[go: up one dir, main page]

CZ2002844A3 - Spiroheterocyklické sloučeniny, způsob jejich výroby a pouľití - Google Patents

Spiroheterocyklické sloučeniny, způsob jejich výroby a pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ2002844A3
CZ2002844A3 CZ2002844A CZ2002844A CZ2002844A3 CZ 2002844 A3 CZ2002844 A3 CZ 2002844A3 CZ 2002844 A CZ2002844 A CZ 2002844A CZ 2002844 A CZ2002844 A CZ 2002844A CZ 2002844 A3 CZ2002844 A3 CZ 2002844A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
piperidinyl
morpholinyl
pyrrolidinyl
Prior art date
Application number
CZ2002844A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Jose Emmanuel
Leah Lynn Frye
Eugene Richard Hickey
Weimin Liu
Tina Marie Morwick
Denice Mary Spero
Sanxing Sun
David S. Thomson
Yancey David Ward
Erick Richard Roush Young
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ2002844A3 publication Critical patent/CZ2002844A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká peptidylových spiroheterocyklických, amidinových a guanidinových sloučenin. Tyto sloučeniny jsou reverzibilní inhibitory cysteinové proteázy katepsinu S, K, F, L a B a jsou proto použitelné při léčení autoimunitních nebo jiných-souvisejících onemocnění.
Vynález se také týká způsobu výroby těchtq sloučenin a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Katepsin S a katepsin K náleží do skupiny papainů náležející do papainové nadskupiny cysteinových proteáz. Skupina papainů je největší skupina cysteinových proteáz a zahrnuje proteázy jako jsou katepsiny Β, Η, K, L, O a S (A. J. Barrett a další, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 1). Cysteinové proteázy mají důležité úlohy v biologii člověka a při onemocněních včetně atercsklerózy, emfyzému, osteoporózy, chronického zánětu a imunitních poruch (H.
A. Chapman a další, 1997, Ann. Rev. Physiol., 59, 63). Katepsin S má klíčovou úlohu při řízení předkládání antigenů a imunity (H. A. Chapman, 1998, Current Opinion in Immunology, 10, 93; R. J. Riese a další, 1998, J. Clin. Invest, 101, 2351; R. J. Riese a další, 1996, Immunity, 4, 357). Myši deficientní na katepsin S se vyznačují degradací řetězce vedoucí ke sníženému předkládání (prezentaci) _antigenů, vytváření center s obsahem zárodků a zmenšenou vnímavostí k artritidě indukované kolagenem, což ukazuje na ,-,·*··,,. ., . .-ii.aA-íšřte·.
• · · · · · • · ··· ·
terapeutický potenciál pro inhibitor katepsinu S (G. Shi a další, 1999, Immunity, 10, 197; Τ. Y. Nakagawa a další, 1999, Immunity, 10, 207).
Specificita imunitní odpovědi je založena na zpracování (Processing) cizího proteinu a předkládání antigenního peptidu na povrchu buňky. Antigenní peptid je předkládán navázaný na MHC třídy li, heterodimerní glykoprotein exprimovaný v některých buňkách předkládajících antigen hematopoetické linie, jako jsou B-buňky, makrofágy a dendritické buňky. Předkládání antigenu ejektorovým buňkám jako jsou T-buňky je základním krokem při rozpoznávání io jiných než vlastních látek a tím zahájení imunitní odpovědi.
V nedávné době bylo ukázáno, že heterodimery MHC třídy II jsou intracelulárně asociovány s třetí molekulou označenou jako invariantní řetězec. Invariantní řetězec usnadňuje transport proteinů třídy II do endosomálního oddělení a stabilizuje protein třídy II před reakcí s antigenem. Invariantní řetězec interaguje přímo s dimery třídy II v drážce pro vazbu na antigen, a proto musí dojít k jejich proteolýze a odstranění, nebo nemůže antigen vstoupit do reakce nebo být předkládán. Současné výzkumy ukazují na to, že invariantní řetězec je selektivně proteolyzován katepsinem S, který se vyskytuje
2o ve společném oddělením s komplexy MHC třídy „II uvnitř buňky. Katepsin S degraduje invariantní řetězec na malý peptid nazývaný CLIP, který obsadí drážku vazby na antigen. CLIP se z MHC třídy II uvolní interakcí MHC třídy. lis HLA-DM, molekulou podobnou MHC, čímž dojde k uvolnění MHC třídy II pro asociaci s antigenními peptidy.
Komplexy MHC třída II - antigen jsou potom transportovány do buněčného povrchu pro předkládání T-buňkám a zahájení imunitní odpovědi.
Katepsin S poskytuje prostřednictvím proteolytické degradace invariantního řetězce na CLIP hlavní krok při vytváření imunitní
3o odpovědi. Z toho vyplývá, že inhibice předkládání antigenu prostřednictvím zabránění degradaci invariantního řetězce katepsinu S • · · · ·· • · · · • · by mohla poskytnout mechanismus pro regulaci imunitní reakce. Řízení imunitních odpovědí specifických pro antigen se již dlouhou dobu požaduje jako využitelná a bezpečná terapie autoimunitních onemocnění. Mezi tato onemocnění patří Crohnova choroba a artritida stejně jako další imunitní odpovědi zprostředkované T-buňkami (C. Janeway a P. Travers, 1996, Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, kapitola 12). Navíc se předpokládá, že katepsin S, který má širokou pH specificitu, se účastní celé řady dalších onemocnění zahrnujících extracelulární proteolýzu, jako je io Alzheimerova choroba (U. Muller-Ladner a další, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 87) a atheroskleróza (G. K. Sukhova a další, 1998, J. Clin. Invest., 102, 576).
Bylo zjištěno, že inhibitor katepsinu S blokuje vzestup litrů IgE a infiltraci eosinofilů do plic v myším modelu plicní hypersenzitivity, is což ukazuje na to, že může mít katepsin S úlohu při astmatu (R. J.
Riese a další, J. Clin. Investigation, 1998, 101, 2351).
Bylo zjištěno, že další cysteinová proteáza, katepsin F, se nachází v makrofázích a rovněž se účastní zpracování antigenů. Byla Vyslovena domněnka, že katepsin F ve stimulovaných plicních makrofázích a patrně i v dalších buňkách předkládajících antigeny by mohl hrát úlohu při zánětu dýchacích cest (G.-P. Shi a další, J. Exp. Med., 2000, 191, 1177).
Bylo ukázáno, že další cysteinová proteáza, katepsin K, je vysoce exprimován v osteoklastech a degraduje kostní kolagen a další proteiny kostní matrice. Bylo ukázáno, že inhibitory katepsinu K inhibují kostní resorpci u myší. Proto může mít katepsin K úlohu při kostní resorpci prostřednictvím osteoklastů, a inhibitory katepsinu K mohou být použitelné při léčení onemocnění s účastí kostní resorpce, __jako je osteoporóza (F. Lazner a další, Human Molecular Geneticš, * 1999, 8, 1839).
• · · ·
Cysteinové proteázy jsou charakterizovány přítomnoští cysteinového zbytku sloužícího jako nukleofilní činidlo v aktivním místě. Toto aktivní místo také obsahuje zbytek histidinu. Imidazolový kruh histidinu slouží jako báze pro vytváření thiolátového aniontu na aktivním místě cysteinu, což zvyšuje jeho nuklefilnost. Jestliže je substrát proteázou rozpoznán, amidová vazba určená k rozštěpení je nasměrována do aktivního místa, kde thiolát napadá karbonylový uhlík za vytvoření meziproduktu acyl - enzym a rozštěpení amidové vazby za uvolnění aminu. Potom rozštěpí voda seskupení acyl - enzym, čímž dojde k regeneraci enzymu a uvolnění dalšího štěpícího produktu substrátu, karboxylové kyseliny.
Inhibitory cysteinových proteáz obsahují funkční skupinu, která může reverzibilně nebo irreverzibilně reagovat s aktivním místem cysteinu. Mezi příklady reaktivních funkčních skupin, které byly na ‘15 inhibitorech cysteinových proteáz popsány (D. Rasnick, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 47), patří peptidyldiazomethany, epoxidy, monofluoroalkany a acyloxymethany, které irreverzibilně alkylují thiologou skupinu cysteinu. Mezi další irreverzibilní inhibitory patří Michaelovy akceptory, jako jsou peptidylvinylové estery a jiné deriváty karboxyiových kyselin (S. Liu a další, J. Med Chem., 1992, 35, 1067) a vinylsulfony (J. T. Palmer a další, 1995, J. Med. Chem., 38, 31,93).
Reaktivní funkční skupiny, které tvoří reverzibilní komplexy s aktivním místem cysteinu, zahrnují peptidylové aldehydy (R. P.
Hanzlík a další, 1991, Biochim. Biophys. Acta, 1073, 33), které jsou neselektivní, inhibují jak cysteinové, tak i serinové proteázy, stejně jako jiné nukleofilní sloučeniny. Peptidylové nitrily (R. P. Hanzlík a další, 1990, Biochim. Biophys. Acta, 1035, 62), jsou méně reaktivní než aldehydy, a proto jsou selektivnější pro větší množství nukleofilních cysteinových proteáz. Bylo také uváděno, že reverzibilními inhibitory cysteinových proteáz jsou různé reaktivní ketony (D. Rasnick, 1996, tamtéž). Navíc k reakci s nukleofilním •Φ ···· φφ ···· Φ·
Φ · · · · · Φ ·|
cysteinem aktivního místa mohou reaktivní ketony reagovat s vodou zaa vytvoření hemiketalu, který může působit jako inhibitor přechodového stavu.
Byly popsány příklady inhibitorů katepsinu S. J. L. Klaus a další (WO 9640737) popsali reverzibilní inhibitory cysteinových proteáz včetně katepsinu S, obsahující ethylendiamin. V US patentu No. 5,776,7.18, Palmer a další, se popisuje v nejširším provedení tohoto vynálezu inhibitor proteáz obsahující směrující skupinu navázanou prostřednictvím řetězce se dvěma atomy uhlíku na skupinu odnímající io elektrony (electron withdrawing group, EWG). Sloučeniny podle předkládané přihlášky jsou strukturně odlišné a jsou tedy vyloučeny z patentu 5,776,718, přičemž jednotlivá provedení mají neočekávaně vyšší aktivitu než nejbližší sloučeniny podle dosavadního stavu techniky. Další příklady inhibitorů katepsinu S byly ukázány v E. T. cis Altmann a další (WO 9924460,1999), kteří popisují dipeptidové nitrily, které mají údajně inhibiční aktivitu na katepsiny Β, K, L a S. Mezinárodní zveřejněná patentová přihláška nepopisuje žádné sloučeniny, které by obsahovaly iminovou nebo guanidinovou skupinu, a rovněž neuvádí žádný popis, způsoby nebo příklady pro konkrétní spiroheterocyklické skupiny v poloze P2.
Jako inhibitory proteáz byly uváděny další peptidylové nitrily. Například nitrily i ketoheterocykly se popisují v B. A. Rowe a další (US 5,714,471) jako inhibitory proteáz použitelné při léčení neurodegenerativních onemocnění. Peptidylové nitrily jsou uváděny autory B. Malcolm a další (WO 9222570) jako inhibitory proteázy pikornaviru. B. J. Gour-Salin (Can. J. Chem., 1991, 69, 1288) a T. C. Liang (Arch. Biochim. Biophys;, 1987, 252, 626) popsali peptidylové nitrily jako inhibitory papainu.
_______.;___Použitím reverzibilního inhibitoru je možno__dosáhnout přijatelnější terapeie než pomocí irreverzibilních inhibitorů.
I sloučeniny s vysokou specificitou pro konkrétní proteázu se mohou
vázat na enzymy, které nejsou jejich cílem. Irreverzibilní sloučenina by tedy mohla trvale inaktivovat enzym, který není jejím cílem, což by zvyšovalo pravděpodobnost toxicity. Dále by bylo možno použitím reverzibilních inhibitorů zmírnit jakékoli toxické efekty v důsledku inaktivace cílového enzymu pomocí modifikovaného nebo nižšího dávkování. Konečně by mohla kovalentní modifikace enzymu irreverzibilním inhibitorem potenciálně vytvořit odpověď protilátek tím, že by působily jako hapten.
Na základě výše popsaných skutečností je zřejmé, že je zapotřebí získat sloučeniny, které reverzibilně a selektivně inhibují cysteinové proteázy katepsinu S, K, F, L a B u indikací, ve kterých tyto proteázy vyvolávají onemocnění.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových sloučenin vzorců (I), (II), (la) a (Ib) popsaných v přihlášce, které reverzibilně inhibují cysteinové proteázy katepsin S, K, F, L a B. Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí způsobů léčení onemocnění a patologických stavů vyvolávaných těmito cysteinovými proteázami, jako je bez omezení revmatoidní artritida, roztroušená skleróza, astma a osteoporóza. Ještě dalším předmětem vynálezu je poskytnutí nových způsobů pro výrobu výše uvedených nových sloučenin;
Podrobný popis vynálezu
Navrhovaný mechanismus působení inhibitorů cysteinových proteáz podle předkládaného vynálezu spočívá v tom, že inhibitory
- , obsahují funkční skupinu, která může reagovat (reverzibilně nebo irreverzibilně) s aktivním místem cysteinu. Reaktivní funkční skupina je navázána na peptid nebo látku napodobující peptid, které mohou být rozpoznány a zachyceny oblastí proteázy obklopující aktivní místo.
6c
..7 :Povaha jak reaktivní funkční skupiny, tak i zbývající části inhibitoru, určuje stupeň selektivity a účinnosti na konkrétní proteázu.
Za předpokladu podobnosti účinných míst v cysteinových proteázách je možno předpokládat, že daná třída inhibitorů by mohla působit proti více než jedné cysteinové proteáze. Je také možno očekávat, že v důsledku strukturních rozdílů mezi jednotlivými cysteinovými proteázami mohou mít různé sloučeniny podle vynálezu různé inhibiční schopnosti vůči různým cysteinovým proteázám. Je tedy také možno očekávat, že některé ze sloučenin podle vynálezu budou nejúčinnější při léčení onemocnění podmíněných cysteinovými proteázami, které tyto sloučeniny nejsilněji inhibují. Aktivita konkrétních popisovaných sloučenin proti cysteinovým proteázám katepsinu S, K, F, L a B může být zjištěna metodami scřeeningu popsanými v části nazvané „Hodnocení biologických vlastností“.
V jednom širokém obecném provedení poskytuje vynález nové sloučeniny vzorce (I):
kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydro-thiopyranyl, tetrahydrofuranyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydro25 -pyridazinyl, piperazinyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl-amin, dihydrooxazolyl, 1,2-thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6-thiadiazinanyl_______________1., IrdioxLd,_ jsoth iazolidjíny I-1J -djoxid nebo im id azo lid i ny 1-2, 4-d ion, kde každá tato skupina je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami Rsí • φ ···· ·'« ···· ν· ·· ·' · * · *' « ·♦.·*'
Υ je Ο nebo S;
je Ci-5-alkyl, C1-5-alkoxy, aryloxy, C3-7-cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, tetrahydronaftyl, C1 -5-alkylsulfonyl-C1 -5-alkyl, C3-7-cykloalkylsulfonyl-C1-5-alkyl, arylsulfonyl-C1-5-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indoly!, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl, chinoxalinyl, nebo amino; kde je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je C1-5-alkyl, C3-7-cykloalkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, . piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-5-alkoxy, C1-5-alkanoyl, C1-5-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-5-alkoxykarbonyl,
2o aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-8alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je C1-5-alkanoylamino, aroylamino, C1 -5-alkylthio, ______ arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo .· sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl,
4*MNMb, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl; chinazolinyl nebo chinoxalinyl, C1-5-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1 -5-alkyl-karbamoyloxy, arylkarbamoyioxy, C1-5-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-5-alkylaminosulfonyl, arylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono10 nebo disubstituován skupinou alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, .piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl,'indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino, Ramůže být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
Rb je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, C1-5-alkoxy, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino;
R2 je atom vodíku nebo C1-3-alkyl;
R3. je atom vodíku, C1-5-alkyl, C2-5-alkylen, C3-7-cykloalkyl, aryl-C1-3-alkyl nebo aryl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-5-alkyl, C3-7-cykloalkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, ______triazolyl. tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidjnyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-5 alkoxy, aryloxy, C1-5-alkanoyl, aroyl, C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, C1-5-alkanoyloxy, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl,. benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Rc je C1-5-álkanoylamino, aroylamino, C1-5-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo ;sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-5-alkyi, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, C1-5-alkoxykarbonylamino, · aryloxykarbonylamino, C1-5 alkyl-karbamoyloxy, arylkar.bamoyloxy, C1-5-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-5-alkylaminosulfonyl, arylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mononebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl,
------halogen—hydroxy,-oxo,-karboxy,_kyano.,_nitr_Q,_amjdjnp__nebo_ guanidino, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou . nebo více skupinami Rdi
Rd je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalky|, aryl, arylalkyl, C1-5-alkoxy, aryloxy, aryl-C1-5-alkoxy, aroyl, amino, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino;
R4 je atom vodíku nebo C1-3-alkyl;
R5 je C1-5-alkylový řetězec popřípadě přerušený jedním nebo dvěma atomy O nebo S, fenyl, naftyl, aryl-C1 -3-alkyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, C1-5-alkanoyl, aroyl, C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, kařbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1 -5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, benzimidazolyl nebo chinolinyl, nebo
R5 je C1-5-alkanoylamino, aroylamino, C1 -5-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-5alkylsulfoňylamino, arylsulfonylamino, G1-5-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyridinylkarbónyl, pyrimidinyl, pyražinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo arylsulfonyl, nebo R5 je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl,
----------------------;.-^morfolinyl,.. thiomorfolinyl, ^piperazinyl, indolinyl, pyranyl,
3o thiopyranyl, furanyl, thienyl pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyražinyl, ; indolyl, ί * A * 9 99 · · 9 · ·” « β .« I Á ” « « ® Ο β β C . 9 9 9 ·· ·» 99 9 9 benzofuranyl, benzothien.yl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl, chinoxalinyl, C1-5-alkoxy, aryloxy, aroyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl nebo pyridinyl, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, benzyloxy, aryl-C1-3alkoxykarbonyl, amidino nebo guanidino;
X je O nebo S, io a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
V dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorce (I) popsané bezprostředně výše, kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl nebo tetrahydrothiopyranyl, kde každý kruh je substituovaný jednou is nebo více skupinami R5;
Y je O;
Rj je C1-3-alkyl, C1-3-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, tetrahydronaftyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, pyridinyl, isoxazolyl, pyrazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoisoxazolyl nebo amino; kde
R4 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je Č1-3-alkyl, fenyl, naftyl, piperidinyl, indolinyl, morfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, benzimidazolyl, C1-3-alkoxy, d-3-alkanoyl, fenoxy, naftyloxy, benzyloxy, d-3-alkoxy25 -karbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou d-5-alkyl, fenyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl . ,_____________nebo pyridinyl, nebo ____ý_·________
Raje d-5-alkanoylamino, benzoylamino, d-3-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, ureido, kde každý z atomů dusíku může být
nezávisle substituován skupinou alkyl, fenyl, piperidinyl, morfólinyl, furanyl, thienyl nebo pyridinyl, C1-3-alkoxykarbonylamino, C1-5-alkylkarbamoyloxy, C1-5-alkyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-5-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, fenyl, piperidinyl, morfolinyl, pipeřazinyl, furanyl, thienyl nebo pyridinyl, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, nitro nebo kyano, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
Rb je halogen, hydroxy, benzyloxy, oxo nebo kyano;
R2 je atom vodíku;
R3 je C1-5-alkyl nebo C2-5-alkylen, C4-6-cykloalkyl nebo benzyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-4-alkyl, C5-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, C1-4-alkoxy, fenoxy, benzoyl, benzyloxy, indolinyl, imidazolyl, C1-3-alkylthio, C1-3-alkylsulfonyl, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, nitro nebo kyano, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd;
Rd je methyl, fenyl, benzyl, benzyloxy, C.l-3-alkoxy, halogen, hydroxy, nitro nebo kyano;
. R4 je atom vodíku;
R5 je C1-4-alkylový řetězec popřípadě přerušený jedním atomem O nebo S, fenyl, fenyl-C1-2-alkyl, furanyl, pyrimidinyl, thienyl, C1-325 alkanoyl, benzoyl, C1-4-alkoxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, fenyl, piperidinyl, morfolinyl, pipeřazinyl, furanyl,
... -_______^IhLenyJL nebo pynd[nyl,____Cl -3-alkyIthio, fenylthio, C1 -5alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, C1-5-alkylamino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou naftylsulfonyl nebo pyridinylkarbonyl, halogen, hydroxy, karboxy, oxo nebo kyano, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je Cl-3-alkyl, C5-6-cykloalkyl, fenyl, naftylmethyl, piperidinyl, 5 ~ morfolinyl, piperazinyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzimidazolyh chinolinyl, isochinolinyl, C1-4alkoxy, benzoyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, fenyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, thienyl nebo pyridinyl, halogen, hydroxy, oxo nebo kyano; a
X je O.
V ještě dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorce (I) popsané bezprostředně výše, kde:
Rr je methyl, ethyl, fenyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 15 pyridinyl, pyrazinyl, furanyl, thienyl, benzyl, benzofuranyl, cyklohexyl, chinolinyl nebo amino; kde R1 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je C1-3-alkyl, fenyl, piperidinyl, thienyl, C1-3-alkoxy, fenoxy, C1-3-alkanoyl, C1-3-alkoxykarbonyl, benzyloxy, C1-320 -alkanoylamino, thiofenyl, benzimidazolyl, C1 -3-aíkylthio nebo chloro, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
Rb je bromo, chloro, fluoro, jodo, hydroxy, oxo nebo kyano;
R3 je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, propen, buten, isobuten, C3-7-cykloalkyl nebo benzyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc---(3úly|-_meih0Xy - ethoxy, methylthio, ethylthio, cyklohexyl, fenyl, naftyl, imidazolyl, indolinyl, cyklohexyl, bromo, chloro, fluoro, jodo, hydroxy, oxo, karboxy, nitro, benzoyl, »·._ ···· ·· ···· 99 ·9 ' ♦ ' <·' · · » · 9 9 · ' -.9 .· 9 .-9 9 9 · 9 9 ····*· · <j » 9 9
«. *1 R> _ · · ♦ · 9 * 9 ·· 1 ** ·* 99 «9 ···· benzyloxy, N-benzylimidazolyl nebo kyano, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd!
Rd je methyl, methoxy, ethoxy, chloro, fluoro, nitro nebo hydroxy;
R5 je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, fenyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, isobutyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl a pyrimidinyl, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
io Re je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, fenyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, terc-butoxy-karbonyl, bromo, chloro, fluoro, jodo, hydroxy, oxo nebo kyano.
V ještě dalším provedení vynálezu, se poskytují nové sloučeniny vzorce (I) popsané bezprostředně výše, kde:
Het je piperidinyl nebo pyrrolidinyl;
R4 je N-acetylaminofenyl, chlorofenyl, methoxyfenyl, m-fenoxyfenyl, morfolinyl, pyrazinyl, pyridinyl, furanyl, chlorthienyl, thienyl nebo thienylmethyl;
R3 je n-butyl, isobutyl, . 2,2-dimethylpropyl, cyklohexylmethyl, p-methoxybenzyl nebo 2-naftylmethyl; a kde konfigurace na stereochemickém centru definovaném skupinami R2 a R3, pokud jsou různé, a atomem uhlíku, na který jsou navázány, je definována jako L; a
R5 je methyl, propyl, isopropyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, fenethyl, Ν,Ν-dimethylaminoacetyl nebo pyrimidinyl.
_____________V ještě dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorce (I) popsané bezprostředně výše, kde:
Het je piperidin-4-yl nebo pyrrolidinyl;
Rt je morfolinyl nebo N-acetylaminofenyl;
R3 je 2,2-dimethylpropyl nebo cyklohexylmethyl; a
R5 je methyl, propyl, isopropyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, fenethyl, Ν,Ν-dimethylaminoacetyl nebo pyrimidinyl.
Ve druhém širokém obecném provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorce (II):
'XA?4 ffO kde:
Het je azepanyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, azocanyl, oxocanyl, 1,3-diazocanyl, 1,4-diazocanyl, 1,5- ; diazocanyl, 1,3-dioxocanyl, 1,4-dioxocaríyl, 1,5-dioxocanyl, 1,3oxazocanyl, 1,4-oxazocanyl, 1,5-oxazocanyl, 1,3-diazepanyl, 1,420 diazepanyl, 1,3-dioxepanyl, 1,4-dioxepanyl, .1,3-oxazepanyl, 1,4oxazepanyl, 1,2-thiazocanyl-1,1-dioxid, 1,2,8-thiadiazocanyl-1,1dioxid, 1,2-thiazepanyl-1,1-dioxid, 1,2,7-thiadiazepanyl-1,1-dioxid, tetrahydrothiofenyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydro--pyridazinyl, piperazinyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, pyrazolidinyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydro-imidazolyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, 1,2-thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6-thiadiazinanyl-1,1dioxid, isothiazolidinyl-1,1-dioxid, imidazolidinyl-2,4-dion, imidazolidinyl, morfolinyl, dioxanyl, tetrahydropyridinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, dihydropyranyl, dithianyl, dekahydrochinolinyl, dekahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, indolinyl, oktahydrochinolizinyl, dihydroindolizinyl, oktahydroindólizinyl, oktahydroindolyl, dekahydro-chinazolinyl, dekahydrochinoxalinyl, 1,2,3,4--tetrahydro5 -chinazolinyl nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinyl;
skupinou C6-C10 přemostěná skupina bicyklo, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno heteroatomem zvoleným z N, O a S;
kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována jednou io nebo více skupinami R5;
Y je C(O), C(S) nebo S(O)2;
Ri je vazba, atom vodíku, CI-10-alkyl, C1-10-alkoxy, aryloxy, C3-8cykloalkyl, C3-8-cykloalkyloxy, aryl, benzyl, tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl, C1 -1O-alkylsulfonyl-C 1 -10-alkyl, C3-815 cykIoalkylsulfonyl-C1-10-alkyl, arylsulfonyl-C1-10-alkyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyrany), tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl,
2o imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tetrazolyl, pyrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzisoxazolyl, chinolinyl, teťrahydrochinolinyl, isochinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, chinazolinyl, tetrahydrochinazolinyl, benzoxazolyl a chinoxalinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupin popsaných v tomto odstavci, hydroxy nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, C1-10-alkyl, C3-8-cykloalkyl, aryl, tetra-hydronaftyl, ihděTiýir^indanyl, pyrrolidinyl·, piperidinyl· morfolinyí, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, ,Ί5 tetrazolyl, pyridiny!, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-10-alkoxy, C1-10-alkanoyl, C1-10-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-10-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je C1-10-alkanoylamino, aroylamino, C1-10alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthío, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, uřeido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je C1-10-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-10-alkyikarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-10-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-10-alkylamino-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, •-..19: 10
Ί5 r2 pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb; s podmínkou, že Ri a Ra nemohou současně znamenat vazbu;
Rb znamená C1-6-nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec popřípadě částečně nebo-úplně halogenovaný, kde‘jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno skupinou O, N, S(O), S(O)2 nebo S, a kde uvedený řetězec je popřípadě nezávisle substituovaný 1 až 2 oxoskupinami, -NH2, nebo jednou nebo více skupinami C1-4-alkyl, pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazoiyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, , isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl;
nebo Rb je C3-6-cykloalkyl, aryl, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, mono-C1-5-alkylamino, di-C1-5-alkylamino, karboxamid, amidino nebo guanidino;
je atom vodíku nebo C1 -3-alkyl;
R3 znamená vazbu, atom vodíku, C1-10-alkyl, C2-10-alkylen, C3-8-cykloalkyl, aryl-C1-5-alkyl nebo aryl, kde R3 je popřípadě substituovanýjednou nebo více skupinami Rc;
*
- .;,<.-·'»··· •9 9994
-'9 « « · ·
Rc je C1-10-alkyl, C3-8-cykloalkyl, aryl, inďanyl, indenyl, bicyklo[2.2.1 jheptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]-heptányl, bicyklo[3.1.0]héxanyl, bicyklo[1.1.1 Jpentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, . dekahydronaftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, . indolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, dihydrobenzoio -furanyl, oktohydrobenzofuranyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, tetrahydrochinolinyl, chinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-10-alkoxy, aryloxy, C1-10-alkanoyl, aroyl,
C1-10-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, C1-10-alkanoyloxy, .
aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rc je C1-10-alkanoylamino, aroylamino, C1-10alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, _3o i mid azoly I?; t r i a zo I y I; tet razo I y I; pyridiny I77“py ri mid in y l~ pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, ·· benzimidazolyl, benzthiazolyl,. chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rc je C1-10-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-10-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-105 -alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-10-alkylamino-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd;
Rd je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, aryl-C 1 -5-alkyl, C1-5-alkoxy, aryloxy, aryl-C1-5-alkoxy, aroyl, amino, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino
2ó nebo guanidino;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří neáromatický 5 až 7-členný cykloalkylový nebo heterocyclický kruh;
R4 je atom vodíku, hydroxy nebo C1-3-alkyl;
-R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-10-alkyl, C1-10-alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-alkyl-thio-C1-10-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-10-alkoxy, aryloxy, C3-8-cykloalkyl, aryl, benzyl, tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl, C3-7-cykloalkylsulfonyl-C1-530 -alkyl, arylsulfonyl-C1-5-alkyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny ·««» *· φφφφ φφ «· • o · ·· Φ « «Φφ
Φ · · · Φ Φ « · Μ φ • ^Ο· · · · ΦΦΦΦ φ · £.£9 .φφφφ φφφ • Φ 9 ·Φ φφ 99 Φφφφ pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, tetrahydro-thiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridizinyl, tetrazolyl, triazolyl, pyrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, tetrahydrochinolinyl, isoehinolinyl, tetrahydróisochinolinyl, chinazolinyl, tetrahydrochinazolinyl, benzoxazolyl a chinoxalínyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupin io· popsaných v tomto odstavci, C1-10-alkanoyl, aroyl, C1-10-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-10-alkoxykarbonyl, aryl-C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1 -10-alkyl, aryl, pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thio15 -morfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl; chinolinyl, isoehinolinyl,' chinazolinyl nebo chinoxalínyl,
2o nebo R5 je C1-10-alkanoylamíno, aroylamino, C1-10-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isoehinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalínyl,
ΊχΓ ňebo~RF^^CT-MO^Ík'oxykarbOnylam1nO“7“aryloxykarbonylamino,
C1-10-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-10-alkylsulfonyl-amino, arylsulfonylamino, CI-10-alkylaminosulfonyl, arylamino00.0000 . *0 ··»· ·· 00' 0 0 · - 0 0 · 0 0 · · • 0 0 0 0000 0 • * ZC “ 0 00 0 0 0 0
0 ·· 00 0· 0000
-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mononebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rs je halogen, hydroxy, oxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re; Re je C1-10-alkyl, C1-10-alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-alkylamino-G1 -10-alkyl, C1 -10-alkylthio-C 1 -1 0-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, CÍ-10-alkoxy, C3-8-cykloalkyl, aryl, tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, thiopyranyl, tetrahydrothiopyranyi, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-10alkanoyl, aroyl, C1-10-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, Cl-í O-alkoxykarbonyl, aryl—C1-3-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl,
3o~ “benzimidazolyl) benztfíiazolýl; chinolinyl; “išocbinoliřiyC chinazolinyl nebo chinoxalinyl, ·· ···* • ' · ·· ···· ·- «ί.4* -···««·· ·· · ·· ·· ·· ···· nebo Re je C1-10-alkanoylamino, aroylamino, C1 -10-alkyl-thio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku .může být nezávisle substituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, .chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Re je C1-10-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-10- alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-10-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-10-alkylamino-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je C1 -5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, tolylsulfonyl, C1-5-alkoxy, aryl, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino;
3o X je O nebo S • · • · a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
V dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorce (II) popsané bezprostředně výše, kde:
Het jě piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothio5 -pyranyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropryidazinyl, piperazinyl,
1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, oktahydroindolizinyl, octahydrochinolizinyl, dekahydrochinolinyl, 1,2,3,4tetrahydrochinolinyl, dihydrooxazolyl, 1,2-thiazinanyl-1,1-dioxid, io 1,2,6-thiadiazinariyl-1,1-dioxid, isothiazolidinyl-1,1-dioxid, imidazolidinyl, pyrazolidinyl nebo přemostěná skupina bicyklo zvolená ze skupiny azabicyklo[3.2.1]oktan, azabicyklo-[2.2.1]heptan, azabicyklo[2.2.2]oktan, azabicyklo[3.2.2jnonan, azabicyklo[2.1 .Ijhexan, azabicyklo[3.1 .Ijheptan, azabicyklo15 -[3.3.2]dekan a 2-oxa-: nebo 2-thia-5-azabicyklo[2.2.1]heptan;
kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Y je C(O) nebo S(O)2;
Ri znamená vazbu, atom vodíku, C1-7-alkyl, C1-7-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, tetrahydronaftyl, C1-720 -alkylsulfonyl-C 1 -7-alkyl, C3-7-cykloalkylsulfonyl-C1-7-alkyl, aryl-sulfonyl-C 1-7-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoisoxazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde R-ι je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, C1-7-alkyl, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl,
tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-7-alkoxy, C1-7-alkanoyl, C1-7-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-7-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je C1-7-alkanoylamino, aroylamino, C1 -7-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je C1-7-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-7-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-7-alkyl25 -sulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-7-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, __ rnážolyCte^třazolýirpyTidihylT^pyrimidínylTlJyrazinylT^indolylT benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, • · · · · « · « · «
nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
Rb je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, C1-5-alkoxy, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino;
R2 je atom vodíku nebo methyl nebo ethyl;
R3 znamená vazbu, atom vodíku, C1-5-alkyl, C2-5-alkylen, C3-7-cykloalkyl, aryl-C1-3-alkyl. nebo aryl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je Cí-5-alkyl, C3-7-cykloalkyl, aryl, indanyl, indenyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]-heptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1.1]pentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, pýrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazólyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-5-alkoxy, aryloxy, C1-5-alkanoyl, aroyl, C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, C1-5-alkanoyloxy, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazólyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, _____;_chinazoJinyJ_nebnRíhjrioxalinyi______________ 3o nebo Rc je C1-5-alkanoylamino, aroylamino, C1 -5-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon,
arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinýl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rc je C1-5-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl10 -amino, C1-5-aikylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-5-alkylsulfony-lamino, arylsulfonylamino, C1-5-alkyiamino-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rc je halogen, hydroxy,; oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Rd je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, aryl-C 1 -4-alkyl, C1-5-alkoxy, aryloxy, aryl-C1-5-alkoxy, aroyl, halogen, hydroxy, oxo nebo kyano;
R4 je atom vodíku nebo methyl;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-8-alkyl, C1-8 alkoxy-C1 -8-alkyl, C1-8-alkylamino-C1-8-alkyl, C1 -8-alkylthio-C 1 -8-alkyl, ~ kdě7atom~sí~ry_muže~býtoxidován“na-sulfoxid-nebo-sulfOn7-G-1-830 alkoxy, aryloxy, C3-7-cykloalkyl, aryl, benzyl, tetrahydronaftyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, • · • · nV\ ··· ···· · • -· -···-· ··· * · · · · · · ······ morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, tetrahydrothiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuřanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tetrazolyl, triazolyl, pyrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl a chinoxalinyl, heterocyklyloxy, kde ' heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-7-alkanoyl, aroyl, C1-7alkanoyloxy, benzyloxy, C1--7-alkoxykarbonyl, aryl-C1-410 alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo R5 je C1-7-alkanoylamino, aroylamino, C1 -7-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido,
2o kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, , thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo R5 je C1-7-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-7-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-7-alkylsulfonyl-amino, arylsulfonylamino, C1-7-alkylaminosulfonyl, arylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono30 nebo disubstituován skupinou CT-7AaikyC ary I? “pyrrolidinyl?
piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, ·· ····
pyražinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo R5 je halogen, hydroxy, oxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-7-alkyl, C1-7-alkoxy-C1-7-alkyl, C1-7-alkylamino-C1-7-alkyl, C1-7-alkylthio-C1-7-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-7-alkoxy, C3-710 -cykloalkyl, aryl, tetrahydronaftyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thiopyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyražinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-5-alkanoyl, aroyl, C1-5-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, kařbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou
.. CI-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyražinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, · - nebo Re je C1-5-alkanoylamino, aroylamino, C1 -5-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde' atom. síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle _ substituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, • · ··· · · · · ·· · ·· · · · · · « · · » · · • · · ·····'·.
• '-•31 - · · ·, · · · · ·· · ·· · · ·· ···· pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benz-imidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Re je C1-5-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl5 -amino, C1-5-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamúyloxy, C1-5-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-5-alkylamino-sulfonyl, arýlaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován /skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, .indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf,-
Rf jé methyl, ethyl, t-butyl, tolylsulfonyl, C1-3-alkoxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid; a
X je O.
V ještě dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorce (II) popsané bezprostředně výše, kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, oktahydroindolizinyl, oktahydrochinolizinyl nebo aza_-bicyklo[3.2.1]oktanyl. kde každý kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Ri znamená vazbu, C1-5-alkyJ, C1-5-alkoxy, C3-6-cykloalkyl, aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, C1 -3-alkylsulfonyl-C1 -3-alkyl, C3-6-cykloalkylsulfonyl-C1-3-alkyl, arylsulfonyl-C1-3-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pipeřazinyl, furanyl, thienyl,
'5 oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
10 Ra znamená vazbu, C1-3-alkyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pipeřazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-3-alkoxy, C1-3-alkanoyl,
•15 C1-3-alkanoyloxy, aryloxy, benzylqxy, C1-3-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může
být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pipeřazinyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl,
20 pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Ra je C1-3-alkanoylamino, aroylamino, C1-3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle
25 substituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo pipeřazinyl, nebo Raje C1-3-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-3-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-3-alkyl- -sulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl,
30 arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl,
·· ř·»··
..-•33 - aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
Rb je C1-3-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, C1-3-alkoxy, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino;
R2 je atom vodíku nebo methyl;
.10 R3 znamená vazbu, atom vodíku, C1-5-alkyl, C2-5-alkylen, C4-6-cykloalkyl nebo aryl-C 1 -2-álkyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-4-a|kyl, C5-6-cykloalkyl,' fenyl, naftyl, indanyl, bicyklo[2..2,1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]15 -heptanyl, bicyklo[3.1.0]hexanyl, bicyklo[1.1.1Jpentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, indolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-4-alkoxy, fenoxy, naftyloxy, C1-3-alkanoyl, benzoyl, C1-3-alkoxykarbonyl, fenoxy-karbonyl, C1-3-alkanoyloxy, benzoýloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono-nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl nebo aryl, nebo Rc je C1-3-alkanoylamino, benzoylamino, C1-3-alkyl-thio, kde atom síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1 -5-alkyl nebo aryl, nebo Rc je C1-3-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-3-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-35 -alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, CI-3-alkylamino-sulfonýl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl nebo aryl, nebo Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd!
Rd je CI-3-alkyl, C3-6-cykloalkyl, fenyl, benzyl, Č1-3-alkoxy, fenoxy, fenyl-C1-3-alkoxy, benzoyl, halogen, hydroxy, oxo nebo kyano;
R4 je atom vodíku;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-6-alkyl, C1-6-alkoxy-C1 -6-alkyl, C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, C1 -6-alkylthio-C 1 -6-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-6-alkoxy, fenoxy, naftyloxy, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl,. tetra-hydrothiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl a benzoxazolyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-3-alkanoyl, benzoyl, naftoyl, C1-4-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-4-alkoxykarbonyl, aryl-C1-2-alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, • Β ΒΒΒΒ ΒΒ ··♦· ·· ·· • ·. Β Β Β Β <» Β ·'
fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrídinyl nebo pyrimidinyl, nebo R5 je C1-4-alkanoylamino, aroylamino, C1 -4-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R5 je C1-4-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-4-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-4-alkylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, C1-3-alky!aminosulfonyl, fenylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono15 nebo disubstituován skupinou C1-4-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, v oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R5 je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyranyl, tetra25 -hydrofuranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-4-alkanoyl, aroyl, C1-4-alkano---yloxy, fenoxy, naftyloxy, benzyloxy, C1-4-alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou φφ φφφφ φφ Φφφφ ·· φφ • Φ ·' · · Φ · · · · • . Φ Φ Φ · Φ Φ · φ
ΦΦΦΦ · φ φ φφ φφ φφ φφφφ
GI-3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, nebo benzthiazolyl, nebo Re je C1-4-alkanoylamino, benzoylamino, C1-4-alkyl-thio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, naftyl, io pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Re je C1-4-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-4-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-4-alkyl15 -sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-4-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, ethyl, t-butyl, tolylsulfonyl, methoxy, cyklopropyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid.V ještě dalším provedení vynálezu, se poskytují nové sloučeniny vzorce (II) popsané bezprostředně výše, kde:
AA AAAA ·9 ···· ·· ··
A A .A A * A A A A
Het je piperidinyl, pyrroiidinyi, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl nebo tetrahydrothiopyranyl, kde každý kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Ri znamená vazbu, C1-5-alkyl, C1-5-alkoxy, C3-6-cykloalkyl, 5 aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazoiyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benz-thiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, C1-3-alkyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, imidazoiyl, C1-3-alkoxy, C1-3-alkanoyl, C1-3alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-3-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3. alkyl, aryl, pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Ra je C1-3-alkanoylamino, aroylamino, C1 -3-alkylthio, 20 kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Raje C1-3-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino,
C1-3-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-3-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-3alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom
--dusíku—může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, ·· ··*· ·· ···· ·· ·· • · · '· · · ·
nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb!
Rb je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, methoxy, ethoxy, npropoxy, i-propoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chioro, bromo, jodo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
R2 je atom vodíku;
R3 znamená vazbu, C1 -3-alkyl, C2-4-alkylen, C5-6-cykloalkyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-3-alkyl, C5-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, bicyklo-[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]15 -heptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1 Ijpentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, indolyl,
- benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, C1-3-alkoxy, fenoxy, naftyloxy, C1-2-alkanoyl, benzoyl, C1-2-alkoxy20 -karbonyl, fenoxykarbonyl, Cl-2-alkanoyloxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl nebo aryl, nebo Rc je C1-2-alkanoylamino, benzoylamino, C1-2-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1 -3-alkyl nebo aryl, nebo Rcje C1-2-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-2-alkyl30 -sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfonyl, tt ···· ·· ···· ·· «· « · - · * ' · · · » ·
fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou Cí-3-aÍkyl nebo fenyl, nebo Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy nebo kyano, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rdi
Rd je methyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, benzoyl, fluoro, chloro, oxo nebo kyano;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-5-alkyl, C1-5-alkoxy-C1-5-aíkyl, C1-5-alkylamino-C1-5-alkyl, Cl-5-alkyíthio-C1-5-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-5-alkoxy, fenoxy, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, is morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl a benzthiazolyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-3-alkanoyl, benzoyl, naftoyl, C1-3-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-3-alkoxy20 -karbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo R5 je C1-3-alkanoylamino, aroylamino, C1-3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, uřeido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován
-skupinou C1 -3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, • · φφφφ '·· Φφφ.· *· φφ φ φ ♦· · φ φ * ·' · ·
nebo R5 je CI-3-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-3-álkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, CÍ-3-alkylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, fenylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mononebo disubstituován skupinou Cí-3-alkyl, fenyl, pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R5 je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-3-alkyl, C1-3-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, indolyl,. thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-3-alkanoyl, aroyl, C1-3-alkanoyloxy, fenoxy, benzyloxy, C1-3-alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Re je C1-3-alkanoylamino, benzoylamino, C1-3-alkylthío, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl_ nebo benzthiazolyl, ·· ♦ *·· ·· ·♦·· .:41 nebo Re je C1-3-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-3-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-3-alkyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou CÍ-3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf; a
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid.
V ještě dalším provedení vynálezu, se poskytují nové sloučeniny vzorce (II) popsané bezprostředně výše, kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl nebo tetrahydropyranyl, kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami Rs;
Y je C(O);
Rf znamená vazbu, methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenoxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl nebo amino; kde R-ι je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, methyl, ethyl, cyklopropyl, fenyl, _pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, imidazolyl, methoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, ta ««»» ·* ···· ’«’42 karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Ra je acetylamino, benzoylamino, methylthio, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Ra je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenyl10 -aminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Raje fluoro, chloro, bromo, jodo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
Rb je methyl, cyklopropyl, fenyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, C1-3-alkýl, C2-4-alkylen, C5-6-cykloalkyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, C5-6-cykloalkyl, indanyl, bicyklo[2.2.1 jheptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]-heptanyl, bicyklo[3.1.0]hexanyl, bícyklo[1.1,1]pentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo aryl, ' ·00· ··«« «0 0*
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 «
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00*0 nebo Rc je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo aryl, nebo Rc je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenyl-aminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle to mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Řc je fluoro, chloro nebo oxo, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Rd je methyl, cyklopropyl, fenyl, methoxy, fluoro, chloro nebo oxo; “
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-alkylthio-C1-4-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-4alkoxy, fenoxy, cyklopropyl, cyklopeňtyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl a benzthiazolyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-2-alkanoyl, benzoyl, naftoyl, C1-2-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-225 alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl _ nebo pyrimidinyl,______ _____ nebo Rs je C1-2-alkanoylamino, benzoylamino, C1-2-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, φφ Φ··· ·· ···· φφ »φ φφ φ φφ φ φφφ· φφφ ΦΦΦ V φ φ φφφ φφφ φφφφφ • -· 4tl .···· φφφ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R5 je C1-2-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-2-alkyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo R5 je fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-3-alkyl, C1-2-alkoxy, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, indolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-2-alkanoyl, aroyl, C1-2-alkanoyloxy, fenoxy, benzyloxy, C1-2-alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo Re je C1-2-alkanoylamino, benzoylamino, C1-2-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo
-sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou CI-2-alkyl, fenyl, • · · · · · · · pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo Re je C1-2-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-2-alkyl5 -sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1 -2-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, io nebo Re je fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf; a
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid.
V ještě dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorce (II) popsané bezprostředně výše, kde:
Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl, azepan-3-yl, azepan-4yl nebo tetrahydropyran-4-yl, každý kruh může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami
R5;
Rf znamená vazbu, methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenoxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyražinyl nebo amino; kde Rf je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je methyl, fenyl, thienyl, methoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, _benzyloxy, methoxykarbonyl, benzoyloxy, kařbamoyl,—kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován
3o skupinou methyl nebo fenyl, nebo Ra je acetylamino, methylthio, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Ra je methoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Raje fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, propenyl, butenyl, ibutenyl, cyklohexyl, benzyl nebo naftylmethyl kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyklohexyl, cyklopentyl, 15 indanyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1 .Ojheptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1.1 ]-pentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, methoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fluoro, chloro nebo oxo;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-4-alkyl, C1-2-alkoxy-CT-2-alkyl, C1-2-alkylamino-C1-2-alkyl, C1 -2-alkylthio-C 1 -2-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-2-alkoxy, fenoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, pyridinyl a pyrimidinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, acetyl, benzoyl, acetyloxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, • · benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxy-karbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methyl10 -sulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono-nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, piperidinyl, morfolinyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, acetyl, benzoyl, acetyloxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono nebo di substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyl-oxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methyl30 -aminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku • · · · · ·
- 48*může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě· substituovaný jednou nebo více skupinami Rfj a
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro nebo oxo.
V ještě dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorce (II) popsané bezprostředně výše, kde:
Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl nebo tetrahydropyran-4yl, kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Ri je i-propyl, benzyloxy, cyklohexyl, fenyl, 4-(acetylamino)-fenyl, 4-(methansulfonylamino)-fenyl, 4-methoxyfenyl, 3-fenoxyfenyl, 415 -chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, naftyl, thienylmethyl, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, 5-chlorthienyl, pyridin-4-yl, pyrazinyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino nebo diethylamino;
R3 je ethyl, n-propyl, propenyl, butenyl, i-butenyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, cyklohexyl, cyklopentyl, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, methoxy, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fluoro nebo chloro;
R5 znamená vazbu, karbonyl’ methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, pyrimidinyl, acetyl, benzoyl,
-------ethOxykarbOnyl; bemzýlóxýkárbdnyl, méthylšulfohyláminó, fenylsulfonylamino, methylamino, dimethylamino, fluoro, oxo nebo karboxy, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl, cykloprópyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, thienyl, 5-methylthienyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, piperidinyl, pyridinyl, indolyl, 1-(tolylsulfony l)-indolyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, fenyl nebo benzyl, nebo Re je hydroxy, fluoro, chloro, oxo, dimethylamino nebo trifluormethyl.
V ještě dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorce (II) popsané bezprostředně výše, kde:
Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl nebo azetidin-3-yl, kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
R1 je fenyl, 4-(acetylamino)-fenyl, 4-(methansulfonylamino)-fenyl, 315 -fenoxyfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, thienylmethyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 5-chlorthienyl, pyridin-4-yl nebo pyrazinyl;
R3 je n-butyl, i-butyl, 2,2-dimethylpropyl, cyklohexylmethyl, propenyl, i-butenyl, 4-methoxybenzyl, 4-chlorbenzyl, 3,4-dichlorb^nzyl, 320 -chlorbenzyl, 2,4-dichlorbenzyl, 4-methylbenzyl, 3-methylbenzyl nebo naft-2-ylmethyl; kde konfigurace na stereochemickém centru definovaném skupinami R2 a R3, pokud jsou různé, a atomem uhlíku, na který jsou navázány, je definována jako L; a ·
R5 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, 225 pentyl, 3-pentyl, fenethyl, fenpropyl, 2,2-dimethylpropyl, t-butyl, ipropyl, i-butyl, cykloprópyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklo-propylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, fenyl, benzyl,
-naftylmethyl,— indanylmethyl,-pyridinylmethyl,-indolylmethyl, thienylmethyl, 5methylthienylmethyl, piperidinyl, piperidinyl30 -karbonyl, pyridinylkarbonyl, tetrahydropyranyl, pyrimidinyl, acetyl, • ••to benzoyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, t--butoxykarbonyl, methylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylamino, dimethylamino, methylcyklohexyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, fenoxybenzyl, benzyloxybenzyl, N[(4--methylfenyl)-sulfonyl]indolylmethyl, fluorobenzyl, difluorbenzyl, chlorbenzyl, N,Ndimethylaminoacetyl, trifluormethylbenzyl, fluoro, oxo nebo karboxy. '
Další provedení vynálezu poskytuje následující sloučeniny vzorců (I) a (II) výše, které prokázaly silnou inhibici katepsinu S v testu na.buňkách při koncentracích 15 μΜ nebo. nižších:
[1 -(4-kyanotetrahydropyran-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyselinýmorfolin-4-karboxylové;
4-acetylamino-N[1 -(4-kyano-l -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylj-benzamid;
4-acetylamino-N-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylj-benzamid;
[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfólin-4-karboxylové;
ř-butylester kyseliny 4-kyano-4-{3-cyklohexyl-2-[(morfolin-4-karbonyl)-amino]’propionylamino}-piperidin-1-karboxylové;
ethylester kyseliny 4-kyano-4-{3-cyklohexyl-2-[(morfolin-4-karbonyl)25 -amino]-propionylamino}-piperidin-1-karboxylové;
[1-(1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
hydrochlorid [1-(4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]-amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové;
• · · {1-[4-kyano-1-(1-methylethyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(4-kyano-1 -fenethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[3-kyano-1 -benzylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
benzylester kyseliny 4-kyano-4-{3-cyklohexyl-2-[(morfolin-4-karbonyl)io -amino]-propionylamino}-piperidin-1-karboxylové;
[1 -(4-kyano-1 -isopropylpiperidin^-ylkarbamoyO-S.S-dimethylbutyljamid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-fenethyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-n-propyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethýlbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(4-kyanotetrahydrothiopyran-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid 20 kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[4-kyano-1 -(2-dimethylaminoacetyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
ethylester kyseliny 4-kyano-4-{3-cyklohexyl-2-[({4-acetylamino}-fenyl-1 -karbonyl)-amino]propionylamino}-piperidin-1 -karboxylové;
[1-(3-kyano-í-pyrimidin-2-yl-piperidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]-amíd kyseliny morfolin-4-karboxylové;
benzylester kyseliny 4-kyano-4-{4,4-dimethyl-2-[(morfolin-4-karbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-karboxylové;
4-acetylamino-/\/-[1-(1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylj-benzamid;
4-acetylamino-A/-[1-(4-kyano-1-isopropylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylj-benzamid;
[1 -(1 -benzyl-3-kyanopiperidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
benzylester kyseliny 4-kyano-4-{3-cyklohexyl-2-[({4-acetylamino}-fenyl-1-karbonyl)-amino]propionylamino}-piperidin-1-karboxylové;
/V-[1-(4-kyano-1-měthyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]io -benzamid;
p-toluensulfonát [1-(1-karbamimidoyl-4-kyano-piperidin-4-ylkarbamo-yl)-2-cyklohexyl-ethyl]-amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové;
4-acetylamino-/\/-[1 -(4-kyano-1 -fenethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylj-benzamid;
4-(acetylaminomethyl)-Ň-[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-benzamid;
ethylester kyseliny 4-kýano-4-{4,4-dimethyl-2-[(morfolin-4-karbonyl)-amino]-pentanoylamino}-piperidin-1-karboxylové;
[1-(1-acetyl-4-kyanopjperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid 20 kyseliny morfólin-4-karboxylové;
[1-(1-benzoyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; benzylester kyseliny 3-kyano-3-{3-cyklohexyl-2-[(morfolin-4-karbonyl)-amino]-propionylamino}-pyrrolidin-1-karboxylové; .
/V-[1-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]-isonikotinamid;
[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]-amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové;
• · ··· · • · · ·· · · Β · ♦ • ·· · · · ·· · · · ··· · · · · ··· • V · ·· ·· ·· ····
- 53 [1-(1-acetyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzoyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[3-kyano-1 -(2-chlorbenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové;
4-chlór-/V-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylio -ethyl]-benzamid;
[1-(4-kyano-1-fenylkarbamoylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzylkarbamoyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
Λ/-[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-4-methansulfonylaminobenzamid;
Λ/-[ 1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-3-fenoxybenzamid;
A/-[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl20 -ethyl]-isonikotinamid;
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové;
A/-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-(2-thiofen-2-yl-acetylamino)-propionamid;
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(cyklohexylmethyl)-pyrrolÍdin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · · » · · · • ·· 9 9 9 9 9 9 '9 ·· « 99 99 99 9999
- 54 Λ/-[1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-3-fenoxy benzamid;
[1-(3-kyano-1-benzylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
Λ/-[ 1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-4-chlorbenzamid;
/\/-[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-benzamid;
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-diměthylbutyl]-amid io kyseliny pyrazin-2-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3 ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
/\/-[1-(1-benzyi-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-4-methansulfonylaminobenzamid;
{1 -[3-kyano-1 -(3-benzyloxybenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
/V-[1-(1-bénzyl-3-kyanopyrrolídin-3-ýlkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-benzamid;
/V-[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-420 -methansulfonylaminobenzamid;
{1-[3-kyano-1-(2-benzyloxybenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
A/-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-benzamid;
{1 -[3-kyano-1 -(3,5-difluorbenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethylj-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(2,6-difluorbenzyl)-pyrrolidin-3-ylkárbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
·· »444
4 .4*4 4 « 44 4 444 4
444 444 44 4
444 4444 444
4 4 4 44 4· 4444
- 55 {1-[3-kyano-1-(3-trifluormethy-'l-benzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
A/-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-2-fluorbenzamid;
4-chlor-/V-[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]-2-fluorbenzamid;
Λ/-[ 1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-4-methoxybenzamid;
/V-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-4io -fluorbenzamid;
/\/-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-4-methansulfonylaminobenzamid;
{1 -[3-kyano-1 -(3-fenoxybenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(3-kyano-1 -cyklohexylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(3-kyano-1 -ethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid 2o kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(3-kyano-1 -methylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(3-methylbenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[3-kyano-1 -(2-fenoxybenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[3-kyano-1 -(2-methylpent-2-enyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolín-4-karboxylové;
- 56 «· ··♦· *· ··«» ·» ·· • · « » • · · • · · • · · ·· ·99· {1 -[3-kyano-1 -(4-fluorbenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(2,4,6-trimethylbenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[3-kyano-1 -(1 /-/-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-cyklopropylpyrrólidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[3-kyano-1 -(1 -pyridin-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cykloio -hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny pyrrolidin-1 -karboxylové;
[1 -(1 -benzyl-3-kyano-1 -oxypyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny isoxazol-5-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-isobutylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid 20 kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny 1/-/-imidazol-4-karboxylové;
{1 -[3-kyano-1 -(5,5-dimethyl-3-oxocyklohex-1 -enyl)-pyrrolidin-3-yl-karbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-isopropylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-isobutylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
- 57 ·» ···· ·· • '· ♦ · • · · • · · • · · ·· ···· {1 -[3-kyano-1 -(1 -ethylpropyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[3-kyano-1 -(1 -ethylpropyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3,3-dimethyl-buty!}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(3-kyano-1 -fenethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(3-kyano-1 -cyklopropylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(3-kyano-1 -methylpiperidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid io kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-3-kyanoazetidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
ethylester kyseliny 4-kyano-4-{3-cyklohexyl-2-[(4-methylpiperazin-1-karbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1 -karboxylové;
[1-(3-kyano-1-propylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-propylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylěthyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboXylové;
{1-[3-kyano-1-(řrans-4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-220 -cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[3-kyano-1 -(c/s-4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
A/-[4-kyanotetrahydropyran-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-isonikotinamid;
[1 -(3-kyano-1 -cyklopentylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-isobutylpiperidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
'· ·
- 38.·[1 -(3-kyano-1 -cyklopentylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(c/s-4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[3-kyano-1 -(řrans-4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
(1-{3-kyano-1-[1-(toluen-4-sulfonyl)-1H-indol-3-ylmethyl]-pyrrolidin-3io -ylkarbamoyl}-2-cyklohexylethyl)-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1 -cyklohexylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2- (4-jodfenyl)-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-p-tolylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[(3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-naftálen-2-ylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-(4-chlorfenyl)-ethyl]20 -amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(2-methyl-2-fenylpropyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylj-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(indan-2-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[3-kyano-1 -(5-methylthiofen-2-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
methylester kyseliny 1 -benzyl-3-kyano-3-{3-cyklohexyl-2-[(morfolin-4-karbonyl)-amino]-propionylamino}-pyrrolidin-2-karboxylové;
A/-[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-isobutyramid;
benzylester kyseliny [1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-karbamové;
[1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methylbut-3-enyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(3-methoxybenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{í-[3-kyano-1-(naftalen-2-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cykloio -hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny cyklohexankarboxylové;
[1 -(3-kyano-1 -cyklopentylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
15. {1-[4-kyano-1-(1-methylpiperidin-4-karbonyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[4-kyano-1 -(pyridin-4-karbonyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklo-. -hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-3-kyano-2-hydroxymethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,320 -dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolín-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
4-chlor-/\/-[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-benzamid;
[1 -(4-kyano-1 -propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové;
(4-kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-thiofen-2-yl-acetylamino)-pentanové;
··· ·
- λπ ·.· ···· ··· íJm · ·· .·· ·· ···· [1-(1-benzyl·3-kyanopyrrolidin-3-ylkárbamoyl)-3-methylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
/V-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-[(morfolin-4-karbo-thioyl)-amino]-propionamid;
[1-(4-kyano-1-cyklohexylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[4-kyano-1 -(tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[2- (4-chlorfenyl)-1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-ethyl]io -amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-naftalen-2-yl-ethylj-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkárbamoyl)-3-methylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(4-kyano-1,2-dimethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-amid 20 kyseliny naftalen-2-karboxylové;
a farmaceuticky přijatelné deriváty.
Dále jsou uvedeny výhodné sloučeniny vzorců (I) a (il) podle vynálezu:
[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid 25 kyseliny morfolin-4-karboxylové;
4-acetylamino-/\/-[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklo-hexyléthylj-benzamid;
• · · ·
4-acetylamino-/V-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylj-benzamid;
[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
hydrochlorid [1-(4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
- {1-[4-kyano-1-(1-methylethyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylio -ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(4-kyano-1 -fenethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-benzylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohéxylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(4-kyano-1 -propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-isopropylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; ' [1-(1-fenethyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid 20 kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-n-propyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-kařboxylové;
[1-(1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
4-acetylamino-/\/-[1 -(1 -benzyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyljbenzamid;
4-acetylamino-/V-[1-(4-kyano-1-isopropylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylj-benzamid;
• ·· · φ«
-Λ2:[1 -(1 -benzyl-3-kyaňopÍperidin-3-yIkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
A/-[1-(4-kyano-1-methyÍpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]benzamid;
4-(acetylaminomethyl)-/\/-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-benzamid;
/V-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-isonikotinamid;
[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid 10 kyseliny pyrazin-2-karboxylové;
[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové;
4-chlor-A/-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]-benzamid;
A/-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-3-fenoxybenzamid;
A/-[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl]isonikotinamid;
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylethyl]20 -amid;
{1-[3-kyano-1-(cyklohexylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny rriorfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-benzpyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
/V-[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]benzamid;
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové;
• ·
ÁO · · · ·· · ·
- Ον - · · · · · {1-[3-kyano-1-(methylethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
A/-[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutyl]-4-methansulfonylaminobenzamid;
Λ/- [ 1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-4-methansulfonylaminobenzamid;
/V-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-benzamid;
/V-Í1>{4-kyano-1-methylpiperidinr4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-4io -fluorbenzamid;
A/-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-4-methansulfonylaminobenzamid;
[1-(3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidin-3-yíkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(3-kyano-1 -ethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-methylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(3-meťhylbenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl20 -ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(2-methylpent-2-enyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[3-kyano-1 -(1 H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny pyrrolidin-1 -karboxylové;
[1 -(3-kyano-1 -cyklohexylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid kyseliny morfplin-4-karboxylóvé;
* · · * ·' ·.»·,·<
······ ·· · - R4· -· · · · · · · ·* «Β · 9 9 · · 9 9 999 9 [1 -(3-kyano-1 -isob uty Ipy rrolid in-3-ylkarbamoy l)-2-cy kloh exy lethy l]-am id kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-isopropylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]- amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-isobutylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[3-kyano-1 -(1 -ethylpropyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3,3-dimethyiio -butyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(3-kyano-1 -fenethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-cyklopropylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(3-kyano-1 -methylpiperidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-3-kyanoazetidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-propylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid 20 kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(3-kyano-1 -propylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(řrans-4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-čyklohexylethyl}-amid;
[1 -(3-kyano-1 -cyklopentylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-isobutylpiperidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
• ·
[ 1 -(3-kyan o-1 -cy klo pe nty I py rro I id i n-3-y I karba moy I)-2-cy klohexy lethy I]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[3-kyano-1 -(írans-4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamóyl)-2-naftalen-2-yl-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-(4-chlorfenyl)-ethyl]io -amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[3-kyano-1 -(5-methylthiofen-2-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrroíidin-3-ylkarbamoyl)-3-methylbut-3-enyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(3-kyano-1 -cyklopentylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
4-chlor-A/-[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl20 -butyl]-benzamid;
[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové;
(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-thiofen-2-yl-acetylamino)-pentanové;
[1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-cyklohexyJpiperÍdin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
- se· -:
- [2- (4-chlorfenyl)-1 -(4-kyano-1 -propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-ethylj-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(4-kyano-1 -propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-naftalen-2-yl-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1,2-dimethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]io -amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Aktivita konkrétních sloučenin popisovaných v této přihlášce vůči katepsinu K může být zjištěna bez nadměrného experimentování odborníkem v oboru, přičemž návody pro tyto testy se poskytují v popisu a v rámci screeningových testů popisovaných v části nazvané „Hodnocení biologických vlastností“.
Následující podskupina sloučenin vzorce (II) má aktivitu vůči katepsinu K:
Sloučeniny podle třetího provedení výše uvedeného vzorce (II), kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl nebo tetrahydrothiopyranyl kde každý kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rs;.
R! znamená vazbu, C1-4-alkyl,.C1-4-alkoxy, cyklopropyl, cyklohexyl, 25 fenoxy, naftyloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, • · · 4 4 · · · · · · - <5.7· -· <···· · · · · 4 *4 '44 ······ benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde R-ι je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je methyl, ethyl, propyl, i-propyl, cykloprópyl, cyklohexyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, imidazolyl, methoxy, ethoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, naftyloxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl, fenyl, io naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Ra je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ethylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, 20 nebo Ra je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2-alkylkarbamoyloxy, fenyl-karbamoyloxy, naftylkarbamoyloxy, C1-2- alkylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, naftylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, naftylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
- · ř • · ··· ·
Rb je methyl, ethyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
R2 je atom vodíku nebo methyl;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-pentyl, propenyl, i-butenyl, cyklohexyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, cyklohexyl, cyklopeňtyl, fenyl, naftyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1 .Ijpentanyl, cubanyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Reje acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Rc je· methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenyl-aminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Reje chloro, fluoro, hydroxy, oxo, karboxy nebo kyano;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopeňtyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyi, tetrahydrofuranyl, • ·· · ·
0
- Β9·pyrrolid inyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl nebo tetrahydrothiofenyl;
R4 je atom vodíku;
Rs znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-5-alkyl, C1-5-alkoxy5 -C1-5-alkyl, C1-5-alkylamino-C1-5-alkyl, C1 -5-alkylthio-C 1 -5-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-5alkoxy, fenoxy, naftyloxy, cyklopropyl, cyklopeňtyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, pyridinyl, a pyrimidinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, acetyl, benzoyl, acetyloxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, ' benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono-nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je acetylamino, benzoylamino, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, fenylsulfonylamino, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid,
R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl ethyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopeňtyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, piperidinyl, morfolinyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, methoxy, ethoxy, acetyl, benzoyl, acetyloxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ·· 9·9· ·· ···· ·· 99 · · · · · · 9 9 9 9 • ·,· · · · 9 · « *
- 7 Π·-· · ·· ♦ · · 9* ethoxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Reje acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, io fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyl-oxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylamino-sulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro nebo oxo.
Další provedení sloučenin vzorce (II) s aktivitou vůči katepsinu K představují sloučeniny popsané bezprostředně výše, kde:
Ri znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, methoxy, ethoxy, benzyloxy, cykloprópyl, cyklohexyl, fenoxy, naftyloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
·· ··«· • · • · ··· ·
Ra je methyl, cyklopropyl, fenyl, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-pentyl, propenyl, ibutenyl, benzyl nebo naftylmethyl kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, cyklohexyl, cyklopentyl, fenyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, methoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Rc je acetylamino, benzoylamino, methylthio, methoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, methylsulfonyl-amino, methylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, nebo Rc je fluoro nebo oxo;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl nebo piperidinyl;
Rs je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, fenethyl, fenpropyl, 2,2-dimethylpropyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, fenyl, benzyl, - 2-methyl-benzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl, 2,6-dimethylbenzyl, 2,525 dimethylbenzyl, 2,4-dimethylbenzyl, 2,3-dimethylbenzyl, 3,4dimethylbenzyl, 3,5-dimethylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 2methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-fenoxy-benzyl, 3-fenoxybenzyl, 4-fenoxybenzyl, 2-benzyloxybenzyl, 3-benzyloxybenzyl, 4-benzyloxybenzyl, 2-fluorobenzyl, 3-fluor30 -benzyl, 4-fluorbenzyl, 2,6-difluorbenzyl, 2,5-difluorbenzyl, 2,4• 4 ···· IB ··«· ·>
• 4 4 44 < 4444
4 4 4 4 · · « « • . 4 4 4 444 4. · · 4 4 4 44· • 44 44 44 M««
- Τ2·difluorbenzyl, 2,3-difluorbenzyl, 3,4-difluorbenzyl, 3,5-difluor-benzyl, 2,4,6-triflurobenzyl, 2-trifluormethylbenzyl, 3-trifluor-methylbenzyl, 4-trifluormethylbenzyl, naftylmethyl, indanylmethyl, pyridinylmethyl, indolylmethyl, thienylmethyl, 5-methylthienyl5 -methyl, piperidinyl, piperidinylkarbonyl, pyridinylkarbonyl, tetrahydropyranyl, pyrimidinyl, acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, methylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylamino, dimethylamino, fluoro, oxo nebo io karboxy.
Ještě další provedení sloučenin vzorce (II), které mají aktivitu vůči katepsinu K, představují sloučeniny popsané bezprostředně výše, kde:
Rr je methoxy, benzyloxy, cyklohexyl, fenoxy, naftyloxy, fenyl, 15 benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je methyl, fenyl, fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-pentyl, propenyl, ibutenyl nebo benzyl kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, cyklohexyl, cyklopentyl, fenyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, methoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, acetylamino, methylthio, methylsulfonylamino nebo fluoro;
9999 99 9999 ·· «« • · · 99 9 999 9 ···· ···· ·
- V 3· *♦ · · · · · · 9*
9 99 99 99 9999
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo tetrahydrofuranyl;
R5 je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, fenethyl, fenpropyl, t-butyl, i5 propyl, i-butyl, cykloprópyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl, cyklohexylmethyl, fenyl, benzyl, 2-methoxybenzyl, 3-methoxy-benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-fluorbenzyl, 3,5-difluorbenzyl, 4-trifluormethylbenzyl, naftylmethyl, pyridinylmethyl, indolylmethyl, thienylmethyl, acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, benzyloxy10 -karbonyl, t-butoxykarbonyl, fenylkarbamoyl, fenylsulfonylamino nebo fluoro.
Ještě'další provedení sloučenin vzorce (II), které mají aktivitu vůči katepsinu K, představují sloučeniny popsané bezprostředně výše, kde:
Het je pyrrolidinyl, piperidinyl nebo tetrahydropyranyl;
Rf je benzyloxy, fenoxy, naftyloxy, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, pyridinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo fenylamino;
R3 je n-propyl, i-butyl, propenyl, i-butenyl nebo 2,2-dimethylpropyl;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, nebo cykloheptyl;
R5 je methyl, ethyl, n-propyl, fenethyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, 25 cyklohexyl, cyklohexylmethyl, benzyl, 4-fluorbenzyl, naftylmethyl, acetyl, benzoyl nebo benzyloxykarbonyl.
Reprezentativní sloučeniny s aktivitami CAT K jsou následující látky:
benzylester kyseliny [1 -(1 -benzyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-33o -methylbutylj-karbamové;
*
0000 *0 0·00
- 72U·0 0 0 • 0 0 ♦ 0 0
0 0 0
0« 00 • 0 00 • · · · ♦ · · •00 •00 •0 0000 ř-butylester kyseliny [1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarb'amoyl)-cyklohexylj-karbamové;
benzylester kyseliny [1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutylj-karbamové;
benzylester kyseliny [1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-cyklohexylj-karbamové;
[1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-měthylbutyl]-amid kyseliny naftalen-2-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-amid io kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrdlidin-3-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid kyseliny naftalen-2-karboxylové;
benzylester kyseliny [1-(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyi)-3-methylbutylj-karbamové;
[1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidín-3-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
benzylester kyseliny [1-(3-kyano-1-cyklohexyimethylpyrrolidin-3-yl-karb-amoyl)-3-methylbutyl]-karbamové;
[í-(3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methyl20 -butylj-amid kyseliny morfolin-4-karboxytové;
[1-(1-benzyi-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methylbut-3-enylj-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové.„
Ve třetím širokém obecném nové sloučeniny vzorců (la) a (Ib):
provedení vynálezu se poskytují
• · · · • · · · kde:
Het je azepanyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, azocanyl, oxocanyl, 1,3-diazocanyl, 1,4-diazocanyl, 1,5-diazocanyl, 1,3-dioxocanyl, 1,4-dioxocanyl, 1,5-dioxocanyl, 1,3-oxazocanyl, 1,4-oxazocanyl, 1,5-oxazocanyl, 1,3-diazepanyl, 1,4diazepanyl, 1,3-dioxepanyl, 1,4-dioxepanyl, 1,3-oxazepanyl, 1,4io oxazepanyl, 1,2-thiazocanyl-1,1-dioxid, 1,2,8-thiadiazocanyl-1,1dioxid, 1,2-thiazepanyl-1,1-dioxid, 1,2,7-thiadiazepanyl-1,1-dioxid, tetrahydrothiofenyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydro-pyridazinyl, piperazinyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, pyrazolidinyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydro15 -imidazolyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, 1,2-thiazinanyl-1,1-dioxid, isothiazolidinyl-1,1-dioxid, imidazolidinyl-2,4-dion, imidazolidinyl, morfolinyl, dioxanyl, tetrahydropyridinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, dihydropyranyl, dithianyl, dekahydrochinolinyl, dekahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, indolinyl, oktahydrochinolizinyl, dihydroindolizinyl, oktahydroindolizinyl, oktahydroindolyl, dekahydrochinazolinyl, dekahydrochinoxalinyl,
1,2,3,4-tetrahydrochinazolinyl nebo 1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalinyl;
C6-C10-přemostěná skupina bicyklo, kde jeden nebo. více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno heteroatomem zvoleným z N, O a
S;
kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami R5;
R, znamená vazbu, atom vodíku, C1 -10-alkyl, C1-10-alkoxy, aryloxy,
C3-8-cykloalkyl, C3-8-cykloalkyloxy, aryl, benzyl, tetrahydronaftyl,
i.
• · ·
indenyl, indanyl, C1 -10-alkylsulfonyl-C1 -10-alkyl, C3-8-cyklo-alkylsulfonyl-C1 -1O-alkyl, arylsulfonyl-C 1-10-alkyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny azepanyl, azokanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tetrazolyl, pyrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzisoxazolyl, chinolinyl, tetrahydrochinolinyl, io isochinolinyl, tetrahydro-isochinolinyl, chinazolinyl, tetrahydrochinazolinyl, benzoxazolyl a chinoxalinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, hydroxy nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
i5 Ra znamená vazbu, C1 -10-alkyl, C3-8-cykloalkyl, aryl, tetra-hydronaftyl, indenyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, . chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-10-alkoxy, C1-10-alkanoyl, C1-10-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-10-alkoxy-karbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku rnůže být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, ' morfolinyl, thiomorfolinyl, , piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, • · · · • ·
10.
nebo Ra je CI-10-alkanoylamino, aroylamino, C1-10-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je C1-10-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-10-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-10-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-10-alkylamino-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb; s podmínkou, že Ri a Ra nemohou současně znamenat vazbu;
Rb znamená C1-6 nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno skupinou O, N, S(O),
AA AAAA
AAAA
AA A A
S(0)2 nebo S, a kde uvedený řetězec je popřípadě nezávisle substituovaný 1 až 2 oxoskupinami, -NH2, nebo jednou nebo více skupinami C1-4-alkyl, pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazoiyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl;
io nebo Rb je C3-6-cykloalkyl, aryl, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, mono-C1-5-alkylamino, di-C1-5-alkylamino, karboxamid, amidino nebo guanidino;
R2 je atom vodíku nebo C1-3-alkyl;
R3 znamená vazbu, atom vodíku, C1-10-alkyl, C2-10-alkylen, C3-8-cykloalkyl, aryl-G1 -5-aikyl nebo aryl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-10-alkyl, C3-8-cykloalkyl, aryl, indanyl, indenyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]20 -heptanyl, bicyklo[3.1.0]hexanyl, bicyklo[1.1.1 jpentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, dekahydronaftyl, pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazoiyl, pyrazoiyi, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, dihydrobenzofuranyl, oktohydrobenzofuranyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, tetrahydrochinolinyl, chinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-10-alkoxy, aryloxy, C1-10-alkanoyl, aroyl,
C1-10-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, C1-10-alkanoyloxy, '15 aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rc je C1-10-alkanoylamino, aroylamino, C1-10-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benz-imidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rc je C1-10-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-10-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-10-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-10-alkylamino-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, ·· ·«·· ·« ···· ·· ·· • · · · · · * · « « nebo Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy,' kyano, nitro, amidino nebo guanidino, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd!
Rd je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, aryl-C 1 -5-alkyl,
C1-5alkoxy, aryloxy, aryl-C1-5-alkoxy, aroyl, amino, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány popřípadě tvoří 5 až 7-členný cykloalkylový nebo heterocyklický kruh;
io každá ze skupin R4 je nezávisle atom vodíku, hydroxy nebo C1 -3-álkyl;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-10-alkyl, C1-10-alkoxy-Cl-10-alkyl, G1-10-alkylamino-C1-10-alkyl, C1 -10-alkyl-thio-C1 -10-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-10-alkoxy, aryloxy, C3-8-cykloalkyl, aryl, benzyl, tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl, C3-7-cykloalkylsulfonyl-C1-5-alkyl, arylsulfonyl-C1-5-alkyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, tetrahydro-thiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, išoxazoíyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl', pyrazinyl;
pyridizinyl, tetrazolyl, triazolyl, pyrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, tetrahydrochinolinyl, isochinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, chinazolinyl, tetrahydrochinazolinyl, benzoxazolyl a chinoxalinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-10-alkanoyl, aroyl, C1-10-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-10-alkoxykarbonyl, aryl-C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou
C1-10-alkyl, aryi, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, ·· ···· oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo R5 je C1-10-alkanoylamino, aroylamino, C1-10-aikylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou Cl-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isočhínolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo R5 je C 1-10-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino,
C1-10-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-10-alkylsulfonyl-amino, arylsulfonylamino, C1-10-alkylaminosulfonyl, arylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mononebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pýrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, -tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo R5 je halogen, hydroxy, oxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-10-alkyl, C1-10-alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-alkylamino-C1 -10-alkyl, C1-10-alkylthio-C 1-10-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-10-alkoxy,
C3-8-cykloalkyl, aryl, tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl,
44 4 •4 4444 44
4 4 4 4' 4 4 4 '4 4'
pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, thiopyranyl, tetrahydrothiopyranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-10-alkanoyl, aroyl, C1-10-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-10-alkoxykarbonyl, aryl-C1-3-alkoxykarbonyl, aryloxyio -karbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, · morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, .15 pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Re je C1-10-alkanoylamino, aroylamino, C1-10-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávislé substituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Re je C1-10-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino,
C1-10-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyioxy, C1-10-alkyl-sulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-10-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být
4444
nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Re může být dále io popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, tolylsulfonyl, C1-5-alkoxy, aryl, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino;
R6 je atom vodíku, hydroxy, nitril nebo C1-6 nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo více atomů uhlíku může být popřípadě nahrazeno skupinou O, NH, S(O), S(O)2 nebo S, a kde uvedený řetězec je popřípadě nezávisle substituovaný 1 až 2 oxóskupinami, -NH2, jednou nebo více skupinami C1-4-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl nebo chinoxalinyl;
kde Ri a R6 ve vzorcích (la) nebo (Ib) popřípadě tvoří 4 až 8 členný mono- nebo 7 až 12-členný polycyklický heterokruhový systém, kde každý z těchto kruhů může být aromatický nebo • ·
nearomatický, kde každý heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R7;
každá ze skupin R7 a Rs znamená nezávisle:
C1-5-alkylový řetězec popřípadě přerušený jedním nebo dvěma 5 N, O nebo S(O)m a popřípadě substituovaný jednou až dvěma skupinami oxo, amino, hydroxy, halogen, C1-4-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pipeřazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl nebo chinoxalinyl, aryl, aryloxy,. aroyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, C1-5-alkanoyl, C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, C1-5-alkanoylamino, aroylamino, C1-5-alkylthio, arylthio C1-5-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-5-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, C3-6-cykloalkyl a benzyloxy,.
kde každá z výše uvedených skupin je popřípadě halogenována, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, nitril, nitro nebo NH2ď(O)-;
m je 0, 1 nebo 2;
X je =0, =S nebo =N-R6, kde R6 je jak definováno výše, a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
V dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorce (Ia) a vzorce (Ib) popsané bezprostředně výše, kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothio-pyranyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyh hexahydropyrimidinyl, hexahydropryidazinyl, pipeřazinyl,
1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, oktahydroindolizinyl, ·* ·»·· *· ···· '·· ·· • · · ♦ ‘· · · · ' · · octahydrochinolizinyl, dékahyd rochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-chinolinyl, dihydrooxazolyl, 1,2-tiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6tiadiazinanyl-1,1-dioxid, isothiazolidinyl-1,1-dioxid, imidazo-lidinyl, pyrazolidinyl nebo přemostěná skupina bicyklo zvolená ze skupiny azabicyklo[3.2.1]oktan, azabicyklo[2.2.1]heptan, azabicyklo[2.2.2]oktan, azabicyklo[3.2.2jnonan, azabicyklo-[2.1,1]hexan, azabicyklo[3.1.1]heptan, azabicyklo[3.3.2]dekan a
2-oxa nebo 2-thia-5-azabicyklo[2.2.tjheptan;
kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami Rs;
R1 znamená vazbu, atom vodíku, C1-7-alkyl, -C1-7-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, tetrahydronaftyl, C1 -7-aíkylsulfonyl-C1-7-alkyl, C3-7-cykloalkylsulfonyl-C1-7-alkyl, arylsulfonyl-CI-7-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, . morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, . imidazolyl, pyridinyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoisoxazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde R1 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu C1 -7-alkyl, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-7-alkoxy, C1-7-alkanoyl, C1-7-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-7--alkoxykařbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, ·· ···· • · • · · · · · ·
• · · ·· · · ······ tetrazolyl, pyridinyl,- pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je C1-7-alkanoylamino, aroylamino, C1 -7-alkylthio, 5 kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Raje C1-7-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino,
C1-7-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-7-alkyl-sulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-7-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl,
- 20 piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra znamená halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, 25 nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb!
Rb je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, C1-5-alkoxy, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino;
R2 je atom vodíku nebo methyl nebo ethyl;
• · ·· ···* :- 87:-:.
R3 znamená vazbu, atom vodíku, C1-5-alkyl, C2-5-alkylen, C3-7-cykloalkyl, aryl-C1 -3-alkyl nebo aryl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-5-alkyl, C3-7-cykloalkyl, aryl, indanyl, indenyl, 5 bicyklo[2.2.1 jheptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]-heptanyl, bicyklo[3.1.0]hexanyl, bicyklo[1.1.1]pentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazólyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-5-alkoxy, aryloxy, C1-5-alkanoyl, aroyl, C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, C1-5-alkanoyloxy, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazólyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, -· nebo Rc je C1-5-alkanoylamino, aroylamino, C1-5-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazólyl, pyridinyl,. pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, φφ φφφ· φ« . φ · • » · · · · φ φφ φ nebo Rc je C1-5-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-5-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-5-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-5-alkylamino-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isoehinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalínyl, nebo Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd;
Rd je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, aryl-C1-4-alkyI,
C1-5-alkoxy, aryloxy, aryl-C1-5-alkoxy, aroyl, halogen, hydroxy, oxo nebo kyano;
R4 je atom vodíku nebo methyl;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-8-alkyl, C1-8-alkoxy20 -C1-8<alkyl, C1-8-alkylamino-C1-8-alkyl, C1 -8-alkylthio-C 1 -8-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-8-alkoxy, aryloxy, C3-7-cykloalkyl, aryl, benzyl, tetrahydronaftyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, tetrahydrothiopyranyi, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tetrazolyl, triazolyl, pyrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isoehinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl a chinoxalínyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-7-alkanoyl, aroyl, CÍ-7„A· * (A...
9 99·9 » · · * ·- fiQ · • · υσ» · · • 99 9
9 9
9999 alkanoyloxy, benzyloxy, C1-7-alkoxykarbonyl, aryl-C1-4alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo R5 je C 1-7-alkanoylamino, aroylamino, C1-7-alkylthio, kde io atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou CT-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benžimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo R5 je C1-7-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-7-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-7-alkylsulfonyl20 -amino, arylsulfonylamino, C1-7-alkylaminosulfonyl, arylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mononebo disubstituován skupinou- C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo R5 je halogen, hydroxy, oxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, Rs může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
r· ···· ι · · : 9Gc -:. :
» · ·· ·· ·· 90
9 · « • « · • · · ·· ····
Re je C1-7-alkyl, C1-7-aíkoxy-C1-7-alkyl, C1-7-alkylamino-C1 -7-alkyl, C1 -7-alkylthio-C1 -7-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-7-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, aryl, tetrahydronaftyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thiopyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyražinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, chinolinyl, io isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-5-alkanoyl, aroyl,
C1-5-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, kařbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyražinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Re je C1-5-alkanoylamino, aroylamino, C1 -Salkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyražinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Re je C1-5-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl30 -amino, C1-5-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-5-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-5-alkylamino-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může • ·
být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, ethyl, t-butyl, tolylsulfonyl, C1-3-alkoxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
R6 je atom vodíku, hydroxy, nitril nebo C1-6 nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo vice atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno skupinou O, NH, S(O), S(O)2 nebo S, a kde uvedený řetězec je popřípadě nezávisle substituovaný 1 až 2 oxoskupinami, -NH2, jednou nebo více skupinami C1-4-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl nebo chinoxalinyl;
Ri a R6 vzorce (laj nebo vzorce (Ib) tvoří monocyklický 5, 6 nebo 7členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh
- popřípadě substituovaný skupinou R7;
• · • · · 9
nebo bicyklický kruh obsahující 5, 6 nebo 7-členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh fúzovaný ke druhému 5 až
7-člennému aromatickému nebo nearomatickému heterocyklickému nebo karbocyklickému kruhu, kde každý kruh je popřípadě nezávisle substituován jednou nebo více skupinami R7;
R7 a Rs jsou nezávisle C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, C1-5-alkoxy, aryloxy, benzyloxy, kde každá z výše uvedených skupin je popřípadě halogenována, nebo Rx je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, nitril, nitro nebo NH2C(O)-;
m je 0, 1 nebo 2, a
X je O nebo S.
V ještě dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorců (la) a (Ib) popsané bezprostředně výše, kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, 15 tetrahydropyranyl, tetráhydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, oktahydroindolizinyl, oktahydrochinolizinyl nebo azabicyklo[3.2.1]oktanyl, kde každý kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
R< znamená vazbu, C1-5-alkyl,_ C1-5-alkoxy, C3-6-cykloalkyl, 20 aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, C1-3-alkylsulfonyl-C 1-3-alkyl, C3-6-cykloalkylsulfonyl-C1-3-alkyl, arylsulfonyl-C1 -3-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde R1 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, C1-3-alkyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, • · · · • · · · • · · ncř · · · · · · · • · · · · · · · · thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-3-alkoxy, C1-3-alkanoyl, C1-3-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-3-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Ra je C1-3-alkanoylamino, aroylamino, C1-3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, i ' piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, •15 nebo Ra je C1-3-alkoxykarbonylamino,. aryloxykarbonylamino,
C1-3-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-3-alkyl-sulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1 -3-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rt,;
Rb je C1-3-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, C1-3-alkoxy, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino;
R2 je atom vodíku nebo methyl;
·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · «' · · ' * ·
R3 znamená vazbu, atom vodíku, C1-5-alkyl, C2-5-alkylen, C4-6-cykloalkyl nebo aryl-C 1 -2-alkyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-4-alkyl, C5-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, 5 bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]-heptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1.1 jpentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, indolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, io thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, Č1-4-alkoxy, fenoxy, naftyloxy, C13-alkanoyl, benzoyl, C1-3-alkoxykarbonyi, fenoxykarbonyl, is C1-3-alkanoyloxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono-nebo disubstituován skupinou C15-alkyl nebo aryl, nebo Rc je C1-3-alkanoylamino, benzoylamino, C1-3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1 -5-alkyl nebo aryl, nebo Rc je C1-3-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl' -amino, C1-3-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-325 -alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-3-alkylamino-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl nebo aryl, nebo Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, 3o amidino nebo guanidino, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
• 99 ·
Rd je C1-3-alkyl, C3-6-cykloalkyl, fenyl, benzyl, C1-3-alkoxy, fenoxy, fenyl-C1-3-alkoxy, benzoyl, halogen, hydroxy, oxo nebo kyano;
R4 je atom vodíku;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-6-alkyl, C1-6-alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, C1-6-alkylthio-Č 1-6-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-6-alkoxy, fenoxy, naftyloxy, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl a benzoxazolyl, heterocyklyloxy, kde ,15 heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-3-alkanoyl, benzoyl, nafthoyl, C1-4-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-4-alkoxykarbonyl, aryl-C1-2-alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou d-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrídinyl nebo pyrimidinyl, nebo R5 je C1-4-alkanoylamino, aroylamino, C1-4-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R5 je C1-4-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino,
C1-4-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-4-alkylsulfonyl96
-amino, fenylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, fenylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mononebo disubstituován skupinou C1-4-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R5 je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, '15 benzthiazolyl, benzoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-4-alkanoyl, aroyl, C1-4-alkanoyloxy, fenoxy, naftyloxy, benzyloxy, C1-4-alkoxykarbonyí, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován
2o skupinou C1-3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, nebo benzthiazolyl, < nebo Re je C1-4-alkanoylamino, benzoylamino, C1-425 -alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1 -3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, • ·
nebo Reje C1-4-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-4-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-4-alkyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-4-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, ethyl, t-butyl, tolylsulfonyl, methoxy, cyklopropyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid.
R-ι a R6 vzorce (Ia) nebo vzorce (Ib) popřípadě tvoří monocyklický 5 nebo 6-členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh popřípadě substituovaný skupinou R7;
nebo bicyklický kruh s 5, 6 nebo 7-členným aromatickým nebo 20 - nearomatickým heterocyklickým kruhem fúzovaným ke druhému 5 až 6-člennému aromatickému nebo nearomatickému heterocyklickému nebo karbocyklickému kruhu, kde každý kruh je popřípadě nezávisle substituován jednou nebo více skupinami R7;
R7 a Rs jsou nezávisle C1-4-alkyl, C5-6-cykloalkyl, C1-4-alkoxy, 25 halogen, hydroxy, oxo, karboxy, nitril, nitro nebo NH2C(O)-; a
X je O.
V ještě dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorců (la) a (Ib) popsané bezprostředně výše, kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl nebo tetrahydrothiopyranyl, kde každý kruh je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami R5;
Rt znamená vazbu, C1-5-alkyl, C1-5-alkoxy, C3-6-cykloalkyl, aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, .benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Rj je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, C1-3-alkyl, cykíopropýl, .cyklohexyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, imidazolyl, C1-3-alkoxy, C1-3-alkanoyl, C1-3-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-3-alkoxykarbonyl, *15 aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Ra je C1-3-alkanoylamino, aroylamino, C1 -3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, . pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Raje C1-3-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino,
C1-3-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyioxy, C1-3-alkyl-, -sulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, ····
nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovanýjednou nebo více skupinami Rb;
Rb je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, jodo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
R2 je atom vodíku;
R3 znamená vazbu, G1-3-a|kyl, C2-4-alkylen, C5-6-cykloalkyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1 -3-alkyl, C5-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]15 -heptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1 .jjpentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazoiyl, pyrimidinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, C1-3-alkoxy, fenoxy, naftyloxy, C1-2-alkanoyl, benzoyl, C1-2-alkoxy20 -karbonyl, fenoxykarbonyl, C1-2-alkanoyloxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1 -3-alkyl nebo aryl, nebo Rc je C1-2-alkanoylamino, benzoylamino, C1-2-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl nebo aryl, nebo Rcje C1-2-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino,
C1-2-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, Cd-2-alkyl30 -sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfonyl, ·· '···'· · ·' ···· ·· ·· • ♦ '· . · . i · · « · <
• · · h · · · · ♦ · «· ’ • · - · 1 00 ·-··· ··· ·'· · ·· - ·· ··'···· fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl nebo fenyl, nebo Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy nebo kyano, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd;
Rd je methyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, benzoyl, fluoro, chloro, oxo nebo kyano;
io R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-5-alkyl, C1-5-alkoxy-C1 -5-alkyl, C1 -5-alkylamino-C1 -5-alkyl, C1-5-alkylthio-C 1 -5-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-5alkoxy, fenoxy, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl a benzthiazolyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-3-alkanoyl, benzoyl, naftoyl, C1-3-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-3-alkoxy20 -karbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1 -3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo Rs je C1-3-alkanoylamino, aroylamino, C1-3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenyíthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, :101
nebo R5 je C1-3-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1 -3-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1 -3-alkylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, fenylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono5 nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R5 je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-3-alkyl, C1-3-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, indolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-3-alkanoyl, aroyl, C1-3-alkanoyloxy, fenoxy, benzyloxy, C1-3-alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou
C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Re je C1-3-alkanoylamino, benzoylamino, C1-3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, • 0' 000 0 • · r\h * · 0000 • ·- ·Ί Uz «- 0 0 0 0 0
nebo Reje CÍ-3-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-3-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-3-alkyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, > fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo io karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf; a
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
Ri a R6 vzorce (la) nebo vzorce (Ib) tvoří bicyklický kruh s jedním 5 nebo 6-členným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklickým kruhem fúzovaným ke druhému 5 až 6-člennému heteroarylovému, heterocyklickému nebo fenylovému kruhu;
kde každý kruh je popřípadě nezávisle substituován jednou nebo dvěma skupinami R7.
V ještě dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorců (la) a (Ib) popsané bezprostředně výše, kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl nebo tetrahydropyranyl, kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami Rs;
Rf znamená vazbu, methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopeňtyl, cyklohexyl, fenoxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl nebo
4 44 4' 1'4' -4' ® w JE w w WWW · « • ·- ·1 Π? *- · · * · · 4
4 <IVV φ| ·»·· amino; kde je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, methyl, ethyl, cyklopropyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, imidazolyl, methoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Ra je acetylamino, benzoylamino, methylthio, fenylthio, io kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován Skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Ra je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonyl15 -amino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenyl-aminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Raje fluoro, chloro, bromo, jodo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
Rb je methyl, cyklopropyl, fenyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, C1-3-alkyl, C2-4-alkylen, C5-6-cykloalkyl, benzyl 25 , nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, C5-6-cykloalkyl, indanyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]-heptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1,1]pentanyl,
3o cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, . ·· .···· ·· • * ' 9 9
indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo aryl, nebo R je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, uřeido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo aryl, nebo Rc je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenyl-aminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle is mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Rc je fluoro, chloro nebo oxo, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd!
Rd je. methyl, cyklopropyl, fenyl, methoxy, fluoro, chloro 20 nebo oxo;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy-C1 -4-alkyl, C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-alkylthio-C 1-4-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-4alkoxy, fenoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl a benzthiazolyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-2-alkanoyl, benzoyl, naftoyl, C1-2-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-2-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy,
• · · · · · • ·
··
karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo Rs je C1-2-alkanoylamino, benzoylamino, C1-2-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl· nebo benzthiazolyl, nebo R5 je C1-2-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-2-alkylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfonyl, fenylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mononebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo R5 je fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-3-alkyl, C1-2-alkoxy, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, piperazinyl, tetrahydropyranyl, indolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-2-alkanoyl, aroyl, C1-2-alkanoyloxy, fenoxy, benzyloxy, C1-2-alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, pipeřazinyl, oxazolyl, thiazolyl, • · · ·» · • · · · · • · · » · · · • · · · ' · · .· · «····· imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo Re je C1-2-alkanoylamino, benzoylamino, C1-2-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, pipeřazinyl, oxazolyl, . thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo Re je C1-2-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino,
C1-2-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-2-alkyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfónyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, i5 fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, pipeřazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo Re je fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, a
Ri a R6 vzorce (Ia) nebo vzorce (Ib) tvoří bicyklický kruh obsahující jeden 5 až 6-členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh fúzovaný k fenylovému kruhu;
kde každý kruh je popřípadě nezávisle substituován jednou nebo dvěma skupinami R7.
V ještě dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorce (Ia) nebo vzorce (Ib) popsané bezprostředně výše, kde:
Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl, azepan-3-yl, azepan-4-yl nebo tetrahydropyran-4-yl, každý kruh je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami R5;
R1 znamená vazbu, methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, cykloprópyl, 5 cyklohexyl, fenoxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl nebo amino; kde Rj je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je methyl, fenyl, thienyl, methoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, 10 benzyloxy, methoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Raje acetylamino, methylthio, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde
-.15 každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Ra je methoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Raje fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, propenyl, butenyl, i-butenyl, cyklohexyl, benzyl nebo naftylmethyl kde R3 je 25 popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyklohexyl, cyklopentyl, indanyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]heptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1.1 ]-pentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, methoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl,
9999 ♦· 9999
9 9 9 · « : i rfos · 99 99 acetoxy, benzoyloxy, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fluoro, chioro nebo oxo;
Rs znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-4-alkyl, C1-2-alkoxy-C1-2-alkyl, C1-2-alkylamino-C1-2alkyl, C1 -2-alkylthio-C1 -2-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-2-alkoxy, fenoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, pyridinyl a pyrimidinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, acetyl, benzoyl, acetyloxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono-nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován ná sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxy-karbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylaminosuifoisy^fenyl-aminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle .25 mono-nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebó R5 je fluoro, chioro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, piperidinyl, morfolinyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, acetyl, benzoyl, acetyloxy, fenoxy, ·· 444« · · · ·· *»·· • · «4 • 4 4 «
4 *
4 4
4 · • 4 ' · ·4 « benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono-nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom 5 síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, io fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyl-oxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methyl-aminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný . jednou nebo více skupinami Rf; a
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro nebo oxo;
2o Rj a R6 vzorce (Ia) nebo vzorce (Ib) tvoří bicyklický kruh
kde W je -S(O)n-, -O-C(O)- nebo -N-C(O)-, n je 0, 1 nebo 2 a kde každý kruh je popřípadě nezávisle substituován jednou nebo dvěma skupinami R7.
V dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorců (Ia) a (1b) popsané bezprostředně výše, kde:
·· ···· » · ·· ♦»
Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl nebo tetrahydropyran-4yl, kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Rf je i-propyl, benzyloxy, cyklohexyl, fenyl, 4-(acetylamino)-fenyl, 45 -(methansulfonylamino)-fenyl, 4-methoxyfenyl, 3-fenoxyfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, naftyl, thienylmethyl, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, 5-chlorthienyl, pyridin-4-yl, pyrazinyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino nebo diethylamino;
io R3 je ethyl, n-propyl, propenyl, butenyl, i-butenyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, cyklohexyl, cyklopentyl, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, methoxy, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fluoro nebo chloro;
Rs znamená vazbu, karbonyl, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, pyrimidinyl, acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, methylsulfonyl--amino, fenylsulfonylamino, methylamino, dimethylamino, fluoro, oxo nebo karboxy, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
,Re je methyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, thienyl, 5-methylthienyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, piperidinyl, pyridinyl, indolyl, 1 -(tolylsulfony l)-indolyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, fenyl nebo benzyl, nebo Re je hydroxy, fluoro, chloro, oxo, dimethylamino nebo trifluormethyl; a n je 2.
·· ** «· «·»«·*·« • ••4 44·· · · · · · ·· · ·· 9» ·· ··«·
V dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorců (la) a (Ib) tak jak se popisují v nejširším obecném provedení výše, kde:
Ri a R6 zůstávají acyklické;
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl nebo tetrahydrothiopyranyl kde každý kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Ri znamená vazbu, C1-5-alkyl, C1-5-alkoxy, C3-6-cykloalkyl, aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, io thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyražinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, C1-3-alkyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, imidazolyl, C1-3-alkoxy, C1-3-alkanoyl, C1-3-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-3-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, kařbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3alkyl, aryl, pyrrolidinyl,'piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Ra je C1-3-alkanoylamino, aroylamino, C1 -3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Raje C1-3-alkoxykarbonylamino, .aryloxykarbonylamino,
C1-3-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-3-alkyl* • · • · • · • ·
Φ· •112 ·· ·· » · φ • · ·· • · · • · · ·· «Φ··
-sulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1 -3-alkyl, aryl, pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rbl
Rb je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, methoxy, ethoxy, npropoxy, i-propoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, jodo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
R2 je atom vodíku;
R3 znamená vazbu, C1-3-alkyl, C2-4-alkylen, C5-6-cykloalkyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou «w „nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-3-alkyl, C5-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]20 -heptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1 Ijpentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, C1-3-alkoxy, fenoxy, naftyloxy, C1-2-alkanoyl, benzoyl, C1-2-alkoxy25 -karbonyl, fenoxykarbonyl, C1-2-alkanoyloxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl nebo aryl, nebo Rc je CI-2-alkanoylamino, benzoylamino, C1-2-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo 3o sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na • ·
sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl nebo aryl, nebo Rcje C1-2-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino; C1-2-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-2-alkyl5 -sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl nebo fenyl, nebo Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy nebo kyano, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd!
Rd je methyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, benzoyl, fluoro, chloro, oxo nebo kyano;
is R4 je atom vodíku;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-5-alkyl, C1-5-alkoxy-C1-5-alkyl, C1-5-alkylamino-C1-5-alkyl, C1 -5-alkylthio-C 1 -5-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-5alkoxy, fenoxy, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl a benzthiazolyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-3-alkanoyl, benzoyl, naftoyl, C1-3-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-3-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1 -3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, -thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, ·· · · • · · ·
- am • ·
15.
nebo Rs je C1-3-alkanoylamino, aroylamino, C1-3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R5 je C1-3alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-3-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-3-alkylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyí, fenylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mononebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R5 je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-3-alkyl, C1-3-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, indolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-3-alkanoyl, aroyl, C1-3-alkanoyloxy, fenoxy, benzyloxy, C1-3-alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Re je C1-3-alkanoylamino, benzoylamino, C1-3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo • · * · · · ·· · · · · · ·
sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridiny!, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Reje C1-3-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-3-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-3-alkyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou G1-3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl; imidazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
R6 je hydroxy, nitril, nebo
C1-5 nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno O, NH, nebo S(O)2 a kde uvedený řetězec je popřípadě nezávisle substituovaný 1 až 2 oxoskupinami, -NH2, jednou nebo více skupinami C1-4-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, •'í* 1/ '
-*·>. ·,ς·. <'. ✓ • ·· ·
- αΐ6 • · benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl nebo chinoxalinyl; a
X je O.
V dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorce (Ia) a (Ib) popsané bezprostředně výše, kde:
Rt znamená vazbu, methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenoxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl; piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, methyl, ethyl, cyklopropyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, imidazolyl, methoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Ra je acetylamino, benzoylamino, methylthio, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Ra je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenyl25 -aminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Raje fluoro, chloro, bromo, jodo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
Rb je methyl, cyklopropyl, fenyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, CI-3-alkyl, C2-4-alkylen, C5-6-cykloalkyl, benzyl 5 nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, C5-6-cykíoalkyl, indanyl, bicyklo[2.2.1jheptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]-. -heptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1.1 jpentanyl, io cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo aryl, nebo Rcje acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle
- substituován skupinou methyl, ethyl nebo aryl, nebo Rc je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenyl-aminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, . ' .
nebo Rc je fluoro, chloro nebo oxo, Rc může být dále popřípadě substituovanýjednou nebo více skupinami Rd;
Rd je methyl, cyklopropyl, fenyl, methoxy, fluoro, chloro nebo oxo;
• · · · · · • · ··· · • · · « « · «
Rs znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy-C1 -4-alkyl, C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, C1 -4-alkylthio-C 1 -4-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-4-alkoxy, fenoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl,. benzimidazolyl a benzthiazolyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-2-alkanoyl, io benzoyl, naftoyl, C1-2-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-2alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl ;15 nebo pyrimidinyl, nebo Rs je C1-2-alkanoylamino, benzoylamino, C1 -2-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R5 je C1-2-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2-alkýlkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-2-alkylsulfonyl25 -amino, fenylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfonyl, fenylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mononebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, '·· ···· ·· ····
nebo R5 je fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-3-alkyl, C1-2-alkoxy, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, ‘ indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, indolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-2-alkanoyl, aroyl, C1-2-alkanoyloxy, fenoxy, benzyloxy, C1-2-alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo-disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo Re je C1-2-alkanoylamino, benzoylamino, C-1-2-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde atom dusíku může být nezávisle substituován . skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo Re je C1-2-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-2-alkyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo Re je fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo · karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
0· ···· 0 0 0 00 0 ·· 0·
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, a
R6 je nitril, nebo
C1-5 nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno skupinou O, NH, nebo S(O)2, a kde uvedený řetězec je popřípadě nezávisle, substituovaný skupinou oxo, -NH2, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl.
V ještě dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny vzorce (la) nebo vzorce (Ib) popsané bezprostředně výše, kde:
Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl, azepan-3-yl, azepan-4-yl nebo tetrahydropyran-4-yl, každý krúh je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami R5;
R1 znamená vazbu, methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenoxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl nebo amino; kde R1 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je methyl, fenyl, thienyl, methoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Ra je acetylamino, methylthio, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl nebo fenyl,
·· ···· *· ···· nebo Ra je methoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Raje fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, propenyl, butenyl, ibutenyl, cyklohexyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyklohexyl, cyklopentyl, indanyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1 .OJheptanyl, bicyklo[3.1 Ojhexanyl, bicyklo[1.1.1 ]-pentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, methoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, •15 acetoxy, benzoyloxy, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fluoro, chloro nebo oxo; a kde konfigurace na stereochemickém centru definovaném R2 a R3, jestliže jsou různé, a atomem uhlíku, na který jsou navázány, je definována jako L; a
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-4-alkyl, C1-2-alkoxy-C1-2-alkyl, C1-2-alkylamino-C1-2-alkyl, C1-2-alkylthio-C1-2-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-225 alkoxy, fenoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, pyridinyl a pyrimidinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané-v tomto odstavci, acetyl, benzoyl, acetyloxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl,
II ·99 · • t ··· ·
99 • 9 . 9 '9 9 99 9 9 9
99 9 9 benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Rs je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, piperidinyl, morfolinyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, acetyl, benzoyl, acetyloxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl,' ♦
nebo Re je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyl-oxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methyl30 -aminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku «· «·* ·
·· ·
99·9 99 99
9 « · · · * • · · · « <
• » ··· · ·
9 9 9 9 9 9
99 99 9999 může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro nebo oxo;
R6 je nitril, nebo
C1-5 nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený io uhlíkový řetězec popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno skupinou O, NH nebo S(O)2, a kde uvedený řetězec je popřípadě nezávisle substituovaný skupinou oxo, -NH2, morfolinyí nebo piperazinyl.
V ještě dalším provedení vynálezu, se poskytují nové sloučeniny vzorců (Ia) a (lb) popsané bezprostředně výše, kde:
Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl nebo tetrahydropyran-4yl, kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami Rs;
R1 je i-propyl, benzyloxy, cyklohexyl, fenyl, 4-(acetylamino)-fenyl, 4-(methansulfonylamino)-fenyl, 4-methoxyfenyl, 3-fenoxyfenyl, 4chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 24luor-4-chlorfenyl, naftyl, thienylmethyl, piperidinyl, morfolinyí, pyrrolidinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, 5-ch lorthienyl, pyridin-4-yl, pyrazinyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino nebo diethylamino;
R3 je ethyl, n-propyl, propenyl, butenyl, i-butenyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
• 9
- 124
9· »··· *· ··»· · · • » · · · • · · · ·· ·· «« • 9 9 · • · · • · ·
9 9
9· ····
Rc je methyl, cyklohexyl, cyklopentyl, indanyl, 1,2,3,4-ťetrahydronaftyl, methoxy, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fluoro nebo chloro;
Rs znamená vazbu, karbonyl, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, t-butyl, 5 i-propyl, i-butyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, pyrimidinyl, acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, meťhylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylamino, dimethylamino, fluoro, oxo nebo karboxy, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, thienyl, 5-methylthienyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, piperidinyl, pyridinyl, indolyl, 1 -(tolylsulfonyl)-indolyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono-nebo disubstituován skupinou methyl, fenyl nebo benzyl, nebo Reje hydroxy, fluoro, chloro, oxo, dimethylamino nebo trifluormethyl; a
R6 je acetyl, C1-3-alkylaminokarbonyl nebo C1-3-alkoxykarbonyl.
V ještě dalším provedení vynálezu se poskytují nové sloučeniny 20 vzorců (Ia) a (Ib) popsané bezprostředně výše, kde:
Het je piperidin-4-yl nebo pyrrolidin-3-yl;
R1 je morfolin-4-yl, p-fluorofenyl nebo p-methoxyfenyl;
R5 je methyl, propyl, n-pentyl nebo cyklohexyl, a
R6 je acetyl, ethylaminokarbonyl nebo ethoxykarbonyl.
Aktivita konkrétních sloučenin popisovaných v předkládaném vynálezu vůči katepsinu K může být zjištěna bez nadměrného experimentování odborníkem v oboru, přičemž návody jsou uvedeny v popisu a ve screeningových testech popsaných'v části nazvané „Hodnocení biologických vlastností“.
• aajL λ .
• · · · · ·
U následující podskupiny sloučenin vzorců (Ia) a (Ib) se uvádí, že mají aktivitu vůči katepsinu K:
·.
Nejširší provedení sloučenin vzorce (Ia) a (Ib), tak jak se popisuje výše, a kde
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl nebo tetrahydrothiopyranyl, kde každý kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Ri znamená vazbu, C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenoxy, naftyloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je methyl, ethyl, propyl, i-propyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, imidazolyl, methoxy, ethoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, naftyloxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Raje acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ethylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, ·· · ·· · ···· • ·
nebo Ra je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2-alkylkarbamoyloxy, fenyl-karbamoyloxy, naftylkarbamoyloxy, C1-2-alkylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, naftylsulfonylamino, C1-25 -alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, naftylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
Rb je methyl, ethyl, cykloprópyl, cyklohexyl, fenyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
R2 je atom vodíku nebo methyl;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-pentyl, propenyl, ibutenyl, cyklohexyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami
Rc;
Rc je methyl, ethyl, cyklohexyl, cyklopentyl, fenyl, naftyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1.1 jpentanyl, cubanyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Rc je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ·· ···· ·· ···· ·· ··
ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyíneBo fenyl, nebo Rc je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methyl5 -sulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, . nebo Rcje chioro, fluoro, hydroxy, oxo, karboxy nebo kyano;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydropyranyl, tetráhydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl nebo tetrahydrothiofenyl;
R4 je atom vodíku;
Rs znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-5-alkýl, C1-5-alkoxy-C1-5-alkyl, C1-5-alkylamino-C1-5-alkyl, C1 -5-alkylthio-C 1-5-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-5alkoxy, fenoxy, naftyloxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, pyridinyl, a pyrimidinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, acetyl, benzoyl, acetyloxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Rs je acetylamino, benzoylamino, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl,-; ethyl nebo fenyl, • · · · · · ·· ··· · • · nebo R5 je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, fenylsulfonylamino, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl ethyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, 10 cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, piperidinyl, morfolinyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, methoxy,-ethoxy, acetyl, benzoyl, acetyloxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono-nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenóxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyl-oxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylamino-sulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je fluoro., chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
- . '.4 ,
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro nebo oxo.
Výhodné inhibitory katepsinu K jsou látky popsané bezprostředně výše, kde:
Ri znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, methoxy, ethoxy, benzyloxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenoxy, naftyloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Ri .je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je methyl, cyklopropyl, fenyl, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-pentyl, propenyl, ibutenyl, benzyl nebo naftylmethyl kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, cyklohexyl, cyklopentyl, fenyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, methoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Rc je acetylamino, benzoylamino, methylthio, methoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, methylsulfonyl25 -amino, methylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, nebo Rcje fluoro nebo oxo;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl,
e.. 1·«*-.1 'XJtíiřu' Λ »· ····
- á 30 f · :
• 4 · tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl nebo piperidinyl;
R5 je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, fenethyl, fenpropyl, 2,2-dimethylpropyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, fenyl, benzyl, 2-methyl-benzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl, 2,6-dimethylbenzyl, 2,5-dimethylbenzyl, 2,4-dimethylbenzyl, 2,3-dimethylbenzyl, 3,4-dimethylbenzyl, 3,5-dimethylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 2io -methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-fenoxy-benzyl, 3-fenoxybenzyl, 4-fenoxybenzyl, 2-benzyloxybenzyl,
3-benzyloxybenzyl, 4-benzyloxybenzyl, 2-fluorobenzyl, 3-fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 2,6-difluorbenzyl, 2,5-difluorbenzyl,
2,4-difluorbenzyl, 2,3-difluorbenzyl, 3,4-difluorbenzyl, 3,5i5 -difluorbenzyl, 2,4,6-triflurobenzyl, 2-trifluormethylbenzyl, 3-trifluormethylbenzyl, 4-trifluormethylbenzyl, naftylmethyl, indanylmethyl, pyridinylmethyl, indolylmethyl, thienylmethyl, 5-methylthienylmethyl, piperidinyl, piperidinylkarbonyl, pyridinyl-karbonyl, tetrahydropyranyl,. pyrimidinyl, acetyl, benzoyl,
2o ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, methyl-karbamoyl, fenylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, methylsulfonyí-amino, fenylsulfonylamino, methylamino, dimethylamino, fluoro, oxo nebo karboxy.
Nejvýhodnější inhibitory katepsinu K jsou látky popsaně bezprostředně výše, kde:
Ri je methoxy, benzyloxy, cyklohexyl, fenoxy, naftyloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl,
3o benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo ·· ···· ·· ···· ·· ··
amino; kde Rf je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je methyl, fenyl, fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid; ,
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-pentyl, propeny!, ibutenyl nebo benzyl kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, cyklohexyl, cyklopentyl, fenyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, methoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, acetylamino, methylthio, methylsulfonylaminó nebo fluoro;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo tetrahydrofuranyl;
R5 je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, fenethyl, fenpropyl, t-butyl, ipropyl, i-butyl, cyklopropyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl, cyklohexylmethyl, fenyl, benzyl, 2methoxybenzyl, 3-methoxy-benzyl, 4-methoxybenzyl 4-fluorobenzyl, 3,5-difluorbenzyl, 4-trifluormethylbenzyl, naftylmethy), pyridinylmethyl, indolylmethyl, thienylmethyl, acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, benzyloxy-karbonyl, t-butoxykarbonyl, fenylkarbamoyl, fenylsulfonylamino • nebo fluoro.
Nejvýhodnější inhibitory katepsinu K jsou sloučeniny popsané bezprostředně výše, kde:
Het je pyrrolidinyl, piperidinyl nebo tetrahydropyranyl;
Rf je benzyloxy, fenoxy, naftyloxy, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, pyridinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, .benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo fenylamino;
Í132 :R3 je n-propyl, i-butyl, propenyl, i-butenyl nebo 2,2-dimethylpropyl;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, nebo cykloheptyl;
R5 je methyl, ethyl, n-propyl, fenethyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, benzyl, 4-fluorobenzyl, naftylmethyl, acetyl, benzoyl nebo benzyloxykarbonyl.
Následující sloučeniny jsou reprezentativní sloučeniny podle vynálezu, které mají žádoucí inhibiční aktivitu vůči katepsinu S v testech na buňkách, tak jak se popisuje v Riese, R. J. a další, Immunity, 1996, 4, 357 - 366, který se zařazuje odkazem:
‘2-[(acetyliminofenylmethyl)-amino]-N-[3-kyano-1-(1-ethylpropy!)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexyl-propionamid;
ethylester kyseliny ‘({1-[3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové;
‘2-(N-kyanobenzimidoylamino)-N-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamid;
‘N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-[(ethylkarbamoyl-iminofenylmethyl)-amino]-propionamid;
‘N-[4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(1,1-dioxo-1 Η-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid;
‘N-[3-kyano-1 -(1 -ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexyl-2-(1,1 -dioxo25 1H-k6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid;
N-(3-kyano-1 -cyklohexylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-(1,1 -dioxo-1 HX6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid;
N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(1,1-dioxo-1 Η-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid;
• ♦· · • · · '· · -0 · · ·
0,,..0 0 · 0 -0 0 «ί
(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny ‘2-(1,1-dioxo-1 Η-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethyl-pentanové, a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Další provedení vynálezu poskytuje následující sloučeniny, 5 u kterých se prokázala silná inhibice katepsinu S v testech na buňkách při koncentracích 50 nM nebo nižších.
ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylimino]-morfólin-4yl-methyl}-karbamové;
N-(4-kyanomethylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(3-oxo-3H-isoindol-1 to -ylamino)-propionamid;
(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4;4-dimethyl-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ylamino)-pentanové;
; N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(2-oxo-2H-benzo[ej-[1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid;
ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-piperidin-1-yl-methyl}-karbamové;
‘2-[(acetyliminofenylmethyl)-amino]-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)3-cyklohexylpropionamid;
ethylester kyseliny ‘{[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-220 -cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
‘2-[(acetyliminofenylmethyl)-amino]-N-[3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexylpropionamid;
ethylester kyseliny ‘({1-[3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl-karbamoyl]-2-cyklohexylethylamino}-morfolin-4-yl-methylen)25 karbamové;
‘N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-[(ethylkarbamoyl-iminofenylmethyl)-amino]-propionamid;
' ,í. í. .. '* -Mr·:. . .... í,» C-JL·,..· ' . ......
• ♦ · · ·· · ή ο i * · · 4 · 4 4 4 ·
- «1 O*r * ···· ··· ·» « ·· ·· 99 9··· ‘N-[4-kyano-1 -methyl ρ ipe rid i n-4-y l)-3-cykloh exy 1-2-(1,1 -dioxo-1 Η-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid;
‘N-[3-kyano-1 -(1 -ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexyl-2-(1, 1 -dioxo-1 H-X6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid;
N-(3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-A6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid;
N-(4-kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(1,1 -dioxo-1 Η-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid, a (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny ‘2-(1,1-dioxo-1H-X6io -benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethylpentanové.
Jakákoli sloučenina podle tohoto vynálezu, obsahující jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, se může vyskytovat ve formě racemátů, racemických směsí, jednotlivých enantiomerů, diastereomerních směsí a jednotlivých diastereomerů. Všechny tyto is isomerní formy těchto sloučenin jsou výslovně zařazeny do předkládaného vynálezu. Každý stereogenní atom uhlíku může být v konfiguraci R nebo S, pokud není uvedeno jinak, nebo v kombinaci konfigurací.
Některé ze sloučenin vzorců (I), (II), (Ia) a (Ib) mohou existovat . 20 ve více než jedné tautomerní formě. Vynález zahrnuje všechny takové tautomery.
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že všechny sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny, které jsou chemicky stabilní.
Vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné deriváty sloučenin 25 vzorce (I), (II), (Ia) a (Ib). „Farmaceuticky přijatelný derivát“ označuje jakoukoli farmaceutičky přijatelnou kyselinu, sůl nebo ester sloučeniny podle vynálezu, nebo jakoukoli jinou sloučeninu, která je schopna po podání pacientovi poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předkládaného vynálezu, její farmakologicky aktivní metabolit nebo její farmakologicky účinný zbytek.
- t3S
Navíc zahrnují sloučeniny podle vynálezu prekurzory sloučenin vzorců (I), (II), (Ia) a (Ib). Mezi prekurzory patří takové sloučeniny, které jsou jednoduchou transformací modifikovány pro poskytnutí sloučenin podle vynálezu. Mezi jednoduché chemické transformace patří hydrolýza, oxidace a redukce, které probíhají enzymaticky, metabolicky nebo jiným způsobem. Jestliže se pacientovi konkrétně podává prekurzor podle předkládaného vynálezu, tento prekurzor se může transformovat na sloučeninu vzorce (I), (II), (Ia) a (Ib), a tím poskytnout požadovaný farmakologický účinek.
Aby bylo možno vynálezu úplněji porozumět, následuje podrobný popis. V přihlášce se používá následujících zkratek:
BOC nebo t-BOC je terciární butoxykarbonyl;
t-Bu
DMF
EtOAc
THF
Ar
EDC
HOBT je terciární butyl;
je dimethylformamid;:
je ethylacetát;
je tetrahydrofuran;
je argon;
je hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl -karbodimidu, a je 1-hydroxybenzotriazol.
Jak se zde používá, každý z následujících termínů používaný samostatně nebo spolu s dalšími termíny, je definován dále (kromě případů, kde je výslovně uveden opak).
Termín „alkyl“ znamená nasycený alifatický radikál obsahující od do 10 atomů Uhlíku, nebo mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový radikál obsahující od 2 do 12 atomů uhlíku. Mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový radikál obsahuje alespoň jednu dvojnou, popřípadě trojnou vazbu. „Alkyl“ označuje jak rozvětvenou, tak i nerozvětvenou alkylovou skupinu. Příklady „alkylu“ se týkají alkylových skupin s přímým řetězcem obsahujících od 1 do 8 ♦· * φ '· '· ♦
- 136 :
«· · • ·· φ .· atomů uhlíku a rozvětvených alkylových skupin obsahujících od 3 do 8 atomů uhlíku. Mezi další příklady patří nižší alkylové skupiny, které zahrnují alkylové skupiny s přímým řetězcem obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem obsahující od
3 do 6 atomů uhlíku. Je třeba rozumět, že jakýkoli kombinovaný termín používající předpony „alk“ nebo „alkyl“ označuje analogy podle výše uvedené definice skupiny „alkyl“. Například termíny jako je „alkoxy“, „alkythio“ označují alkylové skupiny navázané na druhou skupinu přes atom kyslíku nebo síry. „Alkanoyl“ označuje alkylovou skupinu io navázanou na karbonylovou skupinu (C=O). Každý zde popisovaný alkyl nebo alkylový analog může být popřípadě z části nebo úplně halogenovaný.
Termín „cykloalkyl“ znamená cyklický analog alkylové skupiny, jak je definováno výše. Příklady cykloalkylových skupin jsou nasycené nebo nenasycené nearomatické cykloalkylová skupiny obsahující od tří do osmi atomů uhlíku, a další příklady zahrnují cykloalkylové skupiy s třemi až šesti atomy uhlíku. Rozumí se, že každý zde popisovaný cykloalkyl může být popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný.
Termín „aryl“ znamená fenyl a naftyl.
-20 , Termín „halo“ označuje halogenový radikál zvolený ze skupiny fluor, chlor, brom nebo jod. Příklady skupin halo podle vynálezu jsou fluor, chlor a b'rom.
Termín „heteroaryl“ znamená stabilní 5 až 8-členný (aie s výhodou 5 nebo 6-členný) monocyklický nebo 7 až 12-členný polycyklický, s výhodou bicyklický aromatický heterocyklický radikál. Každý heterocykl se skládá z atomů uhlíku a od 1 do 4 heteroatomů zvolených ze skupiny dusík, kyslík a síra. Heterocykl může být navázán přes jakýkoli atom kruhu, který poskytne vytvoření stabilní struktury. Příklady skupin „heteroaryl“ zahrnují radikály jako je furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, ····
·. ♦ · '· · » ' * « · ♦ · i · · ·
0 7 · * · · ····'*
O í r ···· ·· · ·· · ·< ·» ·· ···· pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothienyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, purinyl, chinolizinyl, chinolinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenothiazinyl a fenoxazinyl.
Termín „heterocykl“ označuje stabilní 4 až 8-členný (ale s výhodou 5 nebo 6-členný) monocyklický nebo 7 až 12-členný polycyklický, s výhodou bicyklický heterocyklický radikál, který může být buď nasycený nebo nenasycený, a je nearomatický. Každý io heterocykl obsahuje atomy uhlíku a od 1 do 4 heteroatomů zvolených ze skupiny dusík, kyslík a síra. Heterocykl může být navázaný přes jakýkoli atom kruhu, který -poskytne vytvoření stabilní struktury. Příklady „heterocyklu“ zahrnují radikály jako je pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, thiomorfolinyl, pyranyl, thiopyranyl, piperazinyl, indolinyl, azetidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropyridazinyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamin, dihydro-oxazolyl, 1,2-thiazinanyl-1,1-dioxid, isothiazolid inyl-1,1-dioxid a imidazolidinyl-2,4-dion.
Termíny „heterocykl“, „heteroaryl“ nebo „aryl“, jestliže jsou spojeny s další skupinou, a pokud není uvedeno jinak, budou mít
- stejné významy, jak je uvedeno výše. Například „aroyl“ znamená fenyl nebo naftyl navázaný na karbonylovou skupinu (C=O).
Každý aryl nebo heteroaryl, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje svůj částečně nebo úplně hydrogenovaný derivát. Například chinolinyl může zahrnovat dekahydrochinolinyl a tetrahydrochinolinyl, naftyl může zahrnovat své hydrogenované deriváty jako je tetrahydranaftyl. Další částečně nebo úplně hydrogenované deriváty arylových a heteroarylových sloučenin popisovaných v této přihlášce budou 30 zřejmé odborníkovi v oboru.
·· ««»· ·· ·+«· ·· ··
·. 4 * ♦ ?·' ♦ '* ι· · ·' • 4'· ···· ·^
4ΟΛ· ······ *9 • · Ο <5 ί · · · · · · · ·» · ·· ·· ·· ····
Termín heterocyki, tak jak se týká termínu „Het“, má znamenat stabilní nearomatický spiroheterocykl, 4 až 8-členný (ale s výhodou 5 nebo 6-členný) monocyklický, 7 až 12-členný polycyklický, s výhodou bicyklický heterocyklický radikál, který může být buď nasycený nebo nenasycený nebo bicyklická sloučenina přemostěná skupinou C6-C10, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno heteroatomem. Každý heterocyki se skládá z atomu uhlíku a z 1 ař 4 heteroatomů zvolených ze skupiny dusík, kyslík a síra. Heterocyki může být navázán přes jakýkoli atom kruhu, jestliže tato vazba io poskytne stabilní strukturu. Příklady skupiny „Het“ zahrnují následující heterocykly: azepanyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, azokanyl, oxokanyl, 1,3-diazokanyl, 1,4-diazokanyl, 1,5-diazokanyl,
1,3-dioxokanyl, 1,4-dioxokanyl, 1,5-dioxokanyl, 1,3-oxazokanyl, 1,415 oxazokanyl, 1,5-oxazokanyl, 1,3-diazepanyl, 1,4-diazepanyl, 1,3dioxepanyl, 1,4-dioxepanyl, 1,3-oxazepanyl, 1,4-oxazepanyl, 1,2,8-thiadiazokanyl-1,1-dioxid, 1,2,7-thiadiazepanyl-1,1dioxid, tetrahydrothiofenýl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropyridazinyl, piperazinyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, pyrazolidinyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydroimidazolyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, 1,2,6-thiadiazinanyl-1,1-dioxid, isothiazolidinyl-1,1-dioxid, imidazolidinyl-2,4-dion, imidazolidinyl, morfolinyl, dioxanyl, tetrahydropyridinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, dihydropyranyl, dithianyl, dekahydrochinolinyl, dekahydroisochinolinyl, 1,2,3,425 tetrahydrochinolinyl, indolinyl, oktahydrochinolizinyl, dihydroindo-lizinyl, oktahydroindolizinyl, oktahydroindolyl, dekahydrochinazolinyl, dekahydrochinoxalinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinazolinyl nebo 1,2,3,4tetrahydrochinoxalinyl, azabicyklo[3.2.1joktan, azabicyklo[2.2.1j-heptan, azabicyklo[2.2.2]oktan, azabicyklo[3.2.2]nonan, azabicyklo[2.1 .Ijhexan, azabicyklo[3.1 .Ijheptan, azabicyklo[3.3.2j-dekan a 2-oxa nebo 2-thia-5-azabicyklo[2.2. Ijheptan, kde každý
- 339 heterocyklický kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami R5. Substituent R5 je definován výše.
Jak se zde používá, „dusík“ a „síra“ zahrnují jakoukoli oxidovanou formu dusíku a síry a kvarternizovanou formu bazického dusíku.
Aby bylo možno vynálezu snadněji porozumět, uvádějí se následující příklady. Tyto příklady jsou uvedeny pro účely ilustrace výhodných provedení tohoto vynálezu a nemají být považovány za jakýmkoli způsobem omezijíeí rozsah vynálezu.
Následující příklady jsou ilustrativní a jak bude odborníkovi v oboru zřejmé, mohou být konkrétní reakční činidla nebo podmínky modifikovány podle potřeby pro jednotlivé sloučeniny. Použité výchozí látky v následujícím schématu jsou buď komerčně dostupné, nebo je může odborník v oboru sandno připravit z komerčně dostupných látek.
Obecné způsoby syntézy
Vynález také poskytuje způsoby výroby popisovaných nových sloučenin. Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny dále popisovanými způsoby. Při těchto syntézách se používají standardní reakce vazby peptidů, navazování a odstraňování ochranných skupin (viz například M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag), které se zařazují ve svém celku odkazem.
Sloučeniny vzorců (I) a (II)
Sloučeniny vzorců (I) a (II) mohou být připraveny způsobem A, který je ilustrován na schématu I.
Schéma I (způsob A),
R = BOC R=H(!II)
X - OR’ (V) X = OH (VI) m + ví
Podle způsobu A se vhodně chráněná aminokyselina nesoucí skupinu „Het“ ponechá reagovat s amoniakem za standardních reakčních podmínek. Příkladem vhodné ochranné skupiny je skupina tbutoxykarbonyl (BOC). Příklad standardních vazebných podmínek by zahrnoval kombinaci výchozích látek v přítomnosti vazebného činidla jako je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (EDC) s 1·· ΒΒΒ · »♦-· ΒΒΒΒ Β Β . ΒΒ
- β* 'Β ί'Β · *· ’« · '·.'< ''· Β Β
ΒΒ·4·
- βΊ4βΓ ·- · Β Β Β Β β Β
ΒΒ · ΒΒ.·· ΒΒΒΒ··
-hydroxybenzotriazolem (HOBT), ve vhodném rozpouštědle jako je DMF nebo methylenchlorid. Může být přidána báze jako je N-methylmorfolin. Potom následuje odstranění ochranných skupin za poskytnutí amidu aminokyseliny III. Potom reaguje ester aminokyseliny (IV) nesoucí skupiny R2, R3 a popřípadě R4 různé od H, s aktivovanou kyselinou [R1C(O)L], jako je chlorid kyseliny (L = Cl), v přítomnosti vhodné báze jako je Ν,Ν-diisopropylethylamin, za poskytnutí sloučeniny V. Alternativně může být použita karboxylová kyselina [RiC(O)L, L = OH], a může být provedena aktivace použitím podmínek standardní peptidové vazby, jako je EDO a HOBT, jak bylo popsáno výše. Jestliže je ve sloučenině V skupina R4 H, může se popřípadě provést reakce sloučeniny V s alkylhalogenidem v přítomnosti vhodné báze jako je hydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle jako je DMF nebo THF za získání látky V, ve které R4 je alkyl. Převedení na karboxylovou kyselinu poskytne sloučeninu VI. Standardní peptidová vazba sloučénin III a VI s následnou dehydratací amidu poskytne požadovaný nitril I nebo II. Příkladem vhodných podmínek dehydratace je kyanurchlorid v DMF.
Ve variantě (způsob B) ukázané na schématu II, se provede vazba amidu aminokyseliny nesoucího skupinu „Het“ s aminokyselinou s chráněnou aminovou skupinou nesoucí skupiny R2 a R3. Vhodná ochranná skupina a podmínky vazby jsou jak bylo popsáno výše. Potom se provede odstranění ochranných skupin reakcí s R-|C(O)L (jak je popsáno ve způsobu A). Přeměna amidu na nitril způsobem popsaným výše poskytne sloučeninu I nebo lí.
• 0 · · * · · · · ♦ · · · · · · · · · · ί · · ' · · · _ 1^.9· -** · · 0 *· 0-0 0 0 •φΤ^—φ φ ·- ·'·> · · · ·
Sloučeniny podle vynálezu vzorců (I) a (II) mohou být také připraveny způsobem C ukázaným ve schématu lil.
Schéma III (způsob C)
(l/ll) • ·· · ·· ·· • 9 9 é
- 143 :• 9 · • · · · · ·
V této variantě (způsob C) se provede reakce aminonitrilu nesoucího skupinu „Het“ s aminokyselinou s chráněnou aminovou skupinou nesoucí skupiny R2 a R3. Použije se ochranné skupiny a reakčních podmínek popsaných výše. Potom následuje odstranění 5 ochranných skupin reakcí s RiC(O)L jak . bylo popsáno výše, za poskytnutí nitrilu (l/ll).
Sloučeniny podle vynálezu vzorců (I) a (II) mohou být také připraveny způsoby popsanými dále ve schématu IV (způsob D).
io Schéma IV (způsob D)
V další variantě (způsob D) ukázané ve schématu IV, se provede reakce esteru aminokyseliny (IV) nesoucího skupiny R2, R3 a popřípadě R4 různé od H, s RiC(O)L, jak je popsáno ve způsobu A. Převedení na karboxylovou kyselinu poskytne látku VI. Standardní peptidová vazba aminonitrilu nesoucího skupinu „Het“ se sloučeninou VI poskytne požadovaný nitril (l/ll).
Meziprodukt aminonitril používaný ve způsobech C a D výše může být připraven tak jak je znázorněno ve schématu V.
VXF-_-.ísfe
·· ···· ·· ···· ·· '·· t · · <► · · · * · ·
1«44* -· · * * · · · · • · · .·« 99 99 9999
Schéma V
Při tomto způsobu reaguje keton nesoucí skupinu „Het“ s primárním aminem nebo amoniovou solí jako je chlorid amonný
10, a kyanidovou solí, jako je kyanid draselný nebo kyanid sodný, ve vhodném rozpouštědle jako je voda nebo roztok amoniaku v methanolu, při laboratorní teplotě až do teploty varu pod zpětným chladičem.
V každém z výše popsaných způsobů jsou nezbytné výchozí látky buď komerčně dostupné, nebo mohou být snadno připraveny odborníkem v oboru na základě například následující literatury:
Leung, M.-K.; Lai, J.-L.; Lau, K.-H.- ; Yu, H.-H.; Hsiao, J.-J., J. Org. Chem. 1996, 61, 4175 - 4179.
Mee, J. D., J Org. Chem.1975, 40, 2135 - 2136.
Micovic, I. V.; Roglic, G. M.; Ivanovic, M. D.; Dosen-Micovic, L.;
Kiricojevic, V. D.; Popovic, J. B., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 2041 - 2050.
Tornus, I.; Schaumann, E., Tetrahedron 1996, 52, 725 - 732.
Jadhav, P. K.; Woerner, F. J., Tetrahedron Letters 1995, 36,
6383 -6386.
Kochhar, K. S.; a další, Tetrahedron Letters 1984, 25, 1871 1874.
• ♦ 99 9.9 9 9 9 99 9 · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9--9
- 145:-:
·· · .99 .9
9·
Fordon, Κ. J.; Cran, C. G.; Burrows, C. J., Tetrahedron Letters 1994,35,6215 -6216.
Tyto odkazy se zařazují ve své úplnosti odkazem.
Sloučeniny vzorců (Ia a (Ib)
Vynález také poskytuje způsob výroby předkládaných nových sloučenin vzorců (Ia) a (Ib). Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny způsoby popsanými dále.
Klíčovým meziproduktem při přípravě sloučenin vzorců (Ia) (Ib) je dipeptidový nitrilový meziprodukt (VII).
R9 R3 R4
(w
Syntéza meziproduktů vzorce (VII) je popsána v US patentové přihlášce No. 60/153,738 a znázorněna dále ve schématech VI a VII.
Schéma VI «444 »4 ·*·Ι 44 ·« ,4 · · 4 4 4944
- 146 4- 4 4 4 4 4 *4 9 · #
4 4 4 «4 «4 44 44
VIII IX
X:R’ = Boc
Vit: Ř* = Η
Jak je ukázáno ve schématu VI, aminokyselina nesoucí vhodnou ochrannou skupinu R’ (Vlil), se ponechá reagovat s aminonitrilem (IX) za vhodných reakčních podmínek. Příkladem vhodné ochranné io skupiny je skupina ř-butoxykarbonyl (BOC). Příkladem standardních vazebných podmínek by byla kombinace výchozích látek v přítomnosti vazebného činidla jako je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimid (EDC) s 1-hydroxybenzotriazolem (HOBT), ve vhodném rozpouštědle jako je DMF nebo methylenchlorid. Může být přidána báze jako je N-methylmorfolin. Poté následuje odstranění ochranných skupin za získání nitrilu aminokyseliny VII.
Meziprodukt aminonitril (IX), používaný ve schématu VI výše, může být vyroben jak je popsáno ve schématu VII.
Schéma VII
O
Při tomto způsobu se ponechá reagovat keton nesoucí skupinu „Het“ (XI) s primárním aminem nebo amoniovou soli jako je chlorid amonný, a kyanidovou solí jako je kyanid draselný nebo kyanid sodný, ve vhodném rozpouštědle jako je voda nebo roztok amoniaku.
ΑΑ AAAA ·· AAAA AA »A
AAA A,A A AAAA
- 147 ·· A A A * A A A A S •AA AAAA AAA • A · AA AA «4 AAAA v methanolu, při přibližně laboratorní teplotě až teplotě varu. pod zpětným chladičem.
Sloučeniny vzorce (la/lb) mohou být.připraveny způsoby E - H, jak je ukázáno na schématech Vlil - IX.
Schéma Vil (způsob E)
10 + (VII) báze, vazebné činidlo (la/lb)
Xll
Podle způsobu E se dipeptidu (VII), nebo jeho ponechá bazická reagovat meziprodukt nitril sůl se sloučeninou (XII)
v přítomnosti vhodného vazebného činidla za získání požadovaného produktu (la/lb). Vhodné reakční podmínky jsou odborníkům v oboru známé a některé příklady vhodných reakčních činidel zahrnují 2-chlor-1-methylpyridiniumjodid (Yong, Y. F. a další, J. Org. Chem. 1997, 62, 1540), fosgen nebo trifosgen (Bartoň, D. H. a další, J. Chem. Soc.
Pěrkin Trans. I, 1982, 2085), alkylhalidy (Brand, E. a Brand, F. C., Org. Synth., 1955, 3, 440) karbodiimidy (Poss, M. A. a další, Tetrahedron Lett., 1992, 40, 5933) a soli rtuti (Su, W., Synthetic Comm., 1996, 26, 407 a Wiggaíl, K. J. a Richardson, S. K., J. Heterocyklic Chem., 1995, 32, 867).
Sloučeniny vzorců (Ia) a (Ib) mohou také být připraveny způsobem B, jak je znázorněno ve schématu IV, kde R znamená alkylovou nebo arylovou skupinu.
Schéma Vlil (způsob F) • · ·
·· ···· • ,· · • · · • · · · · ·· ·· • · «· ···»
XII + (VII) báze, vazebné činidlo (la/lb) >
Podle způsobu F se ponechá reagovat meziprodukt nitril dipeptidu (VII), nebo jeho bazická sůl, se sloučeninou XII, s nebo bez přídavku báze jako je triethylamin, za získání požadovaného produktu (la/lb). Vhodné reakční podmínky jsou odborníkům v oboru známé a příklady vazby těchto aminových skupin je možno nalézt v chemické literatuře, například Haake, M. a Schummelfeder, B., Synthesis, 1991, 9, 753; Dauwe, C. a Buddrus, J., Synthesis 1995, 2, 171; Ried, W. a Piechaczek, D., Justus Liebigs Ann. Chem. 1966, 97, 696 a Dean, W. D. a Papadopoulos, E. P., J. Heterocyklic Chem., 1982, 19, 1117.
Meziprodukt XII je buď komerčně dostupný, nebo může být syntetizován způsoby známými odborníkům v oboru a popsanými v literatuře, například Francesconi, I., a další, J. Med. Chem. 1999, 42, 2260; Kurzer, F., Lawson, A., Org. Synth. 1963, 645, a Gutman, A. D., US 3984410, 1976.
2o Při podobné reakci může být použit meziprodukt XIV obsahující halogen nebo jinou vhodnou odštěpitelnou skupinu (X), namísto meziproduktu XIII, jak je znázorněno ve způsobu G, schéma IX:
Schéma IX (způsob G)
XIV báze »
(la/lb) • · · · · · • · · ·
Podle způsobu G se ponechá reagovat meziprodukt nitril dipeptidu, nebo jeho bazická sůl, s meziproduktem XIV, s nebo bez přidání báze jako je triethylamin, za posktnutí požadovaného produktu (la/lb). Způsoby provádění této reakce jsou odborníkům v oboru známé a popisují se v chemické literatuře (například, Dunn, A. D., Org. Prep. Proceed. Int., 1998, 30, 709; Lindstroem, S. a další, Heterocycles, 1994, 38, 529; Katritzky, A. R. a Saczewski, F., Synthesis, 1990, 561; Hontz, A. C. a Wagner, E. G., Org. Synth., 1963, IV, 383; Stephen, E. a Stephen, H., J. Chem. Soc., 1957, 490).
io Sloučeniny vzorce (la/lb), ve kterých Ri znamená amin, mohou také být připraveny způsobem H, jak je ilustrováno ve schématu X.
Schéma X (Způsob H)
R4 I
(lá/lb)
xv
Podle způsobu H se ponechá reagovat karbodiimidový (XV) derivát sloučeniny (VII) s aminem (R-ι) za poskytnutí požadovaného produktu guanidinu (la/lb). Přeměna aminů na karbodiimidy je odborníkům v oboru známá a popisuje se v literatuře (například PriBar, I. a Schwartz, J., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1997, 347; Hirao, T. a Saegusa, T., J. Org. Chem, 1975, 40, 298). Reakce karbodiimidů s aminovými nukleofilními činidly se rovněž popisuje v literatuře (například Yoshiizumi, K. a další, Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 2005; Thomas, E. W. a další, J. Med. Chem., 1989, 32, 228; Lawson, A. a Tinkler, R--B., J. Chem. Soc. C, 1971, 1429).
• · · · · · • ·· ·
Při modifikaci způsobu H je možno vycházet z thiomočoviny XVI (vytvořené reakcí odpovídajícího aminu s isothiokyanátem R6N=C=S) a potom se vytvoří odpovídající karbodiimid (XV) in šitu reakcí s vhodným desulfurizačním činidlem, jako je HgCI2, ve vhodném rozpouštědle jako je DMF nebo acetonitril.
Sloučeniny vzorce (Ib), kde R1 znamená amin, mohou být vyrobeny s použitím obecného postupu popsaného v M. Haake a B. Schummfelder (Synthesis, 1991, 753). Podle tohoto způsobu (způsob I, schéma XI), se ponechá reagovat meziprodukt XVII nesoucí
15. dvě vhodné odštěpitelné skupiny Z, jako jsou skupiny fenoxy, postupně s aminy Ri a RgRsNH ve vhodném rozpouštědle jako je methanol nebo isopropanol, za získání požadovaného produktu. Reakce prvního aminu může být prováděna při přibližně laboratorní teplotě a reakce druhého aminu se s výhodou provádí za zahřívání při
2o teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Jestliže- se sloučenina XIII ponechá reagovat s bifunkčním nukleofilním meziproduktem XVIII, kde Y znamená nukleofilní heteroatom jako je N, O nebo S, je možno získat produkt vzorce (Ib), kde Ri a R6 tvoří heterocyklický kruh. Meziprodukt XVII může být vyroben reakcí VII (R4=H) s dichlordifenoxymethanem, který lze zase. získat zahříváním difenylkarbonátu s PCI5 (R. L. Webb a C. S. Labow, J. Het. Chem., 1982, 1205).
• · · · · ·
Schéma XI (způsob I)
Aby bylo možno tomuto vynálezu lépe porozumět, uvádějí se následující příklady. Tyto příklady jsou pouze pro ilustraci provedení tohoto vynálezu, a nemají být považovány za jakýmkoli způsobem omezující rozsah vynálezu.
Následující příklady jsou .ilustrativní, a jak bude odborníkovi v oboru zřejmé, konkrétní použitá reakční činidla nebo podmínky reakce je možno pro jednotlivé sloučeniny podle potřeby modifikovat.
Výchozí látky použité v následujícím schématu jsou buď komerčně dostupné, nebo je může odborník v oboru snadno připravit z komerčně dostupných látek.
·· ····
152’
Příklady provedení vynálezu
Příklady syntéz
Příklad 1 f 1 -(4-Kyano-1 -methvlpiperidin-4-vlkarbamovl)-2-cvklohexvl-ethvn-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) 4-Amino-4-kyano-1-methvlpiperidin
Roztok chloridu amonného (1,89 g, 35,37 mmol) a kyanidu draselného (2,30 g, 35,37 mmol) byl připraven v 50 ml vody. K roztoku byl přidán 1-methyl-4-piperidon (1,0 g, 8,84 mmol) a směs byla io míchána 2 dny. Roztok byl upraven na pH 11 pevným uhličitanem sodným a reakční roztok byl extrahován 3 x 100 ml EtOAc. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým Na2SO4, dekantována a zakoncentrována na oranžový olej (857 mg). 1H NMR ukázala, že olej byl směsí 2:1:1 požadovaného aminonitrilu, kyanohydrinu a výchozího ketonu. Surová směs byla použita v následujícím kroku bez dalšího čištění.
(b) Methylester N-(4-morfolinkarbonvl)-L-cvklohexylalaninu
Hydrochlorid methyl-L-p-cyklohexylalaninu (1,45 g, 6,54 mmol) 20 byl rozpuštěn ve 20 ml DMF a bylo přidáno 10 ml Hunigovy báze, za získání čirého bezbarvého roztoku. Byl přidán 4-morfolinkarbonyl-chlorid (1,17 g, 7,85 mmol) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě okolí 6 hod. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl vložen do 200 ml CH2CI2 a promyt 1 x 100 ml EtOAc a 2 x
100 ml roztoku soli. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4, dekantována a zakoncentrována na polotuhou látku (1,86 g), která byla použita v následujícím kroku bez dalšího čištění.
·· ···· ·· ·»·· (c) N-(4-morfolinkarbonyl)-L-cvklohexvlalanin
Méthylester N-(4-morfolinkarbonyl)-L-cyklohexylalaninu (1,86 g, 6,23 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml MeOH a bylo přidáno 50 ml THF a 50 ml vody. K reakčnímu roztoku byl přidán monohydrát LiOH (2,61 g,
62,3 mmol) a směs byla monitorována 5 min a potom každých 20 min použitím 5% MeOH v CH2CI2. Výchozí materiál byl spotřebován ve 2 hod a reakční směs byla promyta 150 ml diethyletheru, přičemž byla vylita organická vrstva. Vodná vrstva byla upravena na pH 1 koncentrovaným HCl a produkt byl extrahován 2 x 100 ml EtOAc.
Spojené organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4, dekantovány a zakoncentrovány na pevnou bílou pěnu (1,63 g): 1H NMR (CDCI3) δ 8,90-7,90 (br, ÍH), 5,05-4,99 (m, 1H), 4,55-4,39 (m, 1H), 3,71-3,62 (m, 4H), 3,50-3,36 (m, 4H), 1,90-0,83 (m, 13H).
(d) Γ1 -(4-Kyano-1 -methvlpiperidin-4-vlkarbamovl)-2-cvklohexylethvn-amiďkyseliny morfolin-4-karboxylové
N-(4-Morfolinkarbonyl)-L-cyklohexylalanin (350 mg, 1,23 mmol) byl rozpuštěn v 15 ml DMF. Bylo přidáno EDC (235 mg, 1,23 mmol) a HOBT (166 mg, 1,23 mmol) a vzniklá směs byla míchána při teplotě okolí 20 min, přičemž v této době přešly pevné podíly do roztoku. 4-Amino-4-kyano-1-methylpiperidin (310 mg 2 : 1 : 1 směsi aminonitril : kyanohydrin : keton, =1,1 mmol aminonitril) byl rozpuštěn v 5 ml DMF, k roztoku byl přidán N-methylmorfolin (497 mg, 4,92 mmol), a získaný roztok byl přidán k roztoku aktivovaného esteru. Získaná směs byla míchána při teplotě okolí 16 hod. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu a získaný zbytek byl rozpuštěn ve 200 ml EtOAc a promyt postupně 2 x 200 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a 1 x 100 ml roztoku soli. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým Na2SO4, dekantována a zakoncentrována na hustý olej. Olej byl čištěn chromatografií na koloně SiO2 s použitím eluentu 100% CH2CI2 až
12% MeOH v CH2CI2 za získání požadovaného produktu jako bílého prášku (225 mg): 1H NMR (CDCI3) δ 7,55 (s, 1H), 5,13-5,08 (m, 1H), 4,40-4,20 (m, 1H), 3,77-3,62 (m, 4H), 3,51-3,33 (m, 4H), 2,88-2,55 (m, 2H), 2,53-2,39 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,10-0,83 (m, 17H).
Způsoby popsanými výše je možno syntetizovat následující sloučeniny:
[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-naftalen-2-yl-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[2- (3-chlorfenyl)-1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-ethylj10 -amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-(3,4dichlorfenyl)-ethylj-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[2- (4-chlorfenyl)-1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-pentyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-fenyl-2,6-dioxopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl20 -ethylj-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-fenyl-2,6-dioxopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl-butylj-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-2-oxopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-2-oxopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(4-kyano-1 -methyl-2-oxopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
·· ···· ·· ····
Í55* [1-(4-kyano-1-methyl-2-oxopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxyiové;
[1 -(5-kyano-1,1 -dioxo-1 λ6-[1,2]thiazinan-5-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(5-kyano-1,1 -dioxo-1 λ6[ 1,2]thiazinan-5-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(5-kyano-2-methyl-1,1 -dioxo-1 λ6[1,2]thiazinan-5-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny moiíolin-4-karboxylové;
[1-(5-kyano-2-methyl-1,1 -dioxo-1 λ6[1,2]thiazinan-5-ylkarbamoyl)-3,3io -dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(5-kyano-2-oxohexahydropyrimidin-5-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(5-kyano-1,3-dimethýl-2-oxohexahydropyrimidin-5-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(4-kyano-1,1 -dioxo-1 λ6[1,2,6]thiadiazinan-4-ylkarbamoyl)-2-cyklo-hexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(4-kyano-2,6-dimethyl-1,1 -dioxo-1 λ6[1,2,6]thiadiazinan-4-ylkarbamo-yl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-5-oxopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid 20 kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[,1-(3-kyano-1-methyl-5-oxopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(3-kyano-5-oxopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; .
[1 -(3-kyano-1 -methyl-5-oxopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové.
AA AAAA
AA ···· : 4 f56*- :· :
i.**'·* * • A AAAA
Příklad 2 f1-(4-Kvano-tetrahvdropvran-4-vlkarbamovl)-2-cyklohexylethyl1-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) 4-Amino-4-kyanotetrahvdropvran
Roztok chloridu amonného (2,12 g, 39,57 mmol) a kyanidu draselného (2,58 g, 39,57 mmol) byl připraven v 50 ml vody. K roztoku byl přidán tetrahydropyran-4-on (1,0 g, 9,89 mmol) a míchání pokračovalo 2 dny. Roztok byl převeden na pH 11 pevným uhličitanem sodným a reakční roztok byl extrahován 3 x 100 ml EtOAc. Organická io vrstva byla sušena nad bezvodým Na2SO4, dekantována a zakoncentrována na čirý olej (1,02 g). 1H NMR ukázala, že olej byl směsí 7:1 požadovaného aminonitrilu a kyanohydrinu. Surová směs byla použita v následujícím kroku bez dalšího čištění.
(b) i1-(4-Kvanotetrahvdropvran-4-vlkarbamovl)-2-cvklohexylethvH-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
N-(4-morfolinkarbonyl)-L-cyklohexylalanin (350 mg, 1,23 mmol) byl rozpuštěn v 15 ml DMF. Byly přidány EDO (235 mg, 1,23 mmol) a HOBT (166 mg, 1,23 mmol) a získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 min, přičemž v této době přešly pevné látky do roztoku. 4-Amino-4-kyanotetrahydropyran (161 mg 7 1 směs aminonitrilu, = 1,1 mmol aminonitrilu) byl rozpuštěn v 5 ml DMF, k roztoku byl přidán N-rhethylmorfolin (497 mg, 4,92 mmol), a získaný roztok byl přidán k roztoku aktivního esteru. Získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 16 hod. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu a získaný zbytek byl důkladně míchán 30 min s 100 ml 1 : 1 směsí vody a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, za získání lehké bílé pevné látky, která byla oddělena filtrací. Pevná látka byla promyta 3 x 50 ml vody a sušena za získání požadovaného produktu (210 mg): 1H NMR (CDCI3) δ 7,80 (s, 1H), 5,25-5,15 (m, 1H), 4,41-20
i., ϊ i.' ihfe A- * · «·· · • 4 999· ·: t57·-:
4 «
44
4444 (m, 1H), 3,97-3,62 (m, 8H), 3,50-3,41 (m, 4H), 2,50-2,37 (m 1H), 2,352,20 (m, 1H), 2,05-1,88 (m, 2H), 1,79-0,75 (m, 13H).
Příklad 3
Ethylester kyseliny 4-kvano-4-{3-cyklohexyl-2-[(morfolin-4-karbonyl)-amino1-propionylamino)-piperidin-1-karboxylová (a) Ethylester kyseliny 4-amino-4-kyano-piperidin-1-karboxvlové
Roztok chloridu amonného (31 g, 584 mmol) a kyanidu draselného (7,61 g, 116,8 mmol) byl připraven ve 250 ml vody. ίο K roztoku byl přidán 1-(ethoxykarbonyl)-4-piperidon (10 g, 58,4 mmol), potom 50 ml MeOH a míchání pokračovalo 3 dny. Roztok byl upraven na pH 11 pevným uhličitanem sodným-(20 g) a reakční roztok byl extrahován 3 x 250 ml EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny, sušeny nad Na2SO4, dekantovány a zakoncentrovány na hustý olej. Olej byl rozetřen s 500 ml hexanu a získaná pevná látka byla odděldna filtrací (8,3 g). 1H NMR ukázala, že produkt měl čistotu lepší než 95 %.
(b) Ethylester kyseliny 4-kvano-4~f3-cvklohexyl-2-f(morfolin-4-karbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-karboxylová
N-(4-morfolinkarbonyl)-L-cyklohexylalanin (555 mg, 1,95 mmol) byl rozpuštěn v 15 ml DMF. Byly přidán EDO (373 mg, 1,95 mmol) a HOBt (264 mg, 1,95 mmol) a získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 min, přičemž v této době přešly pevné látky do roztoku. Ethylester kyseliny 4-amino-4-kyanopiperidin-1-karboxylové • 25 (350 mg, 1,77 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml DMF a byl přidán k roztoku aktivního esteru a potom byly přidány 2 ml N-methylmorfolinu. Získaná směs byla míchána při laboratorní teplotě 16 hod. Těkavé podíly byly odstraněny-ve vakuu a získaný zbytek byl rozpuštěn ve 200 ml EtOAc a promyt postupně 2 x 200 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, 1 x 100 ml roztoku soli. Organická vrstva byla sušena nad ·· *···
··*· ·* ·· • · · · · ♦ • · · * · · ·
Λ · · · · · · ·· «· ·· ····
Na2SO4, dekantována a zakoncentrována na bílou pevnou látku. Pevná látka byla čištěna chromatografií na koloně SiO2 s použitím 100% CH2CI2 až 5% MeOH v CH2CI2 jako eluentu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílého prášku (511 mg): teplota tání s 140 - 143 °C.
Příklad 4 í1-(4-Kvano-1-fenethylpiperidin-4-vlkarbamovl)-2-cvklohexvlethvH-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové io (a) 4-Amino-4-kyano-1-fenethylpiperidin byl připraven způsobem popsaným v příkladu 1, krok a, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 1-fenylethyl-4-piperidon.
(b) Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z N-(415 -morfolinkarbonyl)-L-cyklohexylalaninu a 4-amino-4-kyano-1-fenethyl-piperidinu způsobem popsaným v příkladu 2, krok b, s tím rozdílem, že sloučenina byla čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm Cis s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 30% acetonitril ve vodě až 100% acetonitril. MS, m/z 496 = M+1.
Příklad 5 i 1 -(1 -Benzvl-4-kvanopiperidin-4-vlkarbamovl-2-cvklohexvlethyl1-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) 4-Amino-4-kyano-1-benzylpiperidin byl připraven způsobem popsaným v příkladu 1, krok a, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 1-benzyl-4-piperidon.
(b) Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z N-(4-morfolinkarbonyl)-L-cyklohexylalaninu a 4-amino-4-kyano-1 -benzyl• · • · · · • · · ·
- 15 9.-. · · · · · · · ·· · ·· .· «· ···«
-piperidinu způsobem popsaným v příkladu 2, krok b, s tím rozdílem, že sloučenina byla čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm Cis s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 30% acetonitril ve vodě až 100% acetonitril. MS, m/z 482 = M+1.
Příklad 6 í 1 -(4-Kyano-1 -propvl-piperidin-4-vlkarbamovl)-2cvklohexvl-ethyl1-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové ' (a) 4-Amino-4-kyano-1-propylpiperidin byl připraven způsobem io popsaným v příkladu 1, krok a, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 1-propyl-4-pÍperidon.
(b) Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z N-(4-morfolinkarbonyl)-L-cyklohexylalaninu a 4-amino-4-kyano-1-propyl- <
-piperidinu způsobem popsaným v příkladu 2, krok b, s tím rozdílem, že sloučenina byla čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm Cis s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 30% acetonitril ve vodě až 100% acetonitril. MS, m/z 434 = M+1.
Příklad 7
Benzylester kyseliny 4-kvano-4-(morfolin-4-karbonyl)-aminojpropionylamino)-piperidin-1-karboxylové (a) Roztok kyanidu sodného (1052 mg, 21,5 mmol), chloridu amonného (1265 mg, 23,65 mmol) a benzyl 4-oxo-1-piperidin25 -karboxylátu (5,0 g, 21,5 mmol) byl připraven v 5M amoniaku v methanolu (8,6 ml, 43 mmol). Roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem, vařen 4 hod a potom ponechán ochladit na teplotu laboratoře. Roztok byl potom zfiltrován a promyt methanolem (100 ml) a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Získaný olej byl vložen do MTBE
- ΐ60· -:
(250 ml) a znovu zfiltrován. Filtrační koláč byl promyt MTBE (100 ml) a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za získání benzylesteru kyseliny 4-amino-4-kyanopiperidin-1 -karboxylové jako čirého oleje (3,5 g), který byl použit bez dalšího čištění.
(b) Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z N-(4-morfolinkarbonyl)-L-eyklohexylalaninu a benzylesteru kyseliny 4-amino-4-kyanopiperidin-1 -karboxylové způsobem popsaným v příkladu 2, krok b, s tím rozdílem, že sloučenina byla čištěna HPLC io s použitím kolony 20 x 250 mm Cis s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 30% acetonitril ve vodě až 100% acetonitril. MS, m/z
526 = M+1.
Přiklad 8 f1-(4-Kvanotetrahvdrothiopvran-4-vlkarbamovl)-2-cvklohexylethvn-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) 4-Amino-tetrahydro-thiopyran-4-karbonitril byl připraven způsobem popsaným v příkladu 7, krok a, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit tetrahydrothiopyran-4-on.
(b) Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z N-(4-morfolinkarbonyl)-L-cyklohexylalaninu a 4-amino-4-kyanotetrahydro-thiopyranu způsobem popsaným v příkladu 2, krok b, s tím rozdílem, že sloučenina byla čištěna HPLC s reverzními fázemi s použitím kolony 20 x 250 mm Cis s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 30% acetonitril ve vodě až 100% acetonitril. MS, m/z 409 = M+1.
Příklad 9 f 1 -(4-Kyano-1 -Pvrimidin-2-vl-piperidin-4-vlkarbamoyl)-2-cvklohexvl-ethyll-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové .
(a) 4-Amino-4-kyano-1-pyrimidin-2-yl-piperidin byl připraven způsobem popsaným v příkladu 7, krok a, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 1-(pyrimidin-2-yl)-4-piperidon, s tím rozdílem, že 2M amoniak v methanolu nahradil 5M amoniak v methanolu.
(b) Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z N-4io -(morfolínkarbonyl)-L-cyklohexylalaninu a 4-amino-4-kyano-1-pyrimidin-2-yl-piperidinu s použitím postupu z příkladu 2, krok b, s tím rozdílem, že sloučenina byla čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm Ci8 s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 30% acetonitril ve vodě až 100% acetonitril. MS, m/z 469 = M+1.
Příklad 10 í1-(4-Kvano-2.6-difenvlpiperidin-4-vlkarbamoyl)-2-cvklohexvlethvl1amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) 4-Amino-4-kyano-2,6-difenylpiperidin byl připraven
2o s použitím postupu z příkladu 9, krok a, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 2,6-direnyl-4-piperidon.
(b) Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z N-(4-morfolinkarbony)-L-cyklohexylalaninu a 4-amino-4-kyano-2,6-difenyl25 -piperidinu s použitím postupu z příkladu 2, krok b, s tím rozdílem, že sloučenina byla čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C-|3 s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 30% acetonitril ve vodě až 100% acetonitril. MS, m/z 544 = M+1.
- τ *
- 162 -:
Příklad 11 í1-(4-Kvano-2,6-difenvlpiperidin-4-vlkarbamovl)-3.3-dimethylbutvn-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) Methylester kyseliny 2-amino-4,4-dimethylpentanové
Kyselina 2-amino-4,4-dimethylpentanová (1,00 g, 6,84 mmol) byla suspendována v 50 ml methanolu a ochlazena v ledové lázni. Po kapkách byl přidán thionylchlorid (1,82 g, 15,0 mmol), přičemž veškerá kyselina přešla do roztoku. Reakční směs byla potom vyjmuta z ledové lázně a zahřívána pod zpětným chladičem 3,5 hod. Reakční směs byla io zakoncentrována ve vakuu a získaná pevná látka (1,10 g) byla použita v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS, m/z 159,9 -M+1.
(b) Methylester kyseliny 4,4-dimethvl-2-í(morfolin-4-karbonyl)-amino1-pentanové is Methylester kyseliny 2-amino-4,4-dimethylpentanové (5,35 g,
27,4 mmol) byl rozpuštěn ve 100 ml dichlormethanu. Byly přidány Hunigova báze (7,07 g, 54,7 mmol) a 4-morfolinkarbonylchlorid (4,08 g, 27,4 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 16 hod. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu, a vložena do 150 ml EtOAc. Utvořená bílá sraženina byla zfiltrována a promyta EtOAc. Roztoky EtOAc byly spojeny a promyty 3 x 50 ml 1N HCI (vod.), 3 x 50 ml nasyceného NaHCO3 (vod.), a 1 x 50 ml roztoku soli. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4,. dekantována a zakoncentrována na bílou pevnou látku (6,33 g). MS, m/z 273 = M+1.
(c) N-(4-morfolinkarbonyl)-L-neopentvlglvcin
Methylester kyseliny 4,4-dimethyl-2-[(morfolin-4-karbonyl)-aminoj-pentanové (6,33 g, 23,2 mmol) byl rozpuštěn ve 100 ml THF a 50 ml methanolu. Roztok byl ochlazen na ledové lázni a byl přidán monohydrát hydroxidu lithného (5,80 g, 116 mmol) jako suspenze • · · · • « · ·
- í.6.3 v 50 ml vody. Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 1 hod. K reakční směsi byla přidána voda (25 ml) a směs byla extrahována diethyletherem 2 x 75 ml. Organická vrstva byla vylita. Vodná vrstva byla okyselena na pH 2 20% HCl (vod.) a produkt byl extrahován 3 x
75 ml EtOAc. Vrstva EtOAc byla promyta 1x50 ml roztoku soli a sušena nad Na2SO4, dekantována a zakoncentrována ve vakuu na bílou pevnou látku (5,85 g). MS, m/z 259 = M+1.
(d) í1-(4-Kvano-2,6-difenvlpiperidin-4-ylkarbamovl)-3,3-dimethylbutvHio -amid kyseliny morfolin-4-karboxyíové
N-(4-Morfolinkarbonyl)-L-neopentyl glycin (214 mg, 0,83 mmol) byl rozpuštěn v 25 ml dichlormethanu. K roztoku byly přidány EDC (175 mg, 0,91 mmol), HOBT (123 mg, 0,91 mmol), 4-amino-4-kyano-2,6-difenylpiperidin (příklad 10) (278 mg, 0,91 mmol), a N-methyl15 -morfolin (420 mg, 4,2 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 16 hod. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl rozpuštěn ve 150 ml EtOAc. Vrstva EtOAc byla promyta 2 x 50 ml nasyceného NaHCO3, 1 x 50 ml roztoku soli, potom sušena nad Na2SO4, dekantována a zakoncentrována na olej.
Produkt byl rekrystalizován ze směsi EtOAc/hexany za získání bílé pevné látky (42 mg). MS, m/z 518 = M+1.
Příklad 12 [1 -(1 -Acetvl-4-kvanopiperidin-4-vlkarbamoyl)-2-cvklohexylethvl1-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) 4-Amino-4-kyano-1-acetylpiperidin byl připraven způsobem popsaným v příkladu 9, krok a, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 1-acetyl-4-piperidon.
4 4 4 4' 4 · ' ·; 4 4
ΦΦΦ 4 4 4 4 4 * φ4 Λ ί| Φ ΦΦ 4 444 Φ · “ Ή 04 Ť Φ 4 4 4 » 4 ·
Φ ·· 44 444444 (b) Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z N-(4-morfolinkarbonyl)-L-cyklohexylalaninu a 4-amino-4-kyano-1-acetyl-piperidinu způsobem popsaným v příkladu 2, krok b, s tím rozdílem, že sloučenina byla čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C18 s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 30% acetonitril ve vodě až 100% acetonitril. MS, m/z 433 = M+1.
Příklad 13 [1-(4-Kvanotetrahvdropvran-4-vlkarbamovl)-3,3-dimethvlbutvll-amid ίο , kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) 4-Amino-4-kyanotetrahydropyran byl připraven způsobem popsaným v příkladu 1, krok a, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit tetrahydropyran-4-on.
(b) Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z N-(4-morfolinkarbonyl)-L-neopentylglycinu (Příklad 11, krok c) a 4-amino-4kyanotetrahydropyran způsobem popsaným v příkladu 2, krok b, s tím rozdílem, že sloučenina byla čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm Ci8 s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 30% acetonitril ve vodě až 100% acetonitril. MS, m/z 367 = M+1.
Příklad 14 í1-(4-Kvanotetrahvdrothiopvran-4-vlkarbamovl)-3,3-dimethylbutvl1-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z N-(4-morfolin-karbonyl)-L-neopentylglycinu (příklad 11, krok c) a 4-amino-4-kyano-tetrahydrothiopyranu (příklad 8), způsobem popsaným v příkladu 1, krok d, s tím rozdílem, že sloučenina byla čištěna' HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C18 s reverzními fázemi, kde jako eluent byl
- 36δ :
použit 30% acetonitril ve vodě až 100% acetonitril. MS, m/z 383 = M+1.
Příklad 15 f1-(1-Benzvl-4-kvanopiperidin-4-vlkarbamovl)-3,3-dimethylbutvl1-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z N-(4-morfólin-karbonyl)-L-neopentylglycinu (příklad 11, krok c) a 4-amino-4-kyano-1-benzylpiperidinu (příklad 5, krok a), způsobem popsaným v příkladu io 1, krok d, s tím rozdílem, že sloučenina byla čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C-is s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 30% acetonitril ve vodě až 100% acetonitril. MS, m/z 456 =
M+1.
Příklad 16 f 1 -(1 -lsopropvl-4-kvanopiperidin-4-vlkarbamovl)-3,3-dimethylbutvlj-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) 4-Amino-4-kyano-1-isopropylpiperidin byl připraven způsobem popsaným v příkladu 1, krok a, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 1-/-propyl-4-piperidon.
(b) Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z N-(4-morfolinkarbonyl)-L-neopentylglycinu (příklad 11, krok c) a 4-amino-4-kyano-1isopropylpiperidinu způsobem popsaným v příkladu 4, krok d, s tím rozdílem, ze sloučenina byla čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C-ig s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 30% acetonitril ve vodě až 100% acetonitril. MS, m/z 456 = M+1.
Příklad 17 [1-(1-Fenethvl-4-kvanopiperidin-4-vikarbamovl)-3.3-dimethylbutvn-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z N-(4-morfolin5 -karbonyl)-L-neopentylglycinu (příklad 11, krok c) a 4-amino-4-kyano-1-fenethylpiperidinu (příklad 4) způsobem popsaným v příkladu 1, krok d, s tím rozdílem, že sloučenina byla čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm Cis s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 30% acetonitril ve vodě až 100% acetonitril. MS, m/z 470 = ίο M+1.
Příklad 18 f1-(1-n-Propvl-4-kvano-piperidin-4-ylkarbamovl)-3,3-dimethvlbutyl1-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové ’ Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z N-(4-morfolin-karbonyl)-L-neopentylglycinu (příklad 11, krok c) a 4-amino-4-kyano-1-n-propylpiperidinu (příklad 6) způsobem popsaným v příkladu 1, krok d, s tím rozdílem, že sloučenina byla čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C18 s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 30% acetonitril ve vodě až 100% acetonitril. MS, m/z 408 = M+1.
Příklad 19
Benzylester kyseliny 4-kyano-4-{3,3-dimethvl-2-f(morfolin-4-karbonyl)25 -amino1-pentanoylamino)piperidin-1-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z N-(4-morfolin-karbonyl)-L-neopentylglycinu (příklad 11, krok c) a benzylesteru kyseliny 4-amino-4-kyanopiperidin-1-karboxylové (příklad 7, krok a) způsobem popsaným v příkladu 1, krok d, s tím rozdílem, že sloučenina byla čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C13 s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 30% acetonitril ve vodě až 100% acetonitril. MS, m/z 500 = M+1.
s Příklad 20 í 1 -(1 -Acetvl-4-kvanopiperidin-4-vlkarbamovl)-3.3-dimethylbutvl1-amid kyseliny morfoltn-4-karboxylové (a) 1-Acetyl-4-aminopiperidin-4-karbonitril
1-Acetyl-4-aminopiperidin-4-karbonitril byl připraven z N-acetylio -4-piperidonu způsobem popsaným v příkladu 9, krok a.
(b) Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 1-acetyl-4-aminopiperidin-4-karbonitrilu a N-(4-morfolinkarbonyl)-L-neopentyl-glycinu (příklad 11, krok c) způsobem popsaným v příkladu 11, krok d, a byla čištěna HPLC s reverzními fázemi (43 mg). MS, m/z 408 = M+1.
Příklad 21
F1-(1-Benzovl-4-kvanopiperidin-4-ylkarbamovl)-3,3-dimethvlbutvl1-amíd kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) 4-Amino-1-benzoylpiperidin-4-karbonitril byl připraven z N-benzoyl-4-piperidonů způsobem popsaným v příkladu 9, krok a. MS, m/z 168 = M+1.
(b) Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 4-amino-1' 25 -benzoyl-piperidin-4-karbonitrilu a N-(4-morfolinkarbonyl)-L-neopentyl-glycinu (příklad 11, krok c) způsobem popsaným v příkladu 11, krok d, a byla čištěna HPLC s reverzními fázemi (66 mg). MS, m/z 470 = M+1.
·· φφφ» Φ» ···· φφ
φφφφ
Příklad 22
Ethylester kyseliny 4-kyano-4-{4,4-dimethvl-2-í(morfolin-4-karbonyl)-amino1-pentanoylamino)piperidin-1-karboxylové (a) Ethylester kyseliny 4-amino-4-kyanopiperidin-1-karboxylové byl připraven způsobem popsaným v příkladu 1, krok a, z ethylesteru kyseliny 4-oxopiperidin-1-karboxylové.
(b) Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny 4-amino-4-kyanopiperidin-1-karboxylové a N-(4-morfolinio -karbonyl)-L-neopentylglycinu (přiklad 11, krok c) způsobem popsaným v příkladu 11, krok d, a čištěna HPLC s reverzními fázemi (67 mg)) MS, m/z 438 = M+1.
Příklad 23 {1-[4-Kvano-1-(2-dimethvlaminoacetvl)-piperidin-4-vlkarbamoyl1-2-cyklohexylethyD-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu byla vyrobena z N,N-dimethyl-aminoglycinu a hydrochloridu [1-(4-kyanopiperidin-4-yíkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové s použitím postupu reakce popsaného v příkladu 1, část (d). Produkt byl čištěn preparativní HPLC s reverzními fázemi za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bělavé pevné látky; MS, m/z 477 = M+1.
··*'
·» * ·· ·'· ·♦ ····
Příklad 24
4-Acetvlamino-N-f1-(4-kyanotétrahvdropvran-4-vlkarbamovl)-2-cyklohexylethyllbenzamid (a) [1-(4-Kvanotetrahvdropvran-4-vlkarbamoví)-2-cvklohexvlethyl1-amid kyseliny t-butoxykarboxylové [1-(4-Kyanotetrahydropyran-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny t-butoxykarboxylové byl vyroben z N-Boc-L-cyklohexyl-alaninu a 4-amino-4-kyanotetrahydropyranu způsobem z příkladu 2část (b). Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
(b) Hydrochlorid i 1 -(4-kvanotetrahvdropyran-4-vlkarbamovl)-2-cvklo-hexylethyll-aminu [1-(4-Kyanotetrahydropyran-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny t-butoxykarboxylové (1000 mg, 2,62 mmol) byl rozpuštěn v 15 ml 4M HCl v dioxanu. Roztok byl míchán při laboratorní teplotě 1 hod. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu a získaná pasta byla rozetřena s 25 ml diethyletheru za získání jemné bílé pevné látky, která byla oddělena filtrací a usušena ve vakuu. Produkt byl použit bez dalšího čištění.
(c) 4-Acetvlamino-A/-f1-(4-kvanotetrahvdropyran-4-vlkarbamovl)-2-cvklohexylethyll- benzamid
Kyselina 4-acetamidobenzoová (353 mg, 1,98 mmol), EDC (378 mg, 1,98 mmol) a HOBT (268 mg, 1,98 mmol) byly spojeny v 15 ml DMF a míchány 20 min. Byl přidán pevný hydrochlorid [1-(4-kyanotetrahydropyran-4-ylkarbamoyi)-2-cyklohexylethyl]-aminu (625 mg, 1,98 mmol). Reakční směs byla míchána 16 hod. Těkavé podíly byly odstraněny vývěvou a získaný zbytek byl rozetřen za rychlého míchání s 250 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaná pevná látka byla oddělena
*« ··*· • · * « .· · · ' '4 · · · ·· <« filtrací a promyta 250 ml vody. Pevná látka byla sušena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (250 mg); MS, m/z 441 = M+1.
Způsoby popsanými výše je možno syntetizovat následující 5 sloučeniny:
4-chlor-N-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin’4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethylj-benzamid
N-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-4-methoxybenzamid io N-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylj-isonikotinamid [1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové
N-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-315 -fenoxybenzamid [1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny furan-2-karboxylové [1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny thiofen-2-karboxylové [1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové
N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(2-thiofen-2-yl-acetylamino)-propionamid.
17t -ϊ
Příklad 25 [ 1 -(4-Kyano-1 -methvlpiperidin-4-vlkarbamoyl)-3,3-dimethvlbutvl1-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) f1-(4-Kvano-1-methylpiperidin-4-vlkarbamovl)-3,3-dimethvlbutvn5 -amid kyseliny t-butoxykarboxylové [1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny t-butoxykarboxylové byl vyroben z N-Boc-L-neopentyl-glycinu a 4-amino-4-kyano-1-methylpiperidin podobným způsobem jako v příkladu 2, část (b). Produkt byl použit bez dalšího čištění.
(b) Dihydrochlorid f1-(4-kvano-1-methvlpiperidin-4-vlkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyll-aminu
Dihydrochlorid [1-(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylj-aminu byl připraven analogickým způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 24, část (b). Produkt byl použit bez dalšího čištění.
(c) í1-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-vlkarbamovl)-3,3-dimethvlbutvn-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Dihydrochlorid [1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,320 dimethylbutylj-aminu (35O.mg, 1,03 mmol) byl smísen v10 ml DMF, do kterého byly přidány 1 ml N-methylmorfolinu a 4-morfolinkarbonylchlorid (180 mg, 1,20 mmol) jako roztok v 5 ml DMF. Reakční směs byla míchána 16 hod a během této doby byly těkavé podíly odstraněny ve vakuu. Zbytek byl znovu rozpuštěn v 150 ml EtOAc a promyt postupně 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu a 50 ml roztoku soli. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, dekantována a zakoncentrována. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na sílíkageiti s použitím 100% methylenchloridu až 12% methanoiu v methylenchloridu jako eluentu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako hustého oleje (85 mg); MS, m/z 380 = M+1.
,Γ5
Způsoby popsanými výše je možno syntetizovat následující sloučeniny:
4-chlor-N-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl5 -butyljbenzamid
N-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-4-methoxybenzamid
N-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylj-isonikotinamid [1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové [1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny furan-2-karboxylové [1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid 15 kyseliny thiofen-2-karboxylové (4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-thiofen-2-yl-acetylamino)-pentanové
N-[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-3-fenoxybenzamid [1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové
Příklad 26
4-Acetylamino-/\/-1-(4-kvano-1-methvlpiperidin-4-vlkarbamoyl)-2-cvklo25 -hexylethyllbenzamid
Sloučenina uvedená v názvu byla přípravna analogickým způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 24; MS, m/z 454 = M+1.
- 1.73:.:
4' «
φφφφ
Příklad 27
4-Acetylamino-/\/-f 1 -(4-kyano-1 -methyipiperidin-4-ylkarbamovl-3,3-dimethyll-benzamid
Sloučenina uvedená v názvu byla přípravna analogickým způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 24; MS, m/z 428 = M+1.
Příklad 28 ř-Butylester kyseliny 4-kvano-4-{3-cvklohexyl-2-f(morfolin-4-karbonvl)-amino1-propionylamino)-piperidin-1-karboxylová io (a) ř-Butylester kyseliny 4-amino-4-kyanopiperidin-1-karboxylová ř-Butylester kyseliny 4-amino-4-kyanopiperidin-1 -karboxylová byl připraven analogickým způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 3, část (a). Produkt byl použit bez dalšího čištění.
(b) ř-Butylester kyseliny 4-kvano-4-{3-cvklohexyl-2-F(morfolin-4-karbonvl)-amino1-propionylamino)-piperidin-1-karboxylová ř-Butylester kyseliny 4-kyano-4-{3-cyklohexyl-2-[(morfolin-4-karbohyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-kárboxylové byl připraven analogickým způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 3, část (b); MS, m/z 391, M-ř-butoxykarbonyl).
Příklad 29
Hydrochlorid f1-(4-kvanopiperidin-4-vlkarbamoyl)-2-cvklohexvlethvl1amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové ř-Butylester kyseliny 4-kyano-4-{3-cyklohexyl-2-[(morfolin-4-karbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1 -karboxylová (1000 mg, 2,03 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml 4M HCl v dioxanu a míchán 1 hod, přičemž v tomto čase byly těkavé podíly odstraněny ve vakuu. Zbytek
9' · 9 9 · .99 ·» ♦ 9 · :9 ' 9' 9' 9
9 9 '9 9 9' '999
- f7/ř í byl rozetřen se 100 ml diethyletheru a získaná pevná látka byla oddělena filtrací v inertní atmosféře (pevná látka je velmi hygroskopická) a promyta 2 x 50 ml diethyletheru a sušena ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu jako jasně bílého prášku (802 mg); MS, m/z 392, M-35).
Příklad 30 {1-f4-Kvano-1-(1-methvlethvl)-piperidin-4-vlkarbamovn-2-cyklohexyl-ethvl)-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové io (a) 4-Amino-4-kvano-1-(1-methvlethyl)-piperidin
4-Amino-4-kyano-1-(1-methylethyl)-piperidin byl připraven analogickým způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 1, část (a). Produkt byl použit bez dalšího čištění.
- · - . / (b) {1-[4-Kvano-1-(1-methvlethyl)-piperidin-4-vlkarbamovl1-2-cvklo-hexylethyll-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-Kyano-1-(1-methylethyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethylj-amid kyseliny * morfolin-4-karboxylové byl připraven analogickým způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 1, část (d); MS, m/z 434 = M+1.
Příklad 31 f1-f3-Kvano-1-benzvlpvrrolidin-3-vlkarbamovn-2-cvklohexvlethyl)-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) 3-Amino-3-kyano-1 -benzylpyrrolidin
3-Amino-3-kyano-1-benzylpyrrolidin byl připraven analogickým způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 1, část (a), s tím rozdílem, že k reakční směsi nebyl přidán uhličitan sodný. Produkt byl extrahován ze surové reakční směsi 3 x 100 ml EtOAc a byl použit bez dalšího čištění.
- Ť75* $ (b) {1-f3-Kyano-1-benzvl-pvrrolidin-3-vlkarbamovl1-2-cvklohexylethvR5 amid kyseliny morfolin-4-karboxvlové. Oddělené diastereomery
Diastereomerní {1-[3-kyano-1-benzylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfoíin-4-karboxylové byl připraven analogickým způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 1, část (d). Čištění bylo prováděno preparativní HPLC s reverzními fázemi io (Hypersil HyPURITYTM, kolona C18, 250 x 21,2 5 μ) pro oddělení dvou diastereomerů; MS, m/z 468 = M+1.
Příklad 32 [1-(4-Kvano-2,6-dimethvlpiperidin-4-vlkarbamoyl)-2-cvklohexvlethvn15 -amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) Cis-2,6-dimethyl-4-piperidon
Do směsi dimethylacetondikarboxylátu (10 g, 57,4 mmol) a acetaldehydu (4,4 g, 100 mmol) udržované při -25 °C byl probubláván amoniak až do nasycení roztoku (při probublávání je nezbytná opatrnost v důsledku exothermního rozpouštění NH3). Získaný roztok byl uchováván při 0 °C 20 hod, kdy byl ve formě bílého mazu. K této hmotě bylo přidáno 25 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a roztok byl zahříván v parní lázni. Brzy se začal vyvíjen oxid uhličitý, přičemž ještě po 24 hod se velmi pomalu vyvíjel. Roztok byl odpařen téměř do sucha. K hnědé těžké sraženině bylo přidáno 25 ml vody a roztok byl znovu odpařen. Ke zbytku byl přidán roztok 10 g uhličitanu sodného v 45 ml vody a 20 ml chloroformu. Vrstvy byly třepány a odděleny. Vodná vrstva byla extrahována šestkrát 20 ml methylenchloridu. Organické vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým a
*· -·««· ..♦· *·>
• :· % '· '· · · · · · · « ' t1 • · * · · « · ··'·.· · · A • · · · · · · · · · zakoncentrovány, za získání požadovaného surového produktu, který byl použit bez dalšího čištění.
(b) 4-Amino-4-kvano-2,6-dimethylpiperidin
Ke směsi chloridu amonného (0,58 g, 9,98 mmol), kyanidu sodného (0,50 g, 11,0 mmol), hydroxidu amonného (2 ml) byl přidán roztok cis-2,6-dimethylpiperidonu (1,27 g, 9,98 mmol) v 5 ml methanolu. Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 4 hod. Reakční směs byla odpařena do sucha a zbytek byl vložen do io 50 ml EtOAc, promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným 3 x 50 ml. Organická vrstva byla odpařena do sucha a čištěna bleskovou chromatografii na silikagelu, s použitím směsi 90 : 9 methylenchloridu a methanolu za získání požadovaného produktu.
(c) f1-(4-Kvano-2,6-dimethvlpiperidin-4-vlkarbamovl)-2-cvklohexyl-ethyll-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu byla vyrobena standardním způsobem z příkladu 1, část (d); MS, m/z 420 = M+1.
Příklad 33 [ 1 -(4-Kyano-1,3-dimethvlpiperidin-4-vlkarbamovl)-2-cvklohexylethvll-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) Hydrochlorid 1,3-dimethyl-4-piperidonu . K roztoku methylaminu (100 ml 2,0M roztok v methanolu) byl přidán, v průběhu 1 hod při teplotě 0 °C, roztok methylmethakrylátu (30,2 g, 300 mmol) ve 20 ml methanolu. Vzniklý roztok byl ponechán stát tři dny a potom byly těkavé podíly odstraněny na rotační odparce a zbytek byl destilován ve vakuu za získání požadovaného produktu jako čirého oleje, teplota varu 48 - 49 °C při 8,5 mm (1,067 kPa). Olej byl rozpuštěn ve 100 ml methanolu a byl přidán methylakrylát (14,8 g, 200 mmol), a reakční směs byla ponechána stát 3 dny. Těkavé podíly byly odstraněny.
ml xylenu bylo připraveno nad sodíkem (2,42 g) a vařeno
2 hod a ochlazeno na 60 °C. Ke směsi byl přidán diester a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem až do vymizení částic sodíku. Získaná tmavě červená kapalina byla ochlazena a vlita do 150 ml ledové vody. Fáze byly odděleny a xylen byl extrahován 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a po promytí 50 ml io isopropyletheru byla vodná vrstva okyselena, zalkalizována uhličitanem draselným a extrahována osmkrát 75 ml ethyletheru. Spojené etherové extrakty byly sušeny nad uhličitanem draselným a smíseny s přebytkem suchého etherového roztoku chlorovodíku;
získaná sůl byla zfiltrována a sušena.
is Tato sůl byla převedena do 60 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a zahřívána ve vodní lázni 3 hodiny, přičemž po této době se původní bouřlivý vývoj oxidu uhličitého zmenšil téměř k nule. Získaný roztok byl odpařen do sucha a sušen ve vakuu, za získání hydrochloridu 1,3-dimethyl-4-piperidonu (5 g), který byl užit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
(b) 4-Amino-4-kyano-1,3-dimethylpiperidin
Sloučenina uvedená v názvu byla vyrobena jak bylo popsáno v předcházejícím příkladu pro 4-amino-4-kyano-2,6-dimethylpiperidin.
Surový produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
(c) Γ1 -(4-Kyano-1,3-dimethylpiperidin-4-vlkarbamovl)-2-cvklohexyl-ethyll-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena jako v příkladu 1, část (d); MS, m/z 420 = M+1.
«·' «·«<
··♦· 99 · ·· · · ·· ·. · · ' “ F/ íy * * · * · · · · • · · · · 9 9 ··«···
Příklad 34
Ethylester kyseliny 4-kvano-4-{3-cvklohexvl-2-[({4-acetvlamino)-fenvl-1-karbonvl)-amino1-propionvianfiino)píperidin-1-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu byla přípravna analogickým způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 24; MS, m/z 512 = M+1.
Příklad 35
4-Acetvlamino-A/-f1-(4-kvano-1-benzvlpiperidin-4-vlkarbamoyl)-2io -cyklohexylethyllbenzamid
Sloučenina uvedená v názvu byla přípravna analogickým způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 24; MS, m/z 530 = M+1.
Příklad 36
4-Acetylamino-/\/~f1-í4-kvano-1-(1-methvlethvl)-piperidin-4-vl-karbamovH-2-cyklohexvlethvl)-benzamid
----------- Sloučenina uvedená v názvu byla připravena jako v příkladu 24;
MS, m/z 482 = M+1. ··. 20 Příklad 37 {1-f3-Kvano-1-benzvlpiperidin-3-vlkarbamovj-2-cvklohexylethyl)-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu, rozdělená na dva diastereomery, byla připravena analogickým způsobem, jak bylo popsáno v příkladu
31; MS, m/z 482 = M+1.
«· ··« 9 9
9· * · · • ί· 4
- 175 I • 9
Příklad 38
Benzylester kyseliny 4-kvano-4-{3-cvklohexvl-2-í({4-acetylamino)fenvl-1-karbonvl)-amino1-propionylamino1piperidin-1-karboxvlové
Sloučenina uvedená v názvu byla přípravna analogickým 5 způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 24; MS, m/z 574 = M+1.
Příklad 39
A/-í1-(4-Kvano-1-methylpiperidin-4-vlkarbamovl)-2-cvklohexvlethvn-benzamid io Sloučenina uvedená v názvu byla přípravna analogickým způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 24; MS, m/z 397 = M+1.
Příklad 40
4-Acetylamino-/\/-{1-f4-kvano-1-(2-fenvlethvl)-piperidin-4-ylkarbamovn15 -2-cyklohexvlethyl}-benzamid
Sloučenina uvedená v názvu byla přípravna analogickým ________způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 24; MS, m/z 544 = M+1_______________
Příklad 41
2o 4-(Acetylaminomethyl)-/\/-f1-(4-kyano-1-methvlpiperidin-4-ylkarbamovl)-2-cvklohexvlethyU-benzamid (a) Kyselina 4-(acetvlaminomethyl)-benzoová
Methyl-4-(acetylaminomethyl)-benzoát byl připraven z kyseliny octové a methyl-4-(aminomethyl)-benzoátu analogickým způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 1, část (d). Surový N-acylester byl zmýdelněn analogickým způsobem jako v příkladu 1, část (c). Surový produkt byl použit bez dalšího čištění.
9999 99 9999 '9 9'
- 18805
9 · 9 9 9 9 • 9 9 9 ·9·* (b) 4-(Acetylaminomethyl)-/\/-[1-(4-kvano-1-methvlpiperidin-4-vlkarbamoviy-2-cvklohexylethyll-benzamid
Sloučenina uvedená v názvu byla přípravna analogickým 5 způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 24, část (c); MS, m/z 468 =
M+1.
Příklad 42 f1-(3-Kvano-8-methvl-8-azabicyklof3.2.1lokt-3-vlkarbamoyl)-2-cykloio -hexylethylj-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) 3-Amino-3-kvano-8-methvl-8-azabicyklof3.2.1joktan _Am i no nitril byi připraven z tropinonu s použitím analogického způsobu jako v příkladu 1, část (a).
(b) f1-(3-Kvano-8-methvl-8-azabicyklof3.2.11okt-3-vlkarbamovl)-2-cyklohexylethylj-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové __________________Sloučenina. uvedená v názvu byla vyrobena s použitím— analogického způsobu jako v příkladu 1, část (d); MS, m/z 432 = M+1.
Příklad 43 p-Toluensulfonát kyseliny [1-(1-karbamimidoyi-4-kvanopiperidin-4-vl-karbamovl)-2-cvklo'hexvlethvlj-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) 1 -Karbamimidoyl-1,2,3-benztriazol-p-toluensulfonát
Směs benztriazolu (11,9 g, 100 mmol), kyanamidu (4,2 g,
100 mmol), a hydrátu kyseliny p-toluensulfonové (19,2 g, 100 mmol) v dioxanu byla vařena pod zpětným chladičem 24 hod. Reakční směs byla ochlazena na teplotu laboratoře a byla zředěna etherem, důkladně míchána a potom zfíítrována. Filtrační koláč byl promyt ·« '··-«« .*· 4444 • · 4 · 4 · · · 4 4 4 · „4 4. 4 4 ·
H Q*1 * · 4 · 4
IQ I ·* 4 4 ·· etherem a rekrystalizován z ethanolu za získání požadovaného produktu jako bílé pevné látky.
(b) p-Toluensulfonát f1-(1-karbamimidoyl-4-kyanopiperidin-45 -vlkarbamoyl)-2-cvklohexvlethvH-amidu kyseliny morfolin-4karboxylové
Hydrochlorid [1-(4-kyanopiperÍdin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethylj-amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové (0,2 g, 0,47 mmol) byl rozpuštěn v 3 ml DMF a byly přidány 2 ekv. Hunigovy báze, a potom 1io karbamimidoyl-1,2,3-benztriazol-p-toluensulfonát (0,16 g, 0,47 mmol). Reakční směs byla míchána 24 hod, a v průběhu této doby bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Získaná pasta byla čištěna preparativní HPLC za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny; MS, m/z 434, M+1-p-toluensulfonát).
Příklad 44
4-Acetylamino-/\/-í4-kvanotetrahvdropvran-4-vlkarbamovl)-3,3-dimethylbutvl-benzamid________ __________________________________________________
4-Amino-4-kyanotetrahydropyran připravený způsobem popsaným v příkladu 1, krok a, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit tetrahydropyran-4-on.
Sloučenina uvedena v názvu byla připravena z 4-amino-4-kyanotetrahydropyranu, L-neopentylglycinů a kyseliny 4-acetylamino-benzoové analogickým způsobem, jaký byl popsán v příkladu 24.
»· ««·«
- ΐ82 4
Φ* Φ·«φ ,ί'φ · φ' φ • φ φ »· «
Příklad 45 f1-(4-Kvano-1-methansulfonvlpiperidin-4-vlkarbamovl)-2-cvklohexyl-ethyll-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu je připravena smísením hydrochloridu [1-(4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylj-amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové s methansulfonylchloridem a terciární aminovou bází jako je /V-methylmorfolin, v rozpouštědle jako je methylenchlorid.
io Přiklad 46 í 1 -(4-Kyano-1 -methvlpiperidin-4-vlkarbamoyl)-2-cvklohexvlethvl1-amid kyseliny 4-acetylaminopiperidin-1-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu je připravena analogickým způsobem jako v příkladu 24.
15
Příklad 47 {1-f1-(2-Chlorbenzvl)-3-kvanopvrrolidin-3-vlkarbamovl1-2-cyklohexvl-ethylj-amid kyseliny morfolin-4-karboxvlové
Sloučenina uvedená v názvu je připravena analogickým způsobem jako v příkladu 31.
Příklad 48 [1 -(1 -Benzvlkarbamovl-4-kvanopiperidin-4-vlkarbamoyl)-3,3-dimethvl• -butyll-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu je připravena z hydrochloridu [1-(4kyanopíperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové a benzylisokyanátu v přítomnosti terciární • 9 ·*··
- 1S · · ·· » * · · · · «9 ·· ·» ·99· aminové báze jako je /V-methylmorfolin, v rozpouštědle jako je methylenchlorid.
Příklad 49 f 1 -(1 -Benzvlkarbamovl-4-kvanopiperidin-4-vlkarbamovl)-3.3-dimethyl-butyll-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu je připravena z hydrochloridu [1-(4kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové a fenylisokyanátu v přítomnosti terciární io aminové báze jako je /V-methylmorfolin, v rozpouštědle jako je ' methylenchlorid.
Příklad 50 {1-í4-Kvano-1-(morfolin-4-karbonvl)-piperidin-4-vlkarbamovl1-3,315 -dimethylbutvD-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu je připravena z hydrochloridu [1-(4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové a 4-morfolinkarbonylchloridu v přítomnosti terciární aminové báze jako je /V-methylmorfolin, v rozpouštědle jako je methylenchlorid.
Příklad 51 (1 -{4-Kyano-1 -f(pvridin-3-vlmethvl)-karbamovn-Piperidin-4-ylkarbamo-vl)-3,3-dimethvlbutyl)-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu je vyrobena z hydrochloridu [1-(4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové a 3-pyridylmethylisokyanátu v přítomnosti terciární báze jako je /V-methylmorfolin, v rozpouštědle jako je methylenchlorid.
t· tttt tl» ···· • t *1
B · · ' 4
- W· • * · 4 ·· ··
B · · ·· ·»·«
Příklad 52 {1-F4-Kvano-1-(4-methvlpiperazin-1-karbonyl)-piperidin-4-vlkarbamovn-2-cyklohexvlethyl)-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu je vyrobena z hydrochloridu [1-(4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové a 4-methylpiperzinkarbonylchloridu v přítomnosti terciární aminové báze jako je /V-methylmorfolin, v rozpouštědle jako je methylenchlorid.
·
Příklad 53
Kyselina 4-(4-kvano-4-{3-cvklohexyl-2-F(morfolin-4-karbonvl)-amino1-propionvlamino)-piperidin-1-vl)-máselná
Sloučenina uvedená v názvu je připravena z hydrochloridu [1-(415 -kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové a kyseliny 4-bromomáselné v přítomnosti chráněné terciární aminové báze jako je Hunigova báze
----a v rozpouštědle jako je methylenchlorid. —------------------------—------------20 Příklad 54
F1-(4-Kvano-1-cvklopropvlpiperidin-4-vlkarbamovl)-2-cvklohexvlethyljamid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu může být vyrobena z hydrochloridu
1-(4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové a 1-ethoxy-1-trimethylsilyloxycyklopropanu s použitím redukčního činidla jako je kyanoborohydrid sodný, v rozpouštědle jako je kyselina octová v methanolu.
4444 • · ' 4 • · 4' •o • 444 • 4 • 4 • · · • · 4 ·· 44 • 4 4 · • · ·
4 4
4 4
4444
Příklad 55 {1-[4-Kvano-1-(2-dimethyláminoethvl)-piperidin-4-vlkarbamovl1-2-cvklohexylethyll-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu je připravena analogicky jako 5 v příkladu 33.
Příklad 56 í1-(4-Kvano-1-fenvlpiperidin-4-vlkarbamovl)-2-cvklohexylethvn-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové io Sloučenina uvedená v názvu je vyrobena analogicky jako v příkladu 58.
Příklad 57 {1 -r4-Kyano-1 -(1,1 -dimethvlethvl)-piperidin-4-vlkarbamoyll-2-cvkio15 -hexylethyll-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu může být připravena analogicky jako ___v příkladu 59________________________._______ .------Příklad 58 [1-(4-Kvano-1-fenvlpiperidin-4-vlkarbamovl)-3,3-dimethvlbutvl1-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) /V-Fenyl-4-piperidon
1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]-dekan (2,0 g, 14,0 mmol, 1,0 ekv.), Pd2(DBA)3 (0,31 g, 0,34 mmol, 0,024 ekv.), BINAP (0,64 g, 1,0 mmol, 0,073 ekv.), NaO-ř-Bu (3,9 g, 41 mmol, 3,0 ekv.) a brombenzen (2,6 g,
17,7 mmol, 1,3 ekv.) byly spojeny v atmosféře Ar v 50 ml suchého toluenu. Získaná směs byla zahřívána pod . zpětným chladičem v atmosféře Ar 4 hod. Reakční směs byla ochlazena a vlita do 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt byl extrahován 3 χ 100 ml CH2CI2. Organické extrakty byly spojeny a zakoncentrovány. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na SÍO2, io s použitím směsi 50% hexanů v CH2CI2 až čistého CH2CI2, za získání Nfenylketalu (2,9 g). Čištěný ketal byl rozpuštěn ve směsi 50 ml 1,4dioxanu, 50 ml vody a 20 ml koncentrovaného HCI. Směs byla vařena pod zpětným chladičem 3 hod, přičemž v tomto čase ukázala hmotnostní spektrometrie vymizení výchozího ketalu. Ochlazená směs rs byla opatrně vlita do 600 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt, byl extrahován 3 x 200 ml EtOAc. Spojené organické extrakty byly spojeny a sušeny nad Na2SO4, dekantovány a zakoncentrovány na červený olej (2,3 g), který byl použit bez dalšího čištění; MS, m/z 176 = M+1.
' ~ ------------------ _ . (b) 4-Amino-4-kyano-1 -fenylpiperidin
A/-Fenyl-4-piperidon (2,3 g, 13 mmol, 1,0 ekv.) byl rozpuštěn ve 26 ml 2M NH3 v MeOH a NaCN (0,76 g, 15 mmol, 1,2 ekv.) a byl přidán NH4CI (0,80 g, 15 mmol, 1,2 ekv.) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hod, přičemž v tomto čase bylo přidáno dalších 26 ml 2M
• · · · · · - 187=J • · ···· • · » . • · · . • · · · · · • · · · . • · · · ·· ·· * · · • · • · • · 1 · · · · ·
NH3/MeOH s následným dvouhodinovým varem pod zpětným
chladičem. Reakční směs byla ochlazena a zfiltrována. Filtrát byl
zakoncentrován. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na SiO2, s elucí 100% CH2CI2 a 2% MeOH v CH2CI2, za získání čistého produktu (1,92 g) jako hustého žlutého oleje, který stáním ztuhnul; MS, m/z 202 = M+1.
(c) í1-(4-Kvano-1-fenylpiperidin-4-vlkarbamovl)-3,3-dimethvlbutvn-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
A/-(4-morfolinkarbonyl)-L-neopenylglycin (0,2 g, 0,97 mmol, 1,0 ekv.) a EDC (0,19'g, 0,97 mmol, 1,0 ekv.) byly spojeny v 10 ml CH2CI2 a míchány 15 min při teplotě laboratoře. Byl přidán roztok 4-aminO’4-kyano-1-fenylpiperidinu (0,20 g, 0,97 mmol, 1,0 ekv.) v 5 ml
CH2CI2 a /V-methylmorfolinu (0,31 g, 3,1 mmol, 4,0 ekv.) a míchání pokračovalo 16 hod. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl rozetřen se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a rychle míchán 2 hod. Získaná pevná látka byla oddělena filtrací a rekrystalizována z CH3CN a vody (2 : 1), za získání sloučeniny uvedené v názvu, jako bělavé pevné látky (165 mg, 39%); MS, m/z 443 = M+1.
Způsoby popsanými výše mohou být syntetizovány následující sloučeniny:
- 18Η·{1 -[4-kyano-1 -{2-methoxyfenyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1 -[4-kyano-1 -(3-methoxyfenyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1 -[4-kyano-1 -(4-methoxyfenyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(2-methylfenyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(3-methylfenyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylio -butyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(4-methylfenyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1 -[4-kyano-1 -(2-fenylfenyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1 -[4-kyano-1 -(3-fenylfenyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(4-fenylfenyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylóvé ---------— {1-[4-kyano-1-(2-methoxyfenyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl20 -ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(3-methoxyfenyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(4-methoxyfenyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(2-methylfenyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(3-methylfenyl)-piperÍdin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
- 189 • · ··· · {1 -[4-kyano-1 -(4-methylfenyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1 -[4-kyano-1 -(2-fenylfenyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cykIohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfoiin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(3-fenylfenyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfo!in-4-karboxyiové {1 -[4-kyano-1 -(4-fenylfenyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové io Příklad 59
F1-(1-terc-Butvl-4-kvanopiperidin-4-vlkarbamovl)-3,3-dimethylbutvn-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) A/-Methoxy-/\/-methvlakrvlamid
Akrolylchlorid (20 g, 221 mmol, 1,0 ekv.) byl rozpuštěn v 500 ml CH2CI2 a ochlazen na 0 °C. Najednou byl přidán pevný hydrochlorid
Λ/,Ο-dimethylhydroxylaminu (21,5 g, 221 mmol, 1,0 ekv.). Po kapkách byl přidáván Et3N v průběhu 2 hod, za získání husté žluté směsi. Reakční směs byla míchána další hodinu, během které byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře. Směs byla vlita do 1 I vody. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta 1 x 500 mí vody, 1 x 500 ml roztoku soli, a sušena nad Na2SO4. Roztok byl dekantován a zakoncentrován ve vakuu, za získání požadovaného produktu jako žlutého oleje (23 g, 90 %), který byi použit bez dalšího čištění.
·· ··♦·
- 190 t· (b) 3-(ř-Butvlamino)-/V-methoxv-A/-methylpropanamíd
O
A/-Methoxy-/V-methylakrylamid (5 g, 43,4 mmol, 1,0 ekv.) byl rozpuštěn v ř-butylaminu (3,36 g, 46 mmol, 1,06 ekv.). Získaný roztok byl míchán při teplotě laboratoře 48 hod. Přebytek primárního aminu byl odstraněn ve vakuu a surový produkt byl čištěn bleskovou io chromatografií na silikagelu s použitím 100 % CH^Ch až 2 % MeOH v.CH2CI2, za získání požadovaného produktu jako světle, žlutého oleje (5,7g, 70 %); MS, m/z 189 = M+1.
(c) 1-f-Butyl-4-piperidon
3-(ř-Butylamino)-/\/-methoxy-/\/-methylpropanamid (5 g,
26,6 mmol, 1,0 ekv.) byl rozpuštěn v suchém THF (50 ml) pod Ar.
Roztok byl ochlazen na -78 °C a po kapkách byl přidán 1M roztok vinylmagnesiumbromidu (66;5 ml, 66,5 mmol, 2,5 ekv.) v průběhu 20 min. Reakční směs byla potom míchána při teplotě -78 °C 30 min a při 0 °C 30 min a potom byl reakční roztok převeden jehlou se dvěma konci do ledového nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného pod Ar. Směs byla míchána 10 min a surový produkt byl extrahován 2 x 150 ml EtOAc. Organické extrakty byly spojeny a zakoncentrovány ve vakuu na červený olej. Čištění bylo prováděno bleskovou chromatografií na silikagelu s použitím 100 % CH2CI2 až 4, 8 a 16% MeOH v CH2CI2.
- 191
Produkt byl izolován jako oranžový olej (1,3 g, 32 %); MS, m/z 156 = M+1.
(d) 4-Amino-1-f-butyl-4-kyanopiperidin
1-ř-Butyl-4-piperidon (1,3 g, 8,4 mmol, 1,0 ekv.), NaCN (0,61 g, ; 12,6 mmol, 1,5 ekv.) a NH4CI (0,67 g, 12,6 mmol, 1,5 ekv.) byly spojeny v 34 ml 2M NH3 v MeOH. Směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 hod a potom bylo přidáno dalších 34 ml 2M NH3 v MeOH a směs byla další 2 hod vařena pod zpětným chladičem. Směs byla ochlazena a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu a zbytek byl smísen
-------s CH2CI2 . a znovu zfiltrován. Roztok byl zakoncentrován na hustý červený olej, který byl použit bez dalšího čištění; MS, m/z 182 = M+1.
(e) f1 -(1 -ferc-Butvl-4-kvanopiperidin-4-vlkarbamovl)-3,3-dimethylbutvH-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
- 192 ···· ·· «·
A/-(4-morfolinkarbonyl)-L-neopenylglycin (0,070 g, 0,27 mmol, 1,0 ekv.) a EDC (0,057 g, 0,30 mmol, 1,1 ekv.) byly spojeny v 10 ml DMF a míchány 15 min při teplotě laboratoře. Byly přidány roztok 4--amino-1-řbutyl-4-kyanopiperidinu (0,054 g, 0,30 mmol, 1,1 ekv.) v 5 ml DMF a N5 methylmorfolin (0,11 g, 1,1 mmol, 4,0 ekv.) a míchání pokračovalo 16 hod. Reakční směs byla zředěna 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt byl extrahován 3 x 50 ml EtOAc. Organické extrakty byly spojeny a zakoncentrovány ve vakuu. Produkt byl čištěn semipreparativní HPLC s reverzními fázemi s použitím 20 až io 60% CH3CN ve vodě v průběhu 25 min za získání po zakoncentrování sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky (25 mg, 22 %); MS, m/z 422 = M+1.
Příklad 60 f1-(4-Kyano-1,2-dimethvlpiperidin-4-vlkarbamovl)-3,3-dimethylbutvl1-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) Methylester kyseliny 3-(benzvlmethylamino)-máselné
Benzylmethylamin (20 g, 165 mmol, 1,0 ekv.) byl přidán jako čistá látka k methylkrotonátu (19,8 g, 198 mmol, 1,2 ekv.). Získaný roztok byl míchán při teplotě laboratoře 72 hod. Přebytek esteru kyseliny krotonové byl odstraněn ve vakuu za získání požadovaného produktu (40,3 g, -100 %), který byl použit bez dalšího čištění; MS, m/z 222 = M+1.
·*·, ··’· •:
• to · ·
-193 (b) Methylester kyseliny 3-methylaminomáselné
O
Methylester kyseliny 3-(benzylmethylamino)-máseIné (15 g,
67,8 mmol, 1,0 ekv.) byl umístěn do Parrovy hydrogenační láhve a rozpuštěn v 50 ml MeOH. Byl přidán 20% hydroxid paladia na uhlí (0,5 g, 0,94 mmol, 0,014 ekv.) a směs byla třepána při 50 psi (345 kPa) H2 16 hod. Reakce byla posouzena jako ukončená, když došlo k io zastavení odběru H2. Láhev byla otevřena a bylo přidáno 10.g křemeliny ve 100 ml MeOH. Směs byla zfiltrována na loži křemeliny, které bylo. potom promyto 2 x 100 ml MeOH. Filtráty byly spojeny a zakoncentrovány ve vakuu za získání požadovaného produktu jako oleje, který je poněkud těkavý (7,6 g, 85 %). Surový produkt byl použit bez dalšího čištění; MS, m/z 132 = M+1.
(c) Methylester kyseliny 3-F(2-methoxvkarbonvlethvl)-methvlamino1------ máselné--——____„______________________________________________
N,
O
Methylester kyseliny 3-methylaminomáselné (7,6 g, 58 mmol, 1,0 ekv.) byl přidán jako takový k methylakrylátu (7,5 g, 87 mmol, 1,5 ekv.).
Získaný roztok byl vařen pod zpětným chladičem 16 hod. Reakční směs byla ochlazena a zředěna hexany (200 ml) a nerozpustný polymer byl oddělen. Roztok v hexanu byl dekantován a polymer byl promyt 2 x 100 ml hexanů za důkladného míchání. Spojené hexanové roztoky byly potom zakoncentrovány ve vakuu. Surový produkt byl čištěn bleskovou
···· ·· ·· • · .· · • ·
194
I
Ν' ř
chromatografií na S1O2 s použitím čistého CH2CI2 jako eluentu. Čistý produkt byl izolován jako čirý bezbarvý olej (7,3 g, 58 %); MS, m/z 218 = M+1.
(d) 1,2-Dimethyl-4-piperidon
1M roztok TiC4 v CH2CI2 (23 ml, 23 mmol, 1,0 ekv.) byl přidán do baňky pod Ar a ochlazen na -15 °C lázní MeOH/led. Po kapkách byl přidán methylester kyseliny 3-[(2-methoxykarbonylethyl)-methylamino]-máselné (5 g, 23 mmol, 1,0 ekv.) v průběhu 25 min, jako roztok v 75 ml suchého CH2CI2, za získání tmavě červené směsi, která byla obtížně míchatelná magnetickým míchadlem. Míchání pokračovalo 1 hod a potom byl po kapkách přidán Et3N (5,1 g, 50,6 mmol, 2,2 ekv.) v průběhu 30 min, a reakční směs byla míchána 1,5 hod při -15 °C.
Re a kčn i směs byla v li ta do 15 0 m I rozto k u -soli aby I o p ři d á n o 150 ml— CH2CI2. Po důkladném míchání bylo upraveno pH vodné fáze na 8 až 9 pomocí Et3N. Směs byla zfiltrována a pevná látka podobná gelu byla promyta 3 x 100 ml CH2CI2. Vrstvy filtrátu byly odděleny a vodná vrstva byla promyta 3 x 50 ml CH2CI2. Všechny organické vrstvy byly spojeny a zakoncentrovány na hustý červený olej. Zbytek byl vložen do 150 ml koncentrované HCl a roztok byl vařen pod zpětnám chladičem 4 hod. Ochlazený reakční roztok byl odpařen do sucha a zbytek byl rozpuštěn ve 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt keton byl extrahován 2x 100 ml EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny a sušeny nad Na2SO4. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na SiO2 s použitím čistého CH2CI2 až 4% MeOH v CH2CI2 jako eluentu.
195 Produkt byl izolován jako oranžový olej (1,23 g, 42 %); MS, m/z 128 = M+1.
(e) 4-Amino-4-kyano-1,2-dimethylpiperidin io. 1,2-Dimethyl-4-piperidon (1,23 g, 9,67 mmol, 1,0 ekv.) byl rozpuštěn v 39 ml 2M NH3 v MeOH (8 ekv. NH3). K tomuto roztoku byly přidány NaCN (0,52g, 10,6 mmol, 1,1 ekv.) a NH4CI (0,57g, 10,6 mmol,
1,1 ekv.). Získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 hod a potom bylo přidáno dalších 39 ml 2M NH3 v MeOH a směs byla dále vařena 2 hod pod zpětným chladičem. Reakční směs byla ochlazena a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován a vložen do 100 ml CH2CI2 za poskytnutí většího množství sraženiny soli, která byla odstraněna druhou filtrací. Filtrát byl potom zakoncentrován na hustý oranžový olej (1,32g, 89 %). 1H NMR ukázala na směs diastereomerů neznámé konfigurace v poměru 3:1. Surový produkt byl použit bez dalšího čištění. MS, m/z 154 = M+1.
(f) [1-(4-Kvano-1,2-dimethylpiperidin-4-vlkarbamovl)-3,3--dimethvlbutvnamid kyseliny morfolin-4-karboxylové
- 196 *· · /V-(4-Morfolinkarbonyl)-L-neopenylglycin (0,20g, 0,77 mmol,
1,0 ekv.) a EDC (0,15 g, 0,77 mmol, 1,0 ekv.) byly spojeny v 10 ml DMF a míchány 15 min při teplotě laboratoře. Byl přidán roztok 4—amino-4kyano-Ί ,2-dimethylpipéridinu (0,11 g, 0,74 mmol, 0,95 ekv.) v 5 ml DMF a N-methylmorfolin (0,31 g, 3,1 mmol, 4,0 ekv.) a míchání pokračovalo 16 hod. Reakční směs byla zředěna 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt byl extrahován 3 x 50 ml EtOAc. io Organické vrstvy byly spojeny a zakoncentrovány. Surový produkt byl čištěn semipreparativní HPLC s reverzními fázemi š použitím 20% CH3CN ve vodě až 60% CH3CN ve vodě, přičemž gradient trval 16 min, za získání dvou vrcholů (diastereomery) s elučními časy 13,1 a 14,0 min (49 mg; resp. 20 mg); MS, m/z 394 = M+1 pro každý vrchol.
Způsoby popsanými výše je možno syntetizovat následující sloučeniny:
[1-(4-kyano-2-methyl-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové [1-(4-kyano-2-ethyl-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]amid kyseliny morfolin-4-karboxylové [1-(4-kyano-1,2-dipropylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové [1-(2-butyl-4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]25 amid kyseliny morfolin-4-karboxylové [1-(2-benzyl-4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové [1-(4-kyano-2-cyklohexyl-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxyloyé • 4 · ·
[1 _(4-kyano-2-cyklohexylmethyl-1 -propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové [1 -(4-kyano-2-methyl-1 -propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové 5 [1 -(4-kyano-2-ethyl-T-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]amid kyseliny morfolin-4-karboxylové [1-(4-kyano-1,2-dipropylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové [1-(2-butyl-4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]io amid kyseliny morfolin-4-karboxylové [1-(2-benzyl-4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyJ-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové [-|_(4-kyano-2-cyklohexyl-1-propylpiperidin-4-y!karbamoyl)-2-cyklo-hexylethyl]-amid kyseliny múrfolin-4-karboxylové [1 -(4-kyano-2-cyklohexylmethyl-1 -propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylóvé
Přiklad 61 · ' . . .
[1-(4-Kvano-1-cvklohexvlpiperidin-4-vlkarbamovl)-3,3-dimethvlbutyl120 -amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) f-Butylester kyseliny 4-amino-4-kyanopiperidin-1-karboxylové
• · · ·
- 198 ř-Butyl-4-oxo-1 -piperidinkarboxylát (10 g, 50 mmol, 1,0 ekv.) byl rozpuštěn ve 100 ml 2M NH3 v MeOH. Byly přidány NaCN (2,7 g, 55 mmol, 1,1 ekv.) a NH4CI (3 g, 55 mmol, 1,1 ekv.) a získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hod, přičemž v této době bylo přidáno dalších' 100 ml 2M NH3 v MeOH a potom byla směs vařena další 2 hod pod zpětným chladičem. Potom byla reakční směs ochlazena a zfiltrována. MeOH byl odstraněn >ve vakuu a zbytek byl smísen se 100 ml CH2CI2 a znovu zfiltrován. Filtrát byl zakoncentrován o přibližně 75 % a bylo přidáno 200 ml hexanů, za získání světle hnědé io sraženiny, která byla oddělena filtrací, za získání, po usušení ve vakuu, požadovaného produktu jako krémově zbarvené pevné látky (10,1 g), která byla použita bez dalšího čištění.
(b) ř-Butylester kyseliny 4-kyano-4-(3,3-dimethyl-2-í(morfolin-415 -karbonyl)-aminol-pentanovlamino)-piperidin-1-karboxyiové
/V-(4-Morfolinkarbonyl)-L-neopenylglycin (1,00 g, 3,87 mmol, 1,00 ekv.) a EDC (0,739 g, 3,87 mmol, 1,00 ekv.) byly smíseny v 20 ml
CH2CI2 a míchány 15 min. Byl přidán roztok ř-butylesteru kyseliny 4-amino-4-kyanopiperidin-1-karboxylové (0,872 g, 3,87 mmol, 1,00 ekv.) v 10 ml CH2CI2 a /V-methylmorfolin (1,56 g, 15,5 mmol, 4,0 ekv.) a získaný roztok byl míchán při teplotě laboratoře 16 hod. Reakční směs byla zředěna 100 ml CH2CI2 a 100 ml nasyceného roztoku • 9
hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promyta 2 x 50 ml CH2CI2. Organické extrakty byly spojeny a sušeny nad Na2SO4. Roztok byl dekantován a zakoncentrován ná bílou pevnou látku. Pevná látka byla rozpuštěna ve 20 ml CH3CN a byla přidána voda (100 ml) k vysrážení produktu. Lehká bílá pevná látka byla oddělena filtrací a sušena ve vysokém vakuu, za získání požadované sloučeniny jako bílého prášku (1,51 g).
, (c) Hydrochlorid í1-(4-kvanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyn10 amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové
f-Butylester________kyseliny 4-kyano-4-{3,3-dimethyl-2-[(morfolin-4-karbonyl)-amino]-pentanoylamino}-piperidin-1-karboxylové (1,51 g, 3,24 mmol, 1,0 ekv.) byl rozpuštěn .v 50 ml suchého Et2O pod Ar. Byl přidán 4M HCI v 1,4-dioxanu (16 ml, 20 ekv.) a směs byla míchána 20 min. Bílá pevná látka se vysrážela téměř okamžitě po přidání kyseliny. Směs byla zfiltrována pod Ar a pevná látka byla promyta 2 x 25 ml suchého Et2O. Pevná látka byla sušena ve vysokém vakuu za získání jasně bílého prášku (1,25g, 96 %), který byl použit bez dalšího čištění.
4· • 4 · 44· · · · · I
ΠΟΑ 444 4444 444
- ζυυ -·· · ·· ·· ·· ··« (d) [1-(4-Kvano-1-cvklohexvlpiperidin-4-vlkarbamovl)-3,3-dimethyl-butvll-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Hydrochlorid [1-(4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylio -butylj-amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové (0,050 g, 0,12 mmol,
1,0 ekv.), cyklohexanon (0,015 g, 0,15 mmol, 1,2 ekv.) a Na(OAc)3BH (0,046 g, 0,22 mmol, 1,75 ekv.) byiy smíchány v 15 ml 1% AcOH v THF. Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 16 hod. Reakční byla zředěna 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt byl extrahován 4 x 25 ml EtOAc. Organické extrakty byly spojeny a zakoncentrovány. Surový produkt byl čištěn semipreparativní HPLC s reverzními fázemi s použitím 20 až 80% CH3CN ve vodě s trvá ní m g rádi e n t u 2 5 min, za z ís ká n i p oža d o va n é h o p rod u kt u, č is té h o,— „ jako bílé pevné látky (0,012 g, 21 %); MS, m/z 448 = M+1.
Způsoby popsanými výše je možno syntetizovat následující sloučeninu:
{1-[4-kyano-1-(tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 450 =
M + 1.
Způsoby popsanými výše je možno syntetizovat následující sloučeniny:
[1-(1-butyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové ··* w » w w —
Λ Λ A · · * · 9 9 9 · ® ®
- 201 *»· ··*· ......
t· ···· [1-(4-kyano-1-pentylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové [1-(4-kyano-1-hexylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(1-ethylpropyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(2-methylcyklohexyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(3-methylcyklohexyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3io -dimethylbutyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(2-fenylcyklohexy|)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(3-fenylcyklohexyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(4-fenylcyklohexyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3-dimethýíbijtyíj-amid kyseliny mórfolin-4-karbóxýróvé {1-[4-kyano-1-(cyklohexylmethyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,320 -dimethylbutyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(cyklopropylmethyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové [1-(1-butyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové [1-(4-kyano-1-pentylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové [1-(4-kyano-1-hexylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]7amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
- 202 {1 -[4-kyano-1 -(1 -ethylpropyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(2-methylcyklohexyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1 -[4-kyano-1 -(3-methylcyklohexyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1 -[4-kyano-1 -(4-methylcyklohexyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1_[4-kyano-1-(2-fenylcyklohexyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cykloio -hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
-[4-kyano-1 -(3-fenyicyklohexyl)-piperidin-4-ýlkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové 51 {i-[4-kyano-1-(cyklopropylmethyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyk|o-hexyiethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové 15 {1 -[4-kyano-1 -(4-fenylcyklohexyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové {1-[4-kyano-1-(cyklóhexylmethyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Příklad 62 í1-(3-Kyano-1-cyklopropvimethvlpvrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cykio-hexylethyll-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) 1 -Cvklopropvlmethvl-3-hvdroxypyrrolidin
H
-N • ·
3-Hydroxypyrrolidin (5,65 g, 65 mmol, 1,0 ekv.) byl rozpuštěn ve 100 ml 1% AcOH v THF a ochlazen na 0 °C. Byly přidány Na(OAc)3BH (24 g, 114 mmol, 1,75 ekv.) a cyklopropylkarboxaldehyd (5,0 g, 71 mmol, 1,1 ekv.) a získaná směs byla míchána při 0 °C 1 hod a při teplotě laboratoře přes noc (16 hod). Reakční směs byla zředěna 200 ml 2N NaOH, a produkt byl extrahován 3 x 200 ml CH2CI2. Organické extrakty byly spojeny, sušeny nad Na2SO4, dekantovány a zakoncentrovány za získání požadovaného produktu jako lehce tekoucího oleje (7,26 g, 79 %) který byl použit bez dalšího čištění; MS, m/z 142 = M+1.
(b) l-Cyklopropvlmethvlpyrrolidin-3-on
Roztok oxalylchloridu (13,1 g, 103 mmol, 2,0 ekv.) byl připraven ve200 ml suchého CH2CI2 a ochlazen v atmosféře Ar na -78 °C. Byl--------přidán DMSO (16,1 g, 206 mmol, 4,0 ekv.) jako roztok ve 20 ml CH2CI2, po kapkách v průběhu 30 min, přičemž docházelo k bouřlivému vývoji plynu. Po ukončení přidávání byla směs míchána dalších 15 min a potom byl po kapkách přidáván roztok 1— cyklopropylmethyl-3hydroxypyrrolidinu (7,26 g, 52 mmol, 1,0 ekv.) v 50 ml CH2CI2 v průběhu 30 min. Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána další hodinu při -78 °C. Byl přidán Et3N (31 g, 309 mmol, 6,0 ekv.) v průběhu 10 min. Ledová lázeň byla odstraněna a směs byla míchána za zahřívání 1 hod. Směs byla zředěna 500 ml vody a 100 ml CH2CI2. Po důkladném smísení byly vrstvy odděleny a organická vrstva byla promyta 200 ml vody, sušena nad Na2SO4, dekantována a ·· ···· 0 0 ·»·· • 0 0 ♦ · · • · ♦ · 0 0
zakoncentrována na žlutý olej (6,1 g, 85 %), který byl použit bez dalšího čištění.
(c) 3-Amino-3-kyano-1 -cyklopropylpyrrolidin
io 1-Cyklopropylmethylpyrrolidin-3-on (6,1 g, 44 mmol, 1,0 ekv.),
NaCN (2,4 g, 48 mmol, 1,1 ekv.) a NH4CI (2,6 g, 48 mmol, 1,1 ekv.) byly smíseny v 88 ml 2M NH3 v MeOH, a získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 hod a potom bylo přidáno dalších 88 ml 2M NH3 v MeOH a směs byla dále vařena 2 hod pod zpětným chladičem. Reakční .15 směs byla ochlazena, zfiltrována a.zakoncentrována, a vložena do 100 ml CH2CI2. Směs byla zfiltrována podruhé a zakoncentrována na červený olej (5,9 g), který byl použit bez dalšího čištění.
(d) f1-(3-Kyano-1-cvklopropvlmethvlpyrrolidin-3-vlkarbamoyl)-2-cvklo20 -hexylethyll-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
onc· ·· · ·· · · ··
- ZUO »-» · ·· ·· ······ /V-(4-Morfolinkarbonyl)-L-cyklohexylalanin (1,00 g, 3,52 mmol, 1,00 ekv.) a EDC (1,01 g, 4,58 mmol, 1,30 ekv.) a HoBt (0,72 g,
4,58 mmol, 1,30 ekv.) byly smíseny s 20 ml DMF 15 min, a potom byly přidány 3-amino-3-kyano-1-cyklopropyl-pyrrolidin (0,86 g, 5,28 mmol,
1,5 ekv.) a /V-methylmorfolin (1,42 g, 14,1 mmol, 4,0 ekv.). Získaný roztok byl míchán při teplotě laboratoře 16 hod. Reakční roztok byl zředěn 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu . sodného a produkt byl extrahován 2 x 100 ml EtOAc. Organické extrakty byly spojeny a zakoncentrovány. Surový produkt byl čištěn semipreparativní io HPLC s reverzními fázemi s použitím 40 až 90% CH3CN ve vodě s trváním gradientu 30 min, za získání požadovaného produktu ve formě dvou vrcholů (diastereomery) s elučními časy 9,5 min, resp. 10,3 min (128 mg a 98 mg, 15% celkového vyčištěného výtěžku); MS, m/z 432 =
M+1 pro oba vrcholy.
Způsoby popsanými výše byly připraveny také sloučeniny:
', {1-[3-kyano-1-(2-chlorbenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 502 = M+1 {1-[3-kyano-1-(cyklohexylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo20 -hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 474 = M+1 {1 -[3-kyano-1 -(1 -methylethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 420 = M+1 {1 - [3-kyano-1 -(3-benzyloxybenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 574 = M+1 {1 -[3-kyano-1 -(2-benzyloxybenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 574 = M+1 {1-[3-kyano-1-(3,5-difluorbenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 504 = M+1 {1-[3-kyano-1-(2,6-difluorbenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo30 -hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 504 = M+1 ·· ···· ♦ ·
- 206·-..
{1 -[3-kyan o-1 -(3-trif I uormethy lbe nzy l)-py rro I id in-3-y Ikarbamoy l]-2-cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 536 = M+1 {1-[3-kyano-1-(3-fenoxybenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl5 -ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 560 = M+1 [1-(3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 460 = M+1 {1 -[3-kyano-1 -(1 -methylpiperidin-4-yl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 475 = io M+1 {1-[3-kyano-1-(3-methylbenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 482 = M+1 {1-[3-kyano-1-(2-fenoxybenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 560 = M+1 {1 -[3-kyano-1 -(4-fluorbenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 486 = M+1 {1 -[3-kyano-1 -(2,4,6-trimethylbenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-----------cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 510 =
M+1 {1 -[3-kyano-1 -(1 H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 507 = M+1 [1-(3-kyano-1-cyklopropylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cykIohexylethyl]-amid kyseliny mórfolin-4-karboxylové; MS, m/z 418 = M+1 {1 -[3-kyano-1 -(1 -pyridín-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo25 -hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 469 = M+1 [1-(3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 448 = M+1 • 0 .0 00 · ♦ 0' · • 0 ·
0000
00 0 · ·
- 207·.-,· :
[1-(1-benzyl-3-kyano-2-hydroxymethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 472 = M+1 [1-(3-kyano-1-isobutylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 434 = M+1 [1-(3-kyano-1-isopropylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyibutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 394 = M+1 [1-(3-kyano-1-isobutylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]--amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 408 = M+1 io {1 -[3-kyano-1 -(1 -ethylpropyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethylj-amid kyseliny morfolin-4-karboxyIové; MS, m/z 448 = M+1 {1-[3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 422 = M+1 [1-(3-kyano-1-fenethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]--amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 482 = M+1 i
[1 -(3-kyano-1 -methylpiperidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 406 = M+1 [1-(3-kýano-1 -propylpyrrolidín-3-ylkarbamoýí)-y,3-dimeíhylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 394 = M+1 [1 -(3-kyano-1 -propylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyf]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 420 = M+1 {1 -[3-kyano-1 -(řrans-4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 474 = M+1 {1 -[3-kyano-1 -(c/s-4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 474 = M+1 [1-(3-kyano-1-cyklopentylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyibutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 420 = M+1 _ _ Λ · · ·
208·.-.· ;
[1 -(3-kyano-1 -isobutylpiperid in-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-am id kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 448 = M+1 [1-(3-kyano-1-cyklopentylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 446 = M+1 methylester kyseliny 1-benzyl-3-kyano-3-{3-cyklohexyl-2-[(morfolin-4-karbonyl)-amino]-propionylamino}-pyrrolidin-2-karboxylové; MS, m/z 526 = M+1 {1-[3-kyano-1-(c/s-4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutylj-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 448 = ,10 M+1) {1-[3-kyano-1-(řra/7s-4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 448 = M+1) .
[1-(3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-(4-jodfenyl)-ethyl]15 -amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 580 = M+1 {1-[3-kyano-1-(3-methoxybenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 498 = M+1 {1-[3-kyano-1-(naftalen-2-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 518 = M+1 [1-(3-kyano-1-cyklopentylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]-amid; MS, m/z 460 = M+1 [1-(3-kyano-1-cyklohexyímethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methyl-butyl]amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 434 = M+1 benzylester kyseliny [1-(3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl25 -karbamoyl)-3-methylbutyl]-karbamové; MS, m/z 455 = M+1
209
4 .'4 4 9
4944 to ·' to • · to • 4 44
4 9 4'
9 49 • · · to to to < ·· ♦ ··· • · · • to ··· ·
Příklad 63 (1-(3-Kvano-1-í1-(toluen-4-sulfonvl)-1H-indol-3-vlmethvU-pyrrolidin-3-vlkarbamov0-2-cvklohexvlethvl)-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) 1-[1-(Toluen-4-sulfonyl)-1H-indol-3-vlmethyn-3-hvdroxypyrrolidin
1-(Toluen-4-sulfonyl)-1/7-indol-3-karboxaldehyd (připravený jak je popsáno v Chatterjee, R. K.; Indián J. Chem. Séct. B 1994, 33(1), 32 37) byl zreagován s 3-hydroxypyrrolidinem, jak je . popsáno pro cyklopropylkarboxaldehyd v příkladu 60, část (a), za získání požadovaného produktu.
(b) (1 -{3-Kyano-1 -[ 1 -(toluen-4-sulfonyl)-1 H-indol-3-ylmethvn-pyrrolidin-3-vlkarbamovl)-2-cvklohexvlethyl)-amid kyseliny morfolin-4-karboxy20 -love
ch,
ΒΒ ΒΒΒΒ
ΒΒ ΒΒΒΒ
210
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z produktu z části (a) a N-(4-morfolinkarbonyl)-L-cyklohexylalaninu, postupem popsaným v příkladu 60; MS, m/z 661 = M+1.
Příklad 64 (1 -Í4-Kyano-1 -(1 -methvlpiperidin-4-karbonyl)-piperidin-4-vlkarbamovn-2-cyklohexvlethv)-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Roztok kyseliny 1-methylpiperidin-4-yl-karboxylové (0,050 g, 0,30 mmol, 1,0 ekv.) a EDC (0,057 g, 0,30 mmol, 1,0 ekv.) byl připraven v 15 ml DM F. P o 15 min byT_p řid arí hyd roch i o rid [1 -(4—ky an opi p erid in -4ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové (0,128 g, 0,30 mmol, 1,0 ekv.), a N-methyl-morfolin (0,12 g, 1,2 mmol,
4,0 ekv.), a následovalo míchání přes noc (16 hod). Reakční směs byla zředěna 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt byl extrahován 2 x 50 ml EtOAc. Spojené organické extrakty byly zakoncentrovány. Surový produkt byl čištěn semipreparativní HPLC s reverzními fázemi s použitím 20 až 80% CH3CN ve vodě s trváním gradientu 25 min, za získání požadovaného produktu jako bílé pevné látky (39 mg); MS, m/z 517 = M+1.
Výše uvedeným postupem byla také syntetizována následující sloučenina.
9999 90 99
0 0 · · 0 9
0 0 0 9 9 · 9 9 9 9 0
9 0 9 9 0 9 '99 9· 09 9 9
-211 ί {1-[4-kyano-1-(pyridin-4-karbonyl)-piperÍdin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 497 =
M+1
Příklad 65
A/-[1-(4-Kvano-1-methvlpiperídin-4-vlkarbamoyl)-2-cvklohexvlethvl1-4-methansulfonylaminobenzamid (a) Kyselina 4-methansulfonylaminobenzoová
Ethyl-4-aminobenzoát (5 g, 30 mmol, 1,0 ekv.) byl smísen v 50 ml
CH2CI2 s Et3N (6,1 g, 60 mmol, 2,0 ekv.). Roztok byl ochlazen na 0 °C a po kapkách byl přidán methansulfonylchlorid (3,8 g, 33 mmol. 1,1 ekv.) _________jako roztok - v 15 m I C H2CI2, v průběh u 15 min. Reakčn í s měs byla______ míchána 4 hod a v průběhu této doby byla zředěna 50 ml vody. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zakoncentrována. Získaný ester byl rozpuštěn v 50 ml MeOH a smísen s 50 ml 5N NaOH na 4 hod. Reakční roztok byl extrahován Et2O a vodná vrstva byla okyselena za získání bílé sraženiny, která byla oddělena filtrací. Pevná látka byla usušena a použita bez dalšího čištění.
(b) Λ/-[ 1 -(4-Kyano-1 -methylpiperidin-4-vlkarbamovl)-2-cvklohexvlethvn-4- methansulfonylaminobenzamid ·· ···· ·· ·· • »· ·
Tato sloučenina byla vyrobena z produktu z části (a) použitím způsobu popsaného v příkladu 24, za získání požadovaného produktu jako bílé pevné látky; MS, m/z 490 = M+1.
Způsoby popsanými výše byly připraveny také tyto sloučeniny:
“ A/-[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylj-4,-methansulfonylaminobenzamid; MS, m/ž 526 = M+1 /\/-[1-(j-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-4-methansulfonylaminobenzamid; MS, m/z 552 = M+1 /\/-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-4-methansulfonylaminobenzamid; MS, m/z 464 = M+1
Příklad 66 í 1 -(1 -Benzyl-3-kyano-1 -oxvpvrrolídín-3-vlkatbamovl)-2-cvklohexyl-ethvn20 amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) i 1 -(1 -Benzyl-3-kyano-1 -oxvpvrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cvklohexvl-ethyll-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové ·«·· *· ·· η ···«
[ 1-(1 -Benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (0,50 g, 1,1 mmol, 1,0 ekv.) byl rozpuštěn v CH2CI2 (25 ml) a ochlazen na -78 °C v atmosféře Ar. Byly přidány pevný K2CO3 (0,22 g, 1,7 mmol, 1,5 ekv.) a pevný m-CPBA (0,24 g, 1,1 mmol, 1,0 ekv.). Získaná směs byla míchána při -78 °C 2 hod a potom byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře. Reakční směs byla zfiltrována a rozpouštědlo.bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s použitím 10 až 75%
MeOH-EtOAc jako gradientového eluentu, za získání požadovaného produktu (0,32 g, 62 %) jako bílé pevné látky; MS, m/z 484 = M+1.
Příklad 66
Benzylester kyseliny 3-kvano-3-{3-čvklohexvl-2-f(morfolin-4-karbonyl)20 -amino1-propionylamino)-pyrrolidin-1-.karboxylové (a) Benzylester kyseliny 3-hydroxvpvrrolidin-l-karboxylové
OH
3-Hydroxypyrrolidin (10 g, 115 mmol, 1,0 ekv.) byl rozpuštěn ve 2N NaOH (100 ml) a směs byla ochlazena na 0 °C. Byl přidán * » ·* ·
·« e· • · · 9 9 9 4 • · 9 · · Λ • · 9 9 9 9 9
9 4 9 · · · ·« 49 ·· ·»·* benzylchloroformát (21 g, 126 mmol, 1,1 ekv.) po kapkách, v průběhu 45 min. Potom byla reakční směs míchána při teplotě laboratoře 4 hod přičemž pH bylo upraveno na 7až 8 použitím koncentrované HCI. Produkt byl extrahován 3 x 100 ml CH2CI2. Organické extrakty byly spojeny a sušeny nad Na2SO4, dekantovány a zakoncentrovány ve vakuu za získání požadovaného produktu jako světležlutého oleje (24,1 g, 95 %), který byl použit bez dalšího čištění.
(b) Benzylester kyseliny 3-oxopvrrolidin-1-karboxvlové
Roztok oxalylchloridu (12,6 g, 99 mmol, 2,0 ekv.) byl připraven ve
250 ml suchého CH2CI2 a ochlazen pod Ar na -78 °C. Po kapkách byl přidán DMSO (15,5 g, 199 mmol, 4,0 ekv.) v průběhu 15 min za bouřlivého vývoje plynu. Po přidání byla směs míchána dalších 25 min a potom byl přidán roztok benzylesteru kyseliny 3-hydroxypyrrolidin-í20 karboxylové (11 g, 50 mmol, 1,0 ekv.) ve 20 ml CH2CI2, po kapkách v průběhu 10 min. Po úplném přidání byla reakční směs míchána další hodinu při teplotě -78 °C. Byl přidán Et3N (55 ml, 398 mmol, 8,0 ekv.) v průběhu 10 min. Ledová lázeň byla odstraněrra-a směs byTa míchána za zahřívání 2 hod. Směs byla zředěna 500 ml vody. Po důkladném smísení byly vrstvy odděleny a vodná vrstva byla extrahována 2 x 150 ml CH2CI2. Spojené organické vrstvy byly promyty 200 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml roztoku soli, sušeny nad Na2SO4, dekantovány a zakoncentrovány na žlutý olej. Produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s použitím CH2CI2 jako eluentu, za získání požadovaného produktu jako bezbarvého oleje (8,5 g).
φφ ·Φ*Φ
- 215 ί
ΦΦ φφφφ ·· »'· • · Φ · Φ φ ·>
ΦΦΦ · Φ · • · · · ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ··Φ (c) Benzylester kyseliny 3-amino-3-kvanopyrrolidin-1 -karboxyiové
Benzylester kyseliny 3-amino-3-kyanopyrrolidin-1 -karboxyiové byl připraven z ketonu z části (b), použitím postupu popsaného v příkladu
1, části (a), za poskytnutí požadovaného produktu jako směsi 2:1:1 aminonitrilu, kyanohydrinu a výchozího ketonu, která byla použita bez dalšího čištění.
(d) Benzylester kyseliny 3-kyano-3-{3-cyklohexyl-2-í(morfolin-415 karbonvl)-aminoj-propionylamino)-pyrrolidin-1 -karboxyiové ,
Benzylester kyseliny 3-kyano-3-{3-cyklohexyl-2-[(morfolin-4karbonyl)-amino]-propionylamino}-pyrrolidin-1 -karboxyiové byl připraven z aminu z části (c), použitím způsobu popsaného v příkladu 1, části (a), za získání, po čištění na silikagelu, požadovaného produktu, jako bělavé tvrdé pěny; MS, m/z 512 = M+1.
Způsoby popsanými výše byla syntetizována také následující sloučenina:
(2-propen-1-yl)-ester kyseliny 3-kyano-3-{3-cyklohexyl-2-[(morfolin-4-karbonyl)-amino]-propionylamino}-pyrrolidin-1-karboxylové; MS, m/z
462 = M+1.
Příklad 68 . {1-í3-Kvano-1-(5,5-dimethvl-3-oxo-cvklohex-1-enyl)-pyrrolidin-3-yl-karbamovll-2-cvklohexylethvlamid kyseliny morfolin-4-karboxylové
(2-Propen-1-yl)-ester kyseliny 3-kyano-3-{3-cyklohexyl-2-[(morfolin-4-karbonyl)-aniino]-propionylamino}-pyrrolidin-1-karboxylové (1,35 g, 2,93 mmol, 1,00 ekv.) byl rozpuštěn v 35 ml CH2CI2 spolu s dimedonem (3,30 g, 23,5 mmol, 8,03 ekv.). Bylo přidáno Pd(PPh3)4 (0,25 g, 0,22 mmol, 0,07 ekv.) a suspenze byla míchána při teplotě laboratoře 3,5 hod. Reakční směs byla zakoncentrována a vložena do EtOAc (100 ml), a extrahována 1N HCI (2 x 50 ml). Zakoncentrování organické fáze a čištění surové směsi HPLC s reverzními fázemi poskytlo produkt.jako dva oddělené diastereomery; MS, m/z 500 = M+1.
• · · ·· · ··
·· · ·
Příklad 69
Ethylester kyseliny 4-kyano-4-f3-cvklohexyl-2-[(piperidin-4-karbonvl)-amino1-propionylamino)-piperidin-1-karboxylové (a) Ethylester kyseliny 4-kvano-4-(3-cvklohexvl-2-F(1-ř-butoxykarbonvl5 -piperidin-4-karbonvl)-amino1-propionylamino)-piperidin-1-karboxylová
Tento meziprodukt byl připraven z kyseliny 1-ř-butoxykarbonyl-piperidinkarboxylové a hydrochloridu ethylesteru kyseliny 4-kyano-4-{[3-cyklohexyl-2-amino]-propionylamino}-piperidinkarboxylové použitím is \ způsobu popsaného v příkladu 24.
(b) Ethylester kyseliny 4-kyano-4-{3-cyklohexyl-2-í(piperidin-4---------------—
-karbonvl)-amino1-propionylamino)-piperidin-1-karboxylové
Ester z (a) byl rozpuštěn v 10 ml 4N HCl v 1,4-dioxanu při 0 °C 1 hod. Roztok byl zakoncentrován ve vakuu a sůl byla neutralizována roztokem hydrogenuhličitanu sodného a produkt byl extrahován CH2CI2.
• · • · 4 · · 4 · · · · · ····«···
-21α-·· · ·· · · ··* 1 · · 4 44 ·4 · · 444*
Po zakoncentrování organického extraktu byl surový produkt čištěn HPLC s reverzními fázemi, za získání požadovaného produktu; MS, m/z 462 = M+1.
Způsoby popsanými výše byly vyrobeny také následující sloučeniny:
ethylester kyseliny 4-kyano-4-{3-cyklohexyl-2-[(4-methylpiperazin-1 -karbonyl)-amino]-propionylamino}piperidin-1-karboxylové; MS, m/z 477 = M+1 :
jo [1-(4-kyanotetrahydropyran-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl] amid kyseliny 4-methylpiperazin-1 -karboxylové; MS, m/z 406 = M+1.
Příklad 70 f1-(1-Benzvl-3-kvanoazetidin-3-vlkarbamovl)-2-cvklohexvlethyl'|-amid is kyseliny morfolin-4-karboxylové (a) 3-Amino-1-benzyl-3-kyanoazetidin
1-Benzyl-3-oxoazetidin (1,6 g, 10 mmol, 1,0 ekv.), připravený jak je popsáno v literatuře (Katritzky, A. R.; Cundy, D. J.; J. Heterocyklic Chem. 1994, 31, 271 - 275), byl rozpuštěn v suchém MeOH a roztok byl ochlazen na -78 °C. Plynný amoniak byl probubláván roztokem 30 min a po této době byla přidána molekulová síta 3 A a směs byla převedena do tlakové trubice. Roztok byl zahříván 30 min na 60 °C. Směs byla ochlazena na -78 °C, trubice byla otevřena a byly přidány KCN (0,65 g,
• · · · mmol, 1,0 ekv.) a NH4CI (0,27 g, 5 mmol, 0,5 ekv.) a trubice byla znovu uzavřena a zahřívána na 60 °C 4 hod. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen. Surový zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím 2% MeOH v ΟΗ2ΟΙ2 za získání požadovaného produktu (0,11 g, 6%) jako hnědého oleje; MS, m/z 188 = M+1.
(b) í1-(1-Benzvl-3-kvanoazetidin-3-vlkarbamovl)-2-cvklohexylethvn-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
21Š.J :
Sloučenina uvedená v názvu byla vyrobena z 3-amino-1-benzyl-3-kyanoazetidinu a /\/-(4-morfolinkarbonyl)-L-cyklohexylalaninu použitím postupu popsaného v příkladu 1 krok (d), za získání požadovaného produktu jako bílé pevné látky; MS, m/z 454 ť M+1.
Příklad 71 f 1 -(3-Kvanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cvklohexylethvn-amid kyseliny morfolin-4-karboxýlové
·· ···· ·· ···· ·· ··
Benzylester kyseliny 3-kyano-3-{3-cyklohexyl-2-[(morfolin-4-karbonyl)-amino]-propionylamino}-pyrrolidin-1-karboxylové (0,1 g, 0,20 mmol, 1,0 ekv.) byl rozpuštěn v 15 ml absolutního EtOH. Bylo přidáno 10% Pd na uhlí (20 mg) a směs byla míchána při tlaku 0,1 MPa H2 až do vymizení výchozího materiálu na TLC (5% MeOH v CH2CI2. Surová směs byla zfíltrována na křemelině a filtrát byl zakoncentrován. Surový materiál byl čištěn HPLC s reverzními fázemi, za získání dvou diastereomerů; MS, m/z 378 = M+1.
io Příklad 72 {1-F3-Kvano-1-(2-methvl-2-fenvlpropvl)-pvrrolidin-3-vlkařbamovl1-2-cyklohexylethvQ-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Redukční aminace [1-(3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethylj-amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové 2,2-dimethyl-2fenylacetaldehydem a Na(OAc)3BH v 1% AcOH v THF poskytla požadovaný produkt; MS, 510 = M+1.
Výše popsaným způsobem byly také syntetizovány následující sloučeniny:
{1 -[3-kyano-1 -(indan-2-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 508 = M+1
{1-[3-kyano-1-(5-methylthiofen-2-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; MS, m/z 488 = M+1.
Příklad 72
2-{l'Acetvlimino-(4-methoxvfenvl)-methvU-amino)-N-(4-kvano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cvklohexylpropionamid (způsob E) (a) N-(4-Methoxythiobenzovl)-acetamid
Roztok acetylchloridu (4,69 g, 59,8 mmol) v acetonu (20 ml) byl is přidán po kapkách k roztoku 4-methoxythiobenzamidu (5,00 g,
29,9 mmol) a pyridinu (4,76 g, 60,1 mmol) v acetonu (30 ml). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 30 min,-potom byla vlita na ledovou vodu. Získaná sraženina byla izolována filtrací a sušena ve vakuu přes noc, za poskytnutí světlé žluto/oranžové pevné látky (4,52 g,
72 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,56 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,89 (dd,
J = 6,9, 2,0 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 2H).
(b) 2-(fAcetvlimino-(4-methoxvfeπyl)-methvΠ-aminol·-N-(4-kvano-1-methvlpiperidin-4-yl)-3-cvklohexylpropionamid
2-Chlor-N-methylpyridiniumjodid (660 mg, 2,58 mmol), byl přidán k roztoku N-(4-methoxythiobenzoyl)-acetamidu (420 mg, 2,01 mmol), bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-yl)-3cyklohexylpropionamidu (730 mg, 2,00 mmol), a Ν,Ν• · · ·· · • · · · · ·
- 222 í· ·: :.
·· · ·· ·· diisopropylethylaminu (1,05 ml, 6,02 mmol) v dichlormethanu (8,0 ml).
Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 2 hod, potom byla zředěna dichlormethanem (100 ml) a promyta 2 x 150 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, Organická fáze byla sušena (MgSO4) a zakoncentrována. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na 100 g silikagelu, s použitím EtOAc, potom dichlormethan/methanol 9 Z ; 1 jako eluentu, za poskytnutí požadovaného produktu jako bělavé pevné látky (377 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,70-0,90 (m, 2H), 1,00-1,30 (m,4H), 1,35-1,65 (m, 8H), 1,72 (s, 3H), 1,85-2,20 io (m, 6H), 2,48-2,60 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,95-6,99 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS, m/z 468 = M+1.
Příklad 73
2-r(Acetvliminofenylmethyl)-amino1-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-vl)-3-cvklohexylpropionamid (a) Thiobenzoylacetamid byl připraven způsobem popsaným v příkladu 1, krok a, přičemž jako výchozí materiál byl použit thiobenzamid.
· ;
(b) Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z thiobenzoyl-acetamidu a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu způsobem popsaným v příkladu 72, krok b. MS, m/z 438 - M+1.
f ···· • 9*9 • 9
Příklad 74
2-{rAcetvlimino-(4-fluorfenyl)-methvn-amino}-N-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamid io (a) N-(4-Fluorthiobenzoyl)-acetamid byl připraven způsobem popsaným v příkladu 72, krok a, přičemž jako výchozí materiál byl použit 4-fluorthiobenzamid.
(b) Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z N-(4-fluor15 -thiobenžoyl)-acetamidu a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu způsobem
- - )—popsaným v příkladu 72, krok b. MS, m/z 456 = M+1.
Příklad 75
ΒΒ ΒΒ • · Β · · · · * Β Β
- 224 ·· ···· ·· ΒΒΒΒ
ΒΒΒ ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒΒΒ
2-í(Acetvliminofenvlmethyl)1-amino1-N-í3-kvano-1-(1-ethvlpropyl)-Pvrrolidin-3-vn-3-cvklohexylpropionamid (a) Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z thiobenzoyl-acetamidu a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-[3-kyano-1-(15 -ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexylpropionamidu způsobem . popsaným v příkladu 72, krok b, s tím rozdílem, že sloučenina byla čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C18 s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 20% acetonitril ve vodě až 90% acetonitril ve vodě. MS, m/z 480 = M+1.
Příklad 76
Ethylester kyseliny {ft-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cvklohexvlethvlamino1-morfolin-4-vl-methylen)-karbamové (způsob E) (a) Ethylester kyseliny (morfolin-4-karboth'ioyl)-karbamové
Morfolin (7,5 ml, 86,0 mmol) byl po kapkách přidán k ethyliso-thiokyanatoformátu (10,0 ml, 84,8 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 2,5 hod, potom byla zakoncentrována a sušena ve vakuu, za poskytnutí požadovaného produktu jako bílé pevné látky (16,5 g, 89 %). Tento materiál byl použit bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,61-3,97 (m, 8H), 4,16 (q, 7,1 Hz, 2H), 7,44 (brs, 1H).
·· ··«· ·« ·· • 9 9 9 9 9 0 *« ···· • · ·
225.·- :
9 0 9 0 9 0 ·· ·· ···· (b) Ethylester kyseliny {f1-(4-kvano-1-methvlpiperidin-4-vlkarbamoyl)--2cvklohexvlethvlamino1-morfolin-4-vl-methylen)-karbamové
2-Chlor-N-methylpyridiniumjodid (680 mg, 2,66 mmol) byl přidán k roztoku ethylesteru kyseliny (morfoline-4-karbothioyl)-karbamové (450 mg, 2,06 mmol), bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu (745 mg, 2,04 mmol), a N,N-diisopropylethylaminu (1,10 ml, 6,3 mmol) v dichlormethanu (8,0 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 2,5 hod, potom byla vložena do 10% roztoku kyseliny citrónové a promyta io EtOAc. Vodná fáze byla potom zalkalizována nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována EtOAc. Organický extrakt byl sušen (MgSO4) a zakoncentrován, za poskytnutí požadovaného produktu jako bílé pevné látky (250 mg, 26 %). Tento materiál byl dále čištěn HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C18 s reverzními fázemi, .15 kde jako eluent byl použit 20% acetonitril ve vodě až 90% acetonitrilve vodě. MS, m/z 477 = M+1.
Příklad 77
Ethylester kyseliny {[ 1 -(4-kyano-1 -propvlpiperidin-4-vlkarbamoyl)-2-cvklohexvlethylimino]-morfolin-4vl-methvl)-karbamové
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny (morfolin-4-karbothioyl)-karbamové a bis-hydrochloridové soli
2-amino-N-(-4-kyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu ** t··· «·» ···· ·· 4« « · · · 4 · ··· ·
- 22δ ·· · ·· ·*·««* ·· · ·· ·· ·· ···· způsobem popsaným v příkladu 76, krok b, s tím rozdílem, že sloučenina byla nejprve čištěna chromatografii na silikagelu, s použitím směsi 9 : 1 methylenchlorid : methanol jako eluentu před čištěním HPLC s reverzními fázemi. MS, m/z 505 = M+1.
Příklad 78
Ethylester kyseliny {ri-(4-kvano-1-propvlpiperidin-4-vlkarbamoyl)-3,3-dimethylbutvlimino|-morfolin-4vl-methyl)-karbamové
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z ethylesteru kyseliny (morfolin-4-karbothioyl)-karbamové a bis-hydrochloridové soli
-------2-amino-4,4-dimethylpentanové(4-kyano-1-propyl-piperidin-4yl)-amidu způsobem popsaným v příkladu 76. MS, m/z 460 = M+1.
- 227.·* :
Ethylester kyseliny ({1-[3-kvano-1-(1-ethvlpropvl)-pyrrolidin-3-vl-karbamovl1-2-cvklohexylethvlamino)-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z ethylesteru 5 kyseliny (morfolin-4-karbothioyl)-karbamové a bis-hydrochloridové soli
2-amino-N-[3-kyano-1 -(1 -ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexyl-propionamidu způsobem popsaným v příkladu 76, krok b. MS, m/z 519 = M+1.
io Příklad 80 '
N-(,4-Kvano-1-methylpiperidin-4-vl)-3-cvklohexvl-2-f(ethvlkarbamovl-----------iminofenylmethyD-aminol-propionamid (způsob F) (a) Methylester kyseliny benzimidové .
Hydrochlorid methylesteru kyseliny benzimidové (5 g, 29,1 mmol) byl rozdělen mezi nasycený roztok uhličitanu sodného (200 ml) a diethylether (100 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4) a zakoncentrována za poskytnutí požadovaného produktu jako bezbarvé kapaliny (3,20 g, 81 %). Tento materiál byl použit bez dalšího čištění.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3,93 (s, 3H), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,75 (d, J = 1,1 Hz, 2H).
- 228.*9 · (b) 1-Ethyl-3-(methoxvfenvlmethylen)-urea
Čistá směs methyiesteru kyseliny benzimidové (750 mg, 5,56 mmol) a ethylisokyanátu (808 mg, 11,3 mmol) byla míchána při 50 °C 24 hod. Přebytek isokyanátu byl odstraněn ve vakuu za poskytnutí požadovaného produktu jako bezbarvého viskózního oleje (1,09 g,
%). Tento materiál byl použit bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,25 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H),
4,97 (br s, 1H), 7,26-7,40 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,69-7,71 (m, 2H). MS, m/z 207 = M+1.
(c) N-(4-Kvano-1-methvlpiperidin-4-vl)-3-cyklohexvl-2-f(ethvl-karbamovliminofenvImethvD-aminoj-propionamid
Roztok 1-ethyI-3-(methoxyfenylmethylen)-urey (350 mg, 1,70 mmol), bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(4-kyano-115 -methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu (512 mg, 1,40 mmol) a N,N-diisopropylethylaminú (352 mg, 2,73 mmol) v suchém methanolu (5,0 ml) byl míchán při teplotě laboratoře 60 hod. Reakční směs byla zakoncentrována a získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií
------------na 50 g silikagelu s použitím dichlormethanu až 5% methanolu v-------20 dichlormethanu jako eluentu. Byl získán požadovaný produkt jako světle žlutá pevná látka (280 mg, 43 %), která byla dále čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C18 s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 20% acetonitril ve vodě až 90% acetonitril ve vodě. MS, m/z 467 = M+1.
Příklad 81
N-(4-Kyano-1 -methvlpiperidin-4-vl)-3-cyklohexvl-2-( 1,1 -dioxo-1 H-176benzoíd1isothiazol-3-ylamino)-propionamid (způsob G) (a) Suspenze 3-chlorbenzo[d]isothiazol-1,1-dioxidu (300 mg, 1,49 mmol) a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(-4-kyano-1io -methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamídu (500 mg, 1,37 mmol) byla připravena v 5,5 ml acetonitrilu. Byl přidán triethylamin (575 pl, 4,10 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 1 den. Suspenze byla zfiltrována pro odstranění hydrochloridu triethylaminu a filtrát byl zakoncentrován. Získaný zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na 50 g silikagelu s použitím směsi dichlormethan/methanol 9 : 1 jako eluéntu, za poskytnutí požadovaného ? produktu jako světle žluté pevné látky (310 mg, 49 %). 1H NMR (400 ________MHz, CDCIs) ó 0,25-0,45 (m, 1H), 0,65-0,85 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 2H),
1,30-1,60 (m, 7H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,85-2,2 (m, 2H), 2,31' (s, 3H),
2,35-2,50 (m, 3H), 2,65-2,80 (m, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 7,35-7,50 (m,
2H), 7,58 (t, J = 7,3, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (br s, 1H), 8,91 (br s, 1H). MS, m/z 458 = M+1.
Příklad 82
o
N-(4-Kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cvklohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-1X6-benzoíd1isothiazol-3-ylamino)-propionamid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 3-chlorbenzo[dj-isothiazol-1,1-dioxidu a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(-4-kyano5 -1-propyl-piperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu způsobem popsaným v příkladu 81, s tím rozdílem, že sloučenina byla dále čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C18 s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 20% acetonitril ve vodě až acetonitril. MS, m/z 486 = M+1.
io Příklad 83
(4-Kyano-1-propvlpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(1,1-dioxo-1/-/-1X , benzo[d]isothiazol-3-vlamino)-4,4-dimethylpentanové
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 3-chlorbenzo[d]-isothiazolu-T,1-dioxidu a bis-hydrochloridové soli (4-kyano-1-propyl20 -piperidin-4-yl)-amidu kyseliny 2-amino-4,4-dimethylpentanové způsobem popsaným v příkladu 81, s tím rozdílem, že sloučenina byla . dále čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C18 s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 20% acetonitril ve vodě až acetonitril. MS, m/z 460 = M+1.
• · A A · • ·
- 231:r.:
Příklad 84
N-f3-Kyano-1 -(1 -ethvlpropyl)-pvrrolidin-3-vn-3-cvklohexvl-2-(1,1 -dioxo1 H-1 X6-benzo[d1isothiazol-3-ylamino)-propionamid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z .3-čhlorbenzo[d]io -isothiazol-1,1-dioxidu a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-[3-kyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexylpropionamidu způsobem ' popsaným v příkladu 81, s tím rozdílem, že sloučenina byla dále čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C18 s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 40% acetonitril ve vodě až acetonitril. MS, m/z
500 = M+1.
- . Příklad 85-----------------------------___________________________________________________________________________________________
N-(3-Kvano-1-cvklohexvlpyrrolidin-3-vl)-3-cvklohexvl-2-(1,1-dioxo-1/-/-1X6-benzofďlisothiazol-3-ylaminopropionamid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 3-chlorbenzo[dj-isothiazol-1,1-dioxidu a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidin-3-yl)-3-cykiohexylpropionamidu způsobem
- 232.C* :
popsaným v příkladu 81, s tím rozdílem, že sloučenina byla dále čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C18 s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 40% acetonitril ve vodě až acetonitril. MS, m/z 512 = M+1.
Příklad 86
N-(4-Kvanomethvlpiperidin-4-vl)-3-cvklohexyl-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ylaminoj-propionamid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 3-imino-2,3io -dihydroisoindol-1-onu a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyipropionamidu způsobem popsaným v příkladu 81, s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byl použit THF za varu pod zpětným chladičem. Sloučenina byla dále čištěna HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C18 s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 20% acetonitril ve vodě až acetonitril. MS, m/z 422,5 = M+1.
Příklad 87
(4-Kyano-1 -própylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(3-oxo25 -3H-isoindol-1-ylamino)-pentanové
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 3-imino-2,3-dihydroisoindol-1-onu a bis-hydrochloridové soli (4-kyano-1-propyl_ 0*3*3· · · ······· w ·*Β · · · < · . · · ····
-piperidin-4-yl)amid kyseliny 2-amino-4,4-dimethyl-pentanové způsobem popsaným v příkladu 86. MS, m/z 424,5 = M+1.
Příklad 88
. N-(4-Kvano-1-methvlpiperidin-4-vl-3-cvklohexvl-2-(5,6-difluor-3-oxo--3Hisoindol-1-ylamino)-propionamid (a) Methylester kyseliny 2-chlor-4,5-difluorbenzoové
Kyselina 2-chlor-4,5-difluorbenzoová (1,93 g, .10 mmol) byla is rozpuštěna ve 20 ml acetonu. Byl přidán uhličitan česný (5,29 g, 15 mmol), potom jodmethan (1,0 ml, 15 mmol). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1 hod a potom byla ochlazena na ’ teplotu laboratoře. Suspenze byla potom zředěna 40 ml ethyletheru. Pevná látka byla odstraněna filtrací a byla promyta ethyletherem. Filtrát byl odpařen ve vakuu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny' v kvantitativním výtěžku, jako čirého oleje.
(b) Methylester kyseliny 2-kvano-4,5-difluorbenzoové
Výše uvedený olej (2,06 g, 10 mmol) byl rozpuštěn v 10.ml N' 25 -methylpyrrolidinonu. Byl přidán kyanid měďný (1,79 g, 20 mmol). Tato směs byla zahřívána na 195 °C v atmosféře dusíku 1 hod. Po ochlazení na teplotu laboratoře byl roztok zředěn 100 ml vody. Získaná pevná látka byla oddělena filtrací. Tato pevná látka byla potom suspendována
v rychle míchaném roztoku kyanidu draselného (0,5 g) ve 30 ml vody 1 hod. Byl přidán EtOAc (30 ml). Směs byla zfiltrována přes křemelinu. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována EtOAc (20 ml x 2). Spojená organická fáze byla promyta roztokem soli a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl krystalizován z ethyletheru a petroíetheru za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky (1,26 g, 64 %).
(c) 5,6-Difluor-2,3-dihvdro-3-imino-1H-isoindol-1-on io Výše uvedená pevná látka (0,493 g, 2,5 mmol) byla rozpuštěna ve 20 mí MeOH. Tento roztok byl nasycen amoniakem při 0 °C a potom míchán v tlakové trubici při teplotě laboratoře. 3 dny. Pevná látka byla oddělena filtrací a promyta ethyletherem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky (0,363 g, 80 %).
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 5,6-difluor-2,3-dihydro-3-imino-1H-isoindol-1onu a bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu způsobem popsaným v příkladu 86. MS, m/z 458,3 = M+1.
♦ ·· · • · • OQíÝ · · ' · ·· · · · · · ·· · · ·· ····
N-(4-Kvano-1-methvlpiperidin-4-vl)-3-cvklohexvl-2-(2-oxo-2H-benzofe1-jt .31oxazin-4-vlamino)-propionamid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 4-chlorbenzo[e]-[1,3]oxazin-2-onu (připraveného z benzo[e][1,3]oxazin-2,4-dionu a PCI5 5 v toluenu za varu pod zpětným chladičem) a bis-hydrochloridové soli 2amino-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropion-amidu způsobem popsaným v příkladu 81. MS, m/z 438 = M+1.
Příklad 90
is N-(4-Kvano-t-methvlpiperidin-4-vl)-2-(4-kvanopyrimidin-2-ylamino)-3-cyklohexylpropionamid (způsob G) ~----------- 2-Chlor-4-pyrimidinkarbonitril (0,3 mmol, Daves, G. D. Jr.,
O’Brien, D. E., Cheng, C. C., J. Het. Chem., 1964, 1, 130) a 2-amino-N-(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamid (0,7 mmol)
2o byly rozpuštěny v acetonitrilu (10 ml) obsahujícím N,N-diisopropylethylamin (0,6 mmol). Roztok byl zahříván za mírného varu pod zpětným chladičem 17 hod. Těkavé podíly byly odpařeny a zbytek byl čištěn chromatografií (silikagel, eluent = EtOAc, potom MeOH). Methanolová frakce byla zakoncentrována na bezbarvou pevnou látku, která byla znovu čištěna chromatografií (10% MeOH/EtOAc), za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvé pevné látky (52 %). Materiál byl rekrystalizován ze směsi dichlor-methan/petrolether.
• 4 44·· 44 ···♦ 4« 44 • · » · '4 · 4 · 4 ·
236·.-.· :
»4 4444
Příklad 91
N-(4-Kyano-1-methylpiperidin-4-vl)-2-(4-trifluormethvlpvrimidin-2-vlamino)-3-cvklohexylpropionamid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z 2-chlor-4-trifluormethylpyrimidinu a 2-amino-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu způsobem popsaným v příkladu 90. MS, m/z.
439,5 = M+1.
Příklad 92
N-(4-Kvano-1-methvlpiperidin-4-vl)-3-cvkiohexvl-2-rN-kvaňomorfolin-4-karboximidovQ-aminol-propionamid (způsob H) (a) 2-(N-Kvanoiminomethvíenamino)-N-(4-kvano-1-methylpiperidin-425 -yl)-3-cyklohexylpropionamid
Roztok difenylkyanokarbonimidátu (455 mg, 1,91 mmol), bishydrochloridové soli 2-amino-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-34· ···· ·· ····
- 237·-cyklohexylpropionamidu (680 mg, 1,86 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (482 mg, 3,73 mmol) v isopropanolu (5,0 ml) byl míchán přes noc při teplotě laboratoře. Reakční směs byla potom zfiltrována za poskytnutí požadovaného karbodiimidu jako bílého prášku (140 mg, 22 %). Tento materiál byl použit bez dalšího čištění. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (m, 2H), 1,05-1,20 (m, 1H), 1,20-1,40 (2H), 1,501,85 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 4H), 2,852,95 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 8,77 (br s, 1H). MS,m/z 343 = M+1.
(b) 2-(N-Kvanobenzimidovlamino)-N-(4-kvano-1-methylpiperidin-4-vl)--3cyklohexylpropionamid
Supenze 2-(N-kyano-iminomethylenamino)-N-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu (120 mg, 0,35 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) byla smísena s morfolinem (4 ml, 45,9 mmol).
15' Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 3 dny, potom byla zakoncentrována do sucha. Zbytek byl čištěn HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C18 s reverzními fázemi, kde jako eluent byl použit 20% acetonitril ve vodě až 90% acetonitril ve vodě. MS, m/z 430 = M+1.
Μ ·«··
0· 000 0
235.1
0 · · · · · • · · · · » 0 • 0 00 00 0000
N-(4-Kvano-1-methvlpiperidin-4-vl)-3-cvklohexvl-2-{[(diethylkarbamovl-imino)-morfolin-4-vl-methyn-amino)-propionamid (způsob H) (a) Ν,Ν-Diethylkarbamoylthiokvanát
Suspenze thiokyanátu sodného (3,30 g, 40,7 mmol) v suchém acetonitrilu (25 ml) byla při 80 °C přikapávána k roztoku N,N-diethyl-karbamoylchloridu (5,0 g, 36,9 mmol) v suchém acetonitrilu (15 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě 80 °C 50 min, ochlazena na teplotu laboratoře, potom zfiltrována přes jemnou skleněnou fritu. Získaný filtrát byl použit jako 0,9M roztok N,N-diethylio -karbamoylthiokyanátu v acetonitrilu.
(b) N-(4-Kvano-1-methvlpiperidin-4-vl)-3-cvklohexvl-2-(3-diethylamino-karbonyithioureidoj-propionamid
Roztok bis-hydrochloridové soli 2-amino-N-(-4-kyano-1-propyl15 -piperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamidu (560 mg, 1,53 mmol) a triethylaminu (500 pl, 3,59 mmol) v acetonitrilu (4 ml) byl smísen s roztokem Ν,Ν-diethylkarbamoylthiokyanátu v acetonitrilu (3,0 ml,
2,7 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě laboratoře a zakoncentrována na rotační odparce. Získaný zbytek byl čištěn— chromatografií (ethylacetát : hexany 1:1, potom ethylacetát a nakonec methanol : methylenchlorid 1 : 9 jako eluent), za získání požadovaného produktu jako žluté pevné látky (340 mg, 49 %). MS, m/z 451,3 = M+1.
Sloučenina uvedená V názvu byla připravena smísením roztoku získané thiourey (340 mg, 0,75 mmol) a triethylaminu (230 μΙ,
1,65 mmol) v suchém acetonitrilu (4 ml) s chloridem rtuťnatým (225 mg,
0,83 mmol) a morfolinem (200 μΙ, 2,23 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 4 hod, potom zfiltrována přes filtrační disk 0,45 pm. Získaný filtrát byl zfiltrován přes kolonu silikagelu (5% methanol/methylenchlorid jako eluent) a vzniklý surový produkt byl dále čištěn HPLC s použitím kolony 20 x 250 mm C18 s reverzními fázemi,
- v φφ φφ φφφ φφφφ
- 239
ΦΦ • φ φφφφ • · φφ φφφφ • ΦΦ φφφφ φ φ φ · · Φ φ φ φφ φφ φφ φφφφ kde jako eluent byl použit 20% acetonitril ve vodě až acetonitril. MS, m/z 504,6 = M+1.
Následující příklady byly připraveny paralelně se způsobem H:
Příklad 94
Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkárbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-pyrrolidin-1-yl-methyl}-karbamové. MS, m/z 461 = M+1.
o
Příklad 95 > Ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-piperidin-1yl-methyl}-karbamové. MS, m/z 477 =
M+1.
' '
Příklad 96 —Ethylester kyseliny {azepan-1-yl-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-----------------ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-methylen}-karbamové. MS, m/z 490 = M+1.
Příklad 97
Ethylester kyseliny {azocan-1-yl-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-methylen}-karbamové. MS, m/z 504 = M+1.
·♦·· ·· *· « 0 · * · 0
0000
- 24» : :
·
0 0 · 0 0 0 • « 0 · 0 0 0
00 ·0 0000
Příklad 98
Ethylester kyseliny 1-{[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-ethoxykarbonyliminomethyl}-piperidin-4karboxylové. MS, m/z 548 = M+1.
Příklad 99
Ethylester kyseliny 1 -{[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-ethoxykarbonyliminomethyl}-piperidin-3-karboxylové. MS, m/z 548 = M+1.
Příklad 100 .
Ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methylen]karbamové. MS, m/z 545 = M+ 1.
Příklad 101
Ethylester kyseliny {[1,4’]bipiperidinyl-1 ’-y|-[i-(4-kyano-1 -methyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-methylen}-karbamové. MS, m/z 559 = M+1.
Příklad 102
Ethylester kyseliny [[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-(4-fenylpiperazin-1-yl)-methylen]-karbamové. MS, m/z 553 = M+1.
·· · ·· · · ······
Příklad 103
Ethylester kyseliny [[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-(4-ethylpiperazin-1-yl)-methylen]-karbamové. MS, m/z 505 = M+1.
Příklad 104
Ethylester kyseliny {(4-acetylpiperazin-1-yl)-[1-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-methylen}-karbamové MS, m/z 519 = M+1.
Příklad 105
Ethylester kyseliny 4-{[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]ethoxykarbonyliminomethyl}-piperazin-1-karboxylové. MS, m/z 549 = M+1.
15
Příklad 106 _______Ethylester kyseliny [[1 -(4-kyano-X-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-(3,3,5-trimethyl-6-azabicyklo[3.2.1]okt-6-yl)-methylenj-karbamové. MS, m/z 544 = M+1.
Následující příklady mohou být také připraveny způsoby popsanými výše:
(4-kyano-1 -propyIpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[(ethylkarbamoyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentanové (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[(methansulfonyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[(karbamoylimino-morfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové
(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[(ethylkarbamoyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové (4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[(karbamoylimino-morfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové (4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[(methansulfonyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové
Ethylester kyseliny {[1 -(3-kyano-1 -cyklohexylmethylpyrrolidin-3io -ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové (3-kyano-1 -cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(ethyI-karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové (3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 215 -[(karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové (3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(methan-sulfonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové (3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(methan----------sulfonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentar!ové (3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(ethylkarbamoyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové (3-kyano-1 -cyklohexylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(karbamoyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové ethylester kyseliny {[1 -(3-kyano-1 -cyklohexylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)25 -3,3-dimethylbutylamino]morfolin-4-yl-methylen}-karbamové ethylester kyseliny ({1-[3-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové [3-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(ethyl
-karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové [3-kyano-1-(4-methylcykiohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové [3-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(methansulfonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentanové [3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(methan-sulfonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové io [3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(karbamoyl -iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové (3-kyano-1 -(1 -ethylpropyI)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(ethyl-karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové ethylester kyseliny ({1-[3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl15 -karbamoyl]-3,3-dimethylbutylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové ethylester kyseliny ({1-[3-kyano-1-(1-H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3----------------y | karbamoyl ]-3,3-d i m et h y I b u ty I a m i n o}- m o rf o I i n -4 -y I - methyl e n) karbamové [3-kyano-1-(1-H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(ethylkarbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentanové [3-kyano-1 -(1 -H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(methansulfonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl25 -pentanové [3-kyano-1-(1-H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyÍpentanové (1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(karbamoylimino-morfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové • ·
(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(ethylkarbamoyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové ethylester kyseliny {[1-(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové (1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(methansulfonyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové (3-kyano-1-fenethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(methan-sulfonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové ethylester kyseliny {[1-(3-kyano-1-fenethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)~3,310 dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové (3-kyano-1-fenethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(ethylkarbamoyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové (3-kyano-1 -fenethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(karbamoylimino-morfolin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové
N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-[(ethylkarbamoyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-[(methansuífonyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
2-[(karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-N-(4-kyano-1 -propyl-piperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamid
N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-[(ethylkarbamoyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
2-[(karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-N-(4-kyano-1-methyl25 -piperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamid
N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-[(methansulfonyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid ·' ·
*.245 ethylester kyseliny {[1-(3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové
N-(3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-[(ethyl5 -karbamoyliminomorfolin-4-yi-methyl)-amino]-propionamid
N-(3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-[(methan-sulfonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
2-[(karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-N-(3-kyano-1-cyklo-hexylmethylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexylpropionamid
N-(3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-[(methan-sulfonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
N-(3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-[(ethyl-karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
2-[(karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-N-(3-kyano-1-cyklo15 -hexylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexylpropionamid ethylester kyseliny {[1-(3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové ({1-[3-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové
N-[3-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexyl-2-[(ethylkarbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
2-[(karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-N-[3-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexylpropionamid
N-[3-kyano-1 -(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexyl-2 25 -[(methansulfonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
N-[3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexyl-2-[(methan-sulfonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid ·· ···· · · ·· ·· · · · · · · · · • ·· ·
2-[(karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-N-[3-kyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexylpropionamid
N-[3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexyl-2-[(ethyl-karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid ethylester kyseliny ({1-[3-kyano-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové
N-[3-kyano-1-(-H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexyl-2
-[(ethylkarbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
N-[3-kyano-1-(1-H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexyl-2-[(methansulfonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionámid
2-[(karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-N-[3-kyano-1-(1 H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexylpropionamid
N-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-yl)-2-[(karbamoyliminomorfolin-4-yl15 -methyl)-amino]-3-cyklohexylpropionamid
N-(1 -benzyl-3-kyanopyrjolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-[(ethylkarbamoyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid ethylester kyseliny {[1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklóhexylethylamino]-morfolin-4yl-methy!en}-karbamové
N-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-[(methansulfonyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
N-(3-kyano-1-fenethylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-[(methansulfonyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid ;ethylester kyseliny {[1 -(3-kyano-1 -fenethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-225 -cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylěn}-karbamové
N-(3-kyano-1-fenethylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-[(ethylkarbamoyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid *· ···· 44 4444 44 ·· · 4 4 4 4 · « · 4
2-[(karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-arnino]-H-(3-kyano-1-fenethyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexylpropionamid ethylester kyseliny {[1 -(4-kyano-1 -propylpiperidin-4-ylkarbamOyl)-3-methylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[(ethylkarbamoyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové (4-kyano-1 -přopylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[(methansulfonyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[(karbamoyliminoio -morfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové (4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[(ethylkarbamoyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové (4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[(karbamoylimino-morfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové (4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[(methansulfonyl-iminomorfolin-4ryl-methyl)-amino]-4-methylpentanové , .
ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3-methyíbutyíamiho]-morfoliri-4-ýl-méthylě7T}-kařbarnové ethylester kyseliny {[1-(3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-32ó -ylkarbamoyl)-3-methylbutylamino]morfolin-4-yl-methylen}-karbamové (3-kyano-1 -cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(ethyI-karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové (3-kyano-1 -cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(methan-sulfonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentanové (3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové (3-kyano-1 -cyklohexylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(methansulfonyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové • · ·· · ······ ·· ·· • · · · · ···«· • ¢4 ♦ · · 9 9 9 9 9 * Λ4Η - · · · · 9 9 · ·« Γν» ·· ·· ·· ··♦· (3-kyano-1 -cyklohexylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(ethylkarbamoyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové (3-kyano-1 -cyklohexylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(karbamoyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové ethylester kyseliny {[1 -(3-kyano-1 -cyklohexylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové ethylester kyseliny ({1-[3-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3- ; -ylkarbamoyl]-3-methylbutylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové [3-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(ethylio -karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-meth.ylpentanové [3-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové [3-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(methansulfonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanově [3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(methan-sulfonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové [3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(karbamoyl-1m i nomorfol i n-4-y l-měthyl)-ami no]-4-methy Ipentanové [3 kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(ethyl2o -karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové ethylester kyseliny ({1-[3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl-karbamoyl]-3-methylbutylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové ethylester kyseliny ({1-[3-kyano-1-(1-H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3-methylbutylamino}-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové [3-kyano-1-(1-H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(ethylkarbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové [3-kyano-1 -(1 -H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(methansulfonyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové • · ···· ·β ···« ·· ·· • · t · · · · · · · • rf · · · ···· ·
-♦ 249» -···»··· •τ · ♦ · ·· ······ [3-kyano-1 -(1 -H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-[(karbamoyliminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové (1-benzyl-3-kyanopýrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(karbamoy!imino-morfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové (1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(ethylkarbamoyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové (1 -benzy|-3-kyanopyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(karbamoylimino-morfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové (1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(methansulfonylio -iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové (3-kyano-1-fenethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(methansulfonyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové ethylester kyseliny {[1-(3-kyano-1-fenethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové is (3-kyano-1-fenethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(ethylkarbamoyl-iminomorfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-rhethylpentanové (3-kyano-1-fenethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(karbamoylimino-morfolin-4-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové -----------ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,32o -dimethylbutylamino]-fenylmethylen}-karbamové (4-kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[(ethylkarbamoyl-iminofenylmethyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[(methansulfonyl-iminofenylmethyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[(karbamoylimino-fenylmethyl)-amino]-4,4-dimethylpentanové ethylester kyseliny {[1 -(3-kyano-1 -cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl-karbamoyl)-3-methylbutylamino]-piperazin-1-yl-methylen}-karbamové • · to · ft to • to toto··
·· toto ·· · ·«·· ·· · « · ·« ·« · · ·· · ···· · · · toto «· ·· to··· (3-kyanó-1 -cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(ethyI-karbamoyliminopiperazin-1-yl-methyl)-amino]-4-méthylpentanové (3-kyano-1 -cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(methaní
-sulfonyliminopiperazin-1-yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové (3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-[(karbamoyliminopiperazin-1 -yl-methyl)-amino]-4-methylpentanové ethylester kyseliny ({1-[3-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylamino}-pyridin-4-yl-methylen)-karbamové
N-[3-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-yi]-3-cyklohexyl-2-[(ethylkarbamoyliminopyridin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
2-[(karbamoyliminopyridin-4-yl-methyl)-amino]-N-[3-kyano-1-(4-methyl-cyklohexyl)pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexylpropionamid
N-[3-kyano-1 -(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexyl-215 [(methansulfonyliminopyridin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
N-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-[(ethylkarbamoyl-imino-pyrazin-2-yl-methyl)-amino]-propionamid
2-[(karbamoyliminopyrazin-2-yl-methyl)-amino]-N-(4-kyano-1 -methyl-- . -pipeřidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamid
N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-[(methansulfonyl-iminopyrazin-2-yl-methyl)-amino]-propionamid ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-pyrazin-2-ylmethylen}-karbamové benzylester kyseliny {[1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-325 -methylbutylamino]-karbamoyliminomethyl}-karbamové benzylester kyseliny {[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methylbutylamino]ethylkarbamoyliminomethyl}-karbamové ·♦ ···· • φ ·« ····
-:231:·<· ···· benzylester kyseliny {[1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methylbutylamino]-methansulfonyliminomethyl}-karbamové « (4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(1,1-dioxo-1 Η-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethylpentanové (3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-(1,1-dioxo1 H-1X6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethylpentanové [3-kyano-1 -(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-(1, 1 -dioxo-1 H-1X6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethylpentanové [3-kyano-1 -(1 -ethylpropyl)-pyrroIidin-3-yl]-amid kyseliny 2-(1,1 -dioxoio -1 H-1X6-benzo[d]isothiazol-3-ylarriino)-4,4-dimethylpentanové [3-kyano-1-(1 H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-(1,1-dioxo-1 H-1 X6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethylpentanové (3-kyano-1 -fenethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-(1,1 -dioxo-1 H-1 λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethylpentanové (1- benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-(1,1-dioxo-1 Η-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethylpentanové
N-(3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-(1,1-dioxo-1 H-1X6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid
N-[3-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexyl-2- (1,120 -dioxo-1 H-1 Z6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid
N-[3-kyano-1 -(1 H-indoi-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexyl-2-(1,1 -dioxo-1 H-1 X6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid
N-(3-kyano-1 -fenethylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-(1,1 -dioxo-1 H-1 λ6-benzó[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid
N-(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-(1,1 -dioxo-1 H-1 λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid (4-kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(1,1 -dioxo-1 H-1 λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4-methylpentanové • · · · • ·
(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(1,1-dioxo-1 H-1 λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4-methylpentanové (3-kyano-1cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-(1,1-dioxo-1H-1 X6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4-methylpentanové (3-kyano-1 -cyklohexylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-(1,1 -dioxo-1 H-1X6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4-methylpentanové [3-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin73-yl]-amid kyseliny 2-(1,1-dioxo-1 H-1 Á6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4-methylpentanové [3-kyano-1 -(1 -ethylpropyl)-pyrroIidin-3-yl]-amid kyseliny 2-(1,1 -dioxoio -1 H-1X6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4-methylpentanové [3-kyano-1-(1 H-indol-3-ylměthyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-(1,1-dioxo-1 H-1 X6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4-methylpentanové (3-kyano-1-(1-fenethylpyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 2-(1,1-dioxo-1 H-1X6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4-methylpentanové (1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-(1,1-dioxo-1 H-1 λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylaminó)-4-methylpentanové
N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl-cyklohexyl-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ylamino)-propionamid (4-kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4-methyl-2-(3-oxo-3H20 -isoindol-1-ylamino)-pentanbvé
N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(3,4-dihydro-1Hpyrano[4,3-c]pyridin-5-ylamino)-propionamid (4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(3,4-dihydro-1H- pyrano[4,3-c]pyridin-5-ylamino)-4,4-dimethylpentanové .
(4-kyano-1methylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(3,4-dihydro-1 H-pyrano[4,3-c]pyrídin-5-ylaminó)-4-methylpentariové
N-(3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-(isochino'lin-1-ylamino)-propionamid s
• · ·
(3-kyano-1 -cyklohexylmethylpyrrolidin-3-yl)-amid 2-(isochinolin-1 -ylamino)-4,4-dimethylpentanové (3-kyano-1-cyk|ohexylmethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny (2-(isochinolin-1-ylamino)-4-methylpentanové (3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 2-(imidazo[1,5-a]-pyridin-3-ylamino)-4-méthylpentanové (3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidÍn-3-yl)-amÍd kyseliny 2-(imidazo[1,5-aJ-pyridin-3-ylamino)-4,4-dimethylpentanové
N-(3-kyano-1 -cyklohexylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-(imidazo[1,5-a]10 -pyridin-3-ylamino)-propionamid
J
N-[3-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexyl-2-(8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-6-ylamino)-propionamid [3-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 4-methyl2-(8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-6-ylamino)-pentanové [3-kyano-1-(4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-6-ylamino)-pentanové amid kyseliny 2-{1 -[3-kyano-1 -(1 -ethylpropyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutylamino}pyrimidin-4-karboxylové amid kyseliny 2-{1-[3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl-karbamoyl]20 3-methylbutylamino}-pyrimidin-4-karboxylové amid kyseliny 2-{1 -[3-kyano-1 -(1 -ethylpropyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethylamino}-pyrimidin-4-karboxylové (3-kyano-1 cyklopentylmethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 4-methyl-2-(2-ΟΧΟ-1,2-dihydrochinazolin-4-ylamino)-pentanové
N-(3-kyano-1-cyklopentylmethylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-(2-oxo-1,2-dihydrochinazolin-4-ylamino)-propionamid (3-kyano-1-cyklopentylmethylpyrrolidin-3-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-1,2-dihydrochinazolin-4-ylamino)-pentanové • ·
N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(4-oxo-3,4-dihydro-ftalazin-1-ylamino)-propionamid (4-kyano-1-propylpipéridin-4-yl)-amid kyseliny 4-methyl-2-(4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1-ylamino)-pentanové (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(4-oxo-3,4-dihydroftalazin-1-ylamino)-pentanové (4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(1 H-indazol-3-ylamino)-4-methylpentanové (4-kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(1 H-indazol-310 -ylamino)-4,4-dimethylpentanové
N-[4-kyano-1 -(2-hydroxyethyl)-piperidin-4-yl]-3-cyklohexyl-2-(1 H-indazol-3-ylamino)-propionamid (4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4-methyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentanové
N-[4-kyano-1 -(2-hydroxyethyl)-piperidin-4-yl]-3-cyklohexyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid (4-kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(6-hydroxy-1,1 -dioxo20 -1 H-1X6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethylpentanové [1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylenamid kyseliny morfolin-4-karboxylové [1 -(4-kyano-1 -propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylenamid kyseliny 4-methylpiperazin-1 -karboxylové (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-{[morfolin-4-yl-(2-morfolin-4-yl-ethylkarbamoylimino)-methyl]-amino}-pentanové • · · · · · • · A · A A
N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-{[N-(5-methyloxazol-2-yl)-morfolin-4-karboximidoyl]-amino}-propionamid
N-(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-{[N-(1 -methyM H-imidazol-2-yl)-morfolin-4-karboximidoyl]-amino}-propionamid
N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-{[N-(2-methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)-morfolin-4-karboximidoyl]-amino}-propionamid ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-(2-oxa-5-azabicyklo[2.2.1]hept-5-yl)--methylen]karbamové ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-(2-methoxymethylmorfolin-4-yl)-methylen]-karbamové ethylester kyseliny [[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-(2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-methylen]15 -karbamové
N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-{[N-(4-methoxy-fenyl)morfolin-4-karboximidoyl]-amino}-propionamid
4-({N-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl-ethyl]morfolin-4-karboximidoyl}-amino)-benzamid 20 kyselina 2-({N-[ 1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-morfolin-4-karboximidoyl}-amino)-oxazol-5karboxylová kyselina 2-({N-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cykÍo-hexylethyl]-morfolin-4-karboximidoyl}-amino)-oxazol-4-karboxylová kyselina 5-({N-[ 1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklo-hexylethyl]-morfolin-4-karboximidoyl}-amino)-pyridin-2-karboxylová amid kyseliny 2-({N-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-morfolin-4-karboximidoyl}-amino)-3H-imidazol-4-karboxylová ·· ···· ·· ··♦· ·· ··
2-[(N-benzooxazol-2-yl-morfolin-4-karboximidoyl)-amino]-N-(4-kyano--1methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamid
N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-[(N-thiazol-2-yl-morfolin-4-karboximidoyl)-amino]-propionamid
N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-{[N-(5-fenylthiazol-2-yl)-morfolin-4-karboximidoyl]-amino}-propionamid
2-{[N-(5-karbamoylmethyloxazol-2-yl)-rnorfolin-4-karboximidoyl]-amino}-N-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamid
N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-{[N-(2-methyloxazol10 -5-yl)-morfolin-4-karboximidoyl]-amino}-propionamid
N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(5,6-dihydro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-3-ylamino)-propionamid
N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(5,6,8,8a-tetrahydro-1 H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-3-ylamino)-propionamid ethylester kyseliny [[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-(2-methylkarbamoylrnorfolin-4-yl)-methylen]-karbamové ethylester. kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-[3-(1-methylkarbamoyl-2-fenylethylkarbamoyl)20 -morfolin-4-yl]-methylen}-karbamové
N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(1H-indol-2-yl~amin)propionamid ethylester kyseliny ([1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2-naftalen-2-yl-ethylamino]-morfolin-4-yl-methylen)-karbamové ethylester kyseliny ([1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl-karbamoyl)-2~(6dimethylaminomethyl,naftalen-2-yl-ethylaminoJ-morfolin-4-yl--methylen)karbamové
2-(benzooxazol-2-ylamino)-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cykiohexylpropionamid .
(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(benzooxazol-2-ylamino)-4,4-dimethylpentanové
2-(benzothiazol-2-ylamino)-N-(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamid (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(benzothiazol-2-ylamino)-4,4-dimethylpentanové
2-0 H-benzoimidazoÍ-2-ylamino)-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamid (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-0 H-benzoimidazol-2io -ylamino)-4,4-dimethylpentanové
N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(6-methansulfonyl-amino-2H-indazol-3-ylamino)-propionamid (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(6-methansulfonyl-amino-2H-indazol-3-ylamino)-4,4-dimethylpentanové
2-(benzo[d]isoxazol-3-ylamino)-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamid (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(benzo[d]isoxazol-3-ylamino)-4,4-dimethylhexanové
2-(benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-320 -cyklohexylpropionamid (4-kyano-1 -propyIpiperidin-4-yI)-amid kyseliny 2-(benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethylpentanové
N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(7-methansulfonyl-aminoimidazo[1,5-d]pyridin-3-ylamino)-propionamid (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-(7-methansulfonyl-aminoimidazo[1,5-a]pyridin-3-yiamino)-4,4-dimethylpentanové (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 2-[1-(2-karbamoylethyl)-1 H-imidazol-2-ylamino]-4,4-dimethylpentanové • · · · · · ··« · • · · · · · · · ♦ ·
N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(3-ureidopyridin-2-ylamino)-propionamid (4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(3-ureidopyridin-2-ylamino)-pentanové
2-[ 1 -(2-karbamoylethyl)-1 H-imidazol-2-ylamino]-N-(4-kyano-1 -methyl-piperidin-4-yl)-3-cyklohexylpropionamid (4-kyano-1 -propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(4-ťrifluormethylpyrimidin-2-ylamino)-pentanové ethylester kyseliny {[1 -(1 -benzyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2io -cyklohexylethylimino]-morfolin-4-yl-methyl}-methylkarbamové benzylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-isopropylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové * cyklopentylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-ethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové
2-methoxyethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-fenethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-morfolin-4-yl-methylen}karbamové ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-cyklohexylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylamino]-fenylmethyleh}-karbamové 20
Způsoby terapeutického využití
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při inhibici aktivity katepsinu S, K, F, L a B. Sloučeniny jsou tedy použitelné při blokování onemocnění způsobených těmito cysteinovými proteázami.
Sloučeniny podle vynálezu účinně blokují degradaci invariantního řetězce na CLIP působením katepsinu S, a tím inhibují předkládání antigenu a imunitní odpovědi specifické pro antigen. Řízení imunitních odpovědí specifických pro antigen je přitažlivým prostředkem pro léčení autoimunitních onemocnění a jiných nežádoucích imunitních odpovědí »· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · ·· ·;·
zprostředkovaných T-buňkami. Poskytují se tedy způsoby léčení s využitím sloučenin podle vynálezu pro tyto stavy. Patří sem autoimunitní onemocnění a jiná onemocnění, kterých se účastní nesprávné imunitní odpovědi specifické pro antigen, včetně bez omezení revmatoidní artritidy, systémové lupus erythematosus, Crohnovy nemoci, ulcerativní kolitidy, roztroušené sklerózy, syndromu Guillain-Barre, lupénky, Gravesovy nemoci, myasthenia gravis, sklerodermie, glomerulonefritidy, atopické dermatitidy, diabetes mellitus závislé na inzulínu a astmatu. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity pro léčení jiných stavů souvisejících s extracelulární proteolýzou jako je Alzheimerova choroba a ateroskleróza. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity pro léčení jiných onemocnění spojených s nesprávnými autoimunitními odpověďmi, imunitními odpověďmi zprostředkovanými Tbuňkami nebo extracelulární proteolýzou podmíněnou katepsinem S, is která není příbuzná s výše uvedenými onemocněními nebo onemocněními diskutovanými v části Podstata vynálezu. Proto také . vynález poskytuje způsoby modulace autoimunitního onemocnění, které zahrnují podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu pacientovi v případě potřeby takového léčení.
2o Sloučeniny podle vynálezu také inhibují katepsin K. Takto mohou blokovat nesprávnou degradaci kostního kolagenu a jiné proteázy kostní matrice. Poskytuje se tedy způsob léčení onemocnění, při kterých mají tyto procesy úlohu, jako je osteoporóza. Inhibice katepsinů F, L a B spadá také do rámce vynálezu v důsledku podobnosti účinných míst v cysteinových proteázách, jak bylo popsáno výše.
Pro terapeutické použití mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány v jakékoli běžné dávkové formě jakýmkoli běžným způsobem. Způsoby podávání zahrnují bez omezení intravenózní, intramuskulární, subkutánní, intrasynoviální, infuzní, sublingvální, transdermální, orální, topické nebo inhalační -podávání. Výhodné způsoby podávání jsou orální a intravenózní.
•9 «999 «« 9999 99 99
9 9 . 9 9 9 9 9 · ·
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány samostatně nebo v kombinaci s adjuvantními látkami, které zvyšují stabilitu inhibitorů, umožňují u některých provedení podávání farmaceutických prostředků s jejich obsahem, poskytují zlepšené rozpouštění nebo dispergaci, zvyšují inhibiční aktivitu, poskytují doplňkovou terapii apod., včetně jiných aktivních složek. Tyto kombinační terapie s výhodou využívají nižších dávek běžných terapeutických prostředků, čímž zabraňují možné toxicitě a nepříznivým vedlejším účinkům, ke kterým dochází, jestliže se tyto látky používají při monoterapii. Sloučeniny podle vynálezu mohou io být fyzicky kombinovány s běžnými léčivy nebo jinými pomocnými látkami do jediného farmaceutického prostředku. Prostředky mohou být . · potom s výhodou podávány společně v jediné dávkové formě. V některých provedeních obsahují farmaceutické prostředky s obsahem těchto kombinací sloučenin alespoň přibližně 15 % hmotnostních, ale
Mis výhodněji alespoň přibližně 20 % hmotnostních sloučeniny podle vynálezu, nebo kombinace. Sloučeniny mohou být alternativně podávány odděleně (buď postupně nebo souběžně). Oddělené dávkování umožňuje větší pružnost dávkovacího režimu.
Jak je uvedeno výše, dávkové formy sloučenin podle vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné nosiče a adjuvans známé odborníkům v oboru. Mezi tyto nosiče a adjuvans patří například iontoměniče, oxid hlinitý, stearan hlinitý, lecitin, sérové proteiny, pufrační látky, voda, soli nebo elektrolyty a látky na bázi celulózy. Mezi výhodné dávkové formy patří tablety, kapsle, kapsle ve tvaru tablet, kapaliny, roztoky, suspenze, emulze, pastilky, sirupy, prášky pro rekonstituci, granule, čípky a transdermální náplasti. Způsoby výroby těchto dávkových forem jsou známé (viz například H. C. Ansel a N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)). Dávkování a další požadavky jsou odborníkům v oboru známé a mohou být odborníkem zvoleny z dostupných metod a technik vhodných pro konkrétního pacienta. V některých provedeních může být rozmezí dávkování přibližně 10 až 1000 mg/dávku pro pacienta o «· ·99· ·* ···· ·· ·· • · · · · · · · · · hmotnosti 70 kg. I když může dostačovat jedna dávka za den, může být podáváno až pět dávek za den. Pro orální dávky může být nezbytné podávání až do 2000 mg/den. Jak bude odborníkovi v oboru zřejmé, v závislosti na konkrétních faktorech může být .nezbytné používat nižší nebo vyšší dávky. Například specifické režimy dávkování a léčení budou záviset na faktorech jako je celkový zdravotní profil pacienta, vážnost a průběh onemocnění pacienta nebo jeho dispozice k takovému onemocnění, a úsudek ošetřujícího lékaře.
io Hodnoceni biologických vlastností
... Exprese a čištění rekombinantního lidského katepsinů S
Klonování lidského katepsinů S ( U937 RNA byla zpracována reverzní transkriptázou/polymerázovou řetězovou reakcí s primerem A (5’cacaatgaaacggctggtttg3’) a primerem B (5’ctagatttctgggtaagaggg3j navrženými pro specifickou amplifikaci cDNA katepsinů S. Výsledný fragment DNA o velikosti 900 bp byl subklonován do plasmídu pGEM-T (Promega) a sekvenován pro potvrzení identity. Tento konstrukt byl použit pro všechny následné manipulace. Tento postup je typický pro klonování známých genu a běžně se používá v oboru.
Lidský Pre-Pro-Gat S byl vyjmut z vektoru pGem-T (Promega, 2800 Woods Hollow Rd, Madison, Wl 53711) štěpením restrikčním enzymem Sacll a následně zpracován působením T4 DNA polymerázy pro vytvoření zarovnaného konce, a potom bylo provedeno druhé štěpení restrikčním enzymem Sall. Fragment byl subklonován do donorového plasmidu pFastBael (GibcoBRL, 8717 Grovemont Cr., Gaithersburg, MD 20884), který byl rozštěpen restrikčním enzymem BamHI a jehož konce byly zarovnány a potom štěpeny restrikčním enzymem Sall. Tato ligační směs byla použita pro transformaci kompetentních buněk DH5a (GibcoBRL), které byly vysety na plotny LB »< 9999
9 9 «9 9
99 • -· 262 «· · · · 99 Τ'·'· ,, 99
9 9 9
9 9
9999 obsahující 100 pg/ml ampicilinu. Kolonie byly pěstovány přes noc v kultivačním médiu LB s obsahem 50 pg/ml ampicilinu, plasmidová DNA byla izolována a správnost vložení byla potvrzena štěpením restrikčními enzymy. Rekombinantní donorový plasmid pFastBac byl transformován do kompetentních buněk DHIOBac (GibcoBRL). Velké bílé kolonie byly odpíchnuty z ploten LB obsahujících 50 pg/ml kanamycinu, 7 pg/mlgentamycinu, 10 pg/ml Tetracyklinu, 100 pg/ml Bluo-gal a 40 pg/ml IPTG. DNA byla izolována a použita pro transfekci hmyzích buněk Sf9 použitím činidla CelIFECTIN (GibcoBRL). Buňky a supernatant byly sklizeny po 72 hod. Virový supernatant byl dvakrát pasážován a přítomnost Cat S byla potvrzena PCR supernatantu.
Buňky SF9 byly infikovány rekombinantním bakulovirem při MOI 5 po dobu 48 až 72 hod. Usazené buňky byly lyžovány a inkubovány v pufru“ při pH 4,5 při 37 °C 2 hod pro aktivaci Cat S z proformy do aktivní zralé formy (Bromme, D & McGrath, M., Protein Science, 1996, 5: 789 791). Přítomnost Cat S byla potvrzena SDS-PAGE a westernovým přenosem použitím králičí protilátky proti lidskému proCat S.
Inhibice katepsinu S
Lidský rekombinantní katepsin S exprimovaný v bakuloviru se používá při konečné koncentraci 10 nM v pufru. Pufr je 50 mM Na acetát, pH 6,5, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM TCEP. Enzym se inkubuje s každou sloučeninou nebo DMSO 10 min při 37 °C. Substrát 7-amino-4-methylkumarin, CBZ-L-valyl-L-valyl-L-argininamid (syntéza na zakázku firmou Molecular Probes) se zředí na 20 μΜ ve vodě (konečná koncentrace 5 μΜ), přidá se k testovacímu roztoku a inkubuje se dalších 10 min při 37 °C. Aktivita sloučeniny se měří zmenšením fluorescence ve srovnání s kontrolou DMSO při odečítání s excitací 360 nm a emisí 460 nm.
·< ··*· ·· ···· • · ·· ·· « · · • · • · ·· £63’
9 9 9
Λ 9 9 9 ·· 99
9 9
9 9
9999
Příklady uvedené výše byly testovány výše uvedeným testem na inhibici katepsinu S. Všechny sloučeniny měly hodnoty IC50 100 μM nebo nižší.
Inhibice katepsinu K, F, L a B
Inhibice těchto enzymů konkrétními sloučeninami podle vynálezu může být zjišťována bez nadměrného experimentování použitím . . způsobů uznávaných v oboru, které jsou popsány v následující literatuře, která se tímto zařazuje odkazem:
Testy na katepsin B a L je možno nalézt v následujících odkazech:
1. Methods in Enzymology, díl 244, Proteolytic Enzymes: Serin and
Cystein Peptidases, Alan J. Barrett, ed.
L Test na katepsin K lze nalézt v následujícím odkazu:
2. Bromme, D., Okamoto, K., Wang, Β. B., a Biroc, S. (1996) J. Biol.
Chem. 271, 2126 - 2132.
Testy na katepsin F mohou být nalezeny v následujících odkazech:
3. Wang, B., Shi, G. P., Yao, P. M., Li, Z., Chapman, H. A., a
Bromme, D. (1998) J. Biol. Chem. 273, 32000 - 32008.
4. Santamaria, I., Velasco, G., Pendas, A. M., Paz, A., a Lopez-Otin,
C. (1999) J. Biol. Chem. 274, 13800 - 13809.
f
Výhodné sloučeniny, u kterých se vyhodnocuje inhibice katepsinu K, F, L a B výše uvedenými testy, mají vhodně hodnoty IC50 100 μΜ nebo nižší.
Zastupuje:

Claims (35)

1. Sloučenina vzorce (I):
kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, tetrahydropyranyl, 10 tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, hexahydrópyrimidinyl, hexahydropyridazinyl, piperazinyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2yl-amin, dihydrooxazo.lyl, 1,2-thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6thiadiazinanyl-1,1-dioxid, isothiazolidinyl-1,1-dioxid nebo imidazolidinyl-2;4-dion, kde každá tato skupina je popřípadě
15 substituována jednou nebo více skupinami R5;
Y je O nebo S;
Rf je C1-5-alky[, C1-5-alkoxy, aryloxy, C3-7-cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, tetrahydronaftyl, C1-5-alkylsulfonyl-C1-5-alkyl, C3-7-cykloalkylsulfonýl-CI-5-alkyl, arylsulfonyl-C1-5-alkyl, pyrrolidinyl,
20 piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyražinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl, chinoxalinyl,
25 nebo amino; kde Rf je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra; ‘
Ra je C1-5-alkyl, C3-7-cykloalkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl,. furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, • · •15 •· · ·· ·· ······ triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-5-alkoxy, C1-5-alkanoyl, C1-5alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-8alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je C1-5-alkanoylamino, aroylamino, C1 -5-alkylthio, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, C1-5alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-5-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, 01-5-alkyl-sulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-5-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl,
-: 263 chinazolinyl nebo chinoxalinyl, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
5 Rb je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, C1-5-alkoxy, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino;
R2 je atom vodíku nebo C1-3-alkyl;
R3 je atom vodíku, C1-5-alkyl, C2-5-alkylen, C3-7-cykloalkyl, aryl10 -C1-3-alkyl nebo aryl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1 -5-alkyl, C3-7-cykloalkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, řthienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl,
15 triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl,-indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-5-alkoxy, aryloxy, C1-5-alkanoyl, aroyl, C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Cl-5-alkanoyloxy, aroyloxy, karbamoyl, kde
20 atom dusíku může,být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1 -5-álkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl', thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl,
25 benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rc je C1-5-alkanoylamino, aroylamino, C1 -5-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo
30 sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, • · · · · · • · · · · · · · · piperidinyl, morfolinyí, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl,
5 chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, C1-5-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-5 alkyl-karbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-5-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-5-alkylaminosulfonyl, árylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono10 nebo disubstituován skupinou C1-5-aIkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl,
15 chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rdi
Rd je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, arylalkyl, C1-520 -alkoxy, aryloxy, aryl-G1-5-alkoxy, aroyl, amino, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino;
R4 je atom vodíku nebo C1-3-alkyl;
R5 je C1-5-alkylový řetězec popřípadě přerušený jedním nebo dvěma
25 atomy O nebo S, fenyl, naftyl, aryl-C1-3-alkyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, C1-5-alkanoyl, aroyl, C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1 -5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, .piperidinyl,
30 morfolinyí, piperazinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, benzimidazolyl nebo chinolinyl, • · • · · · • ·
2BS nebo R5 je C1-5-alkanoylamino, aroylamino, C1 -5-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-5alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-5-alkyiaminosulfonyl,
5 arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrídinyl, pyridinylkarbonyl, pyrimidinyl, pyrazinyl,
10 indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo arylsulfonyl, nebo R5 je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re; ‘
15 Re je C1-5-a1kyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl,, _ thiopyranyl, furanyl, thienyl pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl,
20 chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl, chinoxalinyl, C1-5-alkoxy, aryloxy, aroyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl nebo pyrídinyl, halogen, hydroxy,
25 oxo, karboxy, kyano, nitro, benzyloxy, aryl-C1-3-alkoxykarbonyl, amidino nebo guanidino;
X je O nebo S, a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl nebo tetrahydrothiopyranyl, kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Y je O;
5 R1 je C1-3-alkyl, C1-3-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, tetrahydronaftyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, pyridinyl, isoxazolyl, pyrazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoisoxazolyl nebo amino; kde R1 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
10 Ra je C1-3-alkyl, fenyl, naftyl, piperidinyl, indolinyl, morfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, benzimidazolyl, C1-3-alkoxy, CI-3-alkanoyl, fenoxy, naftyloxy, benzyloxy, C1-3-alkoxy-karbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl,
15 fenyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl nebo pyridinyl, nebo Ra je C1-5-alkanoylamino, benzoylamino, C1-3alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou alkyl,
20 fenyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, thienyl nebo pyridinyl,
C1-3-alkoxykarbonylamino, C1-5-alkylkarbamoyloxy, C1-5-alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-5-alkyl-aminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C125 -5-alkyl, fenyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl nebo pyridinyl, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, nitro nebo kyano, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
Rb je halogen, hydroxy, benzyloxy, oxo nebo kyano;
30 R2 je atom vodíku;
R3 je C1 -5-alkyl nebo C2-5-alkylen, C4-6-cykloalkyl nebo benzyl, kde R3 je popřípadě substituovanýjednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-4-alkyl, C5-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, C1-4-alkoxy, fenoxy, benzoyl, benzyloxy, indolinyl, imidazoiyl, C1-35 -alkylthio, C1 -3-alkylsulfonyl, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, nitro nebo kyano, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd;
Rd je methyl, fenyl, benzyl, benzyloxy, C1-3-alkoxy, halogen, hydroxy, nitro nebo kyano;
10 R4 je atom vodíku;
R5 je C1-4-alkylový řetězec popřípadě přerušený jedním atomem O nebo S, fenyl, fenyl-C 1 -2-alkyl, furanyl, pyrimidinyl, thienyl, C1-3-alkanoyl, benzoyl, C1-4-alkoxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou
Ί5 C1-5-alkyl, fenyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl nebo pyridinyl, C1-3-alkylthio, fenylthio, C1-5alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, CÍ-5-alkylamino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou naftylsulfonyl nebo pyridinylkarbonyl, halogen, hydroxy,
20 karboxy, oxo nebo kyano, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-3-alkyl, C5-6-cykloalkyl, fenyl, naftylmethyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, imidazoiyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, C1-425 alkoxy, benzoyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, fenyl, piperidinyl, morfolinyl, furanyl, thienyl nebo pyridinyl, halogen, hydroxy, oxo nebo kyano; a
X je O.
2T1: 3. Sloučenina podle nároku 2, kde:
Ri je methyl, ethyl, fenyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, pyridinyl, pyrazinyl, furanyl, thienyl, benzyl, benzofuranyl, cyklohexyl, chinolinyl nebo amino; kde Ri je popřípadě
5 substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je C1-3-alkyl, fenyl, piperidinyl, thienyl, C1-3-alkoxy, fenoxy, C1-3-alkanoyl, C1-3-alkoxykarbonyl, benzyloxy, C1-3-alkanoylamino, thiofenyl, benzimidazolyl, . C1 -3-alkylthio nebo chloro, Ra může být dále popřípadě substituovaný io jednou nebo více skupinami Rbl
Rb je bromo, chloro, fluoro, jodo, hydroxy, oxo nebo kyano;
R3 je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, propenyl, butenyl, isobutenyl, C3-7-cykloalkyl nebo benzyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
15 Rc je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, cyklohexyl, fenyl, naftyl, imidazolyl, indolinyl, cyklohexyl, bromo, chloro, fluoro, jodo, hydroxy, oxo, karboxy, nitro, benzoyl, benzyloxy, N-benzylimidazolyl nebo kyano, Rc může být dále
20 popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd;
Rd je methyl, methoxy, ethoxy, chloro, fluoro, nitro nebo hydroxy;
R5 je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc-butyl, fenyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl,
25 isopropoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, isobutyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl a pyrimidinyl, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, fenyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, terc-butoxy49 9449
-karbonyl, bromo, chloro, fluoro, jodo, hydroxy, oxo nebo kyano.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde:
5 Het je piperidinyl nebo pyrrolidinyl;
Rf je N-acetylaminofenyl, chlorofenyl, methoxyfenyl, m-fenoxyfenyl, morfolinyl, pyrazinyl, pyridinyl, furanyl, chlorthienyl, thienyl nebo thienylmethyl;
R3 je n-butyl, isobutyl, 2,2-dimethylpropyl, cyklohexylmethyl, pio -methoxybenzyl nebo 2-naftylmethyl; a kde konfigurace na stereochemickém centru definovaném skupinami R2 a R3, pokud jsou různé, a atomem uhlíku, na který jsou navázány, je definována jako L; a
R5 je methyl, propyl, isopropyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 15 benzyl, fenethyl, Ν,Ν-dimethylaminoacetyl nebo pyrimidinyl.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde:
Het je piperidin-4-yl nebo pyrrolidinyl;
R1 je morfolinyl nebo N-acetylaminofenyl;
20 R3 je 2,2-dimethylpropyl nebo cyklohexylmethyl; a
R5 je methyl, propyl, isopropyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, fenethyl, Ν,Ν-dimethylaminoacetyl nebo pyrimidinyl.
6. Sloučenina vzorce (II):
:273:
kde:
Het je azepanyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, oxepanyl,
5 tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, ' tetrahydrofuranyl, oxetanyl, azocanyl, oxocanyl, 1,3-diazocanyl, 1,4-diazocanyl, 1,5diazocanyl, 1,3-dioxocanyl, 1,4-dioxocanyl, 1,5-dioxocanyl, 1,3oxazocanyl, 1,4-oxazocanyl, 1,5-oxazocanyl, 1,3-diazepanyl, 1,4diazepanyl, 1,3-dioxepanyl, 1,4-dioxepanyl, 1,3-oxazepanyl, 1,4io oxazepanyl, 1,2-thiazocanyl-1,1-dioxid, 1,2,8-thiadiazocanyl-1,1dioxid, 1,2-thiazepanyl-1,1 -dioxid, 1,2,7-thiadiazepanyl-1,1-dioxid, tetrahydrothiofenýl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropyridazinyl, piperazinyl, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, pyrazolidinyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydroimidazo--lyl, isoxazolinyl,
15 oxazolidinyl, 1,2-thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6--thiadiazinanyl-1,1 dioxid, isothiazolidinyl-1,1-dioxid, imidazo--lidinyl-2,4-dion, imidazolidinyl, morfolinyl, dioxanyl, tetrahydropyridinyl, thiomorfolinyl, thiazolidinyl, dihydropyranyl, dithianyl, dekahydrochinolinyl, dekahydroisochinolinyl, 1,2,3^,420 tetrahydrochinolinyl, indolinyl, oktahydrochinolizinyl, dihydroindolizinyl, oktahydroindolizinyl, oktahydroindolyl, dekahydro-chinazolinyl, dekahydrochinoxalinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-chinazolinyl nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinyl;
skupinou C6-C10 přemostěná skupina bicyklo, kde jeden nebo
25 více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno heteroatomem zvoleným z N, O a S;
kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami R5;
Y je C(O), C(S) nebo S(O)2;
φφ φφφφ ♦* φφφφ φφ ·· φ φ · · φ .· · φ φ φ
Rf je vazba, atom vodíku, C1-10-alkyl, C1-10-alkoxy, aryloxy, C3-8-cykloalkyl, C3-8-cykloalkyloxy, aryl, benzyl, tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl, C1-10-alkylsulfonyl-C1-10-alkyl, C3-8-cykloalkylsulfonyl-C1-10-alkyl, arylsulfonyl-C1-10-alkyl,
5 heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tetrazolyl, ιό pyrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzisoxazolyl, chinolinyl, tetrahydrochinolinyl, isochinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, chinazolinyl, tetrahydrochinazolinyl, benzoxazolyl a chinoxalinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupin
15 popsaných - v tomto odstavci, hydroxy nebo amino; kde Rf je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, C1-10-alkyl, C3-8-cykloalkyl, aryl, tetra-hydronaftyl, indenyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl,
20 thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-10-alkoxy, C1-10-alkanoyl, C125 10-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-10-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle .mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl,
30 thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, • · ·»· · • · ··· · benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je C1-10-alkanoylamino, aroylamino, C1-10alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z. atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je C1-10-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-10-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-10-aíkylšulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-10-alkylamino-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd; s podmínkou, že R-ι a Ra nemohou současně znamenat vazbu;
Rb znamená C1-6-nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec popřípadě částečně • 4 ΜΙ» ·* ·»'· «· »« • · · · · · · 9 · ·
27S - ·: :
·· · ·· ·· ···· nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno skupinou O, N, S(O), S(O)2 nebo S, a kde uvedený řetězec je popřípadě nezávisle substituovaný 1 až 2 oxoskupinami, -NH2,
5 nebo jednou nebo více skupinami C1-4-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzoio -thienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl;
nebo Rb je C3-6-cykloalkyl, aryl, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, mono-C1-5-alkylamino, di-C1-5-alkylamino, karboxamid, amidino
15 nebo guanidino;
R2 je atom vodíku nebo C1 -3-alkyl;
R3 znamená vazbu, atom vodíku, C1-10-alkyl, C2-10-alkylen, C3-8-cykloalkyl, aryl-C1-5-alkyl nebo aryl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
20 Rc je C1 -10-alkyl, C3-8-cykloalkyl, aryl, indanyl, indenyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]-heptanyl, bicyklo[3.1.Ojhexanyl, bicyklo[1.1 .Ijpentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, dekahydronaftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl,
25 indolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, tetrahydro-pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, dihydrobenzofuranyl, oktohydrobenzofuranyl, benzofuranyl, benzothienyl,
30 benzimidazolyl, benzthiazolyl, tetrahydrochinolinyl, chinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl,
9 9 999 ♦ •Φ «·«· • · ·9
9 9 9
-:277:·· · ·< ·*Μ
9 « ·
9 9 9
9 9 9 • ·. · ·
99 99 chinoxalinyl, C1 -10-alkoxy, aryloxy, C1-10-alkanoyl, aroyl, C1-10-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, C1-10-alkanoyloxy, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl,
5 pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benz-imidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, io chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rc je C1-10-alkanoylamino, aroylamino, C1-10alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthío, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, uřeido, kde každý z atomů dusíku může být is nezávisle substituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl,
20 benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rc je C1-10-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-10-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-10-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-10-alkylamino25 -sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl,
30 pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl,
99 ····
9« 9999
278:
99 ·
9 9 9
9«9 9 · ' 9 9
9 9 9 9
99 99
99 49 • 9 9 9
9 9 ·
9 9 9 • 9 9
99 9999 nebo Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Rd je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, aryl-C1-5-alkyl,
5 C1-5-alkoxy, aryloxy, aryl-C1-5-alkoxy, aroyl, amino, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří nearomatický 5 až 7-členný cykloalkylový nebo io heterocyclický kruh;
R4 je atom vodíku, hydroxy nebo C1-3-alkyl;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-10-alkyl, C1-10alkoxy-C 1-10-alkyl, C1-10-alkylamino-C1-10-alkyl, C1 -10-alkyl-thio-C1-10-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid
15 nebo sulfon, C1-10-alkoxy, aryloxy, C3-8-cykloalkyl, aryl, benzyl, tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl, C3-7-cykloaíkylsulfonyl-C1-5-alkyl, arylsuIfonyl-C 1-5-alkyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, tetrahydro20 -thiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridizinyl, tetrazolyl, triazolyl, pyrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, tetrahydrochinolinyl, isochinolinyl, tetrahydroisochinolinyl,
25 chinazolinyl, tetrahydrochinazolinyl, benzoxazolyl a chinoxalinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-10-alkanoyl, aroyl, C1-10-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-10-alkoxykarbonyl, aryl-C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom 3o dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou
C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thio··
- 279
-morfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl,
5 chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo R5 je C1-10-alkanoylamino, aroylamino, C1 -1O-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován
10 skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benz-imidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl
15 nebo chinoxalinyl, nebo R5 je C1-10-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-10-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-10-alkylsulfonyl-amino, arylsulfonylamino, C1-10-alkylaminosulfonyl, arylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono20 nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, .thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl,
25 isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo R5 je halogen, hydroxy, oxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-10-alkyl, C1-10-alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-alkylamino30 -C1-10-alkyl, C1 -10-alkylthio-C 1 -10-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-10-alkoxy,
- 280 • ·
C3-8-cykloalkyl, aryl, tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, thiopyranyl, tetrahydrothiopyranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl,
5 oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-10-alkanoyl, aroyl, C1-10-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy,
10 C1-10-alkoxykarbonyl, aryl-C1-3-alkoxykarbonyl, aryloxy-karbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl,
15 thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Re je C1-.10-alkanoylamino, aroylamino, C1-10-alkyl20 -thio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, thiomorfolinyl, piperazinyl,
25 indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benz-imidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl,
30- nebo Re je C1-10-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-10- alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-10-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-10-alkylamino• · • ·
- 281
-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl,
5 thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro,
10 karboxamid, amidino nebo guanidino, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, tolylsulfonyl, C1-5-alkoxy, aryl, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo
15 guanidino;
X je O nebo S a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde:
20 Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothio-pyranyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropryidazinyl, piperazinyl,
1.4.5.6- tetrahydropyrimidinyl, oktahydroindolizinyl, octahydrochinolizinyl, dekahydrochinolinyl, 1,2,3,425 tetrahydrochinolinyl, dihydrooxazolyl, 1,2-thiazinanyl-1,1-dioxid,
1.2.6- thiadiazínanyl-1,1-dioxid, isothiazolidinyl-1,1-dioxid, imidazolidinyl, pyrazolidinyl nebo přemostěná skupina bicyklo zvolená ze skupiny azabicyklo[3.2.1]oktan, azabicyklo-[2.2.1]heptan, azabicyklo[2.2.2]oktan, azabicyklo[3.2.2]nonan, • ·· · ·· azabicyklo[2.1,1]hexan, azabicyklo[3.1.1]heptan, azabicyklo-[3.3.2]dekan a 2-oxa- nebo 2-thia-5-azabicyklo[2.2.1]heptan; kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Y je C(O) nebo S(O)2;
5 R1 znamená vazbu, atom vodíku, C1-7-alkyl, C1-7-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, tetrahydronaftyl, C1-7-alkylsulfonyl-C 1 -7-alkyl, C3-7-cykloalkylsulfonyl-C1-7-alkyl, aryl-sulfonyl-C1 -7-alkyl,. pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl,
10 thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, . benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoisoxazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde R1 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
15 Ra znamená vazbu, C1-7-alkyl, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl,
----------------- benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl;-----20 benzoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-7-alkoxy, C1-7-alkanoyl, C1-7-alkanoyloxy, aryíoxy, benzyloxy, C1-7-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-7-alkyl, aryl,
25 pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl,
30 nebo Ra je C1-7-alkanoylamino, aroylamino, C1-7-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl,
5 thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je C1-7-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino,
10 C1-7-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-7-alkyl-sulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-7-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl,
15 piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro,
20 karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
Rb je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, C1-5-alkoxy, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino;
25 R2 je atom vodíku nebo methyl nebo ethyl;
R3 znamená vazbu, atom vodíku, C1-5-alkyl, C2-5-alkylen, C3-7-cykloalkyl, aryl-C 1-3-alkyl nebo aryl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-5-alkyl, C3-7-cykloalkyl, aryl, indanyl, indenyl, 30 bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0J- ·« . ··♦» • ·· ·
-heptanyl, bicyklo[3.1.0]hexanyl, bicyklo[1.1,1]pentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl,2 chinoxalinyl, C1-5-alkoxy, aryloxy, C1-5-alkanoyl, aroyl, C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, C1-5-alkanoyloxy, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1 -5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rcje C1-5-alkanoylamino, aroylamino, C1-5-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rc je C1-5-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-5-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-5-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-5-alkylamino-sulfonyl, arýlaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5va· .·
-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazólyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl,
5 benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidirio nebo guanidino, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd;
10 Rd je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, aryl-C 1 -4-alkyl,
C1-5-alkoxy, aryloxy, aryl-C1-5-alkoxy, aroyl, halogen, hydroxy, oxo nebo kyano;
R4 je atom vodíku nebo methyl;
Rs znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-8-alkyl, C1-8 alkoxy15 -C1-8-alkyl, C1-8-alkylamino-C1-8-alkyl, C1-8-alkyíthio-C 1-8-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-8alkoxy, aryloxy, C3-7-cykloalkyl, aryl, benzyl, tetrahydronaftyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl,
20 tetrahydropyranyl, thiopyranyl, tetrahydrothiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tetrazólyl, triazolyl, pyrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl a chinoxalinyl,
25 heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-7-alkanoyl, aroyl, C1-7alkanoyloxy, benzyloxy, C1--7-alkoxykarbonyl, aryl-C1-4alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou
30 C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, • · pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo R5 je C1-7-alkanoylamino, aroylamino, C1 -7-alkylthio, kde 5 atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl,
10 imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo R5 je C1-7-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-7-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-7-alkylsulfonyl15 -amino, arylsulfonylamino, C1-7-alkylaminosulfonyl, arylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mononebo disubstituován skupinou C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl,
20 · pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo R5 je halogen, hydroxy, oxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou
25 nebo více skupinami Re;
Re je C1-7-alkyl, C1-7-alkoxy-C1-7-alkyl, C1-7-alkylamino-C1-7-alkyl, C1 -7-alkylthio-C1 -7-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-7-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, aryl, tetrahydronaftyl, indanyl, pyrrolidinyl,
30 piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thiopyranyl, tetrahydrothiopyranyi, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, ·· furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyražinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-5-alkanoyl, aroyl, C1-5-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, kařbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyražinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Re je C1-5-alkanoylamino, aroylamino, C1-5-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyražinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benz-imidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, ' isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Re je C1-5-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-5-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-5-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-5-alkylamino-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridiny-!, pyrimidinyl, pyražinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl,
- 288 nebo Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, ethyl, t-butyl, tolylsulfonyl, C1-3-alkoxy,
5 cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid; a
X je O.
10 8. Sloučenina podle nároku 7, kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, oktahydroindolizinyl, oktahydrochinolizinyl nebo aza-bicyklo[3.2.1]oktanyl, kde každý kruh je popřípadě substituovaný
15 jednou nebo více skupinami R5;
R-ι znamená vazbu, C1-5-alkyl, C1-5-alkoxy, C3-6-cykloalkyl, aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, C1-3-alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C3-6-cykloalkylsulfonyl-C 1 -3-alkyl, arylsulfonyl-C1 -3-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pipeřazinyl, furanyl, thienyl,
20 oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rg;
25 Ra znamená vazbu, C1-3-alkyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pipeřazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-3-alkoxy, C1-3-alkanoyl,
30 C1-3-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-3-alkoxykarbonyl,
- 289:- :
··♦· aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl,
5 pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Ra je C1-3-alkanoylamino, aroylamino, C1-3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle io substituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Raje C1-3-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino,
C1-3-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-3-alkyl-sulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, 15 arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, aryl; pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, 20 karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rbl
Rb je C1-3-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, C1-3-alkoxy, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino;
25 R2 je atom vodíku nebo methyl;
R3 znamená vazbu, atom vodíku, C1-5-alkyl, C2-5-alkylen, C4-6-cykloalkyl nebo aryl-C 1 -2-alkyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-4-alkyl, C5-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, 30 bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]- 290 : :
-heptanyl, bicyklo[3.1. Ojhexanyl, bicyklo[1.1 .Ijpentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, indolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl,
5 thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isoehinolinyl, chinazolinyl, chinoxalínyl, C1-4-alkoxy, fenoxy, naftyloxy, C1-3-alkanoyl, benzoyl, C1-3-alkoxykarbonyl, fenoxyio -karbonyl, C1-3-alkanoyloxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl nebo aryl, nebo Rc je C1-3-alkanoylamino, benzoylamino, C1-3-alkyl-thio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo
15 sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1 -5-alkyl nebo aryl, nebo Rc je C1-3-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-3-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-320 -alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-3-alkylamino-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5. -alkyl nebo aryl, nebo Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro,
25 amidino nebo guanidino, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd;
Rd je C1-3-alkyl, C3-6-cykloalkyl, fenyl, benzyl, C1-3-alkoxy, fenoxy, fenyl-C1-3-alkoxy, benzoyl, halogen, hydroxy, oxo nebo kyano;
3o R4 je atom vodíku;
9 9
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-6-alkyl, C1-6-alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, C1 -6-alkylthio-C 1 -6-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-6alkoxy, fenoxy, naftyloxy, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, benzyl,
5 indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazoiyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazoiyi, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, io chinolinyl, isochinolinyl a benzoxazolyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-3-alkanoyl, benzoyl, naftoyl, C1-4-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-4-alkoxykarbonyl, aryl-C1-2-alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může
15 být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou d-3-alkyl, fenyl, pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazoiyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo R5 je C1-4-alkanoylamino, aroylamino, C1 -4-alkyithio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio,
20 kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazoiyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl,
25 benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R5 je C1-4-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-4-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-4-alkylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, fenylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono30 nebo disubstituován skupinou C1-4-alkyl, aryl, pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, ♦ · »·
- 292?
·% ** i • %«. * oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R5 je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
2Ó
Re je C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyranyl, tetra-hydrofuranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-4-alkanoyl, aroyl, C1-4-aíkano-yloxy, fenoxy, naftyloxy, benzyloxy, C1-4-alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl', furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, nebo benzthiazolyl, nebo Re je C1-4-alkanoylamino, benzoylamino, C1 -4-alkyl-thio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1 -3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Reje C1-4-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-4-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-4-alkyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-4-alkylaminosulfonyi, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být
- 293 nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl
5 nebo benzthiazolyl, nebo Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, ethyl, t-butyl, tolylsulfonyl, methoxy,
10 cyklopropyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid.
9. Sloučeniny podle nároku 8, kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl,
15 tetrahydropyranyl, oxetanyl nebo tetrahydrothiopyranyl, kde každý kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Rt znamená vazbu, C1-5-alkyl, C1-5-alkoxy, C3-6-cykloalkyl, aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl; furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl,
20 imidazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benz-thiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, C1-3-alkyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl,
25 pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, imidazolyl, C1-3-alkoxy, C1-3-alkanoyl, C1-3alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-3-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3- 294:-: :
• · '· alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Ra je C1-3-alkanoylamino, aroylamino, C1 -3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon,
5 arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Raje C1-3-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino,
10 C1-3-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-3-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-3-alkylamino-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl
15 nebo piperazinyl, nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb!
Rb je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyklopropyl,
20 cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, methoxy, ethoxy, npropoxy, i-propoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, jodo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
R2 je atom vodíku;
25 R3 znamená vazbu, C1 -3-alkyl, C2-4-alkylen, C5-6-cykloalkyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-3-alkyl, C5-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, bicyklo-[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bícyklo[4.1.0]30 -heptanyl, bicyklo[3.1.0]hexanyl, bicyklo[1.1.1 jpentanyl,
- 295 ' cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, C1-3-alkoxy, fenoxy, naftyloxy, C1-2-alkanoyl, benzoyl, C1-2-alkoxy5 -karbonyl, fenoxykarbonyl, C1-2-alkanoyloxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl nebo aryl, nebo Rc je C1-2-alkanoylamino, benzoylamino, C1-2-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo io sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl nebo aryl, nebo Rc je C1-2-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-2-alkyl15 -sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl nebo fenyl, nebo Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy nebo kyano, Rc
20 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rdi
Rd je methyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, benzoyl, fluoro, chloro, oxo nebo kyano;
25 R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-5-aíkyl, C1-5-alkoxy-C1-5-alkyl, C1-5-alkylamino-C1 -5-alkyl, C1-5-alkylthio-C1-5-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-5alkoxy, fenoxy, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl,
30 morfolinyí, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl a • · ·♦· · benzthiazolyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-3-alkanoyl, benzoyl, naftoyl, C1-3-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-3-alkpxy-karbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy,
5 karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo R5 je C1-3-alkanoylamino, aroylamino, C1-3-alkylthio, kde
10 atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl,
15 benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R5 je C1-3-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-3-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-3-alkylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, fenylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono20 nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R5 je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo
25 karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-3-alkyl, C1-3-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, indolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl,
30 imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-3-alkanoyl, aroyl, C1-3- 297:• o
-alkanoyloxy, fenoxy, benzyloxy, C1-3-alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Re je C1-3-alkanoylamino, benzoylamino, C1-3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Reje C1-3-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-3-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-3-alkyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf; a
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid.
10. Sloučenina podle nároku 9, kde:
- 298 • φ φφφφ ·Φ·Φ φφ ·· φ φ φφφφ
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl nebo tetrahydropyranyl, kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Y je C(O);
5 Ri znamená vazbu, methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenoxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více
10 skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, methyl, ethyl, cyklopropyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, imidazolyl, methoxy, acetyl, . acetoxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy,
15 karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Raje acetylamino, benzoylamino, methylthio, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, uřeido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle
20 substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Ra je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenyl-aminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle
25 mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Raje fluoro, chloro, bromo, jodo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb!
«* ·»·· ·· ···♦
299 :Rb je methyl, cyklopropyl, fenyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, C1 -3-alkyl, C2-4-alkylen, C5-6-cykloalkyl, benzyl 5 nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, C5-6-cykloalkyl, indanyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]-heptanyl, bicyklo[3.1.0]hexanyl, bicyklo[1.1.1]pentanyl, io cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, kařbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován
15 skupinou methyl, ethyl nebo aryl, nebo Rc je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle
20 substituován skupinou methyl, ethyl nebo aryl, nebo Rc je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenyl-aminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle
25 mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Rc je fluoro, chloro nebo oxo, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd;
Rd je methyl, cyklopropyl, fenyl, methoxy, fluoro, chloro nebo oxo;
*0
0 0
0« ···« 0 0 »
0 · 0 • 0 · • · · · ·* ·0
00 00 0 0 0 0
0 0 *
0 0·
0 0 0
00 0000
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy-C1 -4-alkyl, C1 -4-alkylamino-C 1 -4-alkyl, C1 -4-alkylthio-C 1 -4-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-4alkoxy, fenoxy, cyklopropyl, cyklopeňtyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl,
5 benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl a benzthiazolyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-2-alkanoyl, io benzoyl, naftoyl, C1-2-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-2alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, - pyridinyl
15 nebo pyrimidinyl, nebo Rs je C1-2-alkanoylamino, benzoylamino, C1-2-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle
20 substituován skupinou C1 -2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R5 je C1-2-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-2-alkyl25 -sulfonylamino, fenylsulfonylamino, “ C1-2-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl,'
44 ♦··· ·· ···· ·♦ ·· • · · · · · * • · 4 · · · • · · · · · · 9 • · · · · · · ·· #· ·· *·<· nebo R5 je fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-3-alkyl, C1-2-alkoxy, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl,
5 indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, indolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-2-alkanoyl, aroyl, C1-2-alkanoyloxy, fenoxy, benzyloxy, C1-2-alkoxykarbonyl, io fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl,
15 nebo Re je C1-2-alkanoylamino, benzoylamino, C1-2-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-2-alkyl, ' fenyl,
2ó pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo Reje C1-2-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-2-alkyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfonyl,
25 fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo Re je fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo
30 karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf; a
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid.
5 11. Sloučenina podle nároku 10, kde:
Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yI, pyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl, azepan-3-yl, azepan-4yl nebo tetrahydropyran-4-yl, kde každý kruh může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
to Ri znamená vazbu, methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenoxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
15 Ra je methyl, fenyl, thienyl, methoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Ra je acetylamino, methylthio, fenylthio, kde atom síry
2o může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Ra je methoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino,
25 amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Raje fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, propenyl, butenyl, ibutenyl, cyklohexyl, benzyl nebo naftylmethyl kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyklohexyl, cyklopentyl, 5 indanyl, bícyklo[2.2.1]hepta.n'yl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1 .Ojheptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1.1]-pentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, methoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, methylthio, kde atom síry může být io oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fluoro, chloro nebo oxo;
Rs znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-4-alkyl, C1-2-alkoxy-C1 -2-alkyl, C1-2-alkylamino-C1-2-alkyl, C1-2-alkylthio-C1-2-alkyl, 15 kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-2alkoxy, fenoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, pyridinyl a pyrimidinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze
20 skupiny popsaně v tomto odstavci, acetyl, benzoyl, acetyloxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry
25 může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxy30 -karbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl,
- 304 fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Rs je fluoro, chioro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více
5 skupinami Re;
Re je methyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, piperidinyl, morfolinyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, acetyl, benzoyl, acetyloxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, kde
10 atom dusíku může být nezávisle mono nebo di substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon,
15 ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyl—oxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methyl20 -aminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je fluoro, chioro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný
25 jednou nebo více skupinami Rfj a
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chioro nebo oxo.
12. Sloučenina podle nároku 11, kde:
•A
- 305
Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl nebo tetrahydropyran-4yl, kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Ri je i-propyl, benzyloxy, cyklohexyl, fenyl, 4-(acetylamino)-fenyl, 45 -(methansulfonylamino)-fenyl, 4-methoxyfenyl, 3-fenoxyfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, naftyl, thienylmethyl, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, 5-chlorthienyl, pyridin-4-yl, pyrazinyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino nebo diethylamino;
to R3 je ethyl, n-propyl, propenyl, butenyl, i-butenyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, cyklohexyl, cyklopentyl, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, methoxy, methylthio, kde.atom síry může
15 být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fluoro nebo chloro;
R5 znamená vazbu, karbonyl, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, pyrimidinyl, acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, methylsulfonyl—amino,
20 fenylsulfonylamino, methylamino, dimethylamino, fluoro, oxo nebo karboxy, a Rs může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, thienyl, 5-methylthienyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy,
25 piperidinyl, pyridinyl, indolyl, 1 -(tolylsulfonyl)-indolyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, fenyl nebo benzyl, nebo Re je hydroxy, fluoro, chloro, oxo, dimethylamino nebo trifluormethyl.
·.· ·
- 306
13. Sloučenina podle nároku 12, kde:
Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl nebo azetidin-3-yl, kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
R-ι je fenyl, 4-(acetylamino)-fenyl, 4-(methansulfonylamino)-fenyl, 35 -fenoxyfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, thienylmethyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 5-chlorthienyl, pyridin-4-yl nebo pyrazinyl;
R3 je n-butyl, i-butyl, 2,2-dimethylpropyl, cyklohexylmethyl, propenyl, i-butenyl, 4-methoxybenzyl, 4-chlorbenzyl, 3,4-dichlorbenzyl, 3io -chlorbenzyl, 2,4-dichlorbenzyl, 4-methylbenzyl, 3-methylbenzyl nebo naft-ŽTylmethyl; kde konfigurace na stereochemickém centru definovaném skupinami R2 a R3, pokud jsou různé, a atomem uhlíku, na který jsou navázány, je definována jako L; a
R5 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, 215 pentyl, 3-pentyl, fenethyl, fenpropyl, 2,2-dimethylpropyl, t-butyl, ipropyl, i-butyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklo-propylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, fenyl, benzyl, naftylmethyl, indanylmethyi, pyridinylmethyl, indolylmethyl,
------- thienylmethyl, 5methylthienylmethyl, piperidinyl, piperidinyl20 -karbonyl, pyridinylkarbonyl, tetrahydropyranyl, pyrimidinyl, acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, t—butoxykarbonyl, methylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylamino, dimethylamino, methylcyklohexyl, methylbenzyl, methoxybenzyl,
25 fenoxybenzyl, benzyloxybenzyl, N[(4—methylfenyl)-sulfonyljindolylmethyl, fluorobenzyl, difluorbenzyl, chlorbenzyl, N,Ndimethylaminoacetyl, trifluormethylbenzyl, fluoro, oxo nebo karboxy.
30 14. Sloučenina podle nároku 8, kde:
- 307 ·· · ·· ·· ······
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl nebo tetrahydrothiopyranyl kde každý kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Rf znamená vazbu, C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy, cyklopropyl, cyklohexyl, 5 fenoxy, naftyloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pipeřazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyh benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Rf je popřípadě
10 substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je methyl, ethyl, propyl, i-propyl, .cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pipeřazinyl, thienyl, imidazolyl, methoxy, ethoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, naftyloxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, d5 ethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo pipeřazinyl,
20 nebo Ra.je ačetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ethylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle
25 substituován skupinou methyl, ethyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo pipeřazinyl, nebo Ra je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2-alkylkarbamoyloxy, fenyl30 -karbamoyloxy, naftylkarbamoyloxy, C1-2-alkylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, naftylsulfonylamino, C1-2- -· ··* ·· · · ·· ·· · ·· ·· ·· ····
-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, náftylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo
5 piperazinyl, nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rbl
Rb je methyl, ethyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, methoxy,
10 ethoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
R2 je atom vodíku nebo methyl;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, ' n-pentyl, propenyl, i-butenyl, cyklohexyl, benzyl nebo
15 naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, cyklohexyl, cyklopentyl, fenyl, naftyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1.1 jpentanyl, cubanyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl,
2o imidazolyl, pyrimidinyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Rc je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom
25 síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenyíthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Rc je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, 3o methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonyl- 309 -
-amino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenyl-aminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Rc je chloro, fluoro, hydroxy, oxo, karboxy nebo kyano;
5 R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl nebo tetrahydrothiofenyl;
10 R4 je atom vodíku;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-5-alkyl, C1-5-alkoxy-C1-5-alkyl, C1-5-alkylamino-C1-5-alkyl, C1 -5-alkylthio-C 1 -5-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-5alkoxy, fenoxy, naftyloxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl,
15 fenyl, benzyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, pyrídinyl, a pyrimidinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze*skupin popsaných v tomto odstavci, acetyl, benzoyl, acetyloxy,
-------------- benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl,
20 benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je acetylamino, benzoylamino, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl,
25 ethyl nebo fenyl, nebo R5 je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, fenylsulfonylamino, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl,
30 ethyl nebo fenyl,.
• ·
-310-· · * · ·, · · ·· ·· · ·· ·· ·· ···· nebo Rs je fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl ethyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, 5 cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, piperidinyl, morfolinyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, methoxy, ethoxy, acetyl, benzoyl, acetyloxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl
10 nebo fenyl, nebo Re je acetylaminOj benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, uřeido, kde každý z atomů dusíku může být
15 nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyl-oxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylamino-sulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může
20 být nezávisle mono- nebo: disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, ~ nebo Re je fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
25 Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro nebo oxo.
15. Sloučeniny podle nároku 14, kde:
R1 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, methoxy, 30 ethoxy, benzyloxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenoxy, naftyloxy,
- 311 ·· ··»· ·· « · · · fenyl, benzyl, naftyl, pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl,
5 benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je methyl, cyklopropyl, fenyl, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, 10 n-pentyl, propenyl, ibutenyl, benzyl nebo naftylmethyl kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, cyklohexyl, cyklopentyl, fenyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, methoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, karbamoyl, kde
15 atom dusíku může být nezávisle mono-nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Rc je acetylamino, benzoylamino, methylthio, methoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, methylsulfonyl-amino, methylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může
20 být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, nebo Rc je fluoro nebo oxo;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyi, tetrahydrofuranyl,
25 pyrroíidinyl nebo piperidinyl;
R5 je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, fenethyl, fenpropyl, 2,2-dimethylpropyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, cyklopropyl; cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, fenyl, benzyl, 2-methyl3o -benzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl, 2,6-dimethylbenzyl, 2,5- 312 • 9 9999 99 9999 99 99
9 9 _ 9 9 φ > >9 * φ 9 •9 9 · 9 9 9 9·9 ·· · 99 ·· 99 9999 dimethylbenzyl, 2,4-dimethylbenzyI, 2,3-dimethylbenzyl, 3,4dimethyíbenzyl, 3,5-dimethylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 2methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-fenoxy-benzyl, 3-fenoxybenzyl, 4-fenoxybenzyl, 2-benzyloxybenzyl, 35 -benzyloxybenzyl, 4-benzyloxybenzyl, 2-fluorobenzyl, 3-fluor-benzyl, 4-fluorbenzyl, 2,6-difluorbenzyl, 2,5-difluorbenzyl, 2,4-difluorbenzyl, 2,3-difluorbenzyl, 3,4-difluorbenzyl, 3,5-difluor-benzyl, 2,4,6-triflurobenzyl, 2-trifluormethylbenzyl, 3-trifluor-methylbenzyl, 4-trifluormethylbenzyl, naftylmethyl, indanylmethyl, io pyridinylmethyl, indolylmethyl, thienylmethyl, 5-methylthienylmethyl, piperidinyl, piperidinylkarbonyl, pyridinylkarbonyl, tetrahydropyranyl, pyrimidinyl, acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, methyJkarbamoyl, fenyikarbamoyl, benzylkarbamoyl,
15 methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylamino, dimethylamino, fluoro, oxo nebo karboxy.
16. Sloučenina podle nároku 15, kde:
Ri je methoxy, benzyloxy, cyklohexyl, fenoxy, naftyloxy, fenyl,
2o benzyl, naftyl, pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazoiyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více
25 skupinami Ra;
Ra je methyl, fenyl, fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-pentyl, propenyl, i-butenyl nebo benzyl kde R3 je popřípadě
3o substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
·· *··· ·· ···· ·· ·· • ·'···· t · * · *
- 313 /?
Rc je methyl, ethyl, cyklohexyl, cyklopentyl, fenyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, methoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, acetylamino, methylthio, methylsulfonylamino nebo fluoro;
5 R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo tetrahydrofuranyl;
R5 je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, fenethyl, fenpropyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, cyklopropyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl,
10 cyklohexylmethyl, fenyl, benzyl, 2-methoxybenzyl, 3-methoxy-benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-fíuorbenzyl, 3,5-difluorbenzyl, 4-trifluormethylbenzyl, naftylmethyl, pyridinylmethyl, indolylmethyl, thienylmethyl, acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, benzyloxy-karbonyl, t-butoxykarbonyl, fenylkarbamoyl, fenylsulfonylamino
15 nebo fluoro.
17. Sloučenina podle nároku 16, kde:
Het je pyrrolidinyl, piperidinyl nebo tetrahydropyranyl;
R< je benzýíoxy, fenoxy, naftyloxy, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl,
20 piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, pyridinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, , benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo fenylamino;
R3 je n-propyl, i-butyl, propenyl, i-butenyl nebo 2,2-dimethylpropyl;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě
25 tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, nebo cykloheptyl;
R5 je methyl, ethyl, n-propyl, fenethyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, benzyl, 4-fluorbenzyl, naftylmethyl, acetyl, benzoyl nebo benzyloxykarbonyl.
- 314
18. Sloučenina zvolená ze skupiny:
[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
5 4-acetylamino-N[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylj-benzamid;
4-acetylamino-N-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-benzamid;
[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid io kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amidkyseliny morfolin-4-karboxylové;
hydrochlorid [1-(4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amidu kyseliny morfolin-4-karboxylové;
15 {1-[4-kyano-1-(1-methylethyl)-piperidin-4-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-fenethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-'4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-benzylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}-amid 2o kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyiethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(4-kyano-1 -isopropylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
25 [1 -(1 -fenethyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-n-propyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
- 315 ···· [1 -(1 -benzyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
4-acetylamino-/V-[1-(1-benzyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-benzamid;
5 4-acetylamino-A/-[1-(4-kyano-1-isopropylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylj-benzamid;
[1-(1-benzyl-3-kyanopiperidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
A/-[1-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cykióhexyl-ethyl]io -benzamid;
4-(acetylaminomethyl)-A/-[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-benzamid;
/\/-[1-(4-kyano-1-methyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-isonikotinamid;
15 [1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové;
[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid . kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylóvé;
4-chlor-A/-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexyl20 -ethylj-benzamid;
Λ/-[1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-3-fenoxybenzamid;
A/-[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl-ethylj-isonikotinamid;
25 [1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(cyklohexylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
• · ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · ♦ ·
- R - · · · · * · · · ··
W I ····»· [1-(3-kyano-1-benzylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
/V-[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-benzamid;
5 [1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(1-methylethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
A/-[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-410 -methansulfonylaminobenzamid;
A/-[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-4-methansulfonylaminobenzamid;
/\/_[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-benzamid;
15 /\/-[1-(4-kyano-1-methylpipěridin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-4-fluorbenzamid;
/V-[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-4-methansulfonylaminobenzamid;
[1-(3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]20 amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-ethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-methylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
25 {1 -[3-kyano-1 -(3-methylbenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(2-methylpent-2-enyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
- 317 ·· ···· ·· ·«··
99 00 • · 9 9 {1-[3-kyano-1-(4-fluorbenzyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklo-hexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
5 [1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny pyrrolidin-1-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-isobutylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid io kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-isopropylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-isobutylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
15 {1-[3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexyl-ethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1 -[3-kyano-1 -(1 -ethylpropyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid kyseliny morfolín-4-karboxylóvé;
[1 -(3-kyano-1 -fenethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]20 -amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-cyklopropylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-methylpiperidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
25 [1-(1-benzyl-3-kyanoazetidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-propylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
φ* φφφφ * <
φ·> φφφφ ·· ·· • · r <
[1-(3-kyano-1-propylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(írans-4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-2-cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
5 [1 -(3-kyano-1 -cyklopentylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-isobutylpiperidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-cyklopentylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]io -amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(írans-4-methylcyklohexyl)-pyrrolidin-3-ylkarbamoyl]-3,3-dimethylbutyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
15 [1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-naftalen-2-ylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-(4-chlorfenyl)-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
{1-[3-kyano-1-(5-methylthiofen-2-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ýlkarbamoyl]-220 -cyklohexylethyl}-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methylbut-3-enyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1 -(3-kyano-1 -cyklopentylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
25 [1-(3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methyl-butylj-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
4-chlor-/V-[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethyl-butylj-benzamid;
- 319
4« 444« «♦ »·»4 *4 4
4 4 4
4 4 4 4 • 4 4 4
44 44 ♦ · 44
4 4 4 ·
4 4 4
44 4444 [1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové;
(4-ky a ri ο-1 -propy I ρ i pe rid i η -4-y I )-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(2-thiofen-2-yl-acetylamino)-pentanové;
5 [1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-cyklohexylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[2-(4-chlorfenyl)-1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-ethyljio -amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
.<,s [1-(4£k^ano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-ethyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-naftalen-2-yl-ethylj-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
15. [1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(4-kyano-1,2-dimethylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyl]amid kyseliny morfolin-4-karboxylové; “ a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
19. Sloučenina podle nároku 14 zvolená ze skupiny:
benzylester kyseliny [1 -(1 -benzyl-4-kyanopiperidin-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutylj-karbamové;
ř-butylester kyseliny [1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)25 -cyklohexylj-karbamové;
benzylester kyseliny [1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutylj-karbamové;
320 - benzylester kyseliny [1-(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl j-cyklohexyij-karbamové;
[1 -(1 -benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-amid kyseliny naftalen-2-karboxylové;
5 [1 -(4-kyano-1 -propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(3-kyano-1-cyklohexylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methyl-butylj-amid kyseliny naftalen-2-karboxylové;
benzylester kyseliny [1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3io -methylbutylj-karbamové;.
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
benzylester kyseliny [1-(3-kyano-1 -cyklohexylmethyIpyrrolidin-3-yl-karbamoyl)-3-methylbutyl]-karbamové;
15 [1 -(3-kyano-1 -cyklohexylmethylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)-3-měthyl-butyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové;
[1-(1-benzyl-3-kyanopyrrolidin-3-yikarbamoyl)-3-methylbut-3-enyl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
kde:
·· ·· · toto to··· to* to··· • · · · · to • to
321 • · to · to to
Λ · · · to · to· · ·· ·· • · ' • to to -· · • · · ····
Het je azepanyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl, azocanyl, oxocanyl, 1,3-diazocanyl, 1,4-diazocanyl, 1,5-diazocanyl, 1,3-dioxocanyl, 1,4-dioxocanyl, 1,5-dioxocanyl, 1,35 . - -oxazocanyl, 1,4-oxazocanyl, 1,5-oxazocanyl, 1,3-diazepanyl, 1,4diazepanyl, 1,3-dioxepanyl, 1,4-dioxepanyl, 1,3-oxazepanyl, 1,4oxazepanyl, 1,2-thiazocanyl-1,1 -dioxid, 1,2,8-thiadiazocanyl-1,1 dioxid, 1,2-thiazepanyl-1,1-dioxid, 1,2,7-thiadiazepanyl-1,1-dioxid, tetřahydrothiofenyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydroio -pyridazinyl, pipeřazinyl, 1,4,5,
6-tetrahydropyrimidinyl, pyrazolidinyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydro-imidazolyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, 1,2-thiazinanyl-1,1-dioxid, isothiazolidinyl-1,1 -dioxid, imidazolidinyl-2,4-dion, imidazolidinyl, morfolinyl, dioxanyl, tetrahydropyridinyl, thiomorfolinyl,
15 thiazolidinyl, dihydropyranyl, dithianyl, dekahydrochinolinyl, dekahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, indolinyl, oktahydrochinolizinyl, dihydroindolizinyl, oktahydroindolizinyl, oktahydroindolyl, dekahydrochinazolinyl, dekahydrochinoxalinyl,
1,2,3,4-tetrahydrochinazolinyl nebo 1,2,3,4-tetrahydro20 -chinoxalinyl;
skupinou C6-C10 přemostěná skupina bicyklo, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno heteroatomem zvoleným z N, O a S;
kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována jednou
25 nebo více skupinami R5;
Rf znamená vazbu, atom vodíku, C1 -10-alkyl, C1-10-alkoxy, aryloxy, C3-8-cykloalkyl, C3-8-cykloalkyloxy, aryl, benzyl, tetrahydro-naftyl, indenyl, indanyl, C1-10-alkylsulfonyl-C1-10-alkyl, C3-8-cykloalkylsulfonyl-C1-10-alkyl, arylsulfonyl-C1-10-alkyl,
30 heterocyklyl zvolený ze skupiny azepanyl, azocanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pipeřazinyl, indolinyl,
- 322·*pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, thiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tetrazolyl, pyrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl,
5 benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzisoxazolyl, chinolinyl, tetrahydrochinolinyl, isochinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, chinazolinyl, tetrahydrochinazolinyl, benzoxazolyl a chinoxalinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupin popsaných v tomto odstavci, hydroxy nebo amino; kde Ri je
10 popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, C1 -10-alkyl, C3-8-cykloalkyl, aryl, tetra-hydronaftyl, indenyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl,
15 tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-10-alkoxy, C1-10-alkanoyl, C1-10-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-10-alkoxy20 -karbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyJ, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl,
25 tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je C1-10-alkanoylamino, aroylamino, C1-10-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo
30 sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazólyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl; isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je C1-10-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-10-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-10-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-10-alkylamino-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazólyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb; s podmínkou, že Rt a Ra nemohou současně znamenat vazbu;
Rb znamená C1-6 nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno skupinou O, N, S(O), S(O)2 nebo S, a kde uvedený řetězec je popřípadě nezávisle substituovaný 1 až 2 oxoskupinami, -NH2, nebo jednou nebo více skupinami C1-4-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, ·· · · · · ···
- OZ4· - · ·· ·· ······ thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl;
5 nebo Rb je C3-6-cykloalkyl, aryl, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, mono-C1-5-alkylamino, di-C1-5-alkylamino, karboxamid, amidino nebo guanidino;
R2 je atom vodíku nebo C1-3-alkyl;
10 R3 znamená vazbu, atom vodíku, C1-10-alkyl, C2-10-alkyien, C3-8-cykloalkyl, aryl-C1 -5-alkyl nebo aryl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-10-alkyl, C3-8-cykloalkyl, aryl, indanyl, indenyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]15 -heptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1 .Ijpentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, dekahydronaftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyi, thienyl, pyrrolyl,
20 oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, dihydrobenzo-furanyl, oktohydrobenzofuranyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, tetrahydrochinolinyl, chinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl,
25 chinoxalinyl, C1-10-alkoxy, aryloxy, C1-10-alkanoyl, aroyl,
C1-1 O-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, C1-10-alkanoyloxy, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl,
30 indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl,
325·- ·· ·· · · pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rc je C1-10-alkanoylamino, aroylamino, C1-10-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý.z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rc je C1-10-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-10-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-10-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-10-alkylamino-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl; imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, - benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Rd je C1-5-alkyl, C3-6-cykloaikyl, aryl, aryl-C1-5-alkyl, C1-5alkoxy, aryloxy, aryl-C1-5-alkoxy, aroyl, amino,
- 32β.·-:
halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány popřípadě tvoří 5 až 7-členný cykloalkylový nebo heterocyklický kruh;
5 každá ze skupin R4 je nezávisle atom vodíku, hydroxy nebo C1-3-alkyl;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-10-alkyí, C1-10-alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-alkyl-thio-C1-10-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-10-alkoxy, aryloxy, C3-8-cykloálkyl, aryl, benzyl, io tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl, C3-7-cykloalkylsulfonyl-C1-5-alkyl, arylsulfonyl-C1-5-alkyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, tetrahydro-thiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl,
15 isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridizinyl, tetrazolyl, triazolyl, pyrazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, tetrahydrochinolinyl, isochinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, chinazolinyl, tetrahydrochinazolinyl, benzoxazolyl a chinoxalinyl,
20 heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-10-alkanoyl, aroyl, C1-10-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-10-alkoxykarbonyl, aryl-C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou
25 C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl,
30 chinazolinyl nebo chinoxalinyl,
nebo R5 je C1-10-alkanoylamino, aroylamino, C1-10-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován
5 skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl,
10 chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo R5 je C 1-10-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-10-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-10-alkylsulfonyl-amino, arylsulfonylamino, C1-10-alkylaminosulfonyl, arylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono15 nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl,
20 isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo R5 je halogen, hydroxy, oxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-10-alkyl, C1-10-alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-alkylamino25 -C1 -10-alkyl, C1 -1O-alkylthio-C 1 -10-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-10-alkoxy, C3-8-cykloalkyl, aryl, tetrahydronaftyl, indenyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, thiopyranyl, tetrahydrothiopyranyl, pyranyl,
30 tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl,
- 328.
• · pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-10alkanoyl, aroyl, C1-10-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy,
5 C1-10-alkoxykarbonyl, aryl-C1-3-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono-, nebo disubstituován skupinou C1-10alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl,
10 thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Re je C1-10-alkanoylamino, aroylamino, C1-10Ί5 -alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-10-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl,
20 indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
25 Re je C1-10-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino,
C1-10-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1 -10-alkyl-sulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-10-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může . být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-10-alkyl,
30 aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrídinyl, • · · «
OOQ ·· '· · · · ··· “ · ·· ♦» ·» ···· pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isoehinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalínyl, nebo Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro,
5 karboxamid, amidino nebo guanidino, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, tolylsulfonyl, C1-5-alkoxy, aryl, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo
10 guanidino;
R6 je atom vodíku, hydroxy, nitril nebo
C1-6 nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo více atomů uhlíku může být popřípadě nahrazeno
15 skupinou O, NH, S(O),,S(O)2 nebo S, a kde uvedený řetězec je popřípadě nezávisle substituovaný 1 až 2 oxoskupinami, -NH2, jednou nebo více skupinami C1-4-alkyl, pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl,
20 thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isoehinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl nebo chinoxalinyl;
kde Ri a R6 ve vzorcích (la) nebo (Ib) popřípadě tvoří 4 až 8 členný
25 mono- nebo 7 až 12-členný polycyklický heterokruhový systém, kde každý z těchto kruhů může být aromatický nebo nearomatický, a kde každý heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R7;
každá ze skupin R7 a Rs znamená nezávisle:
• »
C1 -5-alkylový řetězec popřípadě přerušený jedním nebo dvěma N, O nebo S(O)m a popřípadě substituovaný jednou až dvěma skupinami oxo, amino, hydroxy, halogen, C1-4-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl,
5 pyranyl, thiopyranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl nebo chinoxalinyl,
10 aryl, aryloxy, aroyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, C1-5-alkanoyl, C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, C1-5-alkanoylamino, aroylamino, C1-5-alkylthio, arylthio C1-5-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-5-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, C3-6-cykloalkyl
-15 a benzyloxy, kde každá z výše uvedených skupin je popřípadě halogenována, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, nitril, nitro nebo NH2C(O)-;
m je 0, 1 nebo 2;
X. je =0, =Š nebo =N-R6, kde R6 je jak definováno výše,
20 a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
20. Sloučenina podle nároku 20, kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothio-pyranyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydrofuranyl,
25 oxetanyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropryidazinyl, piperazinyl,
1,4,5,6-tetrahydropyrimidinyl, oktahydroindolizinyl, octahydrochinolizinyl, dekahydrochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-chinolinyl, dihydrooxazolyl, 1,2-tiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6tiadiazinanyl-1,1-dioxid, isothiazolidinyl-1,1-dioxid, imidazo3o -lidinyl, pyrazolidinyl nebo přemostěná skupina bicyklo zvolená ze ·· ···· ·· ··«· 4 4 • ·' 4 · Γ* 4 · · 4' • · · '' « · · · · ·
Ofi 1 · < 4 4*· 4 · 4 '-''-'•V « ·4 44 4» 4 4*4 skupiny azabicyklo[3.2.1 joktan, azabicyklo[2.2.1]heptan, azabicyklo[2.2.2]oktan, azabicyklo[3.2.2]nonan, azabicyklo-[2.1.Ijhexan, azabicyklo[3.1.1]heptan, azabicyklo[3.3.2]dekan a
2-oxa nebo 2-thia-5-azabicyklo[2.2.1]heptan;
5 kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
R! znamená vazbu, atom vodíku, C1-7-alkyl, C1-7-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, tetrahydronaftyl, C1-7-alkylsulfonyl-C1-7-alkyl, C3-7-cykloalkylsulfonyl-C1-7-alkyl, arylsulfonyl-C1-7-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, io thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, išoxazoíyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoisoxazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde.Ri je popřípadě
15 substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu C1-7-alkyl, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, , pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl,
20 benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-7-alkoxy, C1-7-alkanoyl, C1-7-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-7-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle
25 mono- nebo disubstituován skupinou C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl,
30 chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, • ·· ·
- 33 V nebo Ra je C1-7-alkanoylamino, aroylamino, G1 -7-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle
5 substituován skupinou CI-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, io isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Raje C1-7-alkoxykarbonylamin0, aryloxykarbonylamino, C1-7-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-7-alkyl-sulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-7-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být
15 nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl,
- piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl,. triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl,
20 chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Ra znamená halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, a Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rbi
25 Rb je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, C1-5-alkoxy, aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino;
R2 je atom vodíku nebo methyl nebo ethyl;
R3 znamená vazbu, atom vodíku, C1-5-alkyl, C2-5-alkylen, C3-730 -cykloalkyl, aryl-C1-3-alkyl nebo aryl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
·· '···· ·· ···· ·· ·· • · * 4 4' '4 · '· 4 ·
Rc je C1-5-alkyl, C3-7-cykloalkyl, aryl, indanyl, indenyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]-heptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1 .Ijpentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl,
5 morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazólyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, io chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-5-alkoxy, aryloxy, Cj-5-alkanoyl, aroyl, C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, C1-5-alkanoyloxy, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, >15 thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazólyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl,
20 nebo Rc je C1-5-alkanoylamino, aroylamino, C1-5-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrrolidinyl,
25 piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazólyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl,
3o nebo Rc je C1-5-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-5-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-5-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-5-alkylamino·» ζ··9· ·· ·*· • ' · · ·
-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl,
5 thiazolyl, imidazoiyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro,
10 amidino nebo guanidino, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd;
Rd je C1-5-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, aryl-C 1 -4-alkyl, C1-5-alkoxy, aryloxy, aryl-C1-5-alkoxy, aroyl, halogen, hydroxy, oxo nebo kyano;
15 R4 je atom vodíku nebo methyl;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-8-alkyl, C1-8-alkoxy-C1-8-alkyl, C1-8-alkylamino-C1-8-alkyl, C1 -8-alkylthio-C 1 -8-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-8alkoxy, aryloxy, C3-7-cykloalkyl, aryl, benzyl, tetrahydronaftyl,
20 indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, thiopyranyl, tetrahydrothiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazoiyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tetrazolyl, triazolyl, pyrazoiyi, indolyl,
25 benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl a chinoxalinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-7-alkanoyl, aroyl, C1-7alkanoyloxy, benzyloxy, C1-7-alkoxykarbonyl, aryl-C1-430 alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou ·,· ··»· ♦ · ''φφφ· φφ φφ φ · · φ · · · '·' φ ·
- ’<. · φφφφ φφφ *νγφ φ φφ φφ φφ φφφφC1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl,
5 isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo R5 je C 1-7-alkanoylamino, aroylamino, C1 -7-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován
10 skupinou C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl,
15 nebo Rs je C1-7-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino,
C1-7-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, Č1-7-alkylsulfonyl-amino, arylsulfonylamino, C1-7-alkylaminosulfonyí, arylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mononebo disubstituován skupinou C1-7-alkyl, aryl, pyrrolidinyl,
20 piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, - chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl,
25 nebo R5 je halogen, hydroxy, oxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-7-alkyl, C1-7-alkoxy-C1-7-alkyl, CÍ-7-alkylamino-C1-7-alkyl, C1 -7-alkylthio-C 1 -7-alkyl, kde atom síry může
30 být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-7-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, aryl, tetrahydronaftyl, indanyl, pyrrolidinyl, ·<· ·· ··· · piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thiopyranyl, tetrahydrothiopyranyi, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl,
5 benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, chinolinyl, isoehinolinyl, chinazolinyl, chinoxalínyl, C1-5-alkanoyl, aroyl, C1-5-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-5-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-5w alkyl, aryl, pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isoehinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl,
15 nebo Re je C1-5-alkanoylamino, aroylamino, C1 -5alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-5-alkyl, aryl, pyrroíidinyl,
20 piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isoehinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl,
25 nebo Re je C1-5-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-5-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-5-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-5-alkylamino-sulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-530 -alkyl, aryl, pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl,
00 0000 00 ··
0 ‘0 0 0 > · · 0 10 0 0 -,· · 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0
00 00 0· 00 0 0 benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, nebo
Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Re může být dále
5 popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, ethyl, t-butyi, tolylsulfonyl, C1-3-alkoxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
io R6 je atom vodíku, hydroxy, nitril nebo C1-6 nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo vice atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno skupinou O, NH, S(O), S(O)2 nebo S, a kde uvedený
Ί5 řetězec je popřípadě nezávisle substituovaný 1 až 2 oxoskupinami, -NH2, jednou nebo více skupinami C1-4-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl,
20 indolyl, benzofuranyl, benzothienyl; benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl nebo chinoxalinyl;
R1 a R6 vzorce (la) nebo vzorce (Ib) tvoří monocyklícký 5, 6 nebo 7členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh
25 popřípadě substituovaný skupinou R7;
nebo bicyklický kruh obsahující 5, 6 nebo 7-členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh fúzovaný ke druhému 5 až
7-člennému aromatickému nebo nearomatickému heterocyklickému nebo karbocyklickému kruhu, kde každý kruh je
30 popřípadě nezávisle substituován jednou nebo více skupinami R7;
·· ···· ·· ···· ·· · ·· ·· ··
R7 a Ra jsou nezávisle C1-5-alkyl, C3-6-cykíoalkýl, aryl, C1-5-alkoxy, aryloxy, benzyloxy, kde každá z výše uvedených skupin je popřípadě halogenována, nebo Rx je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, nitril, nitro nebo NH2C(O)-;
5 m je 0, 1 nebo 2, a
22: Sloučenina podle nároku 21, kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl., io oxetanyl, oktahydroindolizinyl, oktahydrochinolizinyl nebo azábicyklo[3.2.1]oktanyl, kde každý kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
R1 znamená vazbu, C1-5-alkyl, C1-5-alkoxy, C3-6-cykloalkyl, aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, C1-3-alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C3-615 -cykloalkylsulfonyl-C1-3-alkyl, arylsulfonyl-C1-3-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrídinyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo
20 amino; kde R1 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, C1-3-alkyl, .cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl,- furanyl, thienyl, oxazolyl,
25 thiazolyl, imidazolyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-3-alkoxy, C1-3-alkanoyl, C1-3-alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-3-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-330 -alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl,
• o · ·* ·
O>Q · · · · · ·
O\JU 9“ 9 9 9 9 9
99 9 99 99
99 99
9 9 9 ·
9 ·9 -9
9 ' · « piperazinyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Ra je C1-3-alkanoylamino, aroylamino, C1-3-alkylthio,. kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon,
5 arylthío, kde atom síry může být oxidován ha sulfoxid nebo sulfon, uřeido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Raje C1-3-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, io C1-3-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-3-alkyl-sulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo
15 piperazinyl, nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rt>;
Rb je C1 -3-alkyl, C3-6-cykloalkyl, aryl, C1-3-alkoxy,
20 aryloxy, benzyloxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino;
R2 je atom vodíku nebo methyl;
R3 znamená vazbu, atom vodíku, C1-5-alkyl, C2-5-alkylen, C4-6-cykloalkyl nebo aryl-G1-2-alkyl, kde R3 je popřípadě
25 substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-4-alkyl, C5-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicykfo[4.1.0]-heptanyl, bicyklo[3.1.Ojhexanyl, bicyklo[1.1 .Ijpentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 3o . „ morfolinyl, thiomorfolinyl, indolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, *·
9 ♦ »·· pyranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl,
5 chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-4-alkoxy, fenoxy, naftyloxy, C13-alkanoyl, benzoyl, C1-3-alkoxykarbonyl, fenoxy-karbonyl, C1-3-alkanoyloxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C15-aIkyl nebo aryl,
10 nebo Rc je C1-3-alkanoylamino, benzoylamino, C1-3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebó sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-5-alkyl nebo aryl,
15 nebo Rc je C1-3-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonyl-amino, C1-3-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-3-alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-3-alkylamino-sulfonyl, arýlaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-520 -alkyl nebo aryl, nebo Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, amidino nebo guanidino, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Rd je C1-3-alkyl, C3-6-cykloalkyl, fenyl, benzyl, C1-325 -alkoxy, fenoxy, fenyl-C1-3-alkoxy, benzoyl, halogen, hydroxy, oxo nebo kyano;
R4 je atom vodíku;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-6-alkyl, C1-6-alkoxy-C1 -6-alkyl, C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl, C1 -6-alkylthio-C 1 -6-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-630 «0 0000 0 0
00 00 • ··
0 . 0 0 0 0
0 0 0
00 000 alkoxy, fenoxy, naftyloxy, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, oxazolyl,
5 thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl a benzoxazolyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-3-alkanoyl, benzoyl, naftoyl, C1-4-alkanoyloxy, io benzyloxy, C1-4-alkoxykarbonyl, aryl-C1-2-alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl,
15 nebo Rs je C1-4-alkanoylamino, aroylamino, Cl-4-alkyIthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl,
20 morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Rs je C1-4-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-4-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-4-alkylsulfonyl25 -amino, fenylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, fenylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mononebo disubstituován skupinou C1-4-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl,
30 benzimidazolyl nebo benzthiazolyl,
9 99 9 nebo Rs je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, a R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, fenyl, naftyl,
5 indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl,
10 chinazolinyl, chinoxalinyl, C1-4-alkanoyl, aroyl, G1-4-alkanoyloxy, fenoxy, naftyloxy, benzyloxy, C1-4-alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1 -3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl,
15 morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, nebo benzthiazolyl, nebo Re je C1-4-alkanoylamino, benzoylamino, G1-4-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo
20 sulfon, fenyíthio, kde atom síry může být oxidován ná sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, r pyridinyl,
25 pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Re je C1-4-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-4-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-4-alkyf-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-4-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být
30 nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, • · · · ♦ · • ·« · thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo 5 karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, ethyl, t-butyl, tolylsulfonyl, methoxy, cyklopropyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid.
10 Ri a R6 vzorce (Ia) nebo vzorce (lb) popřípadě tvoří monocyklický 5 nebo 6-členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh popřípadě substituovaný skupinou R7;
nebo bicyklický kruh s 5, 6 nebo 7-členným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklickým kruhem fúzovaným ke druhému 5
15 až 6-člennému aromatickému nebo nearomatickému heterocyklickému nebo karbocyklickému kruhu, kde každý kruh je popřípadě nezávisle substituován jednou nebo více skupinami R7;
R7 a Rs jsou nezávisle C1-4-alkyl, C5-6-cykloalkyl, C1-4-alkoxy, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, nitril, nitro nebo NH2C(O)-; a
20 X je O.
23. Sloučenina podle nároku 22, kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl nebo tetrahydrothiopyranyl, kde každý
25 kruh je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami R5;
R-ι znamená vazbu, C1-5-alkyl, C1-5-alkoxy, C3-6-cykloalkyl, aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl,
344 chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, C1-3-alkyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl,
5 pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, imidazolyl, C1-3-alkoxy, C1-3-alkanoyl, C1-3alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-3-alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-310 -alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Raje C1-3-alkanoylamino, aroylamino, C1-3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo
15 sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Raje C1-3-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, C1-3-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-3-alkyl20 -sulfonylamino, arylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl,
25 nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb!
Rb je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, methoxy, ethoxy, n30 -propoxy, i-propoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro,
W • · bromo, jodo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
R2 je atom vodíku;
R3 znamená vazbu,, C1-3-alkyl, C2-4-alkylen, C5-6-cykloalkyl, benzyl
5 nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je C1-3-alkyl, C5-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]-heptanyl, bicyklo[3.1.Ojhexanyl, bicyklo[1.1 Jjpentanyl, io cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazoiyl, pyrimidinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, C1-3-alkoxy, fenoxy, naftyloxy, C1-2-alkanoyl, benzoyl, C1-2-alkoxy-karbonyl, fenoxykarbonyl, C1-2-alkanoyloxy, benzoyloxy,
15 karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono-nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl nebo aryl, nebo Rc je C1-2-alkanoylamino, benzoylamino, C1-2-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na
20 sulfoxid nebo sulfon,. ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl nebo aryl, nebo Rcje C1-2-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-2-alkyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfonyl,
25 fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl nebo fenyl, nebo Rc je halogen, hydroxy, oxo, karboxy nebo kyano, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více
30 skupinami Rd;
• ·
Rd je methyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, benzoyl, fluoro, chloro, oxo nebo kyano;
Rs znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-5-alkyl, C1-5-alkoxy5 -C1-5-alkyl, C1-5-alkylamino-C1-5-alkyl, C1-5-alkylthio-C 1 -5-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-5alkoxy, fenoxy, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazolyl,
10 thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl a benzthiazolyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupin popsaných v tomto odstavci, C1-3-alkanoyl, benzoyl, naftoyl, C1-3-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-3-alkoxy-karbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy,
15 karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo R5 je C1-3-alkanoylamino, aroylamino, C1-3-alkylthio, kde * 20 atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku-může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl,
25 benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R5 je C1-3-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-3-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-3-alkylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, fenylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono30 nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, oxazolyl,
- 347· -:
thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Rs je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid, a R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1 -3-alkyl, C1-3-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, indolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-3-alkanoyl, aroyl, C1-3-alkanoyloxy, fenoxy, benzyloxy, C1-3-alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Re je C1-3-alkanoylamino, benzoylamino, C1-3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Reje C1-3-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-3-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-3-alkyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl,
348 oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid, a Re může být dále popřípadě substituovaný
5 jednou nebo více skupinami Rf; a
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
Rf a R6 vzorce (la) nebo vzorce (Ib) tvoří bicyklický kruh s jedním 5 io nebo 6-členným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklickým kruhem fúzovaným ke druhému 5 až 6-člennému heteroarylovému, heterocyklickému nebo fenyíovému kruhu;
kde každý kruh je popřípadě nezávisle substituován jednou nebo dvěma skupinami R7.
15 24. Sloučenina podle nároku 23, kde:
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl nebo - tetrahydropyranyl, kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
20 Rf znamená vazbu, methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenoxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl nebo amino; kde Rf je popřípadě substituovaný jednou nebo více
25 skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, methyl, ethyl, cyklopropyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, imidazolyl, methoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, • 4 4
4- 4 • 4 ···»
- 349· karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Ra je acetylamino, benzoylamino, methylthio, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon,
5 ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Ra je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenylio -aminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Rgje fluoro, chloro, bromo, jodo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
15 Rb je methyl, cyklopropyl, fenyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, C1-3-alkyl, C2-4-alkylen, C5-6-cykloalkyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou
2o nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, C5-6-cykloalkyl, indanyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]-heptanyl, bicyklo[3.1.Ojhexanyl, bicyklo[1.1 .Ijpentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl,
25 indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo aryl, ·· φφφφ • φφφ • φ φ · ♦ · φ φ φ · nebo Rc je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon,. fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle
5 substituován skupinou methyl, ethyl nebo aryl, nebo Rc je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonyl-amino, . fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenyl-aminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle
10 mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Rc je fluoro, chloro nebo oxo, Rc může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd;
Rd je methyl, cyklopropyl, fenyl, methoxy, fluoro, chloro
15 nebo oxo;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy-C1 -4-alkyl, C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, C1 -4-alkylthio-C 1 -4-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-4--------- alkoxy, fenoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl,
-20 benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl a benzthiazolyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-2-aíkanoyl,
25 benzoyl, naftoyl, C1-2-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-2alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1 -2-alkyl, fenyl, pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl
3o nebo pyrimidinyl, • · · · · · • « 9 99 9
351· -· ·
99 99 9 9 nebo R5 je C1-2-alkanoylamino, benzoylamino, C1 -2-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R& je C1-2-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1 -2-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1 -2-alkylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfonyl, fenylamino-sulfonyl, amino, kde atom- dusíku může být nezávisle mononebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo R5 je fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-3-alkyl, C1-2-alkoxy, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, .pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, indolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, C1-2-alkanoyl, aroyl, G1-2fenoxy, benzyloxy, C1-2-alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo Re je C1-2-alkanoylamino, benzoylamino, C1-2-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na benzthiazolyl,
-alkanoyloxy, ·· ···· ·· ···· • · · · · · oc^ · · · · · · “ OU4 “· · · · · · ·· · ·· ·· suifoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl,
5 nebo Re je C1-2-alkoxykarbonylamiňo, fenoxykarbonylamino,
C1-2-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-2-alkyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, CI-2-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde. atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl,
10 fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo Re je fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf, .15 Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, a
Ri a R6 vzorce (Ia) nebo vzorce (Ib) tvoří bicyklický kruh obsahující ----------jeden 5 až 6-členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický
2o kruh fúzovaný k fenylovému kruhu;
kde každý kruh je popřípadě nezávisle substituován jednou nebo dvěma skupinami R7.
25. Sdloučenina podle nároku 24, kde:
25 Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl, azepan-3-yl, azepan-4-yl nebo tetrahydropyran-4-yl, každý kruh je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami R5;
Rf znamená vazbu, methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenoxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl,
30 morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, •· ···· ·· ···· ·· ··
- 353 ► .· .: :
• · · · · ·· · ·· imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je methyl, fenyl, thienyl, methoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde
5 atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Raje acetylamino, methylthio, fenyíthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován
10 skupinou methyl nebo fenyl, nebo Ra je methoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, 15 nebo Raje fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, propenyl, butenyl, i-butenyl, cyklohexyl, benzyl nebo naftylmethyl kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;‘
20 Rc je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyklohexyl, cyklopentyl, indanyl, bicyklo[2.2.1 jheptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1 .Ojheptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1.1 ]-pentanyl, . cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, methoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl,
25 acetoxy, benzoyloxy, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenyíthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fluoro, chloro nebo oxo;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-4-alkyl, C1-2-alkoxy30 -C1-2-alkyl, C1-2-alkylamino-C1-2alkyl, C1-2-alkylthio-C1-2-alkyl, f»· ···· • ♦ ··· ·· ·· kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-2-alkoxy, fenoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyí, tetrahydropyranyl, pyridinyl a pyrimidinyl,
5 heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupin popsaných v tomto odstavci, acetyl, benzoyl, acetyloxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono-nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl,
10 nebo R5 je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl,
15 nebo R5 je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxy-karbonylamino, methyíkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenyl-aminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl,
20 nebo R5 je fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid,
R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, piperidinyl, morfolinyí,
25 indolyl, thienyl, pyridinyl, acetyl, benzoyl, acetyloxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom
30 síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ·» ·*<· ·· ·<··· ·· *» toto · toto · to to · to
355. —. . q .. . . . .
• · · ·* ·· ·· ·*·· ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyl5 -oxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methyl-aminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo
10 karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf; a
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro nebo oxo;
Rf a R6 vzorce (Ia) nebo vzorce (Lb) tvoří bicyklický kruh kde W je -S(O)n-, -O-C(O)- nebo -N-C(O)-, n je 0, 1 nebo 2 a kde 20 každý kruh je popřípadě nezávisle substituován jednou nebo dvěma skupinami R7.
26. Sloučenina podle nároku 25, kde:
Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl nebo 25 tetrahydropyran-4yl, kde každý kruh je substituovaný jednou nebo
- více skupinami R5;
Rf je i-propyl, benzyloxy, cyklohexyl, fenyl, 4-(acetylamino)-fenyl, 4-(methansulfonylamino)-fenyl, 4-methoxyfenyl, 3-fenoxyfenyl, 4- •9 9449
99 «1*4
356
I 9 9 «
9« 99
99 9999
-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, naftyl, thienylmethyl, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, 5-chlorthienyl, pyridin-4-yl, pyrazinyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino nebo diethýlamino;
5 R3 je ethyl, n-propyl, propenyl, butenyl, i-butenyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, cyklohexyl, cyklopentyl, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, methoxy, methylthio, kde atom síry může io být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fluoro nebo chioro;
R5 znamená vazbu, karbonyl, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, pyrimidinyl, acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, methylsulfonyl-amino,
15 fenylsulfonylamino, methylamino, dimethylamino, fluoro, oxo nebo karboxy, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, thienyl, 5-methylthienyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy,
20 piperidinyl, pyridinyl, indolyl, 1 -(tolylsulfonyl)-indolyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, fenyl nebo benzyl, nebo Re je hydroxy, fluoro, chioro, oxo, dimethylamino nebo trifluormethyl; a
25 n je 2.
27. Sloučenina podél nároku 20, kde;
Ri a R6 zůstávají acyklické;
• · · · · A
Het je piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl nebo tetrahydrothiopyranyl kde každý kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Ri znamená vazbu, C1-5-alkyl, C1-5-alkoxy, C3-6-cykloalkyl, 5 aryloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde R4 je popřípadě
10 substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, . C1-3-alkyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, imidazolyl, C1-3-alkoxy, C1-3-alkanoyl, C1-3alkanoyloxy, aryloxy, benzyloxy, C1-3-alkoxykarbonyl, rs aryloxykarbonyl, aroyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Ra je C1-3-alkanoylamino, aroylamino, C1-3-alkylthio, 20 kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, arylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl,
25 nebo Raje C1-3-alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino,
C1-3-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-3-alkyl-sulfonylamino, arylsulfonylamino, d-3-alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl,
3o aryl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, • · • · · ·
- 358ί -· · * · ·· · · ·· ·· · ·· ·· ·· ····.
nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro, karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rb;
Rb je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyklopropyl,
5 cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, methoxy, ethoxy, npropoxy, i-propoxy, fenoxy,. benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, jodo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
R2 je atom vodíku;
io R3 znamená vazbu, C1-3-alkyl, Q2-4-alkylen, C5-6-cykloalkyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc; , Rc je CÍ-3-alkyl, C5-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]15 -heptanyl, bicyklo[3.1.Ojhexanyl, bicyklo[1.1.1 jpentanyl, cubanyl, Ϊ ,2,3,4-tetrahydronaftyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, indolyl, ; benzofuranyl, benzothienyl, benzthiazolyl, C1-3-alkoxy,
---------------------fenoxy, naftyloxy, C1-2-alkanoyl, benzoyl, C1-2-alkoxy20 -karbonyl, fenoxykarbonyl, C1-2-alkanoyloxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl nebo aryl, nebo Rc je C1-2-alkanoylamino, benzoylamino, C1-2-alkýlthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo
25 sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl nebo aryl, nebo Rcje C1-2-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2-alkylkarbamoyloxy, arylkarbamoyloxy, C1-2-alkyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfonyl, • 9 9 9
9 9 fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl nebo fenyl, nebo Rcje halogen, hydroxy, oxo, karboxy nebo kyano, Rc
5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd;
Rd je methyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, benzoyl, fluoro, chloro, oxo nebo kyano;
io R4 je atom vodíku;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-5-alkyl, C1-5-alkoxy-C1 -5-alkyl, C1-5-alkylamino-C1-5-alkyl, C1 -5-alkylthio-C 1 -5-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-5alkoxy, fenoxy, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl,
15 heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl a benzthiazolyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je
.. -------------zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-3-alkanoyl,
20 benzoyl, naftoyl, C1-3-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-3-alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl
25 nebo pyrimidinyl, nebo R5 je C1-3-alkanoylamino, aroylamino, C1-3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován
30 skupinou C1 -3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl,
Ββ · · ·· · · · · ···· piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo R5 je C1-3alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-3-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-3-alkylsulfonyl5 -amino, fenylsulfonylamino·, C1-3-alkylaminosulfonyl, fenylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mononebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo
10 benzthiazolyl, nebo R5 je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je C1-3-alkyl, C1-3-alkoxy, C3-7-cykloalkyl, fenyl, naftyl,
15 indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, indolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, . imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, C1-3-alkanoyl, aroyl, C1-3-alkanoyloxy, fenoxy, benzyloxy, C1-3-alkoxykarbonyl,
20 · fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl,
25 nebo Re je C1-3-aikanoylamino, benzoylamino, C1-3-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl,
30 pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, • ·· · • φ
- 361
ΦΦ φφ thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Re je C1-3-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-3-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-3-alkyl5 -sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-3-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-3-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl,
10 benzimidazolyl nebo benzthiazolyl, nebo Re je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, methoxy, fenoxy,
15 benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
R6 je hydroxy, nitril, nebo
C1-5 nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný,
20 kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno O, NH, nebo S(O)2 a kde uvedený řetězec je popřípadě nezávisle substituovaný 1 až 2 oxoskupinami, -NH2, jednou nebo více skupinami C1-4-alkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, indolinyl, pyranyl, thiopyranyl, furanyl,
25 thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzoxazolyl nebo chinoxalinyl; a
X je O.
·> · ·· ·Φ ·» ····
28. Sloučenina podle nároku 27, kde;
Ri znamená vazbu, methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenoxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl,
5 furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra znamená vazbu, methyl, ethyl, cyklopropyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, io thienyl, imidazolyl, methoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Ra je acetylamino, benzoylamino, methylthio, fenylthio, 15 kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Ra je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonyl20 -amino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenyl-aminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Raje fluoro, chloro, bromo, jodo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid, Ra může být dále popřípadě
25 substituovaný jednou nebo více skupinami Rb!
Rb je methyl, cyklopropyl, fenyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
·· ···· ·· ···· ·· *·
R3 znamená vazbu, C1-3-alkyl, C2-4-alkylen, C5-6-cykloalkyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, C5-6-cykloalkyl, indanyl, 5 bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1.0]-heptanyl, bicyklo[3.1.0]hexanyl, bicyklo[1.1,1]pentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, .benzthiazolyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, io fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, kařbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo aryl, nebo Rc je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio,
15 kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon,
-ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo aryl, nebo Rc je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonyl20 -amino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenyl-aminósulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Rc je fluoro,. chloro nebo oxo, Rc může být dále
25 popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rd;
Řd je methyl, cyklopropyl, fenyl, methoxy, fluoro, chloro nebo oxo;
Rs znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy-C1 -4-alkyl, C1-4-alkylamino-C1-4-alkyl, C1 -4-alkylthio-C 1 -4-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-430
364 -:
alkoxy, fenoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, benzyl, indanyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl a
5 benzthiazolyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, C1-2-alkanoyl, benzoyl, naftoyl, C1-2-alkanoyloxy, benzyloxy, C1-2alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo
10 disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo R5 je C1-2-alkanoylamino, benzoylamino, C1 -2-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon,
15 fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1 -2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl nebo benzthiazolyl,
20 nebo R5 je C1-2-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino,
C1-2-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-2-alkylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfonyl, fenylamino-sulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mononebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl,
25 piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo Rs je fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, a R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
30 Re je Č1-3-alkyl, C1-2-alkoxy, C3-6-cykloalkyl, fenyl, naftyl, indanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, ·· ··«· ·· • ·
-· 365.5 -5 • · 9 · · · · · · · benzthiazolyl,
-alkanoyloxy, tetrahydropyranyl, indolyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, C1-2-alkanoyl, aroyl, C1-2fenoxy, benzyloxy, C1-2-alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, .
nebo Re je C1-2-alkanoylamino, benzoylamino, C-1-2-alkylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde atom dusíku může být nezávisle substituován skupinou C1 -2-alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo Reje C1-2-alkoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2-alkylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, C1-2-alkyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou C1-2-alkyl, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, nebo Re je fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, a
R6 je nitril, nebo .4*. '
- 366·
C1-5 nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno skupinou O, NH, nebo S(O)2, a kde uvedený řetězec je popřípadě
5 nezávisle substituovaný skupinou oxo, -NH2, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl.
29. Sloučenina podle nároku 28, kde:
io Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, pyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl, azepan-3-yl, azepan-4-yl nebo tetrahydropyran-4-yl, kde každý kruh je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami Rs;
Ri znamená vazbu, methyl, ethyl, i-propyl, methoxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenoxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl,
15 morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
Ra je methyl, fenyl, thienyl, methoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde
20 atom. dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Ra je acetylamino, methylthio, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován
25 skupinou methyl nebo fenyl, nebo Ra je methoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl,
- 367;
nebo Raje fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy, kyano nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, propenyl, butenyl, i-butenyl, cyklohexyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je
5 popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyklohexyl, cyklopentyl, indanyl, bicyklo[2.2.1]heptanyl, bicyklo[2.2.2]oktanyl, bicyklo[4.1 .Ojheptanyl, bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1.1 j-pentanyl, cubanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, methoxy, io fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fluoro, chloro nebo oxo; a
15 kde konfigurace na stereochemickém centru definovaném R2 a R3, jestliže jsou různé, a atomem uhlíku, na který jsou navázány, je definována jako L; a
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1 -4-alkyl, C1-2-alkoxy-CI-2-alkyl, C1-2-alkylamino-C1-2-alkyl, C1-2-alkylthio-C1-2-alkyl,
20 kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-2alkoxy, fenoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, pyridinyl a pyrimidinyl, heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze
25 skupiny popsané v tomto odstavci, acetyl, benzoyl, acetyloxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry
30 může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován, na sulfoxid.nebo sulfon, ureido, kde každý ί ϊ · ϊ ·: : .
- 368: - ί ί z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methyíkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy,
5 methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více
10 skupinami Re;
Re je methyl, methoxy, ethoxy, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, piperidinyl, morfolinyí, indolyl, thienyl, pyridinyl, acetyl, benzoyl, acetyloxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, karbamoyl, kde
15 atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon,
20 ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methyíkarbamoyloxy, fenylkarbamoyl-oxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methyl25 -aminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný
30 jednou nebo více skupinami Rf;
- 363 -:
• ·
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro nebo oxo;
Ήθ je nitril, nebo
C1-5 nasycený nebo nenasycený rozvětvený nebo nerozvětvený 5 uhlíkový řetězec popřípadě částečně nebo úplně halogenovaný, kde jeden nebo více atomů uhlíku je popřípadě nahrazeno skupinou O, NH nebo S(O)2, a kde uvedený řetězec je popřípadě nezávisle substituovaný skupinou oxo, -NH2, morfolinyl nebo piperazinyl.
10 30. Sloučenina podle nároku 29, kde:
Het je piperidin-4-yl, piperidin-3-yi, pyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl nebo tetrahydropyran-4yl, kde každý kruh je substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Ri je i-propyl, benzyloxy, cyklohexyl, fenyl, 4-(acetylamino)-fenyl, 415 -(methansulfonylamino)-fenyl, 4-methoxyfenyl, 3-fenoxyfenyl, 4chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, naftyl, thienylmethyl, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, 5-chlorthienyl, pyridin-4-yl, pyrazinyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino nebo diethylamino;
20 R3 je ethyl, n-propyl, propenyl, butenyl, i-butenyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re',
Rc je methyl, cyklohexyl, cyklopentyl, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, methoxy, methylthio, kde atom síry může
25 být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fluoro nebo chloro;
R5 znamená vazbu, karbonyl, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, pyrimidinyl, acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, methylsulfonylamino,
30 fenylsulfonylamino, methylamino, dimethylamino, fluoro, oxo nebo
- 370:- karboxy, R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, thienyl, 5-methylthienyl, methoxy, fenoxy, benzyloxy,
5 piperidinyl, pyridinyl, indolyl, 1-(tolylsulfonyl)—indolyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, fenyl nebo benzyl, nebo Re je hydroxy, fluoro, chloro, oxo, dimethylamino nebo trifluormethyl; a
10 R6 je acetyl, C1-3-alkylaminokarbonyl nebo C1-3-alkoxykarbonyl.
31. Sloučenina podle nároku 30, kde:
Het je piperidin-4-yl nebo pyrrolidin-3-yl;
Ri je morfolin-4-yl, p-fluorfenyl nebo p-methoxyfenyl;
15 R5 je methyl, propyl, n-pentyl nebo cyklohexyl, a
R6 je acetyl, ethylaminokarbonyl nebo ethoxykarbonyl.
32. Sloučenina podle nároku 20, kde
Het je piperidinyl, pyrroíidinyl, azetidinyl, azepanyl, oxepanyl,
20 tetrahydropyranyl, oxetanyl nebo tetrahydrothiopyranyi, kde každý kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami R5;
Ri znamená vazbu, C1-4-alkyl, C1-4-alkoxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenoxy, naftyloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrroíidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl,
25 thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Rf je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
• 9 ···· 9 99· '·· ·· • '9 9 9 9; « «' 9 * ♦' . 071* ‘ ·’ · ’ί : ’· · ϊ ’ *’ ν ι I* “ j | · · · '9 9 9 9 '·· ' 9 9 9 ' 99 9 »? ··*
Ra je methyl, ethyl, propyl, i-propyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, thienyl, imidazoiyl, methoxy, ethoxy, acetyl, acetoxy, fenoxy, naftyloxy, benzyloxy, methoxykarbonyl,
5 ethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl, fenyl, naftyl, pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl,
10 nebo Raje acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ethylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle
15 substituován skupinou methyl, ethyl, fenyl, naftyl, pyrroiidinyi, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo piperazinyl, nebo Ra je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, C1-2-alkylkarbamoyloxy, fenyl20 -karbamoyloxy, naftylkarbamoyloxy, C1-2-alkylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, naftylsulfonylamino, C1-2-alkylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, naftylaminosulfonyl,
amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl, fenyl, naftyl, 25 pyrroiidinyi, piperazinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl nebo nebo Ra je halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro,
karboxamid, amidino nebo guanidino, Ra může být dále popřípadě substituovanýjednou nebo více skupinami Rb!
·. · ·«·· ·» ···· • .< 4 4 ’·. ♦
Rb je methyl, ethyl, cyklopropyl, cyklohexyl, fenyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
R2 je atom vodíku nebo methyl;
5 R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-pentyl, propenyl, i-butenyl, cyklohexyl, benzyl nebo naftylmethyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, cyklohexyl, cyklopentyl, fenyl, naftyl,
10 bicyklo[3.1 .Ojhexanyl, bicyklo[1.1.1 jpentanyl, cubanyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, acetoxy, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle
15 mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Rc je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle
20 . substituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Rc je methoxykarbonylamino, fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, methyl-sulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylaminosulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být
25 nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl nebo fenyl, nebo Rcje chloro, fluoro, hydroxy, oxo, karboxy nebo kyano;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl,
30 tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl,
4« ·4«· 44 44«'· . 44 ·· • « « · · *9/ '4 4 · 4' “ 373·φ ” '4 · 4 4 · . 4 '4 9 4 «4 4 44 44 44 4444 pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl nebo tetrahydrothiofenýl;
R4 je atom vodíku;
R5 znamená vazbu, atom vodíku, karbonyl, C1-5-alkyl, C1-5-alkoxy5 -C1-5-alkyl, C1-5-alkylamíno-C1-5-alkyl, C1 -5-alkylthio-C 1 -5-alkyl, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, C1-5alkoxy, fenoxy, naftyloxy, cykloprópyl, cyklopentyl, . cyklohexyl, fenyl, benzyl, heterocyklyl zvolený ze skupiny pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, pyridinyl, a pyrimidinyl,
10 heterocyklyloxy, kde heterocyklylová skupina je zvolena ze skupiny popsané v tomto odstavci, acetyl, benzoyl, acetyloxy, benzyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzoyloxy, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle v
mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, i5 nebo R5 je acetylamino, benzoylamino, fenylthio, kde atom síry může být oxidován na sulfoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino,
20 fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyloxy, fenylsulfonylamino, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo R5 je fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid,
25 R5 může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Re;
Re je methyl ethyl, methoxy, ethoxy, cykloprópyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, naftyl, indanyl, piperidinyl, morfolinyl, indolyl, thienyl, pyridinyl, methoxy, ethoxy, acetyl, benzoyl,
30 acetyloxy, fenoxy, benzyloxy, methoxykarbonyl,
374:ethoxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je acetylamino, benzoylamino, methylthio, kde atom
5 síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, fenylthio methylthio, kde atom síry může být oxidován na suifoxid nebo sulfon, ureido, kde každý z atomů dusíku může být nezávisle substituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl, nebo Re je methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino,
10 -fenoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, fenylkarbamoyl-oxy, methylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, methylamino-sulfonyl, fenylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl, ethyl nebo fenyl,
15 nebo Re je fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid, Re může být dále popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rf;
Rf je methyl, fenyl, tolylsulfonyl, fenoxy, benzyloxy, fluoro, chloro nebo oxo.
33. Sloučenina podle nároku 32, kde:
Rt znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, methoxy, ethoxy, benzyloxy, cyklopropyl, cyklohexyl, fenoxy, naftyloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl,
25 thiomorfolinyl, piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
- 375:-: :
Ra je methyl, cyklopropyl, fenyl, halogen, hydroxy, oxo, karboxy, kyano, nitro nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-pentyl, propenyl, i-butenyl, benzyl nebo naftylmethyl kde R3 je
5 popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
Rc je methyl, ethyl, cyklohexyl, cyklopentyl, fenyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, methoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, karbamoyl, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován io skupinou methyl nebo fenyl, nebo Rc je acetylamino, benzoylamino, methylthio, methoxykarbonylamino, methylkarbamoyloxy, methylsulfonyl-amino, methylaminosulfonyl, amino, kde atom dusíku může být nezávisle mono- nebo disubstituován skupinou methyl,
15 nebo Rcje fluoro nebo oxo;
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydropyranyl, tetráhydrothiopyranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl nebo piperidinyl;
20 R5 je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, fenethyl, fenpropyl, 2,2-dimethylpropyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl; fenyl, benzyl, 2-methyl-benzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl, 2,6-dimethylbenzyl, 2,525 -dimethylbenzyl, 2,4-dimethylběnzyl, 2,3-dimethylbenzyl, 3,4-dimethylbenzyl, 3,5-dimethylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 2-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-fenoxy-benzyl, 3-fenoxybenzyl, 4-fenoxybenzyl, 2-benzyloxybenzyl,
3-benzyloxybenzyl, 4-benzyloxybenzyl, 2-fluorobenzyl, 330 -fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 2,6-difluorbenzyl, 2,5-difluorbenzyl,
···· *
• v »«·« , ·· ·♦ '· ' · ’♦· · · • ♦ · · · , * · · '· '· · » a · · · · » · • · · · ·· ··«·
2,4-difluorbenzyl, 2,3-difluorbenzyl, 3,4-difluorbenzyl, 3,5-difluorbenzyl, 2,4,6-triflurobenzyl, 2-trifluormethylbenzyl, 3-trifluormethylbenzyl, 4-trifluormethylbenzyl, naftylmethyl, inďanylmethyl, pyridinylmethyl, indolylmethyl, thienylmethyl, 55 -methylthienylmethyl, piperidinyl, piperidinylkarbonyl, pyridinyl-karbonyl, tetrahydropyranyl, pyrimidinyl, acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, methyl-karbamoyl, fenylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, methylsulfonyl-amino, fenylsulfonylamino, methylamino, dimethylamino, fluoro, io oxo nebo karboxy.
34. Sloučenina podle nároku 33, kde:
R4 je methoxy, benzyloxy, cyklohexyl, fenoxy, naftyloxy, fenyl, benzyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl,
15 piperazinyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo amino; kde Ri je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Ra;
20 Ra je methyl, fenyl, fluoro, chloro, hydroxy, oxo, karboxy nebo karboxamid;
R3 znamená vazbu, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-pentyl, propenyl, i-butenyl nebo benzyl, kde R3 je popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami Rc;
25 Rc je methyl, ethyl, cyklohexyl, cyklopentyl, fenyl, furanyl, tetrahydropyranyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, methoxy, fenoxy, acetyl, benzoyl, methoxykarbonyl, acetylamino, methylthio, methylsulfonylamino nebo fluoro;
·· · «· · ·· ·♦ • * · ♦ «· * ·
- 377·’ • · * · · ·♦ ·· • · · ·· ··*>·
R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl nebo tetrahydrofuranyl;
R5 je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, fenethyl, fenpropyl, t-butyl, i5 propyl, i-butyl, cyklopropyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl, cyklohexylmethyl, fenyl, benzyl, 2-methoxybenzyl, 3-methoxy-benzyl, 4-methoxybenzyl 4-fluorobenzyl, 3,5-difluorbenzyl, 4-trifluormethylbenzyl, naftylmethyl, pyridinylmethyl, indolylmethyl, thienylmethyl, acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, benzyloxyio -karbonyl, t-butoxykarbonyl, fenylkarbamoyl, fenylsulfonylamino nebo fluoro.
35. Sloučenina podle nároku 34, kde:
Het je pyrrolidinyl, piperidinyl nebo tetrahydropyranyl;
15 Ri je benzyloxy, fenoxy, naftyloxy, fenyl, naftyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, pyridinyl, indolyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzthienyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl nebo fenylamino;
R3 je n-propyl, i-butyl, propenyl, i-butenyl nebo 2,2-dimethylpropyl; 20 R2 a R3 spolu s atomem uhlíku, na který jsou navázány, popřípadě tvoří kruh zvolený ze skupiny cyklopentyl, cyklohexyl, nebo cykloheptyl;
R5 je methyl, ethyl, n-propyl, fenethyl, t-butyl, i-propyl, i-butyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, benzyl, 4-fluorobenzyl, naftylmethyl,
25 acetyl, benzoyl nebo benzyloxykarbonyl.
36. Sloučenina podle nároku 20 zvolená ze skupiny:
ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutylimino]-morfolin-4yl-methyl}-karbamové;
·· ···> *· ···· ·· ·* • · · · ;♦ · · » · ·
- R7ft· - ·· · ·.* · · ♦·
N-(4-kyanomethylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(3'Oxo-3H-isoindol-1-ylamino)-propionamid;
(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny 4,4-dimethyl-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ylamino)-pentanové;
5 N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e]-[1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid;
ethylester kyseliny {[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-piperidin-1-yl-methyl}-karbamové;
*2-[(acetyliminofenylmethyl)-amino]-N-(4-kyano-1-methylpiperidin-410 -yl)-3-cyklohexylpropionamid;
ethylester kyseliny ‘{[1-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-2-cyklohexylethylamino]-morfolin-4-yl-methylen}-karbamové;
‘2-[(acetyliminofenylmethyl)-amino]-N-[3-kyano-1 -(1 -ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexylpropionamid;
15 ethylester kyseliny ‘({1-[3-kyano-1-(1-ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl-karbamoyl]-2-cyklohexylethylamino}-morfolin-4-yl-methylen)karbamové;
'N-(4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-[(ethylkarbamoyl-iminofenylmethyl)-amino]-propionamid;
20 ‘N-[4-kyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-Á6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid;
‘N-[3-kyano-1 -(1 -ethylpropyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyklohexyl-2-(1,1 -dioxo-1H-Á6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid;
N-(3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-(1,1-dioxo-IH25 -X6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid;
N-(3-kyano-1-cyklohexylpyrrolidin-3-yl)-3-cyklohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-X6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid;
Λ9 *··* ·· ·»·· »# 99
379Ϊ... :
9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 9999
N-(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-3-cyklohexyl-2-(1,1-dioxo-1 Η-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamřid;
(4-kyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid kyseliny -2-(1,1-dioxo-1 Η-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethylpentanové
5 a její fara mace uticky přijatelné deriváty.
37. Farmaceutický prostředek, vyzn ač u j í c í se tím, ž e obsahuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1, 6, 14, 20 nebo 32.
38. Způsob modulace autoimunitního onemocnění, kde tento způsob zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1, 6 nebo 20 pacientovi v případě potřeby takového léčení.
39. Způsob podle nároku 38, kde autoimunitním onemocněním je revmatoidní artritida, systémová lupus erythematosus, Crohnova nemoc, ulcerativní kolitida, roztroušená skleróza, syndrom Guiilain-Barre, lupénka, Gravesova choroba, myasthenia gravis,
20 sklerodermie, glomerulonefritida, atopická dermatitida nebo diabetes mellitus závislá na inzulínu.
40. Způsob léčení Alzheimerovy choroby, který zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny, podle nároku 1, 6
25 nebo 20, v případě potřeby takového léčení.
41. Způsob léčení aterosklerózy, který zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1, 6 nebo 20, v případě potřeby takového léčení.
• 4 ···· 44 »·
9 4 4 4 4 « 9444
- 380 ;
4* »Μ·
4 4 4
4 4 ··
-4 4 «4 ·44·
42. Způsob léčení osteoporózy, který zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 14 nebo 32, v případě potřeby takového léčení.
5 . _
43. Způsob léčení astmatu, který zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1, 6 nebo 20, v případě potřeby takového léčení.
io
44. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) kde Ri, R2, R3, R’4, Het a R5 jsou jak definovány v nároku 1 a Y a X jsou oba O, vyznačující, se tím, že zahrnuje následující kroky:
a) provede se reakce esteru aminokyseliny (IV), kde R’ je 20 ochranná skupina, za vhodných reakčních podmínek se sloučeninou-R-|C(O)L, kde L je odštěpitelná skupina:
IV
- 381 ·· 00·· ·· ···· • 0 • 0 0* * · 0 0 .· · λ· • 0 -.· «00 0 ' 0 '0 0 0* 0* «0 0000
b) ze sloučeniny vyrobené v kroku a) se odstraní ochranná skupina R’ za vytvoření odpovídající karboxylové kyseliny;
c) produkt z kroku b) se ponechá reagovat za podmínek vazby s aminonitrilem nesoucím skupinu Het-Rs ukázanou dále za poskytnutí sloučeniny vzorce (I).
(O
45. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) kde Ri, R2, R3, R4, Het a R5 jsou jak definovány v nároku 1, a Y a X jsou oba O, v y z n a č u j i c i se t i m , ž e zahrnuje následující kroky:
a) za podmínek umožňujících vazbu reaguje chráněná aminokyselina s ochrannou skupinou R’ s nitrilovou sloučeninou obsahující skupinu Het-Rs:
R'HN
- 382 ·· ···· • · · • · Β • · * ···· ·· .· · • · —··
Β· • 9 9
99 9999
b) odstraní se ochranná skupina R’ ze sloučeniny vyrobené v kroku a);
c) provede se reakce sloučeniny vyrobené v kroku b) s aktivovanou kyselinou RfCíYjL, kde L je odštěpitelná-skupina,
5 za vytvoření nitrilu vzorce (I);
Y
Rf L
O) io
46. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) kde R-ι, R2, R3, R4, Het a R5 jsou jak definovány v nároku 1, a Y a X jsou. oba O, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
a) amoniak se ponechá reagovat s chráněnou aminokyselinou nesoucí skupinu Het-R5, kde R” je ochranná skupina, za vhodných reakčních podmínek:
···· ·· · ·«· ·· • · · · · · · • · • ·
b) z produktu z kroku a) se odstraní ochranná skupina R” za vytvoření sloučeniny lil cýaminoester vzorce (IV) se ponechá reagovat se sloučeninou RfCXO)!-, kde L je odštěpitelná skupina, v přítomnosti vhodflé
10 báze, za vytvoření sloučeniny (V);
d) provede se hydrolýza produktu z kroku c) za vytvoření karboxylová kyseliny (VI);
(V)
e) za vhodných reakčních podmínek se ponechá reagovat produkt (III) z kroku b) s produktem (VI) z kroku d), a následně se provede dehydratace za poskytnutí nitrilové sloučeniny vzorce (I).
·· ···· ·· ··« ·
384
47. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) kde Ri, R2, R3, R4, Het a R5 jsou jak definovány v nároku 1, a Y a X jsou oba O, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
a) za podmínek umožňujících vazbu se ponechá reagovat amid aminokyseliny nesoucí skupinu Het-Rs s chráněnou aminokyselinou nesoucí skupiny R2, R3:
b) ze sloučeniny vyrobené v kroku a) se odstraní ochranná skupina R’;
c) za podmínek vhodných pro reakci se produkt z kroku b) ponechá reagovat se sloučeninou RiC(O)L, kde L je odštěpitelná skupina, a následně se provede dehydratace za poskytnutí nitrilové sloučeniny vzorce (I).
CZ2002844A 1999-09-13 2000-08-28 Spiroheterocyklické sloučeniny, způsob jejich výroby a pouľití CZ2002844A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15373899P 1999-09-13 1999-09-13
US22290000P 2000-08-03 2000-08-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002844A3 true CZ2002844A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=26850810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002844A CZ2002844A3 (cs) 1999-09-13 2000-08-28 Spiroheterocyklické sloučeniny, způsob jejich výroby a pouľití

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1218372B1 (cs)
JP (1) JP2003529546A (cs)
KR (1) KR20030024651A (cs)
CN (1) CN100410250C (cs)
AR (1) AR032136A1 (cs)
AT (1) ATE244235T1 (cs)
AU (1) AU782246B2 (cs)
BG (1) BG106483A (cs)
BR (1) BR0013966A (cs)
CA (1) CA2385130C (cs)
CZ (1) CZ2002844A3 (cs)
DE (1) DE60003702T2 (cs)
DK (1) DK1218372T3 (cs)
EE (1) EE200200132A (cs)
ES (1) ES2199856T3 (cs)
HK (1) HK1048807A1 (cs)
HR (1) HRP20020221A2 (cs)
HU (1) HUP0302380A2 (cs)
IL (2) IL148184A0 (cs)
MY (1) MY122696A (cs)
NO (1) NO323354B1 (cs)
NZ (1) NZ518255A (cs)
PL (1) PL364045A1 (cs)
PT (1) PT1218372E (cs)
RU (1) RU2255937C2 (cs)
SA (1) SA00210456B1 (cs)
SK (1) SK286463B6 (cs)
TW (1) TWI230159B (cs)
WO (1) WO2001019816A1 (cs)
YU (1) YU17402A (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA76088C2 (en) 1999-03-15 2006-07-17 Axys Pharm Inc N-cyanomethyl amides as cysteine protease inhibitors
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
AR036375A1 (es) * 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
PL369312A1 (en) 2001-09-14 2005-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
EP1434769A2 (en) * 2001-10-02 2004-07-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
JP2005508979A (ja) * 2001-10-29 2005-04-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド システインプロテアーゼの可逆性インヒビターとして有用な化合物
CA2467391A1 (en) 2001-11-14 2003-05-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
EP1483241A4 (en) 2002-03-08 2006-12-13 Bristol Myers Squibb Co CYCLIC DERIVATIVES AS MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
AU2003256305A1 (en) 2002-06-24 2004-01-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
PL376925A1 (pl) 2002-11-27 2006-01-09 Incyte Corporation Pochodne 3-aminopirolidyny jako modulatory receptorów chemokiny
WO2004052921A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
US7109243B2 (en) 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7384970B2 (en) 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
CA2526694A1 (en) * 2003-06-04 2004-12-16 John W. Patterson Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
US7173051B2 (en) 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
US7256207B2 (en) 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
EA011855B1 (ru) * 2003-09-18 2009-06-30 Вайробей, Инк. Соединения, содержащие галоидалкил, как ингибиторы цистеиновых протеаз
US7297714B2 (en) * 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
WO2006060810A1 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
EA201201550A1 (ru) 2005-03-21 2013-08-30 Вайробей, Инк. Производные альфа-кетоамидов в качестве ингибиторов цистеинпротеаз
JP5215167B2 (ja) 2005-03-22 2013-06-19 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼ阻害剤としてのスルホニル基含有化合物
CA2610828A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors, preparation and use thereof
US8067415B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053498A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
UY30090A1 (es) * 2006-01-16 2007-08-31 Syngenta Participations Ag Insecticidas novedosos
MY156425A (en) * 2006-06-01 2016-02-26 Sanofi Aventis Spirocyclic nitriles as protease inhibitors
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
NZ576105A (en) 2006-10-04 2012-01-12 Virobay Inc Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
DE102006057036A1 (de) * 2006-12-04 2008-06-05 Bayer Cropscience Ag Biphenylsubstituierte spirocyclische Ketoenole
JP5587790B2 (ja) 2008-01-09 2014-09-10 アミュラ セラピューティクス リミティド 化合物
EP2198879A1 (en) 2008-12-11 2010-06-23 Institut Curie CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
WO2012151319A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
CN104744315A (zh) 2011-06-07 2015-07-01 株式会社吴羽 氧杂环丁烷化合物的制造方法、唑甲基环戊醇化合物的制造方法、以及中间体化合物
EP2537532A1 (en) 2011-06-22 2012-12-26 J. Stefan Institute Cathepsin-binding compounds bound to a nanodevice and their diagnostic and therapeutic use
DK2780015T3 (en) 2011-11-18 2017-03-27 Heptares Therapeutics Ltd M1 MUSCARINRECEPTORAGONISTER
GB201404922D0 (en) 2014-03-19 2014-04-30 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201513743D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201617454D0 (en) * 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819961D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US11124497B1 (en) 2020-04-17 2021-09-21 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
BR112021023814A2 (pt) * 2020-06-09 2022-12-20 Pardes Biosciences Inc Inibidores de proteases de cisteína e métodos de uso das mesmas
US11174231B1 (en) 2020-06-09 2021-11-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
CN117836270A (zh) * 2021-03-10 2024-04-05 文森雷生物科学股份有限公司 Usp30抑制剂及其用途
WO2023044171A1 (en) * 2021-09-20 2023-03-23 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2216151A1 (en) * 1995-03-24 1996-10-03 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
US5776718A (en) * 1995-03-24 1998-07-07 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
TW438591B (en) * 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors
UA76088C2 (en) * 1999-03-15 2006-07-17 Axys Pharm Inc N-cyanomethyl amides as cysteine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK1218372T3 (da) 2003-10-20
SK4902002A3 (en) 2002-09-10
TWI230159B (en) 2005-04-01
DE60003702T2 (de) 2004-04-22
AU7081800A (en) 2001-04-17
SA00210456B1 (ar) 2006-10-03
IL148184A (en) 2007-03-08
JP2003529546A (ja) 2003-10-07
AU782246B2 (en) 2005-07-14
SK286463B6 (sk) 2008-10-07
PT1218372E (pt) 2003-11-28
EP1218372A1 (en) 2002-07-03
HRP20020221A2 (en) 2005-10-31
CN1384830A (zh) 2002-12-11
BR0013966A (pt) 2004-06-15
RU2255937C2 (ru) 2005-07-10
WO2001019816A1 (en) 2001-03-22
EP1218372B1 (en) 2003-07-02
AR032136A1 (es) 2003-10-29
KR20030024651A (ko) 2003-03-26
EE200200132A (et) 2003-12-15
PL364045A1 (en) 2004-12-13
HK1048807A1 (zh) 2003-04-17
NO20021207D0 (no) 2002-03-12
CA2385130C (en) 2009-10-20
CN100410250C (zh) 2008-08-13
DE60003702D1 (de) 2003-08-07
NO20021207L (no) 2002-03-12
BG106483A (bg) 2002-10-31
YU17402A (sh) 2004-11-25
ES2199856T3 (es) 2004-03-01
IL148184A0 (en) 2002-09-12
HUP0302380A2 (hu) 2004-03-01
HRP20020221B1 (cs) 2007-01-31
NO323354B1 (no) 2007-04-10
CA2385130A1 (en) 2001-03-22
MY122696A (en) 2006-04-29
NZ518255A (en) 2004-11-26
ATE244235T1 (de) 2003-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002844A3 (cs) Spiroheterocyklické sloučeniny, způsob jejich výroby a pouľití
US6982272B2 (en) Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
UA73320C2 (en) Spiroheterocyclic compounds (variants), a pharmaceutical composition containing them, a method for preparing them (variants), a method for treatment (variants) and a method for modulation of autoimmune disease