【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、呼気を検体とする臨床検査方法及び装置の改良に係わり、被験者の呼気サンプル中に含まれる微量のガス成分濃度を、非選択性で小型高感度な検出器を用いて測定する場合において、被験者の呼出する呼気から死腔の部分を確実に排除するととともに微量の呼気サンプルを簡単、確実且つ正確に採取して分析に供するものに関する。
【０００２】
【従来の技術】
呼気は、人（或いは動物）が生命を維持している限り連続して間欠的に放出されるものである。しかも、肺胞毛細血管を流れる混合静脈血中の微量の揮発成分がガス交換により呼気中に移動するため、揮発成分に関しては呼気と血液の間には相関があると推察される。また、血液分析では困難な揮発成分の分別測定も可能であるし血液と異なり非侵襲であるので、呼気は臨床生化学検査の検体として理想的なものであると言える。
【０００３】
しかし、従来、呼気は臨床生化学検査の検体としては全くと言っていいほど使用されていない。これは、一つには呼気が臨床生化学検査の検体などになるはずが無いと言う先入観が関係者にあること、二つめには呼気中の検出対象ガスが極低濃度（ｐｐｂ 単位精々ｐｐｍ 単位）であり、そのため、微量成分の濃縮装置と大型の高感度ガス検出装置との組合せによって初めて測定可能になるものであることによる。従って、測定は特殊な機器や用具を熟練者が操作する実験室のみで行なわれ、臨床研究報告例は僅かしかない。
【０００４】
しかも、呼気は容器に採取しておいても保管や輸送に場所を取るし、ガス成分の中には不安定なものもあるので、血液と異なり分析センターなどに輸送して大型装置で分析を行なうことは容易にはできない。従って、呼気を検体とする臨床生化学検査は必然的にフェース対フェースとなり、ベッドサイド検査や救急車内でのプレホスピタル検査、診療時のスクリーニング検査、更には患者状態の監視（連続モニター）など、測定者（分析者）と被検者（患者）とが対面して測定する場合に限って有効に用いられると思われる。
【０００５】
従って、上述したように一部の実験室規模で行われている濃縮装置と大型高感度ガス検出装置を組み合わせた装置では実際上役に立たず、小型で可搬性があり、高感度でありながら操作が簡便で、安全性や測定迅速性も優れた検査装置が要求される。勿論、データの信頼性や経済性も要求される。更に、呼気中の水分が容器の壁に結露して微量のガス成分を溶解吸着させることも考えられるので、被検者（患者）から直接呼気を検査装置に吸引して測定に供するタイプのものが好ましい。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
このような観点から、本発明者らは検体として呼気を使用する臨床検査技術の確立に向けて鋭意研究を重ね、検出器に高感度なＰＩＤ（Ｐｈｏｔｏ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ：光イオン化検出器）を用いた呼気分析装置を開発した（特開平５−１６０３４１）。
【０００７】
しかしこの装置は、呼気をポンプで強制的に吸引して系外に排出する構成を採っている。従って、呼気の呼出が少ないか止まっている間も吸引されるので、呼気サンプルには大気成分が混入するおそれがあった。また、死腔部分の除去はポンプの回転時間で管理しているので、同様の理由により死腔部分の呼気が呼気サンプルに混入するおそれもあった。更に、呼気を系外に排出する途中において２箇所に三方電磁バルブを設け、その間をサンプル計量部としている。ところが、光イオン化検出器は微量の呼気サンプルしか必要としないため呼気排出管は細くならざるを得ず、そのため死腔部分の呼気を排除するために時間がかかるなどの難点があった。
【０００８】
尚、死腔とは気道空間（Ｄｅａｄ ｓｐａｃｅ）のことであり、この部分の呼気は、肺胞気からの“呼気”と吸入された“大気”が混ざったもので、正しい呼気試料（肺胞気試料）として扱うことはできない。死腔容量は、大人で約１５０〜２００ｍｌとされ、最初の吹込部分（初期呼気）は試料として取り扱ってはならず、捨てる必要がある。つまり呼気試料は、これを除いた終末呼気でなければ、信頼性が得られない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の観点から、死腔部分の呼気が確実に排除され、しかも大量に排出される呼気から微量の呼気サンプルの秤量採取が精度よく確実に行え、且つ構造が簡単で低コスト化できる呼気中の特定ガス成分の分析方法及び装置の開発を目指して鋭意研究をした結果、本発明を完成させたものである。以下、本発明を詳細に説明する。
【００１０】
本発明の分析装置は、検体として人の呼気を採用し、被験者が吹き込んだ呼気中の微量化学物質を分離測定して臨床生化学的な各種情報を得るものである。
【００１１】
本発明の分析装置（呼気中の特定ガス成分の分析装置）は、大きく分けて、マウスピースから吹き込んだ呼気を自然に排出する呼気排出経路と、該呼気排出経路の途中から呼気サンプルを秤量分取する呼気吸引経路と、秤量分取した呼気サンプルを分析する呼気測定経路及び演算処理装置から構成される。呼気排出経路は、内壁加温機能を備え先端にマウスピースが装着される呼気採取管と、流量センサを組み込んだ呼気排出管から構成される。呼気吸引経路は、呼気排出経路の途中に連結された秤量バルブの秤量弁路と該秤量弁路に呼気サンプルを吸引する吸引装置から構成される。また、呼気測定経路は、キャリアガス供給部と秤量バルブの秤量弁路、カラム、検出器、及びこれらを連結する管路から構成される。ここに秤量バルブは、呼気吸引経路と呼気測定経路に共通して組み込まれており、その秤量弁路が両経路に交互に切り換えられるようになっている。尚、呼気排出管、秤量バルブ、カラム、検出器及びこれらを連結する管路は恒温槽内に収納されている。検出器としては、微量のガス成分を紫外線或いは放射線の照射によりイオン化させてイオン化量に応じて測定信号を出力する小型高感度のもの、具体的には、光イオン化検出器（ＰＩＤ）、イオン移動度スペクトル検出器（ＩＭＳ）、電子捕獲型イオン検出器（ＥＣＤ）、水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）、或いは炎光光度検出器（ＦＰＤ）が用いられる。また演算処理装置は、流量センサの監視と秤量弁路の切替え、検量線の記憶と特定ガス成分の濃度の算出や記憶等を行なう。
【００１２】
次に呼気測定経路の呼気採取管は、その内面が体温と同じかそれより高め、例えば３６〜１００℃、より好ましくは４０〜５０℃程度になるように加温しておくことが望ましい。これは、呼気採取管の内壁に呼気中の水分が凝縮して付着し、ここにガス成分が溶解吸着されるのを防止するためである。加温するために、呼気採取管の周囲や内部に発熱体を配置するか又はそれ自体が発熱性を有する素材でチューブを構成し、その外周を断熱材で被覆した構造にするとよい。また、調温機構を組み込んでもよい。尚、呼気採取管の内径は細過ぎると呼気の吹込に抵抗感が生じるし、太過ぎると内部で乱流が生じて死腔部分の呼気が終末呼気に混ざったり秤量弁路が短くなり過ぎる。従って、呼気採取管の内径は４〜２０ｍｍφ程度、より好ましくは６〜１０ｍｍφにするとよい。また外径は、保温材等により内径よりも３〜１０ｍｍ程度大きくなる。呼気採取管に取り付けるマウスピースは、ディスポ（使い捨て）タイプのものにすると、衛生的である。
【００１３】
呼気排出管は、呼気採取管とほぼ同じ内径で秤量バルブを介して呼気採取管に連結されており、その内部に流量センサを組み込んでいる。流量センサは、自然呼出される呼気量を測定するもので、呼気量が直接計れるものでも、呼気の流出速度が測定されるものでもよい。後者の場合、呼気排出管の断面積から、呼気量が求められる。
【００１４】
呼気吸引経路は、呼気排出経路の途中に連結された秤量バルブの秤量弁路と該秤量弁路に呼気サンプルを吸引する吸引装置から構成される。呼気排出経路と秤量バルブの秤量弁路の連結は、秤量弁路を直接呼気排出経路中に開口させてもよいし、吸引路を呼気排出経路の途中から分岐しこの吸引路を秤量弁路に連結してもよい。秤量バルブは、呼気吸引経路と呼気測定経路に共通して組み込まれており、その秤量弁路が両経路に交互に切り換えられるようになっており、この秤量弁路によって呼気サンプルが秤量分取される。秤量弁路の切替えは、スライド式や回転式など各種の形式の駆動形式により行なわれる。一方、呼気サンプルの吸引は吸引ポンプやシリンジなどの吸引装置により行なわれる。もっとも、この吸引は計量するなど正確に行なう必要はなく、ただ秤量弁路に呼気サンプルを充填させるだけでよい。従って、秤量弁路の容量を考慮してその容量以上に吸引すれば、秤量弁路によって、自動的に正確な呼気サンプルの秤量分取が行なわれる。必要量の吸引が終われば、吸引装置を停止させる。呼気サンプルの容量は、１０〜１０００μｌ、より好ましくは１００〜６００μｌであるので、秤量弁路の内側寸法はこれに合わせて決定する。例えば、秤量弁路の内径が３ｍｍの場合、長さを２０ｍｍにすると内容量が約１４０μｌになる。秤量弁路を長くしたい場合、試料ループを外部に付加してもよい。
【００１５】
一方、呼気測定経路は、キャリアガス供給部と秤量バルブの秤量弁路、カラム、検出器、及びこれらを連結する管路から構成される。キャリアガス供給部は、呼気サンプルを分離カラムに送り込むキャリアガスを送出するもので、供給源としては本検査装置の携帯性から考えて小型ガスボンベが好ましい。但し、本検査装置を一定の箇所に据えつけて使用するような場合には、大型のガスボンベも使用可能である。キャリアガスとして安価な清浄空気やチッソガスを使用できるが、ヘリウムその他通常用いられるガスはいずれも使用できる。清浄空気の場合、ガスボンベに詰めずに、雰囲気空気を圧縮ポンプで供給するようにしてもよい。但し、雰囲気中の微量のガス成分の影響を排除するために、吸着材等を組み込んだエアフィルターで清浄化する必要がある。
【００１６】
本発明で用いる検出器は、ＰＩＤ（Ｐｈｏｔｏ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ：光イオン化検出器）やＩＭＳ（Ｉｏｎ Ｍｏｂｉｌｉｔｙ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ：イオン移動度スペクトル検出器）、ＥＣＤ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ：電子捕獲型イオン検出器）、ＦＩＤ（Ｆｌａｍｅ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ：水素イオン型検出器）、或いはＦＰＤ（Ｆｌａｍｅ Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：炎光光度検出器）のように、呼気中の検出対象ガス成分に光や放射線等を照射してイオン化させ、イオン化量に応じて測定信号を出力するタイプのものが用いられる。これらの検出器は、小型で極て高感度なため少量の試料ですむ。この内特に、ＰＩＤは放射線を用いないし水素ガスの燃焼も伴わないので、最も好ましいものである。また、これらは何れも非選択性であるため、カラムで分別すれば、種々の呼気ガス成分、例えばケトン体（主としてアセトン）、メタンやエタン、ペンタン等の低級炭化水素、アンモニア、メチルメルカプタン、アセトアルデヒドなどが測定できる。カラムは呼気サンプル量が微量であるため、通常キャピラリーカラムが好ましいが、サンプル量によってはパックドカラムも使用される。カラムで複数の呼気ガス成分が分別できれば、複数の検出対象ガスの測定も可能である。尚、分離カラムも含めて、秤量バルブ、呼気排出管、検出器、これらの連結管路は、呼気中の水分の凝縮を防止するために恒温槽内に収納して呼気採取管と同様３６〜１００℃、より好ましくは４０〜５０℃程度に保温するとよい。
【００１７】
演算処理装置の主要部はマイクロコンピュータであり、検出器から出力される測定信号を受け入れて演算処理し、予め記憶させている検量線から検出対象ガス成分の濃度を算出し、臨床検査データとして記憶する。また、流量センサの監視と秤量弁路の切替え、更には表示装置（ディスプレイ）や記録装置（プリンター）などの出力装置に信号を出力したり、キーボードからの入力信号を受け入れるなど装置全体の作動プログラムを管理する。
【００１８】
次に、分析装置の感度較正（キャリブレーション）について説明する。本発明の分析装置は、ガス体を測定対象にするため、測定値は恒温槽に収納されていてもなお他の変動因子に左右されることがある。即ち、カラムや検出器の経時変化や検出器の動作のバラツキ等、種々な要因によって測定値が真の値から振れることがある。そのため、毎日の測定開始時や適時に感度調整を行なうことが望ましい。このうち零点調整は、呼気測定経路にキャリアガスを供給して行なう。一方感度調整は、測定対象のガス成分を所定濃度含む高純度窒素ガス（標準ガス）を用いて行なう。即ち、秤量バルブの秤量弁路を標準ガス供給部に連なる標準ガス供給経路に組み込んで秤量弁路に濃度既知の標準ガスを吸引充填したのち、秤量弁路を標準ガス供給経路から切り離して呼気測定経路に組み込みんで標準ガス濃度を測定し、分析値の較正を行なうものである。標準ガスは、低高２種類の濃度のものを用いて３点補正をおこなってもよい。そのため、秤量バルブはその秤量弁路が呼気吸引経路と呼気測定経路及び標準ガス供給経路に相互切り換えられるようになっており、その切り換えは演算処理装置の指示で行なう。標準ガスを、呼気排出経路に吹き込んだり、呼気吸引経路の吸引路から吸引させることも出来る。ただ、前者では標準ガスを大量に消費するし、後者では分岐部分に三方コックを取付けるなど構成や操作が複雑になる難点がある。
【００１９】
以上の構成による本発明の検査装置を使用するに当たっては、まず（１）呼気採取管に装着したマウスピースを口にくわえ、測定可能状態を確認をうえ或いは測定開始ボタンを押して、被検者が呼気を呼出する。（２）呼気は、呼気排出管を通って系外に排出されるが、ほぼ死腔容量（約１５０〜２００ｍｌ）に該当する量の呼気が排出された段階で、呼気排出経路の途中から呼気吸引経路の一部をなす秤量バルブの秤量弁路に呼気サンプルを吸引分取する。（３）続いて該秤量弁路を呼気吸引経路から切り離してキャリアガス供給部に連なる呼気測定経路に組み込む。（４）秤量弁路内の呼気サンプルは、キャリアガスとともにカラムに送り込まれて特定ガス成分を分離し、検出器で特定ガス成分が検出される。（５）検出器の出力は演算処理装置で演算処理され、ここで、予め記憶させている検量線から検出対象の特定ガス成分の濃度を算出し、臨床検査データとして記憶し或いは出力装置に信号を出力する。１回の測定は、検出対象ガスの種類にもよるが数分で完了し、呼気中の単独或いは複数の特定ガス成分の濃度が迅速且つ正確に測定できる。（６）分析装置のキャリブレーションは、秤量バルブの秤量弁路を呼気測定経路に組み込んでキャリアガスを流し、その時の測定値を零点とする。また、秤量バルブの秤量弁路を標準ガス供給経路に組み込んで濃度既知の標準ガスを分取し、その時の測定値を標準ガスの濃度に較正する。
【００２０】
【発明の実施の形態】
次に、本発明を図面に示す好適な実施例に基づいて更に詳細に説明する。尚、本発明は図示のものに何ら限定されるものではない。図１は、本発明に係る呼気中の特定ガス成分の分析装置１のブロック図の一例を示す。この分析装置１は、呼気排出経路２と呼気吸引経路３、呼気測定経路４、演算処理装置５、及び入出力装置等から構成される。呼気排出経路２と呼気吸引経路３及び呼気測定経路４の大部分は、恒温槽６内に収納されている。また、図２は秤量バルブを含む呼気吸引経路の一例を示す模式図である。図３は、秤量バルブを含む呼気吸引経路の他の例を示す模式図である。
【００２１】
呼気排出経路２は、内壁加温機能を備え先端にマウスピースホルダー７が固設された呼気採取管８と流量センサ９を組み込んだ呼気排出管１０から構成される。符号１１は、マウスピースである。呼気採取管８は、内径が３〜８ｍｍ程度長さが１ｍ前後のテフロン（登録商標）製管の外周にヒータと保温材を被せたもので、その内部を加温して呼気中の水分の付着を防止する。加温は、コントローラで３６〜１００℃の任意の温度例えば５０℃に調節して行なう。
【００２２】
呼気排出管１０は、呼気採取管８とほぼ同じ内径で呼気採取管に連結されており、その内部に流量センサ９を組み込んでいる。この流量センサ９により、呼気が１５０〜２００ｍｌ程度排出されたことが検知されると、後述する呼気の吸引が行なわれる。これは、被検者の死腔部分の呼気の除去のためであるが、直前に測定した他の被検者の呼気とのコンタミネーションを防ぐ意味もある。
【００２３】
呼気吸引経路３は、呼気排出経路２の途中、好ましくは恒温叢の外部にある呼気採取管８の末端と流量センサ９の中間あたりの箇所から吸引路１２を分岐し、この吸引路１２に秤量バルブ１３の秤量弁路１４と該秤量弁路１４に呼気サンプルを吸引分取する吸引ポンプ１５を連結する。吸引装置として、シリンジを用いてもよい。この吸引は、秤量弁路に呼気サンプルを吸引充填させるだけでよいので、吸引量の正確な制御等は不要である。そして、必要量の吸引が終われば吸引装置は停止させる。一方、呼気の排出はこの吸引とは無関係であるので、最後までそのまま行なって差し支え無い。
【００２４】
秤量バルブ１３は、秤量弁路１４がスライドして呼気吸引経路３と呼気測定経路４に交互に切り換えられるようになっている。この秤量弁路によって呼気サンプルが秤量分取される。秤量弁路の内側寸法は、呼気サンプルの容量によって決まる。秤量弁路の内径を４ｍｍ、長さ２０ｍｍにすると、約２５０μｌの呼気サンプルが採取できる。尚、秤量バルブ１３はスライド式に限らず、回転式その他秤量弁路１４が自在に切り換えられるものであれば何れも使用できる。
【００２５】
次に呼気測定経路４は、キャリアガス供給部１６と秤量バルブ１３の秤量弁路１４、カラム１７、検出器１８、及びこれらを連結する管路１９、２０から構成される。キャリアガス供給部１６は、呼気サンプルを分離カラムに送り込むキャリアガスを送出するもので、清浄空気を入れた小型の空気ボンベ２１とキャリアガス送出管２２からなり、キャリアガス送出管は電磁バルブ２３に連なっている。秤量弁路１４は、呼気吸引経路３と共通である。
【００２６】
検出器１８は、ＰＩＤ（光イオン化検出器）やＩＭＳ（イオン移動度スペクトル検出器）、ＥＣＤ（電子捕獲型イオン検出器）、ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）、或いはＦＰＤ（炎光光度検出器）など、呼気中の検出対象ガス成分に光や放射線等を照射してイオン化させ、イオン化量に応じて測定信号を出力するタイプのものが用いられる。これらの検出器は、何れも小型で極て高感度であるが、なかでもＰＩＤが最も好ましい。但し、これらの検出器は非選択性であるため、呼気サンプルをカラム（キャピラリーカラム、パックドカラム）で分離して検出器１８に供給する。
【００２７】
標準ガス供給経路２４は、分析装置の感度較正のためのもので、図１、図２に示すように、標準ガス供給部２５と秤量バルブ１３の秤量弁路１４及び該秤量弁路１４に標準ガスを吸引分取する吸引ポンプ２６からなる。この吸引ポンプ２６は、呼気吸引経路３における吸引ポンプ１５と兼用してもよい。標準ガス供給部２５は、標準ガスボンベ２７と標準ガス送出管２８からなり、標準ガス送出管２８は電磁バルブ２９に連なっている。即ち、秤量バルブ１３はその秤量弁路１４が呼気吸引経路３と呼気測定経路４及び標準ガス供給経路２４に相互切り換えられるようになっている。この切り換えは演算処理装置の指示により行なわれる。
【００２８】
標準ガス供給経路２４については、図３に示すように標準ガス送出管２８を呼気吸引経路３の吸引路１２に連結し、呼気吸引経路３を利用して標準ガスの秤量を行なうようにしてもよい。符号３０は、三方弁である。
【００２９】
演算処理装置５の主要部はマイクロコンピュータ５１であり、検出器１８から出力される測定信号を受け入れて演算処理し、予め記憶させている検量線から検出対象ガス成分の濃度を算出し、臨床検査データとして記憶する。また、流量センサ９の監視と秤量弁路１４の切替え、電磁バルブ２３、２９の開閉を指示する。更に、表示装置（ディスプレイ）３１、や記録装置（プリンター）３２などの出力装置に信号を出力したり、キーボード３３からの入力信号を受け入れるなど装置全体の作動プログラムを管理する。
【００３０】
次に、図２に基づいて本発明装置の分取動作について説明する。まず測定可能状態（スタンバイ状態）を確認のうえ、被検者にマウスピースをくわえさせ、呼気Ｂを呼出させる。呼気のうち死腔部分の容量に該当する量の呼気が排出（呼出）されると、呼気排出経路の途中から呼気吸引経路の一部をなす秤量バルブの秤量弁路に呼気サンプルＳを吸引分取する（図２（ａ）の状態）。その間、被検者は最後まで呼気を呼出する。秤量弁路が呼気測定経路に切り換えられ、秤量弁路内の呼気サンプルＳは、キャリアガスＣとともにカラム１７に送り込まれ、各成分ガスの保持時間の違いにより分離分画されて順次検出器１８に至り、必要なガス成分の検出が行なわれる。検出器からの出力は演算処理装置で演算処理され、ここで、予め記憶させている検量線から検出対象の特定ガス成分の濃度を測定する。測定は、呼気の呼出後、５分程度で終了する。分析装置の感度較正は、図２（ｃ）に示すように、秤量バルブ１３の秤量弁路１４を標準ガス供給経路に組み込み、標準ガスＳｔを秤量弁路１４に吸引充填させる。ついで、秤量弁路１４を呼気測定経路に切り換えて、測定を行なう（図２（ｄ）の状態）。
【００３１】
標準ガス供給経路の構成が異なる本発明装置の分取動作について、図３により説明する。この装置では、標準ガス送出管２８を三方弁３０を介して吸引路１２に連結したもので、図３（ａ）は呼気の吸引状態を示す。同じ状態で三方弁３０を切り換えることにより、標準ガスの吸引ができる。また、図３（ｂ）は、秤量弁路１４を呼気測定経路に切り換えた状態を示す。
【００３２】
図４は、成人男子３人の３日間の絶食（Ｆａｓｔｉｎｇ ）行動に於ける延べ１０１回測定での呼気中のアセトン濃度（ｐｐｍ ）と、血中ケトン体濃度（アセト酢酸＋３−ＯＨＢＡ：μｍｏｌ／ｌ）との関係を示すグラフである。図から判るように、両者は優れた相関を示す（Ｒ＝０．９７０）。尚、呼気は図１に示す装置で３１．４μｌの呼気サンプルを分取し、ＰＩＤを検出器とし清浄空気（２０ｍｌ／分）をキャリアガスに用いて分析した。また血中ケトン体濃度は、酵素法（ケトレックス／ＫＥＴＯ３４０：三和化学研究所製）により測定した。
【００３３】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明は、マウスピースから吹き込んだ呼気を呼気排出経路の出口側に設けた流量センサで計量しながら排出し、排出量が死腔容量を越えた段階で、呼気排出経路の途中から呼気吸引経路の一部をなす秤量バルブの秤量弁路に呼気サンプルを吸引分取し、次いで秤量弁路を呼気測定経路に組み込み、測定対象の微量な呼気ガス成分をカラムで分離してガスセンサで検出して濃度測定するものである。
従って、以下のような特徴を有する。
（１） 測定操作は、スタンバイの状態でマウスピースから呼気を自然に呼出させるだけであるので、慣れない被検者でも誤作動無しで測定できる。また、施術者に特別な教育訓練を施す必要は無いし特別な操作担当者も不要となり、新しい検査としてルーチン化されても医療従事者の負担にならない。しかも、短時間に測定結果が判明し、そのデータが自動記録されるので診療にすぐ対応できる。
（２） 呼気は、死腔容量を越えた段階で自動的にサンプリングされるので、呼気サンプルから死腔部分が確実に排除され、精確な分析が可能となる。
（３） 呼気吸引経路を呼気排出経路の途中に連結することにより、検出器が要求する微量の呼気サンプルを大量に排出される呼気中から死腔部分を除いた状態で容易に分取できる。
（４） 秤量バルブの秤量弁路を呼気吸引経路から呼気測定経路に切り換えるだけでサンプリングが行なわれるので、機構が簡便であるとともに、呼気サンプルの分取が正確且つ確実に行え、精確な分析が可能となる。
（５） 標準ガス供給経路を組み込むことにより、分析装置のキャリブレーションが正確且つ確実に行なえる。
（６） 呼気採取管の内壁を加温しておくので、呼気中の微量成分の損失が無く、精度の良い測定値が再現性よく得られる。
（７） 装置が小型化するため、ベッドサイド機器として、また救急車などの車載機器として、場所を選ばず使用できる。更に、測定結果は迅速（数分）に判明し且つ記録されるので即時に診療データとして活用できるなど、実地診療上での応用範囲を広げるものである。
（８） 装置は部品構成が簡単であるので、低価格で製作できる。また消耗品としてはカラムの充填剤程度であるので、測定コストは極めて安価となる。
（９） 尚、呼気は無侵襲的な検体であり、被検者に肉体的、精神的苦痛や恐怖感、圧迫感を与えない。また、血液による感染も危惧する必要がなくなる。そのため、負荷試験などの繰り返し測定や治療中のモニターなどの連続観察において、被検者の負担が完全に解消する。しかも、即時に検査結果が得られるため、必然的に病気の早期発見ができる。
（１０） 呼気は、血液に比べて遥かに手軽且つ迅速に測定結果が得られるし、尿や唾液、汗などの非観血無侵襲臨床検査方法に比べてより正確な情報が多いため、臨床報告例が急速に増加する可能性がある。その結果、いままで不明であったある特定ガス測定が新たな疾病の診断や同定などに役立つなど、現時点では予測できない未知の現象が解明されるなど、医学上大きな貢献をなすと思われる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に係る呼気中の特定ガス成分の分析装置の一例を示す、ブロック図である。
【図２】秤量バルブを含む呼気吸引経路の一例を部分的に示す模式図で、（ａ）は呼気吸引時の状態、（ｂ）は呼気測定時の状態を示す。また（ｃ）は、標準ガス吸引時の状態、（ｄ）は標準ガス測定時の状態を示す。
【図３】秤量バルブを含む呼気排出経路の他の例を部分的に示す模式図で、（ａ）は呼気吸引時の状態、（ｂ）は呼気測定時の状態を示す。
【図４】呼気中のアセトン濃度（ｐｐｍ ）と、血中ケトン体濃度（アセト酢酸＋３−ＯＨＢＡ：μｍｏｌ／ｌ）との関係を示すグラフである。
【符号の説明】
１ 呼気中の特定ガス成分の分析装置
２ 呼気排出経路
３ 呼気吸引経路
４ 呼気測定経路
５ 演算処理装置
８ 呼気採取管
９ 流量センサ
１０ 呼気排出管
１１ マウスピース
１２ 吸引路
１３ 秤量バルブ
１４ 秤量弁路
１５ 吸引ポンプ
１６ キャリアガス供給部
１７ カラム
１８ 検出器
２４ 標準ガス供給経路
２５ 標準ガス供給部
２６ 吸引ポンプ
Ｂ 呼気
Ｓ 呼気サンプル
Ｃ キャリアガス
Ｓｔ 標準ガス[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to an improvement in a clinical test method and apparatus using breath as a specimen, and in the case where the concentration of a small amount of a gas component contained in a breath sample of a subject is measured using a nonselective, small and highly sensitive detector. The present invention relates to a method for reliably excluding a dead space portion from exhaled breath exhaled by a subject and collecting a small amount of exhaled breath sample simply, reliably and accurately for analysis.
[0002]
[Prior art]
Expiration is one that is continuously and intermittently released as long as a person (or animal) is alive. Moreover, since a small amount of volatile components in the mixed venous blood flowing through the alveolar capillaries move into exhaled air by gas exchange, it is presumed that there is a correlation between exhaled air and blood with respect to volatile components. In addition, it is possible to separately measure volatile components which are difficult in blood analysis, and since it is non-invasive unlike blood, it can be said that breath is ideal as a specimen for clinical biochemical tests.
[0003]
However, conventionally, breath has not been used as a specimen for clinical biochemical examination at all. This is because, first of all, concerned parties have a prejudice that exhaled air cannot be a specimen for clinical biochemical tests, and secondly, the extremely low concentration (ppb unit at most ppm) of the gas to be detected in exhaled air. Unit), and therefore can be measured for the first time by a combination of an apparatus for concentrating a trace component and a large-sized high-sensitivity gas detector. Therefore, the measurement is performed only in a laboratory in which specialized equipment and tools are operated by a skilled person, and there are few clinical research reports.
[0004]
In addition, even if the exhaled breath is collected in a container, it requires space for storage and transportation, and some of the gas components are unstable. It is not easy to do. Therefore, clinical biochemical tests using breath as a sample are inevitably face-to-face, such as bedside tests, prehospital tests in ambulances, screening tests during medical treatment, and monitoring of patient status (continuous monitoring). It seems to be used effectively only when the measurement is performed face-to-face with the measurer (analyst) and the subject (patient).
[0005]
Therefore, as described above, an apparatus that combines a concentrator and a large-sized high-sensitivity gas detector that are performed on a part of a laboratory scale is practically useless, and is small, portable, and highly operable while having high sensitivity. Inspection equipment that is simple and has excellent safety and quick measurement is required. Of course, data reliability and economy are also required. Furthermore, since it is conceivable that moisture in the exhaled breath may condense on the wall of the container and dissolve and adsorb a small amount of gas components, the type in which the exhaled breath is directly sucked from the subject (patient) into the inspection device and used for measurement. Is preferred.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
From such a viewpoint, the present inventors have intensively studied to establish a clinical testing technique using breath as a specimen, and used a highly sensitive PID (Photo Ionization Detector: photoionization detector) as a detector. A breath analyzer has been developed (JP-A-5-160341).
[0007]
However, this device employs a configuration in which exhaled air is forcibly suctioned by a pump and discharged out of the system. Therefore, since the exhalation is aspirated while the exhalation is small or stopped, there is a possibility that the exhalation sample may be mixed with atmospheric components. Further, since the removal of the dead space is controlled by the rotation time of the pump, there is a possibility that the expired air from the dead space may be mixed into the breath sample for the same reason. Furthermore, a three-way electromagnetic valve is provided at two places while the exhaled air is being discharged out of the system, and a portion between them is used as a sample measuring section. However, since the photoionization detector requires only a small amount of exhaled breath sample, the exhalation discharge tube has to be narrowed, so that it takes a long time to eliminate exhaled breath in the dead space.
[0008]
The dead space is an airway space (Dead space), and the expiration in this portion is a mixture of “exhalation” from the alveoli and the inhaled “atmosphere”. Cannot be treated as). The dead space volume is approximately 150-200 ml for adults and the first insufflation (initial expiration) must not be treated as a sample and must be discarded. In other words, the reliability of the breath sample cannot be obtained unless it is the end breath excluding this.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
In view of the above, the present inventors ensure that exhalation of the dead space is reliably eliminated, and that a small amount of exhaled breath sample can be accurately weighed and collected from exhaled exhaled air, and the structure is simple and low cost. The present invention has been completed as a result of intensive studies aimed at developing a method and an apparatus for analyzing a specific gas component in exhaled breath which can be converted into a gas. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0010]
The analyzer of the present invention employs human breath as a specimen, and separates and measures trace chemical substances in the breath breathed by the subject to obtain various clinical biochemical information.
[0011]
The analyzer of the present invention (analyzer for a specific gas component in exhaled breath) is roughly divided into an exhaled breathing path for naturally exhaling the exhaled breath blown from a mouthpiece, and a weighed sample from the middle of the exhaled breathing path. It is composed of an exhalation suction path to be taken, an exhalation measurement path for analyzing the exhaled breath sample weighed and collected, and an arithmetic processing unit. The exhalation discharge path includes an exhalation collection tube having an inner wall heating function and a mouthpiece attached to the tip, and an exhalation discharge tube incorporating a flow rate sensor. The exhalation suction path includes a weighing valve path of a weighing valve connected in the middle of the exhalation discharge path, and a suction device that aspirates an exhalation sample into the weighing valve path. The breath measurement path includes a carrier gas supply unit, a weighing valve path of a weighing valve, a column, a detector, and a pipe connecting these. Here, the weighing valve is incorporated in both the exhalation suction path and the exhalation measurement path, and the weighing valve path is alternately switched to both paths. The exhalation discharge pipe, the weighing valve, the column, the detector, and the conduit connecting these are housed in a thermostat. As a detector, a small and highly sensitive detector that ionizes a trace amount of gas component by irradiation of ultraviolet rays or radiation and outputs a measurement signal in accordance with the ionization amount, specifically, a photoionization detector (PID), A degree spectrum detector (IMS), an electron capture ion detector (ECD), a flame ionization detector (FID), or a flame photometric detector (FPD) is used. The arithmetic processing unit also monitors the flow sensor, switches the weighing valve path, stores the calibration curve, and calculates and stores the concentration of the specific gas component.
[0012]
Next, it is desirable to heat the exhalation collection tube of the exhalation measurement path so that the inner surface thereof is equal to or higher than the body temperature, for example, about 36 to 100 ° C, more preferably about 40 to 50 ° C. This is to prevent the moisture in the exhaled air from condensing and adhering to the inner wall of the exhalation collection tube, thereby preventing the gas components from being dissolved and adsorbed. For heating, a heating element may be arranged around or inside the breath collection tube, or the tube may be formed of a material having heat generation itself, and the outer periphery may be covered with a heat insulating material. Further, a temperature control mechanism may be incorporated. If the inside diameter of the exhalation collection tube is too small, a feeling of resistance to inhalation of exhalation occurs, and if it is too large, turbulence occurs inside and the exhalation in the dead space mixes with the end exhalation or the weighing valve path becomes too short. Therefore, the inside diameter of the breath collection tube should be about 4 to 20 mm, more preferably 6 to 10 mm. The outer diameter is about 3 to 10 mm larger than the inner diameter due to a heat insulating material or the like. It is sanitary if the mouthpiece attached to the breath collection tube is of a disposable type.
[0013]
The exhalation discharge tube is connected to the exhalation collection tube through a weighing valve at substantially the same inside diameter as the exhalation collection tube, and incorporates a flow sensor therein. The flow sensor measures the volume of expiration that is spontaneously exhaled, and may be a device that can directly measure the volume of expiration or a device that measures the outflow speed of exhalation. In the latter case, the expiratory volume is determined from the cross-sectional area of the exhalation discharge tube.
[0014]
The exhalation suction path includes a weighing valve path of a weighing valve connected in the middle of the exhalation discharge path, and a suction device that aspirates an exhalation sample into the weighing valve path. The connection between the exhalation discharge path and the weighing valve path of the weighing valve may be such that the weighing valve path is directly opened in the exhalation discharge path, or the suction path is branched from the middle of the exhalation discharge path and the suction path is connected to the weighing valve path. They may be connected. The weighing valve is incorporated in both the exhalation suction path and the exhalation measurement path, and the weighing valve path is alternately switched to both paths. The weighing valve path weighs and dispenses the exhaled sample. You. Switching of the weighing valve path is performed by various types of driving methods such as a sliding type and a rotary type. On the other hand, the breath sample is suctioned by a suction device such as a suction pump or a syringe. However, this suction need not be performed accurately, such as by weighing, but only by filling the weighing valve line with the breath sample. Therefore, by taking into account the capacity of the weighing valve path and suctioning it beyond the capacity, the weighing valve path automatically performs accurate weighing and dispensing of the breath sample. When the required amount of suction is completed, the suction device is stopped. Since the volume of the breath sample is 10-1000 [mu] l, more preferably 100-600 [mu] l, the inside dimensions of the weighing valve path are determined accordingly. For example, when the inner diameter of the weighing valve path is 3 mm, when the length is set to 20 mm, the content becomes about 140 μl. If it is desired to lengthen the weighing valve path, a sample loop may be added to the outside.
[0015]
On the other hand, the breath measurement path includes a carrier gas supply unit, a weighing valve path of a weighing valve, a column, a detector, and a pipe connecting these. The carrier gas supply unit sends out a carrier gas for sending the breath sample to the separation column, and a small gas cylinder is preferable as a supply source in view of the portability of the present inspection apparatus. However, in the case where the present inspection apparatus is installed and used in a certain place, a large gas cylinder can be used. Inexpensive clean air or nitrogen gas can be used as the carrier gas, but helium and other commonly used gases can be used. In the case of clean air, atmospheric air may be supplied by a compression pump without packing in a gas cylinder. However, in order to eliminate the influence of a trace amount of gas components in the atmosphere, it is necessary to clean the air with an air filter incorporating an adsorbent or the like.
[0016]
Detectors used in the present invention include PID (Photo Ionization Detector: Photo Ionization Detector), IMS (Ion Mobility Spectrometer: Ion Mobility Spectrometer), ECD (Electron Capture Detector: Electron Capture Ion, Electron Capture ID). Like a Flame Ionization Detector: or a FPD (Frame Photometric Detector: Flame Photometric Detector), a gas component to be detected in exhaled air is irradiated with light, radiation, or the like to ionize the ionized gas, and the amount of ionization is reduced. A type that outputs a measurement signal in response to this is used. These detectors are small and extremely sensitive, so they require a small amount of sample. Among them, PID is most preferable because it does not use radiation and does not involve burning of hydrogen gas. Since these are all non-selective, if they are separated by a column, various exhaled gas components such as ketone bodies (mainly acetone), lower hydrocarbons such as methane, ethane and pentane, ammonia, methyl mercaptan, acetaldehyde Can be measured. Since the amount of the breath sample is very small, a capillary column is usually preferable, but a packed column is also used depending on the sample amount. If a plurality of exhaled gas components can be separated by the column, a plurality of gases to be detected can be measured. In addition, the weighing valve, the exhalation discharge pipe, the detector, and the connecting line of these, including the separation column, are housed in a constant temperature bath to prevent condensation of moisture in the exhaled breath, and are similar to the exhalation collection pipe. The temperature should be kept at 100 ° C, more preferably at about 40 to 50 ° C.
[0017]
The main part of the arithmetic processing unit is a microcomputer, which receives the measurement signal output from the detector, performs arithmetic processing, calculates the concentration of the gas component to be detected from a previously stored calibration curve, and stores it as clinical test data. I do. In addition, the operation program of the entire device, such as monitoring of the flow sensor and switching of the weighing valve path, and further outputting a signal to an output device such as a display device (display) or a recording device (printer) or accepting an input signal from a keyboard. Manage.
[0018]
Next, the sensitivity calibration of the analyzer will be described. Since the analyzer of the present invention targets a gas body for measurement, the measured value may be influenced by other variables even if the measured value is stored in a constant temperature bath. That is, the measured value may fluctuate from the true value due to various factors such as a change over time of the column or the detector or a variation in the operation of the detector. Therefore, it is desirable to perform sensitivity adjustment at the start of measurement every day or at an appropriate time. Of these, the zero point adjustment is performed by supplying a carrier gas to the breath measurement path. On the other hand, sensitivity adjustment is performed using a high-purity nitrogen gas (standard gas) containing a predetermined concentration of a gas component to be measured. That is, the weighing valve path of the weighing valve is incorporated into the standard gas supply path connected to the standard gas supply unit, and the weighing valve path is suction-filled with a standard gas having a known concentration. The standard gas concentration is measured by incorporating it in the path, and the analytical value is calibrated. As the standard gas, three-point correction may be performed using two types of low and high concentrations. Therefore, the weighing valve is configured such that the weighing valve path can be switched between a breath suction path, a breath measurement path, and a standard gas supply path, and the switching is performed according to an instruction from the arithmetic processing unit. The standard gas can be blown into the exhalation discharge path or sucked from the suction path of the exhalation suction path. However, the former has a drawback in that the configuration and operation are complicated, for example, a large amount of standard gas is consumed, and the latter has a three-way cock attached to a branch portion.
[0019]
In using the test apparatus of the present invention having the above-described configuration, first, (1) a mouthpiece attached to a breath collection tube is put in a mouth, and a measurable state is checked or a measurement start button is pressed. Inhale the exhalation. (2) Exhaled air is discharged out of the system through an exhalation discharge tube. When the amount of expired air corresponding to the dead space volume (approximately 150 to 200 ml) is exhaled, the exhaled air is expired from the middle of the exhaled air discharge route. The exhaled breath sample is aspirated and dispensed into a weighing valve path of a weighing valve that forms a part of the suction path. (3) Subsequently, the weighing valve path is separated from the exhalation suction path and incorporated into the exhalation measurement path connected to the carrier gas supply unit. (4) The breath sample in the weighing valve path is sent to the column together with the carrier gas to separate the specific gas component, and the specific gas component is detected by the detector. (5) The output of the detector is subjected to arithmetic processing by an arithmetic processing unit. Here, the concentration of the specific gas component to be detected is calculated from a calibration curve stored in advance and stored as clinical test data or a signal is output to the output device. Is output. One measurement is completed in a few minutes, depending on the type of gas to be detected, and the concentration of one or a plurality of specific gas components in exhaled breath can be measured quickly and accurately. (6) Calibration of the analyzer is performed by incorporating the weighing valve path of the weighing valve into the breath measurement path, flowing the carrier gas, and setting the measured value at that time to zero. In addition, the weighing valve path of the weighing valve is incorporated in the standard gas supply path, a standard gas having a known concentration is sampled, and the measured value at that time is calibrated to the standard gas concentration.
[0020]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Next, the present invention will be described in more detail based on preferred embodiments shown in the drawings. Note that the present invention is not limited to those shown in the drawings. FIG. 1 shows an example of a block diagram of an apparatus 1 for analyzing a specific gas component in breath according to the present invention. The analyzer 1 includes an exhalation discharge path 2, an exhalation suction path 3, an exhalation measurement path 4, an arithmetic processing unit 5, an input / output device, and the like. Most of the exhalation discharge path 2, the exhalation suction path 3, and the exhalation measurement path 4 are housed in a thermostat 6. FIG. 2 is a schematic diagram showing an example of a breath suction path including a weighing valve. FIG. 3 is a schematic diagram showing another example of the breath suction path including the weighing valve.
[0021]
The exhalation discharge path 2 includes an exhalation collection tube 8 having an inner wall warming function and a mouthpiece holder 7 fixed at the end, and an exhalation discharge tube 10 incorporating a flow rate sensor 9. Reference numeral 11 denotes a mouthpiece. The breath collection tube 8 is a tube made of Teflon (registered trademark) having an inner diameter of about 3 to 8 mm and a length of about 1 m covered with a heater and a heat insulating material. Prevents adhesion. The heating is performed by adjusting the temperature to an arbitrary temperature of 36 to 100 ° C, for example, 50 ° C by a controller.
[0022]
The exhalation discharge tube 10 is connected to the exhalation collection tube at substantially the same inside diameter as the exhalation collection tube 8 and incorporates the flow sensor 9 therein. When the flow sensor 9 detects that about 150 to 200 ml of exhaled air has been discharged, the exhaled air described below is suctioned. This is for the purpose of removing the exhaled air from the dead space of the subject, but also has the meaning of preventing contamination with the exhaled breath of the other subject measured immediately before.
[0023]
The exhalation suction path 3 branches the aspiration path 12 from the midpoint of the exhalation discharge path 2, preferably from a point near the end of the exhalation collection tube 8 outside the constant temperature plexus and the flow sensor 9, and weighs the suction path 12. A weighing valve path 14 of the valve 13 and a suction pump 15 for suctioning and collecting the breath sample are connected to the weighing valve path 14. A syringe may be used as the suction device. This suction only needs to cause the weighing valve path to be filled with the breath sample by suction, so that accurate control of the suction amount and the like are unnecessary. When the required amount of suction is completed, the suction device is stopped. On the other hand, since the exhalation is not related to the suction, the exhalation can be performed as it is until the end.
[0024]
The weighing valve 13 is configured such that the weighing valve path 14 slides and is alternately switched between the exhalation suction path 3 and the exhalation measurement path 4. The breath sample is weighed and dispensed by the weighing valve path. The inner dimensions of the weighing valve path depend on the volume of the breath sample. When the inner diameter of the weighing valve path is 4 mm and the length is 20 mm, about 250 μl of a breath sample can be collected. The weighing valve 13 is not limited to a slide type, but may be any type such as a rotary type and any type in which the weighing valve path 14 can be freely switched.
[0025]
Next, the breath measurement path 4 includes a carrier gas supply unit 16, a weighing valve line 14 of a weighing valve 13, a column 17, a detector 18, and lines 19 and 20 connecting these. The carrier gas supply unit 16 sends out a carrier gas for sending a breath sample to a separation column, and is composed of a small air cylinder 21 containing clean air and a carrier gas delivery pipe 22. The carrier gas delivery pipe is connected to an electromagnetic valve 23. It is connected. The weighing valve path 14 is common to the exhalation suction path 3.
[0026]
The detector 18 includes a PID (photoionization detector), IMS (ion mobility spectrum detector), ECD (electron capture ion detector), FID (hydrogen flame ionization detector), or FPD (flame photometric detector). ), A type that emits light or radiation to the gas component to be detected in the exhaled air to ionize it, and outputs a measurement signal according to the amount of ionization is used. Each of these detectors is small and extremely sensitive, but PID is most preferred. However, since these detectors are non-selective, the breath sample is separated by a column (capillary column, packed column) and supplied to the detector 18.
[0027]
The standard gas supply path 24 is for calibrating the sensitivity of the analyzer. As shown in FIGS. 1 and 2, the standard gas supply section 25, the weighing valve path 14 of the weighing valve 13, and the standard gas supply path It comprises a suction pump 26 for suctioning and separating gas. This suction pump 26 may also be used as the suction pump 15 in the exhalation suction path 3. The standard gas supply unit 25 includes a standard gas cylinder 27 and a standard gas delivery pipe 28, and the standard gas delivery pipe 28 is connected to an electromagnetic valve 29. That is, the weighing valve 13 is configured such that the weighing valve path 14 can be switched between the breath suction path 3, the breath measurement path 4, and the standard gas supply path 24. This switching is performed according to an instruction from the arithmetic processing unit.
[0028]
As for the standard gas supply path 24, as shown in FIG. 3, the standard gas delivery pipe 28 is connected to the suction path 12 of the breath suction path 3, and the standard gas is weighed using the breath suction path 3. Good. Reference numeral 30 denotes a three-way valve.
[0029]
The main part of the arithmetic processing unit 5 is a microcomputer 51, which receives a measurement signal output from the detector 18, performs an arithmetic process, calculates a concentration of a gas component to be detected from a calibration curve stored in advance, and performs a clinical test. Store as data. Further, it instructs monitoring of the flow sensor 9, switching of the weighing valve path 14, and opening and closing of the electromagnetic valves 23 and 29. Further, it manages an operation program of the entire apparatus, such as outputting a signal to an output device such as a display device (display) 31 and a recording device (printer) 32, and accepting an input signal from a keyboard 33.
[0030]
Next, the sorting operation of the apparatus of the present invention will be described with reference to FIG. First, after confirming the measurable state (standby state), the subject is caused to hold the mouthpiece and exhalation B is called. When the expiration of the amount corresponding to the capacity of the dead space portion of the expiration is exhaled (exhaled), the exhalation sample S is aspirated from the midway of the exhalation discharge path to the weighing valve path of the weighing valve forming a part of the exhalation suction path. (FIG. 2A). Meanwhile, the subject exhales to the end. The weighing valve path is switched to the breath measurement path, and the breath sample S in the weighing valve path is sent to the column 17 together with the carrier gas C, separated and fractionated by the difference in the retention time of each component gas, and sequentially sent to the detector 18. As a result, necessary gas components are detected. The output from the detector is subjected to arithmetic processing by an arithmetic processing unit, where the concentration of the specific gas component to be detected is measured from a calibration curve stored in advance. The measurement is completed about 5 minutes after exhalation. In the sensitivity calibration of the analyzer, as shown in FIG. 2C, the weighing valve path 14 of the weighing valve 13 is incorporated in the standard gas supply path, and the standard gas St is suction-filled into the weighing valve path 14. Next, the measurement is performed by switching the weighing valve path 14 to the breath measurement path (the state shown in FIG. 2D).
[0031]
The sorting operation of the apparatus of the present invention having a different standard gas supply path will be described with reference to FIG. In this device, the standard gas delivery pipe 28 is connected to the suction passage 12 via the three-way valve 30, and FIG. By switching the three-way valve 30 in the same state, the standard gas can be sucked. FIG. 3B shows a state in which the weighing valve path 14 is switched to the breath measurement path.
[0032]
FIG. 4 shows the acetone concentration (ppm) in exhaled air and the blood ketone body concentration (acetoacetic acid + 3-OHBA: μmol / μm) measured by a total of 101 measurements during three days of fasting behavior of three adult males. 1 is a graph showing the relationship with 1). As can be seen, both show excellent correlation (R = 0.970). The expiration was performed by using a device shown in FIG. 1 to collect a 31.4 μl exhaled breath sample, and analyzed using PID as a detector and clean air (20 ml / min) as a carrier gas. The blood ketone body concentration was measured by an enzyme method (Ketolex / KETO340: manufactured by Sanwa Chemical Laboratory).
[0033]
【The invention's effect】
As described above, the present invention discharges exhaled air blown from a mouthpiece while measuring it with a flow rate sensor provided on the outlet side of the exhaled air discharge path. From the middle of the process, the breath sample is suctioned and dispensed into the weighing valve path of the weighing valve that forms part of the breath suction path, then the weighing valve path is incorporated into the breath measurement path, and a small amount of the breath gas component to be measured is separated by a column. The concentration is measured by detecting with a gas sensor.
Therefore, it has the following features.
(1) In the measurement operation, the exhaled breath is naturally spontaneously exhaled from the mouthpiece in the standby state, so that an unfamiliar subject can measure without malfunction. Also, there is no need to provide special training for the practitioner and no special operator is required, and even if a new test is routinely performed, it does not burden the medical staff. In addition, since the measurement result is determined in a short time and the data is automatically recorded, it is possible to immediately respond to medical treatment.
(2) Since the exhaled breath is automatically sampled at a stage beyond the dead space volume, the dead space portion is reliably excluded from the exhaled breath sample, and accurate analysis is possible.
(3) By connecting the exhalation suction path to the middle of the exhalation discharge path, a small amount of exhaled breath sample required by the detector can be easily collected in a state excluding the dead space portion from the exhaled air exhaled in large quantities.
(4) Since sampling is performed simply by switching the weighing valve path of the weighing valve from the exhalation suction path to the exhalation measurement path, the mechanism is simple, and the exhalation sample can be accurately and reliably collected, and accurate analysis can be performed. It becomes possible.
(5) The calibration of the analyzer can be performed accurately and reliably by incorporating the standard gas supply path.
(6) Since the inner wall of the breath collection tube is heated, there is no loss of trace components in the breath and accurate measurement values can be obtained with good reproducibility.
(7) Since the device is miniaturized, it can be used as a bedside device or as an in-vehicle device such as an ambulance at any place. Further, the measurement result is quickly (several minutes) determined and recorded, so that it can be used immediately as medical data, thereby expanding the application range in practical medical care.
(8) Since the device has a simple component configuration, it can be manufactured at a low price. In addition, since the consumables are about the same as the packing material of the column, the measurement cost is extremely low.
(9) The exhalation is a non-invasive sample, and does not give the subject any physical, mental pain, fear, or oppression. Also, there is no need to worry about infection by blood. Therefore, the burden on the subject can be completely eliminated in repeated measurement such as a load test or continuous observation using a monitor during treatment. Moreover, since the test results can be obtained immediately, it is inevitable that the disease can be detected early.
(10) Expiration provides much easier and faster measurement results than blood, and has more accurate information than non-invasive non-invasive clinical test methods such as urine, saliva, and sweat. Reported cases may increase rapidly. As a result, it is expected that the measurement of a specific gas, which was unknown until now, will be useful for diagnosis and identification of new diseases, and that unknown phenomena that cannot be predicted at this time will be clarified.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a block diagram showing an example of an apparatus for analyzing a specific gas component in breath according to the present invention.
FIGS. 2A and 2B are schematic diagrams partially showing an example of a breath suction path including a weighing valve, wherein FIG. 2A shows a state at the time of breath suction and FIG. 2B shows a state at the time of breath measurement. (C) shows the state when the standard gas is sucked, and (d) shows the state when the standard gas is measured.
3A and 3B are schematic diagrams partially showing another example of the exhalation discharge path including a weighing valve, wherein FIG. 3A shows a state at the time of exhalation suction, and FIG. 3B shows a state at the time of exhalation measurement.
FIG. 4 is a graph showing the relationship between the concentration of acetone (ppm) in breath and the concentration of ketone bodies in blood (acetoacetic acid + 3-OHBA: μmol / l).
[Explanation of symbols]
1 Device for analyzing specific gas components in exhaled air
2 Exhalation discharge route
3 Expiration suction route
4 Breath measurement route
5 Arithmetic processing unit
8 Breath collection tube
9 Flow sensor
10 Exhalation discharge tube
11 mouthpiece
12 suction path
13 Weighing valve
14 Weighing valve path
15 Suction pump
16 Carrier gas supply section
17 columns
18 Detector
24 Standard gas supply path
25 Standard gas supply section
26 Suction pump
B exhalation
S breath sample
C Carrier gas
St standard gas
