[go: up one dir, main page]

HUP0301335A2 - Aldoszteron szintáz inhibitorok vagy ezek AT1-receptor antagonistákkal alkotott kombinációjának új, gyógyászati alkalmazása - Google Patents

Aldoszteron szintáz inhibitorok vagy ezek AT1-receptor antagonistákkal alkotott kombinációjának új, gyógyászati alkalmazása Download PDF

Info

Publication number
HUP0301335A2
HUP0301335A2 HU0301335A HUP0301335A HUP0301335A2 HU P0301335 A2 HUP0301335 A2 HU P0301335A2 HU 0301335 A HU0301335 A HU 0301335A HU P0301335 A HUP0301335 A HU P0301335A HU P0301335 A2 HUP0301335 A2 HU P0301335A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hypertension
pharmaceutically acceptable
disease
receptor antagonist
acceptable salt
Prior art date
Application number
HU0301335A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Edward Steele
Original Assignee
Novartis Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag. filed Critical Novartis Ag.
Publication of HUP0301335A2 publication Critical patent/HUP0301335A2/hu
Publication of HUP0301335A3 publication Critical patent/HUP0301335A3/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány tárgya egy gyógyászati készítmény, amely (i) egyaldoszteron szintáz inhibitort vagy ennek gyógyászatilag elfogadhatósóját önmagában vagy (ii) egy AT1 receptor antagonistát vagy egy AT1receptor antagonista és egy diuretikum keverékét; vagy mindkét esetbena receptor antagonista gyógyászatilag elfogadható sóját és (iii) egygyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz, alkalmazása gyógyszer előállítására a következőcsoportok valamelyikébe tartozó betegség vagy tünet megelőzésére,kialakulásának késleltetésére vagy kezelésére: a) magas vérnyomás,pangásos szívbaj, veseelégtelenség /különösen a krónikus vesebaj, aperkután transzluminális érplasztika utáni és a szívkoszorúér bypasssebészet utáni szűkületkiújulás; b) ateroszklerózis, inzulinrezisztencia és X szindróma, 2. típusú cukorbetegség, elhízás,vesebaj, veseelégtelenség (különösen a krónikus vesebaj), apajzsmirigy csökkent működése, szívizom infarktus (MI) utáni túlélésiszakasz, a szívkoszorúér betegségek, időskori magas vérnyomás, családieredetű diszlipidémiás magas vérnyomás, a kollagéntermelés fokozódása,fibrózis, magas vérnyomás utáni helyreállítás (a keveréktöbbszöröződést gátló hatása alapján), valamennyi felsorolt betegségvagy állapot adott esetben magas vérnyomással összefüggésben és c)endoteliális diszfunkció adott esetben magas vérnyomássalösszefüggésben. Ó

Description

75.487/PA
S.B.G.&K. ’··:·<’·”>·.’·
Szabadalmi Ügyvivői Iroda H-W62 Budapest, An. i », i..
Telefon: 461-1000, Fax: 461-1099 p 0 5 0 1 3 3 $
Aldoszteron színház inhibitorok vagy ezek ATi-receptor antagonistákkal alkotott kombinációjának új, gyógyászati alkalmazása
PÉLDÁNY
A találmány tárgya egy gyógyászati készítmény, amely (i) egy aldoszteron szintáz inhibitort vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját önmagában vagy (ii) egy ATi receptor antagonistát vagy egy ATi receptor antagonista és egy diuretikum keverékét, vagy mindkét esetben a receptor antagonista gyógyászatilag elfogadható sóját és (iii) egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
A találmány tárgyát képezi egy módszer is a következő csoportok valamelyikébe tartozó betegség vagy tünet megelőzésére, kialakulásának késleltetésére vagy kezelésére:
a) magas vérnyomás, pangásos szívbaj, vese-elégtelenség /különösen a krónikus vesebaj/, a perkután transzluminális érplasztika utáni és a szívkoszorúér bypass sebészet utáni szűkület-kiújulás;
b) ateroszklerózis, inzulin rezisztencia és X szindróma, 2. típusú cukorbetegség, elhízás, vesebaj, vese-elégtelenség /különösen a krónikus vesebaj/, a pajzsmirigy csökkent működése, szívizom infarktus /MI/ utáni túlélési szakasz, a szívkoszorúér betegségek, időskori magas vérnyomás, családi eredetű diszlipidémiás magas vérnyomás, a kollagéntermelés fokozódása, fibrózis, magas vérnyomás utáni helyreállítás /a keverék többszöröződését gátló hatása alapján/, valamennyi felsorolt betegség vagy állapot adott esetben magas vérnyomással összefüggésben és
c) endoteliális diszfunkció adott esetben magas vérnyomással összefüggésben, amelynek keretében a találmány szerinti gyógyszerkészítményt adagoljuk.
A találmány egyik kitüntetett megvalósítási módja egy eljárás endoteliális diszfunkció /adott esetben magas vérnyomással összefüggésben/ megelőzésére, kialakulásának késleltetésére vagy kezelésére, amely abból áll, hogy az erre rászoruló embernek és melegvérű emlősöknek hatásos mennyiségű aldoszteron szintáz inhibitort vagy gyógyászatilag elfogadható sóját adjuk be.
Az /angiotenzin II receptor antagonistáknak is nevezett/ ATi receptor antagonistákon azokat a hatóanyagokat értjük, amelyek kötődnek az angiotenzin receptor ATi receptor altípusához, de nem eredményezik a receptor aktiválódását. Az ΑΤχ receptor gátlásának következtében ezek az antagonisták pl. vérnyomás csökkentőként vagy szívbénulás kezelésére alkalmazhatók.
Az ATi receptor antagonisták osztálya különböző szerkezeti tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket foglal magában; kitüntetettek a nem-peptid jellegűek. Megemlíthetjük pl. a valszartán, loszartán, kandeszartán, eproszartán, irbeszartán, szapriszartán, tazoszartán, telmiszartán csoportba tartozó vegyületeket, az E-1477 jelű vegyületet, az SC-52458 jelű vegyületet, a ZD-8731 jelű vegyületet, és minden esetben a gyógyászati szempontból elfogadható sókat.
Kitüntetettek azok az ATi receptor antagonisták, amelyek a kereskedelemben kaphatók; leginkább kitüntetett a valszartán vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója.
Ά diuretikum lehet pl. egy tiazid származék, amely a diklór-tiazid, hidroklór-tiazid, metil-klór-tiazid és klórtalidon közül választható ki. Leginkább kitüntetett a hidroklór-tiazid alkalmazása. Az aldoszteron szintáz inhibitor olyan enzim, amely a kortikoszteront aldoszteronná alakítja át annak hidrolízisével, 18-OH-kortikoszteron képződése mellett és ez utóbbiból aldoszteront képez. Az aldoszteron szintáz inhibitorok osztályáról ismert, hogy ezek a magas vérnyomás kezelésében alkalmazhatók. A primer aldoszteronizmus mind a szteroid, mind a nemszteroid aldoszteron szintáz inhibitorokat magában foglalja; kitüntetett az utóbbi csoport.
Előnyben részesítjük a kereskedelemben kapható aldoszteron szintáz inhibitorokat vagy azokat, amelyeket az egészségügyi hatóságok jóváhagytak.
Az aldoszteron szintáz inhibitorok osztálya különböző szerkezeti jellemzőkkel rendelkező vegyületeket foglal magában. Megemlíthetők pl. a nemszteroid aromatáz inhibitor csoportba tartozó vegyületek /anasztrozol, fadrozol, ideértve a (+) enantiomert/, valamint a szteroid aromatáz inhibitor csoportba tartozó exemesztán, vagy minden lehetséges esetben a gyógyászati szempontból elfogadható sók.
A leginkább kitüntetett nemszteroid aldoszteron szintáz inhibitor a fadrozol-hidroklorid (+) enantiomerje /US 4 617 307 és 4 889861, (A) képlet/.
Meglepő módon a találmány szerinti gyógyszerkészítmények jótékony, közelebbről szinergetikus /több, mint additív/ gyógyászati hatást fejtenek ki. továbbá a kombinált kezelésből eredően olyan előnyök származnak, mint a hatékonyság időtartamának meglepő meghosszabbodása, a gyógykezelés szélesebb körű variabilitása és meglepően előnyös hatások az ATi receptorokkal vagy aldoszteron szintáz inhibitorokkal társult betegségek és állapotok körében.
A találmány szerinti készítmények a következő csoportokba tartozó betegségek vagy állapotok megelőzésére, előrehaladásának késleltetésére és kezelésére alkalmazhatók:
(a) magas vérnyomás, pangásos szívbénulás, vesebaj, különösen krónikus krónikus vesebaj, perkután transzluminális angioplasztika utáni resztenózis, koszorúér bypass sebészet utáni resztenózis;
(b) ateroszklerózis, inzulin rezisztencia és X szindróma, 2. típusú cukorbetegség, elhízás, vesebaj, vese-elégtelenség /különösen a krónikus vesebaj/, a pajzsmirigy csökkent működése, szívizom infarktus /MI/ utáni túlélési szakasz, a szívkoszorúér betegségek, időskori magas vérnyomás, családi eredetű diszlipidémiás magas vérnyomás, a kollagéntermelés fokozódása, fibrózis, magas vérnyomás utáni helyreállítás /a keverék többszöröződést gátló hatása alapján, valamennyi felsorolt betegség vagy állapot adott esetben magas vérnyomással összefüggésben és (c) endoteliális diszfunkció adott esetben magas vérnyomással összefüggésben.
Az adott terület szakembere teljes mértékben képes kiválasztani egy mérvadó állati teszt modellt a leírásban foglalt terápiás indikációk és jótékony hatások bizonyítására.
Ezeket a jótékony hatásokat pl. a G. Jeremie et al. /J.Cardiovasc. Pharmacol. 27, 347-364, 1998/ által leírt kísérleti modell mutatja be. A kísérleti felállítás
A vizsgálat során az akut szívizom infarktus modelljeként a patkányokban kialakult állandó koszorúér elzáródást használjuk fel. A kísérleteket 5 kezelt csoporttal hajtjuk végre, amelyek jellemzői a következők: áloperáción átesett állatok CAO + vivőanyag CAO + valszartán CAO + aldoszteron szintáz inhibitor CAO + ATi receptor antagonista + aldoszteron szintáz inhibitor.
A következő dózisok és beviteli módok alkalmazhatók: pl. az Ali receptor antagonista valszartán esetében: (a) -3d - +2d s.c. injekció; 2,5 mg/testtömeg kg/12 óra (b) +3d - +28 d s.c., Alza ozmotikus miniszivattyú, 5 mg/kg/nap A fadrozol.HCl (+) enantiomerje esetében: Alza ozmotikus miniszivattyú, 0,4 mg/kg/nap.
A kísérlet során a következő változókat mérjük:
- az infarktus nagysága
- LV kamratérfogat
- intersticiális és perivaszkuláris kollagén sűrűség a megmaradt LV miokardiumban
- COL-I és COL-III fehérje tartalom a megmaradt LV miokardiumban Western biot elemzéssel meghatározva cardiomiociták keresztmetszete és hosszúsága LV miokardium metszetekben
- az Ang II és az aldoszteron plazma koncentrációja a vizeletben - a nátrium, kálium és aldoszteron koncentrációja vérnyomás a nem csökkent tudatú állatokban
- LV és karotisz vérnyomás érzéstelenített állatokban.
Módszertan Az infarktus nagysága
A bal pitvar /LV/ 6 pm vastagságú függőleges szövet szakaszait megfestjük nitrokék-tetrazóliummal és Sony videokamerával rögzítjük. A kapott képet KS 300 képanalízis rendszerben /Carl Zeiss Vision/ dolgozzuk fel különleges szoftver alkalmazásával /Porzio et al., 1995/. Egyetlen, a kezeléshez vak állapotban használt operátor interaktívan meghatározza az interventrikuláris szeptum határait és az infarktusos területet mindegyik metszeten félautomatikusan határozza meg a nem-festett pitvarszövet területeként. A szoftver automatikusan kiszámítja a pitvar metszet mindegyik komponensének /kamra, szeptum, az infarktus terű lete, az infarktusos LV fal és az életképes LV fal·/ a mértani paraméter készletet /Porzio et al·., 1995/.
Szövettan
A szívet in situ rögzítjük 4%-os formaldehid pufferrel végzett retrográd perfúzióval a diasztolés állapotban 0,5 M KC1 i.v. injektálása segítségével való leállítás után. Fixálás után a bal pitvart /LV/ és a jobb pitvar szabad falát külön-külön lemérjük. Az LV hoszabb átmérőjét körzővel mérjük le. Az LV szövettani metszeteit kvalitatív vizsgálat céljából hematoxilin/eozin festéssel kezeljük, a kardiomiociták kvantitatív rutin meghatározására pedig a keresztmetszetek területét félautomatikus képanalízisnek vetjük alá. Az intersticiális kollagén lerakódást az LV-ben a Sinius vörössel festett részek alapján félautomatikus rutin képanalízis alapján értékeljük /Masson et al., 1998/.
Az LV megmaradt szívizom kollagén tartalma
A megmaradt szívizom LV szövetet homogenizáljuk, PAGE-SDS elektroforézisnek vetjük alá és nitrocellulóz membránokra visszük fel electroblotting-gal. A biottokat primer antitestek - nyúl antipatkány kollagén I típus vagy III típusú antiszérum /Chemicon/ - hatásának tesszük ki. A primer antitesteket lúgos foszfatázhoz /a kollagén I típus esetében/ vagy peroxidázhoz /kollagén III típus/ konjugált szekunder antitestek ismerik fel. A bal ventrikuláris kamra térfogat
Az LV kamra térfogatot diasztoléban /KC1/ megállított szívekben határozzuk meg; ezeket formaiinban fixáljuk a mért LV diasztolés végnyomással ekvivalens hidrosztatikus nyomás alatt. Az
LV-ben metrikus rudat helyezünk el az LV belső hosszúságának mérésére. Az LV kamra átlós irányú átmérőjét két, 1 mm vastagságú metszetben mérjük, a ventrikulum alapjához és csúcsához közel /Jeremie et al., 1996/. A kamra térfogatát egy olyan egyenlettel számítjuk ki, amely az átlós átmérőket és a belső hosszúságot hozza összefüggésbe.
Szisztémikus és balpitvari hemodinamika
A bal karotisz artériába egy regisztráló berendezéssel /Windograf, Gould Electronics/ összekapcsolt mikrohegyű nyomásátvivőt /Miller SPC-320/ vezetünk be a szisztolés és diasztolés vérnyomás rögzítésére. A nyomás-átvivőt bevezetjük az LV-be a szisztolés /LVSP/ és a vég-diasztolés /LVEDP/ nyomás mérésére, az LV időbeni első deriváltja /+dP/dt/ és a szívfrekvencia meghatározására .
Neminvazív vérnyomás
A szisztolés vérnyomást és a szívfrekvenciát a farokmandzsetta módszerrel /Letica/ mérjük, éber állapotban lévő patkányokkal .
Elektrolitok és hormonok a vizeletben
A patkányokat egyenként helyezzük el metabolikus ketrecekben és 24 órás vizeletet gyűjtünk 1 ml 6N sósav fölé. Mérjük a vízfelvételt is. A vizeletben levő katekol-aminokat Bondelut C18 oszlopokon /Varian/ extraháljuk, HPLC-vel /Apex-II C18, 3 pm, 50x4,5 mm-es analitikai oszlop, Jones Chromatography/ és elektrokémiai detektorral /Coulochem II, ESA/ /Goldstein et al., 1981/ kvantitatíven meghatározzuk. A plazma és a vizelet aldoszteront és a plazma angiotenzin II-t speciális radioimmunesszékkel /Aldock-2, DiaSorin és az angiotenzin II esetében Nichols Diagnostics/ határozzuk meg. A vizelet nátrium és kálium tartalmát lángfotometriával mérjük.
Minta méret
Az elemzés során biológiailag szignifikáns különbségek kimutatásához mindegyik kezelt csoportban 10 állat alkalmazása elégséges. A végső elemzéshez csak olyan patkányokat vettünk figyelembe, amelyeknél az infarktus mérete az LV keresztmetszet területének legalább 10 %-át tette ki.
A találmány szerinti készítmény tehát felhasználható a szívizom infarktus /MI/ kifejlődésének késleltetésére és a MI utáni túlélés kezelésére.
Endoteliális diszfunkció
Ezt a jelenséget kritikus tényezőnek tekintik az érbetegségek esetében. Az endotélium bimodális szerepet játszik mint különböző hormonok vagy ellenkező irányban ható melléktermékek /értágítók és érszűkítők, a növekedés gátlása vagy elősegítése, fibrinolízis vagy trombogenezis, antioxidánsok vagy oxidálószerek/ forrása. Genetikailag prediszponált magas vérnyomású, endoteliális diszfunkcióban szenvedő állatok hiteles modellt képviselnek a szív-érrendszeri terápia hatékonyságának megállapításához .
Az endoteliális diaszfunkciót pl. a következő tünetek jellemzik: fokozott oxidációs stressz, amely csökkent nitrogén-oxid szintet eredményez, a koagulációban vagy fibrinolízisben részt vevő faktorok /plazminogén aktiváló inhibitor-1, szövet faktor /TF/, szövet plazminogén aktivátor /tPA/, adhezív molekulák fokozott termelése /ICÁM és VCAM, fokozott növekedési faktor (bFGF, TGFp, PDGF, VEGF) termelés, a sejtnövekedést, gyulladást és fibrózist kiváltó valamennyi faktor fokozott termelése/.
Az endoteliális diszfunkció pl. a következő farmakológiai teszttel mutatható ki.
Anyagok és módszerek
Az RCC Ttd.-től /Fullingsdorf/ beszerzett 20-24 hetes hím SHR-eket szabályozott hőmérsékletű és megvilágítású helyiségben tartunk úgy, hogy szabadon hozzáférhettek a patkány táphoz /Nafag 9331, Gossau, Svájc/ és a csapvízhez. A kísérletet a NIH Irányelvek szerint hajtjuk végre és az eredményeket a Canton Veterinary Office /Bew 161, Kantonales Veterináramt, Liestal, Svájc/ Gossau/ hagyja jóvá. A patkányokat L-NAME /Sigma Chemicals/ NO szintáz inhibitorral kezeljük, amelyet ivóvízben adagolunk /50 mg/liter/ 12 héten át. Az L-NAME átlagos napi dózisát az elfogyasztott víz alapján számítjuk ki: ez az érték 2,5 mg/kg/nap /a 2,1-2,7 tartományban/.
A patkányokat 5 csoportba soroljuk be:
- kontroll /n=40/
- valszartán /5 mg/kg/nap, n=40/
- fadrozol-hidroklorid (+) enantiomer /n=30/
- a fadrozol-hidroklorid (+) enantiomerje és a valszartán / /5 mg/kg/nap, n=30/ kombinációja és
- valszartán /50 mg/kg/nap, n=30/.
A gyógyszereket az ivásra szánt folyadékban adagoljuk. Az Ang II presszor hatását 1 mg/kg koncentrációban beadva a kontroliban /normotenziv patkányok/ a valszartán 5 mg/kg/nap dózisban 49%-kal, valszartán 50-nel kezelve pedig 73%-kal csökkenti /Gervais et al., 1999/. A fadrozol-hidroklorid (+) enantiomerjével vagy a valszartánnal /5 mg/kg/nap/ előkezelt Wistar Kyoto patkányokba injektált Ang I hasonló reakciót vált ki.
A testtömeget hetente mérjük. A szisztolés vérnyomást és a szívfrekvenciát a farokbilincs pletizmográfiával rögzítjük 3 és 2 héttel a vizsgálat megkezdése3 előtt és 2 hetenként a gyógyszer bevitele után. A vizeletet 24 órás periódusokban gyűjtjük össze egyedi /metabolikus/ ketrecekben tartott patkányoknál egy héten át a kezelés megkezdése előtt, a 4. és 123. héten standard laboratóriumi módszerekkel mérjük a térfogatot, valamint a fehérje, kreatinin, nátrium és kálium tartalmat. Ugyanezen időpontokban /max. 1 ml/ vérmintát veszünk a szemüreg mögötti plexusból a kreatinin, nátrium és kálium meghatározására.
Mindegyik csoportból 10 patkányt a 4. héten leölünk a vese és a szív morfológiai elemzéséhez. A visszamaradt patkányokat a 12. héten öljük le. Meghatározzuk a szív és a vese tömegét. Az utolsó vérvételt 5%-os EDTA-val végezzük a 4. héten /morfometriai vizsgálat/ és a 12. héten /a vizsgálat befejezésekor/. Ekkor radioim-munesszével meghatározzuk az aldoszteront, egy DPC „coat-a-count aldoszteron-RIA készlet /Bühlmann, Svájc/ alkalmazásával .
Statisztikai elemzés
Valamennyi adatot „átlag ± SEM alakban fejezünk ki. A statisztikai elemzést egyutas ANOVA-val végezzük, majd a Duncan-f. többszörös tartomány tesztet és a Newman-Kekula tesztet alkalmazzuk a különböző csoportok közötti összehasonlításhoz. A 0,05nél kisebb valószínűségi értékű eredményeket statisztikailag jelentéktelennek tekintjük.
Az ateroszklerózis regressziós javulása mutatható ki pl. /a szérum lipid szintek befolyásolása nélkül a H. Kano et al. /Biochem.Biophys.Research Commun. 259, 414-419, 1999/ által ismertetett állat modellben.
Az, hogy a találmány szerinti vegyületek vagy készítmények felhasználhatók az koleszterin diéta által kiváltott ateroszklerózis visszafejlődésének előidézésére, kísérleti modell alkalmazásával mutatható ki /pl.: C. Jiang et al., Br. J.Pharmacol. 104, 1033.1037, 1991/.
Az, hogy a találmány szerinti vegyületek vagy készítmények felhasználhatók a vesebaj, különösen a krónikus vesebaj kezelésére, előidézésére, kísérleti modell alkalmazásával mutatható ki /pl.: D. Cohen et al., J.Cardiovasc. Pharmacol. 32, 87-96, 1998/.
Az, hogy a találmány szerinti készítmények alkalmazásának további előnye az, hogy a találmány szerint kombinálható egyes gyógyszerek alacsonyabb dózisokban alkalmazhatók, és pl. nemcsak a dózisok lehetnek gyakran alacsonyabbak, hanem ritkábban is kell ezeket alkalmazni, vagy a készítmények a mellékhatások gya koriságát csökkentik. Mindez összhangban áll a kezelendő betegek kívánságával és igényeivel.
Annál meglepőbb az a kísérleti megfigyelés, hogy a találmány szerinti készítmény kombinált bevitelének előnye jótékony, különösen szinergetikus terápiás hatást fejt ki, hanem a kombinált kezelésből további előnyök származnak a monoterápiával elérhető előnyökhöz képest, amikor is az ismertetett kombinációban használt gyógyászatilag hatékony vegyületek közül csak az egyiket alkalmazzuk.
Különösen leginkább az a kísérleti észlelés meglepő, hogy a találmány szerinti kombináció jótékony, különösen szinergetikus terápiás hatást eredményez, hanem a kombinált kezelésből olyan előnyök származnak, mint a hatás meglepő tartóssága, a gyógyszeres kezelés nagyobb variabilitása és a meglepő jótékony hatás olyan betegségek és állapotok esetében, amelyeket konkréten e leírás ismertet.
A találmány szerinti készítmény alkalmazásának további előnye, hogy az egyes gyógyszerekből a találmány szerint kombinálandó alacsonyabb dózisok felhasználhatók a dózis csökkentésére. A dózisoknak gyakran nemcsak kisebbnek kell lenniük, hanem ezeket ritkábban is lehet alkalmazni, vagy felhasználhatók a mellékhatások bekövetkezésének csökkentésére is. Mindez összhangban áll a kezelendő betegek kívánságával és igényeivel.
A vizsgálati eredmények egyértelműen arra mutatnak, hogy a találmány szerinti készítmények felhasználhatók a következő cső portokba sorolt betegségek vagy állapotok megelőzésére, előrehaladásának késleltetésére vagy kezelésére:
a) magas vérnyomás, pangásos szívbaj, vese-elégtelenség /különösen a krónikus vesebaj/, a perkután transzluminális érplasztika utáni és a szívkoszorúér bypass sebészet utáni szűkület-kiúj ulás;
b) ateroszklerózis, inzulin rezisztencia és X szindróma, 2. típusú cukorbetegség, elhízás, vesebaj, vese-elégtelenség /különösen a krónikus vesebaj/, a pajzsmirigy csökkent működése, szívizom infarktus /MI/ utáni túlélési szakasz, a szívkoszorúér betegségek, időskori magas vérnyomás, családi eredetű diszlipidémiás magas vérnyomás, a kollagéntermelés fokozódása, fibrózis, magas vérnyomás utáni helyreállítás /a keverék többszöröződést gátló hatása alapján/, valamennyi felsorolt betegség vagy állapot adott esetben magas vérnyomással összefüggésben és c) endoteliális diszfunkció adott esetben magas vérnyomással összefüggésben,
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények más betegségek megelőzésére, előrehaladásának késleltetésére és előnyösen kezelésére is felhasználhatók.
Egyik kitüntetett megvalósítási mód a fadrozol-hidroklorid (+)-enantiomerjének és a valszartánnak vagy a valszartánnak és a hidroklkórtiazidnak a kombinációja.
Előnyösen úgy járunk el, hogy egy ATi receptor antagonista vagy egy ATi receptor antagonista és egy diuretikum kombinációja gyógyászatilag /együttesen/ hatásos mennyiségét - szabad vagy gyógyászatilag elfogadható só alakban - és egy aldoszteron szintáz inhibitort - szabad vagy gyógyászatilag elfogadható só alakban - együtt vagy bármely sorrendben egymás után, különkülön vagy egy meghatározott összetételű kombinációban adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás a következő csoportokba sorolható betegségek vagy állapotok megelőzésére, kifejlődésének késleltetésére vagy kezelésére: a) magas vérnyomás, pangásos szívbaj, vese-elégtelenség /különösen a krónikus vesebaj/, a perkután transzluminális érplasztika utáni és a szívkoszorúér bypass sebészet utáni szűkületkiújulás;
b) ateroszklerózis, inzulin rezisztencia és X szindróma, 2. típusú cukorbetegség, elhízás, vesebaj, vese-elégtelenség /különösen a krónikus vesebaj/, a pajzsmirigy csökkent működése, szívizom infarktus /MI/ utáni túlélési szakasz, a szívkoszorúér betegségek, időskori magas vérnyomás, családi eredetű diszlipidémiás magas vérnyomás, a kollagéntermelés fokozódása, fibrózis, magas vérnyomás utáni helyreállítás /a keverék többszöröződést gátló hatása alapján/, valamennyi felsorolt betegség vagy állapot adott esetben magas vérnyomással összefüggésben és c) endoteliális diszfunkció adott esetben magas vérnyomással összefüggésben, azzal jellemezve, hogy embernek vagy melegvérű állatnak egy aldoszteron szintáz inhibitort /szabad vagy gyógyászatilag elfogadható só alakban/ egyedül vagy egy ATi receptor antagonistával vagy egy ATi receptor antagonista és egy diuretikum kombinációjával együtt gyógyászatilag hatásos mennyiségben adagolunk be.
A találmány tárgya továbbá a következő vegyületek és készítmények alkalmazása: (a) gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz (i) egy ATi receptor antagonistát egy diuretikummal kombinálva vagy ez(ek) gyógyászatilag elfogadható sóját, (ii) egy aldoszteron szintáz inhibitort vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját és (iii) egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, vagy (b) egy aldoszteron szintáz inhibitort vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sóját olyan gyógyszer előállítására, amely a következő csoportokba sorolható betegségek vagy állapotok megelőzésére, kifejlődésének késleltetésére vagy kezelésére alkalmazható:
(a) magas vérnyomás, pangásos szívbaj, vese-elégtelenség /különösen a krónikus vesebaj/, a perkután transzluminális érplasztika utáni és a szívkoszorúér bypass sebészet utáni szűkületkiújulás;
(β) ateroszklerózis, inzulin rezisztencia és X szindróma, 2. típusú cukorbetegség, elhízás, nefropátia, vesebaj /különösen a krónikus vesebaj/, a pajzsmirigy csökkent működése, túlélés szívizom infarktus /MI/ után, szívkoszorúér betegség, időskori magas vérnyomás, családi eredetű diszlipidémiás magas vérnyomás, a kollagéntermelés fokozódása, fibrózis, magas vérnyomás utáni helyreállítás /a keverék többszöröződést gátló hatása alapján/, valamennyi felsorolt betegség vagy állapot adott esetben magas vérnyomással összefüggésben és (γ) (endoteliális diszfunkció adott esetben magas vérnyomással összefüggésben.
Ά találmány ugyancsak vonatkozik egy „részekből álló készletre, pl. abban az értelemben, hogy a találmány szerint kombinálandó komponensek egymástól függetlenül adagolhatjuk, vagy különböző, meghatározott összetételű készítményeket alkalmazhatunk, amelyek a kívánt mennyiségű komponenst tartalmazzák és ezeket egyidejűleg vagy különböző időpontokban alkalmazhatjuk. A „részekből álló készlet részei ekkor pl. egyidejűleg vagy időben egymáshoz képest eltolva adagolhatok. Az idő-intervallumokat előnyösen úgy választjuk meg, hogy a részek kombinált a kezelendő betegségre vagy állapotra kifejtett hatás nagyobb legyen, mint az a hatás, amelyet csupán valamelyik komponens alkalmazása esetén elérnénk.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy, a kereskedelemben forgalmazható csomag, amely a találmány szerinti kombinációt tartalmazza használati utasításokkal együtt az egyidejű, különkülön vagy egymás után való alkalmazás esetére.
Ezek a gyógyszerkészítmények enterális /így orális/ és rektális vagy parenterális adagolásra készíthetők ki melegvérűek esetében; a készítmény a farmakológiailag aktív vegyületet tartalmazza önmagukban vagy a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt. A gyógyszerkészítmény pl. 0,1-90%, előnyösen kb. 1-kb. 80% hatóanyagot tartalmaz. Az enterális vagy parenterális és az okuláris alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények pl. egység adagolási alakban /bevonatos tabletta, tabletta, kapszula vagy kúp és ampulla/ készíthetők ki. Ezeket ismert módon állítjuk elő, pl. a szokásos keverési, granulálási, bevonási, oldási vagy liofilizálási eljárásokat alkalmazva. így az orális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot szilárd segédanyagokkal keverjük össze. Kívánt esetben a kapott keveréket granuláljuk és kívánt vagy szükséges esetben a keveréket feldolgozzuk vagy tablettává granuláljuk vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása után bevonatos tabletta maggá alakítjuk át.
A hatóanyag dózis számos tényezőtől függhet, amilyen a beviteli mód, a melegvérű fajtája, a kor és/vagy egyéni körülmények.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagainak kitüntetett adagja a gyógyászatilag hatásos adagnak felel meg, különösen a kereskedelmi forgalomban levők esetében.
Orális adagolás esetén napi dózisként kb. 1 mg - kb. 360 mg vehető figyelembe, pl. egy kb. 75 kg tömegű beteg számára.
A valszartánt - amely az ATi receptor antagonisták osztályának képviselője - egység adagolási alakban /pl. tabletta vagy kapszula alakjában/ alkalmazzuk; ez a valszartánt terápiásán hatékony mennyiségben /ez pl. kb. 20 - kb. 320 mg/ tartalmazza és közvetlenül beadható a betegnek. A hatóanyag naponta max. háromszor vihető be, pl. 20 vagy 40 mg napi dózisban kezdve, ezt napi 80 mg-ra növelve, majd napi 160 mg-ra vagy 320 mg-t alkalmazva. A valszartánt előnyösen naponta kétszer alkalmazzuk, 80-80 mg vagy 160-160 mg dózisban. Ά megfelelő dózisok pl. reggel, délben és este vihetők be.
A következő példák az előbbiekben leírt találmány szemléltetésére szolgálnak és semmilyen vonatkozásban nem tekinthetők korlátozónak az oltalmi kört illetően.
1. kikészítési példa
Filmbevonatos tabletták
Komponensek Kész!tmény/egység (mg) Szabványok
Granulálás
Valszartán (hatóanyag) 80,00
Mikrokristályos cellulóz Avicel PH 102 54,00 NF. Ph. Eur
Kroszpovidon 20,00 NF, Ph. Eur
Kolloid vízmentes kovasav/ kolloid Si02/Aerosil 200 0,75 Ph. Eur/NF
Magnézium-sztearát 2,5 NF, Ph. Eur
Keverés
Kolloid vízmentes kovasav/ kolloid Si02/Aerosil 200 0,75 Ph. Eur/NF
Magnézium-sztearát 2,00 NF. Ph. Eur
Bevonás
Tisztított víz* —
DIOLACK, halványvörös 00F34899 7,00
Ά tabletta ossztömege 167,00
* a feldolgozás alatt eltávozik.
A filmbevonatos tablettát pl, a következő módon állítjuk elő.
A valszartánt, mikrokristályos cellulózt, a kroszpoividont, a kolloid vízmentes kovasavat/kolloid SÍO2 /Aerosil 200 keveréket és a Mg-sztearátot diffúziós keverőben előkeverjük, majd szűrőmalmon vezetjük át. A kapott keveréket ismét előkeverjük egy diffúziós keverőben, görgős tömörítőben tömörítjük, majd szűrőmalmon vezetjük át. A kapott keverékhez hozzáadjuk a kolloid vízmentes kovasavat/kolloid SÍO2 /Aerosil 200 keverék maradékát és a végső keveréket diffúziós keverőben készítjük el. Az egész keveréket összenyomjuk egy rotációs tablettázógépen, és a tablettákat perforált üstben Diolac halványvörös alkalmazásával filmmel vonjuk be.
2. kikészítési példa
Komponensek Készítmény/egység (mg) Szabványok
Granulálás
Valszartán (hatóanyag) 160,00
Mikrokristályos cellulóz Avicel PH 102 108,00 NF. Ph. Eur
Kroszpovidon 40, 00 NF, Ph. Eur
Kolloid vízmentes kovasav/ kolloid Si02/Aerosil 200 1, 50 Ph. Eur/NF
Magnézium-sztearát 5, 00 NF, Ph. Eur
Keverés
Kolloid vízmentes kovasav/ kolloid Si02/Aerosil 200 1,50 Ph. Eur/NF
Magnézium-sztearát 4,00 NF. Ph. Eur
Bevonás
Opadry világosbarna 00F33172 10,00
A tabletta ossztömege 330,00
A filmbevonatos tablettát pl. az 1. példa szerint állítjuk elő.
3. kikészítési példa
Filmbevonatos tabletták
Komponensek Készitmény/egység (mg) Szabványok
Mag: belső fázis
Valszartán (hatóanyag). 40,00
Kolloid vízmentes kovasav (kolloid SiO2) (Glidant) 1,00 Ph. Eur, USP/NF
Magnézium-sztearát (kenőanyag) 2,00 USP/NF
Kroszpovidon (szétesést elősegítő) 20,00 Ph. Eur
Mikrokristályos cellulóz (kötőanyag) 124,00 USP/NF
Külső fázis
Kolloid vízmentes kovasav (kolloid SiO2) (Glidant) 1,00 Ph. Eur, USP/NF
Magnézium-sztearát 2,00 USP/NF
Filmbevonás
Opadry barna 00F 16711*' 9, 40
Tisztított víz**' —
A tabletta ossztömege 199,44
* 1. a következő táblázatot a feldolgozás alatt eltávozik
Az Opadry barna 00F16711 színezék összetétele:
Komponens A készítmény %-a (kb.)
Vas-oxid, fekete (C.I. No. 77499, E 172) 0,50
Vas-oxid, barna (C.I. No. 77499, E 172) 0,50
Vas-oxid, vörös (C.I. No. 77491, E 172) 0,50
Vas-oxid, sárga (C.I. No. 77492, E 172) 0,50
Makrogolum 4,00
Titán-dioxid (C.I. No. 77891, E 171) 14,00
Hipromellóz (Ph. Eur) 80,00
A filmbevonatos tablettákat pl. az 1. kikészítési példa szerint állítjuk elő.
4. kikészitési példa
Kapszula
Komponensek Összetétel/egység (mg)
Valszartán (hatóanyag) 80,00
Mikrokristályos cellulóz 25,10
Kroszpovidon 13,00
Povidon 12,50
Magnézium-sztearát 1,30
Nátrium-lauril-szülfát 0,60
Héj
Vas-oxid, vörös (C.I. No. 77491, EC No. E 172) 0,123
Vas-oxid, sárga (C.I. No. 77492, EC No. E 172) 0, 123
Vas-oxid, fekete (C.I. No. 77499, EC No.E 172) 0,245
Titán-dioxid 1,540
Zselatin 74,969
A tabletta össztömege 209,50
»···
A tablettát pl. a következő módon állíthatjuk elő: Granulálás/szárítás
A valszartánt és a mikrokristályos cellulózt fluid ágyas granulátorban porlasztva granuláljuk egy olyan granuláló oldattal, amely tisztított vízben oldva povidont és nátrium-lauril-szulfátot tartalmaz. A kapott granulátumokat fluid ágyas szárítóban szárítjuk.
Őrlés/keverés
A szárított granulátumokat kroszpovidonnal és magnézium-sztearáttal együtt megőröljük. Az anyagot kónikus, csavaros típusú keverőben kb. 10 percen át keverjük.
Kapszulába töltés:
Az üres kemény zselatin kapszulákat ellenőrzött hőmérsékleti és nedvesség! feltételek mellett megtöltjük az összekevert ömlesztett granulumokkal. A megtöltött kapszulákat pormentesítjük, szemrevételezzük, súlyukat ellenőrizzük és a minősítő részlegbe való kerülésig zárt körülmények között tároljuk.
5. kikészitési példa
Kapszula
Komponensek Összetétel/egység (mg)
Valszartán (hatóanyag) 160,00
Mikrokristályos cellulóz 50,20
Kroszpovidon 26,00
Povidon 25,00
Magnézium-sztearát 2,60
Nátrium-lauril-szulfát 1,20
Héj
Vas-oxid, vörös (C.I. No. 77491, EC No. E 172) 0,123
Vas-oxid, sárga (C.I. No. 77492, EC No. E 172) 0,123
Vas-oxid, fekete (C.I. No. 77499, EC No.E 172) 0,245
Titán-dioxid 1,540
Zselatin 74,969
A tabletta ossztömege 342,00
A tablettát pl. a 4. kikészitési példa szerint állíthatjuk elő.
6. kikészítési példa
Kemény zselatin kapszula:
Komponensek Összetétel/egység (mg)
Valszartán (hatóanyag) 80,00
Nátrium-lauril-szulfát 0,60
Magnézium-sztearát 1,30
Povidon 12,50
Kroszpovidon 13,00
Mikrokristályos cellulóz 21,10
A tabletta ossztömege 130,00
7. kikészítési példa
Kemény zselatin kapszulát, amely hatóanyagként pl. (S)-N-/l-karboxi-2-metil-prop-l-il/-N-pentanoil-N-/2'(lH-tetrazol-5-il/bifenil-4-il-metil)-amint tartalmaz, pl. a következő módon állíthatunk elő:
Összetétel (1) valszartán (2) monokristályos cellulóz (3) povidon K30 (4) nátrium-lauril-szulfát (5) kroszpovidon (6) magnézium-sztearát
Az (1) és (2) komponenst a (3) és (4) komponens vizes oldatával granuláljuk. Az (5) és (6) komponenst hozzáadjuk a száraz granulátumhoz és a keveréket 1. méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük.
8. kikészítési példa
Komponens Mennyiség/egység (mg)
Mag
Fadrozol-hidroklorid-hemihidrát 1, 0351’
Aerosil 200 (kovasav aerogél) 0,200
Avicel PH 102 (cellulóz) 37,300
Cellulóz-HP-M 603 (hidroxi-propil- -metil-cellulóz) 2,000
Őrölt laktóz 53,965
Magnézium-sztearát 0,500
Polivinil-pirrolidon XL 5,000
A mag tömege 100,000
Bevonás
Cellulóz-HP-M 603 (hidroxi-propil- -metil-cellulóz) 1,837
Vas-oxid, vörös, 172661 0,017 mg
Vas-oxid sárga, 17268 0,017 mg
Poli(etilén-glikol) 8000, pelyhes 0,333 mg
Talkum, PH 1,330 mg
Titán-dioxid 0,466
A bevonat tömege 4,000
11 1,035 mg CGS 16 949 A hemihidrát 1,111 mg anhidráttal egyenértékű

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Gyógyászati készítmény, amely (i) egy aldoszteron szintáz inhibitort vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját önmagában vagy (ii) egy ATi receptor antagonistát vagy egy ATi receptor antagonista és egy diuretikum keverékét, vagy mindkét esetben a receptor antagonista gyógyászatilag elfogadható sóját és (iii) egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz, alkalmazása gyógyszer előállítására a következő csoportok valamelyikébe tartozó betegség vagy tünet megelőzésére, kialakulásának késleltetésére vagy kezelésére:
    a) magas vérnyomás, pangásos szívbaj, vese-elégtelenség /különösen a krónikus vesebaj/, a perkután transzluminális érplasztika utáni és a szívkoszorúér bypass sebészet utáni szűkület-kiújulás;
    b) ateroszklerózis, inzulin rezisztencia és X szindróma, 2. típusú cukorbetegség, elhízás, vesebaj, vese-elégtelenség /különösen a krónikus vesebaj/, a pajzsmirigy csökkent működése, szívizom infarktus /MI/ utáni túlélési szakasz, a szívkoszorúér betegségek, időskori magas vérnyomás, családi eredetű diszlipidémiás magas vérnyomás, a kollagéntermelés fokozódása, fibrózis, magas vérnyomás utáni helyreállítás /a keverék többszöröződést gátló hatása alapján/, valamennyi felsorolt betegség vagy állapot adott esetben magas vérnyomással összefüggésben és
    c) endoteliális diszfunkció adott esetben magas vérnyomással összefüggésben.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelynek keretében ATi receptor antagonistaként valszartánt, loszartánt, kandeszartánt, eproszartánt, irbeszartánt, szapriszartánt, tazoszartánt, telmiszartánt, az E-1477 jelű vegyületet, az SC-52458 jelű vegyületet vagy a ZD-8731 jelű vegyületet, és minden esetben a gyógyászati szempontból elfogadható sókat alkalmazzuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelynek keretében ATi receptor antagonistaként valszartánt vagy gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelynek keretében aldoszteron szintáz inhibitorként anasztrozolt, fadrozolt /ideértve ennek (+) enantiomerjét/ vagy exemesztánt vagy minden esetben, ha ez alkalmazható, a vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1.-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelynek keretében aldoszteron szintáz inhibitorként az (A) képletű fadrozol-hidrokloridot /ideértve ennek (+) enantiomerjét/ alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelynek keretében diuretikumként hidroklorotiazolt alkalmazunk.
  7. 7. Gyógyszerkészítmény alkalmazása, amely tartalmaz egy aldoszteron szintáz inhibitort vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyszer előállítására a következő csoportokba tartozó betegség vagy tünet megelőzésére, kialakulásának késleltetésére vagy kezelésére:
    (a) magas vérnyomás, pangásos szívbaj, vese-elégtelenség /különösen a krónikus vesebaj/, a perkután transzluminális érplasztika utáni és a szívkoszorúér bypass sebészet utáni szűkületkiúj ulás;
    (β) ateroszklerózis, inzulin rezisztencia és X szindróma, 2. típusú cukorbetegség, elhízás, vesebaj, vese-elégtelenség /különösen a krónikus vesebaj/, a pajzsmirigy csökkent működése, szívizom infarktus /MI/ utáni túlélési szakasz, a szívkoszorúér betegségek, időskori magas vérnyomás, családi eredetű diszlipidémiás magas vérnyomás, a kollagéntermelés fokozódása, fibrózis, magas vérnyomás utáni helyreállítás / a keverék többszöröződést gátló hatása alapján/, valamennyi felsorolt betegség vagy állapot adott esetben magas vérnyomással összefüggésben és (γ) endoteliális diszfunkció adott esetben magas vérnyomással összefüggésben.
  8. 8. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz (i) egy aldoszteron szintáz inhibitort vagy gyógyászatilag elfogadható sóját külön-külön vagy együtt, (ii ) egy ΑΤχ receptor antagonistát vagy egy ATX receptor antagonista és egy diuretikum keverékét, vagy mindkét esetben a receptor antagonista gyógyászatilag elfogadható sóját és (iii) egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, a következő csoportokba tartozó betegség vagy tünet megelőzésére, kifejlődésének késleltetésére vagy kezelésére:
    (a) magas vérnyomás, pangásos szívbaj, vese-elégtelenség /különösen a krónikus vesebaj/, a perkután transzluminális érplasztika utáni és a szívkoszorúér bypass sebészet utáni szűkületkiújulás;
    (b) ateroszklerózis, inzulin rezisztencia és X szindróma, 2. típusú cukorbetegség, elhízás, vesebaj, vese-elégtelenség /különösen a krónikus vesebaj/, a pajzsmirigy csökkent működése, szívizom infarktus /MI/ utáni túlélési szakasz, a szívkoszorúér betegségek, időskori magas vérnyomás, családi eredetű diszlipidémiás magas vérnyomás, a kollagéntermelés fokozódása, fibrózis, magas vérnyomás utáni helyreállítás /a keverék többszöröződést gátló hatása alapján/, valamennyi felsorolt betegség vagy állapot adott esetben magas vérnyomással összefüggésben és (c) endoteliális diszfunkció adott esetben magas vérnyomással összefüggésben.
  9. 9. Eljárás a következő csoportokba tartozó betegség vagy tünet megelőzésére, kifejlődésének késleltetésére vagy kezelésére: (a) magas vérnyomás, pangásos szívbaj, vese-elégtelenség /különösen a krónikus vesebaj/, a perkután transzluminális érplasztika utáni és a szívkoszorúér bypass sebészet utáni szűkületkiúj ulás;
    (b) ateroszklerózis, inzulin rezisztencia és X szindróma, 2. típusú cukorbetegség, elhízás, vesebaj, vese-elégtelenség /különösen a krónikus vesebaj/, a pajzsmirigy csökkent működése, szívizom infarktus /MI/ utáni túlélési szakasz, a szívkoszorúér betegségek, időskori magas vérnyomás, családi eredetű disz- lipidémiás magas vérnyomás, a kollagéntermelés fokozódása, fibrózis, magas vérnyomás utáni helyreállítás / a keverék többszöröződést gátló hatása alapján/, valamennyi felsorolt betegség vagy állapot adott esetben magas vérnyomással összefüggésben és (c) endoteliális diszfunkció adott esetben magas vérnyomással összefüggésben, azzal jellemezve, hogy embernek vagy melegvérű állatnak gyógyászatilag hatékony mennyiségben egy aldoszteron szintáz inhibitort adagolunk szabad vegyületként vagy gyógyászatilag elfogadható só alakjában.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségben egy ATi receptor antagonistát vagy egy diuretikummal kombinált ATi receptor antagonistát szabad alakban vagy gyógyászatilag elfogadható só alakjában adagolunk.
    A meghatalmazott szabadalmi ügyviy® az S.B.G & K. Szabadalmi Ügyvivői Iroda tagja
    H-KM2 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 461-1000 Fax: 461-1099
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁ'fW
HU0301335A 2000-04-12 2001-04-10 Combination of organic compounds HUP0301335A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19674200P 2000-04-12 2000-04-12
PCT/EP2001/004116 WO2001076574A2 (en) 2000-04-12 2001-04-10 Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with at1-receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0301335A2 true HUP0301335A2 (hu) 2003-08-28
HUP0301335A3 HUP0301335A3 (en) 2006-02-28

Family

ID=22726655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301335A HUP0301335A3 (en) 2000-04-12 2001-04-10 Combination of organic compounds

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1282410A2 (hu)
JP (1) JP2003530343A (hu)
KR (1) KR20020089437A (hu)
CN (1) CN1422152A (hu)
AR (1) AR032316A1 (hu)
AU (2) AU2001273938B2 (hu)
BR (1) BR0110079A (hu)
CA (1) CA2405895A1 (hu)
HU (1) HUP0301335A3 (hu)
IL (1) IL152081A0 (hu)
MX (1) MXPA02010091A (hu)
NO (1) NO20024920L (hu)
NZ (1) NZ521855A (hu)
PE (1) PE20020082A1 (hu)
PL (1) PL358459A1 (hu)
RU (1) RU2002129569A (hu)
SK (1) SK14612002A3 (hu)
WO (1) WO2001076574A2 (hu)
ZA (1) ZA200208204B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2416152A1 (en) * 2000-07-27 2002-02-07 Pharmacia Corporation Aldosterone blocker therapy to prevent or treat inflammation-related disorders
US6777443B2 (en) 2001-05-15 2004-08-17 Novartis Ag Dipeptide derivatives
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
CN100438911C (zh) 2002-12-27 2008-12-03 武田药品工业株式会社 体重增加抑制剂
SE0300988D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab New use
WO2005099695A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-27 Novartis Ag Drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular diseases
ITTO20040760A1 (it) * 2004-11-03 2005-02-03 Uni Degli Studi Del Piemonte Uso di un corticosteroide in associazione ad altri principi attivi per il trattamento della stenosi vascolare e la prevenzione della restenosi vascolare
EP1674080A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-28 KRKA, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising valsartan
WO2006066961A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Krka, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising valsartan
WO2006092430A1 (de) 2005-03-03 2006-09-08 Universität des Saarlandes Selektive hemmstoffe humaner corticoidsynthasen
TW200716636A (en) * 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP1842543A1 (en) 2006-04-05 2007-10-10 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition coprising an aldosterone synthase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
TW200808812A (en) * 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
TW200808813A (en) 2006-04-12 2008-02-16 Speedel Experimenta Ag Imidazo compounds
EP2095819A1 (en) 2008-02-28 2009-09-02 Maastricht University N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
EA201101672A1 (ru) 2009-05-28 2012-06-29 Новартис Аг Замещенные производные аминомасляной кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
BRPI1011657A2 (pt) 2009-05-28 2019-04-16 Novartis Ag derivados aminopropiônicos substituídos como inibidores de neprilisina
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
CA2841117A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-piperidinyl derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis in high triglyceride subjects
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
RS57358B1 (sr) 2013-02-14 2018-08-31 Novartis Ag Supstituisani derivati bisfenilbutanoil fosfonske kiseline kao inhibitori nep (neutralne endopeptidaze)
PE20160878A1 (es) 2013-07-25 2016-09-08 Novartis Ag Polipeptidos ciclicos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
WO2015013169A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
AU2016209968B2 (en) 2015-01-23 2018-11-29 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
KR20230037680A (ko) * 2016-10-27 2023-03-16 다미안 파르마 에이쥐 알도스테론 합성효소 저해제
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
US11992479B2 (en) 2018-05-03 2024-05-28 Damian Pharma Ag R-fadrozole for use in the treatment of aldostonerism
US12209144B2 (en) 2018-11-27 2025-01-28 Novartis Ag Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
CN113166101A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno
US20240391941A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Novartis Ag Naphthyridinone derivatives for the treatment of a disease or disorder

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5252565A (en) * 1990-04-02 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Haloethyl-substituted steroid enzyme inhibitors
JPH0971586A (ja) * 1995-09-07 1997-03-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な二環性縮合イミダゾール誘導体
CA2632790A1 (en) * 1996-07-22 1998-01-29 Renovo Limited Use of sex steroid function modulators to treat wounds and fibrotic disorders
US5906987A (en) * 1997-03-10 1999-05-25 Schering Aktiengesellschaft And Board Of Regents Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors
FR2766821A1 (fr) * 1997-07-29 1999-02-05 Sanofi Sa Derives de 1,3-oxazolinyl-biphenyle, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
US5972921A (en) * 1997-12-12 1999-10-26 Hormos Medical Oy Ltd. Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men
ZA991922B (en) * 1998-03-11 1999-09-13 Smithkline Beecham Corp Novel compositions of eprosartan.
PT2322174E (pt) * 1998-07-10 2015-10-27 Novartis Pharma Gmbh Utilização combinada de valsartan e bloqueadores do canal de cálcio com objetivos terapêuticos

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001076574A3 (en) 2002-04-25
ZA200208204B (en) 2003-10-14
MXPA02010091A (es) 2003-02-12
NZ521855A (en) 2004-10-29
WO2001076574A2 (en) 2001-10-18
KR20020089437A (ko) 2002-11-29
AR032316A1 (es) 2003-11-05
SK14612002A3 (sk) 2003-05-02
EP1282410A2 (en) 2003-02-12
AU2001273938B2 (en) 2005-03-03
HUP0301335A3 (en) 2006-02-28
BR0110079A (pt) 2002-12-31
CA2405895A1 (en) 2001-10-18
JP2003530343A (ja) 2003-10-14
CN1422152A (zh) 2003-06-04
AU7393801A (en) 2001-10-23
RU2002129569A (ru) 2004-03-27
IL152081A0 (en) 2003-05-29
NO20024920D0 (no) 2002-10-11
PE20020082A1 (es) 2002-02-21
NO20024920L (no) 2002-11-27
PL358459A1 (en) 2004-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0301335A2 (hu) Aldoszteron szintáz inhibitorok vagy ezek AT1-receptor antagonistákkal alkotott kombinációjának új, gyógyászati alkalmazása
JP6603757B2 (ja) 循環器系疾患のためのレニン阻害剤を含む相乗的組合せ剤
AU2001273938A1 (en) Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with ati-receptor antagonists
US20090036432A1 (en) Combinations of AT1-antagonists, amiloride or triamterine, and a diuretic
US20040204444A1 (en) Combination of organic compounds
NZ534086A (en) Use of an aldosterone synthase inhibitor in combination with an angiotensin I receptor antagonist or an angiotensin I receptor antagonist plus a diuretic to treat various conditions

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees