JP2003519187A

JP2003519187A - 癌管理のための電子活性化合物の使用方法

Info

Publication number: JP2003519187A
Application number: JP2001549669A
Authority: JP
Inventors: マーヴィンエスアンテルマン
Original assignee: マランテックホールディングリミテッドライアビリティカンパニー
Priority date: 2000-01-06
Filing date: 2000-10-20
Publication date: 2003-06-17
Also published as: AU1435901A; JP2003519189A; WO2001049301A1; WO2001049302A1; JP2003519188A; CO5271678A1; WO2001049303A1; EP1246630A1; EP1250142A1; TWI235661B; AU1222201A; AU784597B2; EP1246629A4; EP1246629A1; AU784593B2; EP1246630A4; EP1250142A4; AU1339601A; AR029184A1; GT200000184A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ヒトのような患者の1種以上の癌症状を予防、治療および/または管理する方法を提供する。Ag(I、III)、Cu(I、III)、Pr(III、IV)およびBi(III、V)の各オキシドのような多価金属オキシド、またはその製薬上許容し得る誘導体を、そのような症状を予防、治療および/または管理するのに治療上有効な量および時間で患者に投与することができる。これらの癌症状としては、全身性および外部癌があり、また癌に関連する症状および症候群も含み得る。また、本発明は、そのような癌症状を治療するのに適する製薬組成物も提供する。本発明の組成物は、皮下注入、筋肉内注入、静脈内注入、点滴、経皮または局所投与の少なくとも1つに適応させ得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、電子活性金属オキシドのような少なくとも1種の金属オキシドを含
む製薬組成物、並びに癌および癌の存在もしくは癌素因に関連する症状もしくは
疾患の予防、治療および管理のためのそのような組成物の使用方法に関する。

【０００２】（背景技術）癌は、動物および人における第1位の死因である。癌の正確な原因は、未知で
あるが、喫煙、またはタバコ煙およびクロム(VI)のような発癌物質への暴露；Ｘ
線、放射性同位元素および紫外線からのような放射線への暴露；パパローマ(pap
aloma)、エプスタイン・バールおよびラウス(Raus)肉腫ウィルスのようなウィル
ス類への暴露に関連しており、あるタイプの癌および腫瘍の発生率は、多くの研
究者によって開示されている。染色体11と判明した因子のような遺伝子因子およ
びゲノム欠陥も癌に関連している。伝統的癌治療方法としては、細胞分裂を抑制
する化学療法剤による治療または分裂細胞中のDNAを破壊する放射線療法がある
。しかしながら、これらの治療法は、治療時に、分裂またはDNA合成して生ずる
正常細胞にも悪影響を及ぼし得る。癌患者の生存を確保するには十分である低投
与量は、多くの場合、治療後の持続性細胞分裂を遅らせるほど腫瘍細胞に対して
十分に細胞毒性ではない。さらに、これらの化学療法剤の作用機序は、多くの場
合、未知であり、これら薬剤の安全且つ有効な使用を複雑にしている。幾つかの
異なる癌よび癌関連症状については、癌および関連症状に挑戦する重要性を例示
する例として後述する。

【０００３】乳癌腫は、女性における最も普通の悪性腫瘍であり、女性に影響を及ぼす癌す
べてにおいて最高の致死率を肺癌と分け合っている。例えば、米国における女性
の11人におよそ1人が乳癌を発症している。白人女性においては、その確率は約1
0人に1人であり；アフリカ系女性においては、その確率は14人に1人に近い。193
0年から今日までの年間死亡率は、女性1000,000人当たり約27人でおおよそ一定
しており、アフリカ系アメリカ人よりも白人において僅かに高い。女性において、乳癌は30歳前においては稀であるが、その発生率は、閉経期後
に急速に上昇する。閉経期後の乳房の塊状物は、生検によりそうでないと証明さ
れるまでは典型的に癌性とみなされる。葉状嚢胞性肉腫は、非癌性腫瘍であり、
乳房の最も一般的な腫瘍である；他の悪性腫瘍は、有意にもっと稀である。男性
における乳癌は、稀であり、貧弱な治療結果によって後日まで認識されない傾向
にある。

【０００４】硬性、浸潤性、乳頭性、延性(ductile)、髄性および小葉性としばしば称され
る癌を含む殆どの乳癌は、漠然とした不快感は存在するものの、遅増殖性で痛み
のない塊状物である。身体的兆候としては、典型的に、退縮乳頭、乳頭からの出
血、変形した小房または乳房外形、病変上の皮膚の凹み、下層の筋膜および上層
の皮膚のような周囲組織への塊状物の付着、オレンジ皮外観を有する乳房皮膚の
浮腫、および脇下または鎖骨上のリンパ節がある。進行した症例においては、最
終的には破壊および潰瘍形成を伴う皮膚結節が観察され得る。転移の存在は、疾患が直接の拡大によってまたリンパ系および血液流を介して
転移するので、常に疑うべきである。最も一般的な部位としては、肺および肋膜
、骨格(とりわけ、頭骨、脊椎および骨盤)および肝臓である。乳癌の正確な原因
は未知であるけれども、フランス出身の医師は、1985年にマウス乳腫瘍ウィルス
(vtmr)と称されるウィルスを発見し、このウィルスは、後で、パーチキュレス(p
articules)タイプＢを含むオンコルナウィルス(oncornavirus)として説明されて
いる。このウィルスは、マウス乳房において乳癌を発症させている。このウィル
スは、母乳によって伝播し得、或いはヒトゲノム中に含まれ得る。乳癌の現在の
治療法としては、一般に、手術、放射線療法、化学療法およびホルモン療法があ
る。

【０００５】子宮頚癌には、子宮頚部固有の癌成分がある。これらの癌成分は一般に子宮頚
部癌腫と称され、その85〜90％は扁平細胞癌腫であり、残りは大部分が腺癌であ
る。子宮頚癌の重篤度は、癌腫細胞子宮頚部に止まっているか、子宮頚部を越え
ているが骨盤壁までは浸透していないか、或いは骨盤壁自体までさらには骨盤さ
えも越えて浸透しているかを指標するPAPスミアと称される臨床検査によって測
定する。子宮頚癌は、米国において、年間およそ33％の患者を死亡させている。女性の生殖器管の2番目目の最も一般的な悪性腫瘍である子宮頚部の癌腫は、
年齢40〜56歳の女性に最も一般的に影響を与えている。その発生率は、低社会経
済群の女性並びに早期且つ頻度多い性交歴と複数性交相手を有する女性において
高い。最近、ヒトパピローマウィルス(hpv)およびヘルペスウィルスタイプ2(nsv
-2)の性感染が、子宮頚部新生物の病因に深く関ってきている。

【０００６】正常から侵入性癌までの継続とみなされる最早期の組織学的変化は最小の子宮
頚部異形成であり、異常細胞増殖が上皮の下部3分の1で生ずる。最小異形成の殆
どは、自己制限性であり、正常組織に復帰する。しかしながら、異常増殖を示す
上皮の上部3分の2における最も重篤な異形成はその場で癌腫に進行して、上皮の
厚さ全体が異常細胞を含有する。癌細胞が基底膜に浸透し基質に侵入したとき(
侵入性癌腫)、癌細胞は、隣接骨盤器官への直接拡大によって或いはリンパ性浸
透と伝播によって拡大し得る。子宮頚癌のうち、85〜90％は扁平細胞癌腫である。これらの癌腫は、角質化を
伴うかなり分化した細胞から子宮頚部腫瘍の高度に逆生性の紡錘細胞まで変化す
る。10〜15％の症例においてのみ観察される腺癌は、もっと稀である。早期子宮頚部新生物は、一般の周年骨盤検査において得られる子宮頚部スミア
(塗沫標本)の細胞学検査によって前臨床的に検出し得る。この段階においては、
疾患は無症状である。この子宮頚部スミア(pap試験)により、90％の早期子宮頚
部新生物を検出し得る。このようにして、子宮頚部スミアの使用によって、子宮
頚癌による死亡率は、前侵入性新生物を認識し治療するにより50％以上まで低減
されている。子宮頚癌の治療法には、典型的に、円錐切除、放射線療法、手術療
法および化学療法がある。

【０００７】診断および予後目的においては、子宮頚部スミア試験の結果を次の4つのカテ
ゴリーに分類することができる：観察された異常細胞が存在しないことによって
特性決定されるクラスI；異常細胞の存在によって特性決定され通常炎症を伴う
クラスII；癌腫に代表され或いは癌腫の疑いのある細胞の存在によって特性決定
されるクラスIII；および各々癌腫細胞の存在によって特性決定されるクラスIV
およびV。さらに、子宮頚部癌腫の臨床段階即ち進行は、次のようにさらに特性決定し得
る。ステージ0は、上皮内癌腫によるその場での癌腫によって特性決定される。
ステージIは、子宮頚部に厳格に限定された癌腫を含む。ステージIAは、微細侵
入性癌腫によって特性決定され、ステージIBは、潜伏性癌によって特性決定され
る。ステージIIにおいては、癌腫は、子宮頚部を越えて拡大しているが、骨盤壁ま
では及んでいない。ステージIIAは明白な子宮傍組織連累を示さないが、ステー
ジIIBは明白な子宮傍連累を示す。ステージIIIにおいては、癌腫は、骨盤上に拡
大している。ステージIIIAは骨盤壁上への拡大が無いことによって特性決定され
、ステージIIIBは骨盤上への拡大によって特性決定される。ステージIVにおいては、癌腫は、真の骨盤を越えて拡大しているか、或いは膀
胱粘膜に臨床的に関連している。ステージIVAは、隣接器官までの増殖拡大によ
って特性決定される。ステージIVBは、離れた器官までの拡大によって特性決定
される。

【０００８】皮膚癌は、癌(悪性)細胞が皮膚の各層において見出される疾患である。皮膚は
、2つの主要層と数種の細胞を有する：3種の細胞、即ち、扁平細胞と称せられる
表面上の平坦で鱗片状の細胞；基底細胞と称せられる丸型細胞；および皮膚に色
を与えるメラノサイトと称せられる細胞を含有する上皮と称されるトップ層。真
皮は皮膚の内部第2層である。皮膚は、哺乳動物とりわけヒトにおいて最も環境的ストレスを受ける器官であ
る。皮膚は、毒性薬品類および不利な環境に曝され、さらに、酸素の存在下にお
いて紫外線("UV")光に直接暴露される唯一の器官である。UV光への皮膚の長期間
の暴露は、皮膚を典型的に劣化させ、日焼け、光老化、発癌および他の関連皮膚
疾患を生じている。“皮膚癌”は、皮膚癌の3つの主要形、即ち、黒色腫を伴う
基底細胞および扁平細胞癌腫を説明するのに使用する。これらの癌腫は、皮膚癌
の約97％を占める。しかしながら、黒色腫は、これらの癌による死亡の87％以上
を占める。

【０００９】黒色腫は、癌(悪性)細胞が皮膚を色付けする細胞(メラノサイト)に関連してい
る皮膚の疾患である。黒色腫は、成人において通常生ずるが、時には小児および
青少年においても見出され得る。黒色腫は、時には、皮膚黒色腫または悪性黒色
腫と称せられる。黒色腫は、リンパ系または血液を介して身体の他の部位に急速
に拡大(転移)し得る。非黒色腫皮膚癌の約80％は基底細胞癌腫である。基底細胞癌腫は、身体表面上
のどの位置にも発症し得るが、より一般的には、顔のような日光暴露表面上にお
いて発症する。最早期の徴候は、赤色平坦領域、小結節、こすると出血する小斑
点、小潰瘍、または鱗片状パッチであり得る。非黒色腫皮膚癌の約20％は扁平細
胞癌腫である。基底細胞癌腫と扁平細胞癌腫の違いは、両者が同一の様相を有す
ることから、多くの場合顕微鏡レベルでのみ識別可能である。しかしながら、扁
平細胞癌腫は、より迅速に増殖し直ぐに潰瘍を形成する傾向を有する。扁平細胞
癌腫は、すべての皮膚表面を疾患させ得るが、唇および耳において一般的である
。

【００１０】神経線維腫症は、癌素因によって生ずる遺伝性の常染色体優性疾患である。神
経線維腫症は、着色斑点、さらには、皮膚の腫瘍並びに末梢神経、視神経および
聴神経の腫瘍を発症させる。皮下および骨格奇形も観察され得る。神経線維腫症
患者の3分の1は無症状性であり、その症状は一般検査において発見される。3分
の1の患者においては、美容問題が初期の妥協点である。患者の90％において出
生時または乳児期に発現する特徴的皮膚病変は、肘および膝の幹部、骨盤および
屈筋折り目部上に最も一般的に分布した中褐色のパッチを含む。診断目的におい
ては、1個が1.5 cmよりも大きい6個以上の上記小斑点様病変が、神経線維腫症の
特徴である。新鮮に色付き種々の大きさと形状を有する複数の皮膚腫瘍は、小児
後期において典型的に発現する。上記の説明は、動物とりわけヒトの脅威としての癌の外延と重要性を単に例示
したにすぎない。当業者であれば、適切な予防、治療および/または管理を必要
とする他のタイプの癌も存在することは、理解し得るであろう。この論点におい
て、癌患者の生存を確保するのに十分に低い投与量レベルで投与し得るが癌細胞
または癌関連細胞に対しては十分に細胞毒性であって、処置、即ち、癌の治療ま
たは管理後に、持続性の細胞分裂を遅延させるか消滅させるような製薬組成物が
求められている。

【００１１】多価銀カチオンを含む電子活性金属オキシドのような金属オキシド類は、これ
らの金属オキシドが動物および人間に対して非毒性でることが報告されているこ
とから、種々の用途が開示されている。M. Antelman, "Anti-Pathogenic Multiv
arent Silver Molecular Semiconductors", Precious Metals, vol. 16:141-149
(1992)；M. Antelman, "Multivarent Silver Bactericides", Precious Metals
, vol. 16: 151-163 (1992)。例えば、酸化剤で活性化された四銀テトラオキシ
ド(tetrasilver tetroxide)は、行政および工業上の水処理用途における殺菌、
殺真菌および殺藻用途における使用、並びにAIDS治療について開示されている。また、種々の情報源によれば、ある種の2価銀化合物の水処理における使用、
並びにそのような化合物の、典型的にはある種の酸化剤、金属類または他の化合
物と併用しての消毒剤、殺菌剤、殺真菌剤および殺藻剤としての使用も報告され
ている。1つの情報源においては、AIDS治療のためのそのような化合物の使用に
ついての１つのインビトロ(生体外)研究も報告されている。これらの情報源とし
ては、M. Antelman, "Silver (II, III) Disinfectants," Soap/Cosmetics/Chem
ical Specialties, pp. 52-59 (Mar., 1994)、並びに米国特許第5,017,295号、
第5,073,382号、第5,078,902号、第5,089,275号、第5,098,582号、第5,211,855
号、第5,223,149号、第5,336,416号および第5,772,896号がある。

【００１２】米国特許第5,336,499号は、とりわけ栄養ブイヨン培養において、ある種のイ
ンビトロ抗病原体特性、例えば、殺菌性、殺真菌性、殺ウィルス性および殺藻性
を0.3 ppm程のある種の低濃度で有する四銀テトラオキシドと過硫酸塩との組成
物を開示している。過硫酸塩は、上記テトラオキシド結晶を活性化させる酸化剤
であるとして開示されている。また、栄養ブイヨン内での酵母増殖の抑制に関す
るインビトロ試験およびそれらの結果に基づく婦人科用クリームおよび灌注液の
調製、並びに18 ppmでAIDSウィルスの完全抑制を示唆する組成物によるインビト
ロAIDS試験の報告も開示されている。 Ahmed, S.A., Gogal Jr., R.M. and Walsh, J. E., a New Rapid and Simple
Non-radioactive Assay to Monitor and Determine the Proliferation of Lymp
hocytes: an Alternative to [³H]-tymidine Incorporation Assay, Journal of
Immunological Methods 1994; 170: 211-224；Boyd, M. R., Status of the NC
I Preclinical Antitumor Drug Discovery Screen, J.B. Lippincott Conpany,
Philadelphia, Principles & Practices of Oncology Updates 1989; 3 # 10: 1
-12；およびBoyd, M. R. et al. Data Display and Analysis Strategies for t
he NCI Disease-oriented in Vitro Antitummor Drug Screen in Cytotoxic Ant
i-cancer Drugs: Models and Concepts for Drug Discovery and Development,
Kluwer Academic, Boston, 1992: 11-34に開示されているアッセイ法のようなイ
ンビトロアッセイが、抗癌療法の細胞毒性を評価するのに使用されている。しか
しながら、インビトロ試験は潜在的に有用な化合物の有用なスクリーニングを提
供するけれども、ヒトのような動物は、化合物の現実のインビボ(生体内)細胞毒
性がインビトロ毒性スクリーニングに基づいて予想したよりもしばしば驚くほど
異なるように十分に複雑であることは、当業者であれば理解していることである
。

【００１３】米国特許第5,571,520号は、四銀テトラオキシドの分子結晶をとりわけ酸化剤
と一緒に使用してぶどう状球菌感染のような病原性微生物の不活化におけるその
ような考案物の有効性を高めることを開示している。酸化剤として10 ppm量の過
硫酸ナトリウムが、報告されたインビトロ試験においてある量の銀テトラオキシ
ドと一緒に使用されていた。1つのヒト試験は、10 ppmの銀テトラオキシドと40
ppmの過硫酸ナトリウムとによる婦人科酵母感染のインビボ治療を含んでいた。
他の幾つかのインビボ局所試験においては、推断の形で、100 ppm組成物の溶液
による水虫の単一症例の治療、および組成物の25％懸濁液による足の爪菌症(toe
nail fungus)の単一症例の治療が報告されている。米国特許第5,676,977号は、ヒトにおけるAIDSウィルス、AIDS共作用病原体お
よび免疫抑制成分(IMS)を崩壊させるのに使用する静脈内注入四銀テトラオキシ
ド結晶を開示している。この結晶は、ヒト血液の約40 ppmでの1回注入用に調製
されていた。また、この文献は、肝機能喪失は報告されてないものの、肥大肝と
しても知られる肝腫脹を生ずる組成物も開示している。

【００１４】上述の各文献は、多価銀分子結晶デバイスが奏するものと信じた機序の詳細な
説明を報告している。本発明者も、"Incurable Diseases Update"と題したセミ
ナー(Weizmann Institute of Science, Rohovot, Israel, February 11, 1998)
において、そのような結果と概念の議論を提供した。このプレゼンテーションの
タイトルは、“Beyyond Antibiotics, Non Toxic Disinfectants and Tetrasil^T ^M (このテトラオキシド用の出願人の商品名)”であった。この論文においては、電子移動の効果が、上記テトラオキシドに関連しており
、上記テトラオキシドを他の銀存在物よりも強力な殺菌剤としていることを報告
した。本発明者は、多価銀抗菌剤についての特許、例えば、Ag(II)についての米
国特許第5,017,295号およびAg(III)についての米国特許第5,223,149号を保持し
ている；これらの存在物は、Ag(I)化合物よりも強い抗菌剤であるけれども、テ
トラオキシドとの比較では弱く、種々の環境において発生する微量銀(I)イオン
から抗菌特性を誘発するコロイド状銀も同じである。従って、これら存在物の極
微作用特性は、下記のように要約でき、これは、ホースファル(Horsfal)系列と
称される： Ag₄O₄ > Ag(III) > Ag(II) >>>> Ag(I) 上記テトラオキシドの他の特異的な性質は、Ag(I)化合物が機能するような形
では、皮膚のような有機物を汚染(着色)しないことであった。さらに、上記テト
ラオキシドは、光安定性である。このように、1種以上の癌または癌関連症状を予防し、治療しまたは管理する
製薬組成物および方法を見出すことが望まれている。また、将来の1種以上の障
害発生の予防を容易にし、さらに多くの通常の治療において存在する有害作用を
回避しながら1種以上の癌性または関連障害を予防し、治療しまたは管理するこ
とも望まれている。

【００１５】（発明の開示）本発明は、動物における1種以上の癌症状または異形成増殖を予防、治療また
は管理する方法に関する。本発明方法は、好ましくは、少なくとも1種の金属オ
キシド化合物またはその製薬上許容し得る誘導体を動物に投与することを含む。
この金属オキシド化合物またはその誘導体は、好ましくは、例えば電子活性金属
オキシド化合物のような第1原子価状態を有する第1金属カチオンと第2の異なる
原子価状態を有する第2金属カチオンを含む。この少なくとも1種の金属オキシド
化合物またはその製薬上許容し得る誘導体は、好ましくは、そのような症状を治
療するのに治療上有効な量と時間で投与する。好ましい実施態様においては、上記少なくとも1種の金属オキシド化合物また
はその製薬上許容し得る誘導体は、Bi(III、V)オキシド、Co(II、III)オキシド
、Cu(I、III)オキシド、Fe (II、III)オキシド、Mn(II、III)オキシド、Pr(III
、IV)オキシドまたはAg(I、III)オキシドの少なくとも1種を含む。上記金属オキシド化合物またはその誘導体は、好ましくは、添加過硫酸塩を実
質的に含まない。

【００１６】本発明は、好ましくは、全身性癌症状を予防し、治療しまたは管理するように
適応させる。好ましくは、動物は、例えばヒトのような哺乳動物である。上記金
属オキシド化合物は、好ましくは、動物がヒトである場合、静脈内注入または点
滴により投与する。静脈内注入または点滴は、好ましくは、皮下、筋肉内であり
、或いは動物の血液流中への点滴を含む。好ましくは、投与には、血液流中で約
1〜約75 ppmの上記金属オキシド化合物またはその誘導体を与えるのに十分な量
を使用する。上記金属オキシドは、約30分〜約300分の時間に亘るような有害副
作用を抑制するのに十分な時間で点滴により投与する。上記金属オキシド化合物またはその誘導体は、好ましくは、調整された放出ビ
ヒクルにより投与し得る。この調整された放出ビヒクルは、好ましくは、動物の
肝臓の適切な機能に影響を及ぼすことなしに、患者に治療上有効量の金属オキシ
ド化合物またはその誘導体を与えるのに適する位置で体内に埋め込む。本発明の方法は、好ましくは、結腸癌、肺癌、咽喉癌、乳癌、腎臓癌、膵臓癌
、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、脳癌、肝癌、皮膚癌、睾丸癌、胃癌、副腎癌、卵
巣癌、甲状腺癌、気管支癌、気管癌、目癌、骨癌、子宮頚癌、口腔癌、軟質組織
癌、下垂体癌、骨髄腫、直腸癌、食道癌、白血病、リンパ腫、癌性線維腫瘍、非
癌性線維腫瘍、または肝癌の少なくとも1種を含む癌または異形成増殖に適し得
る。本発明の方法は、好ましくは、転移している皮膚癌を含む癌に適し得る。

【００１７】好ましい実施態様においては、上記金属オキシド化合物またはその誘導体は、
少なくとも1種の他の化学療法剤と併用して投与する。この少なくとも1種の他の
化学療法剤は、好ましくは、上記金属オキシド化合物またはその誘導体と同時に
投与する。本発明のもう1つの実施態様は、患者の皮膚に関連する1種以上の癌症状または
異形成増殖を予防、治療または管理する方法に関し、この方法は、患者の皮膚に
、少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬上許容し得る誘導体をそ
のような癌症状を治療するのに治療上有効な量と時間で投与することを含む。上
記金属オキシド化合物またはその誘導体は、好ましくは、第1原子価状態を有す
る第1金属カチオンと第2の異なる原子価状態を有する第2金属カチオンを含む。好ましい実施態様においては、上記少なくとも1種の金属オキシド化合物また
はその製薬上許容し得る誘導体は、Bi(III、V)オキシド、Co(II、III)オキシド
、Cu(I、III)オキシド、Fe (II、III)オキシド、Mn(II、III)オキシド、Pr(III
、IV)オキシドまたはAg(I、III)オキシドの少なくとも1種を含む。上記金属オキシド化合物またはその誘導体は、好ましくは、添加過硫酸塩を実
質的に含まない。

【００１８】本発明の方法は、好ましくは、異形成母斑、神経線維腫症、基底細胞癌腫、扁
平細胞癌腫または黒色腫の少なくとも1つを含む癌症状または異形成増殖を予防
し、治療しまたは管理するのに適し得る。本発明の方法は、好ましくは、神経線
維腫症のような癌症候群または癌素因に関連する症状を予防し、治療しまたは管
理するのに適し得る。投与は、好ましくは、上記少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製
薬上許容し得る誘導体を分散させるキャリヤー媒体を含む。好ましくは、上記金
属オキシドまたはその誘導体の治療上有効な量は、キャリヤー質量基準で約50 p
pm〜500,000 ppm、例えば、約400 ppm〜約100,000 ppmである。キャリヤー媒体
は、好ましくは、石油ゼリーを含み得る。本発明の組成物の投与は、好ましくは
、皮膚に直接のような局所または経皮による。好ましくは、上記少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬上許容
し得る誘導体は、過剰の流失なしで皮膚に対する組成物の付着性を増大させるの
に十分なチクソトロピック剤をさらに含む。上記少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬上許容し得る誘導体
は、好ましくは、金属オキシド結晶の形のような粉末形で投与し得る。粉末の投
与は、皮膚に直接のような局所または経皮による。好ましくは、上記金属オキシ
ドまたはその誘導体は、上記金属オキサイオドまたはその製薬上許容し得る誘導
体を、皮膚表面のcm²当り約10 mg〜約500 mgの投与量で投与する。粉末としての
投与に適する組成物の好ましい実施態様は、約5％の金属オキシド、例えば、四
銀テトラオキシドと、約95％のビスマスサブガレート(subgallate)を含む。

【００１９】本発明のさらにもう1つの実施態様は、雌性動物の子宮頚部に関連する1種以上
の癌症状を予防、治療または管理する方法に関する。この方法は、好ましくは、
子宮頚部に、少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬上許容し得る
誘導体をそのような癌または関連症状を治療するのに治療上有効な量と時間で投
与することを含む。各金属オキシド化合物またはその誘導体は、好ましくは、第
1原子価状態を有する第1金属カチオンと第2の異なる原子価状態を有する第2金属
カチオンを含む。好ましい実施態様においては、上記少なくとも1種の金属酸化物化合物または
その製薬上許容し得る誘導体は、Bi(III、V)オキシド、Co(II、III)オキシド、C
u(I、III)オキシド、Fe (II、III)オキシド、Mn(II、III)オキシド、Pr(III、IV
)オキシドまたはAg(I、III)オキシドの少なくとも1種を含む。上記金属オキシド化合物またはその誘導体は、好ましくは、添加過硫酸塩を実
質的に含まない。上記金属オキシド化合物またはその誘導体は、好ましくは、上記子宮頚部に直
接投与する。投与は、好ましくは、上記少なくとも1種の金属オキシド化合物ま
たはその製薬上許容し得る誘導体を、キャリヤー媒体の質量基準で約50 ppm〜約
500,000 ppmの治療上有効な量で分散させた石油ゼリーのようなキャリヤー媒体
を含む。上記少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬上許容し得る
誘導体は、好ましくは、所望の効果を得且つ望ましくない副作用を実質的に抑制
するのに十分な量で投与する。

【００２０】本発明に関連する幾つかの用語の適切な定義は、下記のとおりである。本明細書において使用するときの“患者”または“対象者”なる用語は、動物
、とりわけ哺乳動物を称する。本明細書において使用するとき、“有害作用”、“有害副作用”、および“副
作用”なる用語は、限定するものではないが、皮膚の汚染、頭痛、口の乾き、便
秘、下痢、胃腸障害、乾燥皮膚、皮膚の汚染、肝腫脹、発熱、疲労等を含む。本発明の組成物および方法に関連して、本明細書において使用するときの“治
療上有効量”なる用語は、単独でまたは他の薬物もしくは治療方式と併用して、
1種以上の癌形態、その症候または関連症状を防止、治療または管理するのに治
療上の利益を与える金属オキシド化合物またはその誘導体の量を意味する。好ま
しくは、ある成分の治療上有効な量は、本発明の方法で使用するとき、合理的な
利益/リスク比と釣合った不当な有害副作用(毒性、刺激またはアレルギー応答の
ような)のない所望の治療上の利益を与える。 “実質的に含まない”なる用語は、約10質量％未満、好ましくは約5質量％未
満、より好ましくは約1質量％未満、最も好ましくは約0.1質量％未満の添加過硫
酸塩が本発明に従って存在することを意味する。もう1つの実施態様においては
、“実質的に含まない”なる用語は、本発明の組成物中に存在する他の添加酸化
剤と同じ量を称する。本発明の概念における“調整された放出成分”なる用語は、本明細書において
は、ポリマー類、ポリマーマトリックス類、ゲル類、透過性膜類、リポソーム類
、微小球類等またはそれらの組合せのような、本発明の製薬組成物において活性
成分(例えば、四銀テトラオキシド)の調整された放出を容易にする1種以上の化
合物として定義する。本明細書において使用するときの“約”なる用語は、数値範囲における両方の
数値にかかるものと一般に理解すべきである。さらにまた、本明細書におけるす
べての数値範囲は、その範囲内の各々の全体数を含むものと理解すべきである。

【００２１】今回、少なくとも1種のオキシド化合物またはその製薬上許容し得る誘導体を
含む製薬組成物が、各種の癌症状の予防、治療または管理において、有利な活性
成分として使用できることを見出した。このオキシド化合物は、好ましくは、電
子活性金属オキシドのような金属オキシドを含む。この金属オキシド化合物また
はその製薬上許容し得る誘導体は、好ましくは、第1原子価状態を有する第1金属
カチオンと第2の異なる原子価状態を有する第2金属カチオンとを含む。一般に、
金属カチオンのような種の原子価状態は、その種に関連または起因する電荷に関
連することは、当業者であれば理解していることである。好ましくは、上記1種の金属オキシド化合物またはその製薬上許容し得る誘導
体は、例えば、Bi(III、V)オキシド、Co(II、III)オキシド、Cu(I、III)オキシ
ド、Fe (II、III)オキシド、Mn(II、III)オキシド、Pr(III、IV)オキシドまたは
Ag(I、III)オキシドの少なくとも1種のような少なくとも1種の電子活性金属オキ
シド化合物を含む。本発明の好ましい化合物は、銀テトラオキシドのような少な
くとも1種の金属テトラオキシドを含む。金属テトラオキシドと金属テトラオキ
シドなる用語は、本明細書において使用するとき、同義である。

【００２２】 1つの好ましい実施態様においては、金属オキシド化合物の組成物は、添加過
硫酸塩または他の酸化剤を実質的に含まない。何故ならば、局所投与したとき、
これらの薬剤は、皮膚刺激および皮膚の過乾燥のような有害作用を生じ得るから
である。もう１つの好ましい実施態様においては、本発明の組成物は、如何なる
酸化剤も実質的に含まない。さらに詳細には、本発明は、癌症状または癌に関連
する症状を予防、治療または管理する方法に関する。 1つの実施態様においては、本発明の組成物は、金属オキシド化合物の少なく
とも1種の結晶を含む分子規模デバイスを含む。兆単位のような多数のこれら金
属オキシドを各種製薬組成物および治療法において使用し、各種癌および癌関連
症状の予防、治療および/または管理を有効にすることができる。本発明の組成
物は、本発明の金属オキシド結晶を含む粉末を含む。本発明の組成物および方法は、癌または癌関連症状の予防、治療または管理の
ような所望の効果を有利に提供する。本明細書において使用するときの“管理”
とは、完全に治療することのできない1種以上の癌またはそのような癌に関連す
る症状を管理すること、そのような癌または関連症状の苦痛度合を軽減すること
等を含む。即ち、本発明の好ましい実施態様は、癌細胞内で細胞毒性を誘発させ
る(細胞を死滅させる)かまたは癌細胞の生存能力を低減させる方法に関する。1
つの実施態様においては、本発明は癌および/または癌関連疾患もしくは症状の
治療または管理に関し、また、もう1つの実施態様においては、本発明は癌およ
び/または癌関連疾患もしくは症状の予防に関する。

【００２３】本発明の好ましい金属オキシドは、第1原子価状態を有する第1金属カチオンと
この第1原子価とは好ましくは少なくとも1電荷異なる第2の原子価状態を有する
第2金属カチオンとを含む。第1および第2金属カチオンは、好ましくは同じ金属
である。理論によって拘束するものではないが、本発明の金属オキシドは、電子
を異なる原子価のカチオン間で移動させることによって作動し、これらの電子が
細胞膜を移動することにより癌細胞の死滅に寄与するものと信じている。非限定
的な例としては、銀テトラオキシド(Ag₄O₄)分子デバイスの結晶格子は、電子を
結晶中の2個の1価銀イオンから2個の3価銀イオンに移動させることにより、癌、
腫瘍または癌関連細胞に対して作動し、癌細胞膜表面を移動することにより癌細
胞の死滅に寄与するものと信じている。これによって、癌細胞を事実上“感電死
”させる。電子は、細胞表面と会合しているNH、NH₂、S-SおよびSHのような反応
活性基により、結晶から取り離される。正常細胞は、これらの反応活性結合を露
出するほど十分に速く増殖するとは信じられていないことから、影響を受けると
は考えられない。

【００２４】本発明の金属オキシドは、好ましくは、その化合物の解離定数により測定した
とき安定である。例えば、Ag₄O₄の解離定数(K_A)は、7.9×10^-13である。従って
、この分子は、より安定な複合体が癌細胞膜表面と動的状態で会合しているよう
なリガンドにより形成されない限り、撹乱されるとは信じられない。事実、レド
ックス反応である電子移動の最終結果は、高い原子価状態に酸化される低い原子
価の金属イオンと低い原子価状態に還元される高い原子価の金属イオンとを生ず
るものと信じられている。非限定的な例の銀テトラオキシドに戻れば、1価のAgイオンはAg(II)に酸化さ
れ、3価のAgイオンは同じ最終生成物Ag(II)に還元されるものと信じられる。従
って、イオウおよび窒素のようなある種の元素に対する1価銀の周知の親和性は
、そこではるかに高くなり、2価銀においては、これらの元素に単に結合するだ
けでなく(銀がそうであるように)、従って、これらのリガンドとキレート複合体
を実際に形成するものと信じられる。細胞膜表面に対する分子結晶の吸引力は、
強力な共有結合力によって導かれるものと信じられる。

【００２５】銀テトキサイドの例において生ずる電子移動は、下記のレドックス半反応によ
って示され得る： Ag⁺ − e = Ag⁺² Ag⁺³ + e = Ag⁺² 鋭意の試験により、ある種の銀テトラオキシド含有組成物が1価銀塩との比較に
おいて相対的に非毒性であることを見出した。これらの銀テトラオキシド組成物
は、あるppm濃度において、栄養ブイヨンおよび水処理において病原体を死滅さ
せするのに有効であるので、市販濃縮物を2％のテトラオキシドで調製した。EPA
登録No. 3432-64として入手した市販オキシドは、受入前に、1連の毒性試験に供
する必要があった。3％濃縮物を用い、この目的のためのCode of Federal Regul
ationsに従う医薬品の安全性試験の実施に関する基準(GLP)を用いた公認試験室
において評価した。結果は、下記のとおりであった：急性経口毒性 LD₅₀ 5,000 mg/Kgより大きい急性皮膚試験 LD₅₀ 2,000 mg/Kgより大きい 1次目刺激軽微な刺激性 1次皮膚刺激刺激なし皮膚感受性感受性なし

【００２６】本発明に従って実施したその後の評価において、ヒトが銀アレルギーを示さな
い限り、本発明に従う純粋テトラオキシド組成物は、本発明の組成物が強力な酸
化剤であり得るにもかかわらず、例えば、皮膚に対し何らの疾病作用または刺激
の徴候なしで投与できることが示された。このことは、おそらく、この銀化合物
の上記のK_Aによって明らかとなった安定性によって説明できる。従って、好まし
い実施態様においては、本発明の金属オキシドは、癌に侵された動物の皮膚、子
宮頚部または子宮頚部骨盤領域のような侵入領域に、粉末または組成物の形で直
接投与できる。好ましい投与経路としては、局所または粘膜投与がある。投与は
、例えば、指でまたは適切なアプリケータを使用して行い得る。

【００２７】本発明の１つの実施態様は、過硫酸塩のような添加酸化剤の量を最小限にしな
がら本発明の金属オキシド化合物を使用した組成物および方法に関する。本発明
によれば、追加のオキシドは、必要でなく、ある状況下においては、例えば、そ
のオキシドを皮膚または子宮頚部に投与するときの望ましくない副作用である刺
激によって望ましくないことが判明した。1つの実施態様においては、本発明の
組成物は、添加過硫酸塩を実質的に含まず、また、好ましい実施態様においては
、本発明の組成物は、添加過硫酸塩を完全に含まない。１つの好ましい実施態様
においては、本発明の組成物は、添加酸化剤を実質的に含まず、また、もう1つ
の好ましい実施態様においては、本発明の組成物は、添加酸化剤を完全に含まな
い。これらの組成物は、局所的にまたは例えば、皮膚、子宮頚部、膣または結腸
と関連する粘膜に投与することができる。四銀テトラオキシドのような金属オキシド化合物は黒色であり得、本発明に従
って局所製薬組成物を調製するときに、皮膚の黒色化または汚染を抑制または回
避するように注意しなければならない。理論によって拘束するものではないが、
大量の銀テトラオキシド化合物は汚染の増大を促進させるものと信じている。従
って、1つの実施態様においては、本発明の製薬組成物は、好ましくは、目視可
能な皮膚汚染を生ずるには十分でない量の金属オキシド化合物を含む。

【００２８】本発明に従う金属オキシド化合物は、皮膚に投与する場合、キャリヤーの質量
基準で約5 ppm〜500,000 ppm、、より好ましくは約50 ppm〜250,000 ppmの金属
オキシド化合物量で、キャリヤーと混合することができる。種々の実施態様にお
いては、金属オキシド化合物は、約400 ppm〜100,000 ppm、約1,000 ppm〜70,00
0 ppm、約10,000 ppm〜50,000 ppm、または約20,000 ppm〜40,000 ppmの量で使
用できる。1つの好ましい実施態様においては、本発明組成物は、約25,000 ppm
〜35,000 ppmの金属オキシド量で調製する。当業者であれば、0.005 gの金属オ
キシドの成人への投与がヒトの血液流中に約1 ppmの金属オキシドを与えること
は容易に理解できるであろう。もう1つの実施態様においては、キャリヤー中に
分散させた金属オキシド結晶の濃度は、約0.1〜10質量％、より好ましくは約0.2
5〜5質量％、最も好ましくは約2〜4質量％である。本発明の組成物は、局所投与
する場合、症状が適切に治療され或いは満足に管理されるまで、皮膚に1日当り
約1〜3回投与することができる。1つの実施態様においては、本発明の組成物は
、一般に皮膚表面のcm²当り約1 mg〜1000 mg、好ましくは皮膚表面のcm²当り約1
0 mg〜500 mgの投与量で局所投与できる。

【００２９】局所調合物および局所投与用の好ましいキャリヤーとしては、ホワイト石油ゼ
リーのような石油ゼリーがある。例えば、適切なホワイト石油ゼリーは、テキサ
ス州ヒューストンのPenreco社から入手可能である。本発明の金属オキシドの好ましい投与方式は、軟膏である。適切な調合物とし
ては、限定するものではないが、膏薬等がある。必要に応じて、これらは、滅菌
し或いは補助薬剤、例えば、チクソトロピック剤、安定剤、湿潤剤等と混合でき
る。好ましいビヒクルとしては、軟膏ベース、例えば、ポリエチレングリコール
-1000 (PEG-1000)；通常の眼科用ビヒクル；クリーム類；ゲル類；および石油ゼ
リー等がある。

【００３０】本発明の組成物によって予防、治療または管理できる癌症状としては、限定す
るものではないが、例えば、逆生性細胞の増殖によってマークされる細胞のよう
な各種悪性新生物、腫瘍または細胞のすべてを含む癌がある。とりわけ、癌なる
用語は、結腸、肺、咽喉、乳、腎臓、膵臓、膀胱、前立腺、子宮、脳、肝臓、皮
膚、睾丸、胃、副腎、卵巣、甲状腺、直腸、気管支、気管、目、骨、子宮頚部、
口腔、軟質組織、下垂体、骨髄、直腸、食道または肝臓のような身体の特定の器
官または領域に関連するすべての癌を含む。また、本発明は、癌性線維腫瘍およ
び非癌性線維腫瘍の予防、治療および管理にも適している。上述の症状並びに本
明細書で説明した他の症状のいずれの予防、治療または管理も、個々にまたは任
意に組合せて、同時にまたは並行して、本発明に従って意図される。また、白血球の悪性過産生である白血病、リンパ腫、および血液および/また
はリンパ系を介して増殖する転移性黒色腫のような各種細胞増殖も含まれる。例
えば、神経線維腫症のような癌素因に関連する症状または疾患も含まれる。本発
明は、好ましくは、癌素因に関連する症状または疾患の治療または管理を、これ
らの症状または疾患が癌または悪性状態に十分に進行してない場合でさえも可能
である。

【００３１】また、本発明は、核肥大並びに成熟および分化欠陥に特徴を有する増殖のよう
な細胞の異常増殖の治療または管理にも適応する。そのような増殖は、悪性腫瘍
の近道であり得る。本発明による治療、管理または予防に適する異常増殖として
は、細胞の発現における変化(細胞学)によって認識される異形成母斑または神経
線維腫症のような異形成または異形成増殖がある。異形成細胞は悪性細胞の幾つ
かの特徴を有するが、その変化はあまり明白ではない。異形成が進行するにつれ
、細胞核はより増色性となり、核膜はより不規則となる；核の大きさは増大し、
細胞質は比例的には増大せず、その結果、核：細胞質比が増大する。種々の治療上有効量および伝達方式を、当業者が容易に認識し決定するように
して、各障害において応用し得る。腫瘍または新生物は、細胞の増殖が制御されないで進行する組織の新しい増殖
を含む。幾つかのそのような増殖は良性であるが、その他の増殖は“悪性”と称
せられ、器官の死滅をもたらす。悪性新生物、即ち、“癌”は、侵入性の細胞増
殖に加え周辺組織を侵して転移する点で、良性増殖と区別される。さらにまた、
悪性新生物は、分化の大きな喪失(大きい“脱分化”)、並びに相互およびその周
辺組織に対する組織化の大きな喪失を示す点にも特徴を有する。この特性は、“
退形成”とも称せられる。

【００３２】本発明により予防、治療または管理し得る新生物としては、すべての固形腫瘍
、即ち、癌腫および肉腫がある。癌腫としては、周辺組織を浸潤(侵略)し転移に
至る傾向を有する上皮細胞に由来する悪性新生物がある。腺癌は、腺組織に由来
する或いは腫瘍細胞が認識可能な腺構造体を形成する癌腫である。肉腫は、細胞
が胎児性結合組織のような線維状または均質物質中に埋封されている腫瘍を広範
囲に含む。本発明は、本発明の金属オキシド化合物を通常の任意の化学療法剤のような1
種以上の他の拮抗し得る化学医療法剤と併用して投与することによっても実施で
きる。本発明の金属オキシドとそのような他の薬剤との併用は、化学療法プロト
コールを増強させ得る。本発明の方法に従って使用可能であるような多くの化学
療法プロトコールは、それ自体、通常の熟練医師により考慮されるであろう。抗
代謝剤、ホルモン類および拮抗剤、放射性同位元素、並びに天然製品のような任
意の拮抗性化学療法剤を使用できる。例えば、本発明の金属オキシドは、タキソ
ルまたはその天然および合成誘導体等、またはその組合せと一緒に投与できる。
もう1つの例としては、腫瘍がゴナドトロピン依存性細胞およびゴナドトロピン
非依存性細胞を含み得る乳房と前立腺の腺癌のような混合型腫瘍の場合、本発明
の金属オキシドは、ロイプロライドまたはゴセレリン(LH-RHの合成ペプチドアナ
ログ)、またはその両方と一緒に投与できる。他の抗親生物プロトコールとして
は、さらなる治療法、例えば、本明細書においては“補助抗新生物療法”と称す
る手術、放射線、他の化学療法剤等と金属オキシドとの併用がある。即ち、本発
明の方法は、副作用の軽減および有効性の向上を伴うそのような通常の療法と一
緒に使用できる。

【００３３】本発明に従って使用するのに好ましい金属オキシドである四銀テトラオキシド
は、簡素に命名された“Ag(II) OXIDE”なる商品名で市販されている。この銀オ
キシドは、ウィスコンシン州ミルウォーキーのAldrich Chemical社からも入手で
きる。本発明に従う銀オキシド化合物の化学合成は、M. Antelman, "Anti-Patho
genic Multivalent Silver Molecular Semiconductors," Precious Metals, vol
. 16: 141-149 (1992)の148頁に記載されている方法に従い、硝酸銀をパーオキ
シジ硫酸カリウムとアルカリ溶液中で下記の式に従って行い得る： 4AgNO₃ + 2K₂S₂O₈ + 8NaOH ⇒ Ag₄O₄ + 3Na₂SO₄ + K₂SO₄ +2NaNo₃+ 2KNO₃ + 4H₂ O 上述した疾患および障害の急性および慢性管理における金属オキシド化合物ま
たはその誘導体の予防および治療上の投与量の度合は、予防、治療または管理す
べき症状の重篤度および投与経路によって変動する。例えば、経口、粘膜(例え
ば、膣および直腸)、非経口(例えば、皮下、筋肉内、ボーラス注入、および点滴
によるような静脈内)、舌下、経皮、鼻、口内等を使用できる。投与形としては
、タブレット、トローチ、ロゼンジ(甘味入り錠剤)、分散液、懸濁液、座薬、溶
液、カプセル、軟弾性ゼラチンカプセル、パッチ等がある。また、投与量おそら
くは投与回数も、個々の患者の年齢、体重および応答性によって変動する。適切
な投与方法は、当業者であれば、そのような因子を正しく考慮することによって
容易に選定し得ることである。

【００３４】一般に、皮膚または子宮頚部への投与のような局所または粘膜投与においては
、上述した症状における総投与日量は、約1 mg〜500 mgの金属オキシドまたはそ
の誘導体であり得、また、別の実施態様においては、投与日量は、約2 mg〜200
mgの金属オキシド化合物であり得る。単位投与量は、30 mg、60 mg、90 mg、120
mgまたは200 mgの金属オキシド化合物を含み得る。好ましくは、活性成分を、1
日に1回投与または1〜4回の分割投与量で投与する。もう1つの実施態様においては、本発明の組成物は、経口投与経路によって投
与する。経口投与形は、単位投与形で好都合に提供でき、製薬技術における通常
の熟練者が利用できる任意の方法によって調製できる。患者の管理に当っては、上記の療法を低めの投与量、例えば、約1 mgから開始
し、推奨投与日量まで或いは患者の全体的応答によっては高めに増大させ得る。
さらに、小児、65歳以上の患者、腎または肝機能障害を有する患者は、全身的に
投与する場合、低投与量を受けること並びにこれらの患者は個々の応答および血
液レベルに基づき滴定することも推奨される。上記範囲以外の投与量も、当業者
にとって明らかなように、必要であり得る。さらにまた、臨床医師または治療医
師は、個々の患者の応答に応じて治療を何時、どのようにして中断、調整または
終結させるかを認識いることも留意されたい。

【００３５】任意の適切な投与経路を用いて、患者に有効投与量の金属オキシドまたはその
製薬上許容し得る誘導体を与えることができる。いずれの与えられた症例におい
ても最適の経路は、予防、治療または管理すべき症状の本質および重篤度による
。1つの好ましい経路は、非経口好ましくは静脈内である。この実施態様におい
ては、好ましい静脈内投与経路は点滴による。実際の使用においては、金属オキシドまたはその誘導体は、通常の製薬配合技
術に従う製薬用キャリヤーとの緊密混合物中の活性成分として混合できる。キャ
リヤーは、広範囲の形状を有し得、投与において望まれる剤形によって多くの成
分を含み得る。本発明の組成物は、限定するものではないが、懸濁液、溶液およ
びエリキシル；エーロゾル；または、限定するものではないが、澱粉、砂糖、微
結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等のような
キャリヤーを含む。本発明の銀テトラオキシド化合物のもう1つの適切な投与経路は、例えば、粉
末として直接または非スプレー性またスプレー可能な剤形での局所投与である。
局所投与は、転移していない皮膚癌または子宮頚癌のような局所癌症状を治療す
るための好ましい投与経路である。1つの実施態様においては、本発明の金属オ
キシドは、疾患皮膚領域に、粉末形で直接または配合製剤形で局所投与できる。

【００３６】非スプレー性剤形は、局所投与に固有であり好ましくは水の動粘度よりも大き
い動粘度を有するキャリヤーを含む半個体または個体形であり得る。適切な製剤
としては、限定するものではないが、懸濁液、乳化液、クリーム、軟膏、粉末、
リニメント剤、膏薬等がある。必要に応じて、これらの製剤は、滅菌し或いは任
意の入手可能な補助薬剤、キャリヤーまたは賦形剤、例えば、チクソロピック剤
、安定剤、湿潤剤等と混合することもできる。1種以上のチクソトロピック剤を
、局所投与した本発明の組成物の、例えば、皮膚、膣または子宮頚部のような治
療領域に関連する表面または粘膜に対する付着性を増大させるタイプと量で含ま
せて、とりわけ本発明の組成物を局所投与用として調合した場合の治療領域から
の本発明組成物の流失または他の損失を抑制または防止することができる。皮膚
関連症状に関しては、本発明の組成物は、好ましくは、そのような症状または疾
患を観察可能な皮膚汚染なしで、即ち、肉眼に対しては汚染なしで予防、治療ま
たは管理する。非スプレー性局所製剤用の好ましいビヒクルとしては、軟膏ベース、例えば、
ポリエチレングリコール-1000 (PEG-1000)；通常の眼科用ビヒクル；クリーム類
；ゲル類；並びに石油ゼリー等がある。1つの好ましい局所実施態様においては
、そのキャリヤーは石油ゼリーを含む。もう1つの好ましい局所実施態様におい
ては、キャリヤーは、クリーム、ゲルまたはローションとして調製する。好まし
い組成物は、約3％の四銀テトラオキシドのような金属オキシド、約47％のホワ
イト石油、約36％の重質鉱油、および約14％のTIVAWAX P (ロードアイランド州
プロビデンスのTivian Laboratories社)を含む。これらの局所製剤は、各種使用
における許容性を高めるための軟化剤、芳香剤および/または顔料も含有する。

【００３７】好ましい実施態様においては、金属オキシドまたはその誘導体は、注射による
非経口投与(皮下、ボーラス注入、筋肉内、または点滴のような静脈内)用に調合
し、複数回投与用容器またはアンプルのような単位投与形で分配し得る。非経口
投与は、癌が全身性、即ち、体内に病巣を有する場合に好ましい投与経路である
。好ましくは、非経口投与に適する製剤は、刺激または有害副作用を誘発させる
には不十分な量の過硫酸塩を含む。1つの好ましい実施態様においては、本発明
の組成物は添加過硫酸塩を実質的に含まず、また、もう1つのさらに好ましい実
施態様においては、本発明の組成物は添加過硫酸塩を完全に含まない。点滴によるような静脈内投与を行う場合、その投与量は、好ましくは約1 ppm
〜約75 ppm、より好ましくは約5 ppm〜約50 ppm、例えば、約10ppm〜約40 ppmま
たは約50 mg〜200 mgの血中濃度を与える。好ましい実施態様においては、1回分
投与量を直接血液流中に注入または点滴する。静脈内投与量は、副作用の発生を実質的に抑制するような或いは回避さえもす
るような十分な時間に亘って伝達させる。例えば、静脈内投与量は、約10分〜約
300分、好ましくは約20分〜約240分の時間に亘って静注または点滴により伝達で
きる。

【００３８】非経口投与用の本発明の金属オキシドまたはその製薬上許容し得る誘導体の組
成物は、水性または油性ビヒクル中での懸濁液、溶液、乳化液等の形であり得、
上記活性成分以外に、分散剤、懸濁剤、安定剤、保存剤等のような1種以上の調
製剤も含有し得る。本発明の製薬組成物は、カプセル、カシェ剤、軟弾性ゼラチンカプセル、タブ
レットまたはエーロゾルスプレーのような各々が所定量の活性成分を粉末または
顆粒として或いは水性液、非水性液中の溶液または懸濁液、水中油エマルジョン
または油中水エマルジョンとして含有する個々の製薬単位投与量形で経口投与す
ることができる。そのような組成物は任意の製薬方法によって調製することがで
きるが、すべての方法が、活性成分を1種以上の必要成分を構成する製薬上許容
し得るキャリヤーと混合させる工程を含む。一般に、本発明の組成物は、活性成
分を液体キャリヤー、微分割固形キャリヤーまたはその両方と均一且つ緊密に混
合し、次いで、必要に応じて、生成物を所望の提供物に成形することによって調
製する。適切なタイプの経口投与は、カプセルまたはタブレットのような経口固
形製剤、または経口液体製剤を含む。必要に応じて、タブレットは、標準の水性
または非水性法によりコーティングしてもよい。

【００３９】例えば、タブレットは、必要に応じて1種以上の補助成分と一緒に圧縮または
成形することによって製造できる。圧縮タブレットは、適切な装置中で、必要に
応じてバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、造粒剤、界面活性剤または分散剤等
と混合した粉末または顆粒のような自由流動形の活性成分を圧縮することによっ
て製造できる。成形タブレットは、適切な装置中で、不活性液体希釈剤で湿潤さ
せた粉末配合混合物を成形することによって製造できる。1つの実施態様におい
ては、各タブレット、カプセル、カシェ剤またはゲルキャップは約0.5 mg〜約50
0 mgの活性成分を含有し、また、別の実施態様においては、各タブレットは約1
mg〜約250 mgの活性成分を含有する。しかしながら、本発明の組成物中の活性成
分の量は、患者に投与すべき活性成分の量によって変動する。もう1つの適切な投与経路は、例えば腹部皮膚パッチによる経皮伝達である。本発明の金属オキシドまたはその適切な誘導体は、Ebert, Pharm. Tech, 1(5)
:44-50 (1977)におけるような当該技術において周知の通常の方法によって軟弾
性ゼラチンカプセル単位投与形の製薬組成物として調製できる。軟弾性ゼラチン
カプセルは、硬質ゼラチンカプセルのシェルよりも幾分厚い軟質の球状ゼラチン
シェルを有し、ゼラチンは、可塑剤、例えば、グリセリン、ソルビトールまたは
同様なポリオールを添加することによって可塑化されている。そのカプセルシェ
ルの硬度は、使用するゼラチンのタイプおよび可塑剤と水の量を変えることによ
って変化させ得る。軟質ゼラチンシェルは、メチル-およびプロピルパラベン、
およびソルビン酸のような保存剤を含有して真菌類の増殖を防止している。活性
成分は、植物油または鉱油類、トリグリセリド類、ポリソルベート類のような界
面活性剤、またはこれらの組合せのような液体ビヒクルまたはキャリヤー中に分
散または懸濁させてもよい。

【００４０】体内に座を有する腫瘍、例えば、脳腫瘍、前立腺腫瘍等の症例においては、本
発明の金属オキシドは、調整された放出ビヒクルにより伝達できる。好ましい実
施態様においては、この調整された放出ビヒクルは、病変部位またはその近くに
伝達されたまたは外科的に埋め込まれた高分子材料を含む。当業者であれば、米
国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,00
8,719号、5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,0
73,543号、第5,639,476号、第5,354,556号および第5,733,566号に記載されてい
るもののような調整された放出手段および伝達装置について熟知していることで
あろう。これらの製薬組成物は、例えば、所望の放出プロフィルを与える変動割
合のヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過
性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球等またはこれら
の組合せを使用して、組成物中の活性成分の遅延即ち調整された放出を与えるよ
う使用する。本明細書において説明したものを含む当業者にとって入手可能な適
切な調整された放出調製物は、本発明の金属オキシド化合物との使用に選定でき
る。即ち、調整された放出用に適応させた点滴、静脈内ドリップ、ゲル、ローシ
ョン、クリーム、タブレット、カプセル、ゲルキャップおよびカプレット等のよ
うな局所、非経口または経口投与に適する1単位投与形は、本発明の範囲に属す
る。

【００４１】すべての調整された放出製薬製品は、調整されていない製薬製品によって達成
される以上の薬物療法の改善という共通の目的を有する。理想的には、薬物治療
において最適に設計された調整された放出製剤は、最少量の薬物物質を用いて最
短の時間量で症状を治療または管理するのに使用することに特徴を有する。調製
された放出製剤の利点としては、次のものがある：1)薬物の延長された活性；2)
投与頻度の低減；および3)患者コンプライアンスの増大。殆どの調整された放出製剤は、所望の治療効果を早急に生ずる薬物量を最初放
出し、延長された時間に亘ってこのレベルの治療効果を維持する残りの薬物量を
漸次的且つ持続的に放出するように設計されている。体内でこの一定薬物量を維
持するためには、薬物は、代謝され体内から排泄される薬物量を置換える速度で
投与形から放出されなければならない。

【００４２】活性成分の調整された放出は、種々の誘発因子、例えば、pH、温度、酵素、水
、または他の生理的条件もしくは化合物によって刺激され得る。本発明において
使用する製薬組成物は、活性成分として金属オキシドまたはその誘導体を含み、
さらに、製薬上許容し得るキャリヤーおよび任意成分としての他の治療成分も含
み得る。適切な誘導体は、任意の入手可能な“製薬上許容し得る塩”であり、こ
の塩は、無機酸、有機酸、溶媒和物、水和物、またはこれらの包接物のような製
薬上許容される無毒性酸から調製された塩を称する。好ましくは、銀(I、III)の
場合には、その塩は、ハライドを含まない。そのような無機酸の例は、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、例
えば、脂肪族、芳香族、カルボキシル系およびスルホン系有機酸群から選択でき
、これらの酸の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、クエン酸、フマル
酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラトルエ
ンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フランカルボン酸、
グルタミン酸、サリチル酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸(ベシレート)、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロ
ン酸等である。とりわけ好ましい酸は、リン酸、メタンスルホン酸およびグリコ
ール酸である。

【００４３】（発明を実施するための最良の形態）実施例本発明の上記および他の局面は、以下の非限定的な実施例により、より十分に
理解されるであろうが、これらの実施例は、本発明の好ましい実施態様を単に例
示しているに過ぎず、本発明を限定するものと解釈してならない。本発明の範囲
は、特許請求の範囲によって定義される。実施例1：本発明に従う乳癌の治療対象者群は、乳癌であると診断された年齢32〜52歳の中央アメリカの30人の女
性居住者からなっていた。これらの対象者は、次の一般的特性を有していた：38
％が45歳よりも上；47％が子供を出生していない；60％が閉経していた；18％が
13歳前に初潮をしていた；60％が経口避妊を使用していた；38％が左乳房に関連
する癌であった；40％が乳癌の家族歴を有していた。各対象者の診断を生検で確
定し、マンモグラム(乳房撮影)を各対象者から入手した。各対象者は、癌専門家によって毎日評価され、各々、10 ppmの血中濃度を与え
るのに十分なIV(即ち、静脈内)による四銀テトラオキシドの1回投与を受けた。
患者の半分は、IV注入により10分で上記の投与を受けた。対象者の残り半分は、
4時間に亘ってIVによる上記投与を受けた。以下で説明するように、各対象者を3つの組織学群に分けた。各組織学群にお
いて、対象者の50％が10分VIによる投与を受け、対象者の残り50％が4時間に亘
っての投与を受けていた。

【００４４】治療開始前に、四銀テトラオキシドは、副作用を低減するための品質保証プロ
トコールに供した。群I：群Iは、浸潤性小管乳癌腫として診断された10人の患者を含んでいた。直径1 cmの生検フラグメントを病理専門家の研究所に送った。病理専門家は、
濃密な線維組織；腺菅、形成系、菅(チューブ)、菅(ダクト)、腺内での逆生性細
胞；および細胞吻合の増大を報告してきた。組織学報告は、この群の10人の患者
の診断、即ち、浸潤性小管乳癌腫を確定させた。群II：群IIは、延性癌腫特別タイプの髄性乳癌として診断された10人の対象者
を含んでいた。群III：群IIIは、浸潤性小葉性乳癌として診断された10人の患者を含んでいた
。 3群の各々において、投与量は、患者毎に10 ppmであった。各患者は、各々が8
時間の責任を有する3人の癌専門家による24時間の評価を受けた。4時間毎に、専
門看護師により、患者からの生命徴候を入手した。24時間の血行力学モニタリン
グを実施した。各対象者は、投与を受けた後、2時間散歩し、自由な食事を処方
された。24時間毎に、尿を採取した。7日毎に、以下の検査室試験を実施した：
総血球数、ヘモグロビン、ヘマトクラシティ(hematocracity)、vcm、vhcm、総赤
血球数、総白血球数、アルブミン、ビリルビン、カルシウム、コレステロール、
クレアチン、グルコース、ldh、カリウム、ナトリウム、トリグリセリド、尿酸
、尿素窒素、ASTおよびSGOT。

【００４５】 IV四銀テトラオキシド注入の結果群I：治療48時間後、結節組織は石状の硬質からマイルドな軟質結節に変化し
、発赤は殆ど消え、乳頭の退縮は同じであった。治療後12日で、発赤は消え、結
節は触ってももはや認識できず、乳頭退縮は消失した。10分IV注入を受けた患者
のうちの3人は、体温上昇と僅かな肝臓肥大を示した。しかしながら、肝機能は
、正常な肝機能検査、正常な赤血球数および正常な白血球数が示していたように
、影響を受けていなかった。心電図は異常を示さなかった。ナトリウム、カリウ
ムおよびマグネシウムの血中値は低下した。アルブミン、ビリルビン、カルシウ
ム、コレステロール、クレアチニン、LDH、AST、SGOTおよびトリグリセリドは正
常のままであった。治療後19日で、癌専門家は、この群の新たな生検を求めた。病理専門家は、10
0％の生検を数および大きさにおいて正常な小葉内菅として報告してきた。形状
における変化はなかった。乳菅内の円筒状細胞は、形および大きさにおいて正常
であった。基底膜は損なわれていなかった。診断：正常乳組織。治療21日後、各患者は、再度評価を受け、患者全員が結節のあった領域におい
て組織退縮を示した。各対象者はもはや症状を示さなかった。各患者を25日後に
帰宅させ、30日に戻る約束を与えた。最終の生検において、直接注入を受けた群
とIV溶液を受けた群間の差はなかった。IV溶液患者における僅かに速い応答が、
直接注入群との比較において観察された。

【００４６】群II：治療36時間後、前は10 cmであった平均腫瘍は平均8.4 cmに減少し、リ
ンパ節は小さくなり、組織は変化した。治療16日後、巨大腫瘍塊は消え、結節は
もはや触診できす、リンパ肥大は消失した。直接IV注入を受けた下位群の患者1
人は、体温上昇と僅かな肝臓肥大を示した。しかしながら、肝機能は、正常な肝
機能検査、正常な赤血球数および正常な白血球数が示していたように、影響を受
けていなかった。心電図は異常を示さなかった。ナトリウム、カリウムおよびマ
グネシウムの血中値は低下した。アルブミン、ビリルビン、カルシウム、コレス
テロール、クレアチニン、LDH、AST、SGOTおよびトリグリセリドは、正常のまま
であった。治療後23日で、癌専門家は、群IIの新たな生検を求めた。生検は、治療24日後
に採取した。癌専門家は、乳組織中に出血および壊死領域がもはや存在しないこ
とを報告した。病理専門家は、生検の90％を数および大きさにおいて正常な小葉
内菅として報告してきた。形状および正常有糸分裂における変化は観察されなか
った。乳菅内の円筒状細胞は形および大きさにおいて正常であり、基底膜は損な
われていなかった。診断：正常乳組織。 2日後、各患者を評価し、患者全員が結節のあった領域において組織の退縮を
示した。さらなる症状を示さなかった。6日後、医師は帰宅を許し、フォローア
ップの約束を30日目に計画した。最終の生検結果は、直接注入を受けた群とIV溶
液を受けた群間の差を示さなかった。IV溶液患者における僅かに速い応答が、直
接注入群との比較において観察された。

【００４７】群III：治療5日後、乳頭退縮、乳首からの出血、小室の歪みおよび塊状物の周
囲組織への付着は、殆ど消えた。平均結節サイズは、4 cmから2.6 cmに縮小した
。治療後20日目で、乳頭退縮、乳首からの出血、小室の歪み、および塊状物の周
囲組織への付着は、90％寛解であった。結節の平均サイズは、2.6 cmから1 cmに
さらに縮小した。直接注入を受けたこの群の患者で、体温上昇または僅かな肝臓肥大させも示す
ものはいなかった。赤血球数は正常であり、白血球も正常のままであった。心電
図は異常を示さなかった。ナトリウム、カリウムおよびマグネシウムの血中値は
低下した。アルブミン、ビリルビン、カルシウム、コレステロール、クレアチニ
ン、LDH、AST、SGOTおよびトリグリセリドは正常のままであった。治療後29日目で、癌専門家は、この群の新たな生検を求めた。病理専門家は、
80％の生検を数および大きさにおいて正常な小葉内菅として報告してきた。形状
における変化はなかった。乳菅内の円筒状細胞は形および大きさにおいて正常で
あり、基底膜は損なわれていなかった。診断：正常乳組織。 7日後、各患者を評価し、患者全員が結節のあった領域において組織の退縮を
示しており、さらなる症状を示さなかった。1日後、患者は帰宅を許され、30人
目でのフォローアップの約束を与えた。最終の生検結果は、直接注入を受けた群
とIV溶液を受けた群間の差を示さなかった。しかしながら、IV溶液患者における
僅かに速い応答が、直接注入群との比較において観察された。

【００４８】 IV四銀テトラオキシド試験の結論 1．四銀テトラオキシドは、IV溶液において好ましくは伝達され、望ましくな
い副作用を抑制している。 2．IVによる四銀テトラオキシドは、乳癌の増殖を停止させているようである
。 3．四銀テトラオキシドは、正常乳細胞を刺激し、これらの正常細胞によって
乳癌中の逆生性細胞を置換えているようである。 4．四銀テトラオキシドは、浸潤性乳癌腫を24日で治癒させているようである
。 5．四銀テトラオキシドは、延性癌腫特別タイプの髄性癌腫を30日で治癒させ
ているようである。 6．四銀テトラオキシドは、浸潤性小葉性乳癌を30日で治癒させているようで
ある。 7．ある種の患者は軽微な肝腫脹症を発症させたが、肝機能は、血液流中の肝
臓能酵素の正常値によって明らかなように、損なわれていなかった。

【００４９】実施例2：乳頭のページェット病の治療試験は、乳頭のページェット病を患っている患者に対する本発明の四銀テトラ
オキシド組成物の影響を決定するために実施した。組成物は、本試験においては
軟膏の形で投与した。乳頭のページェット病は、乳頭の一側性皮膚炎として発現
し、下に位置する乳菅癌腫の表皮までの拡大を示す稀なタイプの癌腫である。発
赤、滲出性およびつぶれ性は皮膚炎に非常に似ているが、医師は、病変が一側性
であることから癌腫を疑うべきである。本試験は、42〜59歳の25人の患者において実施した。各患者は、生検による確
定診断である乳頭のページェット病を患っていた。以下で説明するように、各患
者を2群に分けた。群I：群Iは、平均侵入深さ0.76〜1.5 mmを示す乳頭のページェット患者13人を
含んでいた。すべての検査室結果は同じ診断を示し、4週間に亘って週毎に検査
した。この群の各患者は転移を示していた。病変はすべて潰瘍性であり、平均2.
3 cm〜3.4 cmの大きさであった。治療プロトコールは、3％の四銀テトラオキシ
ドを含有する200 mgの軟膏により、1日3回医師が塗布したときに開始された。患
者全員が4週間に亘って毎日評価を受けた。患者のうち事前治療を受けたものは
いなかった。群II：群IIは、群Iは、平均侵入深さ2.26 cm〜3.0 cmを示す乳頭のページェッ
ト患者12人を含んでいた。4週間に亘ってのすべての検査室結果によって、診断
を確定させた。病変はすべて潰瘍性であり、平均4.3 cm〜5.2 cmの大きさであっ
た。治療プロトコールは、3％の四銀テトラオキシドを含有する200 mgの軟膏に
より、1日3回医師が塗布したときに開始された。患者全員が4週間に亘って毎日
評価を受けた。患者のうち事前治療を受けたものはいなかった。

【００５０】ページェット病治療の結果群I：15日間で、ページェット病からの病変は、患者全員において退縮し乾燥
し始めた。疼痛は消え、各患者は食欲を回復し始めた。病変の色は、赤色から白
色に変った。試験27日目で、病変はすべて治癒し、病変は全く観察(目視)できな
かった。病変の再発は観察されなかった。最後の生検においては、最低量の異常
細胞しか示されず、乳菅は正常であった。群II：23日間で、病変は退縮し始め、より乾燥状態となった。試験の29日目ま
でに、病変を識別することは殆ど不可能であった。患者全員が再び正常に食事し
始め、最後の生検は18％の異常細胞を示した。病変の再発は見出せなかった。患
者のうち副作用を示したものはいなかった。ページェット病試験の結論しかしながら、最後の生検は、18％の異常細胞を示し、四銀テトラオキシドが
異常細胞の存在を完全に消滅させるためにはさらなる時間が必要であることを示
唆していた。

【００５１】実施例3：四銀テトラオキシド軟膏3％による横紋筋肉腫の治療試験群は、年齢45〜65歳の12人の患者からなっていた。各患者は、潰瘍性横紋
筋肉腫と診断されていた。病理専門家により、生検に基づき各患者の診断を確定
させた。患者全員がコーカサス人であり、その生活時間中、同じような日光への
暴露を受けていた。患者全員が感染症を有し、化学療法および外科切除治療中に
受けた病原体の存在を示唆していた。患者のうち転移の徴候を示すものはいなか
った。以下で説明するように、患者を2群に分けた。群I：群Iは、肢部感染症を伴う潰瘍性横紋筋肉腫の確定生検診断を有する7人
の患者からなっていた。各患者は、直径9 cm〜12 cmの広がりを有する下肢上の
潰瘍性損傷を示していた。潰瘍は、豊富な漿液血液状分泌物を示した。評価期間
は、3％四銀テトラオキシドによる治療開始前4〜7ヶ月から始まった。各患者は
、30日間の1日3回200 mgの軟膏3％による治療を開始した。群II：群IIは、肢部感染症を伴う潰瘍性横紋筋肉腫の確定生検診断を有する5
人の患者からなっていた。各症例は、硬変端部を有し直径で12 cmよりも大きい
拡大性潰瘍性損傷を示していた。評価期間は7ヶ月以上であり、患者全員が化学
療法および外科切除を受けていた。各患者を、30日間1日3回、本発明の3％四銀
テトラオキシド軟膏で治療した。

【００５２】結果群I：患者全員が、治療開始から27日目までに潰瘍の治り始めを示した。刺激
領域は退縮し、病変の色は、より暗色化し正常皮膚色と同様になって来た。30日
目までに、潰瘍は乾燥し、瘢痕化過程が始まった。30日目に行った生検対照によ
り、正常筋肉組織が明らかとなり、変質形成の徴候はなかった。治療40日目にお
いて、生検対照を実施し、損傷変質形成性細胞は正常発現細胞により置換わった
ことが示された。45日目までに、潰瘍はもはや観察できなかった。治療後評価は
、再発の徴候を示さなかった。群II：患者全員が、治療開始から28日目までに潰瘍の治り始めを示した。40日
目までに、潰瘍は殆ど消失し、生検により、疾患組織の80％が健常組織によって
置換わったことを確認した。臨床的見地からは、潰瘍はもはや観察できなかった
。この試験は、四銀テトラオキシドの局所投与が感染症の治療と横紋筋肉腫に関
連する皮膚潰瘍の治癒に有効であり、有意の有害作用がないことを示唆していた
。

【００５３】実施例4：神経線維腫症の四銀テトラオキシドによる局所治療本試験は、神経線維腫症に対する四銀テトラオキシドによる局所治療の有効性
を測定するために実施した。試験群は、神経線維腫症と診断された5ヶ月齢〜3歳
の12人の患者からなっていた。これらの診断は、本試験に従って再確定させた。
診断は、臨床検査および病変の生検により行った。患者のうち以前の治療を受け
たものはいなかった。患者のうち骨格異常または視神経もしくは聴神経の病変を
示すものはいなかった。患者を以下で説明するように2群に分けた。群I：群Iは、フォンレックリンハウゼン病および神経線維腫症タイプの蔓状神
経腫を有する8人の患者を含んでいた。患者全員が徴候性であった。皮膚の褐色
斑点が体幹に存在していた。各患者に、30日間1日3回、3％四銀テトラオキシド
を含む200 mgの軟膏を塗布した。毎日の評価を行って、進行を観察し副作用の存
在を検証した。群II：群IIは、フォンレックリンハウゼン病および神経線維腫症タイプの神経
線維腫を有すると診断されていた4人の患者を含んでいた。各診断を生検により
確定させた。患者全員が徴候性であった。病変は、体幹、骨盤および肘に存在し
た。この群の患者全員に、30日間1日2回、3％四銀テトラオキシドを含む200 mg
の軟膏を塗布した。毎日の評価を行って、進行を観察し副作用の存在を検証した
。

【００５４】神経線維腫症試験の結果群I：20日目までに、8人の患者のうち5人において、斑点状皮膚病変が治癒し
た。さらなる症状は見出せなかった。生検結果は正常細胞を示し、再発は観察さ
れなかった。残りの3人の患者の生検結果は若干の異常細胞を示し、斑点は退色
したものの、依然として目視できた。群II：試験の終了時において、これらの患者は依然として徴候性であり、生検
により、異常鞘細胞の存在が確認された。神経線維腫症試験の結論四銀テトラオキシド軟膏は、蔓状神経腫タイプの神経線維腫においてはポジテ
ィブな効果を有していたようである。高めの投与量が蔓状神経線維腫の治療およ
び管理においては、良好な効果を生じていた。四銀テトラオキシド軟膏は、神経線維腫に対しては十分な治療結果を一般に生
じないようであった。

【００５５】実施例5：子宮頚癌腫の四銀テトラオキシドによる局所治療以下の実施例においては、子宮頚癌疾患は、2つの主要カテゴリーに分類され
る。第1は、子宮頚部上皮内新生物のためのCIN-頭文字標示の付いた子宮頚部細
胞学診断報告のためのベセスダシステム(Bethesda System)に従う子宮頚部スミ
ア(PAPスミア)試験結果に基づく。第2は、下記のNICと標示されたステージに基
づく： 0 = その場の癌腫、上皮内癌腫； 1 = 子宮頚部に厳格に限定された癌腫；および、 1Aは、微侵入性癌腫を指標する。中央アメリカのホンジュラスにあるExetec Lab S. A. (主要製薬企業のための
臨床試験を実施している)において、種々の子宮頚癌を有する患者について四銀
テトラオキシドの臨床評価を実施した。この臨床試験は、すべて、大割合のホワ
イト石油と鉱油を含む炭化水素ベース中に分散させた3％の四銀テトラオキシド
を含む300 mgの軟膏を、1日に1回、疾患子宮頚部/骨盤領域に塗布することを含
む。

【００５６】細胞学診断に従ってCIN 1子宮頚癌と分類された5人の患者を選んだ。その診断
は、四銀テトラオキシド臨床試験の2ヶ月前に行った。上記の軟膏を熟練医師に
より子宮頚部およびその入口(子宮頚部内および子宮頚部外)に直接塗布した。投
与期間は、患者当り10日であった。評価は、副作用についても実施した。生検は
、治療終了時に行った。生検は、患者全員が再発なしで治癒されたことを示した
。 5人の患者を、臨床試験の3ヶ月前に、CIN2として、即ち、中度の異形成を含む
高グレード扁平上皮内病変を有するものとして診断確定した。これらの患者のう
ち2人は、子宮頚癌の家族歴を有していた。この群は、上述のプロトコールに略
述されているにして、10日間治療した。患者全員が治癒した。細胞学専門家は、
もはや異常細胞が存在しないことを報告し、細胞病理専門家は、再発のない正常
細胞を報告してきた。 5人の患者を、臨床試験の1ヶ月前に、CIN3として、即ち、重篤な異形成および
その場の癌腫である高グレード扁平表皮内病変を有するものとして診断確定した
。上記軟膏を、実施例1のプロトコールに従って、10日間各患者に投与した。患
者全員が、細胞学専門家および細胞病理専門家による確認によって治癒していた
。

【００５７】 5人の患者をステージ0子宮頚癌として診断確定した。選んだこれら患者のうち
の3人は、子宮頚癌の家族歴を有していた。1人の患者は1.2×1.5 cmの非出血性
子宮頚部潰瘍を有していた。診断は、臨床評価の15日前に実施した。上記軟膏を
、実施例1のプロトコールに従って、10日間各患者に投与した。上記の潰瘍を有
する1人を含む患者全員が治癒し、1人の潰瘍も5日間で治癒していた。この治癒
は、細胞学専門家および細胞病理専門家の双方により確認され、再発はなかった
。ステージ1子宮頚癌を患っている5人の患者を選んだ。患者のうち3人は、出血
性潰瘍を有していた。4人は子宮頚癌の家族歴を有していた。診断は、臨床試験
開始の12日前に実施した。上記軟膏を、実施例1のプロトコールに従って、15日
間各患者に投与した。5人の患者のうちの4人が治癒した。5人目は応答しなかっ
た。出血性潰瘍を有する患者に関しては、潰瘍は、治療4日目で出血が止った。
治癒した患者において再発はなかった。ステージ1A子宮頚癌を有する5人の患者を治療に選んだ。5人のうちの4人は出
血性潰瘍を有していた。診断は、臨床評価の3週間前に実施した。治療は、実施
例1のプロトコールに従い、20日の期間に亘って実施した。患者のうち3人は完全
に治癒した。治癒しなかった1人を含む潰瘍を有する患者は、すべての出血を治
療6日目で止めていた。この群においても、上述の各実施例で述べたすべての他
の群と同じく副作用はなかった。これらの実施例における30人の患者全員が、40〜60歳の年齢範囲に属していた
。

【００５８】実施例6：四銀テトラオキシドによる悪性黒色腫の治療試験群は、悪性黒色腫と診断された年齢48〜78歳の31人の患者からなっていた
。診断は、試験を実施する前に確定させた。試験群は、以下で説明するように4
つの下位群を含んでいた。群Ｉ：群Iは、年齢52〜70歳の14人の女性患者を含んでいた。生検により、微
小から0.76 mm範囲の侵入深さを有する上表面拡散性黒色腫として診断確定した
。黒色腫は、各女性の肢部内側に位置していた。各患者は、１日２回塗布したロ
ーション形の３％四銀テトラオキシド組成物200 mgにより治療を開始した。１４
人の患者は、以前に黒色腫の治療を行っていないことを明示していた。群II：群IIは、年齢範囲65〜78歳の8人の患者を含んでいた。生検により、悪
性黒子型黒色腫の存在を確認した。8人の患者のうちの７人は0.76 mmの侵入深さ
を有し、1人は1.5 mmの侵入深さを示した。各患者はコーカサス人であり、以前
に治療を受けていないことを明示していた。さらなる検査室試験は、各患者にお
いて疼痛または二次的作用がないことを示唆していた。各患者は、1日3回塗布し
た3％四銀テトラオキシドローションの200 mgによる治療を開始した。

【００５９】群III：群IIIは、結節性黒色腫と診断された年齢範囲60〜70歳の5人の患者を
含んでいた。各患者は以前に治療を受けていなかった。微小ないし0.76 mm範囲
の侵入深さを有する3人の患者は、下位群IIIAに入れた。2人の患者は、0.51 mm
〜2.25 mm範囲の侵入深さを示しており、群IIIBと標示した。群IIIBは、年齢範
囲64〜68歳の患者を含んでいた。これら患者2人は、肺に関連する不快感を示し
た。群IIIは、30日間1日3回塗布した3％四銀テトラオキシドローションの200 mg
による治療を開始した。群IV：先端黒子性(acrolentiginous)黒色腫と診断された年齢45〜54歳の4人の
患者を含んでいた。患者のうちの2人は以前の治療を受けていたが、成功してな
かった。その侵入深さは、1.51〜2.25 mmであった。これら2人の患者は、群IVA
と標示した。残りの患者、即ち、群IVBは微小ないし0.76 mm範囲の侵入深さを示
した。不快感は、群IVの患者からは報告されなかった。群IVは、30日間1日3回塗
布した3％四銀テトラオキシドローションの200 mgによる治療を開始した。

【００６０】黒色腫試験の結果群Ｉからの患者は、治療6日目までに改善を示した。暗青色斑点は退色した。
治療8日目までに、損傷境界が改善を示した。治療14日目までに、炎症を示す損
傷はなくなった。治療15日目に、生検を実施し、この生検によって、悪性黒色腫
が正常上皮によって置換わり、真皮は1回目の生検に比較して悪性黒色腫の縮小
を示した。22日目までに、青色斑点は完全に消失し、斑点境界は全く観察できな
かった。新たな生検を治療30日目に実施し、真皮および上皮の双方からの悪性黒
色腫の不存在が示された。群IIの8人の患者は、治療8日目までに改善を示した。真皮の黒色腫は、黒色お
よび/または暗褐色からより明るい色に変化していた。4日目までに、損傷は消失
した。5日目に、新たな生検を実施した。この生検により、正常メラノサイト、
即ち、良性黒色腫に対する悪性黒色腫の比率は、試験前の生検と比較して低下し
ていることが示された。患者は、損傷が消失し治癒したことが観察された。治療
20日目に実施した生検は、正常メラノサイトを示した。各患者は、上述の結果か
ら何ら変化することなくモニターされている。

【００６１】群IIIAの患者は、治療の9日目と10日目の間に損傷が治り始めたことが観察さ
れた。治療14日までに、灰色斑点はもはや観察できなかった。治療の16日目に、
新たな生検を得、ほんの僅かな悪性黒色腫および正常メラノサイトの発現が示さ
れた。26日目までに、損傷を観察することは難しく、小さな瘢痕としてのみ現れ
ていた。30日目で得た生検は、正常メラノサイトのみの存在を示した。群IIIBの患者は、治療22日目までに変化を殆ど示さなかった。治療25日目に得
た生検は、悪性黒色腫の存在を示した。有意の変化は、30日目で報告されなかっ
た。この時点で得た生検は、悪性黒色腫の存在および最少の炎症特性を示してい
た。群IVAの患者は、治療30日目までに変化を示さなかった。この時点で得た生検
は、悪性黒色腫の存在を示した。しかしながら、群IVBの患者は、治療2日目まで
に損傷の境界と色の変化を示した。治療6日目までに、損傷は観察できず、15日
目で得た生検は正常メラノサイトを示した。

【００６２】黒色腫試験の結論軟膏形の本発明の組成物は、侵入深さが0.76 mm未満である場合、治療の8〜14
日以内で上表面拡散性黒色腫を治癒した。生検は、癌が消滅されたことを示した
。本発明の組成物は、0.76 mm〜1.5 mmの侵入深さを有する悪性黒子を治癒した
。不快感または副作用は報告されなかった。また、本発明の組成物は、侵入深さ
0.76以下の結節性黒色腫を16日の治療期間以内で消滅させた。本発明の組成物は
、侵入深さ1.51 mm〜2.25 mmの転移状態を有する結節性黒色腫を、本試験におけ
る30日以内では消滅させなかった。本発明の組成物は、微小ないし0.76 mm範囲の侵入深さを有する(転移のない)
先端黒子性黒色腫症状の治療には高度に有効であった。本発明の組成物は、これ
ら症例の100%において癌を消滅させた。本発明の組成物は、化学療法と外科治療
が有効でなかった黒色腫において有効な治療であった。しかしながら、本発明の
組成物は、侵入深さ1.5 mm〜2.25 mmを有する先端黒子性黒色腫については、30
日の治療期間以内では注目し得るような有効性を示さなかった。

【００６３】実施例7：3％四銀テトラオキシド軟膏の調製パラフィン系炭化水素軟膏を、約33質量％の重質鉱油と約67質量％の石油ゼリ
ーを含む混合物を撹拌しながら70℃の温度に加熱し、次いでこの混合物中に3質
量％の濃度を得るに十分な微分割四銀テトラオキシド粉末を分散させることによ
って調製した。その後、混合物がもはや液化しなくなるまで、混合物を連続撹拌
しながら室温に冷却した。本実施例の方法は、当業者であれば容易に理解できる
ように、実施例1〜6の軟膏およびローション、並びに本に従う他の組成物の調製
において使用し得るものであることを理解すべきである。実施例8：黒色腫の治療 47歳の男性は、少なくとも3年間黒色腫を有していると診断された。この患者
は、両前腕に拡散した少なくとも15個のできもの状褐色病変を示していた。各病
変領域の大きさは、0.3 mm〜1.2 mmで種々であった。実施例7の軟膏を両腕の各
病変皮膚領域に少なくとも1日に1回塗布した。1週間後、褐色のできものは、改
変し、即ち、ピンクのできものに置換わった。2週間後、ピンク領域は消えた、3
週間および4週間後には、何らの黒色腫の痕跡も存在しなかった。

【００６４】実施例9：基底細胞癌腫の治療 83歳男性1人と63歳女性1人の2人の患者を、基底細胞癌腫について実施例8と同
じ方法で治療した。女性は、頭皮頂部上で0.6〜1.4 mmから0.9〜3.6 mmまでに変
化した1個の大きな褐色癌増殖を示していた。男性は、0.3〜0.7 mmの数個の白色
頭部吹出物を有していた。1個は右耳上であった。5個は頭皮上であり、もう1個
は左脚上であった。1週間後、女性は、腫瘍が消失してほんの軽微なピンク皮膚
刺激物となったことが観察された。2週間後、ピンク刺激物は消失した。4週間経
過後、皮膚はきれいになり見掛け上正常であった。男性に関しては、1週間後、
すべての白色頭部吹出物は、耳を除いて、ピンクの炎症に退縮し、完全に治癒し
たようであった。第2週後、すべてのピンク領域は消え、炎症の兆しもなかった
。第3週および第4週後、以前の疾患領域は、基底細胞癌腫の形跡を示さなかった
。

【００６５】実施例10：扁平細胞の癌腫の治療 74歳男性患者は、扁平細胞癌腫を患っていた。両腕に糜爛があり、右腕に5個
、左腕に7個であった。これら糜爛の外観は、長さ2.5〜5.5 mm範囲の卵形であっ
た。この患者を、実施例7の軟膏を疾患領域に塗布することにより実施例8におけ
るのと同様の方法で治療した。治療の1週間後、すべての開放糜爛は閉じ、治癒
過程にあった。第2週中に、糜爛は、速いペースで治癒し続けた。かさぶたは第2
週終了までに完全に消えた。第3週終了時に、ほんの僅かなピンク領域が以前の
糜爛の場所に残った。第4週終了までに、以前の疾患の痕跡は存在しなかった。

【００６６】実施例11：四銀テトラオキシド軟膏3％による基底細胞癌腫の治療本試験は、年齢範囲45〜65歳の20人の患者を含み、その全員が基底細胞癌腫と
診断されていた。診断は、病理専門家により生検により確定させた。患者全員が
コーカサス人であり、その生活において日光に対する同様な暴露レベルを一般に
示していた。群I：群Iは、光沢のある潰瘍性結節を有し大きさ1 cm未満の損傷を示す10人の
患者を含んでいた。診断時点では、治療方式は与えられていなかった。各患者は
、3％四銀テトラオキシド軟膏としての本発明の四銀テトラオキシド組成物によ
る治療前の1ヶ月間評価を受けた。疾患領域の各々は、日光に曝される身体領域
に位置していた。各患者は、30日間1日3回の200 mgの四銀テトラオキシド軟膏３
％による治療を開始した。群II：群IIは、1 cmより大きい損傷を有する10人の患者よりなっていた。各損
傷は、潰瘍性で硬結端部を有する結節として臨床的には存在していた。各症例に
おいて、評価期間は1ヶ月を越えた。各患者は、30日間1日3回の200 mgの四銀テ
トラオキシド軟膏３％による治療を開始した。

【００６７】結果群I：この群の各患者は、治療の7日目までに潰瘍化結節の治癒過程を示した。
もはや刺激を具象化することは不可能であり、光沢色はより暗色化し正常皮膚に
より近くなった。治療の12日目までに、潰瘍は全く観察できず、瘢痕化過程が始
まっていた。治療15日目で採取された対照化生検により、損傷からの変質形成細
胞が正常発現細胞によって置換わっていることが示された。結節は0.5 cmよりも
小さかった。治療24日目までに、結節は観察できず、丘疹組織の淡色領域のみを
示した。30日目で実施した生検対照により、変質形成細胞の痕跡のない正常基底
細胞組織が明白であった。再発は、30日試験では観察されなかった。群II：この群の各患者は、乾燥過程が始まり結節が末梢刺激領域の徴候を示す
のを停止した時の治療15日までに、結節中での変化を示した。治療16日目で実施
した生検により、新たに形成された細胞による変質形成細胞の低減が示された。
正常細胞に対する変質形成細胞量は治療30日目までに逆転し始め、潰瘍性結節は
消失し、僅かな淡色領域が示されたのみであった。30日目に実施した生検におい
ては、疾患組織の80％が正常規定細胞に置換わっていることが示されたが、変質
形成細胞の存在も示された。30日での治療後評価においては、以前の皮膚損傷は
、臨床的には何も示されなかった。

【００６８】実施例12：本発明に従う異形成母斑の治療年齢25〜40歳の10人の患者は、生検により、異形成母斑を有すると臨床的に診
断された。これらの患者を2群に分けた。群Iは、5〜10 mmの皮膚損傷を有する6人の患者を含んでいた。群IIは、12 mmよりも大きい皮膚損傷を有する4人の患者を含んでいた。疾病は、皮膚上に良く発生していた。 3質量％の四銀テトラオキシドを含有する石油ゼリーを、各患者1日2回の疾患
皮膚領域全部への約100 mgの投与量で、両群に塗布した。両群の観察を30日間行
って、状態のさらなる変化がないことを確認した。

【００６９】結果の要約群I：治療開始の36時間以内で、損傷の色および大きさが変化、即ち、より小
さい斑点に戻り始めた。6日目までに、異形成母斑はもはや観察できなかった。8
日までに、生検を実施し、新たな正常メラノサイトを確認した。各患者の試験期
間中の評価において、さらなる変化は報告されなかった。群II：治療の4日目までに、変化が起り始めた。斑点からの色が消失し始め、
斑点も小さくなっていた。15日目までに、新たな生検を行い、正常メラノサイト
が確認され、損傷はもはや観察できなかった。各患者は、30日間、その状態にお
いてさらなる変化を何ら示さなかった。結論として、早期診断により、本発明に従う良好で急速な治療結果が得られ、
有意な有害作用の報告もなかったものと信じている。また、損傷が大きいほど、
長い治療時間を要した。上記の結果は、悪性黒色腫の90％が異形成母斑に由来す
ることから、四銀テトラオキシド治療が悪性黒色腫を予防するのに有効であるこ
とも示していた。

【００７０】実施例13：細胞毒性腫瘍細胞増殖試験および評価独立の研究所が、細胞毒性腫瘍細胞増殖試験および評価を実施した。白血病K5
62の培養物を、0.5、1.5、10、50、100、500および1000 ppmの四銀テトラオキシ
ド濃度の培地に対してインビトロ試験をした。上記テトラオキシドを純粋ジメチルスルホキシド中に分散させ、次いで、培養
培地中でホリファーム(Holipharm)NPS緩衝液、pH＝7.4 (デラウェア州ウィルミ
ントンのHolipharm International社)で希釈して上述の最終アッセイ濃度を得た
。上記緩衝液の頭文字NPSは、非ホスフェート非塩水を表す。培養培地は、90％
のRPMIと10％のウシ胎児血清を含んでいた。癌培養物は、American Type Cultur
e Collection (ATCC)により提供された細胞系から取得し、37℃で空気雰囲気下
に5％CO₂と共にインキュベートした。培養物は、細胞系出展ATCCCCL-243のヒト
慢性骨髄性白血病であった。

【００７１】実際の評価に関しては、細胞増殖分析は、生存可能な細胞がアラマーブルー(a
lamar blue)を酸化(非蛍光、ブルー)形から還元(蛍光、レッド)形に変化させる
能力に基づいていた。手順の詳細は、Journal of Immunological Methods 170 (
1994)におけるS. Ansar Ahmed等による論文中に記載されている。結果は、下記
のとおりであった： IC₅₀（50％抑制濃度）＝ 2.2 ppm TGL（総増殖抑制）＝ 4.6 ppm LC₅₀（50％致死濃度）＝ 6.0 ppm 上記の方法を、細胞名SK-MEL-5を有する出展ATCCHTB-70のヒト悪性黒色腫細胞
系にも応用した。培養培地は、90％の最少必須培地と10％のウシ胎児血清を含ん
でいた。結果は、下記のとおりである。 IC₅₀（50％抑制濃度）＝ 3.7 ppm TGL（総増殖抑制）＝ 4.9 ppm LC₅₀（50％致死濃度）＝ 6.5 ppm

【００７２】 ^aIC₅₀（50％抑制濃度）は、処理細胞の数または質量の時間零からの増加が試
験終了時においてビヒクル対照における相応する増加の僅か50％であった試験化
合物濃度である。^bTGL（総増殖抑制）は、試験終了時の処理細胞の数または質量
が時間零での数または質量に等しかった試験化合物濃度である。^cLC₅₀（50％致
死濃度）は、試験終了時の処理細胞の数または質量が時間零での数または質量の
半分であった試験化合物濃度である。表1.1は、本試験からの他細胞の結果を示
す。

【００７３】表1.1：推定IC₅₀、TGIおよびLC₅₀

【００７４】本発明の好ましい実施態様を上記説明において例示して来たけれども、本発明
は上記の開示した実施態様に限定するものではなく、部分および要素の数多くの
再配列および修正が本発明の精神を逸脱することなく可能であることを理解すべ
きである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/44 Ａ６１Ｋ 47/44 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 (31)優先権主張番号０９／５５２，１７２ (32)優先日平成12年４月18日(2000．4．18) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／２１４，５０３ (32)優先日平成12年６月28日(2000．6．28) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C076 AA08 BB31 BB32 CC27 DD34 EE51 4C086 AA01 AA02 HA01 HA07 HA09 HA10 HA11 HA21 HA30 MA01 MA04 MA05 MA17 MA21 MA23 MA28 MA31 MA35 MA37 MA52 MA55 MA56 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】動物における1種以上の癌症状または異形成増殖を予防、治
療または管理する方法において、動物に、少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬上許容し得る誘
導体をそのような症状を治療するのに治療上有効な量と時間で投与すること、各
金属オキシド化合物またはその誘導体が第1原子価状態を有する第1金属カチオン
と第2の異なる原子価状態を有する第2金属カチオンとを含むことを特徴とする上
記方法。
【請求項２】上記少なくとも1種の金属オキシド化合物が少なくとも1種の
電子活性金属オキシド化合物を含む請求の範囲第1項記載の方法。
【請求項３】上記少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬上
許容し得る誘導体が、Bi(III、V)オキシド、Co(II、III)オキシド、Cu(I、III)
オキシド、Fe (II、III)オキシド、Mn(II、III)オキシド、Pr(III、IV)オキシド
またはAg(I、III)オキシドの少なくとも1種を含む請求の範囲第2項記載の方法。
【請求項４】癌症状または異形成増殖が全身性であり、動物が哺乳動物で
ある請求の範囲第1項記載の方法。
【請求項５】上記金属オキシド化合物またはその誘導体を静脈注射または
点滴により投与し、動物がヒトである請求の範囲第1項記載の方法。
【請求項６】投与が皮下、筋肉内、または動物の血液流への点滴による請
求の範囲第4項記載の方法。
【請求項７】上記金属オキシド化合物またはその誘導体を、血液流中に約
1〜約75 ppmの上記金属オキシド化合物またはその誘導体を与えるのに十分な量
で投与する請求の範囲第5項記載の方法。
【請求項８】上記金属オキシド化合物またはその誘導体を約30分〜約300
分に亘って点滴により投与して有害副作用を抑制する請求の範囲第6項記載の方
法。
【請求項９】上記金属オキシド化合物またはその誘導体を、少なくとも1
種の他の化学療法剤と併用して投与する請求の範囲第1項記載の方法。
【請求項１０】上記少なくとも1種の他の化学療法剤を上記金属オキシド
化合物またはその誘導体と同時に投与する請求の範囲第8項記載の方法。
【請求項１１】上記癌症状または異形成増殖が、結腸癌、肺癌、咽喉癌、
乳癌、腎臓癌、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、脳癌、肝癌、皮膚癌、睾丸
癌、胃癌、副腎癌、卵巣癌、甲状腺癌、気管支癌、気管癌、目癌、骨癌、子宮頚
癌、口腔癌、軟質組織癌、下垂体癌、骨髄腫、直腸癌、食道癌、白血病、リンパ
腫、癌性線維腫瘍、非癌性線維腫瘍、または肝癌の少なくとも1種を含む請求の
範囲第1項記載の方法。
【請求項１２】上記癌が、転移した皮膚癌を含む請求の範囲第4項記載の
方法。
【請求項１３】上記金属オキシド化合物またはその誘導体を、調整された
放出ビヒクルによって投与する請求の範囲第1項記載の方法。
【請求項１４】上記調整された放出ビヒクルを、動物の肝臓の適切な機能
に影響を与えることなしに患者に対し治療上有効量の金属オキシド化合物または
その誘導体を与えるのに適切な位置で体内に埋め込む請求の範囲第11項記載の方
法。
【請求項１５】上記金属オキシド化合物またはその誘導体が、添加過硫酸
塩を実質的に含まない請求の範囲第1項記載の方法。
【請求項１６】患者の皮膚に関連する1種以上の癌症状または異形成増殖
を予防、治療または管理する方法において、患者の皮膚に、少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬上許容し
得る誘導体をそのような癌症状を治療するのに治療上有効な量と時間で投与する
こと、各金属オキシド化合物またはその誘導体が第1原子価状態を有する第1金属
カチオンと第2の異なる原子価状態を有する第2金属カチオンとを含むことを特徴
とする上記方法。
【請求項１７】上記少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬
上許容し得る誘導体が、Bi(III、V)オキシド、Co(II、III)オキシド、Cu(I、III
)オキシド、Fe (II、III)オキシド、Mn(II、III)オキシド、Pr(III、IV)オキシ
ドまたはAg(I、III)オキシドの少なくとも1種を含む請求の範囲第16項記載の方
法。
【請求項１８】上記少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬
上許容し得る誘導体が、添加過硫酸塩を実質的に含まない請求の範囲第16項記載
の方法。
【請求項１９】上記癌症状または異形成増殖が、異形成母斑、神経線維腫
症、基底細胞癌腫、扁平細胞癌腫または黒色腫の少なくとも1つを含む請求の範
囲第16項記載の方法。
【請求項２０】上記癌症状または異形成増殖が、癌症候群または癌素因に
関連する症状を含む請求の範囲第16項記載の方法。
【請求項２１】上記少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬
上許容し得る誘導体を分散させたキャリヤー媒体をさらに含み、その治療上有効
量が上記キャリヤー媒体の質量基準で約50 ppm〜約500,000 ppmである請求の範
囲第16項記載の方法。
【請求項２２】上記キャリヤー媒体が、石油ゼリーまたは鉱油を含む請求
の範囲第21項記載の方法。
【請求項２３】上記少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬
上許容し得る誘導体を粉末の形で投与する請求の範囲第16項記載の方法。
【請求項２４】治療上有効量が約400 ppm〜100,000 ppmである請求の範囲
第16項記載の方法。
【請求項２５】投与が局所または経皮である請求の範囲第16項記載の方法
。
【請求項２６】組成物を皮膚に直接局所投与する請求の範囲第25項記載の
方法。
【請求項２７】上記少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬
上許容し得る誘導体が、過剰の流失なしで皮膚に対する製薬組成物の付着性を増
大させるのに十分なチクソトロピック剤をさらに含む請求の範囲第26項記載の方
法。
【請求項２８】投与が、上記金属オキシドまたはその製薬上許容し得る誘
導体を、皮膚表面のcm²当り約10 mg〜約500 mgの投与量で皮膚に塗布することを
含む請求の範囲第16項記載の方法。
【請求項２９】雌性動物の子宮頚部に関連する1種以上の癌症状を予防、
治療または管理する方法において、上記子宮頚部に、少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬上許容
し得る誘導体をそのような症状を治療するのに治療上有効な量と時間で投与する
こと、各金属オキシド化合物またはその誘導体が第1原子価状態を有する第1金属
カチオンと第2の異なる原子価状態を有する第2金属カチオンとを含むことを特徴
とする上記方法。
【請求項３０】上記少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬
上許容し得る誘導体が、Bi(III、V)オキシド、Co(II、III)オキシド、Cu(I、III
)オキシド、Fe (II、III)オキシド、Mn(II、III)オキシド、Pr(III、IV)オキシ
ドまたはAg(I、III)オキシドを含む少なくとも１種の電子活性金属酸化物化合物
を含む請求の範囲第29項記載の方法。
【請求項３１】上記少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬
上許容し得る誘導体が、添加過硫酸塩を実質的に含まない請求の範囲第31項記載
の方法。
【請求項３２】上記少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬
上許容し得る誘導体を上記子宮頚部に直接投与する請求の範囲第31項記載の方法
。
【請求項３３】上記少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬
上許容し得る誘導体を分散させたキャリヤー媒体をさらに含み、その治療上有効
量が上記キャリヤー媒体の質量基準で約50 ppm〜約500,000 ppmである請求の範
囲第32項記載の方法。
【請求項３４】上記キャリヤー媒体が石油ゼリーを含む請求の範囲第33項
記載の方法。
【請求項３５】上記少なくとも1種の金属オキシド化合物またはその製薬
上許容し得る誘導体を、所望の有効性を得ると共に望ましくない副作用を実質的
に抑制するのに十分な量で投与する請求の範囲第29項記載の方法。