[go: up one dir, main page]

JP2003529546A - システインプロテアーゼの可逆的インヒビターとして有益な新規スピロ複素環化合物 - Google Patents

システインプロテアーゼの可逆的インヒビターとして有益な新規スピロ複素環化合物

Info

Publication number
JP2003529546A
JP2003529546A JP2001523393A JP2001523393A JP2003529546A JP 2003529546 A JP2003529546 A JP 2003529546A JP 2001523393 A JP2001523393 A JP 2001523393A JP 2001523393 A JP2001523393 A JP 2001523393A JP 2003529546 A JP2003529546 A JP 2003529546A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
phenyl
piperidinyl
pyrrolidinyl
morpholinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001523393A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003529546A5 (ja
Inventor
マイケル ジェイ エマニュエル
リー エル フライ
ユージーン アール ヒッキー
ウェイミン リウ
ティナ エム マーウィック
デニス エム スペロ
サンシン サン
デイヴィッド エス トムソン
ヤンシー ディー ワード
エリック アール アール ヤング
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド filed Critical ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
Publication of JP2003529546A publication Critical patent/JP2003529546A/ja
Publication of JP2003529546A5 publication Critical patent/JP2003529546A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本明細書に更に特定された式(I)、(II)、(Ia)及び(Ib) 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） この出願は1999年９月13日に出願された米国仮特許出願第60/153,738号及び20
00年８月３日に出願された米国仮特許出願第60/222,900号の利益を主張する。 本発明はペプチジルスピロ複素環化合物、アミジノ化合物及びグアニジノ化合
物に関する。これらの化合物はシステインプロテアーゼカテプシンＳ、Ｋ、Ｆ、
Ｌ及びＢの可逆的インヒビターであり、それ故、自己免疫疾患及びその他の関連
疾患の治療に有益である。また、本発明はこのような化合物の調製方法及びそれ
らを含む医薬組成物に関する。
【０００２】 （背景技術） カテプシンＳ及びカテプシンＫはシステインプロテアーゼのパパインスーパー
ファミリー内のパパインファミリーの員である。パパインファミリーはシステイ
ンプロテアーゼの最大グループであり、カテプシンＢ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｏ及びＳの
如きプロテアーゼを含む（A.J. Barrettら, 1996, Perspectives in Drug Disco
very and Design, 6, 1）。システインプロテアーゼはアテローム硬化症、気腫
、骨多孔症、慢性炎症及び免疫疾患を含むヒトの生物学及び疾患に重要な役割を
有する（H.A. Chapmanら, 1997, Ann. Rev. Physiol., 59, 63）。カテプシンＳ
は抗原提示及び免疫を調節するのに主要な役割を果たす（H.A. Chapman, 1998,
Current Opinion in Immunology, 10, 93; R.J. Rieseら, 1998, J. Clin. Inve
st., 101, 2351; R.J. Rieseら, 1996, Immunity, 4, 357）。カテプシンＳ欠損
マウスは減少された抗原提示及び胚中心形成、並びにコラーゲン誘発関節炎に対
する低下された感受性をもたらす損なわれた不変鎖分解を有し、カテプシンＳイ
ンヒビターに関する治療潜在性を示す（G. Shiら, 1999, Immunity, 10, 197; T
.Y. Nakagawaら, 1999, Immunity, 10, 207）。
【０００３】 免疫応答の特異性は外来タンパク質のプロセシング及び細胞表面における抗原
ペプチドの提示に頼る。抗原ペプチドは造血系列の或る種の抗原提示細胞、例え
ば、Ｂ細胞、マクロファージ及び樹状細胞中で発現されるヘテロダイマー糖タン
パク質であるMHCクラスIIに結合されて提示される。エフェクター細胞、例えば
、Ｔ細胞に対する抗原の提示は非自己の認識ひいては免疫応答の開始における基
礎的な工程である。 最近、MHCクラスIIヘテロダイマーは細胞内で不変鎖と称される第三分子と会
合することが示された。不変鎖はエンドソーム区画へのクラスII輸送を促進し、
抗原によるローディングの前にクラスIIタンパク質を安定化する。不変鎖は抗原
結合溝中でクラスIIダイマーと直接相互作用し、それ故、タンパク質分解され、
除去される必要があり、又は抗原がローディング又は提示し得ない。現在の研究
は不変鎖がカテプシンＳにより選択的にタンパク質分解され、これが細胞内でMH
CクラスII複合体で区画化される。カテプシンＳは不変鎖を小ペプチド（CLIPと
称される）に分解し、これが抗原結合溝を占有する。CLIPはMHCクラスIIとHLA-D
M、MHC様分子との相互作用によりMHCクラスIIから放出され、こうしてMHCクラス
IIを遊離して抗原ペプチドと会合する。次いでMHCクラスII-抗原複合体がＴ細胞
への提示、及び免疫応答の開始のために細胞表面に輸送される。
【０００４】 カテプシンＳは、CLIPへの不変鎖のタンパク質分解により、免疫応答の発生に
おける基礎的な工程を与える。その結果、カテプシンＳによる不変鎖分解の防止
による抗原提示の抑制が免疫調節のためのメカニズムを与える。抗原特異性免疫
応答の調節は長い間自己免疫疾患の有益かつ安全な治療として望まれていた。こ
のような疾患として、クローン病及び関節炎だけでなく、その他のＴ細胞媒介免
疫応答が挙げられる（C. Janeway及びP. Travers, 1996, Immunobiology, The I
mmune System in Health and Disease, 12章）。更に、カテプシンＳ（これは広
いpH特異性を有する）は細胞外のタンパク質分解を伴う種々のその他の疾患、例
えば、アルツハイマー病（U. Muller-Ladnerら, 1996, Perspectives in Drug D
iscovery and Design, 6, 87）及びアテローム硬化症（G.K. Sukhovaら, 1998,
J. Clin. Invest., 102, 576）に関係していた。
【０００５】 カテプシンＳインヒビターは肺過敏症のマウスモデルでIgE力価の上昇及び肺
中の好酸球浸潤を阻止することが知られており、カテプシンＳが喘息に関係し得
ることを示唆した（R.J. Rieseら, J. Clin. Investigation, 1998, 101, 2351
）。 別のシステインプロテアーゼ、カテプシンＦはマクロファージ中に見られ、ま
た抗原プロセシングに関係する。刺激された肺マクロファージそしておそらくそ
の他の抗原提示細胞中のカテプシンＦは気道炎症に役割を果たし得ることが仮定
された（G.P. Shiら, J. Exp. Med., 2000, 191, 1177）。 別のシステインプロテアーゼであるカテプシンＫは破骨細胞中で高度に発現さ
れ、骨コラーゲン及びその他の骨基質タンパク質を分解することが知られていた
。カテプシンＫのインヒビターはマウスの骨吸収を抑制することが示されていた
。それ故、カテプシンＫは破骨細胞の骨吸収に役割を果たし、カテプシンＫイン
ヒビターは骨多孔症の如き骨吸収を伴う疾患の治療に有益であり得る（F. Lazne
rら, Human Molecular Genetics, 1999, 8, 1839）。
【０００６】 システインプロテアーゼは求核試薬として利用できる活性部位にシステイン残
基を有することを特徴とする。活性部位はまたヒスチジン残基を含む。ヒスチジ
ンのイミダゾール環は塩基として利用できて活性部位システインにチオレートア
ニオンを発生し、その求核性を増大する。基質がプロテアーゼにより認識される
場合、開裂されるアミド結合が活性部位に誘導され、そこでチオレートがカルボ
ニル炭素を攻撃してアシル-酵素中間体を生成し、アミド結合を開裂し、アミン
を遊離する。続いて、水がアシル-酵素種を開裂して酵素を再生し、基質のその
他の開裂生成物、カルボン酸を遊離する。 システインプロテアーゼのインヒビターは活性部位システインと可逆的又は不
可逆的に反応することができる官能基を含む。システインプロテアーゼインヒビ
ターについて記載された反応性官能基の例（D. Rasnick, 1996, Perspectives i
n Drug Discovery and Design, 6, 47）として、ペプチジルジアゾメタン、エポ
キシド、モノフルオロアルカン及びアシルオキシメタンが挙げられ、これらはシ
ステインチオールを不可逆的にアルキル化する。その他の不可逆的インヒビター
として、ミカエルアクセプター、例えば、ペプチジルビニルエステル及びその他
のカルボン酸誘導体（S. Liuら, J. Med. Chem., 1992, 35, 1067）並びにビニ
ルスルホン（J.T. Palmerら, 1995, J. Med. Chem., 38, 3193）が挙げられる。
【０００７】 活性部位システインと可逆的複合体を生成する反応性官能基として、ペプチジ
ルアルデヒド（R.P. Hanzlikら, 1991, Biochim. Biophys. Acta., 1073, 33）
が挙げられ、これらは非選択的であり、システインプロテアーゼ及びセリンプロ
テアーゼの両方だけでなく、その他の求核試薬を抑制する。ペプチジルニトリル
（R.P. Hanzlikら, 1990, Biochim. Biophys. Acta., 1035, 62）はアルデヒド
よりも反応性ではなく、それ故、更に求核性のシステインプロテアーゼに対し更
に選択的である。種々の反応性ケトンがまたシステインプロテアーゼの可逆的イ
ンヒビターであると報告されていた（D. Rasnickの上記文献, 1996）。活性部位
の求核性システインと反応することに加えて、反応性ケトンが水と反応して、遷
移状態インヒビターとして作用し得るヘミケタールを生成し得る。
【０００８】 カテプシンＳインヒビターの例が報告されていた。J.L. Klausら（WO 9640737
）はエチレンジアミンを含む、カテプシンＳを含むシステインプロテアーゼの可
逆的インヒビターを記載していた。Palmerらの米国特許第5,776,718号明細書に
は、その最も広い一般の局面に、電子吸引基(EWG)に二つの炭素原子鎖を介して
結合されたターゲッティング基を含むプロテアーゼインヒビターが開示されてい
る。本件出願の化合物は構造上異なり、こうして従来技術の最も近い化合物より
も予期しない程大きい活性を有する特別な実施態様によりその特許第5,776,718
号から除外される。カテプシンＳインヒビターのその他の例がE.T. Altmannら（
WO 9924460, 1999）により報告されており、これはカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ及びＳ
のインヒビターとしての活性を有すると主張されたジペプチドニトリルを記載し
ている。そのWO刊行物はイミノ部分又はグアニジノ部分を有する化合物化合物を
開示していないし、またP2位における特別なスピロ複素環部分についての記載、
方法又は例を示していない。 付加的なペプチジルニトリルがプロテアーゼインヒビターとして報告されてい
た。例えば、ニトリル及びケト複素環の両方が神経変性疾患の治療に有益なプロ
テアーゼインヒビターとしてB.A. Roweら（米国特許第5714471号）により記載さ
れている。ペプチジルニトリルがピコルナウイルスプロテアーゼのインヒビター
としてB. Malcolmら(WO 9222570)により報告されている。B.J. Gour-Salin (Can
. J. Chem., 1991, 69, 1288)及びT.C. Liang (Arch. Biochim. Biophys., 1987
, 252, 626)はパパインのインヒビターとしてペプチジルニトリルを記載してい
た。
【０００９】 可逆的インヒビターは不可逆的インヒビターよりも魅力的な治療を与える。特
別なプロテアーゼに対する高い特異性を有する化合物でさえもが非標的酵素を結
合し得る。それ故、不可逆的化合物は非標的酵素を永久に不活性化し、毒性の可
能性を増大し得る。更に、標的酵素の不活性化から生じる毒性作用が可逆的イン
ヒビターにより軽減され、変更又は低下された投薬により容易に軽減し得る。最
後に、不可逆的インヒビターによる酵素の共有結合修飾がハプテンとして作用す
ることにより抗体応答を潜在的に発生し得る。 上記に鑑みて、これらのプロテアーゼが疾患を悪化する指示についてシステイ
ンプロテアーゼカテプシンＳ、Ｋ、Ｆ、Ｌ及びＢを可逆的かつ選択的に抑制する
化合物に対する明らかな要望がある。
【００１０】 （発明の開示） それ故、本発明の目的はシステインプロテアーゼカテプシンＳ、Ｋ、Ｆ、Ｌ及
びＢを可逆的に抑制する本明細書に記載された式(I)、(II)、(Ia)及び(Ib)の新
規化合物を提供することである。本発明の更に別の目的は慢性関節リウマチ、多
発性硬化症、喘息及び骨多孔症（これらに限定されない）の如きこれらのシステ
インプロテアーゼにより悪化される疾患及び病状の治療方法を提供することであ
る。本発明の更に別の目的は上記の新規化合物の新規調製方法を提供することで
ある。
【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明のシステインプロテアーゼインヒビターの作用の提案されたメカニズム
はインヒビターが活性部位システインと反応（可逆的又は不可逆的）することが
できる官能基を含むことである。反応性官能基はペプチド又はペプチド擬態（こ
れは活性部位を包囲するプロテアーゼの領域により認識され、収容し得る）に結
合される。反応性官能基及びインヒビターの残りの部分の両方の性質が特別なプ
ロテアーゼに対する選択性及び効力の程度を決定する。 システインプロテアーゼ中の活性部位の類似性を考慮すると、インヒビターの
所定のクラスは一種より多いシステインプロテアーゼに対し活性を有し得ると予
測し得る。また、個々のシステインプロテアーゼの間の構造上の相違のために、
本発明の異なる化合物は異なるシステインプロテアーゼに対し異なる抑制効力を
有し得ると予想し得る。こうしてまた、本発明の化合物の幾つかはそれらが最も
強力に抑制するシステインプロテアーゼにより媒介される疾患を治療するのに最
も有効であると予想し得る。システインプロテアーゼカテプシンＳ、Ｋ、Ｆ、Ｌ
及びＢに対する本明細書に開示された特別な化合物の活性は“生物学的性質の評
価”と題する節に記載されるスクリーンにより測定し得る。 一つの広い一般局面において、本発明は式(I):
【００１２】
【化１８】
【００１３】 の新規化合物及びこれらの医薬上許される誘導体を提供する。 式中、 Hetはピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチ
オピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロ
ピリダジニル、ピペラジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イルアミン
、ジヒドロ-オキサゾリル、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,6-チアジア
ジナニル-1,1-ジオキシド、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド又はイミダゾリ
ジニル-2,4-ジオンであり、夫々が必要により一つ以上のR5で置換されていても
よく、 ＹはＯ又はＳであり、 R1はC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、C3-7シクロアルキル、
フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、C1-5アルキルスルホニ
ルC1-5アルキル、C3-7シクロアルキルスルホニルC1-5アルキル、アリールスルホ
ニルC1-5アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエ
ニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリ
ニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、又はアミノであり
、R1は必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、
【００１４】 RaはC1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル
、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニ
ル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イン
ドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリ
ニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-5アルコキシ、C1-5アルカノイル、C1
-5アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-5アルコキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素
原子は独立にC1-8アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
ニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、
ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、
ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキ
ノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていて
もよい〕であり、又は RaはC1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ、アリール
チオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウ
レイド〔いずれかの窒素原子が独立にアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フ
ラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換され
ていてもよい〕、
【００１５】 C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5アル
キルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルスルホニ
ルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリー
ルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にアルキル、アリール、ピロ
リジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イ
ンドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベン
ゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニル
により一置換又は二置換されていてもよい〕、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、
カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり、Raは更に必要に
より一つ以上のRbにより置換されていてもよく、 RbはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アリー
ルオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シア
ノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり、 R2は水素又はC1-3アルキルであり、 R3は水素、C1-5アルキル、C2-5アルキレン、C3-7シクロアルキル、アリールC1
-3アルキル又はアリールであり、R3は必要により一つ以上のRcにより置換されて
いてもよく、
【００１６】 RcはC1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニ
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イ
ンドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチア
ゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-5ア
ルコキシ、アリールオキシ、C1-5アルカノイル、アロイル、C1-5アルコキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ
、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル
、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニ
ル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イン
ドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾ
リル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一
置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は RcはC1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（その硫黄
原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
いずれかの窒素原子が独立にC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニ
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベ
ンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノ
リニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されてい
てもよい〕、
【００１７】 C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5アル
キルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルスルホニ
ルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリー
ルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル、アリール、
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル
、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、
イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、
ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリ
ニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕、ハロゲン、ヒドロキシ、オキ
ソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり、Rcは更に必
要により一つ以上のRdにより置換されていてもよく、 RdはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、C1-5
アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、アミノ、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグア
ニジノであり、 R4は水素又はC1-3アルキルであり、 R5はC1-5アルキル鎖（必要により１個又は２個のＯ又はＳにより中断されてい
てもよい）、フェニル、ナフチル、アリールC1-3アルキル、フラニル、チエニル
、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-5アルカノイル、ア
ロイル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル、アリール、
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニ
ル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル又
はキノリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は
【００１８】 R5はC1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（その硫黄
原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-5アルキ
ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニ
ル、アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にアルキル、アリ
ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
ジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾ
リル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリジニルカ
ルボニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチ
エニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル
、キナゾリニル、キノキサリニル又はアリールスルホニルにより一置換又は二置
換されていてもよい〕であり、又はR5はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボ
キシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり、R5は更に必要により一
つ以上のReにより置換されていてもよく、
【００１９】 ReはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニ
ル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル
、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニ
ル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、C1
-5アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-5
アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、
チエニル、ピロリル又はピリジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕
、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ベンジルオキ
シ、アリールC1-3アルコキシカルボニル、アミジノ又はグアニジノであり、 ＸはＯ又はＳである。
【００２０】 本発明の別の実施態様において、 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロ
チオピラニルであり、夫々の環が一つ以上のR5で置換されており、 ＹがＯであり、 R1がC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジ
ル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジ
ニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピラジニル、イン
ドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサ
ゾリル又はアミノであり、R1が必要により一つ以上のRaにより置換されていても
よく、 RaがC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピペリジニル、インドリニル、モル
ホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、C1-3アル
コキシ、C1-3アルカノイル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシ、C1
-3アルコキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独
立にC1-5アルキル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フ
ラニル、チエニル又はピリジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕で
あり、又は RaがC1-5アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-3アルキルスルホニル、
フェニルスルホニル、ウレイド〔いずれかの窒素原子が独立にアルキル、フェニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チエニル又はピリジニルにより置
換されていてもよい〕、C1-3アルコキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバ
モイルオキシ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1
-5アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原
子は独立にC1-5アルキル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニ
ル、フラニル、チエニル又はピリジニルにより一置換又は二置換されていてもよ
い〕、
【００２１】 ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトロ又はシアノであり、Raが更
に必要により一つ以上のRbにより置換されていてもよく、 Rbがハロゲン、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、オキソ又はシアノであり、 R2が水素であり、 R3がC1-5アルキルもしくはC2-5アルキレン、C4-6シクロアルキル又はベンジル
であり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていてもよく、 RcがC1-4アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、C1-4アルコキ
シ、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジルオキシ、インドリニル、イミダゾリル、
C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、
カルボキシ、ニトロ又はシアノであり、Rcが更に必要により一つ以上のRdにより
置換されていてもよく、 Rdがメチル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシ、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノであり、 R4が水素であり、 R5がC1-4アルキル鎖（必要により１個のＯ又はＳ原子により中断されていても
よい）、フェニル、フェニルC1-2アルキル、フラニル、ピリミジニル、チエニル
、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル〔
その窒素原子は独立にC1-5アルキル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、
ピペラジニル、フラニル、チエニル又はピリジニルにより一置換又は二置換され
ていてもよい〕、C1-3アルキルチオ、フェニルチオ、C1-5アルキルアミノスルホ
ニル、フェニルアミノスルホニル、C1-5アルキルアミノ〔その窒素原子は独立に
ナフチルスルホニル又はピリジニルカルボニルにより一置換又は二置換されてい
てもよい〕、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ又はシアノであり、R5 が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく、
【００２２】 ReがC1-3アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチルメチル、ピペリ
ジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、C1-4アル
コキシ、ベンゾイル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル、フェニル、
ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チエニル又はピリジニルにより一置換
又は二置換されていてもよい〕、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであ
り、かつ ＸがＯである直前に記載された式(I)の新規化合物が提供される。
【００２３】 本発明の更に別の実施態様において、 R1がメチル、エチル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル
、ピリジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ベンゾフラニル、
シクロヘキシル、キノリニル又はアミノであり、R1が必要により一つ以上のRaに
より置換されていてもよく、 RaがC1-3アルキル、フェニル、ピペリジニル、チエニル、C1-3アルコキシ、フ
ェノキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ、C1
-3アルカノイルアミノ、チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、C1-3アルキルチオ
又はクロロであり、Raが更に必要により一つ以上のRbにより置換されていてもよ
く、 Rbがブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであ
り、 R3がメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、プロペン、ブテン
、イソブテン、C3-7シクロアルキル又はベンジルであり、R3が必要により一つ以
上のRcにより置換されていてもよく、 Rcがメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、te
rt-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、シクロヘキシル、
フェニル、ナフチル、イミダゾリル、インドリニル、シクロヘキシル、ブロモ、
クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、ベンゾ
イル、ベンジルオキシ、N-ベンジルイミダゾリル又はシアノであり、Rcが更に必
要により一つ以上のRdにより置換されていてもよく、
【００２４】 Rdがメチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、ニトロ又はヒドロキシ
であり、 R5がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、te
rt-ブチル、フェニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロピキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブチル
オキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル及びピリミジニルであり、R5が更
に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく、 Reがメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、フェニル、メトキシ、エト
キシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブト
キシカルボニル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ又は
シアノである直前に記載された式(I)の新規化合物が提供される。
【００２５】 Hetがピペリジニル又はピロリジニルであり、 R1がN-アセチルアミノフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、m-フェ
ノキシフェニル、モルホリニル、ピラジニル、ピリジニル、フラニル、クロロチ
エニル、チエニル又はチエニルメチルであり、 R3がn-ブチル、イソブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロヘキシルメチル、
p-メトキシベンジル又は2-ナフチルメチルであり、かつ R2及びR3（それらが異なる場合）並びにそれらが結合されている炭素により形
成された立体中心の配置がＬと特定され、かつ R5がメチル、プロピル、イソプロピル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、ベンジル、フェネチル、N,N-ジメチルアミノアセチル又はピリミジ
ニルである直前に記載された式(I)の新規化合物が提供される。
【００２６】 Hetがピペリジン-4-イル又はピロリジニルであり、 R1がモルホリニル又はN-アセチルアミノフェニルであり、 R3が2,2-ジメチルプロピル又はシクロヘキシルメチルであり、かつ R5がメチル、プロピル、イソプロピル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、ベンジル、フェネチル、N,N-ジメチルアミノアセチル又はピリミジ
ニルである直前に記載された式(I)の新規化合物が提供される。 本発明の第二の広い一般局面において、一般式(II)
【００２７】
【化１９】
【００２８】 の化合物及びその医薬上許される誘導体が提供される。 式中、 Hetはアゼパニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセパニ
ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル
、オキセタニル、アゾカニル、オキソカニル、1,3-ジアゾカニル、1,4-ジアゾカ
ニル、1,5-ジアゾカニル、1,3-ジオキソカニル、1,4-ジオキソカニル、1,5-ジオ
キソカニル、1,3-オキサゾカニル、1,4-オキサゾカニル、1,5-オキサゾカニル、
1,3-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパニル、1,3-ジオキセパニル、1,4-ジオキセパニ
ル、1,3-オキサゼパニル、1,4-オキサゼパニル、1,2-チアゾカニル-1,1-ジオキ
シド、1,2,8-チアジアゾカニル-1,1-ジオキシド、1,2-チアゼパニル-1,1-ジオキ
シド、1,2,7-チアジアゼパニル-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェニル、
ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ピペラジニル、1,4,5,
6-テトラヒドロピリミジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒド
ロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル
、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,6-チアジアジナニル-1,1-ジオキシド
、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、イミダゾリジニル-2,4-ジオン、イミダ
ゾリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロピリジニル、チオモル
ホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロピラニル、ジチアニル、デカヒドロ-キノ
リニル、デカヒドロ-イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリニル、イン
ドリニル、オクタヒドロ-キノリジニル、ジヒドロ-インドリジニル、オクタヒド
ロ-インドリジニル、オクタヒドロ-インドリル、デカヒドロキナゾリニル、デカ
ヒドロキノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニル又は1,2,3,4-テトラ
ヒドロキノキサリニル、
【００２９】 C6-C10ブリッジされた二環式環（１個以上の炭素原子が必要によりＮ、Ｏ及び
Ｓから選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよい） であり、 夫々が必要により一つ以上のR5で置換されていてもよく、 ＹはC(O)、C(S)又はS(O)2であり、 R1は結合、水素、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、アリールオキシ、C3-8シ
クロアルキル、C3-8シクロアルキルオキシ、アリール、ベンジル、テトラヒドロ
ナフチル、インデニル、インダニル、C1-10アルキルスルホニルC1-10アルキル、
C3-8シクロアルキルスルホニルC1-10アルキル、アリールスルホニルC1-10アルキ
ル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
チオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピ
ロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イ
ソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナ
ゾリニル、ベンゾオキサゾリル及びキノキサリニルから選ばれる）、複素環オキ
シ（その複素環部分はこの節に記載されたものから選ばれる）、ヒドロキシ又は
アミノであり、R1は必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、
【００３０】 Raは結合、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナ
フチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロ
リル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベ
ンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサ
リニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、ア
リールオキシ、ベンジルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-10アル
キル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
ゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニ
ル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は
【００３１】 RaはC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（その硫
黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（
その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
〔いずれかの窒素原子が独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フ
ラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換され
ていてもよい〕であり、又は RaはC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C
1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキ
ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホ
ニル、アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-10アルキ
ル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル
、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル
又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Raはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raは更に必要により一つ以上のRbによ
り置換されていてもよく、但し、R1及びRaは同時に結合であり得ないことを条件
とし、
【００３２】 Rbは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいC1-6飽和又は不飽和
分岐又は非分岐炭素鎖（一つ以上の炭素原子が必要によりＯ、Ｎ、S(O)、S(O)2
又はＳにより置換されていてもよく、また前記鎖が必要により1-2個のオキソ基
、-NH2、又は一つ以上のC1-4アルキルで置換されていてもよい）、ピロリジニル
、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニ
ル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イン
ドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾ
リル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルであり、
又は RbはC3-6シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、モノ-C1-5アルキル
アミノ、ジ-C1-5アルキルアミノ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノで
あり、 R2は水素又はC1-3アルキルであり、 R3は結合、水素、C1-10アルキル、C2-10アルキレン、C3-8シクロアルキル、ア
リールC1-5アルキル又はアリールであり、R3は必要により一つ以上のRcにより置
換されていてもよく、
【００３３】 RcはC1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニ
ル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、ビシクロ〔
4.1.0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペンタ
ニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イン
ドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル
、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル
、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、オクトヒドロベ
ンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニ
ル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-10アルコキシ、アリ
ールオキシ、C1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、C1-10アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモ
イル〔その窒素原子は独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラ
ニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キ
ノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は
二置換されていてもよい〕であり、又は
【００３４】 RcはC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（その硫
黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（
その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
〔いずれかの窒素原子が独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フ
ラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換され
ていてもよい〕であり、又は RcはC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C
1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキ
ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホ
ニル、アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-10アルキ
ル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル
、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル
又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Rcはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ
又はグアニジノであり、Rcは更に必要により一つ以上のRdにより置換されていて
もよく、
【００３５】 RdはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-5アルキル、
C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、アミノ
、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又は
グアニジノであり、 R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒になって必要により非芳香族5-
7員シクロアルキル環又は複素環を形成してもよく、 R4は水素、ヒドロキシ又はC1-3アルキルであり、 R5は結合、水素、カルボニル、C1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキ
ル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル（そ
の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-10アル
コキシ、アリールオキシ、C3-8シクロアルキル、アリール、ベンジル、テトラヒ
ドロナフチル、インデニル、インダニル、C3-7シクロアルキルスルホニルC1-5ア
ルキル、アリールスルホニルC1-5アルキル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル
、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル
、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ
ジジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、
テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナ
ゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ベンゾオキサゾリル及びキノキサリニル
から選ばれる）、複素環オキシ（その複素環部分はこの節中に記載されたものか
ら選ばれる）、C1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルカノイルオキシ、ベン
ジルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールC1-5アルコキシカルボニル
、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、
【００３６】 カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル
、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニ
ル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イン
ドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾ
リル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一
置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は R5はC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（その硫
黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（
その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
〔そのいずれかの窒素原子は独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、
ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル
、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インド
リル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換
されていてもよい〕であり、又は
【００３７】 R5はC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C
1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキ
ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホ
ニル、アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-10アルキ
ル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル
、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル
又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は R5はハロゲン、ヒドロキシ、オキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、
カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、R5は更に必要により一つ以上
のReにより置換されていてもよく、
【００３８】 ReはC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1
-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル（その硫黄原子はスルホキシド
又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキ
ル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル
、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニ
ル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニ
ル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミ
ダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、
キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-10アルカノ
イル、アロイル、C1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ
、C1-10アルコキシカルボニル、アリールC1-3アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-1
0アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモル
ホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル
、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナ
ゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり
、又は
【００３９】 ReはC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（その硫
黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（
その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
〔いずれかの窒素原子が独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フ
ラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換され
ていてもよい〕であり、又は
【００４０】 ReはC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C
1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキ
ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホ
ニル、アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-10アルキ
ル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル
、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル
又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Reは更に必要により一つ以上のRfによ
り置換されていてもよく、 RfはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、トリルスルホニル、C1-5アルコキシ
、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ
、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであ
り、 ＸはＯ又はＳである。
【００４１】 本発明の別の実施態様において、 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチ
オピラニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニル、テトラヒドロフラニル
、オキセタニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ピペ
ラジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、オクタヒドロ-インドリジニル
、オクタヒドロ-キノリジニル、デカヒドロ-キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ
-キノリニル、ジヒドロオキサゾリル、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,
6-チアジアジナニル-1,1-ジオキシド、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、イ
ミダゾリジニル、ピラゾリジニル又はブリッジされた二環式環（アザビシクロ〔
3.2.1〕オクタン、アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、アザ-ビシクロ〔2.2.2〕
オクタン、アザ-ビシクロ〔3.2.2〕ノナン、アザ-ビシクロ〔2.1.1〕ヘキサン、
アザ-ビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン、アザ-ビシクロ〔3.3.2〕デカン及び2-オキサ
又は2-チア-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンから選ばれる）であり、 夫々の環が一つ以上のR5で置換されており、 ＹがC(O)又はS(O)2であり、
【００４２】 R1が結合、水素、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、C3-7シクロアルキル、アリ
ールオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、C1-7アル
キルスルホニルC1-7アルキル、C3-7シクロアルキルスルホニルC1-7アルキル、ア
リールスルホニルC1-7アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、
チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フ
ラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリ
ジニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インド
リル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル又はアミノであ
り、R1が必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raが結合、C1-7アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラ
ニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサ
ゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-7ア
ルコキシ、C1-7アルカノイル、C1-7アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベン
ジルオキシ、C1-7アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイル
オキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-7アルキル、アリール、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラ
ニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、
【００４３】 イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、
ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリ
ニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は RaがC1-7アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-7アルキルチオ（その硫黄
原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
いずれかの窒素原子が独立にC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエ
ニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、
キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されていてもよい〕であり、又は RaがC1-7アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
-7アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-7アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-7アルキルアミノスルホニル、
アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-7アルキル、アリ
ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
ジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又
は二置換されていてもよい〕であり、或いは
【００４４】 Raがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raが更に必要により一つ以上のRbによ
り置換されていてもよく、 RbがC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アリー
ルオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、 R2が水素又はメチルもしくはエチルであり、 R3が結合、水素、C1-5アルキル、C2-5アルキレン、C3-7シクロアルキル、アリ
ールC1-3アルキル又はアリールであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換
されていてもよく、
【００４５】 RcがC1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル
、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、ビシクロ〔4.
1.0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペンタニ
ル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テ
トラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル
、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソ
キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ
、C1-5アルカノイル、アロイル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカ
ルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素
原子は独立にC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
ニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、
ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、
ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキ
ノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていて
もよい〕であり、又は
【００４６】 RcがC1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（その硫黄
原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
いずれかの窒素原子が独立にC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニ
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベ
ンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノ
リニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されてい
てもよい〕であり、又は RcがC1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、
アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル、アリ
ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
ジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾ
リル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル
、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾ
リル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノ
キサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Rcがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ
又はグアニジノであり、Rcが更に必要により一つ以上のRdにより置換されていて
もよく、
【００４７】 RdがC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、
C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり、 R4が水素又はメチルであり、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、
C1-8アルキルアミノC1-8アルキル、C1-8アルキルチオC1-8アルキル（その硫黄原
子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-8アルコキシ、ア
リールオキシ、C3-7シクロアルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロナフチ
ル、インダニル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、
チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、
チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベン
ゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリ
ニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル及びキノキサリニル
から選ばれる）、複素環オキシ（その複素環部分はこの節中に記載されたものか
ら選ばれる）、C1-7アルカノイル、アロイル、C1-7アルカノイルオキシ、ベンジ
ルオキシ、C1-7アルコキシカルボニル、アリールC1-4アルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立
にC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル
、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニ
ル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換
されていてもよい〕であり、又は
【００４８】 R5がC1-7アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-7アルキルチオ（その硫黄
原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
そのいずれかの窒素原子は独立にC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル
、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサ
リニルにより置換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-7アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
-7アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-7アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-7アルキルアミノスルホニル、
アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-7アルキル、アリ
ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
ジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
リル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、
ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキ
ノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていて
もよい〕であり、又は R5がハロゲン、ヒドロキシ、オキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又
はカルボキサミドであり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されてい
てもよく、
【００４９】 ReがC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルアミノC1-7ア
ルキル、C1-7アルキルチオC1-7アルキル（その硫黄原子はスルホキシド又はスル
ホンに酸化されていてもよい）、C1-7アルコキシ、C3-7シクロアルキル、アリー
ル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホ
リニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピ
ラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、C1-5アルカノイル、アロイル、C1-5アルカノイルオキシ
、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキ
シカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-5アル
キル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
リル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、
ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキ
ノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていて
もよい〕であり、又は
【００５０】 ReがC1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（その硫黄
原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
いずれかの窒素原子が独立にC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニ
ルにより置換されていてもよい〕であり、又は
【００５１】 ReがC1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、
アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル、アリ
ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
ジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエ
ニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、
キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕で
あり、又は Reがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Reが更に必要により一つ以上のRfによ
り置換されていてもよく、 Rfがメチル、エチル、t-ブチル、トリルスルホニル、C1-3アルコキシ、シクロ
プロピル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、フェノキシ、ベンジルオキシ
、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニト
ロ又はカルボキサミドであり、かつ ＸがＯである直前に記載された式(II)の新規化合物が提供される。
【００５２】 本発明の更に別の実施態様において、 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニ
ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル
、オキセタニル、オクタヒドロ-インドリジニル、オクタヒドロ-キノリジニル又
はアザビシクロ〔3.2.1〕オクタニルであり、夫々の環が必要により一つ以上のR5 で置換されていてもよく、 R1が結合、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C3-6シクロアルキル、アリールオ
キシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、C1-3アルキルスルホニルC1-3アルキル、
C3-6シクロアルキルスルホニルC1-3アルキル、アリールスルホニルC1-3アルキル
、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニ
ル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニ
ル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル
、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
チアゾリル、ベンゾオキサゾリル又はアミノであり、R1が必要により一つ以上の
Raにより置換されていてもよく、
【００５３】 Raが結合、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモル
ホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイ
ルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立に
C1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、ピペラジニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルによ
り一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は RaがC1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫黄
原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより置換されていて
もよい〕であり、又は RaがC1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
-3アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、
アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、アリ
ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペ
ラジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは
【００５４】 Raがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raが更に必要により一つ以上のRbによ
り置換されていてもよく、 RbがC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-3アルコキシ、アリー
ルオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シア
ノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、 R2が水素又はメチルであり、 R3が結合、水素、C1-5アルキル、C2-5アルキレン、C4-6シクロアルキル又はア
リールC1-2アルキルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていて
もよく、 RcがC1-4アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、ビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペンタニル
、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニ
ル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル
、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1
-4アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、
C1-3アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、C1-3アルカノイルオキシ、
ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル又はアリ
ールにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は
【００５５】 RcがC1-3アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫
黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
〔いずれかの窒素原子が独立にC1-5アルキル又はアリールにより置換されていて
もよい〕であり、又は RcがC1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
-3アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、
アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル又はア
リールにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Rcがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ
又はグアニジノであり、Rcが更に必要により一つ以上のRdにより置換されていて
もよく、 RdがC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-3アルコキ
シ、フェノキシ、フェニルC1-3アルコキシ、ベンゾイル、ハロゲン、ヒドロキシ
、オキソ又はシアノであり、 R4が水素であり、
【００５６】 R5が結合、水素、カルボニル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、
C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルチオC1-6アルキル（その硫黄原
子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-6アルコキシ、フ
ェノキシ、ナフチルオキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジ
ル、インダニル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル
、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニ
ル及びベンゾオキサゾリルから選ばれる）、複素環オキシ（その複素環部分はこ
の節中に記載されたものから選ばれる）、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、ナフ
トイル、C1-4アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、C1-4アルコキシカルボニル
、アリールC1-2アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキ
シ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、
イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一置換又は二置換されていて
もよい〕であり、又は R5がC1-4アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-4アルキルチオ（その硫黄
原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
そのいずれかの窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル
、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置
換されていてもよい〕であり、又は
【００５７】 R5がC1-4アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-4ア
ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-4アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-4アルキル、アリール
、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニ
ル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニ
ル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一置換又は
二置換されていてもよい〕であり、又は R5がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボ
キサミドであり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく
、 ReがC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチ
ル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラ
ヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチ
アゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、
キノキサリニル、C1-4アルカノイル、アロイル、C1-4アルカノイルオキシ、フェ
ノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシ、C1-4アルコキシカルボニル、フェノ
キシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-3
アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、
チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾ
リル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、又はベ
ンゾチアゾリルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は
【００５８】 ReがC1-4アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-4アルキルチオ（その硫
黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
〔いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル
、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジ
ニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置換されていてもよい〕
であり、又は ReがC1-4アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-4ア
ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-4アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-4アルキルアミノスルホニル、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル
、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより
一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボ
キサミドであり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく
、 Rfがメチル、エチル、t-ブチル、トリルスルホニル、メトキシ、シクロプロピ
ル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒド
ロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドである直前に記載された式(II)
の新規化合物が提供される。
【００５９】 本発明の更に別の実施態様において、 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニ
ル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル又はテトラヒドロチオピラニルであり
、夫々の環が必要により一つ以上のR5で置換されていてもよく、 R1が結合、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C3-6シクロアルキル、アリールオ
キシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
ニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミ
ダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル又はアミノであり、R1が必要
により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raが結合、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チ
エニル、イミダゾリル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイル
オキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1
-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモル
ホリニル又はピペラジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、
又は RaがC1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫黄
原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより置換されていて
もよい〕であり、又は
【００６０】 RaがC1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
-3アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、
アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、アリ
ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペ
ラジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Raがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raが更に必要により一つ以上のRbによ
り置換されていてもよく、 Rbがメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロ
ポキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒ
ドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、 R2が水素であり、 R3が結合、C1-3アルキル、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ベンジル又
はナフチルメチルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていても
よく、
【００６１】 RcがC1-3アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、ビシクロ〔4.1.
0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペンタニル
、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フラニル、テトラヒドロピラニル
、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インド
リル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、C1-3アルコキシ、
フェノキシ、ナフチルオキシ、C1-2アルカノイル、ベンゾイル、C1-2アルコキシ
カルボニル、フェノキシカルボニル、C1-2アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル又はアリールにより一置
換又は二置換されていてもよい〕であり、又は RcがC1-2アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2アルキルチオ（その硫
黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
〔いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル又はアリールにより置換されていて
もよい〕であり、又は RcがC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2ア
ルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル又はフェニ
ルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Rcがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり、Rcが更に
必要により一つ以上のRdにより置換されていてもよく、 Rdがメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、メトキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フルオロ、クロロ、オキソ又は
シアノであり、
【００６２】 R5が結合、水素、カルボニル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、
C1-5アルキルアミノC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル（その硫黄原
子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-5アルコキシ、フ
ェノキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、インダニル、
複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペ
ラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリルから選ば
れる）、複素環オキシ（その複素環部分はこの節中に記載されたものから選ばれ
る）、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C1-3アルカノイルオキシ、
ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェ
ノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1
-3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジ
ニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニル
により一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫黄
原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（そ
の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
そのいずれかの窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
リル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイ
ミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置換されていてもよい〕であり、又は
【００６３】 R5がC1-3アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-3ア
ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル
、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベ
ンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一置換又は二置換されていてもよ
い〕であり、又は R5がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミド
であり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく、 ReがC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチ
ル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
テトラヒドロピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、C1-3アルカノイル、アロイル、C1-3アルカノイルオキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、フェノキシカル
ボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル
、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミ
ダゾリル、又はベンゾチアゾリルにより一置換又は二置換されていてもよい〕で
あり、又は
【００６４】 ReがC1-3アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫
黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
〔いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルによ
り置換されていてもよい〕であり、又は ReがC1-3アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-3ア
ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル
、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミ
ダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であ
り、又は Reがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミド
であり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく、 Rfがメチル、フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジル
オキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカル
ボキサミドである直前に記載された式(II)の新規化合物が提供される。
【００６５】 本発明の更に別の実施態様において、 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル又はテトラヒ
ドロピラニルであり、夫々の環が一つ以上のR5で置換されており、 ＹがC(O)であり、 R1が結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフ
チル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
ジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジ
ニル又はアミノであり、R1が必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよ
く、 Raが結合、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダ
ゾリル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メト
キシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔そ
の窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置換されて
いてもよい〕であり、又は Raがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（その硫
黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いず
れかの窒素原子が独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよ
い〕であり、又は Raがメトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバ
モイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニ
ルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ア
ミノ〔その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されて
いてもよい〕であり、或いは
【００６６】 Raがフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、
シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、Raが更に必要により一つ以上のRbに
より置換されていてもよく、 Rbがメチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオ
キシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
であり、 R3が結合、C1-3アルキル、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ベンジル又
はナフチルメチルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていても
よく、 Rcがメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C5-6シクロアルキル、インダ
ニル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、ビシクロ
〔4.1.0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペン
タニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、チエニル、オキサゾリル、
チアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル
、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニ
ル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔そ
の窒素原子は独立にメチル、エチル又はアリールにより一置換又は二置換されて
いてもよい〕であり、又は Rcがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒
素原子が独立にメチル、エチル又はアリールにより置換されていてもよい〕であ
り、又は
【００６７】 Rcがメトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバ
モイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニ
ルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ア
ミノ〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置
換されていてもよい〕であり、或いは Rcがフルオロ、クロロ又はオキソであり、Rcが更に必要により一つ以上のRdに
より置換されていてもよく、 Rdがメチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はオ
キソであり、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、
C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4アルキルチオC1-4アルキル（その硫黄原
子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-4アルコキシ、フ
ェノキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフ
チル、ベンジル、インダニル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
ニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリ
ルから選ばれる）、複素環オキシ（その複素環部分はこの節中に記載されたもの
から選ばれる）、C1-2アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C1-2アルカノイ
ルオキシ、ベンジルオキシ、C1-2アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子
は独立にC1-2アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピ
リミジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は
【００６８】 R5がC1-2アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2アルキルチオ（その硫
黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
〔そのいずれかの窒素原子は独立にC1-2アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリル
により置換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2ア
ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-2アルキル、フェニル
、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一置換又は二置
換されていてもよい〕であり、又は R5がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボ
キサミドであり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく
、
【００６９】 ReがC1-3アルキル、C1-2アルコキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチ
ル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
テトラヒドロピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、C1-2アルカノイル、アロイル、C1-2アルカノイルオキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-2アルコキシカルボニル、フェノキシカル
ボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-2アルキル
、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一置
換又は二置換されていてもよい〕であり、又は ReがC1-2アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2アルキルチオ（その硫
黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
〔いずれかの窒素原子が独立にC1-2アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、ピリジニル又はピリミジニルにより置換されていてもよい〕であり、又は
【００７０】 ReがC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2ア
ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-2アルキル、フェニル
、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一置
換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボ
キサミドであり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく
、 Rfがメチル、フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジル
オキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミ
ドである直前に記載された式(II)の新規化合物が提供される。
【００７１】 本発明の更に別の実施態様において、 Hetがピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル、アゼチジ
ン-3-イル、アゼパン-3-イル、アゼパン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル
であり、夫々の環が必要により一つ以上のR5で置換されていてもよく、 R1が結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、シクロプロピル、シクロ
ヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル
、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり、R1が
必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raがメチル、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノ
キシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル
〔その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていて
もよい〕であり、又は Raがアセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（その硫黄原子はスルホキシ
ド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒素原子が独
立にメチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕であり、又は Raがメトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバ
モイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノ〔
その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていても
よい〕であり、或いは Raがフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボ
キサミドであり、 R3が結合、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル
、シクロヘキシル、ベンジル又はナフチルメチルであり、R3が必要により一つ以
上のRcにより置換されていてもよく、
【００７２】 Rcがメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロヘキシル、シクロペン
チル、インダニル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニ
ル、ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔
1.1.1〕ペンタニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、メトキシ、フ
ェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル
、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又
はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子はスルホキ
シド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フルオロ、クロロ又はオキソであ
り、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-4アルキル、C1-2アルコキシC1-2アルキル、
C1-2アルキルアミノC1-2アルキル、C1-2アルキルチオC1-2アルキル（その硫黄原
子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-2アルコキシ、フ
ェノキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベン
ジル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラ
ニル、ピリジニル、及びピリミジニルから選ばれる）、複素環オキシ（その複素
環部分はこの節中に記載されたものから選ばれる）、アセチル、ベンゾイル、ア
セチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独
立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕で
あり、又は R5がアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔そのいずれか
の窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕
であり、又は
【００７３】 R5がメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカル
ボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチ
ルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フ
ェニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフ
ェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は R5がフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
であり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく、 Reがメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピペリジニル、モルホリニル、イ
ンドリル、チエニル、ピリジニル、アセチル、ベンゾイル、アセチルオキシ、フ
ェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバ
モイル〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二
置換されていてもよい〕であり、又は
【００７４】 Reがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒
素原子が独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕であ
り、又は Reがメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカル
ボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチ
ルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フ
ェニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフ
ェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
であり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく、 Rfがメチル、フェニル、トリルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フ
ルオロ、クロロ又はオキソである直前に記載された式(II)の新規化合物が提供さ
れる。
【００７５】 本発明の更に別の実施態様において、 Hetがピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル、アゼチジ
ン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルであり、夫々の環が一つ以上のR5で置
換されており、 R1がi-プロピル、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェニル、4-(アセチル
アミノ)-フェニル、4-(メタンスルホニルアミノ)-フェニル、4-メトキシフェニ
ル、3-フェノキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオ
ロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、ナフチル、チエニルメチル、ピペ
リジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、
5-クロロチエニル、ピリジン-4-イル、ピラジニル、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、 R3がエチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、ベンジル又は
ナフチルメチルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていてもよ
く、 Rcがメチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、1,2,3,4-テトラ
ヒドロナフチル、メトキシ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスル
ホンに酸化されていてもよい）、フルオロ又はクロロであり、 R5が結合、カルボニル、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、
i-プロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フ
ェニル、ベンジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、アセ
チル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルス
ルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
フルオロ、オキソ又はカルボキシであり、R5が更に必要により一つ以上のReによ
り置換されていてもよく、
【００７６】 Reがメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、
ナフチル、インダニル、チエニル、5-メチルチエニル、メトキシ、フェノキシ、
ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピリジニル、インドリル、1-(トリル-スルホニ
ル)-インドリル、カルバモイル〔その窒素原子は独立にメチル、フェニル又はベ
ンジルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがヒドロキシ、フルオロ、クロロ、オキソ、ジメチルアミノ又はトリフルオ
ロメチルである直前に記載された式(II)の新規化合物が提供される。
【００７７】 本発明の更に別の実施態様において、 Hetがピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル又はアゼチ
ジン-3-イルであり、夫々の環が一つ以上のR5で置換されており、 R1がフェニル、4-(アセチルアミノ)-フェニル、4-(メタンスルホニルアミノ)-
フェニル、3-フェノキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、チ
エニルメチル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、5-
クロロチエニル、ピリジン-4-イル又はピラジニルであり、 R3がn-ブチル、i-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロヘキシルメチル、プ
ロペニル、i-ブテニル、4-メトキシベンジル、4-クロロベンジル、3,4-ジクロロ
ベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、4-メチルベンジル、3-メ
チルベンジル又はナフト-2-イルメチルであり、R2及びR3（それらが異なる場合
）並びにそれらが結合されている炭素により形成された立体中心の配置がＬと特
定され、かつ
【００７８】 R5が結合、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル
、3-ペンチル、フェネチル、フェンプロピル、2,2-ジメチルプロピル、t-ブチル
、i-プロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニ
ル、ベンジル、ナフチルメチル、インダニルメチル、ピリジニルメチル、インド
リルメチル、チエニルメチル、5-メチルチエニルメチル、ピペリジニル、ピペリ
ジニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニ
ル、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
t-ブトキシカルボニル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ベンジル
カルバモイル、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、メチルシクロヘキシル、メチルベンジル、メトキシベン
ジル、フェノキシベンジル、ベンジルオキシベンジル、N-〔(4-メチルフェニル)
-スルホニル〕-インドリルメチル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、ク
ロロベンジル、N,N-ジメチルアミノアセチル、トリフルオロメチルベンジル、フ
ルオロ、オキソ又はカルボキシである直前に記載された式(II)の新規化合物が提
供される。
【００７９】 本発明の別の実施態様は15μM以下の濃度で細胞をベースとするアッセイでカ
テプシンＳの強力な抑制を示した上記の式(I)及び(II)の下記の化合物を提供す
る。 モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; 4-アセチルアミノ-N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-
2-シクロヘキシル-エチル]-ベンゾアミド; 4-アセチルアミノ-N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-
3,3-ジメチル-ブチル]-ベンゾアミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; 4-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピ
オニルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル; 4-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピ
オニルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シ
クロヘキシル-エチル]-アミド塩酸塩; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[4-シアノ-1-(1-メチル-エチル)-ピペリジン-4-イ
ルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イルカル
バモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-ベンジル-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド;
【００８０】 モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; 4-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピ
オニルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカ
ルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-フェネチル4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-n-プロピル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカル
バモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルカル
バモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[4-シアノ-1-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ピペ
リジン-4-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; 4-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[({4-アセチルアミノ}-フェニル-1-カルボニ
ル)-アミノ]-プロピオニルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-3-イ
ルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; 4-シアノ-4-{4,4-ジメチル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピオニ
ルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル; 4-アセチルアミノ-N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバモイル
)-2-シクロヘキシル-エチル]-ベンゾアミド; 4-アセチルアミノ-N-[1-(4-シアノ-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシル-エチル]-ベンゾアミド;
【００８１】 モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピペリジン-3-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; 4-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[({4-アセチルアミノ}-フェニル-1-カルボニ
ル)-アミノ]-プロピオニルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル; N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-
エチル]-ベンゾアミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-カルバムイミドイル-4-シアノ-ピペリジン-4-
イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド p-トルエンスルホネート
; 4-アセチルアミノ-N-[1-(4-シアノ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イルカルバモイ
ル)-2-シクロヘキシル-エチル]-ベンゾアミド; 4-(アセチルアミノ-メチル)-N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカル
バモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-ベンゾアミド; 4-シアノ-4-{4,4-ジメチル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-ペンタノイ
ルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-アセチル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンゾイル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカル
バモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; 3-シアノ-3-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピ
オニルアミノ}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル; N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-
エチル]-イソニコチンアミド; ピラジン-2-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイ
ル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-アセチル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド;
【００８２】 モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンゾイル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカル
バモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(2-クロロ-ベンジル)-ピロリジン-3-
イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イル
カルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; 4-クロロ-N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロ
ヘキシル-エチル]-ベンゾアミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-フェニルカルバモイル-ピペリジン-4
-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジルカルバモイル 4-シアノ-ピペリジン-4
-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-
エチル]-4-メタンスルホニルアミノ-ベンゾアミド; N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-
エチル]-3-フェノキシ-ベンゾアミド; N-[1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシ
ル-エチル-エチル]-イソニコチンアミド; ピラジン-2-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; N-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イル)-3-シクロヘキシル-2-(2-チオフェ
ン-2-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド; 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イ
ルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(シクロヘキシル-メチル)-ピロリジ
ン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; N-[1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシ
ル-エチル]-3-フェノキシ-ベンゾアミド;
【００８３】 モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-ベンジル-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; N-[1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシ
ル-エチル]-4-クロロ-ベンゾアミド; N-[1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブ
チル]-ベンゾアミド; ピラジン-2-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモ
イル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(1-メチル-エチル)-ピロリジン-3-イ
ルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; N-[1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブ
チル]-4-メタンスルホニルアミノ-ベンゾアミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(3-ベンジルオキシ-ベンジル)-ピロ
リジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; N-[1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシ
ル-エチル]-ベンゾアミド; N-[1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシ
ル-エチル]-4-メタンスルホニルアミノ-ベンゾアミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(2-ベンジルオキシ-ベンジル)-ピロ
リジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチ
ル]-ベンゾアミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-ピロリ
ジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-ピロリ
ジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-
ピロリジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド;
【００８４】 N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-
エチル]-2-フルオロ-ベンゾアミド; 4-クロロ-N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロ
ヘキシル-エチル]-2-フルオロ-ベンゾアミド; N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-
エチル]-4-メトキシ-ベンゾアミド; N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-
エチル]-4-フルオロ-ベンゾアミド; N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチ
ル]-4-メタンスルホニルアミノ-ベンゾアミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(3-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジ
ン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-シクロヘキシル-ピロリジン-3-イル
カルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピロ
リジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-エチル-ピロリジン-3-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-メチル-ピロリジン-3-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(3-メチル-ベンジル)-ピロリジン-3-
イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(2-フェノキシ-ベンジル)-ピロリジ
ン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(2-メチル-ペント-2-エンイル)-ピロ
リジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピロリジン-
3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド;
【００８５】 モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(2,4,6-トリメチル-ベンジル)-ピロ
リジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピロ
リジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-シクロプロピル-ピロリジン-3-イル
カルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(1-ピリジン-3-イルメチル)-ピロリ
ジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; ピロリジン-1-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-1-オキシ-ピロリジン-3-イ
ルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; イソオキサゾール-5-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イル
カルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-3
-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-イソブチル-ピロリジン-3-イルカル
バモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; 1H-イミダゾール-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカ
ルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(5,5-ジメチル-3-オキソ-シクロヘキ
サ-1-エンイル)-ピロリジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-
アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-イソプロピル-ピロリジン-3-イルカ
ルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-イソブチル-ピロリジン-3-イルカル
バモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド;
【００８６】 モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-3-
イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-3-
イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-ブチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イルカル
バモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-シクロプロピルメチル-ピロリジン-3
-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-メチル-ピペリジン-3-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-アゼチジン-3-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; 4-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-アミ
ノ]-プロピオニルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-プロピル-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-プロピル-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(トランス-4-メチル-シクロヘキシル
)-ピロリジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(シス-4-メチル-シクロヘキシル)-ピ
ロリジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; N-[4-シアノ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-エ
チル]-イソニコチンアミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-シクロペンチル-ピロリジン-3-イル
カルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド;
【００８７】 モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-イソブチル-ピペリジン-3-イルカル
バモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-シクロペンチル-ピロリジン-3-イル
カルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(シス-4-メチル-シクロヘキシル)-ピ
ロリジン-3-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-ブチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シ
クロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(トランス-4-メチル-シクロヘキシル
)-ピロリジン-3-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-ブチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 (1-{3-シアノ-1-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イ
ンドール-3-イルメチル]-ピロリジン-3-イルカルバモイル}-2-シクロヘキシル-
エチル)-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-シクロヘキシル-ピロリジン-3-イル
カルバモイル)-2-(4-ヨード-フェニル)-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-シクロヘキシル-ピロリジン-3-イル
カルバモイル)-2-p-トリル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [(3-シアノ-1-シクロヘキシル-ピロリジン-3-イルカ
ルバモイル)-シクロヘキシル-メチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-2-ナフタレン-2-イル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピ
ロリジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(インダン-2-イルメチル)-ピロリジ
ン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド;
【００８８】 モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(5-メチル-チオフェン-2-イルメチル
)-ピロリジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; 1-ベンジル-3-シアノ-3-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)-ア
ミノ]-プロピオニルアミノ}-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル; N-[1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシ
ル-エチル]-イソブチルアミド; [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-
エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-3-メチル-ブト-3-エンイル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(3-メトキシ-ベンジル)-ピロリジン-
3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(ナフタレン-2-イルメチル)-ピロリ
ジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; シクロヘキサンカルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-シクロペンチルメチル-ピロリジン-3
-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[4-シアノ-1-(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル
)-ピペリジン-4-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[4-シアノ-1-(ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジ
ン-4-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-2-ヒドロキシメチル-ピロ
リジン-3-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-3
-イルカルバモイル)-3-メチル-ブチル]-アミド;
【００８９】 4-クロロ-N-[1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジ
メチル-ブチル]-ベンゾアミド; ピラジン-2-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; 4,4-ジメチル-2-(2-チオフェン-2-イル-アセチルアミノ)-ペンタン酸 (4-シアノ
-1-プロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-3-メチル-ブチル]-アミド; N-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-
4-カルボチオニル)-アミノ]-プロピオンアミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-シクロヘキシル-ピペリジン-4-イル
カルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[4-シアノ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペ
リジン-4-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-ブチル}-アミド;. モルホリン-4-カルボン酸 [2-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-シアノ-1-プロピル-ピ
ペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-2-ナフタレン-2-イル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-3-メチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルカル
バモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; ナフタレン-2-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-3-メチル-ブチル]-アミド; 及びこれらの医薬上許される誘導体。
【００９０】 下記の化合物が本発明の式(I)及び(II)の好ましい化合物である。 モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; 4-アセチルアミノ-N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-
2-シクロヘキシル-エチル]-ベンゾアミド; 4-アセチルアミノ-N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-
3,3-ジメチル-ブチル]-ベンゾアミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シ
クロヘキシル-エチル]-アミド塩酸塩; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[4-シアノ-1-(1-メチル-エチル)-ピペリジン-4-イ
ルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イルカル
バモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-ベンジル-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカ
ルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-フェネチル4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-n-プロピル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカル
バモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド;
【００９１】 モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; 4-アセチルアミノ-N-[1-(1-ベンジル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバモイル
)-2-シクロヘキシル-エチル]-ベンゾアミド; 4-アセチルアミノ-N-[1-(4-シアノ-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシル-エチル]-ベンゾアミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピペリジン-3-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-
エチル]-ベンゾアミド; 4-(アセチルアミノ-メチル)-N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカル
バモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-ベンゾアミド; N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-
エチル]-イソニコチンアミド; ピラジン-2-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイ
ル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イル
カルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; 4-クロロ-N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロ
ヘキシル-エチル]-ベンゾアミド; N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-
エチル]-3-フェノキシ-ベンゾアミド; N-[1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシ
ル-エチル-エチル]-イソニコチンアミド; ピラジン-2-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(シクロヘキシル-メチル)-ピロリジ
ン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド;
【００９２】 モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-ベンジル-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; N-[1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブ
チル]-ベンゾアミド; ピラジン-2-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモ
イル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(1-メチル-エチル)-ピロリジン-3-イ
ルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; N-[1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブ
チル]-4-メタンスルホニルアミノ-ベンゾアミド; N-[1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシ
ル-エチル]-4-メタンスルホニルアミノ-ベンゾアミド; N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチ
ル]-ベンゾアミド; N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-
エチル]-4-フルオロ-ベンゾアミド; N-[1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチ
ル]-4-メタンスルホニルアミノ-ベンゾアミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-シクロヘキシル-ピロリジン-3-イル
カルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-エチル-ピロリジン-3-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-メチル-ピロリジン-3-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(3-メチル-ベンジル)-ピロリジン-3-
イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(2-メチル-ペント-2-エンイル)-ピロ
リジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド;
【００９３】 モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピロ
リジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; ピロリジン-1-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-3
-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-イソブチル-ピロリジン-3-イルカル
バモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-イソプロピル-ピロリジン-3-イルカ
ルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-イソブチル-ピロリジン-3-イルカル
バモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-3-
イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-3-
イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-ブチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-フェネチルピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-シクロプロピルメチル-ピロリジン-3
-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-メチル-ピペリジン-3-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-アゼチジン-3-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-プロピル-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-プロピル-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド;
【００９４】 モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(トランス-4-メチル-シクロヘキシル
)-ピロリジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-シクロペンチル-ピロリジン-3-イル
カルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-イソブチル-ピペリジン-3-イルカル
バモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-シクロペンチル-ピロリジン-3-イル
カルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シ
クロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(トランス-4-メチル-シクロヘキシル
)-ピロリジン-3-イルカルバモイル]-3,3-ジメチル-ブチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-2-ナフタレン-2-イル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 {1-[3-シアノ-1-(5-メチル-チオフェン-2-イルメチル
)-ピロリジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-3-メチル-ブト-3-エンイル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-シクロペンチルメチル-ピロリジン-3
-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-3
-イルカルバモイル)-3-メチル-ブチル]-アミド; 4-クロロ-N-[1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジ
メチル-ブチル]-ベンゾアミド;
【００９５】 ピラジン-2-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; 4,4-ジメチル-2-(2-チオフェン-2-イル-アセチルアミノ)-ペンタン酸 (4-シアノ
-1-プロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-3-メチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-シクロヘキシル-ピペリジン-4-イル
カルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [2-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-シアノ-1-プロピル-ピ
ペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-2-ナフタレン-2-イル-エチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-3-メチル-ブチル]-アミド; モルホリン-4-カルボン酸 [1-(4-シアノ-1,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルカル
バモイル)-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド; 及びこれらの医薬上許される誘導体。
【００９６】 カテプシンＫに対する本明細書に開示された特別な化合物の活性は当該技術、
本明細書に示されたガイダンスに鑑み、また“生物学的性質の評価”と題する部
分に記載されたスクリーンにより無用の実験をしないで当業者により測定し得る
。 下記の式(II)の化合物の下位概念局面がカテプシンＫ活性を有する。 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニ
ル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル又はテトラヒドロチオピラニルであり
、夫々の環が必要により一つ以上のR5で置換されていてもよく、 R1が結合、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル
、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル
、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、
チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル又
はアミノであり、R1が必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raがメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシ
ル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、エトキシ、アセチル、ア
セトキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、ベ
ンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にメチル、エチル、フェニ
ル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
又はピペラジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は
【００９７】 Raがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、エチルチオ（その硫黄原子はス
ルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原
子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれか
の窒素原子が独立にメチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより置換されて
いてもよい〕であり、又は Raがメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカル
ボニルアミノ、C1-2アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ
、ナフチルカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホニルアミノ、フェニルスル
ホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フ
ェニルアミノスルホニル、ナフチルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は
独立にメチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより一置換又は二置換されて
いてもよい〕であり、或いは Raがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raが更に必要により一つ以上のRbによ
り置換されていてもよく、 Rbがメチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ
、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロ
キシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、 R2が水素又はメチルであり、
【００９８】 R3が結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、
n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル、シクロヘキシル、ベンジル又はナフチル
メチルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていてもよく、 Rcがメチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、ナフチル
、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペンタニル、クバニル、フ
ラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、ピリミジニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイ
ル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキ
シ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は
二置換されていてもよい〕であり、又は Rcがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒
素原子が独立にメチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕であり、又は Rcがメトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバ
モイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニ
ルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ア
ミノ〔その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されて
いてもよい〕であり、或いは Rcがクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり、 R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒になって必要によりシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
チオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル又はテトラヒドロチオフェニルから選ばれた環を形成しても
よく、
【００９９】 R4が水素であり、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、
C1-5アルキルアミノC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル（その硫黄原
子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-5アルコキシ、フ
ェノキシ、ナフチルオキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、フェニル、ベンジル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、
テトラヒドロピラニル、ピリジニル、及びピリミジニルから選ばれる）、複素環
オキシ（その複素環部分はこの節中に記載されたものから選ばれる）、アセチル
、ベンゾイル、アセチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔
その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置換され
ていてもよい〕であり、又は R5がアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ（その硫黄原子はスル
ホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔そのいずれかの窒
素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕であ
り、又は R5がメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカル
ボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、フェ
ニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独
立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕で
あり、又は R5がフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
であり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく、
【０１００】 Reがメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピペリジニル、モルホリ
ニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、ベ
ンゾイル、アセチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、カルバモイル〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又
はフェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒
素原子が独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕であ
り、又は Reがメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカル
ボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチ
ルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フ
ェニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフ
ェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
であり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく、 Rfがメチル、フェニル、トリルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フ
ルオロ、クロロ又はオキソである式(II)の上記の第三の実施態様記載の化合物。
【０１０１】 カテプシンＫ活性を有する式(II)の化合物の別の実施態様は R1が結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、
ベンジルオキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキ
シ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダ
ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル又はアミノであり、R1が必要に
より一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raがメチル、シクロプロピル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カ
ルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、 R3が結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、
n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル、ベンジル又はナフチルメチルであり、R3 が必要により一つ以上のRcにより置換されていてもよく、 Rcがメチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル
、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フ
ェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、カルバモイル〔その窒
素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕
であり、又は Rcがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、メトキシカルボニルア
ミノ、メチルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスル
ホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にメチルにより一置換又は二置換されてい
てもよい〕であり、或いは Rcがフルオロ又はオキソであり、
【０１０２】 R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒になって必要によりシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
チオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル又はピペリジニルから選ば
れた環を形成してもよく、 R5がメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペ
ンチル、フェネチル、フェンプロピル、2,2-ジメチルプロピル、t-ブチル、i-プ
ロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
プロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベ
ンジル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル、2,6-ジメチ
ルベンジル、2,5-ジメチルベンジル、2,4-ジメチルベンジル、2,3-ジメチルベン
ジル、3,4-ジメチルベンジル、3,5-ジメチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジ
ル、2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、2-フェノ
キシベンジル、3-フェノキシベンジル、4-フェノキシベンジル、2-ベンジルオキ
シベンジル、3-ベンジルオキシベンジル、4-ベンジルオキシベンジル、2-フルオ
ロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2,6-ジフルオロベンジ
ル、2,5-ジフルオロベンジル、2,4-ジフルオロベンジル、2,3-ジフルオロベンジ
ル、3,4-ジフルオロベンジル、3,5-ジフルオロベンジル、2,4,6-トリフルオロベ
ンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、4-ト
リフルオロメチルベンジル、ナフチルメチル、インダニルメチル、ピリジニルメ
チル、インドリルメチル、チエニルメチル、5-メチルチエニルメチル、ピペリジ
ニル、ピペリジニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニル
、ピリミジニル、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、t-ブトキシカルボニル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイ
ル、ベンジルカルバモイル、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミ
ノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フルオロ、オキソ又はカルボキシである直
前に記載された化合物である。
【０１０３】 カテプシンＫ活性を有する式(II)の化合物の更に別の実施態様は R1がメトキシ、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキ
シ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
チアゾリル、ベンゾオキサゾリル又はアミノであり、R1が必要により一つ以上の
Raにより置換されていてもよく、 Raがメチル、フェニル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ
又はカルボキサミドであり、 R3が結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、
n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル又はベンジルであり、R3が必要により一つ
以上のRcにより置換されていてもよく、 Rcがメチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル
、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フ
ェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、アセチルアミノ、メチ
ルチオ、メチルスルホニルアミノ又はフルオロであり、
【０１０４】 R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒になって必要によりシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
チオピラニル又はテトラヒドロフラニルから選ばれた環を形成してもよく、 R5がメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、フェネチル、フェンプロピル、
t-ブチル、i-プロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプ
ロピルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、2-メトキシベンジ
ル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、4-フルオロベンジル、3,5-ジフ
ルオロベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、ナフチルメチル、ピリジニル
メチル、インドリルメチル、チエニルメチル、アセチル、ベンゾイル、エトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、フェニルカル
バモイル、フェニルスルホニルアミノ又はフルオロである直前に記載された化合
物である。
【０１０５】 カテプシンＫ活性を有する式(II)の化合物の更に別の実施態様は Hetがピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであり、 R1がベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ナフチル、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、
ピリジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
ゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル又はフェニルアミノで
あり、 R3がn-プロピル、i-ブチル、プロペニル、i-ブテニル又は2,2-ジメチルプロピ
ルであり、 R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒になって必要によりシクロペン
チル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選ばれた環を形成してもよく、 R5がメチル、エチル、n-プロピル、フェネチル、t-ブチル、i-プロピル、i-ブ
チル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、4-フルオロベンジル
、ナフチルメチル、アセチル、ベンゾイル又はベンジルオキシカルボニルである
直前に記載された化合物である。
【０１０６】 CAT K活性を有する代表的な化合物は下記の化合物である。 〔1-(1-ベンジル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチル-ブチル
〕-カルバミン酸ベンジルエステル、 〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-シクロヘキシル〕
-カルバミン酸t-ブチルエステル、 〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチル-ブチル〕-
カルバミン酸ベンジルエステル、 〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-シクロヘキシル〕
-カルバミン酸ベンジルエステル、 ナフタレン-2-カルボン酸〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-3-メチル-ブチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-3-メチル-ブチル〕-アミド、 ナフタレン-2-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-3
-イルカルバモイル)-3-メチル-ブチル〕-アミド、 〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチル-ブチル
〕-カルバミン酸ベンジルエステル、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-3-メチル-ブチル〕-アミド、 〔1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メ
チル-ブチル〕-カルバミン酸ベンジルエステル、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-3
-イルカルバモイル)-3-メチル-ブチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-3-メチル-ブト-3-エンイル〕-アミド。
【０１０７】 本発明の広い包括的な第3態様においては、下記式(Ia)又は(Ib)の新規な化合
物、又はその薬学的に許容しうる誘導体が示される。
【０１０８】
【化２０】
【０１０９】 [式中、Hetはアゼパニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセ
パニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラ
ニル、オキセタニル、アゾカニル、オキソカニル、1,3-ジアゾカニル、1,4-ジア
ゾカニル、1,5-ジアゾカニル、1,3-ジオキソカニル、1,4-ジオキソカニル、1,5-
ジオキソカニル、1,3-オキサゾカニル、1,4-オキサゾカニル、1,5-オキサゾカニ
ル、1,3-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパニル、1,3-ジオキセパニル、1,4-ジオキセ
パニル、1,3-オキサゼパニル、1,4-オキサゼパニル、1,2-チアゾカニル-1,1-ジ
オキシド、1,2,8-チアジアゾカニル-1,1-ジオキシド、1,2-チアゼパニル-1,1-ジ
オキシド、1,2,7-チアジアゼパニル-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェニ
ル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ピペラジニル、1,
4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロオキサゾリル、ジ
ヒドロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニ
ル、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,6-チアジアジナニル-1,1-ジオキシ
ド、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、イミダゾリジニル-2,4-ジオン、イミ
ダゾリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロピリジニル、チオモ
ルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロピラニル、ジチアニル、デカヒドロキノ
リニル、デカヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、インド
リニル、オクタヒドロキノリジニル、ジヒドロインドリジニル、オクタヒドロイ
ンドリジニル、オクタヒドロインドリル、デカヒドロキナゾリニル、デカヒドロ
キノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニル又は1,2,3,4-テトラヒドロ
キノキサリニル;
【０１１０】 C6-C10架橋ビシクロ（ここで、1つ以上の炭素原子はN、O及びSより選ばれたヘテ
ロ原子で置換されていてもよい。）であり; それぞれが１つ以上のR5で置換されていてもよく; R1は結合、水素、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、アリールオキシ、C3-8シク
ロアルキル、C3-8シクロアルキルオキシ、アリール、ベンジル、テトラヒドロナ
フチル、インデニル、インダニル、C1-10アルキルスルホニルC1-10アルキル、C3
-8シクロアルキルスルホニルC1-10アルキル、アリールスルホニルC1-10アルキル
、ヘテロシクリル（アゼパニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テト
ラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テト
ラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チア
ゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル
、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、
ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、
テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナ
ゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ベンゾキサゾリル及びキノキサリニルよ
り選ばれる。）、ヘテロシクリルオキシ（ヘテロシクリルオキシ部分はこの段落
に記載された基より選ばれる。）、ヒドロキシ又はアミノであり; ここで、R1は
1つ以上のRaで置換されていてもよく;
【０１１１】 Raは結合、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフ
チル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、
チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾ
イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル
、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、アリール
オキシ、ベンジルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アロイルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してC1-10アル
キル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
ズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニ
ル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）であり、
【０１１２】 RaはC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化することができる。）、アリール
チオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化することができる
。）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-10アルキル、アリー
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジ
ニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキ
サリニルで置換されていてもよい。）でもあり、 RaはC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-
10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキル
スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホニ
ル、アリールアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-10ア
ルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、ピペリラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、
ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンズチアジリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリ
ニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換することができる。）でもあり、 Raはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ
アミド、アミジノ又はグアニジノでもあり、Raは1つ以上のRbで更に置換されて
いてもよく; 但し、R1とRaは同時に結合であることはできない;
【０１１３】 Rbは部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい飽和又は不飽和分枝鎖又は
直鎖C1-6炭素鎖（ここで、1つ以上の炭素原子はO、N、S(O)、S(O)2又はSで置換
されていてもよく、前記鎖は独立して1-2個のオキソ基、-NH2、又は1つ以上のC1
-4アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイ
ミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又
はキノキサリニルで置換されていてもよい。）であり; RbはC3-6シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、モノC1-5アルキルアミ
ノ、ジC1-5アルキルアミノ、カルボキシアミド、アミジノ又はグアニジノでもあ
り; R2は水素又はC1-3アルキルであり; R3は結合、水素、C1-10アルキル、C2-10アルキレン、C3-8シクロアルキル、アリ
ールC1-5アルキル又はアリールであり、ここで、R3は1つ以上のRcで置換されて
いてもよく;
【０１１４】 RcはC1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル
、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]
ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、クバニ
ル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フ
ラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、オクトヒドロベンゾフラニル
、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、
テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノ
リニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-10アルコキシ、アリールオキシ、C
1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカ
ルボニル、C1-10アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルボモイル（ここで
、窒素原子は独立してC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル
、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、
チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル
、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニ
ル、イソキノリニル、キノキサゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換さ
れていてもよい。）であり、
【０１１５】 RcはC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、アリール
チオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい
。）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-10アルキル、アリー
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジ
ニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキ
サリニルで置換されていてもよい。）でもあり、 RcはC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-
10アルキルカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホニル
、アリールアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-10アル
キル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
ズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニ
ル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）でもあり、
【０１１６】 Rcはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又
はグアニジノでもあり、Rcは1つ以上のRdで更に置換されていてもよく; RdはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-5アルキル、C1
-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、アミノ、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグ
アニジノであり; R2とR3は結合している炭素と共に5-7員非芳香族シクロアルキル又は複素環を形
成していてもよく; R4は各々独立して水素、ヒドロキシ又はC1-3アルキルであり;
【０１１７】 R5は結合、水素、カルボニル、C1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル
、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル（ここ
で、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、C1-1
0アルコキシ、アリールオキシ、C3-8シクロアルキル、アリール、ベンジル、テ
トラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、C3-7シクロアルキルスルホニル
C1-5アルキル、アリールスルホニルC1-5アルキル、ヘテロシクリル（ピリジニル
、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニ
ル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニ
ル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イ
ソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピリジジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、インドリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キ
ノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリ
ニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ベンゾキサゾリル及びキノキ
サリニルより選ばれる。）、ヘテロシクリルオキシ（ここで、ヘテロシクリル部
分はこの段落に記載された基より選ばれる。）、C1-10アルカノイル、アロイル
、C1-10アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、ア
リールC1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ
より選ばれる。）、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してC1-10アルキル
、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイ
ミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又
はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）であり、
【０１１８】 R5はC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、アリール
チオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい
。）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子もC1-10アルキル、アリール、ピロ
リジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イ
ンドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベン
ズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニル
で置換されていてもよい。）でもあり、 R5はC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-
10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキル
スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホニ
ル、アリールアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-10ア
ルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、エチニル、ピロリル、オキサゾ
リル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、
ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、 イソキノリニル、キナゾ
リニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）であり、
【０１１９】 R5はハロゲン、ヒドロキシ、オキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カ
ルボキシアミド、アミジノ又はグアニジノでもあり、R5は1つ以上のReで置換さ
れていてもよく; ReはC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-1
0アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル（ここで、イオウ原子はスルホキ
シド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、C1-10アルコキシ、C3-8シクロ
アルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イン
ドリニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピラニル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
ズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル
、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-10アルカ
ノイル、アロイル、C1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキ
シ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールC1-3アルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立
してC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、
チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニ
ル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）で
あり、
【０１２０】 ReはC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、アリール
チオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい
。）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-10アルキル、 アリー
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジ
ニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルベンズイミダゾリル
、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサ
リニルで置換されていてもよい。）でもあり、 ReはC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-
10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキル
スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホニ
ル、アリールアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子はC1-10アルキル、
アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピ
ペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又は
キノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）でもあり、
【０１２１】 Reはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ
アミド、アミジノ又はグアニジノでもあり、Reは1つ以上のRfで更に置換されて
いてもよく; RfはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、トリルスルホニル、C1-5アルコキシ、
アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、
カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、アミジノ又はグアニジノであ
り; R6 は水素、ヒドロキシ、ニトリル又は部分的に又は完全にハロゲン化されてい
てもよい飽和又は不飽和の分枝鎖又は直鎖C1-6炭素鎖（ここで、1つ以上のC原子
はO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、前記鎖は独立して1-2個の
オキソ基、-NH2、1つ以上のC1-4アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モル
ホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピ
ラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チア
ゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キ
ノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル又はキノキサリ
ニルで置換されていてもよい。）であり; ここで、式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6は芳香族又は非芳香族の4〜8員モノシクロヘ
テロ環系又は7〜12員ポリシクロヘテロ環系を形成していてもよく、ここで、各
ヘテロ環は1つ以上のR7で置換されていてもよく;
【０１２２】 R7及びR8は各々独立してC1-5アルキル鎖（1又は2個のN、O又はS(O)mで中断され
ていてもよく、1〜2個のオキソ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル
、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニ
ル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、
オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズ
イミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル
、ベンゾキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい。）、 アリール、アリールオキシ、アロイル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-5アルカノイル、C1-5アルコキシカルボ
ニル、アリールオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、C1-5アルカノイ
ルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ、アリールチオC1-5アルキルスル
ホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、ア
リールアミノスルホニル、C3-6シクロアルキル又はベンジルオキシ（それぞれが
ハロゲン化されていてもよい。）、 ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はNH2C(O)-で
あり; mは0、1又は2であり; Xは=O、=S又は=N-R6 （ここで、R6は上で定義した通りである。）である。]
【０１２３】 本発明の他の実施態様においては、上記式(Ia)又は式(Ib)の新規な化合物が示
され、ここで、 Hetはピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオ
ピラニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニル、テトラヒドロフラニル、
オキセタニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ピペラ
ジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、オクタヒドロインドリジニル、オ
クタヒドロキノリジニル、デカヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ニル、ジヒドロオキサゾリル、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,6-チア
ジアジナニル-1,1-ジオキシド、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、イミダゾ
リジニル、ピラゾリジニル又は架橋ビシクロ（アザビシクロ[3.2.1]オクタン、
アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザビシクロ[2.2.2]オクタン、アザビシクロ[3
.2.2]ノナン、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、
アザビシクロ[3.3.2]デカン又は2-オキサ又は2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘ
プタンより選ばれる。）であり; それぞれの環は1つ以上のR5で置換されており;
【０１２４】 R1は結合、水素、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、C3-7シクロアルキル、アリー
ルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、C1-7アルキ
ルスルホニルC1-7アルキル、C3-7シクロアルキルスルホニルC1-7アルキル、アリ
ールスルホニルC1-7アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラ
ニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジ
ニル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル
、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズ
チアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル又はアミノであり; ここ
で、R1はRaで置換されていてもよく;
【０１２５】 Raは結合、C1-7アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニ
ル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-7アルコ
キシ、C1-7アルカノイル、C1-7アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジル
オキシ、C1-7アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキ
シ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してC1-7アルキル、アリール、ピロ
リジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フ
ラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル
、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されてい
てもよい。）であり、
【０１２６】 RaはC1-7アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-7 アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、アリール
チオ（ここで、イオウ原子スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。
）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-7アルキル、アリール、
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル
、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベン
ゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリ
ニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで置換されていてもよ
い。）でもあり、 RaはC1-7アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-7
アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-7アルキルスル
ホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-7アリールスルホニルアミノ、ア
リールアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-7アルキル、
アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピ
ペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インド
リル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又は
ジ置換されていてもよい。）でもあり、
【０１２７】 Raはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アｋルボキ
シアミド、アミジノ又はグアニジノでもあり、Raは1つ以上のRbで置換されてい
てもよく; RbはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アリール
オキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ
、ニトロ、カルボキシアミド、アミジノ又はグアニジノであり; R2は水素又はメチル又はエチルであり; R3は結合、水素、C1-5アルキル、C2-5アルキレン、C3-7シクロアルキル、アリー
ルC1-3アルキル又はアリールであり、ここで、R3は1つ以上のRcで置換されてい
てもよく;
【０１２８】 RcはC1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、
ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘ
プタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、クバニル
、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフ
ラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル
、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエ
ニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、
キナゾリニル, キノキサリニル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、C1-5アルカ
ノイル、アロイル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1
-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独
立してC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、
チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニ
ル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）で
あり、
【０１２９】 RcはC1-5 アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5 アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、アリール
チオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい
。）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-5アルキル、アリール
、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニ
ル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル
、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル
、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサ
リニルで置換されていてもよい。）でもあり、 RcはC1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5
アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5 アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アリールスルホニルアミノ、
アリールアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-5アルキル
、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイ
ミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又
はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）でもあり、
【０１３０】 Rcはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又
はグアニジノでもあり、Rcは1つ以上のRdで置換されていてもよく; RdはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C1
-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン
、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり; R4は水素又はメチルであり;
【０１３１】 R5は結合、水素、カルボニル、C1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、C1
-8アルキルアミノC1-8アルキル、C1-8アルキルチオC1-8アルキル（ここで、イオ
ウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、C1-8アルコキ
シ、アリールオキシ、C3-7シクロアルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロ
ナフチル、インダニル、ヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホ
リニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒ
ドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒ
ドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イ
ンドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチア
ゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾキサゾリル又はキ
ノキサリニルより選ばれる。）、ヘテロシクリルオキシ（ここで、ヘテロシクリ
ル部分はこの段落に記載された記載より選ばれる。）、C1-7アルカノイル、アロ
イル、C1-7アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、C1-7アルコキシカルボニル、
アリールC1-4アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキ
シ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してC1-7アルキル、アリール、ピロ
リジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フ
ラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
ズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニ
ル又はキノキサリニルで置換されていてもよい。）、
【０１３２】 R5はC1-7 アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-7 アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、アリール
チオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい
。）、ウレイド（ここで、窒素原子は独立してC1-7アルキル、アリール、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラ
ニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズ
イミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル
又はキノキサリニルで置換されていてもよい。）でもあり、 R5はC1-7アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-7
アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-7 アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-7アリールスルホニルアミノ、
アリールアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-7アルキル
、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
ピペラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、
イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていて
もよい。）でもあり、
【０１３３】 R5はハロゲン、ヒドロキシ、オキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又は
カルボキシアミドでもあり、R5は1つ以上のReで置換されていてもよく; ReはC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルアミノC1-7アル
キル、C1-7アルキルチオC1-7アルキル（ここで、イオウ原子はスルホキシド又は
スルホンに酸化されていてもよい。）、C1-7アルコキシ、C3-7シクロアルキル、
アリール、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チトピラニル、テトラヒドロ
チオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエ
ニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナ
ゾリニル, キノキサリニル、C1-5アルカノイル、アロイル、C1-5アルカノイルオ
キシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立し
てC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル
、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニ
ル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されて
いてもよい。）であり、
【０１３４】 ReはC1-5 アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5 アルキルチオ（イオウ原
子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、アリールチオ（こ
こで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、ウ
レイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-5アルキル、アリール、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラ
ニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズ
イミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル
又はキノキサリニルで酸化されていてもよい。）でもあり、 ReはC1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5
アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5 アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アリールスルホニルアミノ、
アリールアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-5アルキル
、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリ
ニル、キナゾリニル又はキノキサリニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）
でもあり、
【０１３５】 Reはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ
アミド、アミジノ又はグアニジノでもあり、Reは1つ以上のRfで置換されていて
もよく; Rfはメチル、エチル、t-ブチル、トリルスルホニル、C1-3アルコキシ、シクロプ
ロピル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ
又はカルボキシアミドであり; R6は水素、ヒドロキシ、ニトリル又は 部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい飽和又は不飽和の分枝鎖又は直
鎖C1-6炭素鎖（ここで、1つ以上のC原子はO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換され
ていてもよく、前記鎖は独立して1〜2個のオキソ基、-NH2、1つ以上のC1-4アル
キル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
ジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、
ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリ
ニル、ベンゾキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい。）であり
;
【０１３６】 式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6はR7で置換されていてもよい5、6又は7員芳香族又は
非芳香族単環式複素環; 又は 5〜7員芳香族又は非芳香族第2複素環又は炭素環に縮合した5、6又は7員芳香族又
は非芳香族複素環を有する二環式環（ここで、それぞれの環は独立して1つ以上
のR7で置換されていてもよい。）を形成し; R7とR8は独立してC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-5アルコキ
シ、アリールオキシ、ベンジルオキシ（前記のそれぞれはハロゲン化されていて
もよい。）であり、Rxはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル
、ニトロ又はNH2C(O)-でもあり; mは 0、1又は2であり、 XはO又はSである。
【０１３７】 本発明の他の実施態様においては、上記式(Ia)又は(Ib)の新規な化合物が示さ
れ、ここで、 Hetはピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニル
、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、
オキセタニル、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロキノリジニル又はア
ザビシクロ[3.2.1]オクタニルであり、それぞれの環は1つ以上のR5で置換されて
いてもよく; R1は結合、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C3-6シクロアルキル、アリールオキ
シ、フェニル、ベンジル、ナフチル、C1-3アルキルスルホニルC1-3アルキル、C3
-6シクロアルキルスルホニルC1-3アルキル、アリールスルホニルC1-3アルキル、
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル
、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル
、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キ
ノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチア
ゾリル、ベンゾキサゾリル又はアミノであり; ここで、R1は1つ以上のRaで置換
されていてもよく;
【０１３８】 Raは結合、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル
、ベンゾキサゾリル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイルオ
キシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立し
てC1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピペラジニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
リル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又はベンズチアゾリルで
モノ又はジ置換されていてもよい。）であり、
【０１３９】 RaはC1-3 アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3 アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホに酸化されていてもよい。）、アリールチ
オ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。
）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-3アルキル、アリール、
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニ
ルで置換されていてもよい。）でもあり、 RaはC1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-3
アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3 アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アリールスルホニルアミノ、
アリールアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル
、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又
はピペラジニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）でもあり、 Raはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ
アミド、アミジノ又はグアニジノでもあり、Raは1つ以上のRbで置換されていて
もよく; RbはC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-3アルコキシ、アリール
オキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ
、ニトロ、カルボキシアミド、アミジノ又はグアニジノであり; R2は水素又はメチルであり;
【０１４０】 R3は結合、水素、C1-5アルキル、C2-5アルキレン、C4-6シクロアルキル又はアリ
ールC1-2アルキルであり、ここで、R3は1つ以上のRcで置換されていてもよく; RcはC1-4アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプ
タニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、クバニル、
1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、
チオモルホリニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル
、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、
キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル, キノキサリニル、C1-4アルコキシ
、フェノキシ、ナフチルオキシ、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、C1-3アルコキ
シカルボニル、フェノキシカルボニル、C1-3アルカノイルオキシ、ベンゾイルオ
キシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してC1-5アルキル又はアリールで
モノ又はジ置換されていてもよい。）であり、
【０１４１】 RcはC1-3 アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-3 アルキルチオ（ここで
、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニ
ルチオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよ
い。）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-5アルキル又はアリ
ールで置換されていてもよい。）でもあり、 RcはC1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-3
アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスル
ホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アリールスルホニルアミノ、ア
リールアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-5アルキル又
はアリールでモノ又はジ置換されていてもよい。）でもあり、 Rcはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又
はグアニジノでもあり、Rcは1つ以上のRdで置換されていてもよく; RdはC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-3アルコキシ
、フェノキシ、フェニルC1-3アルコキシ、ベンゾイル、ハロゲン、ヒドロキシ、
オキソ又はシアノであり; R4は水素であり;
【０１４２】 R5は結合、水素、カルボニル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1
-6アルキルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルチオC1-6アルキル（ここで、イオ
ウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、C1-6アルコキ
シ、フェノキシ、ナフチルオキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、
ベンジル、インダニル、ヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホ
リニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル
、イソキノリニル又はベンゾキサゾリルより選ばれる。）、ヘテロシクリルオキ
シ（ここで、ヘテロシクリル部分はこの段落に記載された基より選ばれる。）、
1-3アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C1-4アルカノイルオキシ、ベンジ
ルオキシ、C1-4アルコキシカルボニル、アリールC1-2アルコキシカルボニル、フ
ェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独
立してC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、
ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリ
ミジニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）であり、
【０１４３】 R5はC1-4 アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-4 アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに置換されていてもよい。）、アリール
チオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに置換されていてもよい
。）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-3アルキル、フェニル
、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル
、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル又はベン
ズチアゾリルで置換されていてもよい。）でもあり、 R5はC1-4アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-4アル
キルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、C1-4 アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アリールスルホニルアミノ、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-4アルキル、ア
リール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペ
ラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピ
リジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又はベンズチアゾリルでモノ又は
ジ置換されていてもよい。）であり、
【０１４４】 R5はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキ
シアミドでもあり、R5は1つ以上のReで置換されていてもよく; ReはC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル
、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒ
ドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチア
ゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル, キノ
キサリニル、C1-4アルカノイル、アロイル、C1-4アルカノイルオキシ、フェノキ
シ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシ、C1-4アルコキシカルボニル、フェノキシ
カルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してC1
-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チア
ゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、又は
ベンズチアゾリルでモノ又はジ置換されていてもよい。）であり、
【０１４５】 ReはC1-4アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-4アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニル
チオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい
。）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-3アルキル、フェニル
、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又はベンズチアゾリルで置換
されていてもよい。）でもあり、 ReはC1-4アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-4アル
キルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、C1-4 アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-4アリールスルホニルアミノ、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、フ
ェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又はベンズチアゾリル
でモノ又はジ置換されていてもよい。）でもあり、
【０１４６】 Reはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキ
シアミドでもあり、Reは1つ以上のRfで置換されていてもよく; Rfはメチル、エチル、t-ブチル、トリルスルホニル、メトキシ、シクロプロピル
、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロ
キシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミドであり、 式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6はR7で置換されていてもよい5又は6員芳香族又は非芳
香族単環式複素環;又は 5〜6員芳香族又は非芳香族第2複素環又は炭素環に縮合した5、6又は7員芳香族又
は非芳香族複素環を有する二環式環（ここで、それぞれの環は独立して1つ以上
のR7で置換されていてよい。）を形成していてもよく; R7及びR8は独立してC1-4アルキル、C5-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はNH2C(O)-であり
; XはOである。
【０１４７】 本発明の他の実施態様においては、上記式(Ia)又は(Ib)の新規な化合物が示さ
れ、ここで、 Hetはピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニル
、テトラヒドロピラニル、オキセタニル又はテトラヒドロチオピラニルであり、
それぞれの環は1つ以上のR5で置換されていてもよく; R1は結合、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C3-6シクロアルキル、アリールオキ
シ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル又はアミノであり; ここで、R1は
1つ以上のRaで置換されていてもよく; Raは結合、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエ
ニル、イミダゾリル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイルオ
キシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立し
てC1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル又はピペラジニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）であり、
【０１４８】 RaはC1-3 アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3 アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、アリール
チオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい
。）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-3アルキル、アリール
、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジ
ニルで置換されていてもよい。）でもあり、 RaはC1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-3
アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3 アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アリールスルホニルアミノ、
アリールアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル
、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又
はピペラジニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）でもあり、 Raはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ
アミド、アミジノ又はグアニジノでもあり、Raは1つ以上のRbで更に置換されて
いてもよく;
【０１４９】 Rbはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポ
キシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒド
ロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキシアミドであり; R2は水素であり; R3は結合、C1-3アルキル、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ベンジル又は
ナフチルメチルであり、ここで、R3は1つ以上のRcで置換されていてもよく; RcはC1-3アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプ
タニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、クバニル、
1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、C1-3アルコキシ、フェノキシ、
ナフチルオキシ、C1-2アルカノイル、ベンゾイル、C1-2アルコキシカルボニル、
フェノキシカルボニル、C1-2アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモ
イル（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル又はアリールでモノ又はジ置換
されていてもよい。）であり、
【０１５０】 RcはC1-2 アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2 アルキルチオ（ここで
、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニ
ルチオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよ
い。）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-3アルキル又はアリ
ールで置換されていてもよい。）でもあり、 RcはC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2アル
キルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホニ
ルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェニ
ルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル又はフ
ェニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）でもあり、 Rcはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノでもあり、Rcは1つ
以上のRdで更に置換されていてもよく; Rdはメチル, シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、メトキシ
、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フルオロ、クロロ、オキソ又はシ
アノであり;
【０１５１】 R5は結合、水素、カルボニル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、C1
-5アルキルアミノC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル（ここで、イオ
ウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、C1-5アルコキ
シ、フェノキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、インダ
ニル、ヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモル
ホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、
イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又はベンズチア
ゾリルより選ばれる。）、ヘテロシクリルオキシ（ここで、ヘテロシクリル部分
はこの段落に記載された基より選ばれる。）、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、
ナフトイル、C1-3アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、
カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、フェニル、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル
、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルでモノ又はジ置換されていてもよ
い。）であり、
【０１５２】 R5はC1-3 アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3 アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニル
チオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい
。）、ウレイド（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、フェニル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、ベンズイミダゾリル又はベンズチアゾリルで置換されていてもよい。）でも
あり、 R5はC1-3アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-3アル
キルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、C1-3 アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アリールスルホニルアミノ、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、フ
ェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペ
ラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ベンズイミダゾリル又はベンズチアゾリルでモノ又はジ置換されていてもよ
い。）でもあり、
【０１５３】 R5はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキシアミド
でもあり、R5は1つ以上のReで更に置換されていてもよく; ReはC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル
、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テ
トラヒドロピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル
、ベンゾキサゾリル、C1-3アルカノイル、アロイル、C1-3アルカノイルオキシ、
フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキ
ル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オ
キサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイ
ミダゾリル又はベンズチアゾリルでモノ又はジ置換されていてもよい。）であり
、 ReはC1-3 アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-3 アルキルチオ（ここで
、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニ
ルチオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよ
い。）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-3アルキル、フェニ
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル
、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル
又はベンズチアゾリルで置換されていてもよい。）でもあり、
【０１５４】 ReはC1-3アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-3アル
キルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、C1-3 アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アリールスルホニルアミノ、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、フ
ェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル
、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベン
ズイミダゾリル又はベンズチアゾリルでモノ又はジ置換されていてもよい。）で
もあり、 Reはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキシアミド
でもあり、Reは1つ以上のRfで更に置換されていてもよく; Rfはメチル, フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオ
キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボ
キシアミドであり; 式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6は5〜6員第2ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環又
はフェニル環に縮合した5又は6員芳香族又は非芳香族複素環を有する二環式環を
形成し; ここで、それぞれの環は1又は2個のR7で置換されていてもよい。
【０１５５】 本発明の実施態様においては、更に、上記式(Ia)又は式(Ib)の新規な化合物が
示され、ここで、 Hetはピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル又はテトラヒド
ロピラニルであり、それぞれの環は1つ以上のR5で置換され; R1は結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチ
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジ
ニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニ
ル又はアミノであり; ここで、R1は1つ以上のRaで置換されていてもよく; Raは結合、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾ
リル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキ
シカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（ここ
で、窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルでモノ又はジ置換されてい
てもよい。）であり、
【０１５６】 Raはアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、ウレイド
（ここで、どちらの窒素原子も独立してメチル、エチル又はフェニルで置換され
ていてもよい。）でもあり、 Raはメトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモ
イルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニル
スルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミ
ノ（ここで、窒素原子は独立してメチル又はフェニルでモノ又はジ置換されてい
てもよい。）でもあり、 Raはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シ
アノ、ニトロ又はカルボキシアミドでもあり、Raは1つ以上のRbで更に置換され
ていてもよく; Rbはメチル, シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミド
であり;
【０１５７】 R3は結合、C1-3アルキル、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ベンジル又は
ナフチルメチルであり、R3は1つ以上のRcで置換されていてもよく; Rcはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C5-6シクロアルキル、インダニ
ル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0
]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、クバ
ニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、メトキシ、
エトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキ
シカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原
子は独立してメチル、エチル又はアリールでモノ又はジ置換されていてもよい。
）であり、 Rcはアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（ここで、イオウ原子はス
ルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、ウレイド
（ここで、どちらの窒素原子も独立してメチル、エチル又はアリールで置換され
ていてもよい。）でもあり、 Rcはメトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモ
イルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニル
スルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミ
ノ（ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルでモノ又はジ置換
されていてもよい。）でもあり、
【０１５８】 Rcはフルオロ、クロロ又はオキソでもあり、Rcは1つ以上のRdで更に置換されて
いてもよく; Rdはメチル, シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はオキ
ソであり; R5は結合、水素、カルボニル、C1-4アルキル、C1-アルコキシC1-4アルキル、C1-
4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4アルキルチオC1-4アルキル（ここで、イオ
ウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、C1-4アルコキ
シ、フェノキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル
、ナフチル、ベンジル、インダニル、ヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾイル又は
ベンズチアゾリルより選ばれる。）、ヘテロシクリルオキシ（ここで、ヘテロシ
クリル部分はこの段落に記載された基より選ばれる。）、C1-2アルカノイル、ベ
ンゾイル、ナフトイル、C1-2アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、C1-2アルコ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイ
ルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してC1-2アルキル、フェニル
、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルでモノ又はジ置換され
ていてもよい。）であり、
【０１５９】 R5はC1-2 アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2 アルキルチオ（ここで
、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニ
ルチオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよ
い。）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-2アルキル、フェニ
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル
、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル
又はベンズチアゾリルで置換されていてもよい。）でもあり、 R5はC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2アル
キルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、C1-2 アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アリールスルホニルアミノ、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子はC1-2アルキル、フェニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルでモノ又はジ置換されて
いてもよい。）でもあり、 R5はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキ
シアミドでもあり、R5は1つ以上のReで更に置換されていてもよく;
【０１６０】 ReはC1-3アルキル、C1-2アルコキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル
、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テ
トラヒドロピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル
、ベンゾキサゾリル、C1-2アルカノイル、アロイル、C1-2アルカノイルオキシ、
フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-2アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してC1-2アルキ
ル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オ
キサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルでモノ又
はジ置換されていてもよい。）であり、 ReはC1-2アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニル
チオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい
。）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-2アルキル、フェニル
、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルで置換されていてもよ
い。）でもあり、
【０１６１】 ReはC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2アル
キルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、C1-2アルキルスルホニ
ルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アリールスルホニルアミノ、フェニ
ルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-2アルキル、フェ
ニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルでモノ
又はジ置換されていてもよい。）でもあり、 Reはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキ
シアミドでもあり、Reは1つ以上のRfで更に置換されていてもよく; Rfはメチル, フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオ
キシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミ
ドであり、 式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6はフェニル環に縮合した5〜6員芳香族又は非芳香族複
素環を有する二環式環を形成し; ここで、それぞれの環は1又は2個のR7で置換されていてもよい。
【０１６２】 本発明の実施態様においては、更に、上記式(Ia)又は式(Ib)の新規な化合物が
示され、ここで、 Hetはピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル、アゼチジン
-3-イル、アゼパン-3-イル、アゼパン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル、
であり、それぞれの環は1つ以上のR5で置換されていてもよく; R1は結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、シクロプロピル、シクロヘ
キシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、
チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり; ここで
、R1は1つ以上のRaで置換されていてもよく; Raはメチル, フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（
ここで、窒素原子は独立してメチル又はフェニルでモノ又はジ置換されていても
よい。）であり、 Raはアセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（ここで、イオウ原子はスルホ
キシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、ウレイド（ここで、どちらの
窒素原子も独立してメチル又はフェニルで置換されていてもよい。）でもあり、
【０１６３】 Raはメトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルアミノ、メチルカルバモイ
ルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニルス
ルホニルアミノ、アミノ（ここで、窒素原子は独立してメチル又はフェニルでモ
ノ又はジ置換されていてもよい。）でもあり、 Raはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキ
シアミドでもあり; R3は結合、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、
シクロヘキシル、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は1つ以上のRc で置換されていてもよく; Rcはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロヘキシル、シクロペンチ
ル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビ
シクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペン
タニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、メトキシ、フェノキシ、ア
セチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アセトキシ
、ベンゾイルオキシ、メチルチオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスル
ホンに酸化されていてもよい。）、フェニルチオ（ここで、イオウ原子はスルホ
キシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フルオロ、クロロ又はオキソ
であり;
【０１６４】 R5は結合、水素、カルボニル、C1-4アルキル、C1-2アルコシキC1-2アルキル、C1
-2アルキルアミノC1-2アルキル、C1-2アルキルチオC1-2アルキル（ここで、イオ
ウ原子スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、C1-2アルコキシ
、フェノキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、
ベンジル、ヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テト
ラヒドロピラニル、ピリジニル、又はピリミジニルより選ばれる。）、ヘテロシ
クリルオキシ（ここで、ヘテロシクリル部分はこの段落に記載された基より選ば
れる。）、アセチル、ベンゾイル、アセチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルオキ
シ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルで
モノ又はジ置換されていてもよい。）であり、 R5はアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（ここで、イオウ原子はス
ルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、ウレイド
（ここで、どちらの窒素原子も独立してメチル、エチル又はフェニルで置換され
ていてもよい。）でもあり、
【０１６５】 R5はメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボ
ニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、メチル
スルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又
はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）でもあり、 R5はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミド
でもあり、R5は1つ以上のReで更に置換されていてもよく; Reはメチル, メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピペリジニル、モルホリニル、イン
ドリル、チエニル、ピリジニル、アセチル、ベンゾイル、アセチルオキシ、フェ
ノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモ
イル（ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルでモノ又はジ置
換されていてもよい。）であり、 Reはアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（ここで、イオウ原子はス
ルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、ウレイド
（ここで、どちらの窒素原子も独立してメチル、エチル又はフェニルで置換され
ていてもよい。）でもあり、
【０１６６】 Reはメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボ
ニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、メチル
スルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、ア
ミノ（ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルでモノ又はジ置
換されていてもよい。）でもあり、 Reはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミド
でもあり、Reは1つ以上のRfで更に置換されていてもよく; Rf はメチル, フェニル、トリルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フ
ルオロ、クロロ又はオキソであり; 式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6は 下記二環式環
【０１６７】
【化２１】
【０１６８】 （式中、Wは-S(O)n-、-O-C(O)-又は-N-C(O)-であり、nは0、1又は2であり、環は
各々独立して1又は2個のR7で置換されていてもよい。） を形成する。 本発明の実施態様においては、更に、上記式Ia)又は式(Ib)の新規な化合物が
示され、ここで、 Hetはピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル、アゼチジン
-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルであり、それぞれの環が1つ以上のR5で
置換され; R1はi-プロピル、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェニル、4-(アセチルア
ミノ)フェニル、4-(メタンスルホニルアミノ)フェニル、4-メトキシフェニル、3
-フェノキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフ
ェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、ナフチル、チエニルメチル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、5-ク
ロロチエニル、ピリジン-4-イル、ピラジニル、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり; R3はエチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、ベンジル又はナ
フチルメチルであり、ここで、R3は1つ以上のRcで置換されていてもよく; Rcはメチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒ
ドロナフチル、メトキシ、メチルチオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又は
スルホンに酸化されていてもよい。）、フルオロ又はクロロであり;
【０１６９】 R5は結合、カルボニル、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-
プロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェ
ニル、ベンジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、アセチ
ル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスル
ホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フ
ルオロ、オキソ又はカルボキシであり、R5は1つ以上のReで更に置換されていて
もよく; Reはメチル, シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナ
フチル、インダニル、チエニル、5-メチルチエニル、メトキシ、フェノキシ、ベ
ンジルオキシ、ピペリジニル、ピリジニル、インドリル、1-(トリルスルホニル)
インドリル、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してメチル、フェニル又は
ベンジルでモノ又はジ置換されていてもよい。）であり、 Reはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、オキソ、ジメチルアミノ又はトリフルオロ
メチルでもあり; nは2である。
【０１７０】 本発明の他の実施態様においては、上で最も広い包括的な態様に記載された式
(Ia)又は式(Ib)の新規な化合物が示され、ここで、 R1とR6は非環式であり、 Hetはピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニル
、テトラヒドロピラニル、オキセタニル又はテトラヒドロチオピラニルであり、
それぞれの環は1つ以上のR5で置換されていてもよく; R1は結合、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C3-6シクロアルキル、アリールオキ
シ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル又はアミノであり; ここで、R1は
1つ以上のRaで置換されていてもよく; Raは結合、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエ
ニル、イミダゾリル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイルオ
キシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立し
てC1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル又はピペラジニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）であり、
【０１７１】 RaはC1-3 アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3 アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、アリール
チオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい
。）、ウレイド（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、アリール、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルで置
換されていてもよい。）でもあり、 RaはC1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-3
アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3 アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アリールスルホニルアミノ、
アリールアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル
、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又
はピペラジニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）でもあり、 Raはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ
アミド、アミジノ又はグアニジノでもあり、Raは1つ以上のRbで更に置換されて
いてもよく;
【０１７２】 Rbはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポ
キシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒド
ロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキシアミドであり; R2は水素であり; R3は結合、C1-3アルキル、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ベンジル又は
ナフチルメチルであり、ここで、R3は1つ以上のRcで置換されていてもよく; RcはC1-3アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビ
シクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプ
タニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、クバニル、
1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、C1-3アルコキシ、フェノキシ、
ナフチルオキシ、C1-2アルカノイル、ベンゾイル、C1-2アルコキシカルボニル、
フェノキシカルボニル、C1-2アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモ
イル（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、又はアリールでモノ又はジ置
換されていてもよい。）であり、
【０１７３】 RcはC1-2アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニル
チオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい
。）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-3アルキル又はアリー
ルで置換されていてもよい。）でもあり、 RcはC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2アル
キルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホニ
ルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェニ
ルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル又はフ
ェニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）でもあり、 Rcはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノでもあり、Rcは1つ
以上のRdで置換されていてもよく; Rdはメチル, シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、メトキシ
、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フルオロ、クロロ、オキソ又はシ
アノであり;
【０１７４】 R4は水素であり; R5は結合、水素、カルボニル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、C1
-5アルキルアミノC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル（ここで、イオ
ウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、C1-5アルコキ
シ、フェノキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、インダ
ニル、ヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモル
ホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、
イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又はベンズチア
ゾリルより選ばれる。）、ヘテロシクリルオキシ（ここで、ヘテロシクリル部分
はこの段落に記載された基より選ばれる。）、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、
ナフトイル、C1-3アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、
カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、フェニル、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル
、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルでモノ又はジ置換されていてもよ
い。）であり、
【０１７５】 R5はC1-3 アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3 アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニル
チオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい
。）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-3アルキル、フェニル
、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチエニル、ベンズイミダゾリル又はベンズチアゾリルで置換されていてもよい
。）でもあり、 R5はC1-3アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-3アル
キルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、C1-3 アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アリールスルホニルアミノ、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、フ
ェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペ
ラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ベンズイミダゾリル又はベンズチアゾリルでモノ又はジ置換されていてもよ
い。）でもあり、
【０１７６】 R5はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキシアミド
でもあり、R5は1つ以上のReで更に置換されていてもよく; ReはC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル
、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テ
トラヒドロピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル
、ベンゾキサゾリル、C1-3アルカノイル、アロイル、C1-3アルカノイルオキシ、
フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキ
ル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オ
キサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイ
ミダゾリル又はベンズチアゾリルでモノ又はジ置換されていてもよい。）であり
、 ReはC1-3アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-3アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホに酸化されていてもよい。）、フェニル（
ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、
ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-3アルキル、フェニル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾ
リル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又はベン
ズチアゾリルで置換されていてもよい。）でもあり、
【０１７７】 ReはC1-3アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-3アル
キルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、C1-3 アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アリールスルホニルアミノ、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-3アルキル、フ
ェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル
、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベン
ズイミダゾリル又はベンズチアゾリルでモノ又はジ置換されていてもよい。）で
もあり、 Reはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキシアミド
でもあり、Reは1つ以上のRfで置換されていてもよく; Rfはメチル, フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジル
オキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカル
ボキシアミドであり; R6はヒドロキシ、ニトリル又は 部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい飽和又は不飽和の分枝鎖又は直
鎖C1-5炭素鎖（ここで、1つ以上の C原子はO、NH、又はS(O)2で置換されていて
もよく、前記鎖は独立して1〜2個のオキソ基、-NH2、1個以上のC1-4アルキル、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、
インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベ
ンゾキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい。）であり; XはOである。
【０１７８】 本発明の他の実施態様においては、上記式(Ia)又は式(Ib)の新規が化合物が記
載され、ここで、 R1は結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチ
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジ
ニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニ
ル又はアミノであり; ここで、R1は1つ以上のRaで置換されていてもよく; Raは結合、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾ
リル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキ
シカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（ここ
で、窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルでモノ又はジ置換されてい
てもよい。）であり Raはアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、ウレイド
（ここで、どちらの窒素原子も独立してメチル、エチル又はフェニルで置換され
ていてもよい。）でもあり、
【０１７９】 Raはメトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモ
イルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニル
スルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミ
ノ（ここで、窒素原子は独立してメチル又はフェニルでモノ又はジ置換されてい
てもよい。）でもあり、 Raはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シ
アノ、ニトロ又はカルボキシアミドでもあり、Raは1つ以上のRbで更に置換され
ていてもよく; Rbはメチル, シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミド
であり; R3は結合、C1-3アルキル、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ベンジル又は
ナフチルメチルであり、ここで、R3は1つ以上のRcで置換されていてもよく; Rcはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C5-6シクロアルキル、インダニ
ル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0
]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、クバ
ニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、メトキシ、
エトキシ、フェノキシ、acetyl, ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシ
カルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子
は独立してメチル、エチル又はアリールでモノ又はジ置換されていてもよい。）
であり、
【０１８０】 Rcはアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（ここで、イオウ原子はス
ルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、ウレイド
（ここで、どちらの窒素原子も独立してメチル、エチル又はアリールで置換され
ていてもよい。）でもあり、 Rcはメトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルアｋルバ
モイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニ
ルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ア
ミノ（ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルでモノ又はジ置
換されていてもよい。）でもあり、 Rcはフルオロ、クロロ又はオキソでもあり、Rcは1つ以上のRdで更に置換されて
いてもよく; Rdはメチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はオキ
ソであり;
【０１８１】 R5は結合、水素、カルボニル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1
-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4アルキルチオC1-4アルキル（ここで、イオ
ウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、C1-4アルコキ
シ、フェノキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル
、ナフチル、ベンジル、インダニル、ヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又は
ベンズチアゾリルより選ばれる。）、ヘテロシクリルオキシ（ここで、ヘテロシ
クリル部分はこの段落に記載された基より選ばれる。）、C1-2アルカノイル、ベ
ンゾイル、ナフトイル、C1-2アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、C1-2アルコ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイ
ルオキシ、カルバモイ（ここで、窒素原子は独立してC1-2アルキル、フェニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルでモノ又はジ置換されて
いてもよい。）であり、
【０１８２】 R5はC1-2アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2アルキルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニル
チオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい
。）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-2アルキル、フェニル
、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル又
はベンズチアゾリルで置換されていてもよい。）でもあり、 R5はC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2アル
キルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、C1-2 アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アリールスルホニルアミノ、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-2アルキル、フ
ェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾ
リル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルでモノ又はジ置
換されていてもよい。）でもあり、 R5はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキ
シアミドでもあり、R5は1つ以上のReで更に置換されていてもよく;
【０１８３】 ReはC1-3アルキル、C1-2アルコキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル
、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テ
トラヒドロピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル
、ベンゾキサゾリル、C1-2アルカノイル、アロイル、C1-2アルカノイルオキシ、
フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-2アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立して C1-2アル
キル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルでモノ
又はジ置換されていてもよい。）であり、 ReはC1-2 アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2 アルキルチオ（ここで
、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニ
ルチオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよ
い。）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してC1-2アルキル、フェニ
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル
、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルで置換されていても
よい。）でもあり、
【０１８４】 ReはC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2アル
キルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、C1-2 アルキルスルホ
ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アリールスルホニルアミノ、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してC1-2アルキル、フ
ェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル
、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルでモ
ノ又はジ置換されていてもよい。）でもあり、 Reはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキ
シアミドでもあり、Reは1つ以上のRfで更に置換されていてもよく; Rfはメチル, フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオ
キシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミ
ドであり、 R6はニトリル又は 部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい飽和又は不飽和の分枝鎖又は直
鎖C1-5炭素鎖（ここで、1つ以上のC原子はO、NH、又はS(O)2で置換されていても
よく、前記鎖は独立してオキソ、-NH2、ピペリジニル、モルホリニル、チオモル
ホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換され
ていてもよい。）である。
【０１８５】 本発明の他の実施態様においては、上記式(Ia)又は式(Ib)の新規な化合物が示
され、ここで、 Hetはピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル、アゼチジン
-3-イル、アゼパン-3-イル、アゼパン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルで
あり、それぞれの環は1つ以上のR5で置換されていてもよく; R1は結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、シクロプロピル、シクロヘ
キシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、
チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり; ここで
、R1は1つ以上のRaで置換されていてもよく; Raはメチル, フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（
ここで、窒素原子は独立してメチル又はフェニルでモノ又はジ置換されていても
よい。）であり、 Raはアセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（ここで、イオウ原子はスルホ
キシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、ウレイド（ここで、どちらの
窒素原子も独立してメチル又はフェニルで置換されていてもよい。）でもあり、
Raはメトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモ
イルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノ（こ
こで、窒素原子は独立してメチル又はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよ
い。）でもあり、 Raはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキ
シアミドでもあり;
【０１８６】 R3は結合、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、
シクロヘキシル、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R3は1つ以上のRc で置換されていてもよく; Rcはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロヘキシル、シクロペンチ
ル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビ
シクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペン
タニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、メトキシ、フェノキシ、ア
セチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アセトキシ
、ベンゾイルオキシ、メチルチオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスル
ホンに酸化されていてもよい。）、フェニルチオ（ここで、イオウ原子はスルホ
キシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フルオロ、クロロ又はオキソ
であり; ここで、R2とR3が異なりかつそれらが結合している炭素とで定義された立体中心
の配置がLとして定義され;
【０１８７】 R5は結合、水素、カルボニル、C1-4アルキル、C1-2アルコキシC1-2アルキル、C1
-2アルキルアミノC1-2アルキル、C1-2アルキルチオC1-2アルキル（ここで、イオ
ウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、C1-2アルコキ
シ、フェノキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル
、ベンジル、ヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テ
トラヒドロピラニル、ピリジニル、又はピリミジニルより選ばれる。）、ヘテロ
シクリルオキシ（ここで、ヘテロシクリルオキシ部分はこの段落に記載された基
より選ばれる。）、アセチル、ベンゾイル、アセチルオキシ、ベンジルオキシ、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾ
イルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又はフ
ェニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）であり、 R5はアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（ここで、イオウ原子はス
ルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、ウレイド
（ここで、どちらの窒素原子もメチル、エチル又はフェニルで置換されていても
よい。）でもあり、
【０１８８】 R5はメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボ
ニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、メチル
スルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又
はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）でもあり、 R5はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミド
でもあり、R5は1つ以上のReで更に置換されていてもよく; Reはメチル, メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピペリジニル、モルホリニル、イン
ドリル、チエニル、ピリジニル、アセチル、ベンゾイル、アセチルオキシ、フェ
ノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモ
イル（ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルでモノ又はジ置
換されていてもよい。）であり、 Reはアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（ここで、イオウ原子はス
ルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、ウレイド
（ここで、どちらの窒素原子も独立して メチル、エチル又はフェニルで置換さ
れていてもよい。）でもあり、
【０１８９】 Reはメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボ
ニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、メチル
スルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又
はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）でもあり、 Reはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミド
でもあり、Reは1つ以上のRfで更に置換されていてもよく; Rfはメチル、フェニル、トリルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フル
オロ、クロロ又はオキソであり; R6はニトリル又は 部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい飽和又は不飽和の分枝鎖又は直
鎖C1-5炭素鎖（ここで、1つ以上のC原子はO、NH、又はS(O)2で置換されていても
よく、前記鎖は独立してオキソ、-NH2、モルホリニル又はピペラジニルで置換さ
れていてもよい。）である。
【０１９０】 本発明の他の実施態様においては、上記式(Ia)又は式(Ib)の新規な化合物が示
され、ここで、 Hetはピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル、アゼチジン
-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルであり、それぞれの環は1つ以上のR5で
置換され; R1はi-プロピル、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェニル、4-(アセチルア
ミノ)フェニル、4-(メタンスルホニルアミノ)フェニル、4-メトキシフェニル、3
-フェノキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフ
ェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、ナフチル、チエニルメチル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、5-ク
ロロチエニル、ピリジン-4-イル、ピラジニル、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり; R3はエチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、ベンジル又はナ
フチルメチルであり、ここで、R3は1つ以上のRcで置換されていてもよく; Rcはメチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒ
ドロナフチル、メトキシ、メチルチオ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又は
スルホンに酸化されていてもよい。）、フルオロ又はクロロであり;
【０１９１】 R5は結合、カルボニル、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-
プロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェ
ニル、ベンジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、アセチ
ル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスル
ホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フ
ルオロ、オキソ又はカルボキシであり、R5は1つ以上のReで更に置換されていて
もよく; Reはメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナ
フチル、インダニル、チエニル、5-メチルチエニル、メトキシ、フェノキシ、ベ
ンジルオキシ、ピペリジニル、ピリジニル、インドリル、1-(トリルスルホニル)
インドリル、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してメチル、フェニル又は
ベンジルでモノ又はジ置換されていてもよい。）であり、 Reはヒドロキシ、フルオロ、クロロ、オキソ、ジメチルアミノ又はトリフルオロ
メチルでもあり; R6はアセチル、C1-3アルキルアミノカルボニル又はC1-3アルコキシカルボニルで
ある。
【０１９２】 本発明の実施態様においては、更に、上記式(Ia)又は(Ib)の新規な化合物が示
され、ここで、 Hetはピペリジン-4-イル又はピロリジン-3-イルであり; R1はモルホリン-4-イル、p-フルオロフェニル又はp-メトキシフェニルであり; R5はメチル、プロピル、n-ペンチル又はシクロヘキシルであり; R6はアセチル、エチルアミノカルボニル又はエトキシカルボニルである。 カテプシンKに対して本明細書に開示された具体的な化合物の活性は、当業者
が過度に実験せずに当該技術、本明細書全体に示された指標を考慮し、また、『
生物学的性質の評価』と称する項に記載されたスクリーンによって求めることが
できる。 (Ia)又は式(Ib)の化合物の次の下位概念態様は、カテプシンK活性を有すると
想定される。
【０１９３】 上記式(Ia)又は(Ib)の最も広い実施態様では、 Hetはピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニル
、テトラヒドロピラニル、オキセタニル又はテトラヒドロチオピラニルであり、
それぞれの環は1つ以上のR5で置換されていてもよく; R1は結合、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、
フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、
ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チ
エニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル
、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベン
ズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル又はア
ミノであり; ここで、R1は1つ以上のRaで置換されていてもよく; Raはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル
、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセ
トキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、ベン
ゾイルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル、フ
ェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル又はピペラジニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）であり、
【０１９４】 Raはアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（ここで、イオウ原子はス
ルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、エチルチオ（ここで、イ
オウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニルチ
オ（ここで、イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。
）、ウレイド（ここで、どちらの窒素原子も独立してメチル、エチル、フェニル
、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又
はピペラジニルで置換されていてもよい。）でもあり、 Raはメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボ
ニルアミノ、C1-2アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、
ナフチルカルバモイルオキシ、C1-2 アルキルスルホニルアミノ、フェニルスル
ホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ、C1-2アリールスルホニルアミノ、フ
ェニルアミノスルホニル、ナフチルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原
子は独立してメチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルでモノ又はジ置換されて
いてもよい。）でもあり、
【０１９５】 Raはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ
アミド、アミジノ又はグアニジノでもあり、Raは1つ以上のRbで更に置換されて
いてもよく; Rbはメチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、
エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキ
シ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキシアミドであり; R2は水素又はメチルであり; R3は結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、n-
ペンチル、プロペニル、i-ブテニル、シクロヘキシル、ベンジル又はナフチルメ
チルであり、ここで、R3は1つ以上のRcで置換されていてもよく; Rcはメチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、ナフチル、
ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、クバニル、フラニル
、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
、ピリミジニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メ
トキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、カ
ルバモイルであり、ここで、窒素原子はメチル又はフェニルでモノ又はジ置換さ
れていてもよく、
【０１９６】 Rcはアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（ここで、イオウ原子はス
ルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、ウレイド
（ここで、どちらの窒素原子も独立してメチル又はフェニルで置換されていても
よい。）でもあり、 Rcはメトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモ
イルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フェニル
スルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミ
ノ（ここで、窒素原子は独立してメチル又はフェニルでモノ又はジ置換されてい
てもよい。）でもあり、 Rcはクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノでもあり; R2とR3はそれらが結合している炭素と共にシクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒド
ロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はテ
トラヒドロチオフェニルより選ばれた環を形成していてもよく;
【０１９７】 R4は水素であり; R5は結合、水素、カルボニル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、C1
-5アルキルアミノC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-アルキル（ここで、イオ
ウ原子はスルホキシド又はスルホに酸化されていてもよい。）、C1-5アルコキシ
、フェノキシ、ナフチルオキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、フェニル、ベンジル、ヘテロシクリル（ピロリジニル、ピペリジニル、モ
ルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、又はピリミジニルより選ばれ
る。）、ヘテロシクリルオキシ（ここで、ヘテロシクリル部分はこの段落に記載
された基より選ばれる。）、アセチル、ベンゾイル、アセチルオキシ、ベンジル
オキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してメチル、エチ
ル又はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）であり、 R5はアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ（ここで、イオウ原子は
スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、ウレイド（ここで、ど
ちらの窒素原子も独立してメチル、エチル又はフェニルで置換されていてもよい
。）でもあり、
【０１９８】 R5はメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボ
ニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、フェニ
ルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は
独立してメチル、エチル又はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）で
もあり、 R5はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミド
でもあり、R5は1つ以上のReで置換されていてもよく; Reはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピペリジニル、モルホリニ
ル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、ベン
ゾイル、アセチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、カルバモイル（ここで、窒素原子は独立してメチル、エチ
ル又はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）であり、
【０１９９】 Reはアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（ここで、イオウ原子はス
ルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、フェニルチオ（ここで、
イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい。）、ウレイド
（ここで、どちらの窒素原子も独立してメチル、エチル又はフェニルで置換され
ていてもよい。）でもあり、 Reはメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボ
ニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルアミノ、メチル
スルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェ
ニルアミノスルホニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してメチル、エチル又
はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよい。）でもあり、 Reはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシアミド
でもあり、Reは1つ以上のRfで更に置換されていてもよく; Rfはメチル、フェニル、トリルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フル
オロ、クロロ又はオキソである。
【０２００】 好ましいカテプシンK阻害剤は、上記化合物であり、ここで、 R1は結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、ベ
ンジルオキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシ
、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チア
ゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル
、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾ
リル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり; ここで、R1は
1つ以上のRaで置換されていてもよく; Raはメチル, シクロプロピル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カル
ボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキシアミドであり; R3は結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、n-
ペンチル、プロペニル、i-ブテニル、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここ
で、R3は1つ以上のRcで置換されていてもよく;
【０２０１】 Rcはメチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル、
テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フェ
ノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、カルバモイルであり、こ
こで、窒素原子は独立してメチル又はフェニルでモノ又はジ置換されていてもよ
く、 Rcはアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、メトキシカルボニルアミ
ノ、メチルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホ
ニル、アミノ（ここで、窒素原子は独立してメチルでモノ又はジ置換されていて
もよい。）でもあり、 Rcはフルオロ又はオキソでもあり; R2とR3はそれらが結合している炭素と共にシクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒド
ロフラニル、ピロリジニル又はピペリジニルより選ばれた環を形成していてもよ
く;
【０２０２】 R5はメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペン
チル、フェネチル、フェンプロピル、2,2-ジメチルプロピル、t-ブチル、i-プロ
ピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプ
ロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベン
ジル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル、2,6-ジメチル
ベンジル、2,5-ジメチルベンジル、2,4-ジメチルベンジル、2,3-ジメチルベンジ
ル、3,4-ジメチルベンジル、3,5-ジメチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル
、2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、2-フェノキ
シベンジル、3-フェノキシベンジル、4-フェノキシベンジル、2-ベンジルオキシ
ベンジル、3-ベンジルオキシベンジル、4-ベンジルオキシベンジル、2-フルオロ
ベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2,6-ジフルオロベンジル
、2,5-ジフルオロベンジル、2,4-ジフルオロベンジル、2,3-ジフルオロベンジル
、3,4-ジフルオロベンジル、3,5-ジフルオロベンジル、2,4,6-トリフルオロベン
ジル、2-トリフルオロメチルベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、4-トリ
フルオロメチルベンジル、ナフチルメチル、インダニルメチル、ピリジニルメチ
ル、インドリルメチル、チエニルメチル、5-メチルチエニルメチル、ピペリジニ
ル、ピペリジニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニル、
ピリミジニル、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、t-ブトキシカルボニル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイル
、ベンジルカルバモイル、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ
、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フルオロ、オキソ又はカルボキシである。
【０２０３】 最も好ましいカテプシンK阻害剤は、上記化合物であり、ここで、 R1はメトキシ、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシ
、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チア
ゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、
キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチ
アゾリル、ベンゾキサゾリル又はアミノであり; ここで、R1は1つ以上のRaで置
換されていてもよく; Raはメチル, フェニル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又
はカルボキシアミドであり; R3は結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、n-
ペンチル、プロペニル、i-ブテニル又はベンジルであり、ここで、R3は1つ以上
のRcで置換されていてもよく; Rcはメチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル、
テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フェ
ノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、アセチルアミノ、メチル
チオ、メチルスルホニルアミノ又はフルオロであり;
【０２０４】 R2とR3はそれらが結合している炭素と共にシクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル又はテトラヒ
ドロフラニルより選ばれた環を形成していてもよく; R5はメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、フェネチル、フェンプロピル、t-
ブチル、i-プロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロ
ピルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、2-メトキシベンジル
、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、4-フルオロベンジル、3,5-ジフル
オロベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、ナフチルメチル、ピリジニルメ
チル、インドリルメチル、チエニルメチル、アセチル、ベンゾイル、エトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、フェニルカルバ
モイル、フェニルスルホニルアミノ又はフルオロである。
【０２０５】 最も好ましいカテプシンK阻害剤は、上記化合物であり、ここで、 Hetはピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであり; R1はベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ナフチル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピ
リジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズ
イミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はフェニルアミノであ
り; R3はn-プロピル、i-ブチル、プロペニル、i-ブテニル又は2,2-ジメチルプロピル
であり; R2とR3はそれらが結合しいる炭素と共にシクロペンチル、シクロヘキシル、又は
シクロヘプチルより選ばれた環を形成していてもよく; R5はメチル、エチル、n-プロピル、フェネチル、t-ブチル、i-プロピル、i-ブチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、4-フルオロベンジル、
ナフチルメチル、アセチル、ベンゾイル又はベンジルオキシカルボニルである。
【０２０６】 次はRiese, R.J.ら, Immunity, 1996, 4, 357-366に記載された細胞による分
析においてカテプシンSの望ましい阻害活性を有する本発明の代表的化合物であ
り、その文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。 ' 2-(アセチルイミノフェニルメチルアミノ)-N-[3-シアノ-1-(1-エチルプロピル
)-ピロリジン-3-イル]-3-シクロヘキシルプロピオンアミド; '({1-[3-シアノ-1-(1-エチルプロピル)-ピロリジン-3-イルカルバモイル]-2-シ
クロヘキシルエチルアミノ}モルホリン-4-イルメチレン)カルバミン酸エチルエ
ステル; '2-(N-シアノベンズイミドイルアミノ)-N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イ
ル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド; 'N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(エチルカルバ
モイルイミノフェニルメチルアミノ)プロピオンアミド; 'N-[4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-ジオキソ
-1H-λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)プロピオンアミド;
【０２０７】 'N-[3-シアノ-1-(1-エチルプロピル)-ピロリジン-3-イル]-3-シクロヘキシル-2
-(1,1-ジオキソ-1H-λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)プロピオンア
ミド; N-(3-シアノ-1-シクロヘキシル-ピロリジン-3-イル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-
ジオキソ-1H-λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)プロピオンアミド; N-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-ジオキ
ソ-1H-λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)プロピオンアミド; '2-(1,1-ジオキソ-1H-λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-4,4-ジメチ
ルペンタン酸(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イル)アミド; 又は その薬学的に許容しうる誘導体。
【０２０８】 本発明の他の実施態様には、細胞による分析において50 nM以下の濃度でカテ
プシンSの強力な阻害を示した次の化合物が示される。 {[1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチ
ルイミノ]モルホリン-4-イルメチル}カルバミン酸エチルエステル; N-(4-シアノメチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(3-オキソ-3H-イソ
インドール-1-イルアミノ)プロピオンアミド; 4,4-ジメチル-2-(3-オキソ-3H-イソインドール-1-イルアミノ)ペンタン酸(4-シ
アノ-1-プロピルピペリジン-4-イル)アミド; N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(2-オキソ-2H-
ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)プロピオンアミド; {[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエ
チルアミノ]ピペリジン-1-イルメチル}カルバミン酸エチルエステル; ' 2-[(アセチルイミノフェニルメチル)アミノ]-N-(4-シアノ-1-メチルピペリジ
ン-4-イル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド;
【０２０９】 '{[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエ
チルアミノ]モルホリン-4-イルメチレン}カルバミン酸エチルエステル; ' 2-[(アセチルイミノフェニルメチル)アミノ]-N-[3-シアノ-1-(1-エチルプロピ
ル)ピロリジン-3-イル]-3-シクロヘキシルプロピオンアミド; '({1-[3-シアノ-1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イルカルバモイル]-2-シク
ロヘキシルエチルアミノ}モルホリン-4-イルメチレン)カルバミン酸エチルエス
テル; 'N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(エチルカルバ
モイルイミノフェニルメチルアミノ)プロピオンアミド; 'N-[4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-ジオキソ
-1H-λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)プロピオンアミド; 'N-[3-シアノ-1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イル]-3-シクロヘキシル-2-(
1,1-ジオキソ-1H-λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)プロピオンアミ
ド; N-(3-シアノ-1-シクロヘキシル-ピロリジン-3-イル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-
ジオキソ-1H-λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)プロピオンアミド; N-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-ジオキ
ソ-1H-λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)プロピオンアミド; 又は '2-(1,1-ジオキソ-1H-λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-4,4-ジメチ
ルペンタン酸(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イル)アミド。
【０２１０】 1つ以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、ラセミ体又はラセミ混合
物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物又は個々のジアステレオマ
ーとして存在することができる。そのような異性体の化合物すべてが本発明に表
現的に包含されている。それぞれの立体形成炭素は、特にことわらない限りR又
はS配置、又はその組合わせであってもよい。 式(I)、(II)、(Ia)又は(Ib)の化合物の一部は、1以上の互変異性体として存在
し得る。本発明には、そのような互変異性体すべてが包含されている。 本発明の化合物すべてが化学的に安定であることを当業者は理解するであろう
。 本発明には、(I)、(II)、(Ia)又は(Ib)の化合物の薬学的に許容しうる誘導体
が包含されている。『薬学的に許容しうる誘導体』とは、本発明の化合物の薬学
的に許容しうる酸、塩又はエステル、又は患者に投与した際に、本発明の化合物
、薬理学的に活性な代謝産物又は薬理学的に活性なその残りのものを(直接又は
間接に)与えることができる他の化合物を意味する。 更に、本発明の化合物には、式(I)、(II)、(Ia)又は(Ib)の化合物のプロドラ
ッグが包含されている。プロドラッグには、単純な変換の際に修飾されて本発明
の化合物を与える化合物が包含されている。単純な化学変換としては、酵素的、
代謝的等で生じる加水分解、酸化又は還元が含まれる。特に、本発明のプロドラ
ッグが患者に投与される場合、そのプロドラッグは式(I)、(II)、(Ia)又は(Ib)
の化合物に変換することができ、よって、所望の薬理作用を与える。
【０２１１】 本明細書に記載された本発明を完全に理解することができるように、次に詳細
な説明が示されている。本明細書に用いられる略号には次のものが用いられてい
る。 BOC又はt-BOCはtert-ブトキシカルボニルであり; t-Buはtert-ブチルであり; DMFはジメチルホルムアミドであり; EtOAcは酢酸エチルであり; THFはテトラヒドロフランであり; Arはアルゴンであり; EDCは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩であり; HOBTは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【０２１２】 また、本明細書に用いられる次の用語のそれぞれは、単独で又は他の用語と共
に次のように定義される(逆の場合を除く)。 『アルキル』という用語は、炭素原子1〜10個を有する飽和脂肪族基又は炭素
原子2〜12個を有するモノ又はポリ不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。モノ又
はポリ不飽和脂肪族炭化水素基は、それぞれ少なくとも1つの二重結合又は三重
結合を有する。『アルキル』とは、分枝鎖又は直鎖アルキル基双方を意味する。
『アルキル』の例としては、炭素原子1〜8個を有する直鎖アルキル基や例えば、
3〜8個を有する分枝鎖アルキル基が挙げられる。他の例としては、炭素原子1〜6
個を有する直鎖アルキル基や炭素原子3〜6個を有する分枝鎖アルキル基である低
級アルキル基が挙げられる。『アル』又は『アルキル』の接頭語を用いた組合わ
せ語が上記『アルキル』の定義による類縁体を意味すると理解すべきである。例
えば、『アルコキシ』、『アルキルチオ』のような用語は、酸素原子又はイオウ
原子を介して第2基に結合するアルキル基を意味する。『アルカノイル』は、カ
ルボニル基(C=O)に結合したアルキル基を意味する。本明細書に記載される各ア
ルキル又はアルキル類縁体は、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい
と理解される。
【０２１３】 『シクロアルキル』という用語は、上で定義したアルキル基の環状類縁体を意
味する。シクロアルキル基の例は、炭素原子3〜8個を有する飽和又は不飽和の非
芳香族シクロアルキル基であり、他の例としては、炭素原子3〜6個を有するシク
ロアルキル基が含まれている。本明細書に記載されている各シクロアルキルは、
部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよいと理解される。 『アリール』という用語は、フェニルやナフチルを意味する。 『ハロ』という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードより選ばれたハ
ロゲン基を意味する。本発明の代表的なハロ基は、フルオロ、クロロ又はブロモ
である。 『ヘテロアリール』という用語は、安定な5〜8員（好ましくは5又は6員)単環
式又は7〜12員多環式、好ましくは二環式芳香族複素環基を意味する。複素環は
、それぞれ炭素原子と、窒素、酸素及びイオウより選ばれたヘテロ原子1〜4個か
らなっている。複素環は、環の原子によって結合することができ、安定な構造が
生成される。『ヘテロアリール』の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル
、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリ
ル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、
インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル
、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、プリニル、キノ
リジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾ
リニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アク
リジニル、フェナジニル、フェノチアジニル又はフェノキサジニルのような基が
挙げられる。
【０２１４】 『複素環』という用語は、飽和又は不飽和であってもよく、非芳香族であって
もよい、安定な4〜8員（好ましくは5又は6員)単環式又は7〜12員多環式、好まし
くは二環式複素環基を意味する。複素環は、それぞれ炭素原子と、窒素、酸素及
びイオウより選ばれたヘテロ原子1〜4個からなる。複素環は、環の原子で結合す
ることができ、安定な構造が生成される。『複素環』の例としては、ピロリニル
、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、
アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒド
ロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、1,4,5,6-
テトラヒドロピリミジン-2-イルアミン、ジヒドロオキサゾリル、1,2-チアジナ
ニル-1,1-ジオキシド、1,2,6-チアジアジナニル-1,1-ジオキシド、イソチアゾリ
ジニル-1,1-ジオキシド又はイミダゾリジニル-2,4-ジオンのような基が挙げられ
る。
【０２１５】 『複素環』、『ヘテロアリール』又は『アリール』が他の部分と会合した場合
、特にことわらない限り上記と同じ意味をもっている。例えば、『アロイル』は
、カルボニル基(C=O)に結合したフェニル又はナフチルを意味する。 アリール又はヘテロアリールは、それぞれ特にことわらない限り、その一部又
は全部が水素化された誘導体を含んでいる。例えば、キノリニルは、デカヒドロ
キノリニルはテトラヒドロキノリニルを含むことができ、ナフチルは、テトラヒ
ドラナフチルのような水素化誘導体を含むことができる。アリール化合物やヘテ
ロアリール化合物の部分的に又は完全に水素化された他の誘導体は、当業者に明
らかである。 『Het』に関係する複素環なる用語は、飽和又は不飽和でもよく、1つ以上の炭
素原子がヘテロ原子で置換されていてもよいC6〜C10架橋ビシクロであってもよ
い、安定な非芳香族スピロ複素環、4〜8員(好ましくは5又は6員)単環式、7〜12
員多環式、好ましくは二環式複素環基を意味すると理解すべきである。複素環は
、それぞれ炭素原子と、窒素、酸素及びイオウより選ばれたヘテロ原子1〜4個か
らなる。複素環は、環の原子で結合することができ、安定な構造が生成される。
【０２１６】 『Het』の例としては、次の複素環: アゼパニル、ピペリジニル、ピロリジニル
、アゼチジニル、オキセパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラ
ニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゾカニル、オキソカニル、1,3-
ジアゾカニル、1,4-ジアゾカニル、1,5-ジアゾカニル、1,3-ジオキソカニル、1,
4-ジオキソカニル、1,5-ジオキソカニル、1,3-オキサゾカニル、1,4-オキサゾカ
ニル、1,5-オキサゾカニル、1,3-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパニル、1,3-ジオキ
セパニル、1,4-ジオキセパニル、1,3-オキサゼパニル、1,4オキサゼパニル、1,2
-チアゾカニル-1,1-ジオキシド、1,2,8-チアジアゾカニル-1,1-ジオキシド、1,2
-チアゼパニル-1,1-ジオキシド、1,2,7-チアジアゼパニル-1,1-ジオキシド、テ
トラヒドロチオフェニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニ
ル、ピペラジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピラゾリジニル、ジヒドロオキサゾリ
ル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイミダジリル、イソキサゾリニル、オキサゾ
リジニル、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,6-チアジアジナニル-1,1-ジ
オキシド、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、イミダゾリジニル-2,4-ジオン
、イミダゾリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロピリジニル、
チオモルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロピラニル、ジチアニル、デカヒド
ロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、
インドリニル、オクタヒドロキノリジニル、ジヒドロインドリジニル、オクタヒ
ドロインドリジニル、オクタヒドロインドリル、デカヒドロキナゾリニル、デカ
ヒドロキノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニル 又は1,2,3,4-テト
ラヒドロキノキサリニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタン、アザビシクロ[2.2.1]
ヘプタン、アザビシクロ[2.2.2]オクタン、アザビシクロ[3.2.2]ノナン、アザビ
シクロ[2.1.1]ヘキサン、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、アザビシクロ[3.3.2]
デカン、又は2-オキサ又は2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプテンが挙げられ、
それぞれの環は1つ以上ので置換R5で置換されている。置換基R5は上で定義され
ている。
【０２１７】 本明細書全体に用いられる『窒素』と『イオウ』は、窒素の酸化した形又は塩
基性窒素の四基化した形を包含している。 本発明が完全に理解されるように、次に実施例を示す、これらの実施例は、本
発明の好適実施態様を示すためにあり、本発明の範囲を制限するものとして解釈
すべきではない。 次の実施例は例示であり、当業者によって認識される具体的な試薬又は条件は
個々の化合物に必要とされるように変更され得る。下記スキームに用いられる出
発物質は、市販されているが、当業者によって市販の材料から容易に調製もされ
る。
【０２１８】一般合成法 本発明は、また、新規な本化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は、
下記の方法によって調製することができる。これらの合成には標準ぺプチドカッ
プリング、保護反応及び脱保護反応(例えば、M. Bodanszky, 1984, ぺプチド合
成の実際, Springer-Verlagを参照されたい)が用いられ、この文献の記載は本願
明細書に含まれるものとする。式(I)又は式(II)の化合物: 式(I)又は式(II)を有する本発明の化合物は、スキームIに示される方法Aによ
って調製することができる。 スキームI (方法A)
【０２１９】
【化２２】
【０２２０】 方法Aに従って、『Het』を有する適切に保護されたアミノ酸を標準カップリン
グ条件下でアンモニアと反応させる。適切な保護基の一例はt-ブトキシカルボニ
ル(BOC)基である。標準カップリング条件の一例は、出発物質を1-(3-ジメチルア
ミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)のようなカップリング試薬の存在
下に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)とDMF又は塩化メチレンのような適
切な溶媒中で合わせる。N-メチルモルホリンのような塩基を加えてもよい。次に
、脱保護してアミノ酸アミドIIIを得る。次に、R2、R3を有し、任意によりH以外
のR4を有するアミノ酸エステル(IV)と酸塩化物(L = Cl)のような活性酸[R1C(O)L
]とをN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下に反応させ
てVを得る。また、カルボン酸[R1C(O)L、L = OH]を用いてもよく、上記EDC又はH
OBTのような標準ぺプチドカップリング条件を用いて活性化してもよい。VのR4
がHである場合には、Vとアルキルハライドとを水素化ナトリウムのような適切な
塩基の存在下に、DMF又はTHFのような適切な溶媒中で反応させてR4がアルキルで
あるVを得てもよい。カルボン酸に変換してVIを得る。IIIとVIの標準ぺプチドカ
ップリングに続いてアミドを脱水して所望のニトリルI又はIIを得る。適切な脱
水条件の一例は、DMF中塩化シアヌルである。 スキームIIに示される変形(方法B)においては、『Het』を有するアミノ酸アミ
ドとR2及びR3を有するアミン保護アミノ酸とをカップリングする。適切な保護基
とカップリング条件は上記の通りである。次に、脱保護し、R1C(O)Lと反応させ
る(方法Aの通り)。上のようにアミドをニトリルに変換してI又はIIを得る。 スキームII (方法B)
【０２２１】
【化２３】
【０２２２】 式(I)又は式(II)を有する本発明の化合物は、スキームIIIに示される方法Cで
調製することもできる。 スキームIII (方法C)
【０２２３】
【化２４】
【０２２４】 この変形(方法C)においては、『Het』を有するアミノニトリルとR2及びR3を有
するアミン保護アミノ酸とをカップリングする。適切な保護基とカップリング条
件は上記の通りである。次に、脱保護し、上記のR1C(O)Lと反応させてニトリル(
I/II)を得る。 式(I)又は式(II)を有する本発明の化合物は、下記に示されるスキームIV (方
法D)によっても調製することができる。 スキームIV (方法D)
【０２２５】
【化２５】
【０２２６】 スキームIVに示される変形(方法D)においては、R2 、R3及び任意によりH以外
のR4を有するアミノ酸エステル(IV)と方法Aに記載されたようにR1C(O)Lと反応さ
せる。カルボン酸に変換してVIを得る。『Het』を有するアミノニトリルとVIと
を標準ぺプチドカップリングして所望のニトリル(I/II)を得る。 方法C及びDに用いられる中間体アミノニトリルはスキームVに示されるように
調製することができる。 スキームV
【０２２７】
【化２６】
【０２２８】 この方法においては、『Het』を有するケトンと、アミン又はアンモニウム塩
、例えば、塩化アンモニウム、及びシアン化物の塩、例えば、シアン化カリウム
又はシアン化ナトリウムとを適切な溶媒、例えば、水又はメタノール中のアンモ
ニア溶液中、ほぼ室温〜還流温度で反応させる。 上記方法のそれぞれにおいて、必要とされる出発物質は市販され、当業者によ
って容易に調製もされる。例えば、 Leung, M.-k.; Lai, J.-L.; Lau, K.-H.-; Yu, H.-h.; Hsiao, J.-J. J. Org.
Chem. 1996, 61, 4175-4179. Mee, J. D. J. Org. Chem. 1975, 40, 2135-2136. Micovic, I. V.; Roglic, G. M.; Ivanovic, M. D.; Dosen-Micovic, L.; Kiric
ojevic, V. D.; Popovic, J. B. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1996, 2041
-2050. Tornus, I.; Schaumann, E. Tetrahedron 1996, 52 , 725-732. Jadhav, P. K.; Woerner, F. J. Tetrahedron Letters 1995, 36, 6383-6386. Kochhar, K. S.ら Tetrahedron Letters 1984, 25, 1871-1874. Fordon, K. J.; Crane, C. G.; Burrows, C. J. Tetrahedron Letters 1994, 35, 6215-6216 を参照されたい。これらの文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。
【０２２９】式(Ia)又は式(Ib)の化合物: 本発明は、また、式(Ia)又は式(Ib)の新規な化合物の製造方法を提供する。本
発明の化合物は、下記の方法によって調製することができる。
【０２３０】
【化２７】
【０２３１】 式(Ia)又は式(Ib)の化合物の調製において鍵となる中間体は、ジぺプチドニト
リル中間体(VII)である。
【０２３２】
【化２８】
【０２３３】 式(VII)の中間体の合成は、米国仮特許出願第60/153,738号に記載されており
、下記スキームVI及びVIIに示される。 スキームVI
【０２３４】
【化２９】
【０２３５】 スキームVIに示されるように適切な保護基R' (VIII)を有するアミノ酸とアミ
ノニトリル(IX)とを適切なカップリング条件下に反応させる。適切な保護基の一
例は、t-ブトキシカルボニル(BOC)基である。標準カップリング条件の一例は、
出発物質を1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)のよう
なカップリング試薬の存在下に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)とDMF又
は塩化メチレンのような適切な溶媒中で合わせる。N-メチルモルホリンのような
塩基を添加してもよい。次に、脱保護してアミノ酸ニトリルVIIを得る。 上記スキームVIに用いられる中間体アミノニトリル(IX)は、スキームVIIに示
されるように調製されてもよい。 スキームVII
【０２３６】
【化３０】
【０２３７】 この方法においては、『Het』(XI)を有するケトンと第一アミン又はアンモニ
ウム塩、例えば、塩化アンモニウム、及びシアン化物の塩、例えば、シアン化カ
リウム又はシアン化ナトリウムとを適切な溶媒、例えば、水又はメタノール中の
アンモニアの溶液中ほぼ室温〜還流温度で反応させる。 式(Ia/Ib)を有する化合物は、スキームVIII-IXに示される方法E-Hによって調
製されてもよい。 スキームVII (方法E)
【０２３８】
【化３１】
【０２３９】 方法Eに従って、ジぺプチドニトリル中間体(VII)、又はその塩基性塩と(XII)
とを適切なカップリング剤の存在下に反応させて所望の生成物(Ia/Ib)を得る。
適切な反応条件は、当業者に既知であり、適切なカップリング剤の例としては. 2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド(Yong, Y.F. et al., J. Org. Che
m. 1997, 62, 1540)、ホスゲン又はトリホスゲン(Barton, D.H.ら, J. Chem. So
c. Perkin Trans. I, 1982, 2085)、アルキルハロゲン化物(Brand, E. & Brand,
F. C., Org. Synth., 1955, 3, 440)、カルボジイミド(Poss, M. A.ら, Tetrah
edron Lett., 1992, 40, 5933)又は水銀塩(Su, W., Synthetic Comm., 1996, 2
6, 407; Wiggall, K. J. & Richardson, S. K. J., Heterocyclic Chem., 1995,
32, 867)が挙げられる。 式(Ia)又は式(Ib)を有する化合物は、Rがアルキル基又はアリール基である場
合に、スキームIVに示される方法Bによって調製されてもよい。 スキームVIII (方法F)
【０２４０】
【化３２】
【０２４１】 方法Fに従って、ジぺプチドニトリル中間体(VII)、又はその塩基性塩とXIIと
をトリエチルアミンのような塩基を追加して又は追加せずに反応させて所望の生
成物(Ia/Ib)を得る。適切な反応条件は当業者に既知であり、そのようなアミン
添加の例は、化学文献、例えば、Haake, M. & Schummelfeder, B., Synthesis,
1991, 9, 753; Dauwe, C. & Buddrus, J., Synthesis 1995, 2, 171; Ried, W.
& Piechaczek, D., Justus Liebigs Ann. Chem. 1966, 97, 696; Dean, W. D.
& Papadopoulos, E. P., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1117に見出すこと
ができる。 中間体XIIは市販され、当業者に既知の方法で合成することもでき、文献、例
えば、Francesconi, I.ら, J. Med. Chem. 1999, 42, 2260; Kurzer, F., Lawso
n, A.,Org. Synth. 1963, 645; Gutman, A. D. 米国特許第3984410号, 1976に記
載されている。 同様の反応において、ハロゲン又は他の適切な脱離基(X)を有する中間体X IV
は、方法G、スキームIXに示される中間体の代わりに用いることができる。 スキームIX (方法G)
【０２４２】
【化３３】
【０２４３】 方法Gに従って、ジぺプチドニトリル中間体、又はその塩基性塩と中間体XIVと
をトリエチルアミンのような塩基を追加して又は追加せずに反応させて所望の生
成物(Ia/Ib)を得る。この反応を達成させる手順は、当業者に既知であり、化学
文献に記載されている(例えば、Dunn, A. D. , Org. Prep. Proceed. Int., 199
8, 30, 709; Lindstroem, S.ら, Heterocycles, 1994, 38, 529; Katritzky, A.
R. & Saczewski, F., Synthesis, 1990, 561; Hontz, A. C. & Wagner, E. C.,
Org Synth., 1963, IV, 383; Stephen, E. & Stephen, H., J. Chem. Soc., 19
57, 490)。 R1がアミンである式(Ia/Ib)を有する化合物は、スキームXに示される方法Hに
よって調製されてもよい。 スキームX (方法H)
【０２４４】
【化３４】
【０２４５】 方法Hに従って、(VII)のカルボジイミド(XV)誘導体とアミン(R1)とを反応させ
て所望のグアニジン(Ia/Ib)生成物を得る。アミンのカルボジイミドへの変換は
、当業者に既知であり、文献に記載されている(例えば、Pri-Bar, I. & Schwart
z, J., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1997, 347; Hirao, T. & Saegusa, T
., J. Org. Chem., 1975, 40, 298)。カルボジイミドとアミン求核基との反応は
、文献に記載されている(例えば、Yoshiizumi, K.ら, Chem. Pharm. Bull., 199
7, 45, 2005; Thomas, E. W.ら, J. Med. Chem., 1989, 32, 228; Lawson, A.
& Tinkler, R. B., J. Chem. Soc. C, 1971, 1429)。 方法Hの変形においては、チオウレアXVI (対応するアミンとイソチオシアネー
トR6N=C=Sとを反応させることにより生成)から出発し、適切な脱硫剤、例えば、
HgCl2 と適切な溶媒、例えば、DMF又はアセトニトリル中で反応させることによ
りその場で対応するカルボジイミド(XV)を形成させることができる。
【０２４６】
【化３５】
【０２４７】 R1がアミンである式(Ib)の化合物は、M. Haake & B. Schummfelder (Synthesi
s, 1991, 753)に記載されている一般手順を用いて調製することができる。この
手順(方法I, スキームXI)によれば、2つの適切な脱離基Z、例えば、フェノキシ
基を有する中間体XVIIをアミンR1及びR6R8NHと連続してメタノール又はイソプロ
パノールのような適切な溶媒中で反応させて所望の生成物を得る。最初のアミン
の反応は、ほぼ室温で行うことができ、第2のアミンの反応は、好ましくは、溶
媒の還流温度で加熱することにより行われる。XIIIと、YがN、O又はSのような求
核ヘテロ原子である二官能求核中間体XVIIIと反応させる場合には、R1とR6が複
素環を形成する式(Ib)の生成物を得ることができる。中間体XVIIは、VII (R4 =
H)とジクロロジフェノキシメタンとを反応させることにより調製することができ
、ジフェニルカーボネートとPCl5とを加熱することにより調製することができる
(R.L. Webb & C.S. Labow, J. Het. Chem., 1982, 1205)。 スキームXI (方法I)
【０２４８】
【化３６】
【０２４９】 本発明が十分に理解されるように、次に実施例を示す。これらの実施例は、本
発明の実施態様を例示するためであり、本発明の範囲を制限するものとして解釈
されるべきではない。 下記の実施例は具体的な説明であり、当業者が認識しているように、具体的な
試薬又は条件を個々の化合物に必要とされるように変更することができる。下記
のスキームに用いられる出発物質は、市販されているものであり、市販の物質か
ら当業者によって容易に調製もされる。
【０２５０】合成例 実施例1モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイ
ル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド (a) 4-アミノ-4-シアノ-1-メチルピペリジン 塩化アンモニウム(1.89 g、35.37ミリモル)とシアン化カリウム(2.30 g、35.3
7ミリモル)の溶液を50 mlの水中で調製した。その溶液に1-メチル-4-ピペリドン
(1.0 g、8.84ミリモル)を添加し、2日間撹拌した。その溶液を炭酸ナトリウムで
pH 11にし、反応溶液を3×100 mlのEtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾
燥し、傾瀉し、濃縮して橙色の油状物(857 mg)を得た。1H NMRから油状物が所望
のアミノニトリル、シアノヒドリン及び出発ケトンの2:1:1混合物であることが
わかった。粗混合物を精製せずに次の工程に用いた。
【０２５１】 (b) N-(4-モルホリンカルボニル)-L-シクロヘキシルアラニンメチルエステル メチルL-β-シクロヘキシルアラニン塩酸塩(1.45 g、6.54ミリモル)を20 mlの
DMFに溶解し、10 mlのヒューニッヒ塩基を添加して無色透明の溶液を得た。塩化
4-モルホリンカルボニル(1.17 g、7.85ミリモル)を添加し、得られた反応駅を周
囲温度で6時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物を200 mlのCH2Cl2 に溶解し、1×100 mlのEtOAc及び2×100 mlの食塩水で洗浄した。有機層をNa2S
O4で乾燥し、傾瀉し、濃縮して半固形物(1.86 g) を得、これを精製せずに次の
工程に用いた。 (c) N-(4-モルホリンカルボニル)-L-シクロヘキシルアラニン N-(4-モルホリンカルボニル)-L-シクロヘキシルアラニンメチルエステル(1.86
g、6.23ミリモル)を50 mlのMeOHに溶解し、これに50 ml THFと50 mlの水を添加
した。この反応溶液にLiOH 1水和物(2.61 g、62.3ミリモル)を添加し、反応をCH2 Cl2中の5% MeOHを用いて5分とその後20分毎にモニターした。出発物質は2時間
で消費され、反応液を150 mlのジエチルエーテルで洗浄し、有機層を捨てた。水
層を濃HClでpH 1にし、生成物を2×100 mlのEtOAcで抽出した。合わせた有機層
をNa2SO4で乾燥し、傾瀉し、濃縮して固体の泡状物(1.63 g)を得た。 1H NMR (
CDCl3) δ 8.90-7.90 (br, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.55-4.39 (m, 1H), 3.71
-3.62 (m, 4H), 3.50-3.36 (m, 4H), 1.90-0.83 (m, 13H).
【０２５２】 (d) モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド N-(4-モルホリンカルボニル)-L-シクロヘキシルアラニン(350 mg、1.23ミリモ
ル)を15 mlのDMFに溶解した。EDC (235 mg、1.23ミリモル)とHOBT (166 mg、1.2
3ミリモル)を添加し、得られた混合液を周囲温度で20分間撹拌し、その間に固形
分が溶解した。4-アミノ-4-シアノ-1-メチルピペリジン(310 mgのアミノニトリ
ル:シアノヒドリン:ケトンの2:1:1混合液、≒ 1.1ミリモル アミノニトリル)を5
mlのDMFに溶解し、この溶液(497 mg、4.92ミリモル)にN-メチルモルホリンを添
加し、得られた溶液を活性エステルの溶液に添加した。得られた混合液を周囲温
度で16時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、得られた残留物を200 mlのEtOA
cに溶解し、2×200 ml重炭酸飽和液と1×100 ml食塩水で順次洗浄した。有機層
を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して濃厚な油状物を得た。油状物を溶離剤としてCH2 Cl2中100% CH2Cl2 〜12% MeOHを用いてSiO2によるカラムクロマトグラフィーで
精製して所望の生成物を白色粉末(225 mg)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.55
(s, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 4H), 3.51-
3.33 (m, 4H), 2.88-2.55 (m, 2H), 2.53-2.39 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.10-0
.83 (m, 17H).
【０２５３】 上記手順に従って、次の化合物を合成し得る。 モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイ
ル)-2-ナフタレン-2-イルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[2-(3-クロロフェニル)-1-(4-シアノ-1-メチルピペリ
ジン-4-イルカルバモイル)エチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイ
ル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[2-(4-クロロフェニル)-1-(4-シアノ-1-メチルピペリ
ジン-4-イルカルバモイル)エチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイ
ル)ペンチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイ
ル)-3-メチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-フェニル-2,6-ジオキソピペリジン-4-
イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド
【０２５４】 モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-フェニル-2,6-ジオキソピペリジン-4-
イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-2-オキソピペリジン-4-イルカルバモイ
ル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-2-オキソピペリジン-4-イルカルバモイ
ル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イルカ
ルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イルカ
ルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(5-シアノ-1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2]チアジナン-5-
イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(5-シアノ-1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2]チアジナン-5-
イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(5-シアノ-2-メチル-1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2]チア
ジナン-5-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド
【０２５５】 モルホリン-4-カルボン酸[1-(5-シアノ-2-メチル-1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2]チア
ジナン-5-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(5-シアノ-2-オキソヘキサヒドロピリミジン-5-イ
ルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(5-シアノ-1,3-ジメチル-2-オキソヘキサヒドロピ
リミジン-5-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2,6]チアジアジ
ナン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-2,6-ジメチル-1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2,
6]チアジアジナン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-5-オキソピロリジン-3-イルカルバモイ
ル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イルカ
ルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-5-オキソピロリジン-3-イルカルバモイ
ル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イルカ
ルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド
【０２５６】 実施例2モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イルカルバモイル )-2-シクロヘキシルエチル]アミド. (a) 4-アミノ-4-シアノテトラヒドロピラン 塩化アンモニウム(2.12 g、39.57ミリモル)とシアン化カリウム(2.58 g、39.5
7ミリモル)の溶液を50 mlの水中で調製した。この溶液にテトラヒドロピラン-4-
オン(1.0 g、9.89ミリモル)を添加し、撹拌を2日間続けた。この溶液を固体の炭
酸ナトリウムでpH 11にし、反応溶液を3×100 mlのEtOAcで抽出した。有機層をN
a2SO4で乾燥し、傾瀉し、濃縮して透明な油状物(1.02 g)を得た。1H NMRから油
状物が所望のアミノニトリルとシアノヒドリンの7:1の混合物であることがわか
った。粗混合物を精製せずに次の工程に用いた。
【０２５７】 (b) モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド N-(4-モルホリンカルボニル)-L-シクロヘキシルアラニン(350 mg、1.23ミリモ
ル)を15 mlのDMFに溶解した。EDC (235 mg、1.23ミリモル)とHOBT (166 mg、1.2
3ミリモル)を添加し、得られた混合液を周囲温度で20分間撹拌し、その間に固形
分が溶解した。4-アミノ-4-シアノテトラヒドロピラン(161 mgのアミノニトリル
の7:1の混合物、≒ 1.1ミリモル アミノニトリル)を5 mlのDMFに溶解し、この溶
液(497 mg、4.92ミリモル)にN-メチルモルホリンを添加し、得られた溶液を活性
エステルの溶液に添加した。得られた混合液を周囲温度で16時間撹拌した。揮発
分を減圧下で除去し、得られた残留物を水と飽和重炭酸ナトリウムの1:1混合液
と30分間激しく撹拌して飛散性白色固形物を得、これをろ過により集めた。固形
物を3×50 mlの水で洗浄し、乾燥して所望の生成物(210 mg)を得た。1H NMR (CD
Cl3) δ 7.80 (s, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.41-20 (m, 1H), 3.97-3.62 (m,
8H), 3.50-3.41 (m, 4H), 2.50-2.37 (m 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.05-1.88 (
m, 2H), 1.79-0.75 (m, 13H).
【０２５８】 実施例34-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]プロピオ ニルアミノ}ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル (a) 4-アミノ-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル 塩化アンモニウム(31 g、584ミリモル)とシアン化カリウム(7.61 g、116.8ミ
リモル)の溶液を250 mlの水中で調製した。この溶液に1-(エトキシカルボニル)-
4-ピペリドン(10 g、58.4ミリモル)、次に50 mlのMeOHを添加し、撹拌を3日間続
けた。 この溶液を固体の炭酸ナトリウム(20g)でpH 11にし、反応溶液を3×250
mlのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、傾瀉し、濃縮して濃
厚な油状物を得た。油状物を500 mlのヘキサンで摩砕し、得られた固形物をろ過
により集めた(8.3g)。1H NMRから生成物の純度が95% より大きいことがわかった
。
【０２５９】 (b) 4-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]プロ
ピオニルアミノ}ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル N-(4-モルホリンカルボニル)-L-シクロヘキシルアラニン(555 mg、1.95ミリモ
ル)を15 mlのDMFに溶解した。EDC (373 mg、1.95ミリモル)とHOBt (264 mg、1.9
5ミリモル)を添加し、得られた混合液を周囲温度で20分間撹拌し、この間に固形
分が溶解した。4-アミノ-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル(350
mg、1.77ミリモル)を5 mlのDMFに溶解し、活性エステルの溶液を添加し、次に
、2 mlのN-メチルモルホリンを添加した。得られた混合液を周囲温度で16時間撹
拌した。揮発分を減圧下で除去し、得られた残留物を200 mlのEtOAcに溶解し、2
×200 ml飽和重炭酸ナトリウム、1×100 ml食塩水で順次洗浄した。有機層をNa2 SO4で乾燥し、傾瀉し、濃縮して白色固形物を得た。固形物を溶離剤としてCH2Cl2 中100% CH2Cl2 〜5% MeOHを用いてSiO2によるカラムクロマトグラフィーで精製
して標記化合物を白色粉末(511mg)として得た。m.p. 140-143 ℃．
【０２６０】 実施例4モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-フェネチルピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド (a) 1-フェニルエチル-4-ピペリドンから出発して実施例1、工程aの手順に従っ
て4-アミノ-4-シアノ-1-フェネチルピペリジンを調製した。 (b) 化合物を20×250 mm C18逆相カラムを用いたHPLCで精製し、その方法が水中
30% アセトニトリル〜100% アセトニトリルである以外は、N-(4-モルホリンカル
ボニル)-L-シクロヘキシルアラニンと4-アミノ-4-シアノ-1-フェネチルピペリジ
ンから出発して実施例2、工程bの手順に従って標記化合物を調製した。 MS, m/
z 496 = M+1.
【０２６１】 実施例5モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-ベンジル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド (a) 1-ベンジル-4-ピペリドンから出発して実施例1、工程aの手順に従って4-ア
ミノ-4-シアノ-1-ベンジルピペリジンを調製した。 (b) 化合物を20×250 mm C18逆相カラムを用いたHPLCで精製し、その方法が水中
30% アセトニトリル〜100% アセトニトリルである以外は実施例2、工程bの手順
に従ってN-(4-モルホリンカルボニル)-L-シクロヘキシルアラニンと4-アミノ-4-
シアノ-1-ベンジルピペリジンから出発して標記化合物を調製した。 MS, m/z 48
2 = M+1.
【０２６２】 実施例6モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド (a) 1-プロピル-4-ピペリドンから出発して実施例1、工程aの手順に従って4-ア
ミノ-4-シアノ-1-プロピルピペリジンを調製した。 (b) 化合物を20×250 mm C18逆相カラムを用いたHPLCで精製し、その方法が水中
30% アセトニトリル〜100% アセトニトリルである以外はN-(4-モルホリンカルボ
ニル)-L-シクロヘキシルアラニンと4-アミノ-4-シアノ-1-プロピルピペリジン
から出発して標記化合物を調製した。MS, m/z 434 = M+1.
【０２６３】 実施例74-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]プロピオ ニルアミノ}ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (a) シアン化ナトリウム(1052 mg、21.5ミリモル)、塩化アンモニウム(1265 mg
、23.65ミリモル)、及びベンジル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(5.0
gm、21.5ミリモル)の溶液を、メタノール中5 Mアンモニア(8.6 ml、43ミリモル)
中で調製した。この溶液を4時間還流し、室温に冷却した。次に、この溶液をろ
過し、メタノール(100 ml)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた油状物
をMTBE (250 ml)に溶解し、再びろ過した。フィルターケークをMTBE (100 ml)で
洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して4-アミノ-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸ベ
ンジルエステルを透明な油状物(3.5 g)として得、これを精製せずに用いた。 (b) 化合物を20×250 mm C18逆相カラムを用いたHPLCにより精製し、その方法が
30% アセトニトリル/水〜100% アセトニトリルである以外は、実施例2、工程bの
手順に従ってN-(4-モルホリンカルボニル)-L-シクロヘキシルアラニンと4-アミ
ノ-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルから出発して標記化合物
を調製したMS, m/z 526 = M+1.
【０２６４】 実施例8モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノテトラヒドロチオピラン-4-イルカルバモ イル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド (a) テトラヒドロチオピラン-オンから出発して実施例７、工程aの手順に従って
4-アミノテトラヒドロチオピラン-4-カルボニトリルを調製した。 (b) 化合物を20×250 mm C18逆相カラムを用いた逆相HPLCで精製し、その方法が
水中30% アセトニトリル〜100% アセトニトリルである以外は、実施例2、工程b
の手順に従ってN-(4-モルホリンカルボニル)-L-シクロヘキシルアラニンと4-ア
ミノ-4-シアノテトラヒドロチオピランから出発して標記化合物を得た。アセト
ニトリル. MS, m/z 409 = M+1.
【０２６５】 実施例9モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-ピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル カルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド (a) メタノール溶液中2 Mアンモニアをメタノール溶液中5 Mアンモニアに置き換
えた以外は、実施例７、工程aの手順に従って1-(ピリミジン-2-イル)-4-ピペリ
ドンから出発して4-アミノ-4-シアノ-1-ピリミジン-2-イルピペリジンを調製し
た。 (b) 化合物を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで精製し、その方法が水
中30% アセトニトリル〜100% アセトニトリルである以外は、実施例2、工程bの
手順に従ってN-(4-モルホリンカルボニル)-L-シクロヘキシルアラニンと4-アミ
ノ-4-シアノ-1-ピリミジン-2-イルピペリジンから出発して標記化合物を調製し
た。MS, m/z 469 = M+1.
【０２６６】 実施例10モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-2,6-ジフェニルピペリジン-4-イルカル
バモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド (a) 実施例9、工程aの手順に従って2,6-ジフェニル-4-ピペリドンから出発して4
-アミノ-4-シアノ-2,6-diフェニルピペリジンを調製した。 (b) 化合物を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで精製し、その方法が水
中30% アセトニトリル〜100% アセトニトリルである以外は、実施例2、工程bの
手順に従ってN-(4-モルホリンカルボニル)-L-シクロヘキシルアラニンと4-アミ
ノ-4-シアノ-2,6-ジフェニルピペリジンから出発して標記化合物を調製した。 M
S, m/z 544 = M+1.
【０２６７】 実施例11モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-2,6-ジフェニルピペリジン-4-イルカル
バモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド (a) 2-アミノ-4,4-ジメチルペンタン酸メチルエステル 2-アミノ-4,4-ジメチルペンタン酸(1.00 g、6.84ミリモル)を50 mlのメタノー
ルに懸濁し、氷浴中で冷却した。塩化チオニル(1.82 g、15.0ミリモル)を滴下し
、そのときに酸が溶解した。次に、反応液を氷浴から取り出し、3.5時間加熱還
流した。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた固形物(1.10 g)を精製せずに次
の工程に用いた。MS, m/z 159.9 = M+1 (b) 4,4-ジメチル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]ペンタン酸メチルエス
テル 2-アミノ-4,4-ジメチルペンタン酸メチルエステル(5.35 g、27.4ミリモル)を1
00 mlのジクロロメタンに溶解したヒューニッヒ塩基(7.07 g、54.7ミリモル)と
塩化4-モルホリンカルボニル(4.08 g、27.4ミリモル)を添加し、反応液を周囲温
度で16時間化合物した。反応混合液を減圧下で濃縮し、150 ml EtOAcに溶解した
。白色沈殿が生じ、それをろ過し、EtOAcで洗浄した。EtOAc溶液を合わせ、 3×
50 ml 1 N HCl (水溶液)、3×50 ml飽和NaHCO3 (水溶液)、及び1×50 ml食塩水
で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、傾瀉し、濃縮して白色固形物(6.33 g)を
得た。MS, m/z 273 = M+1
【０２６８】 (c) N-(4-モルホリンカルボニル)-L-ネオペンチルグリシン 4,4-ジメチル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]ペンタン酸メチルエステ
ル(6.33 g、23.2ミリモル)を100 mlのTHFと50 mlのメタノールに溶解した。この
溶液を氷浴上で冷却し、水酸化リチウム1水和物(5.80 g、116ミリモル)を50 ml
の水中懸濁液として添加した。反応液を周囲温度で1時間撹拌した。反応液(25 m
l)に水を追加し、混合液をジエチルエーテル2×75 mlで抽出した。有機層を捨て
た。水層を20% HCl (水溶液)でpH 2まで酸性にし、生成物を3×75 ml EtOAcで抽
出した。EtOAc層を1×50 ml食塩水で洗浄し、 Na2SO4で乾燥し、傾瀉し、減圧下
で濃縮して白色固形物(5.85 g)を得た。MS, m/z 259 = M+1 (d) モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-2,6-ジフェニルピペリジン-4-イル
カルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド N-(4-モルホリンカルボニル)-L-ネオペンチルグリシン(214 mg、0.83ミリモル
) を25 mlのジクロロメタンに溶解した。この溶液にEDC (175 mg、0.91ミリモル
)、HOBT (123 mg、0.91ミリモル)、4-アミノ-4-シアノ-2,6-ジフェニルピペリジ
ン (実施例10) (278 mg、0.91ミリモル)、及びN-メチルモルホリン (420 mg、4.
2ミリモル)を添加した。反応液を周囲温度で16時間撹拌した。反応液を減圧下で
濃縮し、得られた残留物を150 mlのEtOAcに溶解した。EtOAc層を2×50 ml飽和Na
HCO3、1×50 ml食塩水で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、傾瀉し、濃縮して油状物
を得た。 生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶して白色固形物を得た(42 mg)。MS
, m/z 518 = M+1
【０２６９】 実施例12モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-アセチル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド (a) 実施例9、工程aの手順に従って1-アセチル-4-ピペリドンから出発して4-ア
ミノ-4-シアノ-1-アセチルピペリジンを調製した。 (b) 化合物を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで精製し、その方法が水
中30% アセトニトリル〜100% アセトニトリルである以外は、実施例2、工程bの
手順に従ってN-(4-モルホリンカルボニル)-L-シクロヘキシルアラニンと4-アミ
ノ-4-シアノ-1-アセチルピペリジンから出発して標記化合物を調製した。m/z 43
3 = M+1.
【０２７０】 実施例13モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イルカルバモイル )-3,3-ジメチルブチル]アミド (a) 実施例1、工程aの手順に従ってテトラヒドロピラン-4-オンから出発して4-
アミノ-4-シアノテトラヒドロピランを調製した。 (b) 化合物を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで精製し、その方法が30% アセトニトリル/水〜100% アセトニトリルである以外は、実施例2、工程bの手
順に従ってN-(4-モルホリンカルボニル)-L-ネオペンチルグリシン(実施例11、工
程c)と4-アミノ-4-シアノテトラヒドロピランから出発して標記化合物を調製し
た。MS, m/z 367 = M+1.
【０２７１】 実施例14モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノテトラヒドロチオピラン-4-イルカルバモ イル)-3,3-ジメチルブチル]アミド 化合物を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで精製し、その方法が水中3
0% アセトニトリル〜100% アセトニトリルである以外は、実施例1、工程dの手順
に従ってN-(4-モルホリンカルボニル)-L-ネオペンチルグリシン(実施例11、工程
c)と4-アミノ-4-シアノ-テトラヒドロチオピラン (実施例8)から出発して標記化
合物を調製した。MS, m/z 383 = M+1.
【０２７２】 実施例15モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-ベンジル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-3,3-ジメチルブチル]アミド 化合物を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで精製し、その方法が水中3
0% アセトニトリル〜100% アセトニトリルである以外は、実施例1、工程dに従っ
てN-(4-モルホリンカルボニル)-L-ネオペンチルグリシン(実施例11、工程c)と4-
アミノ-4-シアノ-1-ベンジルピペリジン (実施例5、工程a)から出発して標記化
合物を調製した。m/z 456 = M+1.
【０２７３】 実施例16モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-イソプロピル-4-シアノピペリジン-4-イルカル
バモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド (a) 1-i-プロピル-4-ピペリドンから出発して実施例１、工程aの手順に従って4-
アミノ-4-シアノ-1-イソプロピルピペリジンを調製した。 (b) 化合物を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで精製し、その方法が水
中30% アセトニトリル〜100% アセトニトリルである以外は、実施例１、工程bの
手順に従ってN-(4-モルホリンカルボニル)-L-ネオペンチルグリシン(実施例11、
工程c)と4-アミノ-4-シアノ-1-イソプロピルピペリジンから出発して標記化合物
を調製した。 MS, m/z 456 = M+1.
【０２７４】 実施例17モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-フェネチル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド 化合物を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで精製し、その方法が水中3
0% アセトニトリル〜100% アセトニトリルである以外は、実施例1、工程の手順
に従ってN-(4-モルホリンカルボニル)-L-ネオペンチルグリシン(実施例11、工程
c)と4-アミノ-4-シアノ-1-フェネチルピペリジン (実施例4)から出発して標記化
合物を調製した。MS, m/z 470 = M+1.
【０２７５】 実施例18モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-n-プロピル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド 化合物を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで精製し、その方法が水中3
0% アセトニトリル〜100% アセトニトリルである以外は実施例1、工程dの手順に
従ってN-(4-モルホリンカルボニル)-L-ネオペンチルグリシン(実施例11、工程c)
と4-アミノ-4-シアノ-1-n-プロピルピペリジン(実施例6)から出発して標記化合
物を調製した。MS, m/z 408 = M+1.
【０２７６】 実施例194-シアノ-4-{3,3-ジメチル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]ペンタノイル アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル 化合物を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで精製し、その方法が30%
アセトニトリル/水〜100% アセトニトリルである以外は、実施例1、工程dの手順
に従ってN-(4-モルホリンカルボニル)-L-ネオペンチルグリシン(実施例11、工程
c)と4-アミノ-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (実施例7、
工程a)から出発して標記化合物を調製した。MS, m/z 500 = M+1.
【０２７７】 実施例20モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-アセチル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-3,3-ジメチルブチル]アミド (a) 1-アセチル-4-アミノピペリジン-4-カルボニトリル 実施例9、工程aの手順に従ってN-アセチル-4-ピペリドンから1-アセチル-4-ア
ミノピペリジン-4-カルボニトリルを調製した。 (b) 実施例11、工程dの手順に従い1-アセチル-4-アミノピペリジン-4-カルボニ
トリルとN-(4-モルホリンカルボニル)-L-ネオペンチルグリシン(実施例11、工程
c)から出発して標記化合物を調製し、逆相HPLCで精製した(43 mg)。MS, m/z 408
= M+1.
【０２７８】 実施例21モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-ベンゾイル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド (a) 実施例9、工程aの手順に従ってN-ベンゾイル-4-ピペリドンから4-アミノ-1-
ベンゾイルピペリジン-4-カルボニトリルを調製した。MS, m/z 168 = M+1 (b) 実施例11、工程dの手順に従って4-アミノ-1-ベンゾイルピペリジン-4-カル
ボニトリルとN-(4-モルホリンカルボニル)-L-ネオペンチルグリシン(実施例11、
工程c)から出発して標記化合物を調製し、HPLCで精製した(66 mg)。 MS, m/z 47
0 = M+1
【０２７９】 実施例224-シアノ-4-{4,4-ジメチル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]ペンタノイル アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル (a) 実施例1、工程aの手順に従って4-オキソピペリジン-1-カルボン酸エチルエ
ステルから4-アミノ-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを調製し
た。 (b) 実施例11、工程dの手順に従って4-アミノ-4-シアノピペリジン-1-カルボン
酸エチルエステルとN-(4-モルホリンカルボニル)-L-ネオペンチルグリシン(実施
例11、工程c)から出発して標記化合物を調製し、逆相HPLCで精製した(67 mg)。M
S, m/z 438 = M+1
【０２８０】 実施例23モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(2-ジメチルアミノアセチル)ピペリジ ン-4-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド 実施例1、工程(d)に記載されたカップリング法を用いてN.N-ジメチルアミノグ
リシンとモルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル
)-2-シクロヘキシルエチル]アミド塩酸塩から標記化合物を調製した。生成物を
分取用逆相HPLCで精製して標記化合物をオフホワイトの固形物として得た。MS,
m/z 477 = M+1.
【０２８１】 実施例244-アセチルアミノ-N-[1-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イルカルバモイル)-2- シクロヘキシルエチル]ベンズアミド (a) t-ブトキシカルボン酸[1-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イルカルバモイ
ル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド 実施例2、工程(b)の方法によってN-Boc-L-シクロヘキシルアラニンと4-アミノ
-4-シアノテトラヒドロピランからt-ブトキシカルボン酸[1-(4-シアノテトラヒ
ドロピラン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミドを調製した。
生成物を精製せずに次の工程に用いた。 (b) [1-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル
エチル]アミン塩酸塩 t-ブトキシカルボン酸[1-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イルカルバモイル)
-2-シクロヘキシルエチル]アミド(1000 mg、2.62ミリモル)を15 mlのジオキサン
中4 M HClに溶解した。この溶液を周囲温度で1時間撹拌した。揮発分を減圧下で
除去し、得られたペーストを25 mlのジエチルエーテルで摩砕して微細な白色固
形物を得、これをろ過により集め、減圧下で乾燥した。生成物を精製せずに用い
た。
【０２８２】 (c) 4-アセチルアミノ-N-[1-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イルカルバモイル
)-2-シクロヘキシルエチル]ベンズアミド 4-アセトアミド安息香酸(353 mg、1.98ミリモル)、EDC (378 mg、1.98ミリモ
ル)、及びHOBT (268 mg、1.98ミリモル)を15 mlのDMF中で合わせ、20分間撹拌し
た。固体の[1-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘ
キシルエチル]アミン塩酸塩(625 mg、1.98ミリモル)を添加した。反応液を16時
間撹拌した。揮発分をポンプで除去し、得られた残留物を急速に撹拌しながら25
0 mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で摩砕した。得られた固形物をろ過により集
め、 250 mlの水で洗浄した。固形物を減圧下で乾燥して標記化合物(250 mg)を
得た。 MS, m/z 441 = M+1.
【０２８３】 上記手順に従って次の化合物を合成し得る。 4-クロロ-N-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロ
ヘキシルエチル]ベンズアミド N-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエ
チル]-4-メトキシベンズアミド N-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエ
チル]イソニコチンアミド ピラジン-2-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)
-2-シクロヘキシルエチル]アミド N-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエ
チル]-3-フェノキシベンズアミド フラン-2-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2
-シクロヘキシルエチル]アミド チオフェン-2-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイ
ル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド 5-クロロチオフェン-2-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカ
ルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(2-チオフェン-
2-イル-アセチルアミノ)プロピオンアミド
【０２８４】 実施例25モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイ
ル)-3,3-ジメチルブチル]アミド (a) t-ブトキシカルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイ
ル)-3,3-ジメチルブチル]アミド 実施例2、工程(b)と同様の方法でN-Boc-L-ネオペンチルグリシンと4-アミノ-4
-シアノ-1-メチルピペリジンからt-ブトキシカルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチル
ピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミドを調製した。生成
物を精製せずに用いた (b) [1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチ
ル]アミン二塩酸塩 実施例24、工程(b)と同様の方法で[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル
カルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミン二塩酸塩を調製した。生成物を精製
せずに用いた。
【０２８５】 (c) モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド [1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル
]アミン二塩酸塩(350 mg、1.03ミリモル)を10 mlのDMF中で混合し、これに1 ml
のN-メチルモルホリンを添加し、次に塩化4-モルホリンカルボニル(180 mg、1.2
0ミリモル)を5 mlのDMF中の溶液として添加した。反応液を16時間撹拌し、その
ときに揮発分を減圧下で除去した。残留物を150 mlのEtOAcに再溶解し、50 mlの
重炭酸塩飽和水溶液と50 mlの食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、傾瀉し、濃縮した。生成物を溶離剤として100% 塩化メチレン〜塩化
メチレン中12 % メタノールを用いてシリカゲルによりフラッシュクロマトグラ
フィーで精製して標記化合物を濃厚な油状物(85 mg)として得た。MS, m/z 380 =
M+1.
【０２８６】 上記手順に従って、次の化合物を合成し得る。 4-クロロ-N-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメ
チルブチル]ベンズアミド N-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル
]-4-メトキシベンズアミド N-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル
]イソニコチンアミド ピラジン-2-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)
-3,3-ジメチルブチル]アミド フラン-2-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3
,3-ジメチルブチル]アミド チオフェン-2-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイ
ル)-3,3-ジメチルブチル]アミド 4,4-ジメチル-2-(2-チオフェン-2-イル-アセチルアミノ)ペンタン酸(4-シアノ-1
-メチルピペリジン-4-イル)アミド N-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル
]-3-フェノキシベンズアミド 5-クロロチオフェン-2-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカ
ルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド.
【０２８７】 実施例264-アセチルアミノ-N-1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2- シクロヘキシルエチル]ベンズアミド 実施例24と同様の方法で標記化合物を調製した。MS, m/z 454 = M+1.
【０２８８】 実施例274-アセチルアミノ-N-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3 ,3-ジメチルブチル]ベンズアミド 実施例24と同様の方法で標記化合物を調製した。MS, m/z 428 = M+1.
【０２８９】 実施例284-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]プロピオ ニルアミノ}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル (a) 4-アミノ-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル 4実施例3工程(a)と同様の方法で-アミノ-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸t-
ブチルエステルを調製した。生成物を精製せずに用いた。 (b) 4-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]プロ
ピオニルアミノ}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル 実施例3、工程(b)と同様の方法で4-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホ
リン-4-カルボニル)アミノ]プロピオニルアミノ}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブ
チルエステルを調製した。MS, m/z 391, M- t-ブトキシカルボニル).
【０２９０】 実施例29モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シク ロヘキシルエチル]アミド塩酸塩 4-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]プロピ
オニルアミノ}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル (1000 mg、2.03ミリ
モル)を20 mlのジオキサン中4 M HClに溶解し、1時間撹拌し、そのときに揮発分
を減圧下で除去した。得られた残留物を100 mlのジエチルエーテルで摩砕し、得
られた固形物を不活性雰囲気下でろ過により集め(固形物は非常に吸湿性である)
、2×50 mlのジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して標記化合物を明るい
白色粉末(802 mg)として得た。MS, m/z 392, M-35).
【０２９１】 実施例30モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル
カルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド (a) 4-アミノ-4-シアノ-1-(1-メチルエチル)ピペリジン 実施例1、工程(a)と同様の方法で4-アミノ-4-シアノ-1-(1-メチルエチル)ピペリ
ジンを調製した。 (b) モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-
イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド 実施例1、工程(d)と同様の方法でモルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(1
-メチルエチル)ピペリジン-4-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミ
ドを調製した。MS, m/z 434 = M+1.
【０２９２】 実施例31モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-ベンジルピロリジン-3-イルカルバモ
イル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド (a) 3-アミノ-3-シアノ-1-ベンジルピロリジン. 反応混合液に炭酸ナトリウムを添加しない以外は実施例1、工程(a)と同様の方
法で3-アミノ-3-シアノ-1-ベンジルピロリジンを調製した。粗反応液から3×100
mlのEtOAcで 生成物を抽出した。 (b) モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-ベンジルピロリジン-3-イルカル
バモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド ジアステレオマーの分離 実施例1、工程(d)と同様の方法でジアステレオマーモルホリン-4-カルボン酸{
1-[3-シアノ-1-ベンジル-ピロリジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエ
チル}アミドを調製した。分取用逆相HPLC (ハイパーシルHyPURITYTM、C18カラム
、250×21.2 5μ) で精製して2つのジアステレオマーを分離した。MS, m/z 468
= M+1.
【０２９３】 実施例32モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-2,6-ジメチルピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド (a) Cis-2,6-ジメチル-4-ピペリドン -25℃に維持したジメチルアセトンジカルボキシレート(10 g、57.4ミリモル)
とアセトアルデヒド(4.4 g、100ミリモル)の混合液に溶液が飽和するまでアンモ
ニアを吹き込んだ(NH3の溶解が発熱のために注意深い吹き込みが必要である)。
得られた溶液を0℃で20分間貯蔵し、その時間までは白色スラッジであった。こ
れに25 mlの3 N塩酸を添加し、その溶液を蒸気浴上で加熱した。まもなく二酸化
炭素が発生し始めたが、24時間後にも非常にゆっくり発生している。この溶液を
ほとんど蒸発乾固した。黄褐色の重質沈殿に25 mlの水を添加し、その溶液を再
び蒸発させた。残留物に45 mlの水と20 mlのクロロホルム中の10 gの炭酸ナトリ
ウムの溶液を添加した。層を振盪し、分離した。水層を20 ml部の塩化メチレン
で6回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して所望の粗生成物
を得、これを精製せずに用いた。
【０２９４】 (b) 4-アミノ-4-シアノ-2,6-ジメチルピペリジン 塩化アンモニウム(0.58 g、9.98ミリモル)、シアン化ナトリウム(0.50 g、11.
0ミリモル)、水酸化アンモニウム(2 ml)の混合液に、5 mlのメタノール中のcis-
2,6-ジメチルピペリドン(1.27 g、9.98ミリモル)の溶液を添加した。 得られた
混合液を4時間還流した。反応混合液50 ml EtOAcに溶解し、重炭酸ナトリウム飽
和溶液3×50 mlで洗浄した。有機層を蒸発乾固し、90:9の塩化メチレンとメタノ
ールを用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の
生成物を得た。 (c) モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-2,6-ジメチルピペリジン-4-イルカ
ルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド 実施例1、工程(d)の標準法で標記化合物を調製した。MS, m/z 420 = M+1.
【０２９５】 実施例33モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1,3-ジメチルピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド (a) 1,3-ジメチル-4-ピペリドン塩酸塩 メチルアミンの溶液(100 mlの2.0 M溶液/メタノール)に0℃で1時間かけて20 m
l中のメタクリル酸メチル(30.2 g、300ミリモル)の溶液を添加した。得られた溶
液を3日間放置し、そのときに揮発分を回転蒸発器で除去し、残留物を減圧蒸留
して所望の生成物を透明な油状物として得た。b.p. 48-49℃/8.5 mm. その油状
物を100 mlのメタノールに溶解し、アクリル酸メチル(14.8 g、200ミリモル)を
添し、反応液を3日間放置した。揮発分を除去した。 30 mlのキシレンをナトリウム(2.42 g)上で調製し、2時間還流し、60℃に冷却
した。この混合液にジエステルを添加し、ナトリウム粒子が消失するまで反応液
を還流した。得られた暗赤色液体を冷却し、150 mlの氷水に注入した。相を分離
し、キシレンを50 mlの濃塩酸で抽出し、50 mlの イソプロピルエーテルで洗浄
した後、水層を冷却し、炭酸カリウムで塩基性にし、75 ml部のエチルエーテル
で8回抽出した。合わせたエーテル抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、過剰量のエ
ーテル塩化水素で処理した。得られた塩をろ過し、乾燥した。 塩を60 mlの6 N塩酸に溶解し、水浴上で3時間加熱し、その時間の終わりに最
初の激しい二酸化炭素の発生が無視できるほどになった。得られた溶液を蒸発乾
固し、減圧下で乾燥して1,3-ジメチル-4-ピペリドン塩酸塩(5g)を得、これを精
製せずに次の工程に用いた。
【０２９６】 (b) 4-アミノ-4-シアノ-1,3-ジメチルピペリジン 上記実施例において4-アミノ-4-シアノ-2,6-ジメチルピペリジンについて記載
したように標記化合物を調製した。粗生成物を精製せずに次の工程に用いた。 (c) モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1,3-ジメチルピペリジン-4-イルカ
ルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド 実施例1、工程(d)のように標記化合物を調製した。MS, m/z 420 = M+1.
【０２９７】 実施例344-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[({4-アセチルアミノ}フェニル-1-カルボニル )アミノ]プロピオニルアミノ}ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル 実施例24と同様の方法で標記化合物を調製した。MS, m/z 512 = M+1.
【０２９８】 実施例354-アセチルアミノ-N-[1-(4-シアノ-1-ベンジルピペリジン-4-イルカルバモイル) -2-シクロヘキシルエチル]ベンズアミド 実施例24と同様の方法で標記化合物を調製した。MS, m/z 530 = M+1.
【０２９９】 実施例364-アセチルアミノ-N-{1-[4-シアノ-1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イルカル
バモイル]-2-シクロヘキシルエチル}ベンズアミド 実施例24の方法で標記化合物を調製した。MS, m/z 482 = M+1.
【０３００】 実施例37モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-ベンジルピペリジン-3-イルカルバモ
イル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド 実施例31と同様の方法で2つのジアステレオマーに分離される標記化合物を調
製した。MS, m/z 482 = M+1.
【０３０１】 実施例384-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[({4-アセチルアミノ}フェニル-1-カルボニル )アミノ]プロピオニルアミノ}ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル 実施例24と同様の方法で標記化合物を調製した。MS, m/z 574 = M+1.
【０３０２】 実施例39N-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエ チル]ベンズアミド 24と同様の方法で標記化合物を調製した。MS, m/z 397 = M+1.
【０３０３】 実施例404-アセチルアミノ-N-{1-[4-シアノ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イルカ
ルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}ベンズアミド 実施例24と同様の方法で標記化合物を調製した。MS, m/z 544 = M+1.
【０３０４】 実施例414-(アセチルアミノ-メチル)-N-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバ モイル)-2-シクロヘキシルエチル]ベンズアミド (a) 4-アセチルアミノメチル安息香酸 実施例1、工程(d)と同様の方法を用いて酢酸と4-アミノメチル安息香酸メチル
からメチル-4-(アセチルアミノメチル)ベンゾエートを調製した。実施例1、工程
(c)と同様の方法を用いて粗N-アシルエステルをケン化した。粗生成物を精製せ
ずに用いた。 (b) 4-アセチルアミノメチル-N-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカル
バモイル)-2-シクロヘキシルエチル]ベンズアミド. 実施例24、工程(c)と同様の方法で標記化合物を調製した。MS, m/z 468 = M+1
.
【０３０５】 実施例42モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ -3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド (a) 3-アミノ-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 実施例1、工程(a)と同様の方法を用いてトロピノンからアミノニトリルを調製
した。 (b) モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オ
クタ-3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド. 実施例1、工程(d)と同様の方法を用いて標記化合物を調製した。MS, m/z 432
= M+1.
【０３０６】 実施例43モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-カルバミミドイル-4-シアノピペリジン-4-イル
カルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド p-トルエンスルホネート (a)1-カルバミミドイル-1,2,3-ベンズトリアゾール p-トルエンスルホネート ジオキサン中のベンズトリアゾール(11.9 g、100ミリモル)、シアナミド(4.2
g、100ミリモル)、及びp-トルエンスルホン酸水和物(19.2 g、100ミリモル)の混
合液を24時間還流した。反応混合液を室温に冷却し、エーテルで希釈し、激しく
撹拌し、ろ過した。フルターケークをエーテルで洗浄し、エーテルから再結晶し
て所望の生成物を白色固形物として得た。 (b) モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-カルバミミドイル-4-シアノピペリジン-4-
イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド p-トルエンスルホネート モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シ
クロヘキシルエチル]アミド塩酸塩(0.2 g、0.47ミリモル)を3 mlのDMFに溶解し
、2当量のヒューニッヒ塩基、次に1-カルバミミドイル-1,2,3-ベンズトリアゾー
ル p-トルエンスルホネート(0.16 g、0.47ミリモル)を添加した。反応液を24時
間撹拌し、そのときに溶媒を減圧下で除去した。得られたペーストを分取用HPLC
で精製して標記化合物を得た。MS, m/z 434, M+1- p-トルエンスルホネート).
【０３０７】 実施例444-アセチルアミノ-N-[1-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イルカルバモイル)-3, 3-ジメチルブチル]ベンズアミド 実施例1、工程aの手順に従い、テトラヒドロピラン-4-オンから出発して4-ア
ミノ-4-シアノテトラヒドロピランを調製した。 実施例24の手順と同様にして4-アミノ-4-シアノテトラヒドロピラン、L-ネオ
ペンチルグリシン及び4-アセチルアミノ安息香酸から標記化合物を調製した。
【０３０８】 実施例45モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル
カルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シ
クロヘキシルエチル]アミド 塩酸塩を塩化メタンスルホニルとN-メチルモルホリ
ンのような第三級アミンで塩化メチレンのような溶媒中で処理することにより標
記化合物を調製した。
【０３０９】 実施例464-アセチルアミノピペリジン-1-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4 -イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド 実施例24と同様の方法で標記化合物を調製した。
【０３１０】 実施例47モルホリン-4-カルボン酸{1-[1-(2-クロロベンジル)-3-シアノピロリジン-3-イ
ルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド 実施例31と同様の方法で標記化合物を調製した。
【０３１１】 実施例48モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-ベンジルカルバモイル-4-シアノピペリジン-4-
イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-
ジメチルブチル]アミド塩酸塩とベンジルイソシアネートからN-メチルモルホリ
ンのような第三級アミン塩基の存在下に塩化メチレンのような溶媒中で標記化合
物を調製した。
【０３１２】 実施例49モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-フェニルカルバモイル-4-シアノピペリジン-4-
イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-
ジメチルブチル]アミド塩酸塩とフェニルイソシアネートからN-メチルモルホリ
ンのような第三級アミン塩基の存在下に塩化メチレンのような溶媒中で標記化合
物を調製した。
【０３１３】 実施例50モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジ
ン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-
ジメチルブチル]アミド塩酸塩と4-モルホリンカルボニルクロリドからN-メチル
モルホリンのような第三級アミン塩基の存在下に塩化メチレンのような溶媒中で
標記化合物を調製した。
【０３１４】 実施例51モルホリン-4-カルボン酸(1-{4-シアノ-1-[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイ ル]ピペリジン-4-イルカルバモイル}-3,3-ジメチルブチル)アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-
ジメチルブチル]アミド塩酸塩と3-ピリジルメチルイソシアネートからN-メチル
モルホリンのような第三アミン塩基の存在下に塩化メチレンのような溶媒中で標
記化合物を調製した。
【０３１５】 実施例52モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)
ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シ
クロヘキシルエチル]アミド塩酸塩と4-メチルピペラジンカルボニルクロリドか
らN-メチルモルホリンのような第三級アミン塩基 の存在下に塩化メチレンのよ
うな溶媒中で標記化合物を調製した。
【０３１６】 実施例53 4-(4-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]プロ
ピオニルアミノ}ピペリジン-1-イル)酪酸 モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シ
クロヘキシルエチル]アミド 塩酸塩と4-ブロモ酪酸からヒューニッヒ塩基のよう
な障害第三級アミン塩基の存在下に塩化メチレンのような溶媒中で標記化合物を
調製した。
【０３１７】 実施例54モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-シクロプロピルピペリジン-4-イルカ
ルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シ
クロヘキシルエチル]アミド 塩酸塩と1-エトキシ-1-トリメチルシリルオキシシ
クロプロパンからソジウムシアノボロヒドリドのような還元剤を用いてメタノー
ル中酢酸のような溶媒系で標記化合物を調製することができる。
【０３１８】 実施例55モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(2-ジメチルアミノエチル)ピペリジン -4-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド 実施例33の方法で標記化合物を調製した。
【０３１９】 実施例56モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-フェニルピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド 実施例58と同様の方法で標記化合物を調製した。
【０３２０】 実施例57モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(1,1-ジメチルエチル)ピペリジン-4-
イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド 実施例59の方法と同様の方法で標記化合物を調製しうる。
【０３２１】 実施例58モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-フェニルピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-3,3-ジメチルブチル]アミド (a) N-フェニル-4-ピペリドン
【０３２２】
【化３７】
【０３２３】 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(2.0 g、14.0ミリモル、1.0当量)、Pd2 (DBA)3 (0.31 g、0.34ミリモル、0.024当量)、BINAP (0.64 g、1.0ミリモル、0
.073当量)、NaO-t-Bu (3.9g、41ミリモル、3.0当量)及びブロモベンゼン(2.6 g
、17.7ミリモル、1.3当量)をAr下に50 mlの乾燥トルエン中で合わせた。得られ
た混合液をAr下に4時間還流した。反応混合液を冷却し、250 mlの重炭酸ナトリ
ウム飽和溶液に注入した。生成物を3×100 ml CH2Cl2で抽出した。有機抽出液を
合わせ、濃縮した。生成物をCH2Cl2中50% ヘキサン〜純粋CH2Cl2を用いてSiO2に
よるフラッシュクロマトグラフィーで精製してto give the N-フェニルケタール
(2.9 g)を得た。精製したケタールを50 mlの1,4-ジオキサン、50 mlの水、及び2
0 mlの濃HClの混合液に溶解した。混合液を3時間還流し、そのときに質量分析法
により出発ケタールの消失がわかった。冷却した混合液を600 mlの重炭酸ナトリ
ウム飽和溶液に注入し、生成物を3×200 ml EtOAcで抽出した。有機抽出液を合
わせ、Na2SO4で乾燥し、傾瀉し、濃縮して赤色油状物(2.3 g)を得、これを精製
せずに用いた。MS, m/z 176=M+1. (b) 4-アミノ-4-シアノ-1-フェニルピペリジン
【０３２４】
【化３８】
【０３２５】 N-フェニル-4-ピペリドン(2.3 g、13ミリモル、1.0当量)を26 mlの2 M NH3/MeOH
に溶解し、NaCN (0.76 g、15ミリモル、1.2当量)とNH4Cl (0.80 g、15ミリモル
、1.2当量)を添加し、混合液を2時間還流し、そのときに26 mlの2 M NH3/MeOHを
追加し、次にもう2時間還流した。反応混合液を冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮
した。粗生成物を100% CH2Cl2と2% MeOH/CH2Cl2で溶離するSiO2によるフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製して純粋な生成物(1.92 g)を放置時に固化した濃厚
な黄色油状物として精製した。MS, m/z 202=M+1. (c) モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-フェニルピペリジン-4-イルカル
バモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド
【０３２６】
【化３９】
【０３２７】 N-(4-モルホリンカルボニル)-L-ネオペニルグリシン(0.2 g、0.97ミリモル、1
.0当量)とEDC (0.19 g、0.97ミリモル、1.0当量)を10 mlのCH2Cl2中で合わせ、
室温で15分間撹拌した。5 mlのCH2Cl2中の4-アミノ-4-シアノ-1-フェニルピペリ
ジン (0.20 g、0.97ミリモル、1.0当量)の溶液とN-メチルモルホリン (0.31 g、
3.1ミリモル、4.0当量)を添加し、撹拌を16時間続けた。反応液を減圧下で濃縮
し、残留物を2時間急速に撹拌しながら100 mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液で摩
砕した。得られた固形物をろ過により集め、CH3CNと水(2:1)から再結晶して標記
化合物をオフホワイトの固形物(165 mg、39%)として得た。MS, m/z 443=M+1.
【０３２８】 上記手順に従って次の化合物を合成し得る。 モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-
イルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-
イルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-
イルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(2-メチルフェニル)ピペリジン-4-イ
ルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(3-メチルフェニル)ピペリジン-4-イ
ルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(4-メチルフェニル)ピペリジン-4-イ
ルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(2-フェニルフェニル)ピペリジン-4-
イルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(3-フェニルフェニル)ピペリジン-4-
イルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(4-フェニルフェニル)ピペリジン-4-
イルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド
【０３２９】 モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-
イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-
イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-
イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(2-メチルフェニル)ピペリジン-4-イ
ルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(3-メチルフェニル)ピペリジン-4-イ
ルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(4-メチルフェニル)ピペリジン-4-イ
ルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(2-フェニルフェニル)ピペリジン-4-
イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(3-フェニルフェニル)ピペリジン-4-
イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(4-フェニルフェニル)ピペリジン-4-
イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド
【０３３０】 実施例59モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-tert-ブチル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバ モイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド (a) N-メトキシ-N-メチルアクリルアミド
【０３３１】
【化４０】
【０３３２】 塩化アクロリル(20 g、221ミリモル、1.0当量)を500 mlのCH2Cl2に溶解し、0
℃に冷却した。固体のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(21.5 g、221ミリ
モル、1.0当量)を全部一度に添加した。Et3Nを2時間かけて滴下し、濃厚な黄色
混合液を得た。反応液を更に1時間撹拌し、その間に室温にした。混合液を1 Lの
水に注入した。層を分離し、有機層を1×500 mlの水、1×500 mlの食塩水で洗浄
しNa2SO4で乾燥した。その溶液を傾瀉し、減圧下で濃縮して所望の生成物を黄色
油状物(23 g、90%)として得、これを精製せずに用いた。 (b) 3-(t-ブチルアミノ)-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド.
【０３３３】
【化４１】
【０３３４】 N-メトキシ-N-メチルアクリルアミド(5 g、43.4ミリモル、1.0当量)をt-ブチ
ルアミン(3.36 g、46ミリモル、1.06当量)に溶解した。得られた溶液を室温で48
時間撹拌した。過剰量の第一級アミンを減圧下で除去し、粗生成物を100% CH2Cl2 〜2% MeOH/CH2Cl2を用いたシリカによるフラッシュクロマトグラフィーで精製
して所望の生成物を薄黄色油状物として得た(5.7g、70%)。MS, m/z 189=M+1. (c) 1-t-ブチル-4-ピペリドン
【０３３５】
【化４２】
【０３３６】 3-(t-ブチルアミノ)-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド (5 g、26.6ミリモ
ル、1.0当量)をAr下に乾燥THF (50 ml)に溶解した。この溶液を-78℃に冷却し、
1 M臭化ビニルマグネシウム溶液(66.5 ml、66.5ミリモル、2.5当量)を20分かけ
て滴下した。次に、反応液を-78℃で30分間、0℃で30分間撹拌し、そのときに反
応溶液を氷冷重炭酸ナトリウム溶液に Ar下に両側カニューレで移した。混合液
を10分間撹拌し、粗生成物を2×150 ml EtOAcで抽出した。有機抽出液を合わせ
、減圧下で濃縮して赤色油状物を得た。100% CH2Cl2 〜4%、8%及び16% MeOH/CH2 Cl2を用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成
物を橙色油状物(1.3 g、32%)として単離した。MS, m/z 156=M+1. (d) 4-アミノ-1-t-ブチル-4-シアノピペリジン
【０３３７】
【化４３】
【０３３８】 1-t-ブチル-4-ピペリドン(1.3 g、8.4ミリモル、1.0当量)、NaCN (0.61 g、12
.6ミリモル、1.5当量)、及びNH4Cl (0.67 g、12.6ミリモル、1.5当量)を34 mlの
2 M NH3/MeOH中で合わせた。混合液を2時間還流し、そのときに34 mlの2 M NH3/
MeOHを追加し、更に2時間還流した。混合液を冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下
で濃縮し、残留物をCH2Cl2で摩砕し、再びろ過した。この溶液を濃縮して濃厚な
赤色油状物を得、これを精製せずに用いた。MS, m/z 182=M+1. (e) モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-tert-ブチル-4-シアノピペリジン-4-イルカ
ルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド
【０３３９】
【化４４】
【０３４０】 N-(4-モルホリンカルボニル)-L-ネオペンチルグリシン(0.070 g、0.27ミリモ
ル、1.0当量)とEDC (0.057 g、0.30ミリモル、1.1当量)を10 mlのDMF中で合わせ
、室温で15分間撹拌した。5 mlのDMF中の4-アミノ-1-t-ブチル-4-シアノピペリ
ジン(0.054 g、0.30ミリモル、1.1当量)の溶液とN-メチルモルホリン(0.11g、1.
1ミリモル、4.0当量)を添加し、撹拌を16時間続けた。反応液を50 mlの重炭酸ナ
トリウム飽和溶液で希釈し、生成物を3×50 ml EtOAcで抽出した。有機抽出液を
合わせ、減圧下で濃縮した。生成物を20〜60% CH3CN/水を25分勾配で用いたセミ
プレップ逆相HPLCで精製して濃縮後の標記化合物を白色固形物(25 mg、22%)とし
て得た。MS, m/z 422=M+1.
【０３４１】 実施例60モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1,2-ジメチルピペリジン-4-イルカルバ
モイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド (a) 3-ベンジルメチルアミノ酪酸メチルエステル.
【０３４２】
【化４５】
【０３４３】 ベンジルメチルアミン(20 g、165ミリモル、1.0当量)をクロトン酸メチル(19.
8 g、198ミリモル、1.2当量)に手際よく添加した。得られた溶液を室温で72時間
撹拌した。過剰量のクロトン酸エステルを減圧下で除去して所望の生成物(40.3
g、〜100%)を得、これを精製せずに用いた。MS, m/z 222=M+1. (b) 3-メチルアミノ酪酸メチルエステル
【０３４４】
【化４６】
【０３４５】 3-ベンジルメチルアミノ酪酸メチルエステル(15 g、67.8ミリモル、1.0当量)
をパー水素添加びんに入れ、50 mlのMeOHに溶解した。20% 水酸化パラジウム/炭
素(0.5 g、0.94ミリモル、0.014当量)を添加し、混合液を3.4 bar (50 psi) H2
で16時間振盪した。反応は、H2の吸収が停止したときに完結と判断した。びんを
開け、100 mlのMeOH中の10 gのケイソウ土を添加した。混合液をケイソウ土パッ
ドでろ過し、2×100 mlのMeOHで洗浄した。ろ液を合わせ、減圧下で濃縮して所
望の生成物を幾分揮発性である油状物(7.6 g、85%)として得た。粗生成物を精製
せずに用いた。MS, m/z 132=M+1. (c) 3-[(2-メトキシカルボニルエチル)メチルアミノ]酪酸メチルエステル
【０３４６】
【化４７】
【０３４７】 3-メチルアミノ酪酸メチルエステル(7.6g、58ミリモル、1.0当量)をアクリル
酸メチル(7.5 g、87ミリモル、1.5当量)に手際よく添加した。得られた溶液を16
時間還流した。反応液を冷却し、ヘキサン(200 ml)で希釈し、不溶性ポリマーを
析出した。ヘキサン溶液を傾瀉し、ポリマーを激しく撹拌しながら2×100 mlの
ヘキサンで洗浄した。次に、合わせたヘキサン溶液を減圧下で濃縮した。粗生成
物を溶離剤として純粋なCH2Cl2を用いたSiO2によるフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製した。粗生成物を透明な油状物(7.3g、58%)として単離した。MS, m/z 2
18=M+1. (d) 1,2-ジメチル-4-ピペリドン
【０３４８】
【化４８】
【０３４９】 CH2Cl2 (23 ml、23ミリモル、1.0当量)中のTiCl4の1 M溶液をAr下にフラスコ
に添加し、MeOH/氷水浴により-15℃まで冷却した。3-[(2-メトキシカルボニルエ
チル)メチルアミノ]酪酸メチルエステル(5 g、23ミリモル、1.0当量)を75 mlの
乾燥CH2Cl2 中の溶液として25分かけて滴下して磁気撹拌棒で撹拌しにくい暗赤
色混合液を得た。撹拌を更に1時間続け、Et3N (5.1 g、50.6ミリモル、2.2当量)
を30分かけて滴下し、反応液を-15℃で更に1.5時間撹拌した。反応混合液を150
mlの食塩水に注入し、150 mlのCH2Cl2を添加した。十分に混合した後、その水を
のEt3NでpH 8-9にした。混合液をろ過し、ゲル状固形物を3×100 ml CH2Cl2で洗
浄した。ろ液層を分離し、水層を3×50 mlの CH2Cl2で洗浄した。有機層の全部
を合わせ、濃縮して濃厚な赤色油状物を得た。残留物を150 mlの濃HClに溶解し
、その溶液を4時間還流した。冷却した反応溶液を蒸発乾固し、残留物を200 ml
の重炭酸ナトリウム飽和溶液に溶解した。 生成物のケトンを2×100 mlのEtOAc
で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥した。生成物を溶離剤として純粋な
CH2Cl2〜4% MeOH/CH2Cl2を用いたSiO2によるフラッシュクロマトグラフィーで精
製した。生成物を橙色油状物(1.23g、42%)として単離した。MS, m/z 128=M+1. (e) 4-アミノ-4-シアノ-1,2-ジメチルピペリジン
【０３５０】
【化４９】
【０３５１】 1,2-ジメチル-4-ピペリドン(1.23g、9.67ミリモル、1.0当量)を39 mlの2 M NH3 /MeOH (8当量 NH3)に溶解した。この溶液にNaCN (0.52g、10.6ミリモル、1.1当
量)とNH4Cl (0.57g、10.6ミリモル、1.1当量)を添加した。得られた混合液を2時
間還流し、そのときに39 mlの2 M NH3/MeOHを追加し、更に2時間還流した。反応
溶液を冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、100 mlのCH2Cl2に溶解し、塩の沈殿を
得、これを2番目のろ過で除去した。ろ液を濃縮して濃厚な橙色の油状物(1.32g
、89%)を得た。1H NMRから不明の構造のジアステレオマーの 3:1混合物がわかっ
た。粗生成物を精製せずに用いた。MS, m/z 154=M+1. (f) モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1,2-ジメチルピペリジン-4- イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド
【０３５２】
【化５０】
【０３５３】 N-(4-モルホリンカルボニル)-L-ネオペニルグリシン(0.20g、0.77ミリモル、1
.0当量)とEDC (0.15g、0.77ミリモル、1.0当量)を10 mlのDMF中で合わせ、室温
で15分間撹拌した。5 mlのDMF中の4-アミノ-4-シアノ-1,2-ジメチルピペリジン(
0.11g、0.74ミリモル、0.95当量)の溶液とN-メチルモルホリン(0.31g、3.1ミリ
モル、4.0当量) を添加し、撹拌を16時間続けた。反応液を50 mlの重炭酸ナトリ
ウム飽和溶液で希釈し、生成物を3×50 mlのEtOAcで抽出した。有機層を合わせ
、濃縮した。粗生成物を20% CH3CN/水〜60% CH3CN/水を16分間の勾配で用いたセ
ミプレップ逆層HPLCで精製して13.1分と14.0分で溶離する2つのピーク (ジアス
テレオマー)を得た(それぞれ49mgと20mg)。それぞれのピークについてMS, m/z 3
94=M+1.
【０３５４】 上記手順に従って次の化合物を合成し得る。 モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-2-メチル-1-プロピルピペリジン-4-イル
カルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-2-エチル-1-プロピルピペリジン-4-イル
カルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1,2-ジプロピルピペリジン-4-イルカル
バモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(2-ブチル-4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イル
カルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(2-ベンジル-4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イ
ルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-2-シクロヘキシル-1-プロピルピペリジ
ン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-2-シクロヘキシルメチル-1-プロピルピ
ペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド
【０３５５】 モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-2-メチル-1-プロピルピペリジン-4-イル
カルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-2-エチル-1-プロピルピペリジン-4-イル
カルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1,2-ジプロピルピペリジン-4-イルカル
バモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(2-ブチル-4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イル
カルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(2-ベンジル-4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イ
ルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-2-シクロヘキシル-1-プロピルピペリジ
ン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-2-シクロヘキシルメチル-1-プロピルピ
ペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド
【０３５６】 実施例61モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-シクロヘキシルピペリジン-4-イルカ
ルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド (a) 4-アミノ-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル
【０３５７】
【化５１】
【０３５８】 t-ブチル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(10 g、50ミリモル、1.0当
量)を100 mlの2 M NH3/MeOHに溶解した。NaCN (2.7 g、55ミリモル、1.1当量)と
NH4Cl (3 g、55ミリモル、1.1当量)を添加し、得られた混合液を2時間還流し、
そのときに100 mlの2 M NH3/MeOHを追加し、更に2時間還流した。 反応混合液を
冷却し、ろ過した。MeOHを減圧下で除去し、残留物を100 mlのCH2Cl2で摩砕し、
再びろ過した。ろ液を約75% だけ濃縮し、200 mlのヘキサンを添加して黄褐色の
沈殿を得、これをろ過により集め、減圧乾燥後に所望の生成物をクリーム色の固
形物(10.1 g)として得、これを精製せずに用いた。 (b) 4-シアノ-4-{3,3-ジメチル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]ペンタノ
イルアミノ}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル
【０３５９】
【化５２】
【０３６０】 N-(4-モルホリンカルボニル)-L-ネオペンチルグリシン(1.00 g、3.87ミリモル
、1.00当量)とEDC (0.739 g、3.87ミリモル、1.00当量)を20 mlのCH2Cl2中で混
合し、15分間撹拌した。10 ml CH2Cl2中の4-アミノ-4-シアノピペリジン-1-カル
ボン酸t-ブチルエステル(0.872 g、3.87ミリモル、1.00当量)の溶液とN-メチル
モルホリン(1.56g、15.5ミリモル、4.0当量)を添加し、得られた溶液を室温で16
時間撹拌した。反応液を100 mlのCH2Cl2と100 mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液で
希釈した。層を分離し、水層を2×50 ml CH2Cl2で洗浄した。有機抽出液を合わ
せ、Na2SO4で乾燥した。溶液を傾瀉し、濃縮して白色固形物を得た。固形物を20
mlのCH3CNに溶解し、水(100 ml)を添加して生成物を沈殿させた。飛散性白色固
形物をろ過により集め、高真空中で乾燥して所望の化合物を白色粉末 (1.51 g)
として得た。 (c) モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,
3-ジメチルブチル]アミド塩酸塩
【０３６１】
【化５３】
【０３６２】 4-シアノ-4-{3,3-ジメチル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]ペンタノイル
アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル (1.51g、3.24ミリモル、1.0
当量)をAr下に50 mlの乾燥Et2Oに溶解した。1,4-ジオキサン(16 ml、20当量)中
の 4 M HClを添加し、混合液を20分間撹拌した。酸の添加とほとんど同時に白色
固形物が沈殿した。混合液をAr下でろ過し、固形物を2×25 mlの乾燥Et2Oで洗浄
した。固形物を高真空中で乾燥して明白色の粉末(1.25g、96%)を得、これを精製
せずに用いた。 (d) モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-シクロヘキシルピペリジン-4-イ
ルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド
【０３６３】
【化５４】
【０３６４】 モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-
ジメチルブチル]アミド塩酸塩(0.050 g、0.12ミリモル、1.0当量)、シクロヘキ
サノン(0.015 g、0.15ミリモル、1.2当量)、及びNa(OAc)3BH (0.046 g、0.22ミ
リモル、1.75当量)を15 mlの1% AcOH/THF中で混合した。反応液を室温で16時間
撹拌した。反応液を25 mlの重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、生成物を4×25 ml
EtOAcで抽出した。有機抽出液を合わせ、濃縮した。粗生成物を20〜80% CH3CN/
水を25分間の勾配で用いたセミプレップ逆相HPLCで精製して所望の生成物を純粋
な白色固形物(0.012g、21%)として得た。MS, m/z 448=M+1.
【０３６５】 上記手順に従って次の化合物を合成した。 モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペリ
ジン-4-イルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド; MS, m/z 450=M+1 上記手順に従って次の化合物を合成し得る。 モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-ブチル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイ
ル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-ペンチルピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-ヘキシルピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イ
ルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(2-メチルシクロヘキシル)ピペリジン
-4-イルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(3-メチルシクロヘキシル)ピペリジン
-4-イルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド
【０３６６】 モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(4-メチルシクロヘキシル)ピペリジン
-4-イルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(2-フェニルシクロヘキシル)ピペリジ
ン-4-イルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(3-フェニルシクロヘキシル)ピペリジ
ン-4-イルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(4-フェニルシクロヘキシル)ピペリジ
ン-4-イルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-シクロヘキシルメチルピペリジン-4-
イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-シクロプロピルメチルピペリジン-4-
イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-ブチル-4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイ
ル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-ペンチルピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド
【０３６７】 モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-ヘキシルピペリジン-4-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イ
ルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(2-メチルシクロヘキシル)ピペリジン
-4-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(3-メチルシクロヘキシル)ピペリジン
-4-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(4-メチルシクロヘキシル)ピペリジン
-4-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(2-フェニルシクロヘキシル)ピペリジ
ン-4-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(3-フェニルシクロヘキシル)ピペリジ
ン-4-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノ-1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4
-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(4-フェニルシクロヘキシル)ピペリジ
ン-4-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド モルホリン-4-カルボン酸]1-(4-シアノ-1-シクロヘキシルメチルピペリジン-4-
イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド
【０３６８】 実施例62モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-シクロプロピルメチルピロリジン-3-
イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド (a) 1-シクロプロピルメチル-3-ヒドロキシピロリジン
【０３６９】
【化５５】
【０３７０】 3-ヒドロキシピロリジン(5.65 g、65ミリモル、1.0当量)を100 mlの1% AcOH/T
HFに溶解し、0℃まで冷却した。Na(OAc)3BH (24 g、114ミリモル、1.75当量)と
シクロプロピルカルボキシアルデヒド(5.0 g、71ミリモル、1.1当量)を添加し、
得られた混合液を0℃で1時間及び室温で一晩(16時間)で撹拌した。反応液を200
mlの2 N NaOHで希釈し、生成物を3×200 mlのCH2Cl2で抽出した。有機抽出液を
合わせ、Na2SO4で乾燥し、傾瀉し、濃縮して所望の生成物を自由流動油状物(7.2
6 g、79%)として得、これを精製せずに用いた。MS, m/z 142=M+1. (a) 1-シクロプロピルメチルピロリジン-3-オン
【０３７１】
【化５６】
【０３７２】 塩化オキサル(13.1 g、103ミリモル、2.0当量)の溶液を200 mlの乾燥CH2Cl2に
調製し、Ar下に-78℃に冷却した。DMSO (16.1 g、206ミリモル、4.0当量)を20 m
lのCH2Cl2中の溶液として30分かけて添加し、ガスが激しく生じた。添加後、混
合液を更に15分間撹拌し、次に50 mlのCH2Cl2中の1-シクロプロピルメチル-3-ヒ
ドロキシピロリジン(7.26 g、52ミリモル、1.0当量)の溶液を30分かけて滴下し
た。完全に添加した後、反応液を更に1時間-78℃で撹拌した。Et3N (31 g、309
ミリモル、6.0当量)を10分間かけて添加した。冷却浴を取り除き、混合液を1時
間加温しながら撹拌した。混合液を500 mlの水と100 mlのCH2Cl2で希釈した。十
分に混合した後、層を分離し、有機層を200 mlの水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
傾瀉し、濃縮して黄色油状物(6.1 g、85%)を得、これを精製せずに用いた。 (c) 3-アミノ-3-シアノ-1-シクロプロピル-ピロリジン
【０３７３】
【化５７】
【０３７４】 1-シクロプロピルメチルピロリジン-3-オン(6.1 g、44ミリモル、1.0当量)、N
aCN (2.4 g、48ミリモル、1.1当量)及びNH4Cl (2.6 g、48ミリモル、1.1当量)を
88 mlの2 M NH3/MeOH中で混合し、得られた混合液を2時間還流し、そのときに
更に88 mlの2 M NH3/MeOHを添加し、更に2時間還流した。反応混合液を冷却し、
ろ過し、濃縮し、100 mlのCH2Cl2に溶解した。混合液を再びろ過し、濃縮して赤
色油状物(5.9 g)を得、これを精製せずに用いた。 (d) モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-シクロプロピルメチルピロリジン
-3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド
【０３７５】
【化５８】
【０３７６】 N-(4-モルホリンカルボニル)-L-シクロヘキシルアラニン(1.00g、3.52ミリモ
ル、1.00当量)とEDC (1.01 g、4.58ミリモル、1.30当量)、及びHoBt (0.72 g、4
.58ミリモル、1.30当量)を20 mlのDMF中で15分間混合し、次に 3-アミノ-3-シア
ノ-1-シクロプロピルピロリジン(0.86 g、5.28ミリモル、1.5当量)とN-メチルモ
ルホリン(1.42 g、14.1ミリモル、4.0当量)を添加した。得られた溶液を室温で1
6時間撹拌した。反応溶液を100 mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、生成
物を2×100 ml EtOAcで抽出した。有機抽出液を合わせ、濃縮した。粗生成物を4
0〜90% CH3CN/水を勾配時間30分間で用いるセミプレップ逆相HPLCで精製して所
望の生成物をそれぞれ9.5分と10.3分で溶離する2つのピーク（ジアステレオマー
）で得た(128 mg及び98 mg、全精製収率15%); 両方のピークについてMS, m/z 43
2=M+.
【０３７７】 上記手順に従って次の化合物を調製した。 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(2-クロロベンジル)ピロリジン-3-イ
ルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 502=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(シクロヘキシル-メチル)-ピロリジン
-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 474=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(1-メチルエチル)ピロリジン-3-イル
カルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド MS, m/z 420=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(3-ベンジルオキシ-ベンジル)ピロリ
ジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 574=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(2-ベンジルオキシベンジル)ピロリジ
ン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 574=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(3,5-ジフルオロベンジル)ピロリジン
-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 504=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(2,6-ジフルオロベンジル)ピロリジン
-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 504=M+1
【０３７８】 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(3-トリフルオロメチルベンジル)-ピ
ロリジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 536=
M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(3-フェノキシベンジル)ピロリジン-3
-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 560=M+1 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-シクロヘキシル-ピロリジン-3-イルカ
ルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド; MS, m/z 460=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロリ
ジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 475=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(3-メチルベンジル)ピロリジン-3-イ
ルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 482=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(2-フェノキシベンジル)ピロリジン-3
-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 560=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-
イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 486=M+1
【０３７９】 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(2,4,6-トリメチルベンジル)ピロリジ
ン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 510=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)ピロリ
ジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 507=M+1 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-シクロプロピルピロリジン-3-イルカ
ルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド; MS, m/z 418=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(1-ピリジン-3-イルメチル)ピロリジ
ン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 469=M+1 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-
イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド; MS, m/z 448=M+1 モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-ベンジル-3-シアノ-2-ヒドロキシメチルピロリ
ジン-3-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド; MS, m/z 472=M+1 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-イソブチルピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド; MS, m/z 434=M+1 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-イソプロピルピロリジン-3-イルカル
バモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド; MS, m/z 394=M+1
【０３８０】 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-イソブチルピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド; MS, m/z 408=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イ
ルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 448=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イ
ルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド; MS, m/z 422=M+1 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-フェネチルピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド; MS, m/z 482=M+1 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-メチルピペリジン-3-イルカルバモイ
ル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド; MS, m/z 406=M+1 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-プロピル-ピロリジン-3-イルカルバモ
イル)-3,3-ジメチルブチル]アミド; MS, m/z 394=M+1 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-プロピルピロリジン-3-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド; MS, m/z 420=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(trans-4-メチル-シクロヘキシル)-ピ
ロリジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/zだ474
=M+1
【０３８１】 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(cis-4-メチル-シクロヘキシル)ピロ
リジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 474=M+
1 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-シクロペンチルピロリジン-3-イルカ
ルバモイル)-3,3-ジメチルブチル]アミド; MS, m/z 420=M+1 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-イソブチルピペリジン-3-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド; MS, m/z 448=M+1 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-シクロペンチルピロリジン-3-イルカ
ルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド; MS, m/z 446=M+1 1-ベンジル-3-シアノ-3-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミ
ノ]プロピオニルアミノ}ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル; MS, m/z 526
=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(cis-4-メチルシクロヘキシル)ピロリ
ジン-3-イルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド; MS, m/z 448=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(trans-4-メチルシクロヘキシル)ピロ
リジン-3-イルカルバモイル]-3,3-ジメチルブチル}アミド; MS, m/z 448=M+1
【０３８２】 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルピロリジン-3-イルカ
ルバモイル)-2-(4-ヨードフェニル)エチル]アミド; MS, m/z 580=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(3-メトキシベンジル)ピロリジン-3-
イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 498=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(ナフタレン-2-イルメチル)ピロリジ
ン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 518=M+1 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-シクロペンチルメチルピロリジン-3-
イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド; MS, m/z 460=M+1 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-
イルカルバモイル)-3-メチルブチル]アミド; MS, m/z 434=M+1 [1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチルピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチ
ルブチル]カルバミン酸ベンジルエステル; MS, m/z 455=M+1
【０３８３】 実施例63 モルホリン-4-カルボン酸(1-{3-シアノ-1-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-イン
ドール-3-イルメチル]ピロリジン-3-イルカルバモイル}-2-シクロヘキシルエチ
ル)アミド (a) 1-[1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-インドール-3-イルメチル]-3-ヒドロキ
シピロリジン
【０３８４】
【化５９】
【０３８５】 1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド(Chatterj
ee, R. K.; Indian J. Chem Sect. B 1994, 33(1), 32-37に記載されるように調
製した)をシクロプロピルカルボキシアルデヒドについて実施例60、工程(a)で記
載したように3-ヒドロキシピロリジンと反応させた。 (ｂ) モルホリン-4-カルボン酸(1-{3-シアノ-1-[1-(トルエン-4- スルホニル)-1
H-インドール-3-イルメチル]-ピロリジン-3-イルカルバモイル}-2-シクロヘキシ
ルエチル)アミド
【０３８６】
【化６０】
【０３８７】 実施例60に記載された手順に従って工程(a)の生成物とN-(4-モルホリンカルボ
ニル)-L-シクロヘキシルアラニンから標記化合物を調製した。MS, m/z 661=M+1.
【０３８８】 実施例64モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)
ピペリジン-4-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド
【０３８９】
【化６１】
【０３９０】 1-メチルピペリジン-4-イルカルボン酸(0.050 g、0.30ミリモル、1.0当量)とE
DC (0.057 g、0.30ミリモル、1.0当量)の溶液を15 mlのDMF中で調製した。15分
後、モルホリン-4-カルボン酸[1-(4-シアノピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-
シクロヘキシルエチル]アミド塩酸塩(0.128 g、0.30ミリモル、1.0当量)、次にN
-メチルモルホリン(0.12 g、1.2ミリモル、4.0当量)を添加し、次に一晩撹拌し
た(16 h)。反応混合液を100 mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、生成物を
2×50 mlのEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮した。粗生成物を20〜8
0% CH3CN/水を25分間の勾配で用いるセミプレップ逆相HPLCで精製して所望の生
成物を白色固形物(39 mg)として得た。MS, m/z 517=M+1. 上記手順に従って次の化合物を合成した。 モルホリン-4-カルボン酸{1-[4-シアノ-1-(ピリジン-4-カルボニル)ピペリジン-
4-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 497=M+1
【０３９１】 実施例65N-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエ チル]-4-メタンスルホニルアミノベンズアミド (a) 4-メタンスルホニルアミノ安息香酸
【０３９２】
【化６２】
【０３９３】 エチル4-アミノベンゾエート(5 g、30ミリモル、1.0当量)を50 mlのCH2Cl2中
でEt3N (6.1 g、60ミリモル、2.0当量)と混合した。この溶液を0℃に冷却し、塩
化メタンスルホニル(3.8 g、33ミリモル. 1.1当量)を15 mlのCH2Cl2中の溶液と
して15分かけて滴下した。反応液を4時間撹拌し、そのときに50 mlの水で希釈し
た。層を分離し、有機層を50 mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、濃縮し
た。得られたエステルを50 mlのMeOHに溶解し、50 mlの5 N NaOHで4時間処理し
た。反応溶液をEt2Oで抽出し、水層を酸性にして白色沈殿を得、これをろ過によ
り集めた。固形物を乾燥し、精製せずに用いた。 (b) N-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシ
ルエチル]-4-メタンスルホニルアミノベンズアミド
【０３９４】
【化６３】
【０３９５】 実施例24に記載された手順を用いて工程(a)の生成物から本化合物を調製して
所望の生成物を白色固形物として得た。MS, m/z 490=M+1. 上記手順に従って次の化合物を調製した。 N-[1-(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチ
ル]-4-メタンスルホニルアミノベンズアミド; MS, m/z 526=M+1 N-[1-(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル
エチル]-4-メタンスルホニルアミノベンズアミド; MS, m/z 552=M+1 N-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチル
]-4-メタンスルホニルアミノベンズアミド; MS, m/z 464=M+1
【０３９６】 実施例66モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-ベンジル-3-シアノ-1-オキシピロリジン-3-イル カルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド (a) モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-ベンジル-3-シアノ-1-オキシピロリジン-3-
イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド
【０３９７】
【化６４】
【０３９８】 モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-イルカルバ
モイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド(0.50 g、1.1ミリモル、1.0当量)をCH2 Cl2 (25 ml)に溶解し、Ar下に-78℃に冷却した。固体のK2CO3 (0.22 g、1.7ミリ
モル、1.5当量)を添加し、次に固体のm-CPBA (0.24 g、1.1ミリモル、1.0当量)
を添加した。得られた混合液を-78℃で2時間撹拌し、次に室温に加温した。反応
混合液をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。反応混合液をろ過し、溶媒を減圧下
で除去した。残留物を勾配溶離剤として10-75% MeOH-EtOAcを用いたシリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物(0.32 g、62%)を
白色固形物として得た。MS, m/z 484=M+1.
【０３９９】 実施例673-シアノ-3-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]プロピオ ニルアミノ}ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (a) 3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
【０４００】
【化６５】
【０４０１】 3-ヒドロキシピロリジン(10 g、115ミリモル、1.0当量)を2 N NaOH (100 ml)
に溶解し、混合液を0℃に冷却した。ベンジルクロロホーメート(21 g、126ミリ
モル、1.1当量)を45分かけて滴下した。添加後、反応液を室温で4時間撹拌し、
そのときに濃HClを用いてpH 7-8に調製した。生成物を3×100 mlのCH2Cl2で抽出
した。有機抽出液を合わせ、Na2SO4で乾燥し、傾瀉し、減圧下で濃縮して所望の
生成物を薄黄色油状物(24.1 g、95%)として得、これを精製せずに用いた。 (b) 3-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
【０４０２】
【化６６】
【０４０３】 塩化オキサリル(12.6 g、99ミリモル、2.0当量)の溶液を250 mlの乾燥CH2Cl2
中で調製し、Ar下に-78℃に冷却した。DMSO (15.5 g、199ミリモル、4.0当量)を
15分かけて滴下し、ガスが激しく発生した。添加後、混合液を更に25分間撹拌し
、次に20 mlのCH2Cl2中の3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステ
ル(11 g、50ミリモル、1.0当量)を10分かけて滴下した。添加が完了した後、反
応液を更に1時間-78℃で撹拌した。Et3N (55 ml、398ミリモル、8.0当量)を10分
かけて添加した。冷却浴を取り除き、2時間加温しながら混合液を撹拌した。混
合液を500 mlの水で希釈した。十分混合した後、層を分離し、水層を2×150 ml
のCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を200 mlの重炭酸ナトリウム溶液と 200 m
lの食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、傾瀉し、濃縮して黄色油状物を得た。 生
成物を溶離剤としてCH2Cl2を用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して所望の生成物を無色の油状物(8.5 g)として得た。 (c) 3-アミノ-3-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
【０４０４】
【化６７】
【０４０５】 実施例1、工程(a)に記載された手順を用いて工程(b)のケトンから3-アミノ-3-
シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを調製して所望の生成物を
アミノニトリルとシアノヒドリンと出発ケトンの2:1:1の混合物として得、これ
を精製せずに用いた (d) 3-シアノ-3-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]プロ
ピオニルアミノ}ピロリジンe-1-カルボン酸ベンジルエステル
【０４０６】
【化６８】
【０４０７】 実施例1、工程(a)に記載された手順を用いて工程(c)のアミンから3-シアノ-3-
{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]プロピオニルアミノ}
ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを調製し、シリカゲルによる調製後
に所望の生成物をオフホワイトの硬質泡状物を得た。MS, m/z 512=M+1. 上記手順に従って次の化合物を合成した。 3-シアノ-3-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]プロピオ
ニルアミノ}ピロリジン-1-カルボン酸(2-プロペン-1-イル)エステル; MS, m/z 4
62=M+1.
【０４０８】 実施例68モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(5,5-ジメチル-3-オキソシクロヘキサ -1-エニル)ピロリジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド
【０４０９】
【化６９】
【０４１０】 3-シアノ-3-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]プロピオ
ニルアミノ}ピロリジン-1-カルボン酸(2-プロペン-1-イル)エステル(1.35 g、2.
93ミリモル、1.00当量)を35 mlのCH2Cl2にジメドン(3.30 g、23.5ミリモル、8.0
3当量)と共に溶解した。Pd(PPh3)4 (0.25 g、0.22ミリモル、0.07当量)を添加し
、懸濁液を室温で3.5時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、EtOAc (100 ml)に溶
解し、1 N HCl (2×50 ml)で抽出した。有機相を濃縮し、粗混合液を逆相HPLCで
精製し、生成物を2つの別個のジアステレオマーとして得た。MS, m/z 500=M+1.
【０４１１】 実施例694-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[(ピペリジン-4-カルボニル)アミノ]プロピオ ニルアミノ}ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル (a) 4-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[(1-t-ブトキシカルボニルピペリジン-4-
カルボニル)アミノ]プロピオニルアミノ}ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステ
ル
【０４１２】
【化７０】
【０４１３】 実施例24に記載された手順を用いて1-t-ブトキシカルボニルピペリジンカルボ
ン酸と4-シアノ-4-{[3-シクロヘキシル-2アミノ]プロピオニルアミノ}ピペリジ
ンカルボン酸エチルエステル塩酸塩からこの中間体を調製した。 (ｂ) 4-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[(ピペリジン-4-カルボニル)アミノ]プ
ロピオニルアミノ}ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル
【０４１４】
【化７１】
【０４１５】 (a)からのエステルを10 mlの4 N HCl/1,4-ジオキサンに0℃で1時間溶解した。
この溶液を減圧下で濃縮し、塩を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、生成物をCH2C
l2で抽出した。有機抽出液を濃縮した後、粗生成物を逆相HPLCで精製して所望の
生成物を得た。 MS, m/z 462=M+1. 上記手順に従って次の化合物を合成した。 4-シアノ-4-{3-シクロヘキシル-2-[(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)アミノ]
プロピオニルアミノ}ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル; MS, m/z 477=M+
1 4-メチルピペラジン-1-カルボン酸[1-(4-シアノテトラヒドロピラン-4-イルカル
バモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド; MS, m/z 406=M+1
【０４１６】 実施例70 モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-ベンジル-3-シアノアゼチジン-3-イルカルバモ
イル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド (a) 3-アミノ-1-ベンジル-3-シアノアゼチジン
【０４１７】
【化７２】
【０４１８】 文献(Katritzky, A. R.; Cundy, D. J.; J. Heterocyclic Chem. 1994, 31 27
1-275)に記載されているように調製された1-ベンジル-3-オキソアゼチジン(1.6
g、10ミリモル、1.0当量)を乾燥MeOHに溶解し、この溶液を-78℃に冷却した。こ
の溶液に気体のアンモニアを30分間通気し、このときに3オングストロームのモ
レキュラーシーブを添加し、混合液を加圧チューブに移した。この溶液を60℃で
30分間加熱した。混合液を-78℃に冷却し、チューブを開け、KCN (0.65 g、10ミ
リモル、1.0当量)とNH4Cl (0.27 g、5ミリモル、0.5当量)を添加し、チューブを
再シールし、60℃で4時間加熱した。反応混合液をろ過し、ろ液を蒸発させた。
粗残留物を2% MeOH/CH2Cl2を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して所
望の生成物(0.11 g、6%)を褐色油状物として得た。MS, m/z 188=M+1. (b) モルホリン-4-カルボン酸[1-(1-ベンジル-3-シアノアゼチジン-3-イルカル
バモイル)-2-シクロヘキシルエチル]アミド
【０４１９】
【化７３】
【０４２０】 実施例1、工程(d)に記載された手順を用いて3-アミノ-1-ベンジル-3-シアノア
ゼチジンとN-(4-モルホリンカルボニル)-L-シクロヘキシルアラニンから標記化
合物を調製して所望の生成物を白色固形物として得た。MS, m/z 454=M+1.
【０４２１】 実施例71 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シ
クロヘキシルエチル]アミド
【０４２２】
【化７４】
【０４２３】 3-シアノ-3-{3-シクロヘキシル-2-[(モルホリン-4-カルボニル)アミノ]プロピ
オニルアミノ}-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(0.1 g、0.20ミリモ
ル、1.0当量)を15 mlの無水EtOHに溶解した。10% Pd/炭素(20 mg)を添加し、混
合液を出発物質がTLC (5% MeOH/CH2Cl2)で消失するまで1気圧のH2下で撹拌した
。粗混合液をケイソウ土でろ過し、ろ液を濃縮した。粗物質を逆相HPLCで精製し
て2つのジアステレオマーを得た。MS, m/z 378=M+1.
【０４２４】 実施例72 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(2-メチル-2-フェニルプロピル)ピロ
リジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド
【０４２５】
【化７５】
【０４２６】 モルホリン-4-カルボン酸[1-(3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-
シクロヘキシルエチル]アミドを2,2-ジメチル-2-フェニルアセトアルデヒドとNa
(OAc)3BHにより1% AcOH/THF中で還元的アミノ化して所望の生成物を得た。MS, 5
10=M+1. 上記手順に従って次の化合物を合成した。 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(インダン-2-イルメチル)ピロリジン-
3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 508=M+1 モルホリン-4-カルボン酸{1-[3-シアノ-1-(5-メチルチオフェン-2-イルメチル)
ピロリジン-3-イルカルバモイル]-2-シクロヘキシルエチル}アミド; MS, m/z 48
8=M+1.
【０４２７】 実施例72
【０４２８】
【化７６】
【０４２９】 2-{[アセチルイミノ(4-メトキシフェニル)-メチル]アミノ}-N-(4-シアノ-1-メチ
ルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド(方法E) (a) N-(4-メトキシチオベンゾイル)アセトアミド アセトン(20 ml)中の塩化アセチル(4.69 g、59.8ミリモル)の溶液を、アセト
ン(30 ml)中の4-メトキシチオベンズアミド(5.00 g、29.9ミリモル)とピリジン(
4.76 g、60.1ミリモル)の溶液に滴下した。反応混合液を30分間加熱還流し、こ
れを氷水に注いだ。得られた沈殿をろ過により分離し、一晩真空乾燥して淡黄色
/橙色の固形物(4.52 g、72%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56 (s, 3H
), 3.87 (s, 3H), 6.89 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 6.9, 2.0
Hz, 2H).
【０４３０】 (b) 2-{[アセチルイミノ(4-メトキシフェニル)-メチル]アミノ}-N-(4-シアノ-1-
メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド ヨウ化2-クロロ-N-メチルピリジニウム(660 mg、2.58ミリモル)を、ジクロロ
メタン (8.0 ml)中のN-(4-メトキシチオベンゾイル)アセトアミド(420 mg、2.01
ミリモル)、2-アミノ-N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキ
シルプロピオンアミド二塩酸塩(730 mg、2.00ミリモル)、及びN,N-ジイソプロピ
ルエチルアミン(1.05 ml、6.02ミリモル)の溶液に添加した。反応混合液を室温
で2時間撹拌し、ジクロロメタン(100 ml)で希釈し、2×150 mlの重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。得られた残留物を
溶離液としてまずEtOAc、次にジクロロメタン/メタノール9:1を用いて100 gのフ
ラッシュシリカによりクロマトグラフィー処理して所望の生成物をオフホワイト
の固形物(377 mg、40%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.90
(m, 2H), 1.00-1.30 (m, 4H), 1.35-1.65 (m, 8H), 1.72 (s, 3H), 1.85-2.20 (
m, 6H), 2.48-2.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.20-4.35 (m, 1H), 6.95-6.99 (m
, 2 H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS, m/z 468
= M+1.
【０４３１】 実施例73
【０４３２】
【化７７】
【０４３３】 2-[(アセチルイミノフェニルメチル)アミノ]-N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-
4-イル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド (a) チオベンズアミドから出発して実施例1、工程aの手順に従ってチオベンゾイ
ルアセトアミドを調製した。 (b) チオベンゾイルアセトアミドと2-アミノ-N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-
4-イル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド二塩酸塩から出発実施例72、工程b
の手順に従って標記化合物を調製した。MS, m/z 438 = M+1.
【０４３４】 実施例74
【０４３５】
【化７８】
【０４３６】 2-{[アセチルイミノ(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}-N-(4-シアノ-1-メチ
ルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド (a) 4-フルオロチオベンズアミドから出発して実施例72、工程aの手順に従ってN
-(4-フルオロチオベンゾイル)アセトアミドを調製した。 (b) N-(4-フルオロチオベンゾイル)アセトアミドと2-アミノ-N-(4-シアノ-1-メ
チルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド二塩酸塩から出発
実施例72、工程bの手順に従って標記化合物を調製した。MS, m/z 456 = M+1.
【０４３７】 実施例75
【０４３８】
【化７９】
【０４３９】 2-[(アセチルイミノフェニル-メチル)]アミノ]-N-[3-シアノ-1-(1-エチルプロピ
ル)-ピロリジン-3-イル]-3-シクロヘキシルプロピオンアミド (a) 化合物を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで精製し、その方法が20%
アセトニトリル/水〜90% アセトニトリル/水である以外は、実施例72、工程bの
手順に従ってチオベンゾイルアセトアミドと2-アミノ-N-[3-シアノ-1-(1-エチル
プロピル)ピロリジン-3-イル]-3-シクロヘキシルプロピオンアミド二塩酸塩から
標記化合物を調製した。MS, m/z 480 = M+1.
【０４４０】 実施例76
【０４４１】
【化８０】
【０４４２】 {[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエ
チルアミノ]モルホリン-4-イルメチレン}カルバミン酸エチルエステル (方法E). (a) (モルホリン-4-カルボチオイル)カルバミン酸エチルエステル テトラヒドロフラン(200 ml)中のエチルイソチオシアネートホーメート(10.0
ml、84.8ミリモル)の溶液にモルホリン(7.5 ml、86.0ミリモル)を滴下した。反
応混合液を室温で2.時間撹拌し、濃縮し、減圧下で乾燥して所望の生成物を白色
固形物(16.5 g、89%)として得た。この物質を精製せずに用いた。1H NMR (400 M
Hz, CDCl3) δ 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.61-3.97 (m, 8H), 4.16 (q, 7.1
Hz, 2H), 7.44 (br s, 1H). (b) {[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシ
ルエチルアミノ]モルホリン-4-イル-メチレン}カルバミン酸エチルエステル ヨウ化2-クロロ-N-メチルピリジニウム(680 mg、2.66ミリモル)を、ジクロロ
メタン(8.0 ml)中の(モルホリン-4-カルボチオイル)カルバミン酸エチルエステ
ル(450 mg、2.06ミリモル)、2-アミノ-N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル
)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド二塩酸塩(745 mg、2.04ミリモル)、及びN,
N-ジイソプロピルエチルアミン(1.10 ml、6.3ミリモル)の溶液に添加した。反応
液を室温で2.5時間撹拌し、10% クエン酸溶液に溶解し、EtOAcで洗浄した。次に
、水相を飽和炭酸ナトリウムで塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出液を乾
燥(MgSO4)し、濃縮して所望の生成物を白色固形物(250 mg、26%)として得た。こ
の物質を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで精製し、その方法は20% ア
セトニトリル/水〜90% アセトニトリル/水であった。MS, m/z 477 = M+1.
【０４４３】 実施例77
【０４４４】
【化８１】
【０４４５】 {[1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル
エチルイミノ]モルホリン-4-イル-メチル}カルバミン酸エチルエステル 化合物をまず溶離液として 9:1の塩化メチレン : メタノールを用いたシリカ
ゲルによるクロマトグラフィーで精製し、次に逆相HPLCで精製した以外は、実施
例76、工程bの手順に従って(モルホリン-4-カルボチオイル)カルバミン酸エチル
エステルと2-アミノ-N-(-4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘ
キシルプロピオンアミド二塩酸塩から出発して標記化合物を調製した。MS, m/z
505 = M+1.
【０４４６】 実施例78
【０４４７】
【化８２】
【０４４８】 {[1-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチルブチ
ルイミノ]モルホリン-4-イル-メチル}カルバミン酸エチルエステル 実施例76の手順に従って(モルホリン-4-カルボチオイル)カルバミン酸エチル
エステルと2-アミノ-4,4-ジメチルペンタン酸(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-
4-イル)アミド二塩酸塩から出発して標記化合物を調製した。MS, m/z 460 = M+1
.
【０４４９】 実施例79
【０４５０】
【化８３】
【０４５１】 ({1-[3-シアノ-1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イルカルバモイル]-2-シク
ロヘキシルエチルアミノ}モルホリン-4-イルメチレン)カルバミン酸エチルエス
テル 実施例76、工程bの手順に従って(モルホリン-4-カルボチオイル)カルバミン酸
エチルエステルと2-アミノ-N-[3-シアノ-1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イ
ル]-3-シクロヘキシルプロピオンアミド二塩酸塩から出発して標記化合物を調製
した。MS, m/z 519 = M+1.
【０４５２】 実施例80
【０４５３】
【化８４】
【０４５４】 N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-[(エチルカルバ
モイルイミノフェニルメチル)アミノ]プロピオンアミド(方法F) (a) ベンズイミド酸メチルエチルエステル ベンズイミド酸メチルエステル塩酸塩(5 g、29.1ミリモル)を炭酸ナトリウム
飽和溶液(200 ml)とジエチルエーテル(100 ml)に分けた。有機層を乾燥(MgSO4)
し、濃縮して所望の生成物を無色の液状物(3.20 g、81%)として得た。この物質
を精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 (s, 3H), 7.39-7.46 (
m, 3H), 7.75 (d, J = 1.1 Hz, 2H). (b) 1-エチル-3-(メトキシフェニルメチレン)尿素 ベンズイミド酸メチルエステル(750 mg、5.56ミリモル)とエチルイソシアネー
ト(808 mg、11.3ミリモル)の手際のいい混合液を50℃で24時間撹拌した。過剰の
イソシアネートを減圧下で除去して所望の生成物を無色の粘稠な油状物(1.09 g
、95%)として得た。この物質を精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 3.25 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3H), 4.9
7 (br s, 1H), 7.26-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69-7.71 (m,
2H). MS, m/z 207 = M+1.
【０４５５】 (c) N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-[(エチルカ
ルバモイルイミノフェニル-メチル)アミノ]プロピオンアミド 乾燥メタノール(5.0 ml)中の1-エチル-3-(メトキシフェニルメチレン)尿素(35
0 mg、1.70ミリモル)、2-アミノ-N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-
シクロヘキシルプロピオンアミド二塩酸塩(512 mg、1.40ミリモル)及びN,N-diイ
ソプロピルエチルアミン(352 mg、2.73ミリモル)の溶液を室温で60時間撹拌した
。反応混合液を濃縮し、得られた残留物を溶離液としてジクロロメタン〜5% メ
タノール/ジクロロメタンを用いて50 gのフラッシュシリカゲルによりクロマト
グラフィー処理した。これは、淡黄色の固形物(280 mg、43%)として得られ、20
×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで更に精製し、その方法は20% アセトニ
トリル/水〜90% アセトニトリル/水であった。MS, m/z 467 = M+1.
【０４５６】 実施例81
【０４５７】
【化８５】
【０４５８】N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-ジオキソ- 1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)プロピオンアミド (方法G) (a) 3-クロロベンゾ[d]イソチアゾール 1,1-ジオキシド(300 mg、1.49ミリモル)
と2-アミノ-N-(-4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシルプロ
ピオンアミド二塩酸塩(500 mg、1.37ミリモル)の懸濁液を5.5 mlのアセトニトリ
ル中で調製した。トリエチルアミン(575μL、4.10ミリモル)を添加し、反応混合
液を室温で1日撹拌した。懸濁液をろ過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、
ろ液を濃縮した。得られた残留物を溶離液としてジクロロメタン/メタノール 9:
1を用いて50 gのフラッシュシリカによりクロマトグラフィー処理して所望の生
成物を淡黄色の固形物(310 mg、49%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
0.25-0.45 (m, 1H), 0.65-0.85 (m, 2H), 0.95-1.10 (m, 2H), 1.30-1.60 (m, 7
H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.85-2.2 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.35-2.50 (m, 3H)
, 2.65-2.80 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 2H), 7.58 (t, J =
7.3, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.91 (br s, 1H). M
S, m/z 458 = M+1.
【０４５９】 実施例82
【０４６０】
【化８６】
【０４６１】N-(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-ジオキ
ソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)プロピオンアミド 化合物を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで精製し、その方法が20%
アセトニトリル/水〜アセトニトリルである以外は、実施例81の手順に従って3-
クロロベンゾ[d]イソチアゾール 1,1-ジオキシドと2-アミノ-N-(-4-シアノ-1-プ
ロピルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド二塩酸塩から出
発して標記化合物を調製した。MS, m/z 486 = M+1.
【０４６２】 実施例83
【０４６３】
【化８７】
【０４６４】2-(1,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)-4,4-ジメチ ルペンタン酸(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イル)アミド 化合物を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで更に精製し、その方法が2
0% アセトニトリル/水〜アセトニトリルである以外は、実施例81の手順に従って
3-クロロベンゾ[d]イソチアゾール 1,1-ジオキシドと2-アミノ-4,4-ジメチルペ
ンタン酸(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イル)アミド二塩酸塩から出発して
標記化合物を調製した。MS, m/z 460 = M+1.
【０４６５】 実施例84
【０４６６】
【化８８】
【０４６７】N-[3-シアノ-1-(1-エチルプロピル)ピロリジン-3-イル]-3-シクロヘキシル-2-(1 ,1-ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)プロピオンアミ
ド 化合物を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで精製し、その方法が40%
アセトニトリル/水〜アセトニトリルである以外は、実施例81の手順に従って3-
クロロベンゾ[d]イソチアゾール 1,1-ジオキシドと2-アミノ-N-[3-シアノ-1-(1-
エチルプロピル)ピロリジン-3-イル]-3-シクロヘキシルプロピオンアミド二塩酸
塩から出発して標記化合物を調製した。MS, m/z 500 = M+1.
【０４６８】 実施例85
【０４６９】
【化８９】
【０４７０】N-(3-シアノ-1-シクロヘキシルピロリジン-3-イル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-
ジオキソ-1H-1λ6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イルアミノ)プロピオンアミド 化合物を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで更に精製し、その方法が4
0% アセトニトリル/水〜アセトニトリルである以外は、実施例81の手順に従って
3-クロロベンゾ[d]イソチアゾール 1,1-ジオキシドと2-アミノ-N-(3-シアノ-1-
シクロヘキシルピロリジン-3-イル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド二塩酸
塩から出発して標記化合物を調製した。MS, m/z 512 = M+1.
【０４７１】 実施例86N-(4-シアノメチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(3-オキソ-3H-イソ インドール-1-イルアミノ)プロピオンアミド 溶媒として還流THFを用いた以外は、実施例81の手順に従って3-イミノ-2,3-ジ
ヒドロイソインドール-1-オンと2-アミノ-N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-
イル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド二塩酸塩から出発して標記化合物を調
製した。化合物を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLCで更に精製し、その
方法は20% アセトニトリル/水〜アセトニトリルであった。MS, m/z 422.5 = M+1
.
【０４７２】 実施例87
【０４７３】
【化９０】
【０４７４】4,4-ジメチル-2-(3-オキソ-3H-イソインドール-1-イルアミノ)ペンタン酸(4-シ
アノ-1-プロピルピペリジン-4-イル)アミド 実施例86の手順に従って3-イミノ-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オンと2-ア
ミノ-4,4-ジメチルペンタン酸(4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-イル)アミド
二塩酸塩から標記化合物を調製した。MS, m/z 424.5 = M+1.
【０４７５】 実施例88
【０４７６】
【化９１】
【０４７７】N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(5,6-ジフルオ
ロ-3-オキソ-3H-イソインドール-1-イルアミノ)プロピオンアミド (a) 2-クロロ-4,5-ジフルオロ安息香酸メチルエステル 2-クロロ-4,5-ジフルオロ安息香酸(1.93 g、10ミリモル)を20 mlのアセトンに
溶解した。炭酸セシウム(5.29 g、15ミリモル)、次にヨードメタン(1.0 ml、15
ミリモル)を添加した。この反応混合液を1時間加熱還流し、室温に冷却した。次
に、この懸濁液を40 mlのエチルエーテルで希釈した。固形分をろ過により除去
し、エチルエーテルで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発して標記化合物を定量的収
量で透明な油状物として得た。 (b) 2-シアノ-4,5-ジフルオロ安息香酸メチルエステル 上記油状物(2.06 g、10ミリモル)を10 mlのN-メチルピロリジノンに溶解した
。シアン化銅(I)(1.79 g、20ミリモル)を添加した。この混合液を窒素下195℃で
1時間加熱した。室温に冷却した後、この溶液を100 mlの水で希釈した。得られ
た固形物をろ過により集めた。次に、この固形物を30 mlの水中のシアン化カリ
ウム(0.5 g)の急速撹拌溶液に1時間懸濁した。EtOAc (30 ml)を添加した。混合
液をケイソウ土でろ過した。有機層を分離し、水相をEtOAc (20 ml×2)で抽出し
た。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下で除去した。残留物をエチルエーテルと石油エーテルから結晶化して標記化
合物を黄色固形物(1.26 g、64 %)として得た。
【０４７８】 (c) 5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-イミノ-1H-イソインドール-1-オン 上記固形物(0.493 g、2.5ミリモル)を20 mlのMeOHに溶解した。この溶液を0℃
においてアンモニアで飽和し、次に加圧チューブ内で室温で3日間撹拌した。固
形物をろ過により集め、エチルエーテルで洗浄して標記撹拌を黄色固形物(0.363
g、80 %)として得た。 実施例86の手順に従って5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-イミノ-1H-イソイン
ドール-1-オンと2-アミノ-N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロ
ヘキシルプロピオンアミド二塩酸塩から標記化合物を調製した。MS, m/z 458.3
= M+1.
【０４７９】 実施例89
【０４８０】
【化９２】
【０４８１】N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(2-オキソ-2H-
ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)プロピオンアミド 実施例81の手順に従って4-クロロベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オン(ベンゾ[e
][1,3]オキサジン-2,4-ジオンとPCl5から還流トルエン中で調製した)と2-アミノ
-N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド
二塩酸塩から出発して標記化合物を調製した。MS, m/z 438 = M+1.
【０４８２】 実施例90
【０４８３】
【化９３】
【０４８４】N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(4-シアノピリミジン-2-イルアミ
ノ)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド (方法G) 2-クロロ-4-ピリミジンカルボニトリル(0.3ミリモル、Daves, G. D. Jr., O'B
rien, D. E., Cheng, C. C. J. Het. Chem, 1964, 1, 130)と2-アミノ-N-(4-シ
アノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド(0.7ミリ
モル)をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.6ミリモル)を含有するアセトニトリ
ル(10 ml)に溶解した。この溶液を17時間穏やかに加熱還流した。揮発分を蒸発
させ、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液 = EtOAc、次にMeOH)処
理した。メタノール性画分を濃縮して無色の固形物を得、これを再びクロマトグ
ラフィー(10% MeOH/EtOAc)処理して標記化合物を無色の固形物(52%)として得た
。この物質をジクロロメタン/石油エーテルから再結晶した。
【０４８５】 実施例91
【０４８６】
【化９４】
【０４８７】N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(4-トリフルオロメチルピリミジン -2-イルアミノ)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド 実施例90の手順に従って2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジンと2-アミ
ノ-N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミ
ドから標記化合物を調製した。MS, m/z 439.5 = M+1.
【０４８８】 実施例92
【０４８９】
【化９５】
【０４９０】 N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2[N-シアノモルホ
リン-4-カルボキシイミドイル)アミノ]プロピオンアミド (方法H) (a) 2-(N-シアノ-イミノメチレンアミノ)-N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-
イル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド イソプロパノール(5.0 ml)中のジフェニルシアノカーボンイミデート(455 mg
、1.91ミリモル)、2-アミノ-N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シク
ロヘキシルプロピオンアミド二塩酸塩(680 mg、1.86ミリモル)及びN,N-ジイソプ
ロピルエチルアミン(482 mg、3.73ミリモル)の溶液を室温で一晩撹拌した。次に
、反応混合液をろ過して所望のカルボジイミドを白色粉末(140 mg、22%)として
得た。この物質を精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.80-1.00
(m, 2H), 1.05-1.20 (m, 1H), 1.20-1.40 (2H), 1.50-1.85 (m, 8H), 2.32 (s,
3H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 4H), 2.85-2.95 (m, 2H), 4.10-4.20
(m, 1H), 8.77 (br s, 1H). MS, m/z 343 = M+1. (b) 2-(N-シアノベンズイミドイルアミノ)-N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-
イル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド テトラヒドロフラン(1 ml)中の2-(N-シアノイミノメチレンアミノ)-N-(4-シア
ノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド(120 mg、0
.35ミリモル)の懸濁液をモルホリン(4 ml、45.9ミリモル)で処理した。反応混合
液を室温で3日間撹拌し、濃縮乾固した。残留物を20×250 mm C18 逆相カラムを
用いたHPLCで精製し、その方法は20% アセトニトリル/水〜90% アセトニトリル/
水であった。MS, m/z 430 = M+1.
【０４９１】 実施例93
【０４９２】
【化９６】
【０４９３】 N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-[(ジメチルカル
バモイルイミノモルホリン-4-イルメチル)アミノ]プロピオンアミド (方法H) (a) N,N-ジエチルカルバモイルチオシアネート 80℃における乾燥アセトニトリル (25 ml)中のソジウムイソシアネート(3.30
g、40.7ミリモル)の懸濁液を、乾燥アセトニトリル(15 ml)中のN,N-ジエチルカ
ルバモイルクロリド(5.0 g、36.9ミリモル)の溶液で滴下処理した。反応混合液
を80℃で50分間撹拌し、室温に冷却し、微細なガラスフリットでろ過した。得ら
れたろ液をアセトニトリル中のN,N-ジエチルカルバモイルチオシアネートの0.9
M溶液として用いた。
【０４９４】 (b) N-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(3-ジエチ
ルアミノカルボニルチオウレイド)プロピオンアミド アセトニトリル(4 ml)中の2-アミノ-N-(-4-シアノ-1-プロピルピペリジン-4-
イル)-3-シクロヘキシルプロピオンアミド二塩酸塩(560 mg、1.53ミリモル)とト
リエチルアミン(500μL、3.59ミリモル)の溶液をアセトニトリル (3.0 ml、2.7
ミリモル)中のN,N-ジエチルカルバモイルチオシアネートの溶液で処理した。反
応混合液を室温で一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮した。得られた残留物をクロマ
トグラフィー(溶離液として酢酸エチル: ヘキサン1:1、次に酢酸エチル、最後に
メタノール: 塩化メチレン1:9)処理して所望の生成物を淡黄色の固形物(340 mg
、49%)として得た。MS, m/z 451.3 = M+1. 乾燥アセトニトリル (4 ml)中の得られたチオウレア(340 mg、0.75ミリモル)
とトリエチルアミン(230μL、1.65ミリモル)の溶液を塩化水銀(II)(225 mg、0.8
3ミリモル)とモルホリン(200μL、2.23ミリモル)で処理することにより標記化合
物を調製した。反応混合液を室温で4時間撹拌し、0.45μmのフィルターディスク
でろ過した。得られたろ液をシリカカラム(溶離液として5% メタノール/塩化メ
チレン)でろ過し、得られた粗生成物を20×250 mm C18 逆相カラムを用いたHPLC
で更に精製し、その方法は20% アセトニトリル/水〜アセトニトリルであった。M
S, m/z 504.6 = M+1. 次の実施例を方法Hにより同様の方法で調製した。
【０４９５】 実施例94 {[1-(4-シアノ-1メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエチ
ルアミノ]ピロリジン-1-イルメチル}カルバミン酸エチルエステル. MS, m/z 4
61 = M+1.
【０４９６】 実施例95 {[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエ
チルアミノ]ピペリジン-1-イル-メチル}カルバミン酸エチルエステル. MS, m/z
477 = M+1.
【０４９７】 実施例96 {アゼパン-1-イル-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-
シクロヘキシルエチルアミノ]-メチレン}カルバミン酸エチルエステル. MS, m/
z 490 = M+1.
【０４９８】 実施例97 {アゾカン-1-イル-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-
シクロヘキシルエチルアミノ]メチレン}カルバミン酸エチルエステル. MS, m/z
504 = M+1.
【０４９９】 実施例98 1-{[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル
エチルアミノ]エトキシカルボニルイミノメチル}ピペリジン-4-カルボン酸エチ
ルエステル. MS, m/z 548 = M+1.
【０５００】 実施例99 1-{[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル
エチルアミノ]エトキシカルボニルイミノメチル}ピペリジン-3-カルボン酸エチ
ルエステル. MS, m/z 548 = M+1.
【０５０１】 実施例100 [[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエ
チルアミノ]-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)メチレン]カルバミン酸
エチルエステル. MS, m/z 545 = M+1.
【０５０２】 実施例101 {[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカル
バモイル)-2-シクロヘキシルエチルアミノ]メチレン}カルバミン酸エチルエステ
ル. MS, m/z 559 = M+1.
【０５０３】 実施例102 [[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエ
チルアミノ]-(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチレン]カルバミン酸エチルエス
テル. MS, m/z 553 = M+1.
【０５０４】 実施例103 [[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエ
チルアミノ]-(4-エチルピペラジンエチルピペラジン-1-イル)メチレン]カルバミ
ン酸エチルエステル. MS, m/z 505 = M+1.
【０５０５】 実施例104 {(4-アセチルピペラジン-1-イル)-[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカ
ルバモイル)-2-シクロヘキシルエチルアミノ]メチレン}カルバミン酸エチルエス
テル. MS, m/z 519 = M+1.
【０５０６】 実施例105 4-{[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル
エチルアミノ]エトキシカルボニルイミノメチル}ピペラジン-1-カルボン酸エチ
ルエステル. MS, m/z 549 = M+1.
【０５０７】 実施例106 [[1-(4-シアノ-1-メチルピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシルエ
チルアミノ]-(3,3,5-トリメチル-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-6-イル)メチレ
ン]カルバミン酸エチルエステル. MS, m/z 544 = M+1.
【０５０８】 上記方法によって次の実施例を行うことができる。
【０５０９】
【０５１０】
【０５１１】
【０５１２】
【０５１３】
【０５１４】
【０５１５】
【０５１６】
【０５１７】
【０５１８】
【０５１９】
【０５２０】
【０５２１】
【０５２２】
【０５２３】
【０５２４】
【０５２５】
【０５２６】
【０５２７】
【０５２８】
【０５２９】
【０５３０】
【０５３１】治療的使用法 本発明の化合物は、カテプシンS、K、F、L及びBの活性を阻害するのに有効で
ある。そのようにするために、これらの化合物は、システインプロテアーゼによ
って仲介される疾患過程を遮断するのに有効である。 本発明の化合物は、カテプシンSによる不変鎖のCLIPへの分解を効果的に遮断
するので、抗原提示及び抗原特異免疫応答を阻害する。抗原特異免疫応答の制御
は、自己免疫疾患や他の望ましくないT細胞仲介免疫応答を治療する魅力的な手
段である。従って、そのような症状に本発明の化合物を用いる治療方法が提供さ
れる。慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎
、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、乾癬、グレーブス病、重症筋無力症、
強皮症、糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、インスリン依存性糖尿病、又は喘息を
含むがこれらに限定されない自己免疫疾患や不適切な抗原特異免疫応答を含む他
の疾患が包含される。本発明の化合物は、また、アルツハイマー病やアテローム
性動脈硬化のような細胞外タンパク質分解と関連がある他の疾患を治療するため
に使用し得る。本発明の化合物は、また、本発明の化合物は、上記に関係しない
又は発明の背景に記載された不適切な自己免疫応答、T細胞仲介免疫応答、又は
カテプシンSによって仲介される細胞外タンパク質分解と関連がある他の疾患を
治療するために使用し得る。従って、本発明は、また、自己免疫疾患をモジュレ
ートする方法であって、本発明の化合物の薬学的に有効な量を治療をそのような
治療を必要としている患者に投与する段階を含んでいる前記方法を提供する。
【０５３２】 本発明の化合物は、また、カテプシンKの阻害を含んでいる。そのようにする
ために、骨コラーゲンや他の骨マトリックスプロテアーゼの不適切な分解を遮断
することができる。従って、疾患の過程が骨粗鬆症のような役割を果たしている
疾患の治療方法が提供される。カテプシンF、L及びBの阻害も上記のシステイン
プロテアーゼの活性部位と類似性があるために本発明の範囲内である。 治療的使用については、本発明の化合物は、慣用的な剤形で慣用的な方法で投
与することができる。投与経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢内、注
入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるがこれらに限定されない。好
ましい投与方法は、経口や静脈内である。 本発明の化合物は、単独で又は他の活性成分を含む、阻害剤の安定性を高める
、ある実施態様においては本発明の化合物を含む医薬組成物の投与を容易にする
、高溶解又は高分散を与える、阻害活性を高める、補助治療を与える等の補助剤
と共に投与することができる。有利には、そのような併用治療は、少量の慣用的
治療剤を用いるので、それらの薬剤を単独治療として用いたときに受ける毒性や
有害な副作用を回避する。本発明の化合物は、慣用的治療剤又は他の補助剤と単
一の医薬組成物へ物理的に組合わせることができる。有利には、そのときに本化
合物を単一剤形で共に投与することができる。ある実施態様においては、そのよ
うな化合物の組合わせを含む医薬組成物は、少なくとも約15％、好ましくは少な
くとも約20％の本発明の化合物(w/w)又はその組合わせを含有している。また、
本化合物は、別個に投与することもできる(連続か又は同時に)。別個の投薬は、
投薬用法にかなりの可撓性が可能である。
【０５３３】 上記のように、本発明の化合物の剤形は、当業者に既知の薬学的に許容しうる
担体や補助剤を含んでいる。これらの担体や補助剤としては、例えば、イオン交
換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝
物質、水、塩又は電解質又はセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形とし
ては、錠剤、カプセル、カプレット、リキッド、溶液、懸濁液、エマルジョン、
ロゼンジ、シロップ、再構成散剤、顆粒、坐薬又は経皮貼付剤が含まれる。その
ような剤形を調製する方法は既知である（例えば、H.C. Ansel & N.G. Popovish
, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea &
Febiger (1990)を参照されたい）。用量レベルと必要量は、当該技術において十
分に認識されており、個々の患者に適した有効な方法と技術から当業者によって
選択することができる。ある実施態様においては、用量レベルは、70 kgの患者
に対して約10〜1000 mg/投与量の範囲である。1日1回の投与で十分であるが、1
日5回まで投与することができる。経口投与については、2000 mg/日までを必要
とすることができる。当業者が理解するように、具体的な要因によっては少量又
は多量の投与量を必要とすることができる。例えば、個々の用量と治療法は、患
者の全身の健康状態、患者の疾患又はその素因の重篤度又は経過、又は治療する
医師の判断のような要因に左右される。
【０５３４】生物学的性質の評価 ヒト組換えカテプシンSの発現と精製 ヒトカテプシンSのクローニング: U937 RNAを、カテプシンS cDNAを特異的に増幅するために設計されたプライマ
ーA (5'cacaatgaaacggctggtttg 3')とプライマーB (5'ctagatttctgggtaagaggg 3
')とを逆転写酵素/ポリメラーゼ鎖反応に供した。得られた900 bp DNA断片を pG
EM-T (プロメガ)の中へサブクローン化し、配列決定して同一性を確認した。こ
の構築物を後続のすべての操作に用いた。この手順は、既知の遺伝子のクローニ
ングに典型的なものであり、その分野では確立されている。
【０５３５】 ヒトPre-Pro-Cat Sを、pGem-Tベクター(プロメガ(Promega)、2800ウッズホロ
ーRd、マディソン、ウィスコンシン州53711)から制限酵素SacIIによる消化よっ
て除去し、続いてT4 DNAポリメラーゼにより処理して平滑断端、及び SalIによ
る第2制限酵素消化物を生成させる。制限酵素BamH1で切断し、平滑断端にし、次
に制限酵素SalIで切断したpFastBac1供与プラスミド(ギブコ(Gibco)BRL、8717グ
ローブモントCr.、ゲイザースバーグ、メリーランド州20884)の中へサブクロー
ン化した。連結反応混合物を用いてDH5aコンピテント細胞(ギブコBRL)を形質転
換し、100μg/mlアンピシリンを含有するLBプレート上に塗布する。50μg/mlア
ンピシリンを含有するLB培地の一夜培養でコロニーを増殖させ、プラスミドDNA
を単離し、正しい挿入物を制限酵素消化によって確認した。組換えpFastBac供与
プラスミドをDH10Bacコンピテント細胞(ギブコBRL)に形質転換した。50μg/mlカ
ナマイシン、7μg/mlゲンタマイシン、10μg/mlテトラサイクリン、100μg/ml B
luo-gal、及び40μg/ml IPTGを含有するLBプレートから大きな白色コロニーを集
めた。DNAを分離し、CellFECTIN試薬(ギブコBRL)を用いてSf9挿入細胞をトラン
スフェクトするために用いた。72時間後に細胞と上清を収集した。ウイルスの上
清を2回継代し、上清のPCRによってCat Sの存在を確認した。 SF9細胞を、組換えバキュロウイルスでMOI 5に48〜72時間インフェクトした。
細胞沈降物を溶解し、pH 4.5の緩衝液中37℃で2時間インキュベートしてプロ型
から活性成熟型に活性化する(Bromme, D & McGrath, M., Protein Science, 199
6, 5:789-791.)。Cat Sの存在を、ウサギ抗ヒトproCat Sを用いたSDS-PAGE及び
ウェスタンブロットによって確認した。
【０５３６】カテプシンSの阻害 バキュロウイルス中で発現させたヒト組換えカテプシンSを緩衝液中 10nMの最
終濃度で用いる。緩衝液は、50mM酢酸ナトリウム、pH 6.5、2.5mMEDTA、2.5mMTC
EPである。酵素を化合物か又はDMSOと37℃で10分間インキュベートする。基質7-
アミノ-4-メチルクマリン、CBZ-L-バリル-L-バリル-L-アルギニンアミド(モレキ
ュラープローブによる外注合成)を水で20μMに希釈し(最終濃度5μM)、分析する
ために添加し、37℃で10分間更にインキュベートする。360nmの励起と460nmの発
光で読取ったときのDMSO対照に比べて蛍光の減少により化合物の活性を測定する
。 上記例について上記分析におけるカテプシンSの阻害を評価した。すべてIC50
値が100マイクロモル以下であった。
【０５３７】カテプシンK、F、L及びBの阻害: 本発明の具体的な化合物によるこれらの酵素の阻害を、技術が認識された下記
の方法を用いることにより過度に実験せずに求めることができる。これらの方法
の各々は本願明細書に含まれるものとする。 カテプシンB、及びLの分析は、次の文献に見出される。 1. Methods in Enzymology, Vol.244, Proteolytic Enzymes: Serine and Cyst
eine Peptidases, Alan J. Barrett, ed. カテプシンKの分析は、次の文献に見出される。 2. Bromme, D., Okamoto, K., Wang, B. B., & Biroc, S. (1996) J. Biol. Che
m. 271, 2126-2132. カテプシンFの分析は、次の文献に見出される。 3. Wang, B., Shi, G.P., Yao, P.M., Li, Z., Chapman, H.A., & Bromme, D.
(1998) J. Biol. Chem. 273, 32000-32008. 4. Santamaria, I., Velasco, G., Pendas, A.M., Paz, A., & Lopez-Otin, C
(1999) J. Biol. Chem. 274, 13800-13809. 上記分析においてカテプシンK、F、L及びBの阻害を評価すべき好ましい化合物
のIC50値は、好ましくは100マイクロモル以下である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4965 Ａ６１Ｋ 31/4965 ４Ｃ０６９ 31/506 31/506 ４Ｃ０８６ 31/536 31/536 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 5/14 5/14 9/10 9/10 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/08 19/08 21/04 21/04 25/00 25/00 25/02 １０１ 25/02 １０１ 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/02 37/02 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/66 211/66 309/14 309/14 335/02 335/02 401/12 401/12 403/06 403/06 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 451/04 451/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＥ，ＡＵ，Ｂ Ｇ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＲ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ヒッキー ユージーン アール アメリカ合衆国 コネチカット州 06811 ダンバリー ウッドバリー ドライヴ ５ (72)発明者 リウ ウェイミン アメリカ合衆国 コネチカット州 06484 シェルトン ウェイクリー アヴェニュ ー 56 イーエックスティー ＃12 (72)発明者 マーウィック ティナ エム アメリカ合衆国 コネチカット州 06776 ニュー ミルフォード テイラー ロー ド 114 (72)発明者 スペロ デニス エム アメリカ合衆国 コネチカット州 06896 ウェスト レッディング リメキルン ロード 18 (72)発明者 サン サンシン アメリカ合衆国 コネチカット州 06811 ダンバリー パダナラム アヴェニュー 38 21ビー (72)発明者 トムソン デイヴィッド エス アメリカ合衆国 コネチカット州 06877 リッジフィールド ミニットマン ロー ド 166 (72)発明者 ワード ヤンシー ディー アメリカ合衆国 コネチカット州 06482 サンディー フック ナラガンセット トレイル 11 (72)発明者 ヤング エリック アール アール アメリカ合衆国 コネチカット州 06810 ダンバリー アヴァロン ヴァリー ド ライヴ 10232 Ｆターム(参考） 4C023 JA02 4C054 AA02 CC02 DD01 EE01 FF30 FF31 4C062 AA15 AA29 4C063 AA01 BB03 BB09 CC06 CC10 CC12 CC29 CC34 CC54 CC61 CC92 DD03 DD06 DD10 EE01 4C064 AA02 CC01 DD08 EE06 FF03 GG04 GG16 HH04 4C069 AA01 CC13 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC07 BC21 BC42 BC48 BC50 BC72 BC73 BC81 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA20 ZA45 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB05 ZB13 ZC06

Claims (47)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I)の化合物及びその医薬上許される誘導体。 【化１】 〔式中、 Hetはピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、
    テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル
    、ヘキサヒドロピリダジニル、ピペラジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン
    -2-イルアミン、ジヒドロ-オキサゾリル、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1
    ,2,6-チアジアジナニル-1,1-ジオキシド、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド
    又はイミダゾリジニル-2,4-ジオンであり、夫々が必要により一つ以上のR5で置
    換されていてもよく、 ＹはＯ又はＳであり、 R1はC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、C3-7シクロアルキル、
    フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、C1-5アルキルスルホニ
    ルC1-5アルキル、C3-7シクロアルキルスルホニルC1-5アルキル、アリールスルホ
    ニルC1-5アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリ
    ニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエ
    ニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
    、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
    ゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリ
    ニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、又はアミノであり
    、R1は必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 RaはC1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル
    、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニ
    ル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
    、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イン
    ドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾ
    リル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリ
    ニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-5アルコキシ、C1-5アルカノイル、C1
    -5アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-5アルコキシカル
    ボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素
    原子は独立にC1-8アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
    ニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、
    ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
    リル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、
    ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキ
    ノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていて
    もよい〕であり、又は RaはC1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ、アリール
    チオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウ
    レイド〔いずれかの窒素原子が独立にアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フ
    ラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリ
    アゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
    、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
    キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換され
    ていてもよい〕、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニル
    アミノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5
    アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノス
    ルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にアルキル
    、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
    ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、
    チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミ
    ジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイ
    ミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又
    はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕、ハロゲン、ヒド
    ロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり
    、Raは更に必要により一つ以上のRbにより置換されていてもよく、 RbはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アリー
    ルオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シア
    ノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり、 R2は水素又はC1-3アルキルであり、 R3は水素、C1-5アルキル、C2-5アルキレン、C3-7シクロアルキル、アリールC1
    -3アルキル又はアリールであり、R3は必要により一つ以上のRcにより置換されて
    いてもよく、 RcはC1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニ
    ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
    ル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イ
    ンドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチア
    ゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-5ア
    ルコキシ、アリールオキシ、C1-5アルカノイル、アロイル、C1-5アルコキシカル
    ボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ
    、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル
    、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニ
    ル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
    、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イン
    ドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾ
    リル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一
    置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は RcはC1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    いずれかの窒素原子が独立にC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニ
    ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾ
    リル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベ
    ンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノ
    リニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されてい
    てもよい〕、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミ
    ノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アル
    キルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホ
    ニル、アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル
    、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
    ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、
    チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミ
    ジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイ
    ミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又
    はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕、ハロゲン、ヒド
    ロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり
    、Rcは更に必要により一つ以上のRdにより置換されていてもよく、 RdはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、C1-5
    アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、アミノ、ハ
    ロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグア
    ニジノであり、 R4は水素又はC1-3アルキルであり、 R5はC1-5アルキル鎖（必要により１個又は２個のＯ又はＳにより中断されてい
    てもよい）、フェニル、ナフチル、アリールC1-3アルキル、フラニル、チエニル
    、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-5アルカノイル、ア
    ロイル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ベンジルオキ
    シカルボニル、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル、アリール、
    ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニ
    ル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル又
    はキノリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は R5はC1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-5アルキ
    ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニ
    ル、アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にアルキル、アリ
    ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
    ジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾ
    リル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリジニルカ
    ルボニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチ
    エニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル
    、キナゾリニル、キノキサリニル又はアリールスルホニルにより一置換又は二置
    換されていてもよい〕であり、又はR5はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボ
    キシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり、R5は更に必要により一
    つ以上のReにより置換されていてもよく、 ReはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニ
    ル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル
    、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ
    フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニ
    ル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、C1
    -5アルコキシ、アリールオキシ、アロイル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-5
    アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、
    チエニル、ピロリル又はピリジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕
    、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ベンジルオキ
    シ、アリールC1-3アルコキシカルボニル、アミジノ又はグアニジノであり、 ＸはＯ又はＳである〕
  2. 【請求項２】 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロ
    チオピラニルであり、夫々の環が一つ以上のR5で置換されており、 ＹがＯであり、 R1がC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジ
    ル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジ
    ニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピラジニル、イン
    ドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサ
    ゾリル又はアミノであり、R1が必要により一つ以上のRaにより置換されていても
    よく、 RaがC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピペリジニル、インドリニル、モル
    ホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、C1-3アル
    コキシ、C1-3アルカノイル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシ、C1
    -3アルコキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独
    立にC1-5アルキル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フ
    ラニル、チエニル又はピリジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕で
    あり、又は RaがC1-5アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-3アルキルスルホニル、
    フェニルスルホニル、ウレイド〔いずれかの窒素原子が独立にアルキル、フェニ
    ル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チエニル又はピリジニルにより置
    換されていてもよい〕、C1-3アルコキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバ
    モイルオキシ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1
    -5アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原
    子は独立にC1-5アルキル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニ
    ル、フラニル、チエニル又はピリジニルにより一置換又は二置換されていてもよ
    い〕、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトロ又はシアノであり、
    Raが更に必要により一つ以上のRbにより置換されていてもよく、 Rbがハロゲン、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、オキソ又はシアノであり、 R2が水素であり、 R3がC1-5アルキルもしくはC2-5アルキレン、C4-6シクロアルキル又はベンジル
    であり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていてもよく、 RcがC1-4アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、C1-4アルコキ
    シ、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジルオキシ、インドリニル、イミダゾリル、
    C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、
    カルボキシ、ニトロ又はシアノであり、Rcが更に必要により一つ以上のRdにより
    置換されていてもよく、 Rdがメチル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシ、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、ニトロ又はシアノであり、 R4が水素であり、 R5がC1-4アルキル鎖（必要により１個のＯ又はＳ原子により中断されていても
    よい）、フェニル、フェニルC1-2アルキル、フラニル、ピリミジニル、チエニル
    、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル〔
    その窒素原子は独立にC1-5アルキル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、
    ピペラジニル、フラニル、チエニル又はピリジニルにより一置換又は二置換され
    ていてもよい〕、C1-3アルキルチオ、フェニルチオ、C1-5アルキルアミノスルホ
    ニル、フェニルアミノスルホニル、C1-5アルキルアミノ〔その窒素原子は独立に
    ナフチルスルホニル又はピリジニルカルボニルにより一置換又は二置換されてい
    てもよい〕、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ又はシアノであり、R5 が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく、 ReがC1-3アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチルメチル、ピペリ
    ジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
    ル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、C1-4アル
    コキシ、ベンゾイル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル、フェニル、
    ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、チエニル又はピリジニルにより一置換
    又は二置換されていてもよい〕、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであ
    り、かつ ＸがＯである請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R1がメチル、エチル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル
    、ピリジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ベンジル、ベンゾフラニル、
    シクロヘキシル、キノリニル又はアミノであり、R1が必要により一つ以上のRaに
    より置換されていてもよく、 RaがC1-3アルキル、フェニル、ピペリジニル、チエニル、C1-3アルコキシ、フ
    ェノキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ、C1
    -3アルカノイルアミノ、チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、C1-3アルキルチオ
    又はクロロであり、Raが更に必要により一つ以上のRbにより置換されていてもよ
    く、 Rbがブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであ
    り、 R3がメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、プロペニル、ブテ
    ニル、イソブテニル、C3-7シクロアルキル又はベンジルであり、R3が必要により
    一つ以上のRcにより置換されていてもよく、 Rcがメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、te
    rt-ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、シクロヘキシル、
    フェニル、ナフチル、イミダゾリル、インドリニル、ブロモ、クロロ、フルオロ
    、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトロ、ベンゾイル、ベンジルオ
    キシ、N-ベンジルイミダゾリル又はシアノであり、Rcが更に必要により一つ以上
    のRdにより置換されていてもよく、 Rdがメチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、ニトロ又はヒドロキシ
    であり、 R5がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、te
    rt-ブチル、フェニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロピキ
    シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブチル
    オキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル及びピリミジニルであり、R5が更
    に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく、 Reがメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、フェニル、メトキシ、エト
    キシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブト
    キシカルボニル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ又は
    シアノである請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Hetがピペリジニル又はピロリジニルであり、 R1がN-アセチルアミノフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、m-フェ
    ノキシフェニル、モルホリニル、ピラジニル、ピリジニル、フラニル、クロロチ
    エニル、チエニル又はチエニルメチルであり、 R3がn-ブチル、イソブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロヘキシルメチル、
    p-メトキシベンジル又は2-ナフチルメチルであり、かつ R2及びR3（それらが異なる場合）並びにそれらが結合されている炭素により形
    成された立体中心の配置がＬと特定され、かつ R5がメチル、プロピル、イソプロピル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシ
    カルボニル、ベンジル、フェネチル、N,N-ジメチルアミノアセチル又はピリミジ
    ニルである請求の範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Hetがピペリジン-4-イル又はピロリジニルであり、 R1がモルホリニル又はN-アセチルアミノフェニルであり、 R3が2,2-ジメチルプロピル又はシクロヘキシルメチルであり、かつ R5がメチル、プロピル、イソプロピル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシ
    カルボニル、ベンジル、フェネチル、N,N-ジメチルアミノアセチル又はピリミジ
    ニルである請求の範囲第４項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 一般式(II)の化合物及びその医薬上許される誘導体。 【化２】 〔式中、 Hetはアゼパニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセパニ
    ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル
    、オキセタニル、アゾカニル、オキソカニル、1,3-ジアゾカニル、1,4-ジアゾカ
    ニル、1,5-ジアゾカニル、1,3-ジオキソカニル、1,4-ジオキソカニル、1,5-ジオ
    キソカニル、1,3-オキサゾカニル、1,4-オキサゾカニル、1,5-オキサゾカニル、
    1,3-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパニル、1,3-ジオキセパニル、1,4-ジオキセパニ
    ル、1,3-オキサゼパニル、1,4-オキサゼパニル、1,2-チアゾカニル-1,1-ジオキ
    シド、1,2,8-チアジアゾカニル-1,1-ジオキシド、1,2-チアゼパニル-1,1-ジオキ
    シド、1,2,7-チアジアゼパニル-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェニル、
    ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ピペラジニル、1,4,5,
    6-テトラヒドロピリミジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒド
    ロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル
    、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,6-チアジアジナニル-1,1-ジオキシド
    、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、イミダゾリジニル-2,4-ジオン、イミダ
    ゾリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロピリジニル、チオモル
    ホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロピラニル、ジチアニル、デカヒドロ-キノ
    リニル、デカヒドロ-イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリニル、イン
    ドリニル、オクタヒドロ-キノリジニル、ジヒドロ-インドリジニル、オクタヒド
    ロ-インドリジニル、オクタヒドロ-インドリル、デカヒドロキナゾリニル、デカ
    ヒドロキノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニル又は1,2,3,4-テトラ
    ヒドロキノキサリニル、 C6-C10ブリッジされた二環式環（１個以上の炭素原子が必要によりＮ、Ｏ及び
    Ｓから選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよい） であり、 夫々が必要により一つ以上のR5で置換されていてもよく、 ＹはC(O)、C(S)又はS(O)2であり、 R1は結合、水素、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、アリールオキシ、C3-8シ
    クロアルキル、C3-8シクロアルキルオキシ、アリール、ベンジル、テトラヒドロ
    ナフチル、インデニル、インダニル、C1-10アルキルスルホニルC1-10アルキル、
    C3-8シクロアルキルスルホニルC1-10アルキル、アリールスルホニルC1-10アルキ
    ル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
    ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
    チオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピ
    ロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジ
    ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、
    インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチ
    アゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イ
    ソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナ
    ゾリニル、ベンゾオキサゾリル及びキノキサリニルから選ばれる）、複素環オキ
    シ（その複素環部分はこの節に記載されたものから選ばれる）、ヒドロキシ又は
    アミノであり、R1は必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raは結合、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナ
    フチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
    、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロ
    リル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
    、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
    ゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベ
    ンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサ
    リニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、ア
    リールオキシ、ベンジルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシ
    カルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-10アル
    キル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
    ル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ
    ル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピ
    リミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
    ゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニ
    ル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は RaはC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フ
    ラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリ
    アゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
    、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
    キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換され
    ていてもよい〕であり、又は RaはC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C
    1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキ
    ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホ
    ニル、アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-10アルキ
    ル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
    、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル
    、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリ
    ミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
    イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル
    又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Raはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
    サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raは更に必要により一つ以上のRbによ
    り置換されていてもよく、但し、R1及びRaは同時に結合であり得ないことを条件
    とし、 Rbは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいC1-6飽和又は不飽和
    分岐又は非分岐炭素鎖（一つ以上の炭素原子が必要によりＯ、Ｎ、S(O)、S(O)2
    又はＳにより置換されていてもよく、また前記鎖が必要により1-2個のオキソ基
    、-NH2、又は一つ以上のC1-4アルキルで置換されていてもよい）、ピロリジニル
    、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニ
    ル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
    、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イン
    ドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾ
    リル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルであり、
    又は RbはC3-6シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、モノ-C1-5アルキル
    アミノ、ジ-C1-5アルキルアミノ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノで
    あり、 R2は水素又はC1-3アルキルであり、 R3は結合、水素、C1-10アルキル、C2-10アルキレン、C3-8シクロアルキル、ア
    リールC1-5アルキル又はアリールであり、R3は必要により一つ以上のRcにより置
    換されていてもよく、 RcはC1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニ
    ル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、ビシクロ〔
    4.1.0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペンタ
    ニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ピロリ
    ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イン
    ドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル
    、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル
    、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリ
    ミジニル、ピラジニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、オクトヒドロベ
    ンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
    チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニ
    ル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-10アルコキシ、アリ
    ールオキシ、C1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、アリ
    ールオキシカルボニル、C1-10アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモ
    イル〔その窒素原子は独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラ
    ニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリア
    ゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、
    ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キ
    ノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は
    二置換されていてもよい〕であり、又は RcはC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フ
    ラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリ
    アゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
    、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
    キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換され
    ていてもよい〕であり、又は RcはC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C
    1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキ
    ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホ
    ニル、アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-10アルキ
    ル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
    、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル
    、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリ
    ミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
    イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル
    又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Rcはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ
    又はグアニジノであり、Rcは更に必要により一つ以上のRdにより置換されていて
    もよく、 RdはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-5アルキル、
    C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、アミノ
    、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又は
    グアニジノであり、 R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒になって必要により非芳香族5-
    7員シクロアルキル環又は複素環を形成してもよく、 R4は水素、ヒドロキシ又はC1-3アルキルであり、 R5は結合、水素、カルボニル、C1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキ
    ル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-10アル
    コキシ、アリールオキシ、C3-8シクロアルキル、アリール、ベンジル、テトラヒ
    ドロナフチル、インデニル、インダニル、C3-7シクロアルキルスルホニルC1-5ア
    ルキル、アリールスルホニルC1-5アルキル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニ
    ル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル
    、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル
    、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
    ル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ
    ジジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラ
    ニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、
    テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナ
    ゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ベンゾオキサゾリル及びキノキサリニル
    から選ばれる）、複素環オキシ（その複素環部分はこの節中に記載されたものか
    ら選ばれる）、C1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルカノイルオキシ、ベン
    ジルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールC1-5アルコキシカルボニル
    、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は
    独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
    、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロ
    リル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
    、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
    ゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリ
    ニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよ
    い〕であり、又は R5はC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔そのいずれかの窒素原子は独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、
    ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル
    、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
    トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インド
    リル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
    ル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換
    されていてもよい〕であり、又は R5はC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C
    1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキ
    ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホ
    ニル、アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-10アルキ
    ル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
    、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル
    、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリ
    ミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
    イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル
    又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は R5はハロゲン、ヒドロキシ、オキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、
    カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、R5は更に必要により一つ以上
    のReにより置換されていてもよく、 ReはC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1
    -10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル（その硫黄原子はスルホキシド
    又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキ
    ル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル
    、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニ
    ル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニ
    ル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジ
    ニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミ
    ダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、
    キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-10アルカノ
    イル、アロイル、C1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ
    、C1-10アルコキシカルボニル、アリールC1-3アルコキシカルボニル、アリール
    オキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-1
    0アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモル
    ホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニ
    ル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル
    、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナ
    ゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり
    、又は ReはC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フ
    ラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリ
    アゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
    、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
    キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換され
    ていてもよい〕であり、又は ReはC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C
    1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキ
    ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホ
    ニル、アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-10アルキ
    ル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
    、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル
    、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリ
    ミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
    イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル
    又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
    サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Reは更に必要により一つ以上のRfによ
    り置換されていてもよく、 RfはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、トリルスルホニル、C1-5アルコキシ
    、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ
    、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであ
    り、 ＸはＯ又はＳである〕
  7. 【請求項７】 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチ
    オピラニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニル、テトラヒドロフラニル
    、オキセタニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ピペ
    ラジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、オクタヒドロ-インドリジニル
    、オクタヒドロ-キノリジニル、デカヒドロ-キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ
    -キノリニル、ジヒドロオキサゾリル、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,
    6-チアジアジナニル-1,1-ジオキシド、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、イ
    ミダゾリジニル、ピラゾリジニル又はブリッジされた二環式環（アザビシクロ〔
    3.2.1〕オクタン、アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、アザ-ビシクロ〔2.2.2〕
    オクタン、アザ-ビシクロ〔3.2.2〕ノナン、アザ-ビシクロ〔2.1.1〕ヘキサン、
    アザ-ビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン、アザ-ビシクロ〔3.3.2〕デカン及び2-オキサ
    又は2-チア-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンから選ばれる）であり、 夫々の環が一つ以上のR5で置換されており、 ＹがC(O)又はS(O)2であり、 R1が結合、水素、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、C3-7シクロアルキル、アリ
    ールオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、C1-7アル
    キルスルホニルC1-7アルキル、C3-7シクロアルキルスルホニルC1-7アルキル、ア
    リールスルホニルC1-7アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、
    チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フ
    ラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリ
    ジニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インド
    リル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベ
    ンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル又はアミノであ
    り、R1が必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raが結合、C1-7アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリ
    ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラ
    ニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テ
    トラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラ
    ニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサ
    ゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-7ア
    ルコキシ、C1-7アルカノイル、C1-7アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベン
    ジルオキシ、C1-7アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイル
    オキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-7アルキル、アリール、ピロリ
    ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラ
    ニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テ
    トラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラ
    ニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、
    イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換され
    ていてもよい〕であり、又は RaがC1-7アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-7アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    いずれかの窒素原子が独立にC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、
    オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
    ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエ
    ニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、
    キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されていてもよい〕であり、又は RaがC1-7アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
    -7アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-7アルキルス
    ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-7アルキルアミノスルホニル、
    アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-7アルキル、アリ
    ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
    ジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリ
    アゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
    、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
    キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又
    は二置換されていてもよい〕であり、或いは Raがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
    サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raが更に必要により一つ以上のRbによ
    り置換されていてもよく、 RbがC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アリー
    ルオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シア
    ノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、 R2が水素又はメチルもしくはエチルであり、 R3が結合、水素、C1-5アルキル、C2-5アルキレン、C3-7シクロアルキル、アリ
    ールC1-3アルキル又はアリールであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換
    されていてもよく、 RcがC1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル
    、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、ビシクロ〔4.
    1.0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペンタニ
    ル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、
    モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テ
    トラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、
    オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラ
    ゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル
    、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソ
    キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ
    、C1-5アルカノイル、アロイル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカ
    ルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素
    原子は独立にC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
    ニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、
    ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
    リル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、
    ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキ
    ノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていて
    もよい〕であり、又は RcがC1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    いずれかの窒素原子が独立にC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニ
    ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾ
    リル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベ
    ンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノ
    リニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されてい
    てもよい〕であり、又は RcがC1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
    -5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルス
    ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、
    アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル、アリ
    ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
    ジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾ
    リル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル
    、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾ
    リル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノ
    キサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Rcがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ
    又はグアニジノであり、Rcが更に必要により一つ以上のRdにより置換されていて
    もよく、 RdがC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、
    C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり、 R4が水素又はメチルであり、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、
    C1-8アルキルアミノC1-8アルキル、C1-8アルキルチオC1-8アルキル（その硫黄原
    子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-8アルコキシ、ア
    リールオキシ、C3-7シクロアルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロナフチ
    ル、インダニル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモ
    ルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、
    チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、
    チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
    ル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベン
    ゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリ
    ニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル及びキノキサリニル
    から選ばれる）、複素環オキシ（その複素環部分はこの節中に記載されたものか
    ら選ばれる）、C1-7アルカノイル、アロイル、C1-7アルカノイルオキシ、ベンジ
    ルオキシ、C1-7アルコキシカルボニル、アリールC1-4アルコキシカルボニル、ア
    リールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立
    にC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオ
    モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル
    、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ
    フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニ
    ル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換
    されていてもよい〕であり、又は R5がC1-7アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-7アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    そのいずれかの窒素原子は独立にC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニ
    ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
    ラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル
    、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサ
    リニルにより置換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-7アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
    -7アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-7アルキルス
    ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-7アルキルアミノスルホニル、
    アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-7アルキル、アリ
    ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
    ジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
    リル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、
    ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキ
    ノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていて
    もよい〕であり、又は R5がハロゲン、ヒドロキシ、オキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又
    はカルボキサミドであり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されてい
    てもよく、 ReがC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルアミノC1-7ア
    ルキル、C1-7アルキルチオC1-7アルキル（その硫黄原子はスルホキシド又はスル
    ホンに酸化されていてもよい）、C1-7アルコキシ、C3-7シクロアルキル、アリー
    ル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホ
    リニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピ
    ラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、
    オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
    ニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベ
    ンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリ
    ニル、キノキサリニル、C1-5アルカノイル、アロイル、C1-5アルカノイルオキシ
    、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキ
    シカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-5アル
    キル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
    ル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
    リル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、
    ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキ
    ノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていて
    もよい〕であり、又は ReがC1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    いずれかの窒素原子が独立にC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、
    オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
    ニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベ
    ンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニ
    ルにより置換されていてもよい〕であり、又は ReがC1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
    -5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルス
    ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、
    アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル、アリ
    ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
    ジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリ
    ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエ
    ニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、
    キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕で
    あり、又は Reがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
    サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Reが更に必要により一つ以上のRfによ
    り置換されていてもよく、 Rfがメチル、エチル、t-ブチル、トリルスルホニル、C1-3アルコキシ、シクロ
    プロピル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、フェノキシ、ベンジルオキシ
    、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニト
    ロ又はカルボキサミドであり、かつ ＸがＯである請求の範囲第６項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニ
    ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル
    、オキセタニル、オクタヒドロ-インドリジニル、オクタヒドロ-キノリジニル又
    はアザビシクロ〔3.2.1〕オクタニルであり、夫々の環が必要により一つ以上のR5 で置換されていてもよく、 R1が結合、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C3-6シクロアルキル、アリールオ
    キシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、C1-3アルキルスルホニルC1-3アルキル、
    C3-6シクロアルキルスルホニルC1-3アルキル、アリールスルホニルC1-3アルキル
    、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニ
    ル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニ
    ル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル
    、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
    チアゾリル、ベンゾオキサゾリル又はアミノであり、R1が必要により一つ以上の
    Raにより置換されていてもよく、 Raが結合、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモル
    ホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
    ミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾオキサゾリル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイ
    ルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、アリ
    ールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立に
    C1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモ
    ルホリニル、ピペラジニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
    ル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルによ
    り一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は RaがC1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより置換されていて
    もよい〕であり、又は RaがC1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
    -3アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルス
    ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、
    アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、アリ
    ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペ
    ラジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Raがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
    サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raが更に必要により一つ以上のRbによ
    り置換されていてもよく、 RbがC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-3アルコキシ、アリー
    ルオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シア
    ノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、 R2が水素又はメチルであり、 R3が結合、水素、C1-5アルキル、C2-5アルキレン、C4-6シクロアルキル又はア
    リールC1-2アルキルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていて
    もよく、 RcがC1-4アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、
    ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、ビシクロ〔4.1.
    0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペンタニル
    、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モ
    ルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニ
    ル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル
    、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
    チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1
    -4アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、
    C1-3アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、C1-3アルカノイルオキシ、
    ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル又はアリ
    ールにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は RcがC1-3アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-5アルキル又はアリールにより置換されていて
    もよい〕であり、又は RcがC1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
    -3アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルス
    ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、
    アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル又はア
    リールにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Rcがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ
    又はグアニジノであり、Rcが更に必要により一つ以上のRdにより置換されていて
    もよく、 RdがC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-3アルコキ
    シ、フェノキシ、フェニルC1-3アルコキシ、ベンゾイル、ハロゲン、ヒドロキシ
    、オキソ又はシアノであり、 R4が水素であり、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、
    C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルチオC1-6アルキル（その硫黄原
    子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-6アルコキシ、フ
    ェノキシ、ナフチルオキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジ
    ル、インダニル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモ
    ルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル
    、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
    ミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
    チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニ
    ル及びベンゾオキサゾリルから選ばれる）、複素環オキシ（その複素環部分はこ
    の節中に記載されたものから選ばれる）、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、ナフ
    トイル、C1-4アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、C1-4アルコキシカルボニル
    、アリールC1-2アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキ
    シ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニ
    ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、
    イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一置換又は二置換されていて
    もよい〕であり、又は R5がC1-4アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-4アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    そのいずれかの窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジ
    ニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル
    、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ
    フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置
    換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-4アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-4ア
    ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-4アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-4アルキル、アリール
    、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニ
    ル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニ
    ル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一置換又は
    二置換されていてもよい〕であり、又は R5がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボ
    キサミドであり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく
    、 ReがC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチ
    ル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
    ル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラ
    ヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジ
    ニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチ
    アゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、
    キノキサリニル、C1-4アルカノイル、アロイル、C1-4アルカノイルオキシ、フェ
    ノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシ、C1-4アルコキシカルボニル、フェノ
    キシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-3
    アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、
    チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾ
    リル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、又はベ
    ンゾチアゾリルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は ReがC1-4アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-4アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニ
    ル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル
    、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジ
    ニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置換されていてもよい〕
    であり、又は ReがC1-4アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-4ア
    ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-4アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-4アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル
    、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
    ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
    、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより
    一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボ
    キサミドであり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく
    、 Rfがメチル、エチル、t-ブチル、トリルスルホニル、メトキシ、シクロプロピ
    ル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒド
    ロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドである請求の範囲第７項記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニ
    ル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル又はテトラヒドロチオピラニルであり
    、夫々の環が必要により一つ以上のR5で置換されていてもよく、 R1が結合、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C3-6シクロアルキル、アリールオ
    キシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
    ニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、
    チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジ
    ニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミ
    ダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル又はアミノであり、R1が必要
    により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raが結合、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロ
    リジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チ
    エニル、イミダゾリル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイル
    オキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、アリー
    ルオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1
    -3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモル
    ホリニル又はピペラジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、
    又は RaがC1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより置換されていて
    もよい〕であり、又は RaがC1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
    -3アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルス
    ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、
    アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、アリ
    ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペ
    ラジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Raがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
    サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raが更に必要により一つ以上のRbによ
    り置換されていてもよく、 Rbがメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロペン
    チル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロ
    ポキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒ
    ドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、 R2が水素であり、 R3が結合、C1-3アルキル、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ベンジル又
    はナフチルメチルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていても
    よく、 RcがC1-3アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、
    ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、ビシクロ〔4.1.
    0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペンタニル
    、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フラニル、テトラヒドロピラニル
    、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インド
    リル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、C1-3アルコキシ、
    フェノキシ、ナフチルオキシ、C1-2アルカノイル、ベンゾイル、C1-2アルコキシ
    カルボニル、フェノキシカルボニル、C1-2アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキ
    シ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル又はアリールにより一置
    換又は二置換されていてもよい〕であり、又は RcがC1-2アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル又はアリールにより置換されていて
    もよい〕であり、又は RcがC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2ア
    ルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル又はフェニ
    ルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Rcがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり、Rcが更に
    必要により一つ以上のRdにより置換されていてもよく、 Rdがメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、メトキ
    シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フルオロ、クロロ、オキソ又は
    シアノであり、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、
    C1-5アルキルアミノC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル（その硫黄原
    子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-5アルコキシ、フ
    ェノキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、インダニル、
    複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペ
    ラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
    ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリルから選ば
    れる）、複素環オキシ（その複素環部分はこの節中に記載されたものから選ばれ
    る）、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C1-3アルカノイルオキシ、
    ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェ
    ノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1
    -3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジ
    ニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニル
    により一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    そのいずれかの窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
    リル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイ
    ミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-3アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-3ア
    ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル
    、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニ
    ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベ
    ンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一置換又は二置換されていてもよ
    い〕であり、又は R5がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミド
    であり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく、 ReがC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチ
    ル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
    テトラヒドロピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
    ミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾオキサゾリル、C1-3アルカノイル、アロイル、C1-3アルカノイルオキ
    シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、フェノキシカル
    ボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル
    、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミ
    ダゾリル、又はベンゾチアゾリルにより一置換又は二置換されていてもよい〕で
    あり、又は ReがC1-3アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
    ル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルによ
    り置換されていてもよい〕であり、又は ReがC1-3アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-3ア
    ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル
    、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミ
    ダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であ
    り、又は Reがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミド
    であり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく、 Rfがメチル、フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジル
    オキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカル
    ボキサミドである請求の範囲第８項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル又はテトラヒ
    ドロピラニルであり、夫々の環が一つ以上のR5で置換されており、 ＹがC(O)であり、 R1が結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピ
    ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフ
    チル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
    ジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジ
    ニル又はアミノであり、R1が必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよ
    く、 Raが結合、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダ
    ゾリル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メト
    キシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔そ
    の窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置換されて
    いてもよい〕であり、又は Raがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いず
    れかの窒素原子が独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよ
    い〕であり、又は Raがメトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバ
    モイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニ
    ルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ア
    ミノ〔その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されて
    いてもよい〕であり、或いは Raがフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、
    シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、Raが更に必要により一つ以上のRbに
    より置換されていてもよく、 Rbがメチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオ
    キシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
    であり、 R3が結合、C1-3アルキル、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ベンジル又
    はナフチルメチルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていても
    よく、 Rcがメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C5-6シクロアルキル、インダ
    ニル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、ビシクロ
    〔4.1.0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペン
    タニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、チエニル、オキサゾリル、
    チアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル
    、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニ
    ル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔そ
    の窒素原子は独立にメチル、エチル又はアリールにより一置換又は二置換されて
    いてもよい〕であり、又は Rcがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
    キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
    スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒
    素原子が独立にメチル、エチル又はアリールにより置換されていてもよい〕であ
    り、又は Rcがメトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバ
    モイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニ
    ルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ア
    ミノ〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置
    換されていてもよい〕であり、或いは Rcがフルオロ、クロロ又はオキソであり、Rcが更に必要により一つ以上のRdに
    より置換されていてもよく、 Rdがメチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はオ
    キソであり、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、
    C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4アルキルチオC1-4アルキル（その硫黄原
    子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-4アルコキシ、フ
    ェノキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフ
    チル、ベンジル、インダニル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
    ニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
    ダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリ
    ルから選ばれる）、複素環オキシ（その複素環部分はこの節中に記載されたもの
    から選ばれる）、C1-2アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C1-2アルカノイ
    ルオキシ、ベンジルオキシ、C1-2アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
    ニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子
    は独立にC1-2アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
    、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピ
    リミジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-2アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔そのいずれかの窒素原子は独立にC1-2アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピ
    ペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
    ゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリル
    により置換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2ア
    ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-2アルキル、フェニル
    、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、
    チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一置換又は二置
    換されていてもよい〕であり、又は R5がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボ
    キサミドであり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく
    、 ReがC1-3アルキル、C1-2アルコキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチ
    ル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
    テトラヒドロピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
    ミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾオキサゾリル、C1-2アルカノイル、アロイル、C1-2アルカノイルオキ
    シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-2アルコキシカルボニル、フェノキシカル
    ボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-2アルキル
    、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一置
    換又は二置換されていてもよい〕であり、又は ReがC1-2アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-2アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
    ル、ピリジニル又はピリミジニルにより置換されていてもよい〕であり、又は ReがC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2ア
    ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-2アルキル、フェニル
    、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一置
    換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボ
    キサミドであり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく
    、 Rfがメチル、フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジル
    オキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミ
    ドである請求の範囲第９項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Hetがピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル、アゼチジ
    ン-3-イル、アゼパン-3-イル、アゼパン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル
    であり、夫々の環が必要により一つ以上のR5で置換されていてもよく、 R1が結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、シクロプロピル、シクロ
    ヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル
    、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり、R1が
    必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raがメチル、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノ
    キシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル
    〔その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていて
    もよい〕であり、又は Raがアセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（その硫黄原子はスルホキシ
    ド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒素原子が独
    立にメチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕であり、又は Raがメトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバ
    モイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノ〔
    その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていても
    よい〕であり、或いは Raがフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボ
    キサミドであり、 R3が結合、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル
    、シクロヘキシル、ベンジル又はナフチルメチルであり、R3が必要により一つ以
    上のRcにより置換されていてもよく、 Rcがメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロヘキシル、シクロペン
    チル、インダニル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニ
    ル、ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔
    1.1.1〕ペンタニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、メトキシ、フ
    ェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル
    、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又
    はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子はスルホキ
    シド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フルオロ、クロロ又はオキソであ
    り、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-4アルキル、C1-2アルコキシC1-2アルキル、
    C1-2アルキルアミノC1-2アルキル、C1-2アルキルチオC1-2アルキル（その硫黄原
    子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-2アルコキシ、フ
    ェノキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベン
    ジル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラ
    ニル、ピリジニル、及びピリミジニルから選ばれる）、複素環オキシ（その複素
    環部分はこの節中に記載されたものから選ばれる）、アセチル、ベンゾイル、ア
    セチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベ
    ンジルオキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独
    立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕で
    あり、又は R5がアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
    キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
    スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔そのいずれか
    の窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕
    であり、又は R5がメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカル
    ボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチ
    ルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フ
    ェニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフ
    ェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は R5がフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
    であり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく、 Reがメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
    ヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピペリジニル、モルホリニル、イ
    ンドリル、チエニル、ピリジニル、アセチル、ベンゾイル、アセチルオキシ、フ
    ェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバ
    モイル〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二
    置換されていてもよい〕であり、又は Reがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
    キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
    スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒
    素原子が独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕であ
    り、又は Reがメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカル
    ボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチ
    ルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フ
    ェニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフ
    ェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
    であり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく、 Rfがメチル、フェニル、トリルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フ
    ルオロ、クロロ又はオキソである請求の範囲第１０項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Hetがピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル、アゼチジ
    ン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルであり、夫々の環が一つ以上のR5で置
    換されており、 R1がi-プロピル、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェニル、4-(アセチル
    アミノ)-フェニル、4-(メタンスルホニルアミノ)-フェニル、4-メトキシフェニ
    ル、3-フェノキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオ
    ロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、ナフチル、チエニルメチル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、
    5-クロロチエニル、ピリジン-4-イル、ピラジニル、メチルアミノ、エチルアミ
    ノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、 R3がエチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、ベンジル又は
    ナフチルメチルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていてもよ
    く、 Rcがメチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、1,2,3,4-テトラ
    ヒドロナフチル、メトキシ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスル
    ホンに酸化されていてもよい）、フルオロ又はクロロであり、 R5が結合、カルボニル、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、
    i-プロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フ
    ェニル、ベンジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、アセ
    チル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルス
    ルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
    フルオロ、オキソ又はカルボキシであり、R5が更に必要により一つ以上のReによ
    り置換されていてもよく、 Reがメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、
    ナフチル、インダニル、チエニル、5-メチルチエニル、メトキシ、フェノキシ、
    ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピリジニル、インドリル、1-(トリル-スルホニ
    ル)-インドリル、カルバモイル〔その窒素原子は独立にメチル、フェニル又はベ
    ンジルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがヒドロキシ、フルオロ、クロロ、オキソ、ジメチルアミノ又はトリフルオ
    ロメチルである請求の範囲第１１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Hetがピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル又はアゼチ
    ジン-3-イルであり、夫々の環が一つ以上のR5で置換されており、 R1がフェニル、4-(アセチルアミノ)-フェニル、4-(メタンスルホニルアミノ)-
    フェニル、3-フェノキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、チ
    エニルメチル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、5-
    クロロチエニル、ピリジン-4-イル又はピラジニルであり、 R3がn-ブチル、i-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、シクロヘキシルメチル、プ
    ロペニル、i-ブテニル、4-メトキシベンジル、4-クロロベンジル、3,4-ジクロロ
    ベンジル、3-クロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、4-メチルベンジル、3-メ
    チルベンジル又はナフト-2-イルメチルであり、R2及びR3（それらが異なる場合
    ）並びにそれらが結合されている炭素により形成された立体中心の配置がＬと特
    定され、かつ R5が結合、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル
    、3-ペンチル、フェネチル、フェンプロピル、2,2-ジメチルプロピル、t-ブチル
    、i-プロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
    シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニ
    ル、ベンジル、ナフチルメチル、インダニルメチル、ピリジニルメチル、インド
    リルメチル、チエニルメチル、5-メチルチエニルメチル、ピペリジニル、ピペリ
    ジニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニ
    ル、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
    t-ブトキシカルボニル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ベンジル
    カルバモイル、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルア
    ミノ、ジメチルアミノ、メチルシクロヘキシル、メチルベンジル、メトキシベン
    ジル、フェノキシベンジル、ベンジルオキシベンジル、N-〔(4-メチルフェニル)
    -スルホニル〕-インドリルメチル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、ク
    ロロベンジル、N,N-ジメチルアミノアセチル、トリフルオロメチルベンジル、フ
    ルオロ、オキソ又はカルボキシである請求の範囲第１２項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニ
    ル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル又はテトラヒドロチオピラニルであり
    、夫々の環が必要により一つ以上のR5で置換されていてもよく、 R1が結合、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル
    、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル
    、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、
    チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
    ル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベ
    ンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル又
    はアミノであり、R1が必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raがメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシ
    ル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
    、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、エトキシ、アセチル、ア
    セトキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル
    、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、ベ
    ンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にメチル、エチル、フェニ
    ル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
    又はピペラジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Raがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
    キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、エチルチオ（その硫黄原子はス
    ルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原
    子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれか
    の窒素原子が独立にメチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより置換されて
    いてもよい〕であり、又は Raがメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカル
    ボニルアミノ、C1-2アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ
    、ナフチルカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホニルアミノ、フェニルスル
    ホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フ
    ェニルアミノスルホニル、ナフチルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は
    独立にメチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モ
    ルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより一置換又は二置換されて
    いてもよい〕であり、或いは Raがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
    サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raが更に必要により一つ以上のRbによ
    り置換されていてもよく、 Rbがメチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ
    、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロ
    キシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、 R2が水素又はメチルであり、 R3が結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、
    n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル、シクロヘキシル、ベンジル又はナフチル
    メチルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていてもよく、 Rcがメチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、ナフチル
    、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペンタニル、クバニル、フ
    ラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
    ゾリル、ピリミジニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイ
    ル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキ
    シ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は
    二置換されていてもよい〕であり、又は Rcがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
    キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
    スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒
    素原子が独立にメチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕であり、又は Rcがメトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバ
    モイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニ
    ルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ア
    ミノ〔その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されて
    いてもよい〕であり、或いは Rcがクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり、 R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒になって必要によりシクロペン
    チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
    チオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
    ニル、モルホリニル又はテトラヒドロチオフェニルから選ばれた環を形成しても
    よく、 R4が水素であり、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、
    C1-5アルキルアミノC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル（その硫黄原
    子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-5アルコキシ、フ
    ェノキシ、ナフチルオキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、フェニル、ベンジル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、
    テトラヒドロピラニル、ピリジニル、及びピリミジニルから選ばれる）、複素環
    オキシ（その複素環部分はこの節中に記載されたものから選ばれる）、アセチル
    、ベンゾイル、アセチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキ
    シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔
    その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置換され
    ていてもよい〕であり、又は R5がアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ（その硫黄原子はスル
    ホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔そのいずれかの窒
    素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕であ
    り、又は R5がメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカル
    ボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、フェ
    ニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独
    立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕で
    あり、又は R5がフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
    であり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく、 Reがメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル
    、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピペリジニル、モルホリ
    ニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、ベ
    ンゾイル、アセチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル
    、エトキシカルボニル、カルバモイル〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又
    はフェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
    キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
    スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒
    素原子が独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕であ
    り、又は Reがメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカル
    ボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチ
    ルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フ
    ェニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフ
    ェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
    であり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく、 Rfがメチル、フェニル、トリルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フ
    ルオロ、クロロ又はオキソである請求の範囲第８項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 R1が結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、
    ベンジルオキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキ
    シ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニ
    ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニ
    ル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダ
    ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル又はアミノであり、R1が必要に
    より一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raがメチル、シクロプロピル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カ
    ルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、 R3が結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、
    n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル、ベンジル又はナフチルメチルであり、R3 が必要により一つ以上のRcにより置換されていてもよく、 Rcがメチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル
    、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フ
    ェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、カルバモイル〔その窒
    素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕
    であり、又は Rcがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、メトキシカルボニルア
    ミノ、メチルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスル
    ホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にメチルにより一置換又は二置換されてい
    てもよい〕であり、或いは Rcがフルオロ又はオキソであり、 R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒になって必要によりシクロペン
    チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
    チオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル又はピペリジニルから選ば
    れた環を形成してもよく、 R5がメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペ
    ンチル、フェネチル、フェンプロピル、2,2-ジメチルプロピル、t-ブチル、i-プ
    ロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
    プロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベ
    ンジル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル、2,6-ジメチ
    ルベンジル、2,5-ジメチルベンジル、2,4-ジメチルベンジル、2,3-ジメチルベン
    ジル、3,4-ジメチルベンジル、3,5-ジメチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジ
    ル、2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、2-フェノ
    キシベンジル、3-フェノキシベンジル、4-フェノキシベンジル、2-ベンジルオキ
    シベンジル、3-ベンジルオキシベンジル、4-ベンジルオキシベンジル、2-フルオ
    ロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2,6-ジフルオロベンジ
    ル、2,5-ジフルオロベンジル、2,4-ジフルオロベンジル、2,3-ジフルオロベンジ
    ル、3,4-ジフルオロベンジル、3,5-ジフルオロベンジル、2,4,6-トリフルオロベ
    ンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、4-ト
    リフルオロメチルベンジル、ナフチルメチル、インダニルメチル、ピリジニルメ
    チル、インドリルメチル、チエニルメチル、5-メチルチエニルメチル、ピペリジ
    ニル、ピペリジニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニル
    、ピリミジニル、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシ
    カルボニル、t-ブトキシカルボニル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイ
    ル、ベンジルカルバモイル、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミ
    ノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フルオロ、オキソ又はカルボキシである請
    求の範囲第１４項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 R1がメトキシ、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキ
    シ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニ
    ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
    、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
    チアゾリル、ベンゾオキサゾリル又はアミノであり、R1が必要により一つ以上の
    Raにより置換されていてもよく、 Raがメチル、フェニル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ
    又はカルボキサミドであり、 R3が結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、
    n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル又はベンジルであり、R3が必要により一つ
    以上のRcにより置換されていてもよく、 Rcがメチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル
    、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フ
    ェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、アセチルアミノ、メチ
    ルチオ、メチルスルホニルアミノ又はフルオロであり、 R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒になって必要によりシクロペン
    チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
    チオピラニル又はテトラヒドロフラニルから選ばれた環を形成してもよく、 R5がメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、フェネチル、フェンプロピル、
    t-ブチル、i-プロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプ
    ロピルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、2-メトキシベンジ
    ル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、4-フルオロベンジル、3,5-ジフ
    ルオロベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、ナフチルメチル、ピリジニル
    メチル、インドリルメチル、チエニルメチル、アセチル、ベンゾイル、エトキシ
    カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、フェニルカル
    バモイル、フェニルスルホニルアミノ又はフルオロである請求の範囲第１５項記
    載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Hetがピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであり、 R1がベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ナフチル、ピ
    ロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、
    ピリジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
    ゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル又はフェニルアミノで
    あり、 R3がn-プロピル、i-ブチル、プロペニル、i-ブテニル又は2,2-ジメチルプロピ
    ルであり、 R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒になって必要によりシクロペン
    チル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選ばれた環を形成してもよく、 R5がメチル、エチル、n-プロピル、フェネチル、t-ブチル、i-プロピル、i-ブ
    チル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、4-フルオロベンジル
    、ナフチルメチル、アセチル、ベンゾイル又はベンジルオキシカルボニルである
    請求の範囲第１６項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモ
    イル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 4-アセチルアミノ-N-〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)
    -2-シクロヘキシル-エチル〕-ベンゾアミド、 4-アセチルアミノ-N-〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)
    -3,3-ジメチル-ブチル〕-ベンゾアミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモ
    イル)-3,3-ジメチル-ブチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(1-ベンジル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバ
    モイル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シ
    クロヘキシル-エチル〕-アミド塩酸塩、 モルホリン-4-カルボン酸{1-〔4-シアノ-1-(1-メチル-エチル)-ピペリジン-4-イ
    ルカルバモイル〕-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(4-シアノ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イルカル
    バモイル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸{1-〔3-シアノ-1-ベンジル-ピロリジン-3-イルカルバ
    モイル〕-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバ
    モイル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(4-シアノ-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカ
    ルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(1-フェネチル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカル
    バモイル)-3,3-ジメチル-ブチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(1-n-プロピル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカル
    バモイル)-3,3-ジメチル-ブチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(1-ベンジル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバ
    モイル)-3,3-ジメチル-ブチル〕-アミド、 4-アセチルアミノ-N-〔1-(1-ベンジル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバモイ
    ル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-ベンゾアミド、 4-アセチルアミノ-N-〔1-(4-シアノ-1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルカルバ
    モイル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-ベンゾアミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピペリジン-3-イルカルバ
    モイル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 N-〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル
    -エチル〕-ベンゾアミド、 4-(アセチルアミノ-メチル)-N-〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカル
    バモイル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-ベンゾアミド、 N-〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル
    -エチル〕-イソニコチンアミド、 ピラジン-2-カルボン酸〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイ
    ル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イル
    カルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 4-クロロ-N-〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シク
    ロヘキシル-エチル〕-ベンゾアミド、 N-〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル
    -エチル〕-3-フェノキシ-ベンゾアミド、 N-〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシ
    ル-エチル-エチル〕-イソニコチンアミド、 ピラジン-2-カルボン酸〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモ
    イル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸{1-〔3-シアノ-1-(シクロヘキシル-メチル)-ピロリジ
    ン-3-イルカルバモイル〕-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-ベンジル-ピロリジン-3-イルカルバ
    モイル)-3,3-ジメチル-ブチル〕-アミド、 N-〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-
    ブチル〕-ベンゾアミド、 ピラジン-2-カルボン酸〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモ
    イル)-3,3-ジメチル-ブチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸{1-〔3-シアノ-1-(1-メチル-エチル)-ピロリジン-3-イ
    ルカルバモイル〕-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド、 N-〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-
    ブチル〕-4-メタンスルホニルアミノ-ベンゾアミド、 N-〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシ
    ル-エチル〕-4-メタンスルホニルアミノ-ベンゾアミド、 N-〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブ
    チル〕-ベンゾアミド、 N-〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル
    -エチル〕-4-フルオロ-ベンゾアミド、 N-〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブ
    チル〕-4-メタンスルホニルアミノ-ベンゾアミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-シクロヘキシル-ピロリジン-3-イル
    カルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-エチル-ピロリジン-3-イルカルバモ
    イル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-メチル-ピロリジン-3-イルカルバモ
    イル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸{1-〔3-シアノ-1-(3-メチル-ベンジル)-ピロリジン-3-
    イルカルバモイル〕-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸{1-〔3-シアノ-1-(2-メチル-ペント-2-エンイル)-ピロ
    リジン-3-イルカルバモイル〕-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸{1-〔3-シアノ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピロ
    リジン-3-イルカルバモイル〕-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド、 ピロリジン-1-カルボン酸〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
    モイル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-3
    -イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-イソブチル-ピロリジン-3-イルカル
    バモイル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-イソプロピル-ピロリジン-3-イルカ
    ルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-イソブチル-ピロリジン-3-イルカル
    バモイル)-3,3-ジメチル-ブチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸{1-〔3-シアノ-1-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-3-
    イルカルバモイル〕-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸{1-〔3-シアノ-1-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-3-
    イルカルバモイル〕-3,3-ジメチル-ブチル}-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-フェネチル-ピロリジン-3-イルカル
    バモイル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-シクロプロピルメチル-ピロリジン-3
    -イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-メチル-ピペリジン-3-イルカルバモ
    イル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-アゼチジン-3-イルカルバ
    モイル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-プロピル-ピロリジン-3-イルカルバ
    モイル)-3,3-ジメチル-ブチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-プロピル-ピロリジン-3-イルカルバ
    モイル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸{1-〔3-シアノ-1-(トランス-4-メチル-シクロヘキシル
    )-ピロリジン-3-イルカルバモイル〕-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-シクロペンチル-ピロリジン-3-イル
    カルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-イソブチル-ピペリジン-3-イルカル
    バモイル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-シクロペンチル-ピロリジン-3-イル
    カルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-2-シ
    クロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸{1-〔3-シアノ-1-(トランス-4-メチル-シクロヘキシル
    )-ピロリジン-3-イルカルバモイル〕-3,3-ジメチル-ブチル}-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
    モイル)-2-ナフタレン-2-イル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
    モイル)-2-(4-クロロ-フェニル)-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸{1-〔3-シアノ-1-(5-メチル-チオフェン-2-イルメチル
    )-ピロリジン-3-イルカルバモイル〕-2-シクロヘキシル-エチル}-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
    モイル)-3-メチル-ブト-3-エンイル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-シクロペンチルメチル-ピロリジン-3
    -イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-3
    -イルカルバモイル)-3-メチル-ブチル〕-アミド、 4-クロロ-N-〔1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-
    ジメチル-ブチル〕-ベンゾアミド、 ピラジン-2-カルボン酸〔1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバモ
    イル)-3,3-ジメチル-ブチル〕-アミド、 4,4-ジメチル-2-(2-チオフェン-2-イル-アセチルアミノ)-ペンタン酸(4-シアノ-
    1-プロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
    モイル)-3-メチル-ブチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(4-シアノ-1-シクロヘキシル-ピペリジン-4-イル
    カルバモイル)-3,3-ジメチル-ブチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔2-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-シアノ-1-プロピル-ピ
    ペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバ
    モイル)-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバ
    モイル)-2-ナフタレン-2-イル-エチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバ
    モイル)-3-メチル-ブチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(4-シアノ-1,2-ジメチル-ピペリジン-4-イルカル
    バモイル)-3,3-ジメチル-ブチル〕-アミド及び これらの医薬上許される誘導体からなる群から選ばれた化合物。
  19. 【請求項１９】 化合物が 〔1-(1-ベンジル-4-シアノ-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチル-ブチル
    〕-カルバミン酸ベンジルエステル、 〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-シクロヘキシル〕
    -カルバミン酸t-ブチルエステル、 〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-3-メチル-ブチル〕-
    カルバミン酸ベンジルエステル、 〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-シクロヘキシル〕
    -カルバミン酸ベンジルエステル、 ナフタレン-2-カルボン酸〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
    モイル)-3-メチル-ブチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバ
    モイル)-3-メチル-ブチル〕-アミド、 ナフタレン-2-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-3
    -イルカルバモイル)-3-メチル-ブチル〕-アミド、 〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メチル-ブチル
    〕-カルバミン酸ベンジルエステル、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
    モイル)-3-メチル-ブチル〕-アミド、 〔1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-3-イルカルバモイル)-3-メ
    チル-ブチル〕-カルバミン酸ベンジルエステル、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(3-シアノ-1-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-3
    -イルカルバモイル)-3-メチル-ブチル〕-アミド、 モルホリン-4-カルボン酸〔1-(1-ベンジル-3-シアノ-ピロリジン-3-イルカルバ
    モイル)-3-メチル-ブト-3-エンイル〕-アミド及び これらの医薬上許される誘導体からなる群から選ばれる請求の範囲第１４項記載
    の化合物。
  20. 【請求項２０】 式(Ia)又は(Ib)の化合物及びその医薬上許される誘導体。 【化３】 〔式中、 Hetはアゼパニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセパニ
    ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル
    、オキセタニル、アゾカニル、オキソカニル、1,3-ジアゾカニル、1,4-ジアゾカ
    ニル、1,5-ジアゾカニル、1,3-ジオキソカニル、1,4-ジオキソカニル、1,5-ジオ
    キソカニル、1,3-オキサゾカニル、1,4-オキサゾカニル、1,5-オキサゾカニル、
    1,3-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパニル、1,3-ジオキセパニル、1,4-ジオキセパニ
    ル、1,3-オキサゼパニル、1,4-オキサゼパニル、1,2-チアゾカニル-1,1-ジオキ
    シド、1,2,8-チアジアゾカニル-1,1-ジオキシド、1,2-チアゼパニル-1,1-ジオキ
    シド、1,2,7-チアジアゼパニル-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオフェニル、
    ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ピペラジニル、1,4,5,
    6-テトラヒドロピリミジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒド
    ロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル
    、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,6-チアジアジナニル-1,1-ジオキシド
    、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、イミダゾリジニル-2,4-ジオン、イミダ
    ゾリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロピリジニル、チオモル
    ホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロピラニル、ジチアニル、デカヒドロ-キノ
    リニル、デカヒドロ-イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリニル、イン
    ドリニル、オクタヒドロ-キノリジニル、ジヒドロ-インドリジニル、オクタヒド
    ロ-インドリジニル、オクタヒドロ-インドリル、デカヒドロキナゾリニル、デカ
    ヒドロキノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニル又は1,2,3,4-テトラ
    ヒドロキノキサリニル、 C6-C10ブリッジされた二環式環（１個以上の炭素原子が必要によりＮ、Ｏ及び
    Ｓから選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよい） であり、 夫々が必要により一つ以上のR5で置換されていてもよく、 R1は結合、水素、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、アリールオキシ、C3-8シ
    クロアルキル、C3-8シクロアルキルオキシ、アリール、ベンジル、テトラヒドロ
    ナフチル、インデニル、インダニル、C1-10アルキルスルホニルC1-10アルキル、
    C3-8シクロアルキルスルホニルC1-10アルキル、アリールスルホニルC1-10アルキ
    ル、複素環（アゼパニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
    ニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒド
    ロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒド
    ロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
    ル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テ
    トラゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
    ゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、テ
    トラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾ
    リニル、テトラヒドロキナゾリニル、ベンゾオキサゾリル及びキノキサリニルか
    ら選ばれる）、複素環オキシ（その複素環部分はこの節に記載されたものから選
    ばれる）、ヒドロキシ又はアミノであり、R1は必要により一つ以上のRaにより置
    換されていてもよく、 Raは結合、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナ
    フチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
    、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロ
    リル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
    、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
    ゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベ
    ンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサ
    リニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、ア
    リールオキシ、ベンジルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシ
    カルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-10アル
    キル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
    ル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ
    ル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピ
    リミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
    ゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニ
    ル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は RaはC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フ
    ラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリ
    アゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
    、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
    キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換され
    ていてもよい〕であり、又は RaはC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C
    1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキ
    ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホ
    ニル、アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-10アルキ
    ル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
    、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル
    、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリ
    ミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
    イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル
    又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Raはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
    サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raは更に必要により一つ以上のRbによ
    り置換されていてもよく、但し、R1及びRaは同時に結合であり得ないことを条件
    とし、 Rbは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいC1-6飽和又は不飽和
    分岐又は非分岐炭素鎖（一つ以上の炭素原子が必要によりＯ、Ｎ、S(O)、S(O)2
    又はＳにより置換されていてもよく、また前記鎖が必要により1-2個のオキソ基
    、-NH2、又は一つ以上のC1-4アルキルで置換されていてもよい）、ピロリジニル
    、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニ
    ル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
    、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イン
    ドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾ
    リル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルであり、
    又は RbはC3-6シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、モノ-C1-5アルキル
    アミノ、ジ-C1-5アルキルアミノ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノで
    あり、 R2は水素又はC1-3アルキルであり、 R3は結合、水素、C1-10アルキル、C2-10アルキレン、C3-8シクロアルキル、ア
    リールC1-5アルキル又はアリールであり、R3は必要により一つ以上のRcにより置
    換されていてもよく、 RcはC1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニ
    ル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、ビシクロ〔
    4.1.0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペンタ
    ニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ピロリ
    ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イン
    ドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル
    、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル
    、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリ
    ミジニル、ピラジニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、オクトヒドロベ
    ンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
    チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニ
    ル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-10アルコキシ、アリ
    ールオキシ、C1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、アリ
    ールオキシカルボニル、C1-10アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモ
    イル〔その窒素原子は独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラ
    ニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリア
    ゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、
    ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キ
    ノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は
    二置換されていてもよい〕であり、又は RcはC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フ
    ラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリ
    アゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
    、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
    キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換され
    ていてもよい〕であり、又は RcはC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C
    1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキ
    ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホ
    ニル、アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-10アルキ
    ル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
    、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル
    、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリ
    ミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
    イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル
    又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Rcはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ
    又はグアニジノであり、Rcは更に必要により一つ以上のRdにより置換されていて
    もよく、 RdはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-5アルキル、
    C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、アミノ
    、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又は
    グアニジノであり、 R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒になって必要により非芳香族5-
    7員シクロアルキル環又は複素環を形成してもよく、 夫々のR4は独立に水素、ヒドロキシ又はC1-3アルキルであり、 R5は結合、水素、カルボニル、C1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキ
    ル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-10アル
    コキシ、アリールオキシ、C3-8シクロアルキル、アリール、ベンジル、テトラヒ
    ドロナフチル、インデニル、インダニル、C3-7シクロアルキルスルホニルC1-5ア
    ルキル、アリールスルホニルC1-5アルキル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニ
    ル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル
    、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル
    、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
    ル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ
    ジジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラ
    ニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、
    テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナ
    ゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ベンゾオキサゾリル及びキノキサリニル
    から選ばれる）、複素環オキシ（その複素環部分はこの節中に記載されたものか
    ら選ばれる）、C1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルカノイルオキシ、ベン
    ジルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールC1-5アルコキシカルボニル
    、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は
    独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
    、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロ
    リル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル
    、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベン
    ゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリ
    ニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよ
    い〕であり、又は R5はC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔そのいずれかの窒素原子は独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、
    ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル
    、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
    トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インド
    リル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
    ル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換
    されていてもよい〕であり、又は R5はC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C
    1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキ
    ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホ
    ニル、アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-10アルキ
    ル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
    、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル
    、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリ
    ミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
    イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル
    又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は R5はハロゲン、ヒドロキシ、オキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、
    カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、R5は更に必要により一つ以上
    のReにより置換されていてもよく、 ReはC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1
    -10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル（その硫黄原子はスルホキシド
    又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキ
    ル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル
    、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニ
    ル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニ
    ル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジ
    ニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミ
    ダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、
    キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-10アルカノ
    イル、アロイル、C1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ
    、C1-10アルコキシカルボニル、アリールC1-3アルコキシカルボニル、アリール
    オキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-1
    0アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモル
    ホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニ
    ル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル
    、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナ
    ゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり
    、又は ReはC1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フ
    ラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリ
    アゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
    、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
    キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換され
    ていてもよい〕であり、又は ReはC1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C
    1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキ
    ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホ
    ニル、アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-10アルキ
    ル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
    、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル
    、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリ
    ミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾ
    イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル
    又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
    サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Reは更に必要により一つ以上のRfによ
    り置換されていてもよく、 RfはC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、トリルスルホニル、C1-5アルコキシ
    、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ
    、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであ
    り、 R6は水素、ヒドロキシ、ニトリル又は 必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいC1-6飽和又は不飽和分岐
    又は非分岐炭素鎖（一つ以上のＣ原子が必要によりＯ、NH、S(O)、S(O)2又はＳ
    により置換されていてもよく、また前記鎖が必要により独立に1-2個のオキソ基
    、-NH2、一つ以上のC1-4アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
    、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、
    フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル
    、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ
    フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニ
    ル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルで
    置換されていてもよい）であり、 式(I)又は(II)中のR1とR6は必要により４〜８員単環式複素環系又は7-12員多
    環式複素環系（夫々芳香族又は非芳香族の）を形成してもよく、夫々の複素環が
    必要により一つ以上のR7により置換されていてもよく、 夫々のR7及びR8は独立に C1-5アルキル鎖（必要により１個又は２個のＮ、Ｏ又はS(O)mにより中断され
    ていてもよく、また必要により1-2個のオキソ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン
    、C1-4アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
    ル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニ
    ル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
    ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
    チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニ
    ル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルにより置換されてい
    てもよい）、 アリール、アリールオキシ、アロイル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミ
    ダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-5アルカノイル、C1-5アルコキシカル
    ボニル、アリールオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、C1-5アルカノ
    イルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ、アリールチオ、C1-5アルキル
    スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル
    、アリールアミノスルホニル、C3-6シクロアルキル及びベンジルオキシ（上記の
    夫々が必要によりハロゲン化されていてもよい）、 ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はNH2C(O)-
    であり、 mは０、１又は２であり、 Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ又は=N-R6（式中、R6は先に定義されたとおりである）である
    〕
  21. 【請求項２１】 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチ
    オピラニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニル、テトラヒドロフラニル
    、オキセタニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ピペ
    ラジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、オクタヒドロ-インドリジニル
    、オクタヒドロ-キノリジニル、デカヒドロ-キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ
    -キノリニル、ジヒドロオキサゾリル、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,
    6-チアジアジナニル-1,1-ジオキシド、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド、イ
    ミダゾリジニル、ピラゾリジニル又はブリッジされた二環式環（アザビシクロ〔
    3.2.1〕オクタン、アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、アザ-ビシクロ〔2.2.2〕
    オクタン、アザ-ビシクロ〔3.2.2〕ノナン、アザ-ビシクロ〔2.1.1〕ヘキサン、
    アザ-ビシクロ〔3.1.1〕ヘプタン、アザ-ビシクロ〔3.3.2〕デカン及び2-オキサ
    又は2-チア-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンから選ばれる）であり、 夫々の環が一つ以上のR5で置換されており、 R1が結合、水素、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、C3-7シクロアルキル、アリ
    ールオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、C1-7アル
    キルスルホニルC1-7アルキル、C3-7シクロアルキルスルホニルC1-7アルキル、ア
    リールスルホニルC1-7アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、
    チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フ
    ラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリ
    ジニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インド
    リル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベ
    ンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル又はアミノであ
    り、R1が必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raが結合、C1-7アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリ
    ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラ
    ニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テ
    トラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラ
    ニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサ
    ゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-7ア
    ルコキシ、C1-7アルカノイル、C1-7アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベン
    ジルオキシ、C1-7アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイル
    オキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-7アルキル、アリール、ピロリ
    ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラ
    ニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テ
    トラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラ
    ニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、
    イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換され
    ていてもよい〕であり、又は RaがC1-7アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-7アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    いずれかの窒素原子が独立にC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、
    オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
    ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエ
    ニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、
    キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されていてもよい〕であり、又は RaがC1-7アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
    -7アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-7アルキルス
    ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-7アルキルアミノスルホニル、
    アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-7アルキル、アリ
    ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
    ジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリ
    アゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
    、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
    キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又
    は二置換されていてもよい〕であり、或いは Raがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
    サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raが更に必要により一つ以上のRbによ
    り置換されていてもよく、 RbがC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アリー
    ルオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シア
    ノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、 R2が水素又はメチルもしくはエチルであり、 R3が結合、水素、C1-5アルキル、C2-5アルキレン、C3-7シクロアルキル、アリ
    ールC1-3アルキル又はアリールであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換
    されていてもよく、 RcがC1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル
    、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、ビシクロ〔4.
    1.0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペンタニ
    ル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、
    モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テ
    トラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、
    オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラ
    ゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル
    、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソ
    キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ
    、C1-5アルカノイル、アロイル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカ
    ルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素
    原子は独立にC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
    ニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、
    ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
    リル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、
    ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキ
    ノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていて
    もよい〕であり、又は RcがC1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    いずれかの窒素原子が独立にC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニ
    ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾ
    リル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベ
    ンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノ
    リニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されてい
    てもよい〕であり、又は RcがC1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
    -5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルス
    ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、
    アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル、アリ
    ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
    ジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾ
    リル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル
    、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾ
    リル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノ
    キサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Rcがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ
    又はグアニジノであり、Rcが更に必要により一つ以上のRdにより置換されていて
    もよく、 RdがC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、
    C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり、 R4が水素又はメチルであり、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、
    C1-8アルキルアミノC1-8アルキル、C1-8アルキルチオC1-8アルキル（その硫黄原
    子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-8アルコキシ、ア
    リールオキシ、C3-7シクロアルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロナフチ
    ル、インダニル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモ
    ルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、
    チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、
    チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
    ル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベン
    ゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリ
    ニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル及びキノキサリニル
    から選ばれる）、複素環オキシ（その複素環部分はこの節中に記載されたものか
    ら選ばれる）、C1-7アルカノイル、アロイル、C1-7アルカノイルオキシ、ベンジ
    ルオキシ、C1-7アルコキシカルボニル、アリールC1-4アルコキシカルボニル、ア
    リールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立
    にC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオ
    モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル
    、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ
    フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニ
    ル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換
    されていてもよい〕であり、又は R5がC1-7アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-7アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    そのいずれかの窒素原子は独立にC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニ
    ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
    ラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル
    、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサ
    リニルにより置換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-7アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
    -7アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-7アルキルス
    ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-7アルキルアミノスルホニル、
    アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-7アルキル、アリ
    ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
    ジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
    リル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、
    ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキ
    ノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていて
    もよい〕であり、又は R5がハロゲン、ヒドロキシ、オキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又
    はカルボキサミドであり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されてい
    てもよく、 ReがC1-7アルキル、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルアミノC1-7ア
    ルキル、C1-7アルキルチオC1-7アルキル（その硫黄原子はスルホキシド又はスル
    ホンに酸化されていてもよい）、C1-7アルコキシ、C3-7シクロアルキル、アリー
    ル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホ
    リニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピ
    ラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、
    オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
    ニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベ
    ンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリ
    ニル、キノキサリニル、C1-5アルカノイル、アロイル、C1-5アルカノイルオキシ
    、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキ
    シカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-5アル
    キル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
    ル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
    リル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、
    ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキ
    ノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていて
    もよい〕であり、又は ReがC1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    いずれかの窒素原子が独立にC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、
    オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
    ニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベ
    ンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニ
    ルにより置換されていてもよい〕であり、又は ReがC1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
    -5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルス
    ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、
    アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル、アリ
    ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
    ジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリ
    ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエ
    ニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、
    キナゾリニル又はキノキサリニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕で
    あり、又は Reがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
    サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Reが更に必要により一つ以上のRfによ
    り置換されていてもよく、 Rfがメチル、エチル、t-ブチル、トリルスルホニル、C1-3アルコキシ、シクロ
    プロピル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、フェノキシ、ベンジルオキシ
    、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニト
    ロ又はカルボキサミドであり、 R6が水素、ヒドロキシ、ニトリル又は 必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいC1-6飽和又は不飽和分岐
    又は非分岐炭素鎖（一つ以上のＣ原子が必要によりＯ、NH、S(O)、S(O)2又はＳ
    により置換されていてもよく、また前記鎖が必要により独立に1-2個のオキソ基
    、-NH2、一つ以上のC1-4アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
    、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、
    フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル
    、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ
    フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニ
    ル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルで
    置換されていてもよい）であり、 式(Ia)又は(Ib)のR1とR6が必要によりR7により置換されていてもよい単環式の
    ５員、６員又は７員の芳香族又は非芳香族複素環、又は 第二の5-7員の芳香族又は非芳香族複素環又は炭素環式環に縮合された一つの
    ５員、６員又は７員の芳香族又は非芳香族複素環を有する二環式環（夫々の複素
    環が必要により独立に一つ以上のR7により置換されていてもよい）を形成し、 R7及びR8が独立にC1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-5アルコ
    キシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ（上記の夫々が必要によりハロゲン化さ
    れていてもよい）であり、又はRxがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ
    、ニトリル、ニトロ又はNH2C(O)-であり、 mが０、１又は２であり、かつ ＸがＯ又はＳである請求の範囲第２０項記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニ
    ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル
    、オキセタニル、オクタヒドロ-インドリジニル、オクタヒドロ-キノリジニル又
    はアザビシクロ〔3.2.1〕オクタニルであり、夫々の環が必要により一つ以上のR5 で置換されていてもよく、 R1が結合、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C3-6シクロアルキル、アリールオ
    キシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、C1-3アルキルスルホニルC1-3アルキル、
    C3-6シクロアルキルスルホニルC1-3アルキル、アリールスルホニルC1-3アルキル
    、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニ
    ル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニ
    ル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル
    、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
    チアゾリル、ベンゾオキサゾリル又はアミノであり、R1が必要により一つ以上の
    Raにより置換されていてもよく、 Raが結合、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモル
    ホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
    ミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾオキサゾリル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイ
    ルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、アリ
    ールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立に
    C1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモ
    ルホリニル、ピペラジニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
    ル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルによ
    り一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は RaがC1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより置換されていて
    もよい〕であり、又は RaがC1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
    -3アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルス
    ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、
    アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、アリ
    ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペ
    ラジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Raがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
    サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raが更に必要により一つ以上のRbによ
    り置換されていてもよく、 RbがC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-3アルコキシ、アリー
    ルオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シア
    ノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、 R2が水素又はメチルであり、 R3が結合、水素、C1-5アルキル、C2-5アルキレン、C4-6シクロアルキル又はア
    リールC1-2アルキルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていて
    もよく、 RcがC1-4アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、
    ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、ビシクロ〔4.1.
    0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペンタニル
    、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モ
    ルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニ
    ル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル
    、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
    チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1
    -4アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、
    C1-3アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、C1-3アルカノイルオキシ、
    ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル又はアリ
    ールにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は RcがC1-3アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-5アルキル又はアリールにより置換されていて
    もよい〕であり、又は RcがC1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
    -3アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルス
    ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、
    アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-5アルキル又はア
    リールにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Rcがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ
    又はグアニジノであり、Rcが更に必要により一つ以上のRdにより置換されていて
    もよく、 RdがC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-3アルコキ
    シ、フェノキシ、フェニルC1-3アルコキシ、ベンゾイル、ハロゲン、ヒドロキシ
    、オキソ又はシアノであり、 R4が水素であり、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、
    C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C1-6アルキルチオC1-6アルキル（その硫黄原
    子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-6アルコキシ、フ
    ェノキシ、ナフチルオキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジ
    ル、インダニル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモ
    ルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル
    、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
    ミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
    チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニ
    ル及びベンゾオキサゾリルから選ばれる）、複素環オキシ（その複素環部分はこ
    の節中に記載されたものから選ばれる）、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、ナフ
    トイル、C1-4アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、C1-4アルコキシカルボニル
    、アリールC1-2アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキ
    シ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニ
    ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、
    イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一置換又は二置換されていて
    もよい〕であり、又は R5がC1-4アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-4アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    そのいずれかの窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジ
    ニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル
    、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ
    フラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置
    換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-4アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-4ア
    ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-4アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-4アルキル、アリール
    、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニ
    ル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニ
    ル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一置換又は
    二置換されていてもよい〕であり、又は R5がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボ
    キサミドであり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく
    、 ReがC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチ
    ル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
    ル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラ
    ヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジ
    ニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチ
    アゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、
    キノキサリニル、C1-4アルカノイル、アロイル、C1-4アルカノイルオキシ、フェ
    ノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシ、C1-4アルコキシカルボニル、フェノ
    キシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-3
    アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、
    チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾ
    リル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、又はベ
    ンゾチアゾリルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は ReがC1-4アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-4アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニ
    ル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル
    、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジ
    ニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置換されていてもよい〕
    であり、又は ReがC1-4アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-4ア
    ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-4アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-4アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル
    、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
    ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
    、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより
    一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボ
    キサミドであり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく
    、 Rfがメチル、エチル、t-ブチル、トリルスルホニル、メトキシ、シクロプロピ
    ル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒド
    ロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり、 式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6が必要によりR7により置換されていてもよい単環式
    ５員又は６員芳香族又は非芳香族複素環、又は 第二の5-6員芳香族又は非芳香族複素環或いは炭素環式環に縮合された一つの
    ５員、６員又は７員芳香族又は非芳香族複素環を有する二環式環を必要により形
    成してもよく、 R7及びR8が独立にC1-4アルキル、C5-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はNH2C(O)-であり
    、かつ ＸがＯである請求の範囲第２１項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニ
    ル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル又はテトラヒドロチオピラニルであり
    、夫々の環が必要により一つ以上のR5で置換されていてもよく、 R1が結合、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C3-6シクロアルキル、アリールオ
    キシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
    ニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、
    チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジ
    ニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミ
    ダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル又はアミノであり、R1が必要
    により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raが結合、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロ
    リジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チ
    エニル、イミダゾリル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイル
    オキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、アリー
    ルオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1
    -3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモル
    ホリニル又はピペラジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、
    又は RaがC1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより置換されていて
    もよい〕であり、又は RaがC1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
    -3アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルス
    ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、
    アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、アリ
    ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペ
    ラジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Raがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
    サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raが更に必要により一つ以上のRbによ
    り置換されていてもよく、 Rbがメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロペン
    チル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロ
    ポキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒ
    ドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、 R2が水素であり、 R3が結合、C1-3アルキル、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ベンジル又
    はナフチルメチルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていても
    よく、 RcがC1-3アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、
    ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、ビシクロ〔4.1.
    0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペンタニル
    、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フラニル、テトラヒドロピラニル
    、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インド
    リル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、C1-3アルコキシ、
    フェノキシ、ナフチルオキシ、C1-2アルカノイル、ベンゾイル、C1-2アルコキシ
    カルボニル、フェノキシカルボニル、C1-2アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキ
    シ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル又はアリールにより一置
    換又は二置換されていてもよい〕であり、又は RcがC1-2アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル又はアリールにより置換されていて
    もよい〕であり、又は RcがC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2ア
    ルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル又はフェニ
    ルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Rcがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり、Rcが更に
    必要により一つ以上のRdにより置換されていてもよく、 Rdがメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、メトキ
    シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フルオロ、クロロ、オキソ又は
    シアノであり、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、
    C1-5アルキルアミノC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル（その硫黄原
    子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-5アルコキシ、フ
    ェノキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、インダニル、
    複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペ
    ラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
    ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリルから選ば
    れる）、複素環オキシ（その複素環部分はこの節中に記載されたものから選ばれ
    る）、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C1-3アルカノイルオキシ、
    ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェ
    ノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1
    -3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジ
    ニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニル
    により一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    そのいずれかの窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
    リル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイ
    ミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-3アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-3ア
    ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル
    、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニ
    ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベ
    ンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一置換又は二置換されていてもよ
    い〕であり、又は R5がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミド
    であり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく、 ReがC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチ
    ル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
    テトラヒドロピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
    ミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾオキサゾリル、C1-3アルカノイル、アロイル、C1-3アルカノイルオキ
    シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、フェノキシカル
    ボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル
    、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミ
    ダゾリル、又はベンゾチアゾリルにより一置換又は二置換されていてもよい〕で
    あり、又は ReがC1-3アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
    ル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルによ
    り置換されていてもよい〕であり、又は ReがC1-3アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-3ア
    ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル
    、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミ
    ダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であ
    り、又は Reがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミド
    であり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく、 Rfがメチル、フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジル
    オキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカル
    ボキサミドであり、 式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6が第二の5-6員ヘテロアリール、複素環又はフェニ
    ル環に縮合された一つの５員又は６員芳香族又は非芳香族複素環を有する二環式
    環（夫々の環は必要により独立に一つ以上のR7により置換されていてもよい）を
    形成する請求の範囲第２２項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル又はテトラヒ
    ドロピラニルであり、夫々の環が一つ以上のR5で置換されており、 R1が結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピ
    ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフ
    チル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
    ジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジ
    ニル又はアミノであり、R1が必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよ
    く、 Raが結合、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダ
    ゾリル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メト
    キシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔そ
    の窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置換されて
    いてもよい〕であり、又は Raがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いず
    れかの窒素原子が独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよ
    い〕であり、又は Raがメトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバ
    モイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニ
    ルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ア
    ミノ〔その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されて
    いてもよい〕であり、或いは Raがフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、
    シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、Raが更に必要により一つ以上のRbに
    より置換されていてもよく、 Rbがメチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオ
    キシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
    であり、 R3が結合、C1-3アルキル、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ベンジル又
    はナフチルメチルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていても
    よく、 Rcがメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C5-6シクロアルキル、インダ
    ニル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、ビシクロ
    〔4.1.0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペン
    タニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、チエニル、オキサゾリル、
    チアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル
    、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニ
    ル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔そ
    の窒素原子は独立にメチル、エチル又はアリールにより一置換又は二置換されて
    いてもよい〕であり、又は Rcがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
    キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
    スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒
    素原子が独立にメチル、エチル又はアリールにより置換されていてもよい〕であ
    り、又は Rcがメトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバ
    モイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニ
    ルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ア
    ミノ〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置
    換されていてもよい〕であり、或いは Rcがフルオロ、クロロ又はオキソであり、Rcが更に必要により一つ以上のRdに
    より置換されていてもよく、 Rdがメチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はオ
    キソであり、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、
    C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4アルキルチオC1-4アルキル（その硫黄原
    子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-4アルコキシ、フ
    ェノキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフ
    チル、ベンジル、インダニル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
    ニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
    ダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリ
    ルから選ばれる）、複素環オキシ（その複素環部分はこの節中に記載されたもの
    から選ばれる）、C1-2アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C1-2アルカノイ
    ルオキシ、ベンジルオキシ、C1-2アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
    ニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子
    は独立にC1-2アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
    、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピ
    リミジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-2アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔そのいずれかの窒素原子は独立にC1-2アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピ
    ペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
    ゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリル
    により置換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2ア
    ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-2アルキル、フェニル
    、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、
    チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一置換又は二置
    換されていてもよい〕であり、又は R5がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボ
    キサミドであり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく
    、 ReがC1-3アルキル、C1-2アルコキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチ
    ル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
    テトラヒドロピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
    ミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾオキサゾリル、C1-2アルカノイル、アロイル、C1-2アルカノイルオキ
    シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-2アルコキシカルボニル、フェノキシカル
    ボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-2アルキル
    、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一置
    換又は二置換されていてもよい〕であり、又は ReがC1-2アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-2アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
    ル、ピリジニル又はピリミジニルにより置換されていてもよい〕であり、又は ReがC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2ア
    ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-2アルキル、フェニル
    、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一置
    換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボ
    キサミドであり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく
    、 Rfがメチル、フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジル
    オキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミ
    ドであり、かつ 式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6がフェニル環に縮合された一つの5-6員芳香族又は
    非芳香族複素環を有する二環式環（夫々の環が必要により独立に１個又は２個の
    R7により置換されていてもよい）を形成する請求の範囲第２３項記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Hetがピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル、アゼチジ
    ン-3-イル、アゼパン-3-イル、アゼパン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル
    であり、夫々の環が必要により一つ以上のR5で置換されていてもよく、 R1が結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、シクロプロピル、シクロ
    ヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル
    、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり、R1が
    必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raがメチル、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノ
    キシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル
    〔その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていて
    もよい〕であり、又は Raがアセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（その硫黄原子はスルホキシ
    ド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒素原子が独
    立にメチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕であり、又は Raがメトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバ
    モイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノ〔
    その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていても
    よい〕であり、或いは Raがフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボ
    キサミドであり、 R3が結合、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル
    、シクロヘキシル、ベンジル又はナフチルメチルであり、R3が必要により一つ以
    上のRcにより置換されていてもよく、 Rcがメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロヘキシル、シクロペン
    チル、インダニル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニ
    ル、ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔
    1.1.1〕ペンタニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、メトキシ、フ
    ェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル
    、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又
    はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子はスルホキ
    シド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フルオロ、クロロ又はオキソであ
    り、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-4アルキル、C1-2アルコキシC1-2アルキル、
    C1-2アルキルアミノC1-2アルキル、C1-2アルキルチオC1-2アルキル（その硫黄原
    子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-2アルコキシ、フ
    ェノキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベン
    ジル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラ
    ニル、ピリジニル、及びピリミジニルから選ばれる）、複素環オキシ（その複素
    環部分はこの節中に記載されたものから選ばれる）、アセチル、ベンゾイル、ア
    セチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベ
    ンジルオキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独
    立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕で
    あり、又は R5がアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
    キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
    スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔そのいずれか
    の窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕
    であり、又は R5がメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカル
    ボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチ
    ルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フ
    ェニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフ
    ェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は R5がフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
    であり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく、 Reがメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
    ヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピペリジニル、モルホリニル、イ
    ンドリル、チエニル、ピリジニル、アセチル、ベンゾイル、アセチルオキシ、フ
    ェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバ
    モイル〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二
    置換されていてもよい〕であり、又は Reがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
    キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
    スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒
    素原子が独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕であ
    り、又は Reがメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカル
    ボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチ
    ルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フ
    ェニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフ
    ェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
    であり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく、 Rfがメチル、フェニル、トリルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フ
    ルオロ、クロロ又はオキソであり、 式(Ia)又は式(Ib)のR1とR6が二環式環 【化４】 （式中、Ｗは-S(O)n-、-O-C(O)-又は-N-C(O)-であり、nは０、１又は２であり、
    夫々の環は必要により独立に一つ以上のR7により置換されていてもよい） を形成する請求の範囲第２４項記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Hetがピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル、アゼチジ
    ン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルであり、夫々の環が一つ以上のR5で置
    換されており、 R1がi-プロピル、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェニル、4-(アセチル
    アミノ)-フェニル、4-(メタンスルホニルアミノ)-フェニル、4-メトキシフェニ
    ル、3-フェノキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオ
    ロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、ナフチル、チエニルメチル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、
    5-クロロチエニル、ピリジン-4-イル、ピラジニル、メチルアミノ、エチルアミ
    ノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、 R3がエチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、ベンジル又は
    ナフチルメチルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていてもよ
    く、 Rcがメチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、1,2,3,4-テトラ
    ヒドロナフチル、メトキシ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスル
    ホンに酸化されていてもよい）、フルオロ又はクロロであり、 R5が結合、カルボニル、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、
    i-プロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フ
    ェニル、ベンジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、アセ
    チル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルス
    ルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
    フルオロ、オキソ又はカルボキシであり、R5が更に必要により一つ以上のReによ
    り置換されていてもよく、 Reがメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、
    ナフチル、インダニル、チエニル、5-メチルチエニル、メトキシ、フェノキシ、
    ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピリジニル、インドリル、1-(トリル-スルホニ
    ル)-インドリル、カルバモイル〔その窒素原子は独立にメチル、フェニル又はベ
    ンジルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがヒドロキシ、フルオロ、クロロ、オキソ、ジメチルアミノ又はトリフルオ
    ロメチルであり、かつ nが２である請求の範囲第２５項記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 R1とR6が非環式のままであり、 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニ
    ル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル又はテトラヒドロチオピラニルであり
    、夫々の環が必要により一つ以上のR5で置換されていてもよく、 R1が結合、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C3-6シクロアルキル、アリールオ
    キシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
    ニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、
    チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジ
    ニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミ
    ダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル又はアミノであり、R1が必要
    により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raが結合、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロ
    リジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チ
    エニル、イミダゾリル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイル
    オキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、アリー
    ルオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1
    -3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモル
    ホリニル又はピペラジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、
    又は RaがC1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより置換されていて
    もよい〕であり、又は RaがC1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1
    -3アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルス
    ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、
    アリールアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、アリ
    ール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペ
    ラジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Raがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
    サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raが更に必要により一つ以上のRbによ
    り置換されていてもよく、 Rbがメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロペン
    チル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロ
    ポキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒ
    ドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、 R2が水素であり、 R3が結合、C1-3アルキル、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ベンジル又
    はナフチルメチルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていても
    よく、 RcがC1-3アルキル、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、
    ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、ビシクロ〔4.1.
    0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペンタニル
    、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フラニル、テトラヒドロピラニル
    、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インド
    リル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、C1-3アルコキシ、
    フェノキシ、ナフチルオキシ、C1-2アルカノイル、ベンゾイル、C1-2アルコキシ
    カルボニル、フェノキシカルボニル、C1-2アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキ
    シ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル又はアリールにより一置
    換又は二置換されていてもよい〕であり、又は RcがC1-2アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル又はアリールにより置換されていて
    もよい〕であり、又は RcがC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2ア
    ルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル又はフェニ
    ルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、或いは Rcがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり、Rcが更に
    必要により一つ以上のRdにより置換されていてもよく、 Rdがメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、メトキ
    シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フルオロ、クロロ、オキソ又は
    シアノであり、 R4が水素であり、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、
    C1-5アルキルアミノC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル（その硫黄原
    子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-5アルコキシ、フ
    ェノキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、インダニル、
    複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペ
    ラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
    ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリルから選ば
    れる）、複素環オキシ（その複素環部分はこの節中に記載されたものから選ばれ
    る）、C1-3アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C1-3アルカノイルオキシ、
    ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェ
    ノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1
    -3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジ
    ニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニル
    により一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫黄
    原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（そ
    の硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔
    そのいずれかの窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
    リル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイ
    ミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-3アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-3ア
    ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル
    、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニ
    ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベ
    ンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一置換又は二置換されていてもよ
    い〕であり、又は R5がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミド
    であり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく、 ReがC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチ
    ル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
    テトラヒドロピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
    ミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾオキサゾリル、C1-3アルカノイル、アロイル、C1-3アルカノイルオキ
    シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、フェノキシカル
    ボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル
    、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミ
    ダゾリル、又はベンゾチアゾリルにより一置換又は二置換されていてもよい〕で
    あり、又は ReがC1-3アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-3アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-3アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
    ル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルによ
    り置換されていてもよい〕であり、又は ReがC1-3アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-3ア
    ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-3アルキル、フェニル
    、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミ
    ダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であ
    り、又は Reがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミド
    であり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく、 Rfがメチル、フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジル
    オキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカル
    ボキサミドであり、 R6がヒドロキシ、ニトリル又は 必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいC1-5飽和又は不飽和分岐
    又は非分岐炭素鎖（一つ以上のＣ原子が必要によりＯ、NH、又はS(O)2により置
    換されていてもよく、また前記鎖が必要により独立に1-2個のオキソ基、-NH2、
    １個以上のC1-4アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモ
    ルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル
    、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダ
    ゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル
    、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソ
    キノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルで置換され
    ていてもよい）であり、かつ ＸがＯである請求の範囲第２０項記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 R1が結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピ
    ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフ
    チル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
    ジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジ
    ニル又はアミノであり、R1が必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよ
    く、 Raが結合、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダ
    ゾリル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メト
    キシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔そ
    の窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置換されて
    いてもよい〕であり、又は Raがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いず
    れかの窒素原子が独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよ
    い〕であり、又は Raがメトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバ
    モイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニ
    ルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ア
    ミノ〔その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されて
    いてもよい〕であり、或いは Raがフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、
    シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、Raが更に必要により一つ以上のRbに
    より置換されていてもよく、 Rbがメチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオ
    キシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
    であり、 R3が結合、C1-3アルキル、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ベンジル又
    はナフチルメチルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていても
    よく、 Rcがメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C5-6シクロアルキル、インダ
    ニル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニル、ビシクロ
    〔4.1.0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペン
    タニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、チエニル、オキサゾリル、
    チアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル
    、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニ
    ル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔そ
    の窒素原子は独立にメチル、エチル又はアリールにより一置換又は二置換されて
    いてもよい〕であり、又は Rcがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
    キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
    スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒
    素原子が独立にメチル、エチル又はアリールにより置換されていてもよい〕であ
    り、又は Rcがメトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバ
    モイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニ
    ルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ア
    ミノ〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置
    換されていてもよい〕であり、或いは Rcがフルオロ、クロロ又はオキソであり、Rcが更に必要により一つ以上のRdに
    より置換されていてもよく、 Rdがメチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はオ
    キソであり、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、
    C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4アルキルチオC1-4アルキル（その硫黄原
    子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-4アルコキシ、フ
    ェノキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフ
    チル、ベンジル、インダニル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリ
    ニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
    ダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリ
    ルから選ばれる）、複素環オキシ（その複素環部分はこの節中に記載されたもの
    から選ばれる）、C1-2アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C1-2アルカノイ
    ルオキシ、ベンジルオキシ、C1-2アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
    ニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子
    は独立にC1-2アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル
    、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピ
    リミジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-2アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔そのいずれかの窒素原子は独立にC1-2アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピ
    ペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
    ゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリル
    により置換されていてもよい〕であり、又は R5がC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2ア
    ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-2アルキル、フェニル
    、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、
    チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一置換又は二置
    換されていてもよい〕であり、又は R5がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボ
    キサミドであり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく
    、 ReがC1-3アルキル、C1-2アルコキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチ
    ル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
    テトラヒドロピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
    ミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリ
    ル、ベンゾオキサゾリル、C1-2アルカノイル、アロイル、C1-2アルカノイルオキ
    シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-2アルコキシカルボニル、フェノキシカル
    ボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にC1-2アルキル
    、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一置
    換又は二置換されていてもよい〕であり、又は ReがC1-2アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、C1-2アルキルチオ（その硫
    黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（
    その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド
    〔いずれかの窒素原子が独立にC1-2アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
    ル、ピリジニル又はピリミジニルにより置換されていてもよい〕であり、又は ReがC1-2アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2ア
    ルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホ
    ニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェ
    ニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にC1-2アルキル、フェニル
    、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一置
    換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボ
    キサミドであり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく
    、 Rfがメチル、フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジル
    オキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミ
    ドであり、かつ R6がニトリル又は 必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいC1-5飽和又は不飽和分岐
    又は非分岐炭素鎖（一つ以上のＣ原子が必要によりＯ、NH、又はS(O)2により置
    換されていてもよく、また前記鎖が必要により独立にオキソ、-NH2、ピペリジニ
    ル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニ
    ル又はピラジニルで置換されていてもよい）である請求の範囲第２７項記載の化
    合物。
  29. 【請求項２９】 Hetがピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル、アゼチジ
    ン-3-イル、アゼパン-3-イル、アゼパン-4-イル又はテトラヒドロピラン-4-イル
    であり、夫々の環が必要により一つ以上のR5で置換されていてもよく、 R1が結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、シクロプロピル、シクロ
    ヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル
    、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり、R1が
    必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raがメチル、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノ
    キシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル
    〔その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていて
    もよい〕であり、又は Raがアセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（その硫黄原子はスルホキシ
    ド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒素原子が独
    立にメチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕であり、又は Raがメトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバ
    モイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノ〔
    その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていても
    よい〕であり、或いは Raがフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボ
    キサミドであり、 R3が結合、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル
    、シクロヘキシル、ベンジル又はナフチルメチルであり、R3が必要により一つ以
    上のRcにより置換されていてもよく、 Rcがメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロヘキシル、シクロペン
    チル、インダニル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタニル、ビシクロ〔2.2.2〕オクタニ
    ル、ビシクロ〔4.1.0〕ヘプタニル、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔
    1.1.1〕ペンタニル、クバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、メトキシ、フ
    ェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル
    、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又
    はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子はスルホキ
    シド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フルオロ、クロロ又はオキソであ
    り、 R2及びR3（それらが異なる場合）並びにそれらが結合されている炭素によ
    り形成された立体中心の配置がＬと特定され、かつ R5が結合、水素、カルボニル、C1-4アルキル、C1-2アルコキシC1-2アルキル、
    C1-2アルキルアミノC1-2アルキル、C1-2アルキルチオC1-2アルキル（その硫黄原
    子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-2アルコキシ、フ
    ェノキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベン
    ジル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラ
    ニル、ピリジニル、及びピリミジニルから選ばれる）、複素環オキシ（その複素
    環部分はこの節中に記載されたものから選ばれる）、アセチル、ベンゾイル、ア
    セチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベ
    ンジルオキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独
    立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕で
    あり、又は R5がアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
    キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
    スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔そのいずれか
    の窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕
    であり、又は R5がメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカル
    ボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチ
    ルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フ
    ェニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフ
    ェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は R5がフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
    であり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく、 Reがメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
    ヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピペリジニル、モルホリニル、イ
    ンドリル、チエニル、ピリジニル、アセチル、ベンゾイル、アセチルオキシ、フ
    ェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバ
    モイル〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二
    置換されていてもよい〕であり、又は Reがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
    キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
    スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒
    素原子が独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕であ
    り、又は Reがメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカル
    ボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチ
    ルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フ
    ェニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフ
    ェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
    であり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく、 Rfがメチル、フェニル、トリルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フ
    ルオロ、クロロ又はオキソであり、 R6がニトリル又は 必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいC1-5飽和又は不飽和分岐
    又は非分岐炭素鎖（一つ以上のＣ原子が必要によりＯ、NH、又はS(O)2により置
    換されていてもよく、また前記鎖が必要により独立にオキソ、-NH2、モルホリニ
    ル又はピペラジニルにより置換されていてもよい）である請求の範囲第２８項記
    載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Hetがピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル、ピロリジン-3-イル、アゼチジ
    ン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルであり、夫々の環が一つ以上のR5で置
    換されており、 R1がi-プロピル、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェニル、4-(アセチル
    アミノ)-フェニル、4-(メタンスルホニルアミノ)-フェニル、4-メトキシフェニ
    ル、3-フェノキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオ
    ロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、ナフチル、チエニルメチル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、
    5-クロロチエニル、ピリジン-4-イル、ピラジニル、メチルアミノ、エチルアミ
    ノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、 R3がエチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、ベンジル又は
    ナフチルメチルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていてもよ
    く、 Rcがメチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、1,2,3,4-テトラ
    ヒドロナフチル、メトキシ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスル
    ホンに酸化されていてもよい）、フルオロ又はクロロであり、 R5が結合、カルボニル、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、
    i-プロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フ
    ェニル、ベンジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、アセ
    チル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルス
    ルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
    フルオロ、オキソ又はカルボキシであり、R5が更に必要により一つ以上のReによ
    り置換されていてもよく、 Reがメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、
    ナフチル、インダニル、チエニル、5-メチルチエニル、メトキシ、フェノキシ、
    ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピリジニル、インドリル、1-(トリル-スルホニ
    ル)-インドリル、カルバモイル〔その窒素原子は独立にメチル、フェニル又はベ
    ンジルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがヒドロキシ、フルオロ、クロロ、オキソ、ジメチルアミノ又はトリフルオ
    ロメチルであり、かつ R6がアセチル、C1-3アルキルアミノカルボニル又はC1-3アルコキシカルボニル
    である請求の範囲第２９項記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Hetがピペリジン-4-イル又はピロリジン-3-イルであり、 R1がモルホリン-4-イル、p-フルオロフェニル又はp-メトキシフェニルであり
    、 R5がメチル、プロピル、n-ペンチル又はシクロヘキシルであり、かつ R6がア
    セチル、エチルアミノカルボニル又はエトキシカルボニルである請求の範囲第３
    ０項記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Hetがピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニ
    ル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル又はテトラヒドロチオピラニルであり
    、夫々の環が必要により一つ以上のR5で置換されていてもよく、 R1が結合、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル
    、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル
    、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、
    チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
    ル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベ
    ンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル又
    はアミノであり、R1が必要により一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raがメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシ
    ル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
    、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、エトキシ、アセチル、ア
    セトキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル
    、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、ベ
    ンゾイルオキシ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にメチル、エチル、フェニ
    ル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
    又はピペラジニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Raがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
    キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、エチルチオ（その硫黄原子はス
    ルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原
    子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれか
    の窒素原子が独立にメチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペ
    リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより置換されて
    いてもよい〕であり、又は Raがメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカル
    ボニルアミノ、C1-2アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ
    、ナフチルカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホニルアミノ、フェニルスル
    ホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フ
    ェニルアミノスルホニル、ナフチルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は
    独立にメチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モ
    ルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより一置換又は二置換されて
    いてもよい〕であり、或いは Raがハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキ
    サミド、アミジノ又はグアニジノであり、Raが更に必要により一つ以上のRbによ
    り置換されていてもよく、 Rbがメチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ
    、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロ
    キシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、 R2が水素又はメチルであり、 R3が結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、
    n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル、シクロヘキシル、ベンジル又はナフチル
    メチルであり、R3が必要により一つ以上のRcにより置換されていてもよく、 Rcがメチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、ナフチル
    、ビシクロ〔3.1.0〕ヘキサニル、ビシクロ〔1.1.1〕ペンタニル、クバニル、フ
    ラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
    ゾリル、ピリミジニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイ
    ル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキ
    シ、カルバモイル〔その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は
    二置換されていてもよい〕であり、又は Rcがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
    キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
    スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒
    素原子が独立にメチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕であり、又は Rcがメトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバ
    モイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニ
    ルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ア
    ミノ〔その窒素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されて
    いてもよい〕であり、或いは Rcがクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり、 R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒になって必要によりシクロペン
    チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
    チオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
    ニル、モルホリニル又はテトラヒドロチオフェニルから選ばれた環を形成しても
    よく、 R4が水素であり、 R5が結合、水素、カルボニル、C1-5アルキル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、
    C1-5アルキルアミノC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル（その硫黄原
    子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、C1-5アルコキシ、フ
    ェノキシ、ナフチルオキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、フェニル、ベンジル、複素環（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、
    テトラヒドロピラニル、ピリジニル、及びピリミジニルから選ばれる）、複素環
    オキシ（その複素環部分はこの節中に記載されたものから選ばれる）、アセチル
    、ベンゾイル、アセチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキ
    シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル〔
    その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置換され
    ていてもよい〕であり、又は R5がアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ（その硫黄原子はスル
    ホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔そのいずれかの窒
    素原子は独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕であ
    り、又は R5がメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカル
    ボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、フェ
    ニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独
    立にメチル、エチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕で
    あり、又は R5がフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
    であり、R5が更に必要により一つ以上のReにより置換されていてもよく、 Reがメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル
    、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピペリジニル、モルホリ
    ニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、ベ
    ンゾイル、アセチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル
    、エトキシカルボニル、カルバモイル〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又
    はフェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（その硫黄原子はスルホ
    キシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（その硫黄原子は
    スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド〔いずれかの窒
    素原子が独立にメチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい〕であ
    り、又は Reがメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカル
    ボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチ
    ルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フ
    ェニルアミノスルホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にメチル、エチル又はフ
    ェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕であり、又は Reがフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミド
    であり、Reが更に必要により一つ以上のRfにより置換されていてもよく、 Rfがメチル、フェニル、トリルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フ
    ルオロ、クロロ又はオキソである請求の範囲第２０項記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 R1が結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、
    ベンジルオキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキ
    シ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニ
    ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニ
    ル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダ
    ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル又はアミノであり、R1が必要に
    より一つ以上のRaにより置換されていてもよく、 Raがメチル、シクロプロピル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カ
    ルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、 R3が結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、
    n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル、ベンジル又はナフチルメチルであり、R3 が必要により一つ以上のRcにより置換されていてもよく、 Rcがメチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル
    、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フ
    ェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、カルバモイル〔その窒
    素原子は独立にメチル又はフェニルにより一置換又は二置換されていてもよい〕
    であり、又は Rcがアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、メトキシカルボニルア
    ミノ、メチルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスル
    ホニル、アミノ〔その窒素原子は独立にメチルにより一置換又は二置換されてい
    てもよい〕であり、或いは Rcがフルオロ又はオキソであり、 R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒になって必要によりシクロペン
    チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
    チオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル又はピペリジニルから選ば
    れた環を形成してもよく、 R5がメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペ
    ンチル、フェネチル、フェンプロピル、2,2-ジメチルプロピル、t-ブチル、i-プ
    ロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
    プロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベ
    ンジル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル、2,6-ジメチ
    ルベンジル、2,5-ジメチルベンジル、2,4-ジメチルベンジル、2,3-ジメチルベン
    ジル、3,4-ジメチルベンジル、3,5-ジメチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジ
    ル、2-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、2-フェノ
    キシベンジル、3-フェノキシベンジル、4-フェノキシベンジル、2-ベンジルオキ
    シベンジル、3-ベンジルオキシベンジル、4-ベンジルオキシベンジル、2-フルオ
    ロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2,6-ジフルオロベンジ
    ル、2,5-ジフルオロベンジル、2,4-ジフルオロベンジル、2,3-ジフルオロベンジ
    ル、3,4-ジフルオロベンジル、3,5-ジフルオロベンジル、2,4,6-トリフルオロベ
    ンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、4-ト
    リフルオロメチルベンジル、ナフチルメチル、インダニルメチル、ピリジニルメ
    チル、インドリルメチル、チエニルメチル、5-メチルチエニルメチル、ピペリジ
    ニル、ピペリジニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニル
    、ピリミジニル、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシ
    カルボニル、t-ブトキシカルボニル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイ
    ル、ベンジルカルバモイル、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミ
    ノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フルオロ、オキソ又はカルボキシである請
    求の範囲第３２項記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 R1がメトキシ、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキ
    シ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニ
    ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル
    、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
    チアゾリル、ベンゾオキサゾリル又はアミノであり、R1が必要により一つ以上の
    Raにより置換されていてもよく、 Raがメチル、フェニル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ
    又はカルボキサミドであり、 R3が結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、
    n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル又はベンジルであり、R3が必要により一つ
    以上のRcにより置換されていてもよく、 Rcがメチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル
    、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フ
    ェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、アセチルアミノ、メチ
    ルチオ、メチルスルホニルアミノ又はフルオロであり、 R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒になって必要によりシクロペン
    チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
    チオピラニル又はテトラヒドロフラニルから選ばれた環を形成してもよく、 R5がメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、フェネチル、フェンプロピル、
    t-ブチル、i-プロピル、i-ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプ
    ロピルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、2-メトキシベンジ
    ル、3-メトキシベンジル、4-メトキシベンジル、4-フルオロベンジル、3,5-ジフ
    ルオロベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、ナフチルメチル、ピリジニル
    メチル、インドリルメチル、チエニルメチル、アセチル、ベンゾイル、エトキシ
    カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、フェニルカル
    バモイル、フェニルスルホニルアミノ又はフルオロである請求の範囲第３３項記
    載の化合物。
  35. 【請求項３５】 Hetがピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであり、 R1がベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ナフチル、ピ
    ロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、
    ピリジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
    ゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル又はフェニルアミノで
    あり、 R3がn-プロピル、i-ブチル、プロペニル、i-ブテニル又は2,2-ジメチルプロピ
    ルであり、 R2及びR3はそれらが結合されている炭素と一緒になって必要によりシクロペン
    チル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選ばれた環を形成してもよく、 R5がメチル、エチル、n-プロピル、フェネチル、t-ブチル、i-プロピル、i-ブ
    チル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、4-フルオロベンジル
    、ナフチルメチル、アセチル、ベンゾイル又はベンジルオキシカルボニルである
    請求の範囲第３４項記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 {〔1-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-3,3-ジメチル-ブ
    チルイミノ〕-モルホリン-4-イル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル、 N-(4-シアノ-メチル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(3-オキソ-3H-イ
    ソインドール-1-イルアミノ)-プロピオンアミド、 4,4-ジメチル-2-(3-オキソ-3H-イソインドール-1-イルアミノ)-ペンタン酸-(4-
    シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド、 N-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(2-オキソ-2H-
    ベンゾ〔e〕〔1,3〕オキサジン-4-イルアミノ)-プロピオンアミド、 {〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-
    エチルアミノ〕-ピペリジン-1-イル-メチル}-カルバミン酸エチルエステル、 2-〔(アセチルイミノ-フェニル-メチル)-アミノ〕-N-(4-シアノ-1-メチル-ピペ
    リジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド、 {〔1-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-2-シクロヘキシル-
    エチルアミノ〕-モルホリン-4-イル-メチレン}-カルバミン酸エチルエステル、 2-〔(アセチルイミノ-フェニル-メチル)-アミノ〕-N-〔3-シアノ-1-(1-エチル-
    プロピル)-ピロリジン-3-イル〕-3-シクロヘキシル-プロピオンアミド、 ({1-〔3-シアノ-1-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-3-イルカルバモイル〕-2-
    シクロヘキシル-エチルアミノ}-モルホリン-4-イル-メチレン)-カルバミン酸エ
    チルエステル、 N-(4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-〔(エチルカル
    バモイルイミノ-フェニル-メチル)-アミノ〕-プロピオンアミド、 N-〔4-シアノ-1-メチル-ピペリジン-4-イル〕-3-シクロヘキシル-2-(1,1-ジオキ
    ソ-1H-λ6-ベンゾ〔d〕イソチアゾール-3-イルアミノ)-プロピオンアミド、 N-〔3-シアノ-1-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-3-イル〕-3-シクロヘキシル-
    2-(1,1-ジオキソ-1H-λ6-ベンゾ〔d〕イソチアゾール-3-イルアミノ)-プロピオ
    ンアミド、 N-(3-シアノ-1-シクロヘキシル-ピロリジン-3-イル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-
    ジオキソ-1H-λ6-ベンゾ〔d〕イソチアゾール-3-イルアミノ)-プロピオンアミド
    、 N-(3-シアノ-1-シクロヘキシル-ピロリジン-3-イル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-
    ジオキソ-1H-λ6-ベンゾ〔d〕イソチアゾール-3-イルアミノ)-プロピオンアミド
    、 N-(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イル)-3-シクロヘキシル-2-(1,1-ジオキ
    ソ-1H-λ6-ベンゾ〔d〕イソチアゾール-3-イルアミノ)-プロピオンアミド、 2-(1,1-ジオキソ-1H-λ6-ベンゾ〔d〕イソチアゾール-3-イルアミノ)-4,4-ジメ
    チル-ペンタン酸(4-シアノ-1-プロピル-ピペリジン-4-イル)-アミド 及びこれらの医薬上許される誘導体から選ばれた請求の範囲第２０項記載の化合
    物。
  37. 【請求項３７】 医薬有効量の請求の範囲第１項、第６項、第１４項、第２
    ０項又は第３２項記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
  38. 【請求項３８】 自己免疫疾患の変調方法であって、前記方法がこのような
    治療を要する患者に医薬有効量の請求の範囲第１項、第６項又は第２０項記載の
    化合物を投与することを特徴とする方法。
  39. 【請求項３９】 自己免疫疾患が慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデ
    ス、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、乾癬、
    グレーブ病、重症筋無力症、硬皮症、腎炎、アトピー性皮膚炎又はインスリン依
    存性真性糖尿病である請求の範囲第３８項記載の方法。
  40. 【請求項４０】 アルツハーマー病の治療を要する患者に医薬有効量の請求
    の範囲第１項、第６項又は第２０項記載の化合物を投与することを特徴とするア
    ルツハイマー病の治療方法。
  41. 【請求項４１】 アテローム硬化症の治療を要する患者に医薬有効量の請求
    の範囲第１項、第６項又は第２０項記載の化合物を投与することを特徴とするア
    テローム硬化症の治療方法。
  42. 【請求項４２】 骨多孔症の治療を要する患者に医薬有効量の請求の範囲第
    １４項又は第３２項記載の化合物を投与することを特徴とする骨多孔症の治療方
    法。
  43. 【請求項４３】 喘息の治療を要する患者に医薬有効量の請求の範囲第１項
    、第６項又は第２０項記載の化合物を投与することを特徴とする喘息の治療方法
    。
  44. 【請求項４４】 式(I) 【化５】 （式中、R1、R2、R3、R4、Het及びR5は請求の範囲第１項に定義されたとおりで
    あり、かつＹ及びＸは両方ともＯである） の化合物の製造方法であって、前記方法が a)アミノ酸エステル(IV)（式中、R'は保護基である）を好適な反応条件下でR1C(
    O)L（式中、Ｌは脱離基である）と反応させ、 【化６】 b)保護基R'を工程a)で製造された化合物から除去して相当するカルボン酸を生成
    し、 c)工程b)の生成物をカップリング条件下で以下に示される“Het-R5”を有するア
    ミノニトリルと反応させて式(I)の化合物を製造する 【化７】 ことを特徴とする式(I)の化合物の製造方法。
  45. 【請求項４５】 式(I) 【化８】 （式中、R1、R2、R3、R4、Het及びR5は請求の範囲第１項に定義されたとおりで
    あり、かつＹ及びＸは両方ともＯである） の化合物の製造方法であって、前記方法が a)保護基R'を有する保護されたアミノ酸をカップリング条件下で“Het-R5”を有
    するニトリル化合物と反応させ、 【化９】 b)保護基R'を工程a)で製造された化合物から除去し、 c)工程b)からの生成された化合物を活性化酸R1C(Y)L（式中、Ｌは脱離基である
    ）と反応させて式(I)のニトリルを製造する 【化１０】 ことを特徴とする式(I)の化合物の製造方法。
  46. 【請求項４６】 式(I) 【化１１】 （式中、R1、R2、R3、R4、Het及びR5は請求の範囲第１項に定義されたとおりで
    あり、かつＹ及びＸは両方ともＯである） の化合物の製造方法であって、前記方法が a)アンモニアを好適なカップリング条件下で“Het-R5”を有する保護されたアミ
    ノ酸（式中、R"は保護基である）と反応させ、 【化１２】 b)保護基R"を工程a)の生成物から除去して化合物IIIを生成し、 【化１３】 c)式(IV)のアミノエステルを好適な塩基の存在下でR1C(O)L（式中、Ｌは脱離基
    である）と反応させて化合物(V)を生成し、 【化１４】 d)工程c)の生成物を加水分解してカルボン酸(VI)を生成し、 【化１５】 e)好適なカップリング条件下で工程b)の生成物(III)を工程d)の生成物(VI)と反
    応させ、続いて脱水して式(I)のニトリル化合物を製造することを特徴とする式(
    I)の化合物の製造方法。
  47. 【請求項４７】 式(I) 【化１６】 （式中、R1、R2、R3、R4、Het及びR5は請求の範囲第１項に定義されたとおりで
    あり、かつＹ及びＸは両方ともＯである） の化合物の製造方法であって、前記方法が a)“Het-R5”を有するアミノ酸アミドをカップリング条件下で基R2、R3を有する
    保護されたアミノ酸と反応させ、 【化１７】 b)保護基R'を工程a)で製造された化合物から除去し、 c)工程b)の生成物を好適な条件下でR1C(O)L化合物（式中、Ｌは脱離基である）
    と反応させ、続いて脱水して式(I)のニトリル化合物を製造することを特徴とす
    る式(I)の化合物の製造方法。
JP2001523393A 1999-09-13 2000-08-28 システインプロテアーゼの可逆的インヒビターとして有益な新規スピロ複素環化合物 Pending JP2003529546A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15373899P 1999-09-13 1999-09-13
US60/153,738 1999-09-13
US22290000P 2000-08-03 2000-08-03
US60/222,900 2000-08-03
PCT/US2000/023584 WO2001019816A1 (en) 1999-09-13 2000-08-28 Novel spiroheterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003529546A true JP2003529546A (ja) 2003-10-07
JP2003529546A5 JP2003529546A5 (ja) 2007-10-18

Family

ID=26850810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001523393A Pending JP2003529546A (ja) 1999-09-13 2000-08-28 システインプロテアーゼの可逆的インヒビターとして有益な新規スピロ複素環化合物

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1218372B1 (ja)
JP (1) JP2003529546A (ja)
KR (1) KR20030024651A (ja)
CN (1) CN100410250C (ja)
AR (1) AR032136A1 (ja)
AT (1) ATE244235T1 (ja)
AU (1) AU782246B2 (ja)
BG (1) BG106483A (ja)
BR (1) BR0013966A (ja)
CA (1) CA2385130C (ja)
CZ (1) CZ2002844A3 (ja)
DE (1) DE60003702T2 (ja)
DK (1) DK1218372T3 (ja)
EE (1) EE200200132A (ja)
ES (1) ES2199856T3 (ja)
HK (1) HK1048807A1 (ja)
HR (1) HRP20020221A2 (ja)
HU (1) HUP0302380A2 (ja)
IL (2) IL148184A0 (ja)
MY (1) MY122696A (ja)
NO (1) NO323354B1 (ja)
NZ (1) NZ518255A (ja)
PL (1) PL364045A1 (ja)
PT (1) PT1218372E (ja)
RU (1) RU2255937C2 (ja)
SA (1) SA00210456B1 (ja)
SK (1) SK286463B6 (ja)
TW (1) TWI230159B (ja)
WO (1) WO2001019816A1 (ja)
YU (1) YU17402A (ja)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007505920A (ja) * 2003-09-18 2007-03-15 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド システイン・プロテアーゼ阻害剤としてのハロアルキルを含む化合物
JP2007527411A (ja) * 2003-10-21 2007-09-27 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー カテプシンｓの阻害剤
JP2009523715A (ja) * 2006-01-16 2009-06-25 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 新規殺虫剤
JP2009538843A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 サノフィ−アベンティス プロテアーゼ阻害剤としてのスピロ環式ニトリル類
JP2010511643A (ja) * 2006-12-04 2010-04-15 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト ビフェニル置換されたスピロ環式ケトエノール
JP2019530725A (ja) * 2016-10-14 2019-10-24 ヘプタレス セラピューティクス リミテッドＨｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｎｓ疾患及び疼痛の治療におけるムスカリンｍ１及び／又はｍ４受容体の調節因子として活性を有する複素環式化合物。
US11773090B2 (en) 2018-06-22 2023-10-03 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US11793817B2 (en) 2011-11-18 2023-10-24 Heptares Therapeutics Limited Muscarinic M1 receptor agonists
US11945801B2 (en) 2018-12-07 2024-04-02 Heptares Therapeutics Limited Bicyclic aza compounds as muscarinic M1 and/or M4 receptor agonists
US11999745B2 (en) 2020-12-18 2024-06-04 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US12024499B2 (en) 2015-08-03 2024-07-02 Heptares Therapeutics Limited Muscarinic agonists
US12202843B2 (en) 2014-03-19 2025-01-21 Nxera Pharma Uk Limited Muscarinic receptor agonists
US12215099B2 (en) 2018-12-07 2025-02-04 Nxera Pharma Uk Limited Quinolinone and benzoxazine derivatives as muscarinic M1 and/or M4 receptor agonists

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA76088C2 (en) 1999-03-15 2006-07-17 Axys Pharm Inc N-cyanomethyl amides as cysteine protease inhibitors
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
AR036375A1 (es) * 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
PL369312A1 (en) 2001-09-14 2005-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
EP1434769A2 (en) * 2001-10-02 2004-07-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
JP2005508979A (ja) * 2001-10-29 2005-04-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド システインプロテアーゼの可逆性インヒビターとして有用な化合物
CA2467391A1 (en) 2001-11-14 2003-05-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
EP1483241A4 (en) 2002-03-08 2006-12-13 Bristol Myers Squibb Co CYCLIC DERIVATIVES AS MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
AU2003256305A1 (en) 2002-06-24 2004-01-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
PL376925A1 (pl) 2002-11-27 2006-01-09 Incyte Corporation Pochodne 3-aminopirolidyny jako modulatory receptorów chemokiny
WO2004052921A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
US7109243B2 (en) 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7384970B2 (en) 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
CA2526694A1 (en) * 2003-06-04 2004-12-16 John W. Patterson Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
US7173051B2 (en) 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
US7256207B2 (en) 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
WO2006060810A1 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
EA201201550A1 (ru) 2005-03-21 2013-08-30 Вайробей, Инк. Производные альфа-кетоамидов в качестве ингибиторов цистеинпротеаз
JP5215167B2 (ja) 2005-03-22 2013-06-19 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼ阻害剤としてのスルホニル基含有化合物
CA2610828A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors, preparation and use thereof
US8067415B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053498A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
NZ576105A (en) 2006-10-04 2012-01-12 Virobay Inc Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
JP5587790B2 (ja) 2008-01-09 2014-09-10 アミュラ セラピューティクス リミティド 化合物
EP2198879A1 (en) 2008-12-11 2010-06-23 Institut Curie CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
WO2012151319A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
CN104744315A (zh) 2011-06-07 2015-07-01 株式会社吴羽 氧杂环丁烷化合物的制造方法、唑甲基环戊醇化合物的制造方法、以及中间体化合物
EP2537532A1 (en) 2011-06-22 2012-12-26 J. Stefan Institute Cathepsin-binding compounds bound to a nanodevice and their diagnostic and therapeutic use
US11124497B1 (en) 2020-04-17 2021-09-21 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
BR112021023814A2 (pt) * 2020-06-09 2022-12-20 Pardes Biosciences Inc Inibidores de proteases de cisteína e métodos de uso das mesmas
US11174231B1 (en) 2020-06-09 2021-11-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
CN117836270A (zh) * 2021-03-10 2024-04-05 文森雷生物科学股份有限公司 Usp30抑制剂及其用途
WO2023044171A1 (en) * 2021-09-20 2023-03-23 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002539192A (ja) * 1999-03-15 2002-11-19 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2216151A1 (en) * 1995-03-24 1996-10-03 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
US5776718A (en) * 1995-03-24 1998-07-07 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
TW438591B (en) * 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002539192A (ja) * 1999-03-15 2002-11-19 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007505920A (ja) * 2003-09-18 2007-03-15 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド システイン・プロテアーゼ阻害剤としてのハロアルキルを含む化合物
JP2007527411A (ja) * 2003-10-21 2007-09-27 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー カテプシンｓの阻害剤
JP2009523715A (ja) * 2006-01-16 2009-06-25 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 新規殺虫剤
JP2009538843A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 サノフィ−アベンティス プロテアーゼ阻害剤としてのスピロ環式ニトリル類
JP2013209430A (ja) * 2006-06-01 2013-10-10 Sanofi プロテアーゼ阻害剤としてのスピロ環式ニトリル類
JP2010511643A (ja) * 2006-12-04 2010-04-15 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト ビフェニル置換されたスピロ環式ケトエノール
US11793817B2 (en) 2011-11-18 2023-10-24 Heptares Therapeutics Limited Muscarinic M1 receptor agonists
US12202843B2 (en) 2014-03-19 2025-01-21 Nxera Pharma Uk Limited Muscarinic receptor agonists
US12024499B2 (en) 2015-08-03 2024-07-02 Heptares Therapeutics Limited Muscarinic agonists
JP2019530725A (ja) * 2016-10-14 2019-10-24 ヘプタレス セラピューティクス リミテッドＨｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｎｓ疾患及び疼痛の治療におけるムスカリンｍ１及び／又はｍ４受容体の調節因子として活性を有する複素環式化合物。
JP7100634B2 (ja) 2016-10-14 2022-07-13 ヘプタレス セラピューティクス リミテッド Ｃｎｓ疾患及び疼痛の治療におけるムスカリンｍ１及び／又はｍ４受容体の調節因子として活性を有する複素環式化合物。
US11834407B2 (en) 2016-10-14 2023-12-05 Heptares Therapeutics Limited Substituted cyclohexanes as muscarinic M1 receptor and/or M4 receptor agonists
US11773090B2 (en) 2018-06-22 2023-10-03 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US11945801B2 (en) 2018-12-07 2024-04-02 Heptares Therapeutics Limited Bicyclic aza compounds as muscarinic M1 and/or M4 receptor agonists
US12215099B2 (en) 2018-12-07 2025-02-04 Nxera Pharma Uk Limited Quinolinone and benzoxazine derivatives as muscarinic M1 and/or M4 receptor agonists
US11999745B2 (en) 2020-12-18 2024-06-04 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK1218372T3 (da) 2003-10-20
SK4902002A3 (en) 2002-09-10
TWI230159B (en) 2005-04-01
DE60003702T2 (de) 2004-04-22
AU7081800A (en) 2001-04-17
SA00210456B1 (ar) 2006-10-03
IL148184A (en) 2007-03-08
AU782246B2 (en) 2005-07-14
SK286463B6 (sk) 2008-10-07
PT1218372E (pt) 2003-11-28
EP1218372A1 (en) 2002-07-03
HRP20020221A2 (en) 2005-10-31
CN1384830A (zh) 2002-12-11
BR0013966A (pt) 2004-06-15
RU2255937C2 (ru) 2005-07-10
WO2001019816A1 (en) 2001-03-22
EP1218372B1 (en) 2003-07-02
AR032136A1 (es) 2003-10-29
KR20030024651A (ko) 2003-03-26
EE200200132A (et) 2003-12-15
PL364045A1 (en) 2004-12-13
HK1048807A1 (zh) 2003-04-17
NO20021207D0 (no) 2002-03-12
CA2385130C (en) 2009-10-20
CN100410250C (zh) 2008-08-13
DE60003702D1 (de) 2003-08-07
NO20021207L (no) 2002-03-12
BG106483A (bg) 2002-10-31
YU17402A (sh) 2004-11-25
ES2199856T3 (es) 2004-03-01
IL148184A0 (en) 2002-09-12
HUP0302380A2 (hu) 2004-03-01
HRP20020221B1 (ja) 2007-01-31
NO323354B1 (no) 2007-04-10
CZ2002844A3 (cs) 2002-06-12
CA2385130A1 (en) 2001-03-22
MY122696A (en) 2006-04-29
NZ518255A (en) 2004-11-26
ATE244235T1 (de) 2003-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003529546A (ja) システインプロテアーゼの可逆的インヒビターとして有益な新規スピロ複素環化合物
US6420364B1 (en) Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
JP2003506364A (ja) システインプロテアーゼインヒビターとして有益な新規スクシネート誘導体化合物
UA73320C2 (en) Spiroheterocyclic compounds (variants), a pharmaceutical composition containing them, a method for preparing them (variants), a method for treatment (variants) and a method for modulation of autoimmune disease

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070824

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070824

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101111

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110414