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JP2003530343A - アルドステロンシンターゼインヒビター単体またはａｔ１−レセプターアンタゴニストとの組み合わせの新規医薬使用 - Google Patents

アルドステロンシンターゼインヒビター単体またはａｔ１−レセプターアンタゴニストとの組み合わせの新規医薬使用

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JP2003530343A
JP2003530343A JP2001574092A JP2001574092A JP2003530343A JP 2003530343 A JP2003530343 A JP 2003530343A JP 2001574092 A JP2001574092 A JP 2001574092A JP 2001574092 A JP2001574092 A JP 2001574092A JP 2003530343 A JP2003530343 A JP 2003530343A
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JP
Japan
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hypertension
renal failure
combination
receptor antagonist
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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Application number
JP2001574092A
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English (en)
Inventor
ロナルド・エドワード・スティール
Original Assignee
ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト filed Critical ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、(i)アルドステロンシンターゼインヒビターまたは薬学的に許容されるその塩単体または(ii) それぞれの場合に、薬学的に許容されるその塩の、AT1-レセプターアンタゴニストまたは利尿薬と組みあわせたAT1-レセプターアンタゴニストとの組み合わせおよび(iii)薬学的に許容される担体からなる医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、 (i)アルドステロンシンターゼインヒビターまたは薬学的に許容されるその塩単
体または、 (ii) AT1-レセプターアンタゴニストまたは利尿薬と組み合わせたAT1レセプター
アンタゴニストまたは、それぞれの場合に、薬学的に許容されるその塩との組み
あわせ、および (iii)薬学的に許容される担体 を含む医薬組成物に関する。
【０００２】 本発明はさらに、本発明の医薬組成物を投与することを含む、 (a)高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成後の
再狭窄、および冠状動脈バイパス外科手術後の再狭窄; (b)アテローム性動脈硬化症、インスリン耐性および症候群X、２型糖尿病、肥満
症、ネフロパシー、腎不全、例えば、慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞
(MI)後の生存、冠状動脈心疾患、高齢者の高血圧、家族性異常脂血性（dyslipid
emic ） 高血圧、コラーゲンの形成の増加、フィブロシス、および高血圧後のレ
モデリング (その組み合わせの抗増殖性効果)、高血圧に随伴するまたはしない
すべてのこれらの疾患または状態; および (c)高血圧を伴うまたは伴わない内皮機能障害 からなる群より選択される疾患または状態の予防、進行の遅延または処置のため
の方法に関する。
【０００３】 好ましい実施態様では、本発明は、有効量のアルドステロンシンターゼインヒ
ビターまたは薬学的に許容されるその塩を、ヒトを含む温血動物にその必要に応
じて投与することを含む、高血圧を伴うまたは伴わない内皮機能障害の予防、進
行の遅延または処置の方法に関する。
【０００４】 AT1-レセプターアンタゴニスト (またアンギオテンシンIIレセプターアンタゴ
ニストと呼ばれる)は、アンギオテンシンIIレセプターのAT1-レセプターサブタ
イプに結合するが、該レセプターの活性化という結果とならない、活性成分であ
ると理解される。AT1 レセプターの阻害の結果として、これらのアンタゴニスト
は、例えば、血圧降下剤としてまたは鬱血性心不全の処置のために使用すること
ができる。
【０００５】 このクラスのAT1レセプターアンタゴニストは、種々の構造特徴を有する化合
物を含み、非ペプチド性のものが本質的に好ましい。例えば、バルサルタン、ロ
サルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン
、タソサルタン、テルミサルタン、Ｅ−１４７７と称する以下の式を有する化合
物
【化５】 、
【０００６】 ＳＣ−５２４５８と称する以下の式を有する化合物
【化６】 、
【０００７】 およびＺＤ−８７３１と称する以下の式を有する化合物
【化７】 、
【０００８】 または、それぞれの場合に、その薬学的に許容される塩からなる群より選択さ
れる、化合物を言及し得る。
【０００９】 好ましいAT1-レセプターアンタゴニストは、明示したこれらの物質であり、バ
ルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩が最も好ましい。
【００１０】 利尿薬は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチア
ジド、およびクロロチアリドンからなる群より選択されるチアジド誘導体である
。ヒドロクロロチアジドが最も好ましい。
【００１１】 アルドステロンシンターゼインヒビターは、コルトコステロン(cortocosteron
e)をヒドロキシル化することによってコルチコステロンをアルドステロンに変換
し、18-OH-コルチコステロンおよび18-OH-コルチコステロンないしアルドステロ
ンを形成する酵素である。高血圧および原発性アルドステロン症の処置のために
適用されるべきであると知られるこのクラスのアルドステロンシンターゼインヒ
ビターは、ステロイド性および非-ステロイド性 アルドステロンシンターゼイン
ヒビターの両方を含み、後者が最も好ましい。
【００１２】 商業的に入手可能なアルドステロンシンターゼインヒビターまたは保健機関に
よって承認されたこれらのアルドステロンシンターゼインヒビターが好ましい。
【００１３】 このクラスのアルドステロンシンターゼインヒビターは、種々の構造特徴を有
する化合物を含む。例えば、非-ステロイド性アルマターゼ（ aromatase） イン
ヒビターであるアナステロゾール、ファドロゾール (その(+)-エナンチオマーを
含む)、並びにステロイド性アルマターゼインヒビターであるエクセメスタン（e
xemestane）、または、それぞれの場合に適用可能な場合に、薬学的に許容され
るその塩からなる群より選択される化合物を言及し得る。
【００１４】 最も好ましい非-ステロイド性アルドステロンシンターゼインヒビターは、式
【化８】 のファドロゾール (米国特許4617307および4889861)のヒドロクロリドの(+)-エ
ナンチオマーである。
【００１５】 驚くべきことに、本発明に従う医薬組成物は有利な、特に相乗的（＝相加的よ
り大きい）、治療効果、組み合わせ処置の結果であるさらなる利点、例えば、そ
れぞれ、AR1−レセプターまたはアルドステロンシンターゼインヒビターと関連
性のある疾患および状態への効験の驚異的延長、より広い種々の治療処置および
驚異的な有利な効果を示す。
【００１６】 本発明に従う組成物は、 (a)高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成後の
再狭窄、および冠状動脈バイパス外科手術後の再狭窄; (b)アテローム性動脈硬化症、インスリン耐性および症候群X、2型糖尿病、肥満
症、ネフロパシー、腎不全、例えば、 慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗
塞(MI)後の生存、冠状動脈心疾患、高齢者の高血圧、家族性異常脂血性（dyslip
idemic ） 高血圧、コラーゲンの形成の増加、フィブロシス、および高血圧後の
レモデリング(その組み合わせの抗増殖性効果)、高血圧に随伴するまたはしない
すべてのこれらの疾患または状態;および (c)高血圧に伴うまたは伴わない内皮機能障害 からなる群より選択される疾患または状態の予防、進行の遅延および処置に使用
することができる。
【００１７】 当業者は、前および後で指摘の治療適応および有利な効果を証明するための関
連動物試験モデルを選択することが十分可能である。
【００１８】 これら有利な効果は、例えば、G. Jeremic et al. in J. Cardovasc. Pharmac
ol. 27:347-354, 1996によって開示されるような試験モデルで実証できる。
【００１９】試験計画 実行すべき研究で、ラットでの永久冠状動脈閉塞(CAO)を、急性心筋梗塞のモ
デルとして使用する。実験を以下の特徴で特徴付けられる５処置群で実行する: 偽手術(sham-operated) 動物 CAO + 担体 CAO + バルサルタン CAO + アルドステロンシンターゼインヒビター CAO + AT1-レセプターアンタゴニスト + アルドステロンシンターゼインヒビタ
ー。
【００２０】 以下の投与の用量および経路を適用できる: 例えば、AT1-レセプターアンタゴニストであるバルサルタンのために、 a) -3dないし+2d: s.c. 注射 2.5 mg/kg BW/12 時間（h） b) +3dないし+28d: s.c. アルザ・オスモティック・ミニパンパス5mg/kg/d
【００２１】 ファドロゾールのヒドロクロリドの(+)-エナンチオナー （enantioner）のた
めに アルザ・オスモティック・ミニパンパス0.4 mg/kg/d.
【００２２】 研究中に以下の変化を測定する: 梗塞部サイズ 左心室体積 スペアのLV心筋中の間質性および血管周囲性コラーゲン密度 ウェスタンブロットによる予備のLV心筋中のCOL-IおよびCOL-IIIタンパク質含
量 LV心筋中の切片中の心臓ミオサイト横断切片面積および長さ AngIIおよびアルドステロンの血漿濃度 ナトリウム、カリウムおよびアルドステロンの尿濃度 知覚のある動物における血圧 麻酔された動物におけるLVおよびけい動脈血圧。
【００２３】試験方法 梗塞部サイズ: 左心室の６μm-厚横断組織化学的切片を、ニトロブルーテトラ
ゾリウムで染色し、そしてB/W XC-77CE CCDビデオカメラ(Sony)によって獲得す
る。 得られた画像を、KS 300画像解析システム (Carl Zeiss Vision)で、特別
に開発したソフトウェアー(Porzio et al., 1995) を使用して加工する。処置に
ついて知らない単一作業者が、心室中隔の境界を相互作用的に定義し、そしてそ
れぞれの切片上の梗塞部面積を、未染色心室組織の面積として半自動的に同定す
る。該ソフトウェアは心室、中隔、梗塞部面積、梗塞性LV壁および生存性LV壁、
幾何学的パラメーターのセットとして定義された心室切片のそれぞれの区画につ
いて自動的に算出する (Porzio et al., 1995)。
【００２４】 組織構造:心臓を0.5 M KClのi.v.注射による心弛緩の停止後、バッファー性4% ホルムアミドでの逆行性かん流によって、インサイチュ固定する。固定後、左
心室(LV)および右心室の遊離壁を、別々に秤量する；LV長径を、カリパーで測定
する。LV組織学的切片をヘモトキシリン&エオシンで定量的試験のために染色し
、心臓ミオサイト横断面積を半自動画像解析機械的操作で定量する。LV中の間質
性コラーゲン付着を、Siriusレッド染色切片で半自動画像解析機械的操作で評価
する(Masson et al., 1998)。
【００２５】 LVスペア心筋中のコラーゲン含量:予備心筋中のLV組織をホモゲナイズし、PAG
E-SDS電気泳動に付し、そしてニトロセルロース膜に電気ブロットする。該ブロ
ットを一次抗体、すなわちウサギ抗-ラットコラーゲンI型またはIII型抗血清(Ch
emicon)に曝露する。一次抗体を、アルカリフォスファターゼ (コラーゲンI型の
ために)またはペルオキシダーゼ(コラーゲンIII型) にコンジュゲートした２次
抗体によって認識する。
【００２６】 左心室体積: LV 室体積を、心弛緩で停止させた(KCl)心臓で決定し、そして測
定されたLV端−心弛緩圧に等価な静止力学圧力下でホルマリンで固定する。測定
ロッドを、LV内部長を測定するためにLV内に挿入する。LV室の横断直径を、心室
の基部および頂部に近い２つの１ｍｍ厚横断切片で測定する (Jeremic et al.,
1996)。心室体積を、横断直径および内部長を積算する等式から計算する。
【００２７】 全身および左心室血液動態: レコーダー(Windograf, Gould Electronics)に
接続したミクロチップ圧トランスデューサー(Millar SPC-320)を、右けい動脈に
挿入し、心弛緩および心拡張血圧を記録する。圧トランスデューサーをLVに進め
、LV心弛緩(LVSP)および拡張末期 (LVEDP)圧、経時的なLV圧の第１のデリバティ
ブ (+dP/dt)および心拍数を記録する。
【００２８】 非-侵襲的血圧: 心収縮血圧および心拍数を、テイルカフ法（tail-cuff metho
d ）(Letica LE 5002)によって意識のあるラットで測定する。
【００２９】 尿電解質、ホルモン: ラットを代謝ケージに個々に収容し、そして24-h、尿を
1 ml HCl 6Nで収集する。水摂取を測定する。尿カテコールアミンを、Bondelut
C18 カラム(Varian)で抽出し、HPLC (Apex-II C18, 3 μm, 50x4.5 mm 分析カラ
ム, Jones Chromatography)によって分離し、そして電気科学的検出器(Couloche
m II, ESA)によって定量する (Goldstein et al., 1981)。血漿および尿アルド
ステロン、および血漿アンギオテンシン II を、特異的放射性イムノアッセイ(A
ldoctk-2, DiaSorinおよびアンギオテンシンII、Nichols Diagnostics)で決定す
る。尿ナトリウムおよびカリウムを炎光度法によって測定する。
【００３０】サンプルサイズ 各処置群で分析可能な10匹の動物が、生物学的有意差にとって十分である。LV
切片面積の少なくとも10%の梗塞部サイズを有するラットのみ、最終的分析に含
める。
【００３１】 よって、本発明の組成物を、心筋梗塞 (MI)後の生存の予防、進行の遅延、お
よび処置のために使用できる。
【００３２】内皮機能障害 は、血管疾患の重要なファクターであるとして知られる。内皮は、
種々のホルモンの起源または拮抗作用を有する副産物としての並数を二つもつ役
割を演じる：血管拡張および血管収縮、成長の阻害または促進、線維素溶解また
はトロンボゲネシス、抗-酸化剤または酸化物質の生産。内皮機能障害を伴う遺
伝的に素因のある高血圧動物は、心臓血管治療の効験を評価するための確実なモ
デルを構成する。
【００３３】 内皮機能障害は、例えば、酸化ストレスの増加、生じる低一酸化窒素、凝血ま
たはフィブロリシスに関係する因子、例えば、プラスミノーゲン活性化インヒビ
ター-1 (PAI-1)、組織因子(TF)、組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)の
増加、接着分子、例えば、ICAMおよびVCAMの増加、成長因子、例えば、bFGF、 T
GFβ、PDGF、VEGF、細胞成長、炎症およびフィブロシスを引き起こすすべての因
子の増加を特徴とする。
【００３４】 例えば、内皮機能障害の処置を、以下の薬理学的試験で実証することができる
:
【００３５】材料および方法 RCC Ldt (Fullingsdorf, Switzerland)から購入した、雄20-24週齢SHRを、ラ
ット食餌(Nafag 9331, Gossau, Switzerland)および水道水に自由に接近できる
、温度および光制御室で維持する。実験を、NIHおよびカントン・ヴェテリナリ
・オフィス (Bew 161, Kantonales Veterinaeramt, Liestal, Switzerland)によ
って承認されたガイドラインによって実行する。すべてのラットを、飲料水によ
って投与されたNOシンターゼインヒビターL-NAME (Sigma Chemicals) (50 mg/l)
で12週間処置する。消費された水から算出したL-NAMEの平均１日用量は2.5 mg/
kg/d (範囲2.1-2.7 )であった。
【００３６】 ラットを5群に分割する:群1、コントロール(n = 40);群2、バルサルタン(5 mg
/kg/d; n = 40);群3、ファドロゾールのヒドロクロリドの(+)-エナンチオマー (
n = 30);群4、ファドロゾールのヒドロクロリドの(+)-エナンチオマーおよびバ
ルサルタンの組み合わせ (5 mg/kg/d); n = 30)および群5、バルサルタン (50 m
g/kg/d; n = 30)。薬物を飲料流体で投与する。コントロール正常血圧ラットで
取得した1 mg/kgのAng IIの昇圧効果は、バルサルタン 5および50 mg/kg/dでの
処置後、それぞれ49 %および73 %で削減された(Gervais et al. 1999)。ファド
ロゾールのヒドロクロリドの(+)-エナンチオマーまたはバルサルタン5 mg/kg/d
で予め処置したWistar Kyotoラットに注射したAng Iに対する応答は類似してい
る。
【００３７】 体重を毎週測定する。心収縮血圧および心拍数を、研究開始3および2週間前お
よび薬物投与2週間後に、テイルカフプレチスモグラフィーによって記録する。
尿を、標準的方法を使用して、体積測定およびタンパク質、クレオチニン、ナト
リウムおよびカリウム決定のために処置開始前の週および4および12週に、個々
の(代謝性)ケージに維持したラットから24時間期間にわたり収集する。同時点で
、血液サンプルを、クレアチニン、Na+およびK+アッセイのために後眼窩叢(retr
o-orbital plexus)からとり出す (最低1 ml)。
【００３８】 各群の10匹のラットを、形態学的分析のために腎臓および心臓の収集のために
4週間でと殺する。残りのラットを12週間でと殺する。心臓および腎臓重量を記
録する。定期的血液サンプリングを、アルドステロンのために、4（形態計測研
究）および12（研究の終わり）週で5% EDTAで実施し、決定はDPC coat-a-count
アルドステロン-RIAキット (Buehlmann, Switzerland)を使用して放射性イムノ
アッセイによる。
【００３９】統計的分析: すべてのデータを平均±SEMとして表現する。統計的分析を一元配置ANOVA、次
いでDuncanの多重検定およびNewman-Keuls検定を使用して、種々の群間の比較の
ために実施する。0.05より小さい確率値を有する結果を統計的に有意とみなす。
【００４０】 血清脂質レベルに影響のないアテローム性動脈硬化症の抑制の改善は、例えば
、H. Kano et al. in Biochemical ans Biophysical Research Communications
259, 414-419 (1999)によって記載された動物モデルを使用して実証することが
できる。
【００４１】 本発明に従う化合物または組成物がコレステロール食餌誘導性アテローム性動
脈硬化症の抑制のために使用できることは、例えば、C. Jiang et al. in Br. J
. Pharmacol. (1991), 104, 1033-1037によって記載された試験モデルを使用し
て実証できる。
【００４２】 本発明に従う化合物または組成物が腎不全、特に慢性腎不全の処置に使用でき
ることは、例えば、D. Cohen et al. in Journal of Cardiovascular Pharmacol
ogy, 32: 87-95 (1998) によって記載された試験モデルを使用して実証すること
ができる。
【００４３】 本発明の組成物を適用するときのさらなる利点は、本発明に従って組み合わさ
れるべき個々の薬物のより低い用量を、用量を減少させるために使用できること
、例えば、該用量はしばしばより小さくてよいのみならず、またより少ない頻度
で適用され、または副作用の発生を低減化するために使用できることである。こ
れは、処置すべき患者の願望および要求に従う。
【００４４】 ますます驚くべきことは、本発明にしたがう組み合わせの組み合わされた投与
が、有利な、特に相乗的な、治療効果を生じるが、また組み合わせ処置から生じ
る利点、およびここで開示した組み合わせて使用される薬学的活性化合物のいず
れかのみを適用する単剤治療と比較してさらなる驚くべき有利な効果を生じると
いう実験的発見である。
【００４５】 特に、ますます驚くべきことは、本発明の組み合わせが、有利な、特に相乗的
な、治療的効果という結果となるが、また組み合わせ処置から生じる利点、例え
ば、効験の驚くべき延長、より広い種々の治療的処置および前または後に特定さ
れるような疾患および状態への驚くべき有利な効果から生じる利点という結果と
なるという、実験的発見である。
【００４６】 本発明の組成物を適用するときのさらなる利点は、本発明に従う個々の薬物よ
り低い用量を使用して、用量を減少させること、例えば、該用量がしばしばより
小さくてよく、またより低い頻度で適用され、または副作用の発生を低減化する
ために使用できることである。これは処置すべき患者の願望および要求に従う。
【００４７】 研究の結果は、本発明に従う組成物を、下記からなる群より選択される疾患ま
たは状態の予防、進行の遅延、または処置のために使用できることを明かに示す
： (a)高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成後の
再狭窄 、および冠状動脈バイパス外科手術後の再狭窄; (b)アテローム性動脈硬化症、インスリン耐性および症候群X、2型糖尿病、肥満
症、ネフロパシー、腎不全、例えば、 慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗
塞(MI)後の生存、冠状動脈 心疾患、高齢者の高血圧、家族性異常脂血性（dysli
pidemic ）高血圧、コラーゲンの形成の増加、フィブロシス、および高血圧後の
レモデリング(組み合わせの抗増殖性効果)、高血圧に随伴するまたはしないすべ
てのこれらの疾患または状態;および (c)高血圧を伴うまたは伴わない内皮機能障害。
【００４８】 本発明の組成物をまた、他の疾患の予防および進行の遅延、および好ましくは
処置に使用できる。
【００４９】 好ましい組成物は、ファドロゾールのヒドロクロリドの(+)-エナンチオマーお
よびバルサルタンまたはヒドロクロロチアジドと組み合わされたバルサルタンで
ある。
【００５０】 好ましくは、それぞれの場合に、遊離または薬学的に許容される塩形態の、結
合治療有効量のAT1-レセプターアンタゴニストまたは利尿薬と組み合わされたAT1 -レセプターアンタゴニスト、および遊離または薬学的に許容される塩形態のア
ルドステロンシンターゼインヒビターを、同時にまたは任意の順序で逐次的に、
別個にまたは固定化組み合わせで投与することができる。
【００５１】 さらに、本発明は下記からなる群より選択される疾患または状態の予防、進行
の遅延または処置の方法であって： (a)高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成後の
再狭窄、および冠状動脈バイパス外科手術後の再狭窄; (b)アテローム性動脈硬化症、インスリン耐性および症候群X、2型糖尿病、肥満
症、ネフロパシー、腎不全、例えば、 慢性 腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗
塞(MI)後の生存、冠状動脈 心疾患、高齢者の高血圧、家族性異常脂血性（dysli
pidemic ） 高血圧、コラーゲンの形成の増加、フィブロシス、および高血圧後
のレモデリング(その組み合わせの抗増殖性効果)、高血圧に随伴するまたはしな
いすべてのこれらの疾患または状態;および (c)高血圧を伴うまたは伴わない内皮機能障害; ヒトを含む温血性動物に、治療有効量の、遊離または薬学的に許容される塩形態
のアルドステロンシンターゼインヒビター単体またはAT1-レセプターアンタゴニ
ストまたはそれぞれの場合に遊離または薬学的に許容される塩形態の利尿薬と組
み合わされたAT1-レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与することを含む
、方法に関する。
【００５２】 さらに本発明は、 (a) 医薬組成物であって (i)AT1-レセプターアンタゴニストまたは利尿薬、または、それぞれの場合に、
薬学的に許容されるその塩と組み合わされたAT1-レセプターアンタゴニスト (ii)アルドステロンシンターゼインヒビターまたは薬学的に許容されるその塩お
よび (iii)薬学的に許容される担体; を含む医薬組成物；または (b)アルドステロンシンターゼインヒビターまたは薬学的に許容されるその塩で
あって、下記からなる群より選択される疾患または状態の予防、進行の遅延また
は処置のための医薬の製造のためのもの； (α)高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成後の
再狭窄、および冠状動脈バイパス外科手術後の再狭窄; (β)アテローム性動脈硬化症、インスリン耐性および症候群X、2型糖尿病、肥満
症、ネフロパシー、腎不全、例えば、 慢性 腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗
塞(MI)後の生存、冠状動脈心疾患、高齢者の高血圧、家族性異常脂血性（dyslip
idemic ） 高血圧、 コラーゲンの形成の増加、フィブロシス、および高血圧後
のレモデリング(その組み合わせの抗増殖性効果)、高血圧に随伴するまたはしな
いすべてのこれらの疾患または状態;および (χ)高血圧を伴うまたは伴わない内皮機能障害 の使用に関する。
【００５３】 本発明は同様に「パーツのキット」（"kit-of-parts"）、例えば、本発明に従
って組み合わされるべき成分を独立的にまたは成分の区別量との種々の固定化組
み合わせの使用によって、すなわち同時にまたは異なる時点で投与することので
きる意味でのものに関する。 該パーツのキットのパーツは、次いで、例えば、
同時的にまたは年代的に時差制に投与し、すなわち、異なる時点でおよび同じま
たは異なる時間間隔でパーツのキットの任意のパーツについて投与することがで
きる。好ましくは、この時間間隔を選択し、その結果パーツの組み合わせ使用に
おける処置疾患または状態に及ぼす影響は、成分のいずれかのみの使用によって
取得される効果より大きい。
【００５４】 本発明はさらに、同時、別個または逐次的使用の指示とともに本発明に従う組
み合わせを含む商業的包装物に関する。
【００５５】 これらの薬学的調製物は、経腸、例えば、経口、およびまた経直腸または非経
腸、恒温動物への投与のため、単体または慣行製薬的補助物質とともに薬理学的
活性化合物を含む調製物とともにある。例えば、該薬学的調製物は、約0.1 %な
いし90 %、好ましくは約1 %ないし約80 %の活性化合物からなる。経腸または非
経腸のため、およびまた目のための薬学的調製物投与は、例えば、単位用量形態
、例えば、被覆錠剤、錠剤、カプセルまたは坐薬およびまたアンプル形態である
。これらは、それ自体公知の態様で、例えば、慣行の混合、顆粒化、被覆、溶解
または凍結乾燥工程を使用して調製する。こうして、経口使用のための薬学的調
製物を、固体賦形剤と活性化合物を組みあわせることによって取得し、望ましい
ならば、取得した混合物を顆粒化し、および、要すればまたは必要ならば、該混
合物または顆粒を好適補助物質を添加後、錠剤または被覆錠剤核に加工する。
【００５６】 活性化合物の投与は、種々の要因、例えば、投与の様式、恒温動物種、年齢お
よび／または個体条件に依存することができる。
【００５７】 本発明に従う薬学的組み合わせの活性成分のための好ましい投与は、治療有効
投与、特に商業的に利用可能であるそれらである。
【００５８】 通常、経口投与の場合に、約1mgないし約360mgの近似的な1日用量は、例えば
、近似的に75kg体重の患者について評価すべきである。
【００５９】 活性化合物の投与は、種々の要因、例えば、投与様式、恒温動物種、年齢、お
よび／または個体条件に依存することができる。
【００６０】 このクラスのAT1-レセプターアンタゴニストの代表として、バルサルタンは、
好適投与単位形態、例えば、カプセルまたは錠剤の形態で、および治療有効量、
例えば、患者に適用され得る、約20ないし約320mgのバルサルタンを含んで、供
給される。活性成分の適用は、1日に3回まで存在し得、例えば、20mgまたは40mg
のバルサルタンの1日用量で開始し、1日80mgを経由し、およびさらに1日160mgに
1日320mgまで増加してよい。好ましくは、バルサルタンをそれぞれ、おのおの、
80mgまたは160mgの用量で1日2回適用する。対応する用量は、例えば、朝、昼、
または夕に取得し得る。
【００６１】 以下の実施例は前記本発明を例示する；しかし、いかなる態様でも本発明の範
囲を限定することを意図しない。
【００６２】製剤例 1 : フィルム被覆錠剤
【表１】
【表２】
【表３】 *) 工程中に除去。
【００６３】 該フィルム被覆錠剤は例えば、以下のように製造する: バルサルタン、微結晶性セルロース、クロスポヴィドン（crospovidone）、コロ
イド無水シリカ/コロイド二酸化ケイ素/Aerosile 200の一部、二酸化ケイ素およ
びステアリン酸マグネシウムの混合物を、ディフュージョンミキサーを使用して
プレミックスし、それからスクリーニングミルを使用してふるう。得られる混合
物を再び、ディフージョンミキサーでプレミックスし、ローラー成形機で成形し
、それからスクリーニングミルでふるう。得られる混合物に、残りのコロイド無
水シリカ／コロイド二酸化ケイ素/Aerosile 200を添加し、そして最終ブレンド
をデフュージョンミキサーでなす。混合物全体を、ロータリー錠剤機で圧縮し、
そして錠剤を有孔パンでDiolack淡赤色を使用することによってフィルムで被覆
する。
【００６４】製剤例 2 : フィルム被覆錠剤:
【表４】
【表５】
【表６】 該フィルム被覆錠剤を、例えば、製剤例１で記載のように製造する。
【００６５】製剤例 3: フィルム被覆錠剤:
【表７】
【表８】
【表９】 *) Opadry(商標）褐色 OOF16711 着色剤の組成は、以下の表に示す。**) 工程中に除去。
【００６６】 Opadry(商標)組成:
【表１０】 該フィルム被覆錠剤を、例えば、製剤例１に記載のように製造する。
【００６７】製剤例 4: カプセル:
【表１１】
【表１２】
【００６８】 該錠剤を、例えば以下に記載のように製造する: 顆粒化/乾燥 バルサルタンおよび微結晶性セルロースを、精製水に溶解したポヴィドンおよ
びラウリル硫酸ナトリウムからなる造粒溶液で流動化ベッド造粒機において噴霧
造粒する。取得した顆粒を、流動化ベッド乾燥機で乾燥する。 乾燥した顆粒を、クロスポヴィドンおよびステアリン酸マグネシウムとともに
製粉する。次いでかたまりを、コニカルスレウタイプミキサ（conical srew typ
e mixer）で近似的に10分間ブレンドする。 カプセル化 空の硬ゼラチンカプセルを、ブレンドしたばらの顆粒で、制御された温度およ
び湿度条件下で充填する。充填したカプセルをダスト除去し、目視検査し、ウェ
イトチェックし、そして品質保証部署によるまで検疫する。
【００６９】製剤例 5: カプセル:
【表１３】
【００７０】
【表１４】 該組成物を、例えば、製剤例4に記載のように製造する。
【００７１】製剤例 6: 硬ゼラチンカプセル:
【表１５】
【００７２】製剤例 7 : 活性成分として、例えば、 (S)-N-(1-カルボキシ-2-メチルプロプ-1-イル)-N-
ペンタノイル-N-[2'(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル-メチル]アミ
ンを含む、硬ゼラチンカプセルを、例えば、以下のように製剤する：
【００７３】組成 : (1) バルサルタン 80.0 mg (2) 微結晶性セルロース 110.0 mg (3) ポリヴィドンK30 45.2 mg (4) ラウリル硫酸ナトリウム 1.2 mg (5) クロスポヴィドン 26.0 mg (6) ステアリン酸マグネシウム 2.6 mg
【００７４】 成分(1)および(2)を、水中成分(3)および(4)の溶液で顆粒化する。成分(5)お
よび(6)を乾燥顆粒に添加し、そして混合物をサイズ１硬ゼラチンカプセルに充
填する。
【００７５】製剤例 8:
【表１６】
【表１７】 1) 1.035mgの CGS 16 949 A半水和物は、1.000 mg 無水物に相当する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/549 31/549 Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 5/14 5/14 9/04 9/04 9/10 9/10 9/12 9/12 13/12 13/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA18 BA44 CA59 MA02 NA14 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA70 ZA81 ZC06 ZC21 ZC33 ZC35 4C086 AA01 AA02 BC28 BC60 BC62 BC87 CB05 GA07 MA02 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA70 ZA81 ZC06 ZC21 ZC33 ZC35

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (i)アルドステロンシンターゼインヒビターまたは薬学的に
    許容されるその塩単体または (ii)AT1-レセプターアンタゴニストまたは利尿薬と組み合わせたAT1レセプター
    アンタゴニストまたは、それぞれの場合に、薬学的に許容されるその塩との組み
    合わせおよび (iii)薬学的に許容される担体; を含む医薬組成物の使用であって、 (a)高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成後の
    再狭窄、および冠状動脈バイパス外科手術後の再狭窄; (b)アテローム性動脈硬化症、インスリン耐性および症候群X、2型糖尿病、肥満
    症、ネフロパシー、腎不全、例えば、慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞
    (MI)後の生存、冠状動脈心疾患、高齢者の高血圧、家族性異常脂血性（dyslipid
    emic ）高血圧、コラーゲンの形成の増加、フィブロシス、および高血圧後のレ
    モデリング (組み合わせの抗増殖性効果)、高血圧に随伴するまたはしないすべ
    てのこれらの疾患または状態;および (c)高血圧を伴うまたは伴わない内皮機能障害 からなる群より選択される疾患または状態の予防、進行の遅延または処置のため
    の、使用。
  2. 【請求項２】 当該AT1-レセプターアンタゴニストがバルサルタン、ロサル
    タン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タ
    ソサルタン、テルミサルタン、Ｅ−１４７７と称する以下の式を有する化合物 【化１】 、 ＳＣ−５２４５８と称する以下の式を有する化合物 【化２】 、 およびＺＤ−８７３１と称する以下の式を有する化合物 【化３】 、 または、それぞれの場合に、その薬学的に許容される塩からなる群より選択され
    る、請求項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 当該AT1-レセプターアンタゴニストがバルサルタンまたは薬
    学的に許容されるその塩である、請求項２記載の使用。
  4. 【請求項４】 当該アルドステロンシンターゼインヒビターが、アナストロ
    ゾール、ファドロゾール (その(+)-エナンチオマーを含む、およびエクセミスタ
    ン、または、それぞれの場合に、適用可能な場合に、薬学的に許容されるその塩
    からなる群より選択される、請求項１ないし３のいずれかに記載の使用。
  5. 【請求項５】 当該アルドステロンシンターゼインヒビターが、式 【化４】 のファドラゾールのヒドロクロリドの(+)-エナンチオマーである、請求項１ない
    し４のいずれかに記載の使用。
  6. 【請求項６】 当該利尿薬がヒドロクロロチアジドである、請求項１ないし
    ５のいずれかに記載の使用。
  7. 【請求項７】 (α)高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮
    経管的血管形成後の再狭窄、および冠状動脈バイパス外科手術後の再狭窄; (β)アテローム性動脈硬化症、インスリン耐性および症候群X、2型糖尿病、肥満
    症、ネフロパシー、腎不全、例えば、慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞
    (MI)後の生存、冠状動脈心疾患、高齢者の高血圧、家族性異常脂血性（dyslipid
    emic ）高血圧、コラーゲンの形成の増加、フィブロシス、および高血圧後のレ
    モデリング (組み合わせの抗増殖性効果)、高血圧に随伴するまたはしないすべ
    てのこれらの疾患または状態;および (χ)高血圧に伴う内皮機能障害 からなる群より選択される疾患または状態の予防、進行の遅延、または処置のた
    めの医薬の製造のための、アルドステロンシンターゼインヒビターまたは薬学的
    に許容されるその塩を含む医薬組成物の使用。
  8. 【請求項８】 (i)アルドステロンシンターゼインヒビターまたは薬学的に
    許容されるその塩単体または、 (ii)AT1-レセプターアンタゴニストまたは利尿薬と組み合わせたAT1レセプター
    アンタゴニスト、またはそれぞれの場合に、薬学的に許容されるその塩との組み
    あわせ;および (iii)薬学的に許容される担体; を含む医薬組成物であって、 (a)高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成後の
    再狭窄、および冠状動脈バイパス外科手術後の再狭窄; (b)アテローム性動脈硬化症、インスリン耐性および症候群X、2型糖尿病、肥満
    症、ネフロパシー、腎不全、例えば、慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞
    (MI)後の生存、冠状動脈心疾患、高齢者の高血圧、家族性異常脂血性（dyslipid
    emic ）高血圧、コラーゲンの形成の増加、フィブロシスおよび高血圧後のレモ
    デリング (組み合わせの抗増殖性効果)、高血圧に随伴するまたはしないすべて
    のこれらの疾患または状態;および (c)高血圧に伴うまたは伴わない内皮機能障害 からなる群より選択される疾患または状態の予防、進行の遅延、または処置のた
    めの、医薬組成物。
  9. 【請求項９】 (a)高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮
    経管的血管形成後の再狭窄、および冠状動脈バイパス外科手術後の再狭窄; (b)アテローム性動脈硬化症、インスリン耐性および症候群X、2型糖尿病、肥満
    症、ネフロパシー、腎不全、例えば、慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞
    (MI)後の生存、冠状動脈心疾患、高齢者の高血圧、家族性異常脂血性（dyslipid
    emic ）高血圧、コラーゲンの形成の増加、フィブロシスおよび高血圧後のレモ
    デリング (組み合わせの抗増殖性効果)、高血圧に随伴するまたはしないすべて
    のこれらの疾患または状態;および (c)高血圧に伴うまたは伴わない内皮機能障害 からなる群より選択される疾患または状態の予防、進行の遅延、または処置の方
    法であって、ヒトを含む温血動物に、遊離または薬学的に許容される塩形態のア
    ルドステロンシンターゼインヒビターの治療有効量を投与することを含む、方法
    。
  10. 【請求項１０】 それぞれの場合に、遊離または薬学的に許容される塩形態
    の、AT1-レセプターアンタゴニストまたは利尿薬と組み合わせたAT1レセプター
    アンタゴニストの治療有効量を投与することをさらに含む、請求項９に記載の方
    法。
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