JP2003523921A - イミダゾリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）のイミダゾリル誘導体（ここで、それらの置換基は明細書中で定義されている）に向けられており、これはソマトスタチン受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプに選択的に結合する化合物及びそ
れらの化合物を含む組成物、並びにソマトスタチン受容体サブタイプが介在する
医学的障害の治療へのそれらの化合物の使用に向けられている。元はウシ視床下
部から単離されたソマトスタチン（ソマトトロピン放出阻害因子、ＳＲＩＦ）、
テトラデカペプチドホルモン（Brazeau, P. et al., Science 179, 77-79, 1973
）は、様々なホルモン、例えば、成長ホルモン、プロラクチン、グルカゴン、イ
ンシュリン、ガストリンの放出に対する広範囲の調節効果を有することが示され
ている（Bloom, S.R. and Poldack, J.M., Brit. Med. J. 295, 288-289, 1987
）。加えて、抗増殖特性（Reichlin, S., N. Engl. J. Med. 309, 1495-1501, 1
983）が、ヒトの転移性前立腺癌（Parmar, H. et al, Clin. Exp. Metastasis,
10, 3-11, 1992）及び他の幾つかの神経内分泌新生物（Anthony, L. et al, Act
a Oncol., 32, 217-223, 1993）においてソマトスタチン類似体を用いて得られ
ている。アミノペプチダーゼ及びカルボキシペプチターゼによるソマトスタチン
の代謝は作用の持続期間の短期化につながる。

【０００２】 ソマトスタチンの作用には膜結合受容体が介在する。その生物学的機能の不均
一性がソマトスタチン受容体でのペプチド類似体の構造−活性関係を同定する研
究につながっており、その結果５種類の受容体サブタイプが発見された（Yamada
, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89, 251-255, 1992；Raynor, K. et
al, Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993）。これらの機能的役割は広範に研究
されている最中である。異なる型のソマトスタチン・サブタイプへの結合は以下
の状態及び／又は疾患の治療に関連付けられている。２及び５型の活性化は成長
ホルモンの抑制及び、特には、ＧＨ分泌アデノーマ（末端肥大症）及びＴＳＨ分
泌アデノーマに関連付けられている。５型を除く２型の活性化はプロラクチン分
泌アデノーマの治療に関連付けられている。ソマトスタチン・サブタイプに関連
付けられている他の徴候は、再狭窄、インシュリン及び／又はグルカゴン、特に
は、糖尿病、高脂血症、インシュリン非感受性、Ｘ症候群、血管障害、増殖性網
膜症、あけぼの現象及び腎障害の阻止；胃酸分泌、特には、消化性潰瘍、腸皮及
び膵皮（pancreaticocutaneous）フィステル、過敏性腸症候群、ダンピング症候
群、水様便症候群、ＡＩＤＳ関連の下痢、化学療法誘発性の下痢、急性もしくは
慢性膵炎及び消化管ホルモン分泌性腫瘍の阻止；肝臓癌のような癌の治療；血管
形成の阻害、関節炎のような炎症性疾患の治療；慢性同種移植拒絶；血管形成術
；移植血管及び消化器の出血の防止である。ソマトスタチン類似体は患者の体重
の減少に用いることもできる。

【０００３】 薬物の研究においては、非常に強力で選択的な薬物分子を開発することによっ
て副作用を最小化することが鍵となる問題である。非ペプチド構造の開発に関す
る最近の研究（Hirschmann, R. et al, J. Am. Chem. Soc. 115, 12550-12568,
1993；Papageorgiou, C. and Borer, X., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 267-27
2, 1996）にはソマトスタチン受容体親和性が低い化合物が記載されている。

【０００４】 本発明は、選択的かつ強力なソマトスタチン受容体リガンドである非ペプチド
化合物のファミリーに向けられている。 発明の要約 一側面において、本発明は下記式（Ｉ）の化合物、該式（Ｉ）の化合物のラセ
ミ−ジアステレオマー混合物及び光学異性体、並びにそれらのプロドラッグ又は
それらの薬学的に許容し得る塩に向けられている。

【０００５】

【化４２】

【０００６】 （ここで、 ------は任意の結合を表し； Ｒ¹は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｚ¹、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ¹
、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｚ¹又は−（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ₂）_m−Ｚ³であり； Ｚ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、フェニル、ナフチ
ル、ベンゾ［ｂ］フラニル、チオフェン、イソキサゾリル、インドリル、

【０００７】

【化４３】

【０００８】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｒ²は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか； あるいはＲ¹及びＲ²は、それらが結合する窒素原子と共に、下記式（Ｉａ）、
（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物を形成し、

【０００９】

【化４４】

【００１０】 Ｒ³は、−（ＣＨ₂）_m−Ｅ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ²であり； Ｅは、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
又は結合であり； Ｚ²は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルグアニ
ジノ；又はフェニル、インドリル、イミダゾリル、チオフェン、ベンゾチオフェ
ン、ピリジニル及びナフチルからなる群より選択される置換されていてもよい部
分であり； Ｒ⁴は、Ｈ又は−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹であり； Ａ¹は、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²、−Ｃ（＝ＮＨ）
−Ｘ²又はＸ²であり； Ｙは、Ｏ又はＳであり； Ｘ¹は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は−（ＣＨ₂）_m−ア
リールであり； Ｘ²は、−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³又は置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₁₂）
アルキルであり； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、１つ以上の二重結合を有する（Ｃ₂−Ｃ ₁₂ ）アルケニル、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ ₂ ）_m−、−Ｃ≡Ｃ−、ＳＯ₂又は結合であり； Ｘ³は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（
Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、Ｎ，
Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、−ＣＨ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ
、ピロリジニル、ピリジニル、チオフェン、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、インドリル、モルホリノ、ベンゾ［ｂ
］フラニル、キノリニル、イソキノリニル、−（ＣＨ₂）_m−フェニル、ナフチル
、フルオレニル、フタラミジル、ピリミジニル、

【００１１】

【化４５】

【００１２】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であるか； あるいはＸ¹及びＸ²は、それらが結合する窒素原子と共に、チアゾリル、

【００１３】

【化４６】

【００１４】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分を形成し； Ｙ²は、ＣＨ−Ｘ⁴、Ｎ−Ｘ⁴、−Ｃ（Ｘ⁴Ｘ⁴）、Ｏ又はＳであり； 各々の存在のＸ⁴は、独立に−（ＣＨ₂）_m−Ｙ³−Ｘ⁵であり； Ｙ³は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は結合であり； Ｘ⁵は、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂
）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ；又はアリール
、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フラニル、ピリジニル、インドリル、−ＣＨ
（フェニル）₂、

【００１５】

【化４７】

【００１６】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｒ⁵は、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ⁵
、（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ³又は置換されてい
てもよいアリールであり； 各々の存在のＺ³は、独立に、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、Ｎ，
Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−
フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；又はイ
ミダゾリル、ピリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリ
ジニル、フラニル及びチオフェンからなる群より選択される置換されていてもよ
い部分であり； Ｒ⁶は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； Ｒ⁷は、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル又は−（ＣＨ₂）_m−Ｚ⁴であり； Ｚ⁴は、フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラ
ン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、イソキサゾリル、

【００１７】

【化４８】

【００１８】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｚ⁵は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（ＣＨ₂）_m−アリールであり； ここで、置換されていてもよい部分は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＣＮ、Ｎ₃ 、ＮＯ₂、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、−（ＣＨ₂ ）_m−フェニル−（Ｘ⁶）_n、−Ｓ−フェニル−（Ｘ⁶）_n、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）ア
ルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニル−（Ｘ⁶）_n、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−
Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−
Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）及び−（Ｃ₀−Ｃ₁₂）アル
キル−（Ｘ⁶）_nからなる群より各々独立に選択される１つ以上の置換基で置換さ
れていてもよく； 各々の存在のＸ⁶は、独立に、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、Ｎ₃、
ＣＮ、ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アル
コキシ、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
−（ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）及び−（ＣＨ₂）_m−フェニル
からなる群より選択され； 各々の存在のｍは、独立に、０又は１ないし６の整数であり；並びに 各々の存在のｎは、独立に、１ないし５の整数であり； ただし： （ａ）Ｒ⁵が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ⁵であって、Ｚ⁵ が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル又は置換されていてもよいアリールであり；Ｒ⁶がＨ又
は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁷が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル又はＺ⁴であって
、Ｚ⁴がチオフェン又は任意に置換されていてもフェニルである場合、Ｒ³は−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ（ここで、ｍが０であってＺがＨ又は（Ｃ₁−Ｃ₁₂
）アルキルであるか、またはｍが１ないし６であってＺがＨである）ではなく； （ｂ）Ｒ⁵が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル又は置換されていてもよいフェニルであり
；Ｒ⁶がＨ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁷が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルであ
り、かつＲ³が−Ｏ−（ＣＨ₂）−Ｚ²である場合、Ｚ²はフェニル、インドリル、
イミダゾリル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジニル、及びナフチルから
なる群より選択される置換されていてもよい部分ではなく；並びに （ｃ）Ｒ⁵がＨ又は（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルであり；Ｒ⁶が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ルであり；Ｒ⁷が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルであり；かつＲ³が−Ｏ−Ｚ²又は−Ｓ−
Ｚ²である場合、Ｚ²はフェニル、ナフチル、チオフェン、ベンゾチエニル及びイ
ンドリルからなる群より選択される置換されていてもよい部分ではない。） 好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−ＣＨ₂−フ
ェニルであり；Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけるｍは０で
ある）であり；Ｒ⁵がフェニルであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）であり； ＹはＯであり；Ｘ¹はＨ又はメチルであり； Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； Ｘ²の定義におけるｍは０、１、２又は３であり；Ｙ¹は結合又はＯであ
り；並びにＸ³はＮ−メチルピロリジン−２−イル、ジエチルアミノ、ピリジニ
ル、チオフェン、イミダゾリル、ジエトキシメチル、１−ベンジル−ピペリジン
−４−イル、置換されていてもよいフェニル又は

【００１９】

【化４９】

【００２０】 であるものである。 別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−
ＣＨ₂−フェニルであり；Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義における
ｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェニルであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）であり； ＹはＯであり； Ｘ¹はベンジルであり、かつＸ²は２−ヒドロキシエチルであるか； 又はＸ¹及びＸ²は、それらが結合する窒素原子と共に、

【００２１】

【化５０】

【００２２】 を形成し； ここで、Ｙ²はＣ−Ｘ⁴もしくはＮ−Ｘ⁴であり； Ｘ⁴は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ³−Ｘ⁵（ここで、Ｘ⁴の定義におけるｍは０も
しくは１である）であり；かつ Ｘ⁵はフラニル、ベンジル、フェニル、アミノ、

【００２３】

【化５１】

【００２４】 からなる群より選択されるものである。 別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−
ＣＨ₂−フェニルであり；Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義における
ｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェニルであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²であり； ＹはＯであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０、１又は２であり； Ｙ¹はＯ、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−
、ＳＯ₂又は結合であり；かつ Ｘ³はメチル、フラニル、ペンチル、フェニル、インドリル、ｐ−ＮＯ₂−
フェニル、ナフチル、フルオレニル、−ＣＨ（フェニル）₂、ベンゾチアゾリル
、フタラミジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、

【００２５】

【化５２】

【００２６】 であるものである。 別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−
ＣＨ₂−インドル−３−イルであり；Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定
義におけるｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェニル又はｔ−Ｂｕであり；Ｒ⁶がＨ
であって； Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）であり； ＹはＯ又はＳであり；Ｘ¹はＨであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり
； Ｘ²の定義におけるｍは０、１又は２であり； Ｙ¹は結合であり；かつＸ³はフェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−
フェニル、ｐ−フェニルオキシ−フェニル、２，６−ジ−イソプロピルフェニル
、ｍ−ＣＦ₃−フェニル、ｐ−エトキシカルボニル−フェニル、２，４−ジフル
オロフェニル、ｍ−ＮＯ₂−フェニル、ｐ−ベンジルオキシフェニル、ｏ−イソ
プロピルフェニル、ｎ−ヘキシル、４−モルホリノ、ナフチル又は

【００２７】

【化５３】

【００２８】 であるものである。 別の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−ＣＨ₂−イ
ンドル−３−イルであり：Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけ
るｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェニル又はｔ−Ｂｕであり；Ｒ⁶がＨであって
； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²であり； ＹはＯであり：Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０、１又は２であり； Ｙ¹はＯ、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−又は結合であり；
かつＸ³はメチル、３−ペンチル、フェニル、ｐ−ＮＯ₂−フェニル、フタラミジ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ｐ−アミノフェニル、フルオレニル又は

【００２９】

【化５４】

【００３０】 であるものである。 別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−
ＣＨ₂−インドル−３−イルであり；Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定
義におけるｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェニル又はｔ−Ｂｕであり；Ｒ⁶がＨ
であって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）であり； ＹはＯであり；Ｘ¹は水素であり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０、１、２又は３であり； Ｙ¹はＯであるか、又は結合であり；かつＸ³はシクロペンチル、４−ＯＨ
−ブチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル、−Ｃ
Ｈ（エトキシ）₂、フェニル、ｐ−ＳＯ₂ＮＨ₂−フェニル ｐ−ＯＨ−フェニル
、ｏ−ＣＦ₃−フェニル、ｐ−Ｃｌ−フェニル、−ＣＨ（フェニル）₂、

【００３１】

【化５５】

【００３２】 であるものである。 別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−
ＣＨ₂−インドル−３−イルであり；Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定
義におけるｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェニル又はｔ−Ｂｕであり；Ｒ⁶がＨ
であって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²であり； ＹはＯであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０、１、２又は３であり； Ｙ¹は−ＮＨ−ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−又は結合であり；かつＸ³は
ｔ−ブチル、１−メチルカルボニル−ピペリジン−４−イル、フェニル、ｐ−Ｃ
ｌ−フェニル、ｍ−ＣＦ₃−フェニル、４−ニトロ−ナフチル、ｐ−メトキシ−
フェニル、ｍ−（フェニルエチル）−フェニル、インドル−３−イル又はｐ−ア
ミノフェニルであるものである。

【００３３】 別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−
ＣＨ₂−インドル−３−イル、−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ又は−
（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂であり；Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけ
るｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−Ｂｒ−
フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル又はｐ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−フェニルで
あり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）であり； ＹはＯであり；Ｘ¹はＨであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０であり； Ｙ¹は結合であり；かつＸ³はｏ−Ｂｒ−フェニル、ｍ−Ｂｒ−フェニル、
ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｃｌ−フ
ェニル、ｏ−ニトロ−フェニル、ｍ−ニトロ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル
、ｏ−ＣＦ₃−フェニル、ｍ−ＣＦ₃−フェニル、ｐ−ＣＦ₃−フェニル、ｐ−Ｆ
−フェニル、２，４−ジ−Ｆ−フェニル、２，５−ジ−Ｆ−フェニル、２，５−
ジ−メトキシ−フェニル、ｍ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−ＯＭｅ−フェニル、２−
ＣＦ₃−４−Ｃｌ−フェニル又は３−ニトロ−４−Ｆ−フェニルであるものであ
る。

【００３４】 すぐ上の化合物のうち、Ｒ⁵がフェニルであり、かつＲ³が、Ｒ³が結合する炭
素での立体化学がＲ配置である−ＣＨ₂−インドル−３−イルであることが好ま
しい。

【００３５】 別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−
ＣＨ₂−インドル−３−イル、−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ又は−
（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂であり；Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけ
るｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキ
シフェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル又はｐ−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ−フェニルであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²であり； ＹはＯであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは１であり； Ｙ¹は結合であり；かつＸ³はフェニル、ｏ−Ｂｒ−フェニル、ｍ−Ｂｒ−
フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ
−Ｃｌ−フェニル、ｏ−ニトロ−フェニル、ｍ−ニトロ−フェニル、ｐ−ニトロ
−フェニル、ｏ−ＣＦ₃−フェニル、ｍ−ＣＦ₃−フェニル、ｐ−ＣＦ₃−フェニ
ル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジ−メ
チルアミノ−フェニル、ｏ−ＯＭｅ−フェニル、ｍ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−Ｏ
Ｍｅ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、３，４，５−トリ−ＯＭｅ−フ
ェニル、ｐ−Ｍｅ−フェニル、ｐ−ＯＨ−フェニル又は２，４−ジ−Ｆ−フェニ
ルであるものである。

【００３６】 直前の化合物のうち、Ｒ⁵がフェニル又はｏ−ＯＭｅ−フェニルであり、かつ
Ｒ³が−（ＣＨ₂）−インドル−３−イルである場合；それらの化合物はＲ³が結
合する炭素に従って分離された鏡像異性体（Ｒ又はＳ配置）であることが好まし
い。

【００３７】 別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−
（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ又は−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂であり；Ｒ⁴が
−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけるｍは０である）であり；Ｒ⁵が
フェニルであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²であり； ＹはＯであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０、１又は２であり； Ｙ¹はＳ、ＳＯ₂又は結合であり；かつＸ³はフェニル、３，４−ジ−Ｃｌ
−フェニル、３，４，５−トリ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−Ｍｅ−フェニル、ｐ−
ＯＨ−フェニル、２，４−ジ−Ｆ−フェニル、２−フラニル、２−ピリジニル、
３−ピリジニル、ナフチル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル
、８−キノリニル、１−イソキノリニル、２−チオフェン又は２−ピリミジニル
であるものである。

【００３８】 別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−
（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ又は−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂であり；Ｒ⁴が
−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけるｍは０である）であり；Ｒ⁵が
フェニルであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²であり； ＹはＯであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０、１、２又は３であり； Ｙ¹は結合であり；かつＸ³は５−インドリル、３−インドリル、４−イン
ドリル、２−インドリル、５−ＯＭｅ−インドル−３−イル、５−ＯＭｅ−イン
ドル−２−イル、５−ＯＨ−インドル−２−イル、５−ＯＨ−インドル−３−イ
ル、５−Ｂｒ−インドル−３−イル、２−Ｍｅ−インドル−３−イル、２−ベン
ゾチオフェン、３−ベンゾチオフェン又は２−ベンゾフランであるものである。

【００３９】 別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−
（ＣＨ₂）_m−インドル−３−イル、−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ又
は−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂であり；Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義に
おけるｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェニル、ｏ−ＯＭｅ−フェニル又はｐ−
ＯＭｅ−フェニルであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹はＸ²であり； Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは１、２又は３であり； Ｙ¹はＳ、Ｏ又は結合であり；かつＸ³はフェニル、ｏ−ＯＨ−フェニル、
ｐ−ＯＨ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル
、ｏ−ＣＦ₃−フェニル、ｏ−ＯＭｅ−フェニル、ｍ−ＯＭｅ−フェニル、ｏ−
ニトロ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−
ニトロ−３−ＯＭｅ−フェニル、ｏ−Ｂｒ−フェニル、ｍ−Ｂｒ−フェニル、ｐ
−Ｂｒ−フェニル、２−チオフェン、３，４，５−トリ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、ｐ−ＯＣＦ₃−フェニル、ｐ−（３−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル、３−Ｆ−４−ＯＭｅ−フェニ
ル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−Ｃｌ−キノリン−
３−イル、２−キノリニル、メチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
、３，３−ジメチル−ブチル、ベンジル、シクロヘキシル又はｐ−ｔ−Ｂｕ−フ
ェニルであるものである。

【００４０】 別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−
（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ又は−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂であり；Ｒ⁴が
−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけるｍは０である）であり；Ｒ⁵が
フェニルであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹はＸ²であり； Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは１、２又は３であり； Ｙ¹はＯ又は結合であり；かつＸ³はフェニル、ｏ−ＯＨ−フェニル、ｐ−
ＯＨ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ
−ＣＦ₃−フェニル、ｏ−ＯＭｅ−フェニル、ｍ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−ＯＭ
ｅ−フェニル、ｏ−ニトロ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル、３，４−ジ−Ｃ
ｌ−フェニル、２−ニトロ−３−ＯＭｅ−フェニル、ｏ−Ｂｒ−フェニル、ｍ−
Ｂｒ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−フェニル−フェニル、２−チオフェ
ン、３，４，５−トリ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェ
ニル、ｐ−ベンジルオキシ−フェニル、ｐ−ＯＣＦ₃−フェニル、ｐ−（３−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル、３−Ｆ−４−ＯＭｅ−フェニ
ル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−Ｃｌ−キノリン−
３−イル、２−キノリニル、３−インドリル、６−メトキシカルボニル−インド
ル−３−イル、１−メチル−インドル−３−イル、２−メチル−インドル−３−
イル、メチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３，３−ジメチル−
ブチル、ベンジル、シクロヘキシル又はｐ−ｔ−Ｂｕ−フェニルであるものであ
る。

【００４１】 別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹が−（ＣＨ₂）−ＣＯ−Ｚ¹であり；Ｒ² がＨであり；Ｒ³が−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−（ＣＨ₂）₄−
ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ベンジル、−（ＣＨ₂）−フェニル又は−（ＣＨ₂）−インドル
−３−イルであり；Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけるｍは
０である）であり；Ｒ⁵がフェニルであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ｚ¹はエチル、フェニル、ｐ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−フェニル−フ
ェニル、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−Ｎ₃−フェニル、ｐ−
Ｆ−フェニル、ｍ−ニトロ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル、ｐ−ＣＮ−フェ
ニル、２，５−ジ−ＯＭｅ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ−フェニル、３−メチル−４−Ｃｌ−フェニル又はナフチルであ
り； Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²であり； ＹはＯであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０であり； Ｙ¹はＯであり；かつＸ³はｔ−Ｂｕであるものである。

【００４２】 別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹が−（ＣＨ₂）−ＣＯ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ ¹ （ここで、Ｒ¹の定義におけるｍは０、１又は２である）であり；Ｒ²がＨであ
り；Ｒ³が−（ＣＨ₂）−インドル−３−イル又は−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ
−ｔ−Ｂｕであり；Ｒ⁴がＨ又は−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけ
るｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェニル、ｏ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−ニトロ
−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂−ＣＯ−ＮＨ−
（ＣＨ₂）₂−ＣＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃ −イミダゾル−１−イル、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−ピリジ
ン−２−イル、ＣＨ（ＣＨ₃）₂−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−４−モルホリノ、−
ＣＨ（ＣＨ₃）₂−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）−ピリジン−４−イル又は−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノであり；Ｒ⁶がＨで
あって； ここで、Ｚ¹はエチル、プロピル、フェニル、ｐ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−Ｃ
ｌ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル
、ｍ−ニトロ−フェニル、ｐ−ＣＮ−フェニル、ｐ−Ｎ₃−フェニル、ｐ−フェ
ニル−フェニル、３−Ｍｅ−４−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
−フェニル、２，５−ジ−ＯＭｅ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、３
，４−ジ−Ｆ−フェニル、ｐ−ＯＣＦ₃−フェニル、ｐ−ベンジルオキシ−フェ
ニル、ｐ−ペンチル−フェニル、３，４，５−トリ−ＯＭｅ−フェニル、３−ニ
トロ−４−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−４−ニトロ−フェニル、３−メチル−５
−クロロ−ベンゾチオフェン−２−イル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾチオ
フェン、３−フェニル−イソキサゾル−５−イル、３−（２，４−ジ−Ｃｌ−フ
ェニル）−イソキサゾル−５−イル、３−インドリル、５−Ｂｒ−チオフェン−
２−イル、ナフチル、

【００４３】

【化５６】

【００４４】 であり； Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²であり； ＹはＯであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０であり； Ｙ¹は０であり；かつＸ³はｔ−Ｂｕであるものである。

【００４５】 別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹及びＲ²が一緒になって式（Ｉｂ）又は
（Ｉｃ）の化合物を形成し； Ｒ³が−（ＣＨ₂）−インドル−３−イル、−（ＣＨ₂）−フェニル、−（ＣＨ₂） ₄ −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ベンジル又は−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂であり； Ｒ⁵がフェニル、ｏ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フ
ェニル、ｐ−ニトロ−フェニル、ｔ−Ｂｕ又は−ＣＨ（ＣＨ₃）₂−ＣＯ−ＮＨ−
（ＣＨ₂）₂−ＮＨ₂であり；Ｒ⁶がＨであって； Ｒ⁷はエチル、プロピル、フェニル、ｐ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−Ｃｌ−フェ
ニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル、ｍ−ニ
トロ−フェニル、ｐ−ＣＮ−フェニル、ｐ−Ｎ₃−フェニル、ｐ−フェニル−フ
ェニル、３−Ｍｅ−４−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−フェニ
ル、２，５−ジ−ＯＭｅ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、３，４−ジ
−Ｆ−フェニル、ｐ−ＯＣＦ₃−フェニル、ｐ−ベンジルオキシ−フェニル、ｐ
−ペンチル−フェニル、３，４，５−トリ−ＯＭｅ−フェニル、３−ニトロ−４
−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−４−ニトロ−フェニル、３−メチル−５−クロロ
−ベンゾチオフェン−２−イル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾチオフェン、
３−フェニル−イソキサゾル−５−イル、３−（２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル）
−イソキサゾル−５−イル、３−インドリル、５−Ｂｒ−チオフェン−２−イル
、ナフチル、

【００４６】

【化５７】

【００４７】 であるものである。 別の側面において、本発明は下記式（II）の化合物、該式（II）の化合物のラ
セミ−ジアステレオマー混合物及び光学異性体、それらの薬学的に許容し得る塩
もしくはプロドラッグ又は該プロドラッグの薬学的に許容し得る塩に向けられて
いる。

【００４８】

【化５８】

【００４９】 （ここで、 ------は任意の結合を表し； Ｒ¹は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｚ¹、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ¹
、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｚ¹又は−（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ₂）_m−Ｚ³であり； Ｚ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、フェニル、ナフチ
ル、ベンゾ［ｂ］フラニル、チオフェン、イソキサゾリル、インドリル、

【００５０】

【化５９】

【００５１】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｒ²は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか； 又はＲ¹及びＲ²は、それらが結合する窒素原子と共に、下記式（IIａ）、（II
ｂ）又は（IIｃ）の化合物を形成し、

【００５２】

【化６０】

【００５３】 Ｒ³は、−（ＣＨ₂）_m−Ｅ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ²であり； Ｅは、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は結合であり； Ｚ²は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルグアニ
ジノ、又はフェニル、インドリル、イミダゾリル、チオフェン、ベンゾチオフェ
ン、ピリジニル及びナフチルからなる群より選択される置換されていてもよい部
分であり； Ｒ⁴は、Ｈ又は−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹であり； Ａ¹は、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²、−Ｃ（＝ＮＨ）
−Ｘ²又はＸ²であり； Ｙは、Ｏ又はＳであり； Ｘ¹は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は−（ＣＨ₂）_m−ア
リールであり； Ｘ²は、−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³又は置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₁₂）
アルキルであり； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、１つ以上の二重結合を有する（Ｃ₂−Ｃ ₁₂ ）アルケニル、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ ₂ ）_m−、−Ｃ≡Ｃ−、ＳＯ₂又は結合であり； Ｘ³は、Ｈ；（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（
Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、Ｎ，
Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、−ＣＨ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ
、ピロリジニル、ピリジニル、チオフェン、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、インドリル、モルホリノ、ベンゾ［ｂ
］フラニル、キノリニル、イソキノリニル、−（ＣＨ₂）_m−フェニル、ナフチル
、フルオレニル、フタラミジル、ピリミジニル、

【００５４】

【化６１】

【００５５】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であるか； 又はＸ¹及びＸ²は、それらが結合する窒素と共に、チアゾリル、

【００５６】

【化６２】

【００５７】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分を形成し； Ｙ²は、ＣＨ−Ｘ⁴、Ｎ−Ｘ⁴、−Ｃ（Ｘ⁴Ｘ⁴）、Ｏ又はＳであり； 各々の存在のＸ⁴は、独立に、Ｈ又は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ³−Ｘ⁵であり； Ｙ³は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は結合であり； Ｘ⁵は、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂
）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ；又はアリール
、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フラニル、ピリジニル、インドリル、ピペリ
ジニル、−ＣＨ（フェニル）₂、

【００５８】

【化６３】

【００５９】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｒ⁵は、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ⁵
、（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ³又は置換されてい
てもよいアリールであり； 各々の存在のＺ³は、独立に、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、アミ
ノ（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルキルアミノ、アミノ（Ｃ₅−
Ｃ₇）シクロアルキル、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁
−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニル、−Ｎ
Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＨ（フェニル）₂
、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルキル、

【００６０】

【化６４】

【００６１】 又はイミダゾリル、ピリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピ
ラゾリジニル、フラニル、フェニル、インドリル及びチオフェンからなる群より
選択される置換されていてもよい部分であり、ただし、Ｒ⁵の式においてｍが０
である場合、Ｚ³は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニル又は−ＮＨ−
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルではなく； Ｒ⁶は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； Ｒ⁷は、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル又は−（ＣＨ₂）_m−Ｚ⁴であり； Ｚ⁴は、フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラ
ン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、イソキサゾリル、

【００６２】

【化６５】

【００６３】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｚ⁵は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、又は−（ＣＨ₂）_m−アリールであり； ここで、置換されていてもよい部分は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＣＮ、
Ｎ₃、ＮＯ₂、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、−（Ｃ
Ｈ₂）_m−フェニル−（Ｘ⁶）_n、−Ｓ−フェニル−（Ｘ⁶）_n、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂
）アルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニル−（Ｘ⁶）_n、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）、−（Ｃ₀−Ｃ₁₂）ア
ルキル−（Ｘ⁶）_n、及び−（ＣＨ₂）_m−フェニル−Ｘ⁷からなる群より各々独立
に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく； 各々の存在のＸ⁶は、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＣＮ、ＯＨ、
−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、−（
ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_m
−Ｎ−ジ−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）及び−（ＣＨ₂）_m−フェニルからなる群よ
り独立に選択され； Ｘ⁷は、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ・ＨＩ）−Ｘ⁸であり、ここで、Ｘ⁸はチオフェン
、（Ｃ₁−Ｃ６）アルキル又はフェニルであり； 各々の存在のｍは、独立に、０又は１ないし６の整数であり；かつ 各々の存在のｎは、独立に、１ないし５の整数であり； ただし： （ａ）Ｒ⁵が、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ⁵であって、
Ｚ⁵が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり；Ｒ ⁶ が、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁷が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル又はＺ⁴ であって、Ｚ⁴がチオフェンもしくは置換されていてもよいフェニルである場合
、Ｒ³は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ（ここで、ｍは０であって、ＺはＨも
しくは（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルであるか、又はｍは１ないし６であって、ＺはＨ
である）であることはなく； （ｂ）Ｒ⁵が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル又は置換されていてもよいフェニルであり
；Ｒ⁶がＨ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁷が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルであ
り、かつＲ³が−Ｏ−（ＣＨ₂）−Ｚ²である場合、Ｚ²はフェニル、インドリル、
イミダゾリル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジニル、及びナフチルから
なる群より選択される置換されていてもよい部分ではなく；かつ （ｃ）Ｒ⁵がＨ又は（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルであり；Ｒ⁶が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ルであり；Ｒ⁷が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルであり；かつＲ³が−Ｏ−Ｚ²又は−Ｓ−
Ｚ²である場合、Ｚ²はフェニル、ナフチル、チオフェン、ベンゾチエニル及びイ
ンドリルからなる群より選択される置換されていてもよい部分ではない。） 好ましい式（II）の化合物の群は以下の式を有する：

【００６４】

【化６６】

【００６５】 （ここで、 Ｚ³は、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ₂又は

【００６６】

【化６７】

【００６７】 であり；かつ Ｘ¹は−（ＣＨ₂）₂−Ｎ（ＣＨ₃）₂であって、Ｘ²はベンジルであるか；又は Ｘ¹及びＸ²は、それらが結合する窒素原子と共に、

【００６８】

【化６８】

【００６９】 を形成する。） 別の好ましい式（II）の化合物の群は以下の式を有する：

【００７０】

【化６９】

【００７１】 （ここで、 Ｚ³は、

【００７２】

【化７０】

【００７３】 であり；かつ Ｘ¹は−（ＣＨ₂）₂−Ｎ（ＣＨ₃）₂であって、Ｘ²はベンジルであるか；又は Ｘ¹及びＸ²は、それらが結合する窒素原子と共に、

【００７４】

【化７１】

【００７５】 を形成する。） さらに別の好ましい式（II）の化合物の群は以下の式を有する：

【００７６】

【化７２】

【００７７】 （ここで、Ｘ²はｐ−クロロ−フェニル、ｐ−メトキシ−フェニル、２，４−ジ
フルオロ−フェニル又はチエニルである。） さらに別の好ましい式（II）の化合物の群は以下の式を有する：

【００７８】

【化７３】

【００７９】 （ここで、Ｘ²はｐ−クロロ−フェニル、ｐ−メトキシ−フェニル、フェニル又
はチエニルである。） さらにまた好ましい式（II）の化合物は以下の式を有する：

【００８０】

【化７４】

【００８１】 さらにまた別の好ましい式（II）の化合物は以下の式を有する：

【００８２】

【化７５】

【００８３】 さらにまた別の好ましい式（II）の化合物は以下の式を有する：

【００８４】

【化７６】

【００８５】 （ここで、 Ｒ⁵は

【００８６】

【化７７】

【００８７】 であって、Ｒ⁷はｍ−ニトロ−フェニル又は２−フェニル−エチルであるか；又
は Ｒ⁵は

【００８８】

【化７８】

【００８９】 であって、Ｒ⁷は

【００９０】

【化７９】

【００９１】 であるか；又は Ｒ⁵は

【００９２】

【化８０】

【００９３】 であって、Ｒ⁷は３，４−ジクロロフェニルもしくは

【００９４】

【化８１】

【００９５】 であるか；又は Ｒ⁵は

【００９６】

【化８２】

【００９７】 であって、Ｒ⁷は３，４−ジクロロフェニルである。） 別の側面において、本発明は、上で定義される式（Ｉ）又は式（II）の化合物
の１種類以上、及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物に向けられている
。

【００９８】 別の側面において、本発明は、１種類以上のソマトスタチン・サブタイプ受容
体からアゴニスト効果を、それらを必要とする被験者において誘発する方法であ
って、式（Ｉ）もしくは式（II）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を
該被験者に投与することを含む方法に向けられている。

【００９９】 別の側面において、本発明は、１種類以上のソマトスタチン・サブタイプ受容
体からアンタゴニスト効果を、それらを必要とする被験者において誘発する方法
であって、式（Ｉ）もしくは式（II）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る
塩を該被験者に投与することを含む方法に向けられている。

【０１００】 別の側面において、本発明は、１種類以上のソマトスタチン・サブタイプ受容
体の結合を、それらを必要とする被験者において行う結合方法であって、式（Ｉ
）もしくは式（II）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を該被験者に投
与することを含む方法に向けられている。

【０１０１】 別の側面において、本発明は、末端肥大症、再狭窄、クローン病、全身性硬化
症、外部及び内部偽嚢胞及び腹水、ビポーマ、ネシドブラストーシス（nesidobl
astosis）、インシュリン過剰、ガストリン産生腫瘍、ゾリンジャー・エリソン
症候群、下痢、ＡＩＤＳ関連の下痢、化学療法関連の下痢、強皮症、過敏性腸症
候群、膵炎、小腸閉塞、食道逆流、十二指腸胃逆流、クッシング症候群、ゴナド
トロピノーマ（gonadotropinoma）、副甲状腺機能亢進症、グレーヴズ病、糖尿
病性神経障害、パジェット病、多嚢胞卵巣、癌、癌悪液質、低血圧症、食後の低
血圧症、不安発作、ＧＨ分泌性アデノーマ又はＴＳＨ分泌性アデノーマの治療を
、それらを必要とする被験者において行う治療方法であって、式（Ｉ）もしくは
式（II）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を該被験者に投与すること
を含む方法に向けられている。

【０１０２】 別の側面において、本発明は、糖尿病、高脂血症、インシュリン非感受性、Ｘ
症候群、血管障害、増殖性網膜症、あけぼの現象、腎障害、消化性潰瘍、腸皮及
び膵皮フィステル、ダンピング症候群、水様便症候群、急性もしくは慢性膵炎、
消化管ホルモン分泌性腫瘍、血管形成、炎症性疾患、慢性同種移植拒絶、血管形
成術、移植血管の出血又は消化器の出血の治療を、それらを必要とする被験者に
おいて行う治療方法であって、式（Ｉ）もしくは式（II）の化合物又はそれらの
薬学的に許容し得る塩を該被験者に投与することを含む方法に向けられている。

【０１０３】 別の側面において、本発明は、ヘリコバクター・ピロリ（helicobacter pylor
i）の増殖の阻害を、それらを必要とする被験者において行う阻害方法であって
、式（Ｉ）もしくは式（II）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を該被
験者に投与することを含む方法に向けられている。 発明の詳細な説明 当業者は、本発明において列挙される特定の置換基が、これらの化合物におい
て互いに、又はヘテロ原子と組み合わせられたとき、化学安定性を低下させ得る
ことを認めるであろう。そのような化学安定性が低下した化合物は好ましいもの
ではない。

【０１０４】 一般には、式Ｉ又はIIの化合物は、化学技術分野において公知の化合物の生成
方法を含む方法によって製造することができる。特定の式Ｉ又はIIの化合物の製
造方法は本発明のさらなる特徴として提供され、以下の反応スキーム及び例によ
って説明される。

【０１０５】 上記構造式において、及び本明細書を通して、以下の用語は他に明確に述べら
れない限り指示される意味を有する。 アルキル基は、直鎖もしくは分岐鎖配置のいずれかの、指定された長さを有す
るアルキル基を含むことが意図される。そのようなアルキル基の例は、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等である。

【０１０６】 定義の中に“Ｃ₀−アルキル”という定義が現れるとき、それは一重共有結合
を意味する。 上で指定されるアルコキシ基は、直鎖もしくは分岐鎖配置のいずれかの、指定
された長さを有するアルコキシ基を含むことが意図される。そのようなアルコキ
シ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、第三ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘ
キソキシ等である。

【０１０７】 ハロゲン又はハロという用語は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素及びヨウ素
を含むことが意図されている。 シクロアルキルという用語は、当業者に公知の、指定された炭素数のモノシク
ロアルキル基又はビシクロアルキル基を含むことが意図されている。

【０１０８】 アリールという用語は当該技術分野において公知の芳香族環を含むことが意図
されており、これらは単環式、二環式又は三環式、例えば、フェニル、ナフチル
及びアントラセンであり得る。

【０１０９】 ヘテロシクロという用語には、１つ以上のヘテロ原子、例えば、酸素、窒素及
び／又はイオウを有する単環式、二環式及び三環式系が含まれる。これらの環系
は芳香族、例えば、ピリジン、インドール、キノリン、ピリミジン、チオフェン
（別名、チエニル）、フラン、ベンゾチオフェン、テトラゾール、ジヒドロイン
ドール、インダゾール、Ｎ−ホルミルインドール、ベンズイミダゾール、チアゾ
ール、及びチアジアゾールであり得る。これらの環系は非芳香族、例えば、ピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン等であってもよい。

【０１１０】 通常の技術を有する化学者は、本発明において列挙されるヘテロ原子含有置換
基の特定の組み合わせが生理学的条件下で安定性に劣る化合物を定義することを
認めるであろう。したがって、そのような化合物は好ましさに劣る。

【０１１１】 ここで用いられる化学構造がそこから発する矢印を有するとき、その矢印は結
合点を示す。例えば、構造

【０１１２】

【化８３】

【０１１３】 はペンチル基である。矢印が環状部分を通して描かれるとき、その矢印はその環
状部分が利用可能な結合点のいずれでも結合可能であることを示し、例えば、

【０１１４】

【化８４】

【０１１５】 はそのフェニルがＸ基に対してオルト、メタ又はパラに結合可能であることを意
味する。矢印が二環式又は三環式部分を通して描かれるとき、その矢印はその二
環式又は三環式環がいずれの環の利用可能な結合点のいずれでも結合可能である
ことを示し、例えば、

【０１１６】

【化８５】

【０１１７】 はそのインドールがその環のフェニル部分又は窒素含有環部分のいずれかを介し
て結合することを意味する。 本発明の化合物は、上記構造式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）において星印で
示されるように、少なくとも１つの非対称中心を有する。分子上の様々な置換基
の性質に応じて、さらなる非対称中心がその分子上に存在していてもよい。その
ような非対称中心の各々は２種類の光学異性体を生じ、分離された、純粋な、も
しくは部分的に純粋な光学異性体、ラセミ混合物又はそれらのジアステレオマー
混合物としてのそのような光学異性体は本発明の範囲内に含まれることが意図さ
れる。

【０１１８】 本発明の化合物は、一般に、それらの薬学的に許容し得る酸付加塩、例えば、
無機及び有機酸を用いて誘導される塩の形態で単離することができる。そのよう
な酸の例は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コ
ハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸等である。加え
て、カルボキシのような酸官能基を含む特定の化合物はそれらの無機塩の形態で
単離することができ、ここで、その対イオンはナトリウム、カリウム、リチウム
、カルシウム、マグネシウム等に加えて有機塩基から選択することができる。

【０１１９】 薬学的に許容し得る塩は、約１当量の式（Ｉ）又は（II）の化合物をとり、そ
れを約１当量の、所望の塩の適切な対応酸と接触させることによって形成する。
生じた塩の後処理及び単離は当業者に公知である。

【０１２０】 当該技術分野において公知のように、ソマトスタチンのアゴニスト及びアンタ
ゴニストは様々な医学的状態及び疾患、例えば、Ｈ．ピロリ（H.pylori）の増殖
の阻害、末端肥大症、再狭窄、クローン病、全身性硬化症、外部及び内部偽嚢胞
及び腹水、ビポーマ、ネシドブラストーシス（nesidoblastosis）、インシュリ
ン過剰、ガストリン産生腫瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、下痢、ＡＩＤＳ
関連の下痢、化学療法関連の下痢、強皮症、過敏性腸症候群、膵炎、小腸閉塞、
食道逆流、十二指腸胃逆流の治療、並びに内分泌学的疾患及び／又は状態、例え
ば、クッシング症候群、ゴナドトロピノーマ（gonadotropinoma）、副甲状腺機
能亢進症、グレーヴズ病、糖尿病性神経障害、パジェット病、及び多嚢胞卵巣の
治療；様々な型の癌、例えば、甲状腺癌、肝臓癌、白血病、髄膜腫及び癌に関連
する状態、例えば、癌悪液質の治療；低血圧症のような状態、例えば、起立性低
血圧症及び食後の低血圧症並びに不安発作の治療；ＧＨ分泌性アデノーマ（末端
肥大症）又はＴＳＨ分泌性アデノーマの治療において有用である。５型を除く２
型サブタイプ受容体の活性化はプロラクチン分泌アデノーマの治療に関連付けら
れている。ソマトスタチン・サブタイプの活性化に関連付けられている他の徴候
はインシュリン及び／又はグルカゴン、特には、糖尿病、高脂血症、インシュリ
ン非感受性、Ｘ症候群、血管障害、増殖性網膜症、あけぼの現象及び腎障害の阻
止；胃酸分泌、特には、消化性潰瘍、腸皮及び膵皮フィステル、ダンピング症候
群、水様便症候群、急性もしくは慢性膵炎及び消化管ホルモン分泌性腫瘍の阻止
；血管形成の阻害、関節炎のような炎症性疾患の治療；慢性同種移植拒絶；血管
形成術；移植血管及び消化器の出血の防止である。ソマトスタチン類似体は患者
の体重の減少に用いることもできる。したがって、本発明の化合物は前記方法に
有用である。

【０１２１】 したがって、本発明は、その範囲内に、活性成分として少なくとも１種類の式
（Ｉ）又は（II）の化合物を薬学的に許容し得る担体と共に含有する医薬組成物
を含む。

【０１２２】 本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内もしくは
皮下注射、又は移植）、鼻、膣、直腸、舌下又は局所投与経路により投与するこ
とができ、薬学的に許容し得る担体と共に処方して各々の投与経路に適する剤形
を得ることができる。

【０１２３】 経口投与用の固体剤形にはカプセル、錠剤、ピル、粉末及び顆粒が含まれる。
そのような固体剤形においては、活性化合物を少なくとも１種類の不活性の薬学
的に許容し得る担体、例えば、ショ糖、乳糖、又はデンプンと混合する。このよ
うな剤形は、通常の実務のように、そのような不活性希釈剤以外のさらなる物質
、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含むこともできる。カプ
セル、錠剤及びピルの場合、それらの剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。錠剤及
びピルは、さらに、腸溶コーティングを備えて調製することができる。

【０１２４】 経口投与用の液体剤形には、当該技術分野において通常用いられる不活性希釈
剤、例えば水、を含有する薬学的に許容し得るエマルジョン、溶液、懸濁液、シ
ロップ、エリキシルが含まれる。そのような不活性希釈剤に加えて、組成物は添
加物、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、並びに甘味料、香味料及び芳香剤を
含むこともできる。

【０１２５】 非経口投与用の本発明による製剤には無菌の水性もしくは非水性溶液、懸濁液
、又はエマルジョンが含まれる。非水性溶媒又はビヒクルの例は、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えば、オリーブ油及びコーン油
、ゼラチン、及び注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。
このような剤形は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のような添加物を含ん
でいてもよい。これらは、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、組成物への
殺菌剤の組み込み、組成物の照射、又は組成物の加熱によって無菌化することが
できる。また、これらは、使用の直前に無菌の水又は他の無菌の注射可能な媒体
に溶解することができる無菌の固体組成物の形態で製造することもできる。

【０１２６】 直腸又は膣投与用の組成物は好ましくは座剤であり、これは、活性物質に加え
て、カカオ脂又は座剤ワックスのような賦形剤を含むことができる。 鼻又は舌下投与用の組成物も当該技術分野において公知の標準賦形剤を用いて
調製することができる。

【０１２７】 さらに、本発明の化合物は、徐放性組成物、例えば、以下の特許に記載される
ものの形態で投与することができる。米国特許第 5,672,659 号には生物活性剤
及びポリエステルを含む徐放性組成物が教示されている。米国特許第 5,595,760
号にはゲル化可能な（gelable）形態の生物活性剤を含む徐放性組成物が教示さ
れている。１９９７年９月９日出願の米国特許出願 08/929,363 号には生物活性
剤及びキトサンを含むポリマー性徐放性組成物が教示されている。１９９６年１
１月１日出願の米国特許出願 08/740,778 号には生物活性剤及びシクロデキスト
リンを含む徐放性組成物が教示されている。１９９８年１月２９日出願の米国特
許出願 09/015,394 号には生物活性剤の吸収可能な徐放性組成物が開示されてい
る。前述の特許及び出願の教示は参照することによりここに組み込まれる。

【０１２８】 一般には、本発明の組成物中の活性成分の有効投与量は変化し得る；しかしな
がら、活性成分の量は、適切な剤形が得られるようなものであることが必要であ
る。選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路、及び治療の持続期間に依
存し、これらは全て当業者の知識の範囲内にある。一般には、１日当たり０．０
００１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇの投与量レベルをヒト及び他の動物、例えば
、哺乳動物に投与する。

【０１２９】 好ましい投与量範囲は１日当たり０．０１ないし１０．０ｍｇ／体重ｋｇであ
り、これは単一用量として、又は複数用量に分割して投与することができる。 本発明の化合物は、以下の検定に従って、ソマトスタチン・サブタイプ受容体
に結合するそれらの能力について評価することができ、実際に評価した。 ヒト・ソマトスタチン・サブタイプ受容体結合研究： ヒト・ソマトスタチン・サブタイプ受容体１ないし５（それぞれ、ｓｓｔ₁、
ｓｓｔ₂、ｓｓｔ₃、ｓｓｔ₄及びｓｓｔ₅）に対する化合物の親和性を、ＣＨＯ−
Ｋ１形質移入細胞への［¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ¹¹］ＳＲＩＦ−１４の結合の阻害を測定
することにより決定した。

【０１３０】 ヒトｓｓｔ１受容体遺伝子ゲノム断片としてクローン化した。１００ｂｐの５
’−非翻訳領域、１．１７Ｋｂの全コーディング領域、及び２３０ｂｐの３’−
非翻訳領域を含む１．５Ｋｂ Ｐｓｔｌ−Ｘｍｎｌ断片をＢｇ１ｌｌリンカー付
加によって修飾した。生じたＤＮＡ断片をｐＣＭＶ−８１のＢａｍＨＩ部位にサ
ブクローン化し、哺乳動物発現プラスミドを産生させた（シカゴ大学（Univ. Ch
icago）の Dr. Graeme Bell 提供）。リン酸カルシウム共沈殿法（１）を用いて
ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ）に形質移入することにより、ｓｓｔ₁受容体を安
定に発現するクローン細胞系を得た。プラスミドｐＲＳＶ−ｎｅｏ（ＡＴＣＣ）
を選択可能マーカーとして含めた。０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Gibco）を含
むＲＰＭＩ１６４０培地においてクローン細胞系を選択し、リング・クローン化
（ring cloned）して培養内に広げた。

【０１３１】 ヒトｓｓｔ₂ソマトスタチン受容体遺伝子（１．７Ｋｂ ＢａｍＨＩ−Ｈｉｎ
ｄＩＩＩゲノムＤＮＡ断片として単離し、プラスミドベクターｐＧＥＭ３Ｚ（Pr
omega）にサブクローン化）は Dr. G. Bell（シカゴ大学）のご厚意による提供
を受けた。この１．７Ｋｂ ＢａｍＨ１−ＨｉｎｄＩＩ断片をプラスミドｐＣＭ
Ｖ５の適合制限エンドヌクレアーゼ部位に挿入することにより哺乳動物細胞発現
ベクターを構築した。リン酸カルシウム共沈殿法を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞に形
質移入することによりクローン細胞系を得た。プラスミドｐＲＳＶ−ｎｅｏを選
択可能マーカーとして含めた。

【０１３２】 ヒトｓｓｔ₃をゲノム断片として単離したところ、完全コーディング配列は２
．４Ｋｂ ＢａｍＨＩ／ＨｉｎｄＩＩＩ断片内に含まれていた。２．０Ｋｂ Ｎ
ｃｏＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ断片を末端の修飾及びＥｃｏＲ１リンカーの付加の後に
ｐＣＭＶのＥｃｏＲ１部位に挿入することにより、哺乳動物発現プラスミドｐＣ
ＭＶ−ｈ３を構築した。リン酸カルシウム共沈殿法を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞（
ＡＴＣＣ）に形質移入することにより、ｓｓｔ₃受容体を安定に発現するクロー
ン細胞系を得た。プラスミドｐＲＳＶ−ｎｅｏ（ＡＴＣＣ）を選択可能マーカー
として含めた。０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Gibco）を含むＲＰＭＩ１６４０
培地においてクローン細胞系を選択し、リング・クローン化して培養内に広げた
。

【０１３３】 ヒトｓｓｔ₄受容体発現プラスミドｐＣＭＶ−ＨＸは Dr. Graeme Bell（シカ
ゴ大学）の提供を受けた。そのベクターはヒトｓｓｔ₄をコードする１．４Ｋｂ
Ｎｈｅｌ−Ｎｈｅｌゲノム断片、４５６ｂｐの５’−非翻訳領域及び２００ｂ
ｐの３’−非翻訳領域を含み、それをＰＣＭＶ−ＨＸのＸｂａＩ／ＥｃｏＲ１部
位にクローン化する。リン酸カルシウム共沈殿法を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ａ
ＴＣＣ）に形質移入することにより、ｓｓｔ₄受容体を安定に発現するクローン
細胞系を得た。プラスミドｐＲＳＶ−ｎｅｏ（ＡＴＣＣ）を選択可能マーカーと
して含めた。クローン細胞系を０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Gibco）を含むＲ
ＰＭＩ１６４０培地において選択し、リングクローン化して培養内に広げた。

【０１３４】 ヒトｓｓｔ₅遺伝子は、ＰＣＲにより、Dr. Graeme Bell（シカゴ大学）のご厚
意による提供を受けたλゲノムクローンをテンプレートとして用いて得た。生じ
た１．２ｋｂ ＰＣＲ断片は２１塩基対の５’−非翻訳領域、全コーディング領
域、及び５５ｂｐの３’−非翻訳領域を含んでいた。このクローンをプラスミド
ｐＢＳＳＫ（＋）のＥｃｏＲ１部位に挿入した。ｐＣＶＭ５哺乳動物発現ベクタ
ーにサブクローン化するため、インサートを１．２Ｋｂ ＨｉｎｄＩＩＩ−Ｘｂ
ａＩ断片として回収した。リン酸カルシウム共沈殿法を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞
（ＡＴＣＣ）に形質移入することにより、ｓｓｔ₅受容体を安定に発現するクロ
ーン細胞系を得た。プラスミドｐＲＳＶ−ｎｅｏ（ＡＴＣＣ）を選択可能マーカ
ーとして含めた。クローン細胞系を０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Gibco）を含
むＲＰＭＩ１６４０培地において選択し、リングクローン化して培養内に広げた
。ヒトｓｓｔ受容体のうちの１つを安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％
ウシ胎児血清及び０．４ｍｇ／ｍｌゲネチシンを含むＲＰＭＩ１６４０において
成長させる。０．５ｍＭ ＥＤＴＡを用いて細胞を集め、５００ｇで約５分間、
約４℃で遠心する。ペレットを５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４に再懸濁し、５００
ｇで約５分間、約４℃で２回遠心する。超音波処理により細胞を溶解し、３９０
００ｇで約１０分間、約４℃で遠心する。ペレットを同じバッファに再懸濁させ
、５００００ｇで約１０分間、約４℃で遠心し、生じたペレット中の膜を−８０
℃で保存する。

【０１３５】 ［¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ¹¹］ＳＲＩＦ−１４の結合の競合阻害実験をポリプロピレン
９６ウェルプレートにおいて２回行う。細胞膜（１０ｕｇタンパク質／ウェル）
を［¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ¹¹］ＳＲＩＦ−１４（０．０５ｎＭ）と共に５０ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．２％ＢＳＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ²、２００ＫＩＵ／
ｍｌ Trasylol、０．０２ｍｇ／ｍｌバシトラシン及び０．０２ｍｇ／ｍｌフッ
化フェニルメチルスルホニル中において約３７℃で約６０分間インキュベートす
る。

【０１３６】 Filtermate 196（Packard）細胞ハーベスターを用い、０．１％ポリエチレン
イミン（Ｐ．Ｅ．Ｉ．）に予浸したＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルタープレー
ト（Unifilter、Packard）を通して即時濾過することにより、結合体を遊離［^{12 5} Ｉ−Ｔｙｒ¹¹］ＳＲＩＦ−１４から分離する。フィルターを約０−４℃で約４
秒間５０ｍＭ ＨＥＰＥＳで洗浄し、Packard Top Count を用いて放射能を検定
する。

【０１３７】 全結合から非特異的結合（０．１μＭ ＳＲＩＦ−１４の存在下において決定
）を差し引くことにより特異的結合を得る。コンピュータ支援非線形回帰分析（
ＭＤＬ）により結合データを分析し、阻害常数（Ｋｉ）値を決定する。

【０１３８】 本発明の化合物がアゴニストであるかアンタゴニストであるかの決定は以下の
検定によって決定する。 機能検定：ｃＡＭＰ細胞内産生の阻害： ヒトソマトスタチン（ＳＲＩＦ−１４）サブタイプ受容体を発現するＣＨＯ−
Ｋ１細胞を２４ウェル組織培養マルチディッシュ内で１０％ＦＣＳ及び０．４ｍ
ｇ／ｍｌゲネチシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地に播種する。培地を実験前日に
交換する。

【０１３９】 １０⁵細胞／ウェルの細胞を、０．５ｍＭ（１）３−イソブチル−１−メチル
キサンチン（ＩＢＭＸ）を補足した０．２％ＢＳＡを含む、０．５ｍｌの新鮮な
ＲＰＭＩで２回洗浄し、約３７℃で約５分間インキュベートする。 ・１ｍＭフォルスコリン（ＦＳＫ）を約３７℃で約１５−３０分間添加すること
により環状ＡＭＰの産生を刺激する。 ・ＦＳＫ（１μＭ）、ＳＲＩＦ−１４（１０^-12Ｍないし１０^-6Ｍ）及び試験化
合物（１０^-10Ｍないし１０^-5Ｍ）を同時添加することにより化合物のアゴニス
ト効果を測定する。 ・ＦＳＫ（１μＭ）、ＳＲＩＦ−１４（１ないし１０ｎＭ）及び試験化合物（１
０^-10Ｍないし１０^-5Ｍ）を同時添加することにより化合物のアンタゴニスト効
果を測定する。

【０１４０】 反応培地を除去し、２００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌを添加する。ラジオイムノ
アッセイ法（Kit FlashPlate SMP001A、New England Nuclear）を用いてｃＡＭ
Ｐを測定する。

【０１４１】 本発明の化合物は以下の手順及び例に従って合成する。 ブロモケトンの合成： 一般手順：カルボン酸又はアリールケトンのいずれかから出発する２つの異な
る方法を適用することができる。

【０１４２】 第１の方法：カルボン酸から出発（Macholan, L.; Skursky, L., Chem listy,
1955, 49, 1385-1388. Bestman, H.J., Seng, F., Chem. Ber., 1963, 96, 465
-469）。

【０１４３】

【化８６】

【０１４４】 まず、カルボン酸を塩化オキザリルもしくは塩化チオニルを用いて塩化アシル
に変換するか、又は塩基（トリエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリン）の
存在下においてアルキルクロロホルメート（イソブチルクロロホルメート（Kran
tz, A., Copp, L.J., Biochemistry, 1991, 30, 4678-4687）もしくはエチルク
ロロホルメート（Podlech, J., Seebach, D., Liebigs Ann., 1995, 1217-1228
））で混合無水物として活性化する。

【０１４５】 次に、活性化したカルボキシル基を、非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン又はアセトニトリル中で、エーテル性ジアゾメタン
又はトリメチルシリルジアゾメタンを用いてジアゾケトンに変換する（Aoyama,
T., Shiori, T., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 3249-3255）。

【０１４６】 その後、臭素化剤、例えば、酢酸中のＨＢｒ、水もしくはジエチルエーテル中
の臭化水素酸を用いて臭素化を行う。調製１ １−ブロモ−３−（４−クロロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタン−２−オン
：

【０１４７】

【化８７】

【０１４８】 約０℃の無水ジクロロメタン１０ｍｌ中のクロロ−４−フェノキシ−２−イソ
酪酸（２．１５ｇ、１０ミリモル）の溶液に塩化オキザリル（ジクロロメタン中
の２Ｍ溶液５．５ｍｌ、１１ミリモル）及びＤＭＦ（２滴、触媒量）を隔壁を介
して窒素雰囲気下で添加した。この溶液を攪拌し、約３時間にわたって室温まで
温めた。減圧下で濃縮することにより粗製酸塩化物を得、それをさらに精製する
ことなく直接用いた。

【０１４９】 この塩化アシルを約０℃でＴＨＦ−アセトニトリル（１：１、１０ｍｌ）中の
ＴＭＳＣＨＮ₂（１１ｍｌ、２２ミリモル）の溶液に滴下により添加した。その
混合物を約２５℃で約１時間攪拌した後、真空中で蒸発させた。

【０１５０】 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のジアゾケトンの溶液を、約１０分の間、ジク
ロロメタン（２０ｍｌ）中の濃臭化水素酸（５ｍｌ）の激しく攪拌した混合液に
滴下により添加した。さらに約１０分間攪拌した後、その混合物を希釈して有機
層を水（３回、２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させた
。ＡｃＯＥｔ／ヘプタン（１：４）で溶出する残滓のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより、所望の生成物を７９％（２．３ｇ）の収率で得た。ＣＤＣｌ₃中で
の¹Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）δ：７．０５（ｍ、４Ｈ、芳香族Ｈ）、４．４
１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、１．５３（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ₃）。調製２−６ 以下の化合物を調製１について記述される手順と同様に調製した：

【０１５１】

【表１】

【０１５２】^* 文献中に既に記載されている化合物。 第２の方法：メチルケトンから出発

【０１５３】

【化８８】

【０１５４】 異なる臭素化剤を用いてメチルケトンをブロモケトンに変換する： − ＡｃＯＥｔ又はジオキサン中で加熱したＣｕＢｒ₂（King, L.C., Ostrum, G
.K., J. Org. Chem., 1964, 29, 3459-3461）。 − ＣＣｌ₄中のＮ−ブロモスクシンイミド。 − 氷酢酸又は硫酸中の臭素。 − ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、２０−８０℃の三臭化フェニルトリメ
チルアンモニウム（Sanchez, J.P., Parcell, R.P., J. Heterocyclic Chem., 1
988, 25, 469-474）。 − メタノールのようなプロトン性溶媒中、約２０−３５℃で約２−１００時間
のポリマー支持臭素化剤、例えば、Amberlyst A-26 上の過臭化物、ポリ（ビニ
ルピリジニウムピリジン臭化水素酸過臭化物）樹脂の使用（Frechet, J.M.J., F
arrall, M.J., J. Macromol. Sci. Chem., 1977, 507-514）。調製７ １−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−エタノン：

【０１５５】

【化８９】

【０１５６】 メタノール（３０ｍｌ）中の３，４，５−トリメトキシアセトフェノン（２．
１ｇ、１０ミリモル）の溶液にピリジン臭化水素酸過臭化物ポリマー（１．４当
量）を添加した。得られた混合物を室温で約２時間振盪し、濾過により反応を停
止させた。ポリマーをメタノールで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。その後
、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、１：４）で
精製し、１．５ｇ（５３％）の白色固体を得た。 ＣＤＣｌ₃中での¹Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）δ：７．２（ｓ、２Ｈ、Ｈ芳香族
）、４．４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、３．９（ｍ、９Ｈ、３ＯＣＨ₃）。調製８−１７ 以下の化合物を調製７について記載される手順と同様に調製した：

【０１５７】

【表２】

【０１５８】^* 文献に既に記載されている化合物。 イミダゾイル化合物の合成： 一般手順：アミノ酸を、極性溶媒、例えば、ＤＭＦ／Ｈ₂Ｏ（１：１）又はＥ
ｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１：１）中で、炭酸セシウムを用いてそのセシウム塩に変換す
る。次に、極性非プロトン性溶媒、例えば、乾燥ＤＭＦ中で、適切なブロモケト
ンを用いてエステルを得る。形成された臭化セシウムを濾別し、高沸点を有する
非プロトン性溶媒、例えば、キシレンもしくはトルエン、又はプロトン性酸性溶
媒、例えば、酢酸中で酢酸アンモニウムを添加する。その混合物を、Dean-Stark
トラップを用いて約０．５−１０時間還流する。すぐ下のスキームにおいて、
ＰＧは保護基、好ましくはカルバメート、例えば、ｔ−Ｂｏｃ又はベンジルカル
バメートである。

【０１５９】

【化９０】

【０１６０】 実施例１ ２−｛（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ｝−２−［（１Ｈ
）−インドル−３−イル］エチル｝−４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール：

【０１６１】

【化９１】

【０１６２】 ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１：１、７０ｍｌ）中のＢｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｔｒｐ−Ｏ
Ｈ（１０ｇ、３２．８ミリモル）及び炭酸セシウム（０．５当量、５．３４ｇ）
の溶液を室温で約３０分間振盪した後、真空中、約４０℃で濃縮した。

【０１６３】 乾燥ＤＭＦ４０ｍｌ中の生じた塩に乾燥ＤＭＦ中の２−ブロモ−２’−メトキ
シアセトフェノン（７．６６ｇ、１当量）の溶液４０ｍｌを添加した。その混合
物を室温、アルゴンの下で約１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。酢酸エチル
を添加し（１００ｍｌ）、その混合物を濾過してＣｓＢｒを酢酸エチルで洗浄し
た。その後、濾液を減圧下で濃縮した。

【０１６４】 キシレン（２４０ｍｌ）中の前記濾液及び酢酸アンモニウム（５０．５ｇ、２
０当量）の溶液を約１５０℃で約３時間還流した。過剰のＮＨ₄ＯＡｃ及びＨ₂Ｏ
を Dean-Stark トラップを用いて除去した。反応の進行をｔ．ｌ．ｃ．（溶離液
：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ、９５：５）によって監視した。次に、その混合物を減
圧下で濃縮した。生じた残滓を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、塩基性ｐＨ
になるまで飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で、及び中性ｐＨになるまで食塩水で洗浄し
た。その後、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。

【０１６５】 生じた残滓をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ
、９５：５）によって精製することで所望の化合物（８．７ｇ、収率：６１％）
を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１００ＭＨｚ）δ：８．００（ｓ、１Ｈ、Ｎ
Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ、芳香族Ｈ）、７．２０（ｍ、９Ｈ、芳香族Ｈ、ＮＨ
）、５．４０（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、５．１０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．８０（ｓ
、３Ｈ、ＯＣＨ₃）、３．５０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）、１．５０（ｓ、９Ｈ、６Ｃ
Ｈ₃）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．３（Ｍ＋Ｈ）。 実施例２ Ｎ−［２−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノエチル］−２−｛２−［（１Ｓ
）−１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）−２−（１Ｈ）−インドル−３
−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾル−４−イル｝−イソブチルアミド：

【０１６６】

【化９２】

【０１６７】 ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−｛２−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔブトキシカル
ボニルアミノ）−２−（インドル−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾル−４
−イル｝−２−メチル−プロピオン酸エステル１（２．６ｇ、６ミリモル）、（
実施例１に記載される手順に従って調製）及びＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１．７ｇ、６
．６当量）の溶液を約８０℃で約３時間攪拌した。反応の進行をｔ．ｌ．ｃ．（
ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ、９５：５）によって監視した。次に、得られた混合物を
真空中で濃縮した。約５０ｍｌの水をその残滓に添加し、次にそれを約ｐＨ５に
なるまで氷酢酸で酸性化した。その後、この反応の生成物を酢酸エチル（３×５
０ｍｌ）で抽出し、中性ｐＨになるまで食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄
で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル中での結晶化の後、生じた中
間体２を８０％（２ｇ）の収率で得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
）δ：１０．９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．１（ｍ、７Ｈ、芳香族Ｈ、ＮＨ）、５
．００（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）、１．３（ｍ、１５Ｈ
、５ＣＨ₃）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５．１（Ｍ＋ＴＰＡ）、ｍ／ｚ＝４１
３．２（Ｍ＋Ｈ）。

【０１６８】 ２−｛２−［（１Ｓ）−１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）−２−［
（１Ｈ）−インドル−３−イル］エチル］−１Ｈ−イミダゾル−４−イル｝−２
−メチル−プロピオン酸２は、ＴＨＦ又はＤＭＦのような非プロトン性溶媒中、
約２０−１００℃で約１−４時間、カルボニルジイミダゾールで優先的に活性化
することができる。

【０１６９】 乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の酸２（１ｇ、２．４ミリモル）及びカルボニルジ
イミダゾール（０．３９ｇ、２．４ミリモル）の溶液を室温（２５℃）で約１時
間振盪した。

【０１７０】 Ｎ−Ｂｏｃ−エチレン−ジアミン（０．４３ｇ、２．７ミリモル）を添加し、
その混合物を約２５℃で約１時間振盪した。 その混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（
２×５０ｍｌ）及び中性ｐＨになるまで食塩水で洗浄した。その後、有機層をＭ
ｇＳＯ₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。

【０１７１】 生じた残滓をフラッシュ−クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ、９５
：５）によって精製することで所望の生成物３を７７％（１ｇ）の収率で得た。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１１．６（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、１
０．７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．００（ｍ、９Ｈ、芳香族Ｈ、ＮＨ）、４．８（
ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、３．００（ｍ、６Ｈ、３ＣＨ₂）、１．３（ｍ、２４Ｈ、８
ＣＨ₃）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６７．３（Ｍ＋ＴＦＡ）、５５５．３（Ｍ＋
Ｈ）。実施例３−１１７８ 以下の化合物を、商業的な源から得ることができるか、又は当業者に公知、も
しくはここでの教示によって可能となる方法に従って合成することができる適切
な出発物質を用いて、実施例１又は２について記載される手順と同様に調製した
。以下に示されるＲ³、Ｒ⁵の各々の組み合わせが合成され、又は合成することが
でき、したがって、実施例の数は以下を乗じることにより算出される（ＰＧ（２
置換基）Ｒ³（１２置換基）（Ｒ⁵（４９置換基））＝１１７６。

【０１７２】

【化９３】

【０１７３】 前記式においてＰＧは水素であってもよい Ｒ³：

【０１７４】

【化９４】

【０１７５】 Ｒ⁵：

【０１７６】

【化９５】

【０１７７】^* この置換基については、ベンジルオキシフェニル置換基の触媒水素化による脱
保護の後に対応イミダゾール誘導体を得た。^** この置換基については、ニトロフェニル置換基の触媒水素化による脱保護の後
に対応イミダゾール誘導体を得た。 Ｚ³：

【０１７８】

【化９６】

【０１７９】

【化９７】

【０１８０】 イミダゾリル中間体からのアミドの合成

【０１８１】

【化９８】

【０１８２】 一般手順：カルボン酸を室温で一晩、非プロトン性溶媒、例えば、クロロホル
ム、ＴＨＦ又はＴＨＦ／ＤＭＦ中でカルボニルジイミダゾールを用いて活性化し
た後、上に示されるアミノ出発物質を添加してさらに１２−１５時間攪拌する。
過剰のアシル化剤をアミノメチル化樹脂で１２−１５時間失活させた後、ジクロ
ロメタン又は酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲルパッドで精製する。

【０１８３】 保護された塩基性誘導体（Ｒ³＝（ＣＨ₂）₄ＮＨＢｏｃ及び／又はＮＨＢｏｃ
基を含むＸ²）については、酸性条件（ＤＣＭ／ＴＦＡ １０％）下で処理して
Ｂｏｃ基を除去した後に対応する脱保護化合物を得た。 実施例１１７９ ２−｛（１Ｓ）−１−［（２−フラニル）カルボニルアミノ］−２−［インド
ル−３−イル］エチル｝−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂ 、ＭＷ＝３９６．４５）：

【０１８４】

【化９９】

【０１８５】 ２−フランカルボン酸（１２．６ｍｇ、０．１１ミリモル）を約２２℃で一晩
、カルボニルジイミダゾール（０．１１ミリモル、クロロホルム中０．２Ｍ）で
活性化した。２−｛（１Ｓ）−１−アミノ−２−［インドル−３−イル］エチル
｝−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（０．１ミリモル、クロロホルム中０．
５Ｍ）をこの媒体に添加し、その混合物を約２２℃で約１２時間攪拌した。次に
、過剰のアシル化剤を失活させるため、アミノメチル化樹脂を約１２時間添加し
た（５０−６０ｍｇ、１．２ミリモル／ｇ、Novabiochem）。酢酸エチルを溶離
液として用いるシリカゲルパッド（２００ｍｇ、Alltech）での精製によって期
待される生成物を得た（３７．２ ｍｇ、９４％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、
１００ＭＨｚ）δ：８．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；７．６７−６．４（ｍ、１６
Ｈ）；５．４８（ｑｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．６（ＡＢＸ系、２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１１８０−３６１５ 以下の化合物を、商業的な源から得ることができるか、又は当業者に公知、も
しくはここでの教示によって可能となる方法に従って合成することができる適切
な出発物質を用いて、実施例１１７９について記載される手順と同様に調製した
。以下に示されるＲ³、Ｒ⁵及びＸ²の各々の組み合わせが合成され、又は合成す
ることができ、したがって、実施例の数は以下を乗じることにより算出される（
Ｒ³（４置換基）（Ｒ⁵（７置換基））（Ｘ²（８７置換基））＝２４３６。

【０１８６】

【化１００】

【０１８７】

【化１０１】

【０１８８】

【化１０２】

【０１８９】 イミダゾリル中間体からの尿素及びチオ尿素の合成 イソシアネート及びイソチオシアネートから：

【０１９０】

【化１０３】

【０１９１】 一般手順：イソシアネート又はイソチオシアネートを、ジクロロメタン、クロ
ロホルム又はクロロホルム／ＤＭＦのような非プロトン性溶媒中で、イミダゾリ
ル中間体と共に室温で一晩振盪する。アミノメチル化樹脂を１２−１５時間添加
することによって反応を停止させ、酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲル
パッドで精製する。

【０１９２】 保護された塩基性誘導体（Ｒ³＝（ＣＨ₂）₄ＮＨＢｏｃ）については、酸性条
件（ＤＣＭ／ＴＦＡ １０％）下で処理してＢｏｃ基を除去した後に対応する脱
保護化合物を得た。 実施例３６１６ ２−｛（１Ｒ）−１−｛（２，４−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルア
ミノ］−２−［インドル−３−イル］エチル｝−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾ
ール（Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ、ＭＷ＝４５７．４９）：

【０１９３】

【化１０４】

【０１９４】 ２，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（３６μＬ、０．３ミリモル）及
び２−｛（１Ｒ）−１−アミノ−２−［インドル−３−イル］エチル｝−４−フ
ェニル−１Ｈ−イミダゾール（６０．４ｍｇ、０．２ミリモル）を２ｍＬの無水
ジクロロメタン中で一晩攪拌した。濾過及びシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィー（溶離液として酢酸エチル／ヘプタン１：１）による精製によって期
待される生成物を白色粉末として得た（２７ｍｇ、３０％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ Ｄ₆、４００ＭＨｚ）δ：１２．０３（ｓ、１Ｈ）；１０．７７（ｓ、
１Ｈ）；８．４７（ｓ、１Ｈ）；８．１（ｄｄ、１Ｈ）；７．８−６．９２（ｍ
、１４Ｈ）；５．１１（ｄｄ、Ｊ＝７及び１４Ｈｚ、１Ｈ）；３．３（ｍ、２Ｈ
）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）。実施例３６１７−４４３５ 以下の化合物を、商業的な源から得ることができるか、又は当業者に公知、も
しくはここでの教示によって可能となる方法に従って合成することができる適切
な出発物質を用いて、実施例３６１６について記載される手順と同様に調製した
。以下に示されるＲ³、Ｒ⁵及びＹがＯであるＸ²又はＹがＳであるＸ²の各々の組
み合わせが合成され、又は合成することができ、したがって、実施例の数は以下
を乗じることにより算出される（Ｒ³（３置換基）（Ｒ⁵（７置換基））（Ｘ²（
３９置換基））＝８１９。

【０１９５】

【化１０５】

【０１９６】 ＹがＯであるときのＸ²：

【０１９７】

【化１０６】

【０１９８】 ＹがＳであるときのＸ²：

【０１９９】

【化１０７】

【０２００】 カルバメート中間体並びに一級及び二級アミンから： 一般手順：アセトニトリル中、室温でのアミノ誘導体及びＮ，Ｎ’−ジスクシ
ンイミジルカーボネートからのカルバメートの調製が文献に記載されている（Ta
keda, K. et al., Tetrahedron Letters 1983, 24, 4569-4572；Nimura, N. et
al., Anal. Chem. 1986, 58, 2372-2375）。

【０２０１】

【化１０８】

【０２０２】 実施例４４３６ ２−｛（１Ｒ）−１−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルオキシ）カル
ボニルアミノ］−２−［インドル−３−イル］エチル｝−４−フェニル−１Ｈ−
イミダゾール（Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₄、ＭＷ＝４４３．４６）：

【０２０３】

【化１０９】

【０２０４】 ２０ｍＬの無水アセトニトリルに予め溶解した３０２．４ｍｇ（１ミリモル）
の２−｛（１Ｒ）−１−アミノ−２−［インドル−３−イル］エチル｝−４−フ
ェニル−１Ｈ−イミダゾールを無水アセトニトリル２０ｍｌ中のＮ，Ｎ’−ジス
クシンイミジルカーボネート（５２８ｍｇ、２ミリモル、ＤＳＣ）の溶液に１．
５時間の間滴下により添加した。室温でさらに４時間攪拌した後、溶媒を真空中
で蒸発させ、残滓を３０ｍｌのクロロホルムに再溶解した。その後、過剰のＤＳ
Ｃを廃棄し、有機層を水（４×３０ｍｌ）で洗浄してＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃
縮して褐色固体を得た（２１５ｍｇ、４９％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１０
０ＭＨｚ）δ：８．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；８．１−７．０８（ｍ、１２Ｈ）
；５．９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；４．９７（ｄｄ、Ｊ＝３．６及び９．３Ｈｚ、１
Ｈ）；３．７５（ｄｄ、Ｊ＝３．６及び１４．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．０６（ｄｄ
、Ｊ＝９．７及び１４．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．９６（ｓ、２Ｈ）；２．８９（ｓ
、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９（（Ｍ＋Ｈ）−ＳｕＯＨ。

【０２０５】

【化１１０】

【０２０６】 一般手順：一級又は二級アミンを、アセトニトリルのような非プロトン性溶媒
中で、カルバメート中間体と共に室温で約２−１５時間攪拌する。次に、テトラ
ヒドロフラン及びアミノメチル化樹脂を添加した後、その反応物を約１２−１５
時間攪拌する。濾過の後に尿素を単離し、酢酸エチルですすいで真空中で蒸発さ
せる。

【０２０７】 保護された塩基性誘導体（Ｒ³＝（ＣＨ₂）₄ＮＨＢｏｃ）については、酸性条
件（ＤＣＭ／ＴＦＡ １０％）下で処理してＢｏｃ基を除去した後、対応する脱
保護化合物を得た。 実施例４４３７ ２−｛（１Ｒ）−１−［（ベンジルアミノ）カルボニルアミノ］−２−［イン
ドル−３−イル］エチル｝−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｃ₂₇Ｈ₂₅Ｎ₅
Ｏ、ＭＷ＝４３５．５３）：

【０２０８】

【化１１１】

【０２０９】 ベンジルアミン（５μＬ、５０ミリモル）及び２−｛（１Ｒ）−１−アミノ−
２−［インドル−３−イル］エチル｝−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（２
４ｍｇ、５４ミリモル）を無水アセトニトリル中、室温で約２時間攪拌した。次
に、アミノメチル化樹脂（５０ｍｇ、０．７５ミリモル／ｇ、Novabiochem）を
添加し、さらに一晩攪拌した後、シリカゲルパッド（２００ｍｇ）で濾過して真
空中で蒸発させることにより標題の生成物を褐色粉末として得た（２０ｍｇ、９
２％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ₆、１００ＭＨｚ）δ：１０．８（ｂｒ ｓ
、１Ｈ）；７．９−６．８８（ｍ、１７Ｈ）；６．５３（ｍ、２Ｈ）；５．１２
（ｄｄ、Ｊ＝６及び１４．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．２８（ｍ、２Ｈ）；３．２５（
ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）。 実施例４４３８−８４６９ 以下の化合物を、商業的な源から得ることができるか、又は当業者に公知、も
しくはここでの教示によって可能となる方法に従って合成することができる適切
な出発物質を用いて、実施例４４３７について記載される手順と同様に調製した
。以下に示されるＲ³、Ｒ⁵及びＮＸ¹Ｘ²の各々の組み合わせが合成され、又は合
成することができ、したがって、実施例の数は以下を乗じることにより算出され
る（Ｒ³（３置換基）（Ｒ⁵（１２置換基））（ＮＸ¹Ｘ²（１１２置換基））＝４
０３２。

【０２１０】

【化１１２】

【０２１１】

【化１１３】

【０２１２】 Ｘ¹Ｘ²Ｎ： 一級アミン

【０２１３】

【化１１４】

【０２１４】 二級アミン

【０２１５】

【化１１５】

【０２１６】 イミダゾリル中間体の還元アミノ化による二級アミンの合成 （Kaldor, S.W.; Siegel, M.G.; Fritz, J.E.; Dressman. B.A.; Hahn, P.J.
Tetrahedron Letters 1996, 37, 7193-7196）

【０２１７】

【化１１６】

【０２１８】 一般手順：メタノールのようなプロトン性溶媒中でアルデヒドをイミダゾリル
中間体と縮合させることによりイミンが生じ、それを AMBERLITE（登録商標）IR
A-400 水素化ホウ素の存在下において還元する。次に、そのスラリーを一晩振盪
し、ジクロロメタン及びアルデヒド Wang 樹脂を添加することにより過剰のアミ
ノ中間体を失活させる。さらに一晩攪拌した後、その混合物を濾過して蒸発させ
、酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルパッドで精製する。

【０２１９】 保護された塩基性誘導体（Ｒ³＝（ＣＨ₂）₄ＮＨＢｏｃ）については、酸性条
件（ＤＣＭ／ＴＦＡ １０％）下で処理してＢｏｃ基を除去した後に対応する脱
保護化合物を得た。 実施例８４７０ ２−｛（１Ｒ）−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［インドル
−３−イル］エチル｝−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ、
ＭＷ＝４２２．５４）：

【０２２０】

【化１１７】

【０２２１】 メタノール１ｍｌ中の２−｛（１Ｒ）−１−アミノ−２−［インドル−３−イ
ル］エチル｝−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（３６．３ｍｇ、０．１２ミ
リモル）及びｐ−アニスアルデヒド（１２μＬ、０．１ミリモル）を約２２℃で
約２時間振盪した。次に、水素化ホウ素樹脂（７６ｍｇ、２．５ミリモル／ｇ、
AMBERLITE（登録商標）IRA-400）を添加してそのスラリーを一晩攪拌した後、ジ
クロロメタン（１ｍｌ）及びアルデヒド Wang 樹脂（３１ｍｇ、３．２２ミリモ
ル／ｇ、Novabiochem）を添加した。約８時間攪拌した後、そのスラリーを濾過
し、真空中で蒸発させて黄色固体を得た（３２．２ｍｇ、７６％）。¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃、１００ＭＨｚ）δ：８．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；７．７３−
６．６８（ｍ、１５Ｈ）；４．６２（ｓ、１Ｈ）；４．３３（ｄｄ、Ｊ＝４．７
及び８．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．８１（ｓ、２Ｈ）；３．７４（ｓ、３Ｈ）；３．
２７（ＡＢＸ系、２Ｈ）；２．２６（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３
（Ｍ＋Ｈ）。 実施例８４７１−９３３１ 以下の化合物を、商業的な源から得ることができるか、又は当業者に公知、も
しくはここでの教示によって可能となる方法に従って合成することができる適切
な出発物質を用いて、実施例８４７０について記載される手順と同様に調製した
。以下に示されるＲ³、Ｒ⁵及びＡ¹の各々の組み合わせが合成され、又は合成す
ることができ、したがって、実施例の数は以下を乗じることにより算出される（
Ｒ³（３置換基）（Ｒ⁵（７置換基））（Ｘ²（４１置換基））＝８６１。

【０２２２】

【化１１８】

【０２２３】

【化１１９】

【０２２４】 イミダゾリルとチオイミデートとの縮合によるアミジンの合成

【０２２５】

【化１２０】

【０２２６】 一連のチオイミデートを、アセトン中、室温でのチオアミド及びヨードメタン
の縮合により予め合成した。沈殿を集めた後、アセトンですすいだ。そのように
して形成されたチオイミデートをさらに精製することなく用いた。

【０２２７】 一般手順：チオアミデートを、２−プロパノール又は２−プロパノール／ＤＭ
Ｆ中で、アミノ中間体と共に室温で一晩攪拌した後、テトラヒドロフラン及びア
ミノメチル化樹脂を添加する。さらに一晩攪拌した後、濾過して酢酸エチルで洗
浄することで、真空中で蒸発させた後にヨウ化水和物アミジンが得られる。

【０２２８】 保護された塩基性誘導体（Ｒ³＝（ＣＨ₂）₄ＮＨＢｏｃ）については、酸性条
件（ＤＣＭ／ＴＦＡ １０％）下で処理してＢｏｃ基を除去した後に対応する脱
保護化合物を得た。 実施例９３３２ ２−｛（１Ｒ）−１−［（２−チエニル（イミノ）メチル）アミノ］−２−［
インドル−３−イル］エチル｝−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾールヨウ化水素
酸塩（Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₅Ｓ・ＨＩ、ＭＷ＝５３９．４３）：

【０２２９】

【化１２１】

【０２３０】 ２−｛（１Ｒ）−１−アミノ−２−［インドル−３−イル］エチル｝−４−フ
ェニル−１Ｈ−イミダゾール（１５．１ｍｇ、０．０５ミリモル）及びＳ−メチ
ル−２−チオフェンチオカルボキシミドヨウ化水素酸塩（１３ｍｇ、０．０６ミ
リモル）を１ｍＬの２プロパノール中で約１６時間振盪した。次に、アミノメチ
ル化樹脂（５０ｍｇ、１．３１ミリモル／ｇ、Novabiochem）を添加し、さらに
一晩攪拌した後、濾過して真空中で蒸発させることにより褐色固体（１９．８ｍ
ｇ、８４％）を単離した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、１００ＭＨｚ）δ：８．１
５（ｍ、１Ｈ）；７．８４−６．９６（ｍ、１３Ｈ）；５．３（ｍ、１Ｈ）；３
．６１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）。 実施例９３３３−９９２０ 以下の化合物を、商業的な源から得ることができるか、又は当業者に公知、も
しくはここでの教示によって可能となる方法に従って合成することができる適切
な出発物質を用いて、実施例９３３２について記載される手順と同様に調製した
。以下に示されるＲ³、Ｒ⁵及びＸ²の各々の組み合わせが合成され、又は合成す
ることができ、したがって、実施例の数は以下を乗じることにより算出される（
Ｒ³（７置換基）（Ｒ⁵（７置換基））（Ｘ²（１２置換基））＝５８８。

【０２３１】

【化１２２】

【０２３２】

【化１２３】

【０２３３】 アニリンとチオイミデートとの縮合によるアミジンの合成

【０２３４】

【化１２４】

【０２３５】 実施例９９２１−９９２６ 以下の化合物を、商業的な源から得ることができるか、又は当業者に公知、も
しくはここでの教示によって可能となる方法に従って合成することができる適切
な出発物質を用いて、実施例９３３２について記載される手順と同様に調製した
。以下に示されるＲ⁴及びＸ⁷の各々の組み合わせが合成され、又は合成すること
ができ、したがって、実施例の数は以下を乗じることにより算出される（Ｒ⁴（
２置換基）（Ｘ⁷（３置換基））＝６。

【０２３６】

【化１２５】

【０２３７】 イミダゾール誘導体Ｎ−アルキル化

【０２３８】

【化１２６】

【０２３９】 一般手順：ＴＨＦ、ＣＨ₃ＣＮ、ＤＭＦのような非プロトン性溶媒中、ポリス
チレン樹脂のような樹脂上に支持することができるか、もしくは支持することが
できない有機もしくは非有機塩基の存在下におけるイミダゾール中間体、アルキ
ル化剤、例えば、α−ブロモケトン、α−ブロモエステル、アリールもしくはア
ルキル臭化物又は塩化スルホニルの溶液を２０−８０℃で２−４８時間加熱する
。生じたＮ−アルキル化化合物は、水性後処理とそれに続くシリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより、又はアミノメチルもしくはチオメチルポリス
チレン樹脂のようなポリマー上に支持された求核試薬（過剰の求電子体を捕捉す
るため）の反応混合物に添加した後、濾過して生じた残滓をシリカゲルパッド（
Alltech シリカカートリッジ及び Alltech マニフォールドを用いる）で急速精
製することにより単離することができる。 実施例９９２７ ２−［１（Ｓ）−｛１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ｝−２−フ
ェニルエチル］−１−（２−オキソ−ブチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾ
ール

【０２４０】

【化１２７】

【０２４１】 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−［１（Ｓ）−｛（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニルアミノ｝−２−フェニルエチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（
１００ｍｇ、１当量）の溶液にモルホリノメチルポリスチレン樹脂（Novabioche
m、ローディング：３．５１ミリモル／ｇ、１５９ｍｇ、２当量）及び１−ブロ
モ−２−ブタノン（２８ｍｌ、２当量）を連続的に添加した。約２０℃で約１８
時間攪拌した後、２ｍｌのＤＭＦ、次いでアミノメチルポリスチレン樹脂（Nova
bieochem、ローディング：１．７３ミリモル／ｇ、３１９ｍｇ）をこの反応混合
物に添加した。その混合物を２０℃で一晩攪拌して濾過した。濾液を減圧下で濃
縮した後、酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲルパッド（Alltech シリカ
カートリッジ）で急速濾過することによって精製することで標題の化合物１０７
ｍｇ（収率９０％）を得た。ＮＭＲ（¹Ｈ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．
８０−６．９８（ｍ、１１Ｈ、芳香族Ｈ）、５．４５（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、４．
８０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．４０（ＡＢ、Ｊ＝１８Ｈｚ、ＮＣＨ₂ＣＯ）、３
．３３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｐｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₃）、１．０
（ｔ、３Ｈ、ＣＨ₃）。ＬＣ／ＭＳ：算出ＭＷ＝４３３．５、ｍ／ｚ＝４３４．
２（Ｍ＋Ｈ）、ｍ／ｚ＝４３２．２（Ｍ−Ｈ）。 実施例９９２８−１２３０７ 以下の化合物を、商業的な源から得ることができるか、又は当業者に公知、も
しくはここでの教示によって可能となる方法に従って合成することができる適切
な出発物質を用いて、実施例９９２７について記載される手順と同様に調製した
。以下に示されるＲ³、Ｒ⁵及びＲ¹の各々の組み合わせが合成され、又は合成す
ることができ、したがって、実施例の数は以下を乗じることにより算出される（
Ｒ¹（３４置換基｛Ｚ¹の定義を参照｝）（Ｒ³（５置換基））（Ｒ⁵（１４置換基
））＝２３８０。

【０２４２】

【化１２８】

【０２４３】

【化１２９】

【０２４４】 ＊臭化物誘導体の場合、モルホリノメチルポリスチレン樹脂の代わりに炭酸セシ
ウムを、及びアミノメチル樹脂の代わりにチオメチル樹脂を用いた。

【０２４５】

【化１３０】

【０２４６】 イミダゾ−ピラジン

【０２４７】

【化１３１】

【０２４８】 一般手順：中間体（ａ）を酸性溶液、好ましくはＤＣＭ中のＴＦＡを用いて約
２０−３０℃で約１−４時間処理する。次に、その混合物を減圧下で濃縮してジ
ヒドロ−イミダゾ−ピラジンを得る。 実施例１２３０８ ５，８−ジヒドロ−８−（３−インドリル）メチル−２，６−ジフェニル−イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピラジン：

【０２４９】

【化１３２】

【０２５０】 ＤＣＭ中の１０％ＴＦＡの混合液（１．３ｍＬ）中の２−［１（Ｓ）−｛１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ｝−２−（３−インドリル）エチル］
−１−（ベンゾイルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（前述の通り
調製）（１００ｍｇ）の溶液を約２０℃で約３時間攪拌し、減圧下で濃縮して期
待されるジヒドロ−イミダゾ−ピラジンを得た（収率＝９５％）。ＬＣ／ＭＳ：
算出ＭＷ：４０２．１９、ｍ／ｚ＝４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１２３０９−１２５３２ 以下の化合物を、商業的な源から得ることができるか、又は当業者に公知、も
しくはここでの教示によって可能となる方法に従って合成することができる適切
な出発物質を用いて、実施例１２３０８について記載される手順と同様に調製し
た。以下に示されるＲ⁵及びＲ⁷の各々の組み合わせが合成され、又は合成するこ
とができ、したがって、実施例の数は以下を乗じることにより算出される（Ｒ⁵
（７置換基）（Ｒ⁷（３２置換基））＝２２４。

【０２５１】

【化１３３】

【０２５２】

【化１３４】

【０２５３】 イミダゾ−ピラジン

【０２５４】

【化１３５】

【０２５５】 一般手順：中間体（ｂ）を酸性溶液、好ましくはＤＣＭ中のＴＦＡを用いて２
０−３０℃で１−４時間処理する。次に、その混合物を減圧下で濃縮して化合物
（ｃ）を得、それを、メタノールもしくはＤＭＳＯ中の溶液の状態に約２０℃で
５時間−３日間維持することにより、あるいは酸化試薬を用いることにより、例
えば、ＭｅＯＨ、トルエンもしくはクロロホルムのような非プロトン性溶媒中の
酸化マンガンを２０−７０℃で２−１０時間用いることにより、又はメタノール
のようなプロトン性溶媒中の樹脂上に支持されているか、もしくはされていない
クロム酸を４０−７０℃で３−１５時間用いることにより、対応する完全に芳香
族化されたイミダゾピラジンに酸化する。 実施例１２５３３ ２，６−ジフェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−ブタンアミン
：

【０２５６】

【化１３６】

【０２５７】 ＴＦＡ／ＤＣＭ １０％の混合液（７００ｍｌ）中の２−［１，５−ビス｛（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノ｝ペンチル］−４−フェニル−１
Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ）の溶液を約２０℃で約３時間攪拌した後、減圧下
で濃縮して中間体ジヒドロ−イミダゾ−ピラジンをそのトリフルオロ酢酸塩とし
て得た。この塩をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（３０ｍｇ）を
添加した。約２０℃で約３時間攪拌した後、その混合物を CELITE（登録商標）
パッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して完全に芳香族化されたイミダゾ−ピラ
ジンを得た（収率７８％）。ＮＭＲ（¹Ｈ、４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：８．７
５−７．３４（ｍ、１２Ｈ、芳香族Ｈ）、３．３２（ｍ、４Ｈ、ＣＨ₂）、２．
１０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）、１．９０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）。ＬＣ／ＭＳ：算出Ｍ
Ｗ＝３４２．４、ｍ／ｚ＝３４３．２（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１２５３４−１３７７３ 以下の化合物を、商業的な源から得ることができるか、又は当業者に公知、も
しくはここでの教示によって可能となる方法に従って合成することができる適切
な出発物質を用いて、実施例１２５３３について記載される手順と同様に調製し
た。以下に示されるＲ³及びＲ⁷の各々の組み合わせが合成され、又は合成するこ
とができ、したがって、実施例の数は以下を乗じることにより算出される（Ｒ³
（５置換基）（Ｒ⁵（８置換基））（Ｒ⁷（３１置換基））＝１２４０。

【０２５８】

【化１３７】

【０２５９】

【化１３８】

【０２６０】

【化１３９】

【０２６１】 テトラヒドロ−イミダゾ−ピラジン

【０２６２】

【化１４０】

【０２６３】 一般手順：中間体（ｄ）を酸性溶液、好ましくはＤＣＭ中のＴＦＡを用いて２
０−３０℃で１−４時間処理する。次に、その混合物を減圧下で濃縮して中間体
ジヒドロ−イミダゾピラジン（ｅ）を得る。触媒水素化により、又は酢酸もしく
はＴＦＡを添加することによって弱酸性（約ｐＨ５）にｐＨを維持したＭｅＯＨ
のようなプロトン性溶媒中で還元試薬、例えば、ＮａＢＨ₄（樹脂上に支持させ
ることができる）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃、ＮａＢＨ₃ＣＮを用いることにより、
（ｅ）から対応するテトラヒドロ−イミダゾピラジンへの還元を達成する。 実施例１３７７４ ６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−フェニル−８（Ｓ）−フェ
ニルメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン：

【０２６４】

【化１４１】

【０２６５】 ＤＣＭ中の１０％ＴＦＡの混合液中の２−［１（Ｓ）−｛１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニルアミノ｝−２−フェニルエチル］−１−（２−オキソ−ブチ
ル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（６０ｍｇ）を約２０℃で約３時間攪
拌した後、減圧下で濃縮した。生じた中間体ジヒドロ−イミダゾ−ピラジンをメ
タノールに溶解し、樹脂（AMBERLITE（登録商標）IRA 400、Aldrich、２．５ミ
リモルＢＨ₄／ｇ；４当量）上に支持させた水素化ホウ素を添加した。ＴＦＡの
液滴を添加することによりｐＨを約５に維持した。約２０℃で約２時間攪拌した
後、その混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。その残滓をフラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン７：３；Ｒｆ＝０．３０）で精製した。
テトラヒドロ−イミダゾ−ピラジンを単一のジアステレオ異性体として８６％の
収率で得た（３８ｍｇ）。ＮＭＲ（¹Ｈ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：７．８
０−７．１０（ｍ、１１Ｈ、芳香族Ｈ）、４．２８（ｄｄ、１Ｈ、³Ｊ＝１０Ｈ
ｚ、³Ｊ＝３Ｈｚ、Ｈ８）、３．９５（ｄｄ、１Ｈ、²Ｊ＝１１．５Ｈｚ、³Ｊ＝
３．６Ｈｚ）、３．８５（ｄｄ、１Ｈ、²Ｊ＝１３．６Ｈｚ、³Ｊ＝３．０Ｈｚ）
、３．６０（ｔ、１Ｈ、²Ｊ＝³Ｊ＝１１．５ Ｈｚ）、３．８５（ｄｄ、１Ｈ、 ² Ｊ＝１３．６Ｈｚ、³Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｓ、
１Ｈ、ＮＨ）、１．５５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）、０．９５（ｔ、３Ｈ、ＣＨ₃）。
ＮＭＲ（¹³Ｃ、１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：１４６．３、１４０．９、１３８
．０、１３４．４、１２９．４、１２８．６、１２８．５、１２６．６、１２６
．５、１２４．８、１１３．８、５５．９、５４．４、５０．２、４０．０、２
６．６、１０．０。ＬＣ／ＭＳ：算出ＭＷ＝３１７．４３、ｍ／ｚ＝３１８．２
０（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１３７７５ 以下の化合物を、商業的な源から得ることができるか、又は当業者に公知、も
しくはここでの教示によって可能となる方法に従って合成することができる適切
な出発物質を用いて、実施例１３７７４について記載される手順と同様に調製し
た。

【０２６６】

【化１４２】

【０２６７】 Ｎ−置換テトラヒドロ−イミダゾ−ピラジン

【０２６８】

【化１４３】

【０２６９】 一般手順：式（ｆ）の化合物を、非プロトン性溶媒中、２０−７０℃で２−１
８時間、イソシアネート、イソチオシアネート、Ｎ−スクシンイミジルカルバメ
ート、塩化アシル又は活性化カルボン酸と反応させることができる。生じた誘導
体は、その混合物を蒸発させた後にシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー
処理するか、又はアミノメチルもしくはチオメチルポリスチレン樹脂上に支持さ
せた求核試薬の混合物に添加した後濾過することにより単離することができる。 実施例１３７７６ ５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（メトキシメチルカルボニル）−２，６
−ジフェニル−８（Ｓ）−フェニルメチル−イミダゾ［１，２−ａＪピラジン

【０２７０】

【化１４４】

【０２７１】 クロロホルム中の５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ジフェニル−８（
Ｓ）−フェニルメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２９ｍｇ）の溶液に
モルホリノメチルポリスチレン樹脂（Novabiochem、ローディング＝３．５１ミ
リモル／ｇ、５０ｍｇ、２当量）及び塩化メトキシアセチル（１０ｍＬ、１．３
当量）を連続的に添加した。約２０℃で約３時間攪拌した後、クロロホルム、次
いでアミノメチルポリスチレン樹脂（Novabiochem、ローディング＝１．２ミリ
モル／ｇ、１３２ｍｇ、２当量）をその混合物に添加した。その反応混合物をさ
らに２時間攪拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標題の化合物２３ｍ
ｇを得た（収率＝６８％）。ＮＭＲ（¹Ｈ、１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．９
−７．０（ｍ、１６Ｈ、芳香族Ｈ）、６．６（ｍ、１Ｈ、Ｈ₈）、５．３（ｍ、
１Ｈ、Ｈ₆）、４．６（ｄｄ、１Ｈ、²Ｊ＝１３Ｈｚ、Ｈ５）、４．３５（ｄｄ、
１Ｈ、²Ｊ＝１３Ｈｚ、³Ｊ＝５Ｈｚ、Ｈ５’）、３．７−２．９（ｍ、５Ｈ、Ｃ
Ｈ₂Ｐｈ、ＯＣＨ₃）。 以下の化合物の表は合成した本発明の化合物の幾つかを示し、各々の化合物の
分表示のｈｐｌｃ保持時間（Ｒｔ又はＴｒで表わされる）及び質量スペクトルの
結果を提示する。

【０２７２】 質量スペクトルは単一四極子エレクトロスプレー質量分光器（Micromass、Pla
tform モデル）、解像度０．８Ｄａで獲得した。８０ないし１０００Ｄａの毎月
の較正はヨウ化ナトリウム及びルビジウム溶液イソプロパノール／水（１／１容
積）を用いて行う。

【０２７３】 ＨＰＬＣ保持時間はＨＰＬＣシステム：フォトダイオード・アレイＵＶ検出器
を備える HP1100（Hewlett-Packard）で獲得した。 ＨＰＬＣの条件は以下の通りであり、以下の化合物の表の各々に用いた条件は
以下に示され、ＵＶ検出器の波長は式の番号の後の括弧内に示される。 条件Ａ： 溶媒：Ａ：水＋０．４％ギ酸 Ｂ：アセトニトリル＋０．４％ギ酸

【０２７４】

【表３】

【０２７５】 流速：１ｍｌ／分 注入容積：２０μＬ カラム：Kromasil ODS ５μｍ １５０^*４．６ｍｍ ｉ．ｄ． 温度：４０℃ 条件Ａ₂： 溶媒：Ａ：水＋０．４％ギ酸 Ｂ：アセトニトリル＋０．４％ギ酸

【０２７６】

【表４】

【０２７７】 流速：１ｍｌ／分 注入容積：２０μＬ カラム：Kromasil ODS ５μｍ １５０^*４．６ｍｍ ｉ．ｄ． 温度：４０℃ 条件Ａ³： 溶媒：Ａ：水＋０．４％ギ酸 Ｂ：アセトニトリル＋０．４％ギ酸

【０２７８】

【表５】

【０２７９】 流速：１ｍｌ／分 注入容積：２０μＬ カラム：Kromasil ODS ５μｍ １５０^*４．６ｍｍ ｉ．ｄ． 温度：４０℃ 条件Ａ₄： 溶媒：Ａ：水＋０．４％ギ酸 Ｂ：アセトニトリル＋０．４％ギ酸

【０２８０】

【表６】

【０２８１】 流速：１ｍｌ／分 注入容積：２０μＬ カラム：Kromasil ODS ５μｍ １５０^*４．６ｍｍ ｉ．ｄ． 温度：４０℃ 条件Ａ₅： 溶媒：Ａ：水＋０．４％ギ酸 Ｂ：アセトニトリル＋０．４％ギ酸

【０２８２】

【表７】

【０２８３】 流速：１ｍｌ／分 注入容積：２０μＬ カラム：Kromasil ODS ５μｍ １５０^*４．６ｍｍ ｉ．ｄ． 温度：４０℃ 条件Ｂ： 溶媒：Ａ：水＋０．０２％トリフルオロ酢酸 Ｂ：アセトニトリル

【０２８４】

【表８】

【０２８５】 流速：１．１ｍｌ／分 注入容積：５μＬ カラム：Uptisphere ODS ３μｍ ３３^*４．６ｍｍ ｉ．ｄ． 温度：４０℃ 条件Ｃ： 溶媒：Ａ：水＋０．０２％トリフルオロ酢酸 Ｂ：アセトニトリル

【０２８６】

【表９】

【０２８７】 流速：１．１ｍｌ／分 注入容積：５μＬ カラム：Uptisphere ODS ３μｍ ３３^*４．６ｍｍ ｉ．ｄ 温度：４０℃ 条件Ｄ： 溶媒：Ａ：水＋０．０４％トリフルオロ酢酸 Ｂ：アセトニトリル

【０２８８】

【表１０】

【０２８９】 流速：１．１ｍｌ／分 注入容積：５μＬ カラム：Uptisphere ODS ３μｍ ３３^*４．６ｍｍ ｉ．ｄ 温度：４０℃ 条件Ｅ： 溶媒：Ａ：水＋０．０４％トリフルオロ酢酸 Ｂ：アセトニトリル

【０２９０】

【表１１】

【０２９１】 流速：１．１ｍｌ／分 注入容積：５μＬ カラム：Uptisphere ODS ３μｍ ３３^*４．６ｍｍ ｉ．ｄ 温度：４０℃ 以下の記述において、式の番号はボールド体で表し、波長は括弧内に示す。 ＞方法Ａ＝式：１７（２５０）、１８（２５０）及び５７（２２０）の化合物の
表に用いた。 ＞方法Ａ₄＝式：５８（２１０）の化合物の表に用いた。 ＞方法Ｂ＝式：７（２２０）、８（２２０）、９（２２０）、１０（２２０）、
１１（２２０）、１２（２５０）、１９（２２０）、２０（２６０）、２１（２
５０）、２５（２４０）、２６（２２０）、２７（２２０）、２８（２２０）、
２９（２２０）、３７（２２０）、３８（２２０）、３９（２２０）、４０（２
４０）、４４（２２０）、４５（２２０）、４６（２２０）、４７（２２０）、
４８（２２０）、４９（２５０）、５５（２６０）、及び５６（２２０）の化合
物の表に用いた。 ＞方法Ｃ＝式：１（２２０）、２（２２０）、３（２２０）、４（２６０）、５
（２２０）、６（２２０）、１３（２２０）、１４（２２０）、１６（２６０）
、２３（２５０）、２４（２５０）、３０（２２０）、３１（２５４）、３２（
２５０）、３３（２５０）、３４（２５０）、３５（２５０）、及び３６（２５
４）の化合物の表に用いた。 ＞方法Ｄ＝式：１５（２２０）、５１（２２０）、５２（２２０）、５３（２２
０）、及び５４（２２０）の化合物の表に用いた。 ＞方法Ｅ＝式：２２（２５０）、４１（２２０）、４２（２５０）、４３（２２
０）、及び５０（２５０）の化合物の表に用いた。

【０２９２】

【化１４５】

【０２９３】

【化１４６】

【０２９４】

【化１４７】

【０２９５】

【化１４８】

【０２９６】

【化１４９】

【０２９７】

【化１５０】

【０２９８】

【化１５１】

【０２９９】

【化１５２】

【０３００】

【化１５３】

【０３０１】

【化１５４】

【０３０２】

【化１５５】

【０３０３】

【化１５６】

【０３０４】

【化１５７】

【０３０５】

【化１５８】

【０３０６】

【化１５９】

【０３０７】

【化１６０】

【０３０８】

【化１６１】

【０３０９】

【化１６２】

【０３１０】

【化１６３】

【０３１１】

【化１６４】

【０３１２】

【化１６５】

【０３１３】

【化１６６】

【０３１４】

【化１６７】

【０３１５】

【化１６８】

【０３１６】

【化１６９】

【０３１７】

【化１７０】

【０３１８】

【化１７１】

【０３１９】

【化１７２】

【０３２０】

【化１７３】

【０３２１】

【化１７４】

【０３２２】

【化１７５】

【０３２３】

【化１７６】

【０３２４】

【化１７７】

【０３２５】

【化１７８】

【０３２６】

【化１７９】

【０３２７】

【化１８０】

【０３２８】

【化１８１】

【０３２９】

【化１８２】

【０３３０】

【化１８３】

【０３３１】

【化１８４】

【０３３２】

【化１８５】

【０３３３】

【化１８６】

【０３３４】

【化１８７】

【０３３５】

【化１８８】

【０３３６】

【化１８９】

【０３３７】

【化１９０】

【０３３８】

【化１９１】

【０３３９】

【化１９２】

【０３４０】

【化１９３】

【０３４１】

【化１９４】

【０３４２】

【化１９５】

【０３４３】

【化１９６】

【０３４４】

【化１９７】

【０３４５】

【化１９８】

【０３４６】

【化１９９】

【０３４７】

【化２００】

【０３４８】

【化２０１】

【０３４９】

【化２０２】

【０３５０】

【化２０３】

【０３５１】

【化２０４】

【０３５２】

【化２０５】

【０３５３】

【化２０６】

【０３５４】

【化２０７】

【０３５５】

【化２０８】

【０３５６】

【化２０９】

【０３５７】

【化２１０】

【０３５８】

【化２１１】

【０３５９】

【化２１２】

【０３６０】

【化２１３】

【０３６１】

【化２１４】

【０３６２】

【化２１５】

【０３６３】

【化２１６】

【０３６４】

【化２１７】

【０３６５】

【化２１８】

【０３６６】

【化２１９】

【０３６７】

【化２２０】

【０３６８】

【化２２１】

【０３６９】

【化２２２】

【０３７０】

【化２２３】

【０３７１】

【化２２４】

【０３７２】

【化２２５】

【０３７３】

【化２２６】

【０３７４】

【化２２７】

【０３７５】

【化２２８】

【０３７６】

【化２２９】

【０３７７】

【化２３０】

【０３７８】

【化２３１】

【０３７９】

【化２３２】

【０３８０】

【化２３３】

【０３８１】

【化２３４】

【０３８２】

【化２３５】

【０３８３】

【化２３６】

【０３８４】

【化２３７】

【０３８５】

【化２３８】

【０３８６】

【化２３９】

【０３８７】

【化２４０】

【０３８８】

【化２４１】

【０３８９】

【化２４２】

【０３９０】

【化２４３】

【０３９１】

【化２４４】

【０３９２】

【化２４５】

【０３９３】

【化２４６】

【０３９４】

【化２４７】

【０３９５】

【化２４８】

【０３９６】

【化２４９】

【０３９７】

【化２５０】

【０３９８】

【化２５１】

【０３９９】

【化２５２】

【０４００】

【化２５３】

【０４０１】

【化２５４】

【０４０２】

【化２５５】

【０４０３】

【化２５６】

【０４０４】

【化２５７】

【０４０５】

【化２５８】

【０４０６】

【化２５９】

【０４０７】

【化２６０】

【０４０８】

【化２６１】

【０４０９】

【化２６２】

【０４１０】

【化２６３】

【０４１１】

【化２６４】

【０４１２】

【化２６５】

【０４１３】

【化２６６】

【０４１４】

【化２６７】

【０４１５】

【化２６８】

【０４１６】

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【０４１７】

【化２７０】

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【０４８７】

【化３４０】

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【化３４１】

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【０４９６】

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【０４９７】

【化３５０】

【０４９８】

【化３５１】

【０４９９】

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【０５００】

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【化３８２】

【０５３０】

【化３８３】

【０５３１】

【化３８４】

【０５３２】

【化３８５】

【０５３３】

【化３８６】

【０５３４】

【化３８７】

【０５３５】

【化３８８】

【０５３６】

【化３８９】

【０５３７】

【化３９０】

【０５３８】

【化３９１】

【０５３９】

【化３９２】

【０５４０】

【化３９３】

【０５４１】

【化３９４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/06 Ａ６１Ｐ 1/06 1/12 1/12 1/18 1/18 3/06 3/06 3/10 3/10 5/02 5/02 5/06 5/06 5/18 5/18 5/48 5/48 7/04 7/04 9/00 9/00 9/02 9/02 9/10 9/10 13/12 13/12 15/00 15/00 17/00 17/00 25/00 25/00 25/22 25/22 27/02 27/02 29/00 29/00 31/04 31/04 35/00 35/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 403/14 403/14 405/14 405/14 409/14 409/14 487/04 １４４ 487/04 １４４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ガルセラ，マリー−オディレ フランス共和国エフ−91070 ボンドゥー フル，アレ・ジャック・アンケティル ２ (72)発明者 ゴードン，トーマス・ディー アメリカ合衆国マサチューセッツ州02053， メドウェイ，レインボウ・ドライブ ６ (72)発明者 モーガン，バリー アメリカ合衆国マサチューセッツ州02038， フランクリン，プロスペクト・ストリート 237 (72)発明者 モアネット，クリストフ・フィリップ フランス共和国エフ−92290 シャテナ イ・マラブリ，リュー・ダーナ 148 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE03 FF05 GG01 HH04 4C063 AA01 AA03 BB04 BB09 CC25 CC75 CC92 DD03 DD06 EE01 4C086 AA01 AA03 BC38 CB05 GA02 GA04 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA03 ZA33 ZA36 ZA43 ZA53 ZA66 ZA68 ZA73 ZA81 ZA89 ZA91 ZB08 ZB11 ZB26 ZB35 ZC02 ZC03 ZC04 ZC06 ZC33 ZC35

Claims (43)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）の化合物、該式（Ｉ）の化合物のラセミ−ジアステレオマー混合
   物及び光学異性体、それらの薬学的に許容し得る塩及びプロドラッグ又はそれら
   の薬学的に許容し得る塩。 【化１】 （ここで、 ------は任意の結合を表し； Ｒ¹は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｚ¹、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ¹
   、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｚ¹又は−（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ
   Ｈ₂）_m−Ｚ³であり； Ｚ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、フェニル、ナフチ
   ル、ベンゾ［ｂ］フラニル、チオフェン、イソキサゾリル、インドリル、 【化２】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｒ²は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか； あるいはＲ¹及びＲ²は、それらが結合する窒素原子と共に、下記式（Ｉａ）、
   （Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物を形成し、 【化３】 Ｒ³は、−（ＣＨ₂）_m−Ｅ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ²であり； Ｅは、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
   又は結合であり； Ｚ²は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミ
   ノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルグアニ
   ジノ；又はフェニル、インドリル、イミダゾリル、チオフェン、ベンゾチオフェ
   ン、ピリジニル及びナフチルからなる群より選択される置換されていてもよい部
   分であり； Ｒ⁴は、Ｈ又は−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹であり； Ａ¹は、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²、−Ｃ（＝ＮＨ）
   −Ｘ²又はＸ²であり； Ｙは、Ｏ又はＳであり； Ｘ¹は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）
   アルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は−（ＣＨ₂）_m−ア
   リールであり； Ｘ²は、−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³又は置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₁₂）
   アルキルであり； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、１つ以上の二重結合を有する（Ｃ₂−Ｃ ₁₂ ）アルケニル、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ ₂ ）_m−、−Ｃ≡Ｃ−、ＳＯ₂又は結合であり； Ｘ³は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（
   Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、Ｎ，
   Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、−ＣＨ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ
   、ピロリジニル、ピリジニル、チオフェン、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペ
   ラジニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、インドリル、モルホリノ、ベンゾ［ｂ
   ］フラニル、キノリニル、イソキノリニル、−（ＣＨ₂）_m−フェニル、ナフチル
   、フルオレニル、フタラミジル、ピリミジニル、 【化４】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であるか； あるいはＸ¹及びＸ²は、それらが結合する窒素と共に、チアゾリル、 【化５】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分を形成し； Ｙ²は、ＣＨ−Ｘ⁴、Ｎ−Ｘ⁴、−Ｃ（Ｘ⁴Ｘ⁴）、Ｏ又はＳであり； 各々の存在のＸ⁴は、独立に−（ＣＨ₂）_m−Ｙ³−Ｘ⁵であり； Ｙ³は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は結合であり； Ｘ⁵は、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂
   ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ；又はアリール
   、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フラニル、ピリジニル、インドリル、−ＣＨ
   （フェニル）₂、 【化６】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｒ⁵は、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ⁵
   、（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ³又は置換されてい
   てもよいアリールであり； 各々の存在のＺ³は、独立に、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、Ｎ，
   Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−
   フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；又はイ
   ミダゾリル、ピリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリ
   ジニル、フラニル及びチオフェンからなる群より選択される置換されていてもよ
   い部分であり； Ｒ⁶は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； Ｒ⁷は、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル又は−（ＣＨ₂）_m−Ｚ⁴であり； Ｚ⁴は、フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラ
   ン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、イソキサゾリル、 【化７】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｚ⁵は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（ＣＨ₂）_m−アリールであり； ここで、置換されていてもよい部分は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＣＮ、Ｎ₃ 、ＮＯ₂、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、−（ＣＨ₂ ）_m−フェニル−（Ｘ⁶）_n、−Ｓ−フェニル−（Ｘ⁶）_n、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）ア
   ルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニル−（Ｘ⁶）_n、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
   −（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−
   Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−
   Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）及び−（Ｃ₀−Ｃ₁₂）アル
   キル−（Ｘ⁶）_nからなる群より各々独立に選択される１つ以上の置換基で置換さ
   れていてもよく； 各々の存在のＸ⁶は、独立に、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、Ｎ₃、
   ＣＮ、ＯＨ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アル
   コキシ、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、
   −（ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）及び−（ＣＨ₂）_m−フェニル
   からなる群より選択され； 各々の存在のｍは、独立に、０又は１ないし６の整数であり；並びに 各々の存在のｎは、独立に、１ないし５の整数であり； ただし： （ａ）Ｒ⁵が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ⁵であって、Ｚ⁵ が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル又は置換されていてもよいアリールであり；Ｒ⁶がＨ又
   は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁷が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル又はＺ⁴であって
   、Ｚ⁴がチオフェン又は任意に置換されていてもフェニルである場合、Ｒ³は−Ｃ
   （Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ（ここで、ｍが０であってＺがＨ又は（Ｃ₁−Ｃ₁₂
   ）アルキルであるか、またはｍが１ないし６であってＺがＨである）ではなく； （ｂ）Ｒ⁵が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル又は置換されていてもよいフェニルであり
   ；Ｒ⁶がＨ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁷が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルであ
   り、かつＲ³が−Ｏ−（ＣＨ₂）−Ｚ²である場合、Ｚ²はフェニル、インドリル、
   イミダゾリル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジニル、及びナフチルから
   なる群より選択される置換されていてもよい部分ではなく；並びに （ｃ）Ｒ⁵がＨ又は（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルであり；Ｒ⁶が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
   ルであり；Ｒ⁷が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルであり；かつＲ³が−Ｏ−Ｚ²又は−Ｓ−
   Ｚ²である場合、Ｚ²はフェニル、ナフチル、チオフェン、ベンゾチエニル及びイ
   ンドリルからなる群より選択される置換されていてもよい部分ではない。）
2. 【請求項２】 Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−ＣＨ₂−フェニルであり；Ｒ⁴が−（
   ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけるｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェ
   ニルであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）であり； ＹはＯであり；Ｘ¹はＨ又はメチルであり； Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； Ｘ²の定義におけるｍは０、１、２又は３であり；Ｙ¹は結合又はＯであ
   り；並びにＸ³はＮ−メチルピロリジン−２−イル、ジエチルアミノ、ピリジニ
   ル、チオフェン、イミダゾリル、ジエトキシメチル、１−ベンジル−ピペリジン
   −４−イル、置換されていてもよいフェニル又は 【化８】 である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−ＣＨ₂−フェニルであり；Ｒ⁴が−（
   ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけるｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェ
   ニルであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）であり； ＹはＯであり； Ｘ¹はベンジルであり、かつＸ²は２−ヒドロキシエチルであるか； 又はＸ¹及びＸ²は、それらが結合する窒素原子と共に、 【化９】 を形成し； ここで、Ｙ²はＣ−Ｘ⁴もしくはＮ−Ｘ⁴であり； Ｘ⁴は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ³−Ｘ⁵（ここで、Ｘ⁴の定義におけるｍは０も
   しくは１である）であり；かつ Ｘ⁵はフラニル、ベンジル、フェニル、アミノ、 【化１０】 からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−ＣＨ₂−フェニルであり；Ｒ⁴が−（
   ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけるｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェ
   ニルであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²であり； ＹはＯであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０、１又は２であり； Ｙ¹はＯ、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−
   、ＳＯ₂又は結合であり；かつ Ｘ³はメチル、フラニル、ペンチル、フェニル、インドリル、ｐ−ＮＯ₂−
   フェニル、ナフチル、フルオレニル、−ＣＨ（フェニル）₂、ベンゾチアゾリル
   、フタラミジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、 【化１１】 である請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−ＣＨ₂−インドル−３−イルであり；
   Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけるｍは０である）であり；
   Ｒ⁵がフェニル又はｔ−Ｂｕであり；Ｒ⁶がＨであって； Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）であり； ＹはＯ又はＳであり；Ｘ¹はＨであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり
   ； Ｘ²の定義におけるｍは０、１又は２であり； Ｙ¹は結合であり；かつＸ³はフェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−
   フェニル、ｐ−フェニルオキシ−フェニル、２，６−ジ−イソプロピルフェニル
   、ｍ−ＣＦ₃−フェニル、ｐ−エトキシカルボニル−フェニル、２，４−ジフル
   オロフェニル、ｍ−ＮＯ₂−フェニル、ｐ−ベンジルオキシフェニル、ｏ−イソ
   プロピルフェニル、ｎ−ヘキシル、４−モルホリノ、ナフチル又は 【化１２】 である請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−ＣＨ₂−インドル−３−イルであり：
   Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけるｍは０である）であり；
   Ｒ⁵がフェニル又はｔ−Ｂｕであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²であり； ＹはＯであり：Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０、１又は２であり； Ｙ¹はＯ、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂−又は結合であり；
   かつＸ³はメチル、３−ペンチル、フェニル、ｐ−ＮＯ₂−フェニル、フタラミジ
   ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ｐ−アミノフェニル、フルオレニル又は 【化１３】 である請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−ＣＨ₂−インドル−３−イルであり；
   Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけるｍは０である）であり；
   Ｒ⁵がフェニル又はｔ−Ｂｕであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）であり； ＹはＯであり；Ｘ¹は水素であり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０、１、２又は３であり； Ｙ¹はＯであるか、又は結合であり；かつＸ³はシクロペンチル、４−ＯＨ
   −ブチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル、−Ｃ
   Ｈ（エトキシ）₂、フェニル、ｐ−ＳＯ₂ＮＨ₂−フェニル ｐ−ＯＨ−フェニル
   、ｏ−ＣＦ₃−フェニル、ｐ−Ｃｌ−フェニル、−ＣＨ（フェニル）₂、 【化１４】 である請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−ＣＨ₂−インドル−３−イルであり；
   Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけるｍは０である）であり；
   Ｒ⁵がフェニル又はｔ−Ｂｕであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²であり； ＹはＯであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０、１、２又は３であり； Ｙ¹は−ＮＨ−ＣＯ、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−又は結合であり；かつＸ³は
   ｔ−ブチル、１−メチルカルボニル−ピペリジン−４−イル、フェニル、ｐ−Ｃ
   ｌ−フェニル、ｍ−ＣＦ₃−フェニル、４−ニトロ−ナフチル、ｐ−メトキシ−
   フェニル、ｍ−（フェニルエチル）−フェニル、インドル−３−イル又はｐ−ア
   ミノフェニルである請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−ＣＨ₂−インドル−３−イル、−（Ｃ
   Ｈ₂）₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ又は−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂であり；Ｒ⁴が−（
   ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけるｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェ
   ニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル又は
   ｐ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−フェニルであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）であり； ＹはＯであり；Ｘ¹はＨであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０であり； Ｙ¹は結合であり；かつＸ³はｏ−Ｂｒ−フェニル、ｍ−Ｂｒ−フェニル、
   ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｃｌ−フ
   ェニル、ｏ−ニトロ−フェニル、ｍ−ニトロ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル
   、ｏ−ＣＦ₃−フェニル、ｍ−ＣＦ₃−フェニル、ｐ−ＣＦ₃−フェニル、ｐ−Ｆ
   −フェニル、２，４−ジ−Ｆ−フェニル、２，５−ジ−Ｆ−フェニル、２，５−
   ジ−メトキシ−フェニル、ｍ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−ＯＭｅ−フェニル、２−
   ＣＦ₃−４−Ｃｌ−フェニル又は３−ニトロ−４−Ｆ−フェニルである請求項１
   に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−ＣＨ₂−インドル−３−イル、−（Ｃ
    Ｈ₂）₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ又は−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂であり；Ｒ⁴が−（
    ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけるｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェ
    ニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｐ
    −ニトロ−フェニル又はｐ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−フェニルであり；Ｒ⁶が
    Ｈであって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²であり； ＹはＯであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは１であり； Ｙ¹は結合であり；かつＸ³はフェニル、ｏ−Ｂｒ−フェニル、ｍ−Ｂｒ−
    フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ
    −Ｃｌ−フェニル、ｏ−ニトロ−フェニル、ｍ−ニトロ−フェニル、ｐ−ニトロ
    −フェニル、ｏ−ＣＦ₃−フェニル、ｍ−ＣＦ₃−フェニル、ｐ−ＣＦ₃−フェニ
    ル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジ−メ
    チルアミノ−フェニル、ｏ−ＯＭｅ−フェニル、ｍ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−Ｏ
    Ｍｅ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、３，４，５−トリ−ＯＭｅ−フ
    ェニル、ｐ−Ｍｅ−フェニル、ｐ−ＯＨ−フェニル又は２，４−ジ−Ｆ−フェニ
    ルである請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ⁵がフェニルであり、かつＲ³が−（ＣＨ₂）−インドル−３−イルであって
    、Ｒ³が結合する炭素での立体化学がＲ配置である請求項９に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ⁵がフェニルであり、かつＲ³が−（ＣＨ₂）−インドル−３−イルであって
    、Ｒ³が結合する炭素での立体化学がＲ配置である請求項１０に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ⁵がｏ−ＯＭｅ−フェニルであり、かつＲ³が−（ＣＨ₂）−インドル−３−
    イルであって、Ｒ³が結合する炭素での立体化学がＲ配置である請求項１０に記
    載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ⁵がｏ−ＯＭｅ−フェニルであり、かつＲ³が−（ＣＨ₂）−インドル−３−
    イルであって、Ｒ³が結合する炭素での立体化学がＳ配置である請求項１０に記
    載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔ−
    Ｂｕ又は−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂であり；Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の
    定義におけるｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェニルであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²であり； ＹはＯであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０、１又は２であり； Ｙ¹はＳ、ＳＯ₂又は結合であり；かつＸ³はフェニル、３，４−ジ−Ｃｌ
    −フェニル、３，４，５−トリ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−Ｍｅ−フェニル、ｐ−
    ＯＨ−フェニル、２，４−ジ−Ｆ−フェニル、２−フラニル、２−ピリジニル、
    ３−ピリジニル、ナフチル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル
    、８−キノリニル、１−イソキノリニル、２−チオフェン又は２−ピリミジニル
    である請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔ−
    Ｂｕ又は−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂であり；Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の
    定義におけるｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェニルであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²であり； ＹはＯであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０、１、２又は３であり； Ｙ¹は結合であり；かつＸ³は５−インドリル、３−インドリル、４−イン
    ドリル、２−インドリル、５−ＯＭｅ−インドル−３−イル、５−ＯＭｅ−イン
    ドル−２−イル、５−ＯＨ−インドル−２−イル、５−ＯＨ−インドル−３−イ
    ル、５−Ｂｒ−インドル−３−イル、２−Ｍｅ−インドル−３−イル、２−ベン
    ゾチオフェン、３−ベンゾチオフェン又は２−ベンゾフランである請求項１に記
    載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−（ＣＨ₂）_m−インドル−３−イル、
    −（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ又は−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂であり；Ｒ⁴ が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけるｍは０である）であり；Ｒ⁵
    がフェニル、ｏ−ＯＭｅ−フェニル又はｐ−ＯＭｅ−フェニルであり；Ｒ⁶がＨ
    であって； ここで、Ａ¹はＸ²であり； Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは１、２又は３であり； Ｙ¹はＳ、Ｏ又は結合であり；かつＸ³はフェニル、ｏ−ＯＨ−フェニル、
    ｐ−ＯＨ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル
    、ｏ−ＣＦ₃−フェニル、ｏ−ＯＭｅ−フェニル、ｍ−ＯＭｅ−フェニル、ｏ−
    ニトロ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−
    ニトロ−３−ＯＭｅ−フェニル、ｏ−Ｂｒ−フェニル、ｍ−Ｂｒ−フェニル、ｐ
    −Ｂｒ−フェニル、２−チオフェン、３，４，５−トリ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ
    −Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、ｐ−ＯＣＦ₃−フェニル、ｐ−（３−（
    Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル、３−Ｆ−４−ＯＭｅ−フェニ
    ル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−Ｃｌ−キノリン−
    ３−イル、２−キノリニル、メチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
    、３，３−ジメチル−ブチル、ベンジル、シクロヘキシル又はｐ−ｔ−Ｂｕ−フ
    ェニルである請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔ−
    Ｂｕ又は−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂であり；Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の
    定義におけるｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェニルであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ａ¹はＸ²であり； Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは１、２又は３であり； Ｙ¹はＯ又は結合であり；かつＸ³はフェニル、ｏ−ＯＨ−フェニル、ｐ−
    ＯＨ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ
    −ＣＦ₃−フェニル、ｏ−ＯＭｅ−フェニル、ｍ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−ＯＭ
    ｅ−フェニル、ｏ−ニトロ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル、３，４−ジ−Ｃ
    ｌ−フェニル、２−ニトロ−３−ＯＭｅ−フェニル、ｏ−Ｂｒ−フェニル、ｍ−
    Ｂｒ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−フェニル−フェニル、２−チオフェ
    ン、３，４，５−トリ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェ
    ニル、ｐ−ベンジルオキシ−フェニル、ｐ−ＯＣＦ₃−フェニル、ｐ−（３−（
    Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル、３−Ｆ−４−ＯＭｅ−フェニ
    ル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−Ｃｌ−キノリン−
    ３−イル、２−キノリニル、３−インドリル、６−メトキシカルボニル−インド
    ル−３−イル、１−メチル−インドル−３−イル、２−メチル−インドル−３−
    イル、メチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３，３−ジメチル−
    ブチル、ベンジル、シクロヘキシル又はｐ−ｔ−Ｂｕ−フェニルである請求項１
    に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｒ¹が−（ＣＨ₂）−ＣＯ−Ｚ¹であり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−（ＣＨ₂）₄−
    ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ベンジル、−（Ｃ
    Ｈ₂）−フェニル又は−（ＣＨ₂）−インドル−３−イルであり；Ｒ⁴が−（ＣＨ₂ ）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけるｍは０である）であり；Ｒ⁵がフェニルで
    あり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ｚ¹はエチル、フェニル、ｐ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−フェニル−フ
    ェニル、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−Ｎ₃−フェニル、ｐ−
    Ｆ−フェニル、ｍ−ニトロ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル、ｐ−ＣＮ−フェ
    ニル、２，５−ジ−ＯＭｅ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、Ｎ，Ｎ−
    ジメチルアミノ−フェニル、３−メチル−４−Ｃｌ−フェニル又はナフチルであ
    り； Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²であり； ＹはＯであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０であり； Ｙ¹はＯであり；かつＸ³はｔ−Ｂｕである請求項１に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ¹が−（ＣＨ₂）−ＣＯ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ¹（ここで、Ｒ¹の定義におけるｍは
    ０、１又は２である）であり；Ｒ²がＨであり；Ｒ³が−（ＣＨ₂）−インドル−
    ３−イル又は−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕであり；Ｒ⁴がＨ又は−
    （ＣＨ₂）_m−Ａ¹（ここで、Ｒ⁴の定義におけるｍは０である）であり；Ｒ⁵がフ
    ェニル、ｏ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、
    ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−ＣＯ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、
    −ＣＨ（ＣＨ₃）₂−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−イミダゾル−１−イル、−ＣＨ（
    ＣＨ₃）₂−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−ピリジン−２−イル、ＣＨ（ＣＨ₃）₂−Ｃ
    Ｏ−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−４−モルホリノ、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ
    Ｈ₂）−ピリジン−４−イル又は−ＣＨ（ＣＨ₃）₂−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−
    Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノであり；Ｒ⁶がＨであって； ここで、Ｚ¹はエチル、プロピル、フェニル、ｐ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−Ｃ
    ｌ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル
    、ｍ−ニトロ−フェニル、ｐ−ＣＮ−フェニル、ｐ−Ｎ₃−フェニル、ｐ−フェ
    ニル−フェニル、３−Ｍｅ−４−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
    −フェニル、２，５−ジ−ＯＭｅ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、３
    ，４−ジ−Ｆ−フェニル、ｐ−ＯＣＦ₃−フェニル、ｐ−ベンジルオキシ−フェ
    ニル、ｐ−ペンチル−フェニル、３，４，５−トリ−ＯＭｅ−フェニル、３−ニ
    トロ−４−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−４−ニトロ−フェニル、３−メチル−５
    −クロロ−ベンゾチオフェン−２−イル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾチオ
    フェン、３−フェニル−イソキサゾル−５−イル、３−（２，４−ジ−Ｃｌ−フ
    ェニル）−イソキサゾル−５−イル、３−インドリル、５−Ｂｒ−チオフェン−
    ２−イル、ナフチル、 【化１５】 であり； Ａ¹は−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²であり； ＹはＯであり；Ｘ²は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³であり； ここで、Ｘ²の定義におけるｍは０であり； Ｙ¹は０であり；かつＸ³はｔ−Ｂｕである請求項１に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ¹及びＲ²が一緒になって式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物を形成し； Ｒ³が−（ＣＨ₂）−インドル−３−イル、−（ＣＨ₂）−フェニル、−（ＣＨ₂） ₄ −ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ベンジル又は−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂であり； Ｒ⁵がフェニル、ｏ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−Ｂｒ−フ
    ェニル、ｐ−ニトロ−フェニル、ｔ−Ｂｕ又は−ＣＨ（ＣＨ₃）₂−ＣＯ−ＮＨ−
    （ＣＨ₂）₂−ＮＨ₂であり；Ｒ⁶がＨであって； Ｒ⁷はエチル、プロピル、フェニル、ｐ−ＯＭｅ−フェニル、ｐ−Ｃｌ−フェ
    ニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｐ−ニトロ−フェニル、ｍ−ニ
    トロ−フェニル、ｐ−ＣＮ−フェニル、ｐ−Ｎ₃−フェニル、ｐ−フェニル−フ
    ェニル、３−Ｍｅ−４−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−フェニ
    ル、２，５−ジ−ＯＭｅ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、３，４−ジ
    −Ｆ−フェニル、ｐ−ＯＣＦ₃−フェニル、ｐ−ベンジルオキシ−フェニル、ｐ
    −ペンチル−フェニル、３，４，５−トリ−ＯＭｅ−フェニル、３−ニトロ−４
    −Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−４−ニトロ−フェニル、３−メチル−５−クロロ
    −ベンゾチオフェン−２−イル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾチオフェン、
    ３−フェニル−イソキサゾル−５−イル、３−（２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル）
    −イソキサゾル−５−イル、３−インドリル、５−Ｂｒ−チオフェン−２−イル
    、ナフチル、 【化１６】 である請求項１に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 下記式（II）の化合物、該式（II）の化合物のラセミ−ジアステレオマー混合
    物及び光学異性体、それらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ又は該
    プロドラッグの薬学的に許容し得る塩。 【化１７】 （ここで、 ------は任意の結合を表し； Ｒ¹は、Ｈ、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｚ¹、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ¹
    、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｚ¹又は−（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ
    Ｈ₂）_m−Ｚ³であり； Ｚ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、フェニル、ナフチ
    ル、ベンゾ［ｂ］フラニル、チオフェン、イソキサゾリル、インドリル、 【化１８】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｒ²は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか； 又はＲ¹及びＲ²は、それらが結合する窒素原子と共に、下記式（IIａ）、（II
    ｂ）又は（IIｃ）の化合物を形成し、 【化１９】 Ｒ³は、−（ＣＨ₂）_m−Ｅ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ²であり； Ｅは、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
    、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は結合であり； Ｚ²は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミ
    ノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルグアニ
    ジノ、又はフェニル、インドリル、イミダゾリル、チオフェン、ベンゾチオフェ
    ン、ピリジニル及びナフチルからなる群より選択される置換されていてもよい部
    分であり； Ｒ⁴は、Ｈ又は−（ＣＨ₂）_m−Ａ¹であり； Ａ¹は、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｎ（Ｘ¹Ｘ²）、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｘ²、−Ｃ（＝ＮＨ）
    −Ｘ²又はＸ²であり； Ｙは、Ｏ又はＳであり； Ｘ¹は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）
    アルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は−（ＣＨ₂）_m−ア
    リールであり； Ｘ²は、−（ＣＨ₂）_m−Ｙ¹−Ｘ³又は置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₁₂）
    アルキルであり； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、１つ以上の二重結合を有する（Ｃ₂−Ｃ ₁₂ ）アルケニル、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ ₂ ）_m−、−Ｃ≡Ｃ−、ＳＯ₂又は結合であり； Ｘ³は、Ｈ；（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（
    Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、Ｎ，
    Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、−ＣＨ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ
    、ピロリジニル、ピリジニル、チオフェン、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペ
    ラジニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、インドリル、モルホリノ、ベンゾ［ｂ
    ］フラニル、キノリニル、イソキノリニル、−（ＣＨ₂）_m−フェニル、ナフチル
    、フルオレニル、フタラミジル、ピリミジニル、 【化２０】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であるか； 又はＸ¹及びＸ²は、それらが結合する窒素と共に、チアゾリル、 【化２１】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分を形成し； Ｙ²は、ＣＨ−Ｘ⁴、Ｎ−Ｘ⁴、−Ｃ（Ｘ⁴Ｘ⁴）、Ｏ又はＳであり； 各々の存在のＸ⁴は、独立に、Ｈ又は−（ＣＨ₂）_m−Ｙ³−Ｘ⁵であり； Ｙ³は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は結合であり； Ｘ⁵は、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂
    ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ；又はアリール
    、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フラニル、ピリジニル、インドリル、ピペリ
    ジニル、−ＣＨ（フェニル）₂、 【化２２】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｒ⁵は、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ⁵
    、（Ｃ₀−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ³又は置換されてい
    てもよいアリールであり； 各々の存在のＺ³は、独立に、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、アミ
    ノ（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルキルアミノ、アミノ（Ｃ₅−
    Ｃ₇）シクロアルキル、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ₁
    −Ｃ₁₂）アルキルアミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニル、−Ｎ
    Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＨ（フェニル）₂
    、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルキル、 【化２３】 又はイミダゾリル、ピリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピ
    ラゾリジニル、フラニル、フェニル、インドリル及びチオフェンからなる群より
    選択される置換されていてもよい部分であり、ただし、Ｒ⁵の式においてｍが０
    である場合、Ｚ³は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニル又は−ＮＨ−
    Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルではなく； Ｒ⁶は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； Ｒ⁷は、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル又は−（ＣＨ₂）_m−Ｚ⁴であり； Ｚ⁴は、フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラ
    ン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、イソキサゾリル、 【化２４】 からなる群より選択される置換されていてもよい部分であり； Ｚ⁵は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、又は−（ＣＨ₂）_m−アリールであり； ここで、置換されていてもよい部分は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、ＣＮ、
    Ｎ₃、ＮＯ₂、ＯＨ、ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、−（Ｃ
    Ｈ₂）_m−フェニル−（Ｘ⁶）_n、−Ｓ−フェニル−（Ｘ⁶）_n、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂
    ）アルキル、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−フェニル−（Ｘ⁶）_n、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）
    −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
    、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
    、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｎ−ジ−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）、−（Ｃ₀−Ｃ₁₂）ア
    ルキル−（Ｘ⁶）_n、及び−（ＣＨ₂）_m−フェニル−Ｘ⁷からなる群より各々独立
    に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく； 各々の存在のＸ⁶は、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＣＮ、ＯＨ、
    −ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルコキシ、−（
    ＣＨ₂）_m−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_m
    −Ｎ−ジ−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）及び−（ＣＨ₂）_m−フェニルからなる群よ
    り独立に選択され； Ｘ⁷は、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ・ＨＩ）−Ｘ⁸であり、ここで、Ｘ⁸はチオフェン
    、（Ｃ₁−Ｃ６）アルキル又はフェニルであり； 各々の存在のｍは、独立に、０又は１ないし６の整数であり；かつ 各々の存在のｎは、独立に、１ないし５の整数であり； ただし： （ａ）Ｒ⁵が、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ⁵であって、
    Ｚ⁵が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルもしくは置換されていてもよいアリールであり；Ｒ ⁶ が、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁷が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル又はＺ⁴ であって、Ｚ⁴がチオフェンもしくは置換されていてもよいフェニルである場合
    、Ｒ³は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ（ここで、ｍは０であって、ＺはＨも
    しくは（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルであるか、又はｍは１ないし６であって、ＺはＨ
    である）であることはなく； （ｂ）Ｒ⁵が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキル又は置換されていてもよいフェニルであり
    ；Ｒ⁶がＨ又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁷が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルであ
    り、かつＲ³が−Ｏ−（ＣＨ₂）−Ｚ²である場合、Ｚ²はフェニル、インドリル、
    イミダゾリル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピリジニル、及びナフチルから
    なる群より選択される置換されていてもよい部分ではなく；かつ （ｃ）Ｒ⁵がＨ又は（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルであり；Ｒ⁶が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
    ルであり；Ｒ⁷が（Ｃ₁−Ｃ₁₂）アルキルであり；かつＲ³が−Ｏ−Ｚ²又は−Ｓ−
    Ｚ²である場合、Ｚ²はフェニル、ナフチル、チオフェン、ベンゾチエニル及びイ
    ンドリルからなる群より選択される置換されていてもよい部分ではない。）
23. 【請求項２３】 下記式を有する請求項２２に記載の化合物。 【化２５】 （ここで、 Ｚ³は、−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ₂又は 【化２６】 であり；かつ Ｘ¹は−（ＣＨ₂）₂−Ｎ（ＣＨ₃）₂であって、Ｘ²はベンジルであるか；又は Ｘ¹及びＸ²は、それらが結合する窒素原子と共に、 【化２７】 を形成する。）
24. 【請求項２４】 下記式を有する請求項２２に記載の化合物。 【化２８】 （ここで、 Ｚ³は、 【化２９】 であり；かつ Ｘ¹は−（ＣＨ₂）₂−Ｎ（ＣＨ₃）₂であって、Ｘ²はベンジルであるか；又は Ｘ¹及びＸ²は、それらが結合する窒素原子と共に、 【化３０】 を形成する。）
25. 【請求項２５】 下記式を有する請求項２２に記載の化合物。 【化３１】 （ここで、Ｘ²はｐ−クロロ−フェニル、ｐ−メトキシ−フェニル、２，４−ジ
    フルオロ−フェニル又はチエニルである。）
26. 【請求項２６】 下記式を有する請求項２２に記載の化合物。 【化３２】 （ここで、Ｘ²はｐ−クロロ−フェニル、ｐ−メトキシ−フェニル、フェニル又
    はチエニルである。）
27. 【請求項２７】 下記式を有する請求項２２に記載の化合物。 【化３３】
28. 【請求項２８】 下記式を有する請求項２２に記載の化合物。 【化３４】
29. 【請求項２９】 下記式を有する請求項２２に記載の化合物。 【化３５】 （ここで、 Ｒ⁵は 【化３６】 であって、Ｒ⁷はｍ−ニトロ−フェニル又は２−フェニル−エチルであるか；又
    は Ｒ⁵は 【化３７】 であって、Ｒ⁷は 【化３８】 であるか；又は Ｒ⁵は 【化３９】 であって、Ｒ⁷は３，４−ジクロロフェニルもしくは 【化４０】 であるか；又は Ｒ⁵は 【化４１】 であって、Ｒ⁷は３，４−ジクロロフェニルである。）
30. 【請求項３０】 請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容
    し得る担体を含む医薬組成物。
31. 【請求項３１】 １種類以上のソマトスタチン・サブタイプ受容体からアゴニスト効果を、それ
    らを必要とする被験者において誘発する方法であって、請求項１に記載の化合物
    又はそれらの薬学的に許容し得る塩を該被験者に投与することを含む方法。
32. 【請求項３２】 １種類以上のソマトスタチン・サブタイプ受容体からアンタゴニスト効果を、
    それらを必要とする被験者において誘発する方法であって、請求項１に記載の化
    合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を該被験者に投与することを含む方法。
33. 【請求項３３】 １種類以上のソマトスタチン・サブタイプ受容体の結合を、それらを必要とす
    る被験者において行う結合方法であって、請求項１に記載の化合物又はそれらの
    薬学的に許容し得る塩を該被験者に投与することを含む方法。
34. 【請求項３４】 末端肥大症、再狭窄、クローン病、全身性硬化症、外部及び内部偽嚢胞及び腹
    水、ビポーマ、ネシドブラストーシス、インシュリン過剰、ガストリン産生腫瘍
    、ゾリンジャー・エリソン症候群、下痢、ＡＩＤＳ関連の下痢、化学療法関連の
    下痢、強皮症、過敏性腸症候群、膵炎、小腸閉塞、食道逆流、十二指腸胃逆流、
    クッシング症候群、ゴナドトロピノーマ、副甲状腺機能亢進症、グレーヴズ病、
    糖尿病性神経障害、パジェット病、多嚢胞卵巣、癌、癌悪液質、低血圧症、食後
    の低血圧症、不安発作、ＧＨ分泌性アデノーマ又はＴＳＨ分泌性アデノーマの治
    療を、それらを必要とする被験者において行う治療方法であって、請求項１に記
    載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を該被験者に投与することを含む
    方法。
35. 【請求項３５】 糖尿病、高脂血症、インシュリン非感受性、Ｘ症候群、血管障害、増殖性網膜
    症、あけぼの現象、腎障害、消化性潰瘍、腸皮及び膵皮フィステル、ダンピング
    症候群、水様便症候群、急性もしくは慢性膵炎、消化管ホルモン分泌性腫瘍、血
    管形成、炎症性疾患、慢性同種移植拒絶、血管形成術、移植血管の出血又は消化
    器の出血の治療を、それらを必要とする被験者において行う治療方法であって、
    請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を該被験者に投与す
    ることを含む方法。
36. 【請求項３６】 ヘリコバクター・ピロリの増殖の阻害を、それらを必要とする被験者において
    行う阻害方法であって、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得
    る塩を該被験者に投与することを含む方法。
37. 【請求項３７】 請求項２２に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許
    容し得る担体を含む医薬組成物。
38. 【請求項３８】 １種類以上のソマトスタチン・サブタイプ受容体からアゴニスト効果を、それ
    らを必要とする被験者において誘発する方法であって、請求項２２に記載の化合
    物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を該被験者に投与することを含む方法。
39. 【請求項３９】 １種類以上のソマトスタチン・サブタイプ受容体からアンタゴニスト効果を、
    それらを必要とする被験者において誘発する方法であって、請求項２２に記載の
    化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を該被験者に投与することを含む方法
    。
40. 【請求項４０】 １種類以上のソマトスタチン・サブタイプ受容体の結合を、それらを必要とす
    る被験者において行う結合方法であって、請求項２２に記載の化合物又はそれら
    の薬学的に許容し得る塩を該被験者に投与することを含む方法。
41. 【請求項４１】 末端肥大症、再狭窄、クローン病、全身性硬化症、外部及び内部偽嚢胞及び腹
    水、ビポーマ、ネシドブラストーシス、インシュリン過剰、ガストリン産生腫瘍
    、ゾリンジャー・エリソン症候群、下痢、ＡＩＤＳ関連の下痢、化学療法関連の
    下痢、強皮症、過敏性腸症候群、膵炎、小腸閉塞、食道逆流、十二指腸胃逆流、
    クッシング症候群、ゴナドトロピノーマ、副甲状腺機能亢進症、グレーヴズ病、
    糖尿病性神経障害、パジェット病、多嚢胞卵巣、癌、癌悪液質、低血圧症、食後
    の低血圧症、不安発作、ＧＨ分泌性アデノーマ又はＴＳＨ分泌性アデノーマの治
    療を、それらを必要とする被験者において行う治療方法であって、請求項２２に
    記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を該被験者に投与することを含
    む方法。
42. 【請求項４２】 糖尿病、高脂血症、インシュリン非感受性、Ｘ症候群、血管障害、増殖性網膜
    症、あけぼの現象、腎障害、消化性潰瘍、腸皮及び膵皮フィステル、ダンピング
    症候群、水様便症候群、急性もしくは慢性膵炎、消化管ホルモン分泌性腫瘍、血
    管形成、炎症性疾患、慢性同種移植拒絶、血管形成術、移植血管の出血又は消化
    器の出血の治療を、それらを必要とする被験者において行う治療方法であって、
    請求項２２に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を該被験者に投与
    することを含む方法。
43. 【請求項４３】 ヘリコバクター・ピロリの増殖の阻害を、それらを必要とする被験者において
    行う阻害方法であって、請求項２２に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し
    得る塩を該被験者に投与することを含む方法。