JP2003519206A - ２−フェニルアルカン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は２−フェニルアルカン酸誘導体の製造方法に関し、さらに詳しくは５，６−ジヒドロ−２（４Ｈ）−ベンゾフラノンを出発物質として、有機酸アルカリ金属塩を触媒とし、より穏和な条件で反応を行う下記の一般式［化1］で示される２−フェニルアルカン酸の製造方法に関する。 【化１】 （式中、Ｒ^１はベンゾイル基、ナフトイル基、ニコチノイル基、フロイル基又はテノイル基を示し、Ｒ^２は水素原子、又はＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明が属する技術分野） 本発明は下記の一般式１［化４］で示される２−フェニルアルカン酸誘導体の
製造方法に関し、さらに詳しくは５，６−ジヒドロ−２（４Ｈ）−ベンゾフラノ
ンを出発物質として、有機酸アルカリ金属塩を触媒とし、より穏和な条件で反応
を行う２−フェニルアルカン酸誘導体の製造方法に関する。

【０００２】

【化４】

【０００３】 （式中、Ｒ^１はベンゾイル基、ナフトイル基、ニコチノイル基、フロイル基又は
テノイル基を示し、Ｒ^２は水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基を示す。）

【０００４】 （従来の技術） 上記一般式1（［化１］）で示される２−フェニルアルカン酸誘導体は様々な
医薬品の合成の主な中間体としてのみならず医薬品として広範囲に知られ、用い
られている[Brit. Med. J. 4,398(1992)]。 また、上記一般式１（［化１］）で示される２−フェニルアルカン酸誘導体の
製造方法についても広範囲に研究されており、その代表的な製造方法はドイツ特
許第2,624,174号, Tetrahedron Lett. 46 4499 (1979)及びSynthesis 434(1979)
に掲示されている。上記従来の製造方法においては下記の反応式１（［数１］）
に示したように、過量のピリジン塩酸塩の存在下で加熱反応を行う。

【０００５】 反応式１

【数１】 上記反応式1において、Ｒ^１、Ｒ^２はそれぞれ上記で定義した通りである。 しかし、上記従来の製造方法は腐食性の強いピリジン塩酸塩を過剰量(約１１
当量過剰)用いて２３０℃で反応を行っているので、これを工業的に適用すると
化学工場の装置腐食を誘発することになる。それだけではなく、ピリジン塩酸塩
は高価な製品であるので、これを過量に用いる製造方法は経済的に望ましくなく
、特にピリジン塩酸塩は吸湿性が強いので、この扱いにおいても格別な注意が要
され、工業的に用いるには困難である。また、ピリジン塩酸塩を１当量以下の少
量で用いる場合は、反応歩留まりが低く、産業的に利用し難い。ピリジン塩酸塩
の他の問題点は高温で昇華し固体化することにより、冷却器を詰まらせ、作業上
の危険を生じる欠点を持っていることである。

【０００６】 （発明が解決しようとする課題） 本発明者らは上記従来の製造方法上の問題点を解決するため、研究努力し、そ
の結果、反応触媒としてピリジン塩酸塩の代わりに有機酸アルカリ金属塩を用い
ると、上記指摘した問題点を全て解消できることが分かり、本発明を完成した。 従って、本発明は有機酸アルカリ金属塩の塩基性触媒の条件下で５，６−ジヒ
ドロ−２（４Ｈ）−ベンゾフラノンから２−フェニルアルカン酸誘導体を工業的
に有利に製造する方法を提供することにその目的がある。

【０００７】 （課題を解決するための手段） 本発明は下記の一般式２［化５］で示される５，６−ジヒドロ−２（４Ｈ）−
ベンゾフラノンを出発物質として、これを触媒条件下で反応させ、下記の一般式
１［化６］で示される２−フェニルアルカン酸誘導体を製造する方法において、
上記反応触媒として有機酸アルカリ金属塩を用いることをその特徴とする。

【０００８】

【化５】

【０００９】

【化６】

【００１０】 （式中、Ｒ^１はベンゾイル基、ナフトイル基、ニコチノイル基、フロイル基又は
テノイル基を示し、Ｒ^２は水素原子、又はＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を示す。）

【００１１】 （発明の実施の形態） 本発明をさらに詳しく説明すると、下記の通りである。 本発明の製造方法における最も大きな特徴は、反応触媒として有機酸アルカリ
金属塩を選択使用することである。 本発明が反応触媒として選択、使用する有機酸アルカリ金属塩は比較的価格の
安い塩基性触媒であって、工業的に適用され生産装備を腐食させるおそれがなく
、触媒量に用いても充分効果を得ることができ、経済性が非常に優れている。ま
た、有機酸アルカリ金属塩は空気中の水分に対する反応性がないので、扱いが非
常に容易である。 上記で説明した、優れた有機酸アルカリ金属塩は具体的、下記の一般式３［化
７］として示される。

【００１２】

【化７】

【００１３】 （式中、Ｒは水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_１３のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_１３のハロアルキ
ル基、Ｃ_１〜Ｃ_１３のアルケニル基、Ｃ_１〜Ｃ_１３のアルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_{１ ３} のアルコキシアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_１３のシクロアルキル基、またはＡ−（Ｃ
Ｈ_２）ｎ(この場合、Ａはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基及
びチオフェニル基のうちから選ばれたアリール基であって、このアリール基は水
素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３のアルコキシ基及
びニトロ基よりなる群から選択される置換基で一つ又は二つ以上置換でき、ｎは
０又は１〜４の整数を示す)を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。また、本発
明でのアルキル基は直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を含む。）

【００１４】 また、本発明で反応触媒として用いられる有機酸アルカリ金属塩は上記一般式
３で示される化合物の外も、反応により上記一般式３のＲＣＯ_２Ｍを形成するア
ルカリ金属化合物を全部含み、このような反応触媒はそれぞれ単独で、又は混合
物としても使用できる。上記一般式３で示される有機酸アルカリ金属塩は、より
望ましくは有機酸カリウム塩又は有機酸ナトリウム塩である。このような有機酸
アルカリ金属塩は単独で、又はこれらを適切に混合でき、上記一般式２で示され
る出発物質に対し０．０１〜５モル当量の範囲が望ましい。有機酸アルカリ金属
塩を、5モル当量を超えて過量に用いることもできるが、また反応にも全く問題
がないが、経済的に不利である。

【００１５】 また、本発明による上記一般式２で示される５，６−ジヒドロ−２（４Ｈ）−
ベンゾフラノンの芳香族化反応は反応溶媒なしでも円滑に行われるので、反応溶
媒は用いなくても差し支えなく、必要であれば少量の溶媒を用いることもできる
。また、反応温度は１５０℃〜２５０℃を保持することがより望ましい。 一方、本発明において出発物質として用いる上記一般式２で示される５，６−
ジヒドロ−２（４Ｈ）−ベンゾフラノンは公知の化合物であり、これは公知の製
造方法により容易に製造して使用できる[ドイツ特許第2,624,174号, Tetrahedro
n Lett. 46 4499(1979), Synthesis 434(1979)]。

【００１６】 以上で説明したように、本発明による製造方法では工業的に有利な特性を有す
る有機酸アルカリ金属塩を反応触媒として用いることにより、既存のピリジン・
塩酸塩等酸性触媒の使用による諸問題点を完璧に解消し、反応速度及び製造の歩
留まりにおいても優れた結果を示す。

【００１７】 （実施例） 実施例１ : α−メチル−３−（２−テノイル）ベンゼン酢酸の製造 ７−（２−テノイル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ−２（４Ｈ）−ベンゾ
フラノン(10g)と酢酸カリウム(0.3g)を反応容器に入れて２２０℃で３時間攪拌
した。反応が完結すると、反応混合物を室温に冷却した後、トルエンと水を入れ
て５%塩酸でpH２まで酸性化させた後、分離したトルエン層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濾過、蒸発させた後、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/5)で精製し、所
望の目的物(9.13g, 歩留まり91%)を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) ; δ1.43(d, 3H), 3.82(q, 1H), 7.12(m, 1H), 7.41~7.82(
m, 6H)

【００１８】 実施例２ : α−メチル−３−（２−ナフトイル）ベンゼン酢酸の製造 ７−（２−ナフトイル)−３−メチル−５，６−ジヒドロ−２（４Ｈ）−ベン
ゾフラノン(10g)と酢酸カリウム(0.3g)を反応容器に入れて２２０℃で１時間攪
拌した。反応が完結すると、反応混合物を室温に冷却した後、トルエンと水を入
れて５%塩酸でpH２まで酸性化させた後、分離したトルエン層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、濾過、蒸発させた後、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/5)で精製し、
所望の目的物(9.42g, 歩留まり94%)を得た。¹ H−ＮＭＲ(CDCl₃) ; δ1.56(d, 3H), 3.84(q, 1H), 7.43~8.25(m, 11H)

【００１９】 実施例３ : ２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオン酸の製造 ７−ベンゾイル−３−メチル−５，６−ジヒドロ−２（４Ｈ）−ベンゾフラノ
ン(10g)と下記の表１に示した触媒を反応容器に入れて攪拌した。反応が完結す
ると、反応混合物を室温に冷却した後、トルエンと水を入れて５%塩酸でpH２ま
で酸性化させた後、分離したトルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
及び蒸発させた後、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒: 酢酸エチ
ル/ｎ−ヘキサン=1/5)で精製し、所望の目的物を白色結晶固体で得た。 m.p. : 93~95℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃) ; δ1.52(d, 3H, CH₃), 3.78(q, 1H, CHCOOH), 7.3~7.81(m
, 9H, Ar-H), 11.6(brs, 1H, COOH)

【００２０】

【表１】

【００２１】 （発明の効果） 以上説明したように、本発明では経済的に望ましい特定の触媒を選択し、用い
ることにより、少量の使用でも反応速度及び製造の歩留まりにおいても優れた結
果を示すので、上記一般式１で示される２−フェニルアルカン酸誘導体の工業的
な生産に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チャン へ ソン 大韓民国 テジョン 305−333 ユソン− ク ウフン−ドン 99 ハンビット アパ ートメント 105−201 (72)発明者 コ ヨン クワン 大韓民国 テジョン 305−333 ユソン− ク ウフン−ドン 99 ハンビット アパ ートメント 102−1702 (72)発明者 リュ ジェ ウク 大韓民国 テジョン 305−333 ユソン− ク ウフン−ドン 99 ハンビット アパ ートメント 120−305 (72)発明者 ウー ジェ チョン 大韓民国 テジョン 302−162 ソー−ク ドマ−２ドン 193 キョンナム アパ ートメント 111−603 (72)発明者 コー ドン ワン 大韓民国 テジョン 305−333 ユソン− ク ウフン−ドン 99 ハンビット アパ ートメント 128−604 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC46 BA02 BA32 BC10 BC34 BJ50 BR60 BS10 4H039 CA65 CH70

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の一般式（［化２］）で示される５，６−ジヒドロ−２（４Ｈ）−ベンゾ
   フラノンを出発物質として、これを触媒条件下で反応させ、下記の一般式１（［
   化１］）で示される２−フェニルアルカン酸誘導体を製造する方法において、前
   記反応触媒として有機酸アルカリ金属塩を用いることを特徴とする２−フェニル
   アルカン酸誘導体の製造方法。 【化１】 【化２】 （式中、Ｒ^１はベンゾイル基、ナフトイル基、ニコチノイル基、フロイル基又は
   テノイル基を示し、R²は水素原子、又はＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を示す。）
2. 【請求項２】 前記有機酸アルカリ金属塩は出発物質に対し０．０１〜５モル当量用いること
   を特徴とする請求項１記載の２−フェニルアルカン酸誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】 前記有機酸アルカリ金属塩が、下記の一般式３で示される塩および反応溶液中
   で下記の一般式３［化３］で示される化合物に転換できる塩の単独または混合物
   で使用されることを特徴とする請求項１記載の２−フェニルアルカン酸誘導体の
   製造方法。 【化３】 （式中、Ｒは水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_１３のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_１３のハロアルキ
   ル基、Ｃ_１〜Ｃ_１３のアルケニル基、Ｃ_１〜Ｃ_１３のアルキニル基、Ｃ_１〜Ｃ_{１ ３} のアルコキシアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_１３のシクロアルキル基、またはＡ−（Ｃ
   Ｈ_２）ｎ (この場合、Ａはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基及
   びチオフェニル基のうちから選ばれたアリール基であって、このアリール基は水
   素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３のアルコキシ基及
   びニトロ基からなる群から選択される置換基で一つ又は二つ以上置換でき、ｎは
   ０又は１〜４の整数を示す)を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。また、上記
   アルキル基は直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を含む。）
4. 【請求項４】 上記有機酸アルカリ金属塩が有機酸カリウム塩又は有機酸ナトリウム塩である
   ことを特徴とする請求項３記載の２−フェニルアルカン酸誘導体の製造方法。
5. 【請求項５】 上記反応は１５０℃〜２５０℃の温度範囲で行うことを特徴とする請求項１記
   載の２−フェニルアルカン酸誘導体の製造方法。
6. 【請求項６】 上記一般式１（［化１］）で示される化合物が２−（３−ベンゾイルフェニル
   )−プロピオン酸であることを特徴とする請求項１記載の２−フェニルアルカン
   酸誘導体の製造方法。