]
[Table 13]

[0163]
Production Example 50
1- (4- (2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino) phenyl) -3-aminopyrrolidine (compound obtained in Production Example 24) 120 mg of a 10% aqueous potassium carbonate solution (3 ml) -ethyl acetate (2 ml) To a mixed solution of) -tetrahydrofuran (2 ml), 0.04 ml of benzenesulfonyl chloride was added dropwise with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water is added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with a 10% aqueous solution of potassium carbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent; chloroform-methanol = 50: 1), and then recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate-diisopropyl ether to give 1- (4- (2 136 mg of-(4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino) phenyl) -3- (benzenesulfonylamino) pyrrolidine are obtained as colorless needles.
M. p. 196-198 ° C.
[0164]
Production Examples 51-56
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 50 to obtain the compounds shown in Table 6.
[0165]
[Table 14]

[0166]
[Table 15]

[0167]
Production Example 57
1- (4- (2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-methoxycarbonylbenzoylamino) phenyl) -3-aminopyrrolidine (the compound obtained in Production Example 25) 150 mg and potassium carbonate 124 mg in ethyl acetate 3 ml- To a mixed solution of 3 ml of water, 0.0348 ml of methyl chlorocarbonate is added dropwise with stirring, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. After separating the reaction solution, the organic layer is washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 97: 3) and recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate-diisopropyl ether to give 1- (4- (2- (4-trifluoro) 137 mg of methylphenyl) -3-methoxycarbonylbenzoylamino) phenyl) -3- (methoxycarbonylamino) pyrrolidine are obtained as colorless crystals.
M. p. 196-199 ° C.
[0168]
Production Examples 58-62
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 57 to obtain the compound shown in Table 7.
[0169]
[Table 16]

[0170]
Production Example 63
(1) A mixed suspension of 903 mg of methyl 2-chloro-4- (2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino) benzoate (the compound obtained in Production Example 21) in methanol (3 ml) -tetrahydrofuran (6 ml) Then, a 4M aqueous solution of sodium hydroxide (1 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. The reaction solution is adjusted to pH 1 to 2 by adding 10% hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated saline, drying over anhydrous sodium sulfate is performed, and the solvent is distilled off. The residue is triturated with a mixed solvent of diisopropyl ether and n-hexane to obtain 743 mg of 2-chloro-4- (2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino) benzoic acid as a colorless powder.
MS (ESI) m / z: 418 (MH), IR (Nujol) cm^-11726, 1658.
(2) To a solution of 146 mg of the compound obtained in the above (1), 49 mg of 2- (2-pyridyl) ethylamine and 47 mg of 1-hydroxybenzotriazole in methylene chloride (3 ml) was added 1-ethyl-3- (3- 79 mg of (dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride is added, and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. Dilute aqueous ammonia is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After washing with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, the solution is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 1: 1 → 0: 1), and lyophilized from tert-butyl alcohol to give N- (2- (2-pyridyl). 149 mg of ethyl) -2-chloro-4- (2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino) benzoic acid amide are obtained as a colorless powder.
MS (APCI) m / z: 524 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 1646.
[0171]
Production Examples 64-65
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 63 to obtain the compound described in Table 8.
[0172]
[Table 17]

[0173]
Reference Example 1
(1) A solution of 705 mg of p-fluoronitrobenzene, 1.44 g of 3-methoxycarbonylaminopyrrolidine hydrochloride and 2 ml of triethylamine in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (10 ml) is heated and stirred at 100 ° C. for 1 hour. . Water is added to the reaction solution, which is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate-diisopropyl ether to obtain 1.16 g of 1- (4-nitrophenyl) -3-methoxycarbonylaminopyrrolidine as yellow needles.
M. p. 173-174 ° C.
(2) 1.09 g of the compound obtained in the above (1) and 300 mg of 10% palladium-carbon are suspended in a mixed solution of tetrahydrofuran (25 ml) -methanol (25 ml), and the mixture is stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature and normal pressure for 2 hours. I do. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was crystallized from a mixed solution of ethyl acetate-diisopropyl ether to give 903 mg of 1- (4-aminophenyl) -3-methoxycarbonylaminopyrrolidine to give colorless prism crystals. Get as.
M. p. 149-151 ° C.
[0174]
Reference Example 2
(1) By treating p-fluoronitrobenzene and 3- (tert-butoxycarbonyl) aminopyrrolidine in the same manner as in Reference Example 1 (1), 1- (4-nitrophenyl) -3- (tert-butoxycarbonyl) ) Aminopyrrolidine is obtained as yellow needles.
M. p. 166-167 ° C.
(2) 1- (4-aminophenyl) -3- (tert-butoxycarbonyl) aminopyrrolidine as a pale purple powder by treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Reference Example 1 (2). obtain.
M. p. 87-88 ° C.
[0175]
Reference Example 3
(1) By treating 2-chloro-5-nitropyridine and 3- (tert-butoxycarbonyl) aminopyrrolidine in the same manner as in Reference Example 1 (1), 1- (2- (5-nitropyridyl))- 3- (tert-Butoxycarbonyl) aminopyrrolidine is obtained as yellow crystals.
M. p. 160-161.5 ° C.
(2) By treating the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Reference Example 1 (2), 1- (2- (5-aminopyridyl))-3- (tert-butoxycarbonyl) aminopyrrolidine is obtained. obtain.
[0176]
Reference example 4
(1) A borane dimethylsulfide complex (15.5 ml) is added to a solution of 4.98 g of 4-nitrophenylacetonitrile in tetrahydrofuran (100 ml) under ice cooling, and the mixture is heated under reflux for 1 hour. After cooling the reaction solution, methanol was added to the reaction solution and the mixture was stirred for 30 minutes. After adding a 20% methanol solution of hydrochloric acid to the reaction solution, the solvent is distilled off. To a mixed solution of the obtained residue and sodium hydrogen carbonate (7.74 g) in water (45 ml) -dioxane (45 ml) was added a solution of ditert-butyl dicarbonate (7.37 g) in dioxane (15 ml) under ice-cooling, followed by stirring for 22 hours. Four hours later, 1.34 g of ditert-butyl dicarbonate are added. After dioxane is distilled off from the reaction solution, it is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with a 10% aqueous citric acid solution and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 3: 1 → 2: 1) to give 3.90 g of tert-butyl 4-nitrophenethylcarbamate as a colorless solid. obtain.
M. p. 90-92.5 ° C.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Reference Example 1 (2) to obtain tert-butyl 4-aminophenethylcarbamate.
M. p. 68.5-70 ° C.
[0177]
Reference example 5
(1) 10 g of 4-nitrobenzylamine hydrochloride was suspended in a mixed solution of tetrahydrofuran (20 ml) -methanol (20 ml), an aqueous solution (50 ml) of 8 g of sodium hydrogencarbonate was added under ice-cooling, and ditert dicarbonate was further added. Add 12.7 g of -butyl and stir at room temperature overnight. Extract the reaction with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with a mixed solution of diisopropyl ether-hexane to obtain 11.35 g of tert-butyl 4-nitrobenzylcarbamate as colorless prisms.
M. p. 106-108 ° C.
(2) The compound obtained in the above (1) is treated in the same manner as in Reference Example 1 (2) to obtain tert-butyl 4-aminobenzyl carbamate.
[0178]
Reference Example 6
A solution of 489 mg of 4-aminobenzylamine, 701 mg of 2-bromopyrimidine and 1.7 ml of triethylamine in ethanol (8 ml) is heated under reflux overnight. Water is added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is recrystallized with a mixed solution of ethyl acetate-diisopropyl ether to obtain 408 mg of 2- (4-aminobenzylamino) pyrimidine as colorless prisms.
M. p. 136-139 ° C.
[0179]
Reference Example 7
(1) Dissolve 6.6 g of 2-chloro-4-nitrobenzoyl chloride in methanol (50 ml) and stir at room temperature for 2 hours. The solvent is distilled off, the residue is dissolved in ethyl acetate, and the organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is triturated with n-hexane to obtain 5.8 g of methyl 2-chloro-4-nitrobenzoate as a colorless powder.
MS (EI) m / z: 215, IR (Nujol) cm^-1: 1722.
(2) An aqueous solution (20 ml) of 1.1 g of ammonium chloride is added to a suspension of 1.1 g of the compound obtained in (1) and 1.1 g of iron in methanol (20 ml), and the mixture is heated under reflux for 30 minutes. The reaction solution is filtered through celite while hot. The solvent is distilled off and the residue is dissolved in ethyl acetate. The organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is triturated with n-hexane to give methyl 2-chloro-4-aminobenzoate (838 mg) as a colorless powder.
MS (APCI) m / z: 186 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3425, 3335, 1704.
[0180]
Reference Example 8
By treating the corresponding starting compound in the same manner as in Reference Example 7, methyl 2-fluoro-4-aminobenzoate is obtained.
[0181]
Reference Example 9
(1) 2.2 g of 2-chloro-4-nitrobenzoyl chloride was added dropwise to a solution of 1.3 g of 2- (2-pyridyl) ethylamine in pyridine (10 ml) under ice-cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and then the solvent was distilled off to give N- (2- (2-pyridyl) ethyl)-. 2-Chloro-4-nitrobenzoic acid amide is obtained as a crude product.
(2) The compound obtained in the above (1) was treated in the same manner as in Reference Example 7 (2) to give N- (2- (2-pyridyl) ethyl) -2-chloro-4-aminobenzoic acid amide 1 .85 g are obtained as a colorless powder.
MS (APCI) m / z: 276 (M + H), IR (Nujol) cm^-1: 3405,3277.
[0182]
Reference Example 10
The corresponding starting compound is treated in the same manner as in Reference Example 9 (1) (2) to give N- (2- (2-pyridyl) ethyl) -2-fluoro-4-aminobenzoic acid amide.
[0183]
Reference Example 11
(1) In a dimethoxyethane (180 ml) suspension of 10.0 g of methyl 2-iodobenzoate and 9.50 g of 4-carboxylphenylboronic acid under an argon atmosphere, 214 mg of palladium acetate, 1.00 g of triphenylphosphine and potassium carbonate A solution of 18.5 g of water (60 ml) is added. Heat the reaction to reflux overnight. The reaction solution is filtered through celite, the filtrate is acidified with a 10% aqueous hydrochloric acid solution, and then extracted with chloroform. The organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, the residue is purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 20: 1), and then recrystallized from diisopropyl ether to give 4- (2-methoxycarbonylphenyl) benzoic acid. 57 g are obtained as colorless crystals.
M. p. 154.0-155.5 ° C.
(2) To a solution of the compound obtained in the above (1) (290 mg), dimethylamine / hydrochloride (138 mg), 1-hydroxybenzotriazole (156 mg) and 4-dimethylaminopyridine (5 mg) in dimethylformamide (5 ml), triethylamine (0.4 ml) and 1-ethyl 431 mg of -3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride is added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution is poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with 1% hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 40: 1) to give 280 mg of methyl 2- (4-dimethylcarbamoylphenyl) benzoate as a pale yellow caramel substance. obtain.
[0184]
Reference Example 12-13
The corresponding starting compounds are treated in the same manner as in Reference Example 11 (1) (2) to give the compounds shown in Table 9.
[0185]
[Table 18]

[0186]
Reference Example 14
(1) Methyl 2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-methoxycarbonylbenzoate (compound obtained in Reference Example 13) 1M hydroxide in a mixed solution of 19.1 g of methanol (680 ml) -tetrahydrofuran (85 ml) An aqueous sodium solution (56.5 ml) is added, and the mixture is heated under reflux for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution is concentrated. Water is added to the residue and washed with diethyl ether. The aqueous layer is adjusted to pH 1 with 10% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; n-hexane: ethyl acetate = 3: 1), and then recrystallized with a mixed solution of ethyl acetate-n-hexane to give 2- 12.21 g of (4-trifluoromethylphenyl) -3-methoxycarbonylbenzoic acid are obtained as colorless needles.
M. p. 139.5-140.5 ° C.
(2) A solution of 500 mg of the compound obtained in the above (1) in thionyl chloride (2 ml) is heated under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction solution is concentrated. The residue is dissolved in methylene chloride (5 ml), concentrated aqueous ammonia (2 ml) is added dropwise over 5 minutes under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The organic layer is separated, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue is recrystallized from a mixed solution of diisopropyl ether-n-hexane to obtain 478 mg of methyl 2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-carbamoylbenzoate as colorless needles.
M. p. 174.0-175.5 ° C.
(3) A solution of 300 mg of the compound obtained in (2) above in phosphorus oxychloride (1 ml) is heated and stirred at 100 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution is concentrated. The residue is dissolved in chloroform, washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off to obtain 279 mg of methyl 2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-cyanobenzoate as a colorless oil.
MS (EI) m / z; 305 (M), 274, IR (neat) cm^-12232, 1733, 1620.
(4) To a mixed solution of 928 mg of the compound obtained in the above (2) in dioxane (10 ml) -pyridine (0.58 ml) was added dropwise trifluoroacetic anhydride (0.60 ml) over 5 minutes under ice-cooling. Stir at room temperature for 30 minutes. The reaction solution is diluted with ethyl acetate, washed with 5% hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off to obtain 867 mg of methyl 2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-cyanobenzoate (the compound obtained in the above (3)) as a colorless oil.
[0187]
Reference Example 15
By treating 3-methoxycarbonyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoic acid (the compound obtained in Reference Example 14 (2)) in the same manner as in Reference Example 11 (2), 3- (N, N -Dimethylcarbamoyl) -2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoic acid methyl ester is obtained as a colorless solid.
[0188]
Reference Example 16
(1) Under an argon atmosphere, a mixture of 554 mg of methyl 3-methoxy-2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoate (the compound obtained in Reference Example 12) and 8.26 g of pyridine / hydrochloride was added at 190 ° C. for 2 hours. Heat and stir for hours. After cooling to room temperature, 10% hydrochloric acid is added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with 10% hydrochloric acid and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is recrystallized from a mixed solution of diisopropyl ether-n-hexane to obtain 499 mg of 3-hydroxy-2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoic acid as colorless needles.
M. p. 169.0-170.0C.
(2) To a mixed solution of 300 mg of the compound obtained in (1) above and 2-butanone (15 ml) -dimethylformamide (5 ml) was added 735 mg of potassium carbonate and 434 mg of N- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride, and the mixture was heated overnight. Reflux. After cooling to room temperature, the reaction solution is poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 40: 1) to give 3- (2- (morpholin-4-yl) ethyl) oxy-2- (4 This gives 541 mg of (2- (morpholin-4-yl) ethyl) -trifluoromethylphenyl) benzoate as a pale yellow oil.
MS (APCI) m / z: 509 (M + H).
[0189]
Reference Example 17
By treating 3-hydroxy-2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoic acid (the compound obtained in Reference Example 16 (1)) and 2-methoxyethyl chloride in the same manner as in Reference Example 16 (2), 3- (2-Methoxyethyl) oxy-2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoic acid (2-methoxyethyl) is obtained as a colorless oil.
MS (APCI) m / z: 399 (M + H).
[0190]
Reference Example 18-23
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Reference Example 14 (1) to give the compounds shown in Table 10.
[0191]
[Table 19]

[0192]
Reference Example 24
(1) Dissolve 3.45 g of sodium in 100 ml of ethanol at room temperature. To the reaction solution, 6.3 g of cyanamide is added little by little at room temperature, followed by 18.3 g of ethoxymethylene malononitrile little by little, and the mixture is stirred at room temperature for 10 minutes. The solvent is distilled off, and the residue is triturated with chloroform to obtain 22.3 g of cyanaminomethylenemalononitrile sodium salt as a colorless powder.
(2) 10.0 g of the compound obtained in the above (1) is added to 100 ml of 47% hydrobromic acid under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction solution is diluted with 200 ml of water, and the precipitated crystals are collected by filtration and washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water. The obtained crude crystals are recrystallized from tetrahydrofuran-ethyl acetate to obtain 9.0 g of 4-amino-2-bromopyrimidine-5-carbonitrile as colorless crystals.
M. p. 270-272 ° C.

Claims (13)

General formula [I]:

(Wherein, R ¹ is (1) a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom,
(2) the formula: -CONR ⁵ R ⁶
(Wherein, R ⁵ and R ⁶ are the same or different and are selected from an alkyl group or an aryl lower alkyl group)
A group represented by, or
Equation (3):

(Wherein, n represents an integer of 0 to 3)
A group represented by
R ² is a hydrogen atom, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group, a morpholinyl lower alkoxy group, a cyano group, a carbamoyl group, or a (mono- or di-) lower alkylcarbamoyl group;
Y is = CH- or = N-,
R ³ is the formula (1):

(In the formula, m represents an integer of 0 to 3, and R ⁷ represents an organic group.)
A group represented by
Formula (2): — (CH ₂ ) _p —NHR ⁸
(In the formula, p is an integer of 1 to 6, and R ⁸ represents an organic group. However, when R ² is a hydrogen atom, R ⁸ is neither a benzenesulfonyl group nor a methoxycarbonyl group.)
A group represented by, or
_{(3): -CONH- (CH 2) q -R} 9
(In the formula, q represents an integer of 1 to 6, and R ⁹ represents an optionally substituted heterocyclic group.)
A group represented by
R ⁴ represents a hydrogen atom or a halogen atom)
A pharmaceutical composition comprising a biphenylcarboxamide derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. R ³ is the formula (1):

(In the formula, m is an integer of 0 to 3, and R ⁷ is
(I) a lower alkyl group,
(Ii) a lower alkanoyl group,
(Iii) a lower alkoxycarbonyl group,
(Iv) a lower alkyl group; an amino group which may be protected; a hydroxyl group which may be protected; a cyano group; and a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group which may be substituted with a group selected from halogen atoms;
(V) an arylsulfonyl group, or
(Vi) represents a lower alkylsulfonyl group)
A group represented by
Formula (2): — (CH ₂ ) _p —NHR ⁸
(Wherein p is an integer of 1 to 6, R ⁸ is
(I) a lower alkyl group,
(Ii) a lower alkanoyl group,
(Iii) a lower alkoxycarbonyl group,
(Iv) a lower alkyl group; an amino group which may be protected; a hydroxyl group which may be protected; a cyano group; and a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group which may be substituted with a group selected from halogen atoms;
(V) an arylsulfonyl group,
(Vi) a lower alkylsulfonyl group,
(Vii) an aromatic heterocyclic group-substituted sulfonyl group, or
(Viii) represents a di-lower alkylphosphono group. However, when R ² is a hydrogen atom, R ⁸ is neither a benzenesulfonyl group nor a methoxycarbonyl group.
A group represented by, or
_{(3): -CONH- (CH 2) q -R} 9
(Wherein q is an integer of 1 to 6, and R ⁹ is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group which may be substituted with a group selected from the following:
(I) a lower alkyl group,
(Ii) an amino group which may be protected,
(Iii) an optionally protected hydroxyl group,
(Iv) a cyano group, and
(V) a halogen atom,
Represents)
A group represented by
The pharmaceutical composition according to claim 1, which is The nitrogen-containing aromatic heterocyclic group for R ⁷ , R ⁸ or R ⁹ is a monocyclic or bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms,
The aromatic heterocyclic group of the aromatic heterocyclic group-substituted sulfonyl group for R ⁸ is a monocyclic or bicyclic aromatic ring having 1 to 4 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur; 3. The pharmaceutical composition according to claim 2, which is an aromatic heterocyclic group. The nitrogen-containing aromatic heterocyclic group represented by R ⁷ , R ⁸ or R ⁹ is a pyrrolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, or a pyrazinyl group; A pyridazinyl group, an indolyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, a quinazolinyl group, a purinyl group, a 1H-indazolyl group, a cinnolinyl group, a quinoxalinyl group, a phthalazinyl group, or a pteridinyl group,
The aromatic heterocyclic group of the aromatic heterocyclic group-substituted sulfonyl group for R ⁸ is a furyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, A pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a pyridazinyl group, an indolyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, a quinazolinyl group, a purinyl group, a 1H-indazolyl group, a cinnolinyl group, a quinoxalinyl group, a phthalazinyl group, or a pteridinyl group;
3. The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the aryl group of the arylsulfonyl group for R ⁷ or R ⁸ is a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, or a phenanthryl group. R ¹ is (1) a trifluoromethyl group, or
(2) the formula: -CONR ⁵ R ⁶
(Wherein, R ⁵ and R ⁶ are the same or different and represent an alkyl group)
A group represented by
R ² represents a hydrogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group, a morpholinyl lower alkoxy group, a di-lower alkylcarbamoyl group, or a cyano group;
R ³ is the formula (1):

(Wherein m is 1 or 2, R ⁷ is
(I) a lower alkoxycarbonyl group,
(Ii) a pyrimidinyl group optionally substituted with a group selected from a lower alkyl group, an amino group, and a cyano group, or
(Iii) a benzenesulfonyl group,
Represents)
A group represented by
Formula (2): — (CH ₂ ) _p —NHR ⁸
(Wherein p is 1 or 2, R ⁸ is
(I) a lower alkoxycarbonyl group,
(Ii) a pyrimidinyl group optionally substituted with a group selected from a lower alkyl group, an amino group, and a cyano group;
(Iii) a benzenesulfonyl group,
(Iv) a thienylsulfonyl group, or
(V) a di-lower alkylphosphono group,
Represents However, when R ² is a hydrogen atom, R ⁸ is neither a benzenesulfonyl group nor a methoxycarbonyl group.
A group represented by, or
_{(3): -CONH- (CH 2) q -R} 9
(In the formula, q represents 1 or 2, and R ⁹ represents a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, or a pyridazinyl group.)
A group represented by
The pharmaceutical composition according to claim 4, which is R ¹ is a trifluoromethyl group,
R ² is a hydrogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group, a morpholinyl lower alkoxy group, or a di-lower alkylcarbamoyl group;
Y is = CH-,
R ³ is the formula (1):

(Wherein, R ⁷ represents a lower alkoxycarbonyl group, a pyrimidinyl group, or a benzenesulfonyl group)
A group represented by, or
Formula (2): — (CH ₂ ) _p —NHR ⁸
(Wherein p is 1 or 2, R ⁸ is a pyrimidinyl group; a pyrimidinyl group substituted with an amino group and a cyano group; a benzenesulfonyl group; or a di-lower alkylphosphono group, provided that R ² is a hydrogen atom In some cases, R ⁸ is not a benzenesulfonyl group)
A group represented by
R ⁴ is a hydrogen atom,
The pharmaceutical composition according to claim 5, which is R ¹ is a trifluoromethyl group,
R ² is a hydrogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group, or a di-lower alkylcarbamoyl group;
R ³ is the formula (1):

(Wherein, R ⁷ represents a lower alkoxycarbonyl group or a pyrimidinyl group)
A group represented by, or
Formula (2): — (CH ₂ ) _p —NHR ⁸
(Wherein p represents 1 or 2, R ⁸ represents a pyrimidinyl group; or a pyrimidinyl group substituted with an amino group and a cyano group)
A group represented by
R ⁴ is a hydrogen atom,
The pharmaceutical composition according to claim 5, which is R ¹ is a trifluoromethyl group,
R ² is a hydrogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group, a morpholinyl lower alkoxy group, or a di-lower alkylcarbamoyl group;
R ³ is the formula (1):

(Wherein, R ⁷ represents a lower alkoxycarbonyl group or a pyrimidinyl group)
A group represented by, or
Formula (2): — (CH ₂ ) _p —NHR ⁸
(Wherein p represents 1 or 2, R ⁸ represents a pyrimidinyl group; or a pyrimidinyl group substituted with an amino group and a cyano group)
A group represented by
R ⁴ is a hydrogen atom,
The pharmaceutical composition according to claim 5, which is General formula [I]:

(Wherein, R ¹ is (1) a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom,
(2) the formula: -CONR ⁵ R ⁶
(Wherein, R ⁵ and R ⁶ are the same or different and are selected from an alkyl group or an aryl lower alkyl group)
A group represented by, or
Equation (3):

(Wherein, n represents an integer of 0 to 3)
A group represented by
R ² is a hydrogen atom, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group, a morpholinyl lower alkoxy group, a cyano group, a carbamoyl group, or a (mono- or di-) lower alkylcarbamoyl group;
Y is = CH- or = N-,
R ³ is the formula (1):

(In the formula, m represents an integer of 0 to 3, and R ⁷ represents an organic group.)
A group represented by, or
_{(2): -CONH- (CH 2) q -R} 9
(In the formula, q represents an integer of 1 to 6, and R ⁹ represents an optionally substituted heterocyclic group.)
A group represented by
R ⁴ represents a hydrogen atom or a halogen atom)
A pharmaceutical composition comprising a biphenylcarboxamide derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 2- (4- (2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino) benzylamino) pyrimidine,
Or a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 10, which is an apolipoprotein B secretion inhibitor. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 10, which is a serum lipid-lowering agent. Hyperlipidemia, ischemic heart disease, atherosclerosis, coronary atherosclerosis, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, familial hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, arteriosclerosis, coronary atherosclerosis, coronary artery A preventive or therapeutic agent for heart disease, ischemic brain disease, stroke, circulatory / microcirculatory disorders, thrombosis, hyperglycemia, diabetes, acute hemorrhagic pancreatitis, obesity, steatosis or constipation. The pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims.