CZ2002729A3

CZ2002729A3 - Pouľití dexrazoxanu, výrobek obsahující dexrazoxan, způsob léčení lupénky a způsob výroby léku

Info

Publication number: CZ2002729A3
Application number: CZ2002729A
Authority: CZ
Inventors: Iervant Zarmanian; Jadranka Rogan-Grgas
Original assignee: Cyathus Exquirere Pharmaforschungs Gmbh
Priority date: 1999-09-10
Filing date: 2000-09-08
Publication date: 2002-07-17
Also published as: AU7286500A; BR0013921A; HRP20020201A2; HUP0202791A2; BG106428A; WO2001019358A3; EE200200128A; RU2002106874A; MXPA02002486A; WO2001019358A2; HRPK20020201B1; CN1378451A; SK2802002A3; EP1214073A2; EE04871B1; CA2384685A1; KR20020035131A; PL354980A1; HUP0202791A3

Description

Použití dexrazoxanu, výrobek obsahující dexrazoxan, způsob léčení lupénky a způsob výroby léku

Oblast techniky

Tento vynález se vztahuje na farmaceutické prostředky založené na 1,2-bis(3,5-dioxopiperazin-1-yl)propanu a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

1,2-bis(3,5-dioxopiperazin-1-yl)propan má vzorec

a může existovat v d-izomerické formě, l-izomerické formě a v racemické dl-formě.

Dosavadní stav techniky

Racemická dl-forma 1,2-bis(3,5-dioxopiperazin-1-yl)propanu je známa jako razoxan. Sloučeniny tohoto druhu patří do rodiny bis-dioxopiperazinů, které byly známy po dlouhou dobu, zvláště jako protinádorová činidla. Tato třída sloučenin, jejich použití a příprava jsou popsány v např. GB-1 234 936, GB-1 374 979, EP-A1 256 137, EP-A1 230 474, EP-A2 014 327 a EP-A1 125 475.

Bis-díoxopiperaziny představují lipofilní deriváty EDTA (kyselina ethylendiaminotetraoctová), sloučeniny známé jako chelatační činidlo. Bis-dioxopiperaziny vykazují inhibiční aktivitu pro topoizomerázu II, která je pravděpodobně odpovědná za protinádorovou aktivitu těchto léků. Jakožto bifunkční alkylační činidla, způsobují tyto léky zastavení mitózy během fáze G2 nebo v časné profázi buněčného cyklu. D-optický izomer razoxanu je znám jako dexrazoxan. V současné klinické praxi se dexrazoxan používá pro zabránění srdečního onemocnění indukovaného doxorubicinem u pacientek s metastatickou formou rakoviny prsu.

• · • ·

Dexrazoxan je komerčně dostupný jako hydrochloridová sůl od Chiron, lne pod registrovanou obchodní značkou Cardioxane. Diskuze o chemických, biologických a klinických aspektech dexrazoxanu a ostatních bis-dioxopiperazinů je možno nalézt vCurrent Medicinal Chemistry (1998) 5, 1-28. GB 1 234 935 je jedna z nejstarších publikací o bis-dioxopiperazinech a popisuje jejich přípravu cyklizaci odpovídajících tetrakarboxamidomethylových derivátů pomocí zahřívání s kyselinou polyfosforečnou. Terapeutické spektrum těchto léků zahrnuje určité formy rakoviny, včetně leukemie, a určitých nemaligních forem proliferační choroby.

Pro přípravu dexrazoxanu byly popsány dva hlavni způsoby (patent US 3 941 790). Při prvním způsobu jsou kyselina 1,2-diaminopropantetraoctová a formamid společně zahřívány za vzniku cyklického produktu. Při druhém způsobu je odpovídající tetraamidový derivát výše uvedené tetrakyseliny zahříván v kyselině polyfosforečné nebo fenolu, což také vede k cyklizaci sloučeniny (viz dříve zmíněný patent GB 1 234 935).

Jsou známy jiné způsoby přípravy dexrazoxanu, např. patent US 4 764 614 nebo EP-A-0 330 381.

Příprava lyofilizovaného prostředku obsahujícího dexrazoxan, který je stabilní a méně citlivý ke světlu, je podrobně popsán v patentu US 5 760 039.

Lupénka je chronická kožní choroba, která je charakterizována vytvářením šupin a zánětem. Příčina lupénky není známa, ale současný výzkum naznačuje, že se pravděpodobně jedná o autoimunitní chorobu. Lupénka je vážný a nepříjemný stav, pro který neexistuje lék a ne všechny léčebné postupy jsou u každého jedince účinné.

Lupénka může být velice bolestivá, ale bolest není problémem jediným. Pacienti také trpí po duševní stránce. Způsobuje člověku fyzické omezení, zohavení a zdlouhavé každodenní ošetřování vždy vyžaduje velmi mnoho času. Běžné jsou rozpaky, nespokojenost, obava a deprese. V extrémních případech vede ztráta sebeúcty k úplnému stranění se společnosti. Existují různé formy dočasné úlevy, které však fungují s různým stupněm úspěšnosti. Ošetřování a léčení podáváním léků jsou často časově náročné a drahé, jedna věc je však jistá: příznaky se mohou objevit a mizet, ale téměř vždy se znovu objeví. Jedná se o celoživotní chorobu.

Lupénka je léčena za použití přístupu, který je někdy nazýván „1-2-3“ přístup. Krok 1 je léčení místní, krok 2 je fototerapie a krok 3 je systémové léčení. V současné době léky předepisované pro systémové léčení jsou imunosupresivní činidla methotrexát a cyklosporin, hydroxy močoví na a retinoidy.

Methotrexát a cyklosporin mají nepříjemné a potenciálně nebezpečné vedlejší účinky. Navíc všechny tyto ošetřovací postupy zanechávají pacienty s periodicky se vracející lupénkou a protože různí pacienti odpovídají na jednotlivé ošetřovací postupy různým způsobem, bylo by velice vítáno mít v léčebném arzenálu další zbraně.

V roce 1976 D. J. Atherton (Lancet, ii, 1296, 1976) poprvé navrhl pro léčení lupénky použití racemického razoxanu (ÍCRF-159). Přehled terapeutického užití razoxanu v případě lupénky je možno nalézt v British Journal of Dermatology (1980), 102, 307. Lék má relativně dobrou účinnost a je dobře snášen, ale byly zaznamenány některé nepříjemné vedlejší účinky a určitá toxicita. Proto bylo podávání léku doporučováno pouze za přísně kontrolovaných podmínek. Horton a Wells (British Journal of Dermatology (1983), 109,669-673) znovu popsali poměrně dobrý úspěch při léčbě razoxanem, avšak u značné části pacientů bylo léčení zastaveno pro relativně vážné vedlejší účinky. Nejčastěji pozorovaným vedlejším účinkem byl abnormálně malý počet neutrofilů v krvi, což je potenciálně smrtelná ztráta neutrofilních leukocytů (podmnožina leukocytů), o kterém bylo publikováno, že nastává u řady pacientů, a to dokonce i při nízkých dávkách, které ani nepostačují k regulování lupénky. Jinými vedlejšími účinky bylo vypadávání vlasů, zvedání žaludku, průjem, krvácení z nosu, tvoření vředů na nohou, letargie, bolesti hlavy a výskyt šupinatých kožních nádorů, vycházejících z výstelky (epiteliomů).

Kvůli těmto a dalším komplikacím, které vznikají po dlouhodobém podávání, nebylo léčení razoxanem dále vyvíjeno a v současné době není pro léčení lupénky doporučováno. Proto dosávadní známé poznatky o razoxanu byly takové, že jej není možné používat bezpečně a současně účinně pro léčení lupénky.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě ukázáno, že samotný optický d-izomer 1,2-bis(3,5dioxopiperazin-1-yl)propanu, dexrazoxan, může být pro léčení lupénky použit bezpečně a účinně. Naše studie skutečně ukazují, že výsledky léčení jsou u některých pacientů skutečně pozoruhodné, kdy dochází k úlevě od nebojící se lupénky po období při nejmenším jednoho roku. V klinických testech nebyly dosud zaznamenány žádné vážné vedlejší účinky, přičemž u převážné většiny pacientů nedochází ke vzniku neutropenie a nebyly zaznamenány případy zvracení, zvedání žaludku nebo průjmu.

Podle předloženého vynálezu, nový farmaceutický prostředek pro léčení lupénky obsahuje jako aktivní složku dexrazoxan nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo masťovým základem.

Vynález také zahrnuje způsob léčení lupénky u pacienta, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství dexrazoxanu, d-izomeru 1,2-bis(3,5-dioxopiperazin-1yl)propanu, sloučeniny vzorce

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález je dále popsán s odvoláním na průvodní obrázek 1, který je grafickou prezentací průměrné hodnoty (n=7) rozsahu lupénky a indexu obtíží (PAŠI) v průběhu léčebného protokolu, který má tři cykly podávání dexrazoxanu.

Způsob léčení může obsahovat podávání dexrazoxanu pomocí injekce nebo infúze (nebo jinou cestou vnitřního podávání) v denní dávce například mezi 250 mg a 1750 mg, a v jednom vhodném protokolu zahrnuje podávání dexrazoxanu ve zvyšujících se dávkách, například první denní dávku v počátečním období až do např. 5 dní, druhou denní dávku v druhém období až do např. 5 dní a třetí denní dávku v třetím období až do např. 5 dní. Počáteční, druhé a třetí období mohou být vzájemně oddělené a s výhodou jsou dlouhá jeden nebo dva dny; jedno z počátečního, druhého a třetího období nevyžaduje nějaké léčebné protokoly. První denní dávka je obvykle od 250 mg do 750 mg (např. 500 mg), druhá denní dávka je obvykle od 750 mg do 1250 mg (např. 1000 mg) a třetí denní dávka je obvykle od 1250 mg do 1750 mg (např. 1500 mg).

V každém případě, nejvýhodnější protokoly pro interní, např. parenterální, podávání dexrazoxanu, zahrnují podávání dexrazoxanu v intervalech, například ····· ftftft ftft ·· • · · · · · · · · • · · · · · ·· • · ftft ······· ft · s intervalem mezi obdobími podávání od 5 do 20 dní, běžněji od 8 do 16 dní a nejvýhodněji od 10 do 14 dní, např. 12 dní. Jak již bylo naznačeno, období podávání může trvat dva po sobě následující dny, přičemž dexrazoxan je podáván v každém z nich. Alternativně může být použito jednodenní období podávání, nebo období podávání delší více než dva dny, v těchto případech může být dexrazoxan podáván po všechny tyto dny nebo pouze v některých z nich. Zvláště výhodné protokoly obsahují tři od sebe oddělená období podávání, například dva dny dlouhá a/nebo oddělená intervaly 12 dní; tedy protokol se může skládat ze tří cyklů, znázorněných na obrázku

1. Protokoly pro podávání mohou být podle potřeby opakovány, například po uplynutí období dlouhého měsíc až rok nebo více. Parenterální podávání je vhodné provádět pomocí infúze nebo injekce, a dexrazoxan je obvykle (ale nikoli výlučně) podáván ve formě soli.

Dávkování může být v průběhu léčení měněno, například zvýšeno. Zvláště může být dávkování zvýšeno po prvním období podávání v protokolu popsaném v předcházejícím odstavci, pokud počáteční pacientova odpověď není dostatečná. Je vhodné, když je dospělému podávána dávka od 250 mg do 750 mg každý den během dvoudenního počátečního období podávání, poté může být dávka udržována na stejné výši nebo může být zvýšena (např. na 750 mg až 1250 mg). Po druhém období podávání může být dávka ve třetím období podávání udržována na stejné výši nebo pokud je to nezbytné, tak může být zvýšena (nebo dokonce snížena). Je vhodné, nikoli však nezbytné, když je dávkování měněno po krocích 500 mg.

Hmotnosti a hmotnostní procenta dexrazoxanu, specifikované v této přihlášce, označují hydrochlorid dexrazoxanu, tj. se týkají dexrazoxanu ve formě hydrochloridové soli. Pokud je používána alternativní forma, je vhodné provést úpravu dávkování na základě relativních molekulových hmotností těchto dvou forem.

V jedné skupině způsobů podávání je proto dexrazoxan podáván nitrožilně nebo jinak pomocí injekce nebo infúze. V současné praxi jsou roztoky pro injekce nebo infúze připraveny rekonstituováním lyofilizovaného dexrazoxanu těsně před podáváním. Lyofilizát je vhodně balen v množství, které odpovídá dávce, která bude použita, a balení obsahující od 750 mg do 1250 mg nebo od 1250 mg do 1750 mg jsou všechna ve vynálezu zahrnuta. Vynález také zahrnuje použití dexrazoxanu pro přípravu tekutých dexrazoxanových přípravků ve formě, která je připravené k použití a podávání takových tekutých přípravků (roztoků).

• * • Β Β ΒΒΒ Β*·· • Β ΒΒΒΒ ΒΒ ·

Β Β « · ΒΒΒΒΒΒΒ · *

Β Β ΒΒΒ ΒΒΒ θ ΒΒΒ β ΒΒΒΒ· ΒΒΒΒ

V rámci jiné skupiny způsobů použití je dexrazoxan podáván místně, na kůži nebo skrz kůži, tj. ve formě masti, pleťové vody nebo náplasti. Jiné způsoby obsahují orální podávání dexrazoxanu, například ve formě tablet. Dexrazoxan může být podáván ve formě čípku. Jinou možností je podávat dexrazoxan jako přípravek pro místní použití, například jako mast, krém nebo gel. Koncentrace dexrazoxanu není kritická. Avšak některé přípravky pro místní použití obsahují alespoň 0,1 hmotnostních % a obvykleji obsahují od 0,25 hmotnostních % a zvláště od 0,5 hmotnostních % do 5 hmotnostních % dexrazoxanu nebo více. Jedna skupina přípravků obsahuje 1 až 2 hmotnostní % dexrazoxanu. Vynález zahrnuje přípravky upravené pro místní podávání, kvůli vyloučení orálního nebo parenterálního podávání nebo podávání pomocí injekce nebo infúze. Přípravky pro místní použití jsou vhodně baleny v tubách až do 100 g, s připojeným návodem, jak je použít pro léčení lupénky.

Přípravky pro místní použití mohou zkušebně obsahovat běžné nosiče. Jako příklad, který však neomezuje rozsah vynálezu, je možno uvést, že masti mohou obsahovat vodu a jeden nebo více hydrofobních nosičů, vybraných ze skupiny zahrnující tekutý parafín, polyoxyethylenalkyléter, propylenglykol a bílou vazelínu. Složení nosičů v krémech jsou v typickém případě založeny na vodě a bílé vazelíně, v kombinaci s glycerolem a více minoritními složkami, například jedním nebo více monostearátem glycerínu, PEG-monostearátem glycerínu a cetylstearylalkoholem. Gely mohou být kupříkladu připraveny za pomoci izopropylalkoholu a vody, je vhodné, když je to v kombinaci s minoritními složkami, například s jedním nebo více deriváty glycerolu a hydroxyethylcelulózy.

Dexrazoxan může být používán v kombinované terapii, například s nesteroidními protizánětlivými léky, inhibitorem TNF nebo vitaminem. Vynález proto zahrnuje produkty, zvláště ty které obsahují místně používané přípravky, obsahující dexrazoxan a činidlo vhodné pro léčení lupénky nebo zmírňující její příznaky, jako kombinovaný prostředek, který je možno použít při souběžném, odděleném nebo postupném způsobu léčení lupénky. Výsledným produktem může být přípravek pro místní podávání, obsahující kombinaci dvou nebo více aktivních činidel.

V průběhu klinického testu bylo pozorováno rychlé zlepšení příznaků spojených s nemocí, a to dokonce u zvláště odolávajících případů, u kterých probíhala lupénka po dlouhou dobu. Svrbění se zmenšilo několik hodin po prvním podání a po další dávce prakticky zmizelo. Vytváření šupin bylo potlačeno, zmizelo mokvání, tloušťka postižené oblasti byla výrazně zmenšena a pacienti byli zbaveni bolesti v kloubech.

Pacienti vykazovali zřetelné subjektivní a objektivní reakce, jako je 25 až 30% ústup poškození na kůži, bez toho, že by trpěli známými vedlejšími účinky razoxanu.

Výhodným přípravkem je sterilní roztok pro injekci nebo infúzi, mohou být také použity masti, pleťové vody, formy pro orální podávání, náplasti a čípky.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je ilustrován následujícími příklady: Klinické testy, které ukazují účinnost dexrazonu:

Příklad 1:

Tento pacient, muž starý 55 roků, měl za sebou dvacetiletý průběh lupénky. Nemoc vypukla po mentálním stresu (ztráta blízké osoby) formou vyrážky na vlasové části hlavy. Od samého počátku nemoci byl pacient intenzivně léčen vitamíny B₁₂, B₆, B₂ a vápníkem. Byla u něho uměle vyvolávána zvýšená tělesná teplota pomocí injekčního podávání pyrogenů, methotrexátu, různými mastmi (např. salycilová mast) za dohledu dermatologa na specializované klinice. Navzdory léčbě se vyrážka lupénky rozšířila na trup, horní a dolní končetiny a byla doprovázena zřetelným celkovým svěděním. U pacienta prakticky nedocházelo ke zmírnění projevů. Doprovodnými chorobami byla hypertenze II stupně a chronická cholecystopankreatitida.

Při první prohlídce si pacient stěžoval na svrbění po celém těle (které mělo za následek nespavost) a na bolesti ve velkých kloubech (hlavně v kolenou). Kůže na zádech, hýždích, hrudi a ramenech byla pokryta zarudlou, uhrovitou vyrážkou s bílým povlakem (odlupování pokožky). Podobná, avšak méně intenzivní vyrážka byla vidět na nohách. Všeobecný pacientův stav, hematologický a biochemický profil byly v rozmezí normálu.

V prvním a druhém dnu léčebného cyklu pacient dostal první dávky cardioxanu (dexrazoxan.HCI) v dávce 500 mg každý den pomocí intravenozní kapkové infúze. Patnáctý den pacient oznámil zmírnění svrbění několik hodin po prvním podání cardioxanu. Svrbění prakticky zmizelo po příští dávce cardioxanu, tj. 1000 mg podaných 16. den. U pacienta bylo shledáno zmírnění vytváření šupin, vymizení • ··· · · · · ·· ·· • · · ··· ···» » fl fl··· ·· · • · ·· ·····«· · · mokvání, zmírnění hypernie, vyhlazování vyrážky a úplné vymizení bolesti v kloubech.

Pacient poprvé za dlouhé období nemoci dobře spal. Účinek stále přetrvával při prohlídce 29. a 30. den, kdy pacient obdržel poslední dvě injekce cardioxanu, každou obsahující 1500 mg této látky.

Při poslední prohlídce, prováděné 29. den, bylo u pacienta zjištěno vyhlazení vyrážky, vymizení některých poranění a objevení se oblastí pokožky, která má normální vzhled (až 2 cm v průměru, zvláště na dolních končetinách). Bylo diagnostikováno celkové snížení kožních poranění o 25 až 30 %. Svrbění, ačkoli se krátce navrátilo přibližně 1,5 týdne po podání prvních dvou injekcí, se již po 3. a 4. injekci znovu neobjevilo, stejně tak se neobjevila bolest kloubů. Po žádné injekcí nedošlo k žádným nepříznivým účinkům.

Příklad 2:

Tento pacient, muž ve věku 50 let, trpěl od svých 25 let celkovou lupénkou. Vyrážka se objevila napřed na hlavě a pravé horní končetině a později se rozšířila na trup a horní končetiny. Pacient byl léčen podobně jako pacient popisovaný v příkladě 1. Navíc u něho byla prováděna UV terapie, peloidové obklady, sirovodíkové koupele, ale bez trvalého účinku. Pacient neměl žádnou současně probíhající chorobu kromě tělesné slabosti, arytmie a hypertrofie levé komory. Kůže na zádech, v oblasti beder a ramen byla pokryta vzájemně splývajícími, zarudlými pupínky, puchýřovitými a odlupujícími se ránami. Vyrážka na straně prsou a na dolních končetinách byla převážně zarudlá a méně výrazná. Poranění na kůži pokrývaly asi 50 % povrchu těla. Pacient si nestěžoval na svrbění.

Pacient obdržel 6 intravenózních, kapacích injekcí s cardioxanem podle následujícího schématu:

1. a 2. den po 500 mg cardioxanu,

15. a 16. den po 1000 mg cardioxanu,

29. a 30. den po 1500 mg cardioxanu.

Při prohlídce provedené 15. a 29. den bylo u pacienta zjištěno mírné zlepšení zarudnutí na zádech. Ostatní rány nevykazovaly změnu. Nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky.

Φ Φ Φ Φ Φ · · * φφ · φ φ φ φ φφφ · ♦ · φ φ φ φ φ φ φ φ · · φ φ φφ φ φ φ · φ φ φ φ * • · φφφ φφφ φφφ φ φφ φ Φ· φφφφ

Příklad 3:

Tato pacientka, žena ve věku 37 let, měla za sebou 16 let historie této nemoci, která se u ní projevila po umělém přerušení těhotenství a duševním stresu. Vyrážka lupénky se objevila na vlasové části hlavy a krku a šířila se dále na tělo. Pacientce bylo prováděno sluneční ozařování, ale pouze s dočasným účinkem. Pacientka prodělala 4 hospitalizace, při nichž byla prováděna léčba pomocí vitamínů, vápníku a různých mastí. Po období intenzivního stresu z důvodu ztráty blízké osoby, choroba u pacientky znovu prudce propukla a objevila se zarudlá poranění, pokrývající většinu těla. Pacientka také v minulosti prodělávala periodické záchvaty alergické astmatické bronchitidy.

Při první prohlídce v den 1 byla u pacientky pozorována souvislá zarudlá papulózní vyrážka lupénky s odlupováním na přední straně břicha (pod záhybem pod prsy), na tříslech, na bedrech a kříži, na hýždích a na dolních končetinách, prudké svrbění a přerývané dýchání (astmatická bronchitida). Význačné bylo také zřetelné zvýšení počtu eozinofilních leukocytů.

Pacientka dostala 6 intravenózních, kapacích injekcí s cardioxanem podle protokolu, uvedeného v příkladu 2. Při prohlídce 15. den pacientka uváděla úplné vymizení svrbění pokožky 2. nebo 3. den po první injekci cardioxanu. Dolní polovina břicha a rovněž horní kvadranty hýždí byly prakticky bez vyrážky. Po injekcích cardioxanu nebyly zaznamenány žádné nepříznivé účinky, kromě slabé bolesti podél žíly v místě injekce.

Při prohlídce 30. den byla u pacientky zjištěna kompletní regrese asi 80 % vyrážky, se zbytkovou depigmentací v bederní a křížové oblasti a na nohou. Svrbění stále nebylo pociťováno. Přes současně existující alergický stav pacientky nebyly uváděny žádné nepříznivé účinky.

Příklad 4:

V klinické studii byla hodnocena účinnost a snášenlivost dexrazoxanu u pacientů s nehojící se lupénkou.

Po vyšetření obdrželi vhodní pacienti, ve dvou po sobě následujících dnech, pomocí intravenózní infúze 500 mg Cardioxanu®. Byli prohlíženi za 7 a 14 dnů po prvním dnu léčení. Pacientům byl aplikován druhý cyklus léčení, který se skládal buď z 500 mg Cardioxanu®, podaného pomocí intravenózní infúze ve dvou po sobě • ·· to to· to ··· ···♦ • · ···· ·· · • * ·· ······· ♦ to ·· ··· · · · ··· · ·· * ·· ···· následujících dnech (jednalo se o 15. a 16. den), pokud došlo ke kompletní odezvě, nebo z 1000 mg Cardioxanu®, podaného pomocí intravenózní infúze ve dvou po sobě následujících dnech (jedná se o 15. a 16. den), pokud došlo k nekompletní odezvě.

Třetí cyklus léčby byl podán po stejném časovém intervalu (jednalo se o 29. a 30. den). Pacienti, u kterých došlo ke kompletní odezvě, obdrželi stejnou dávku, jako ve druhém cyklu, zatímco jeden pacient, který nevykazoval žádnou odezvu, obdržel dvě dávky po 1500 mg.

Primárním ukazatelem účinnosti bylo procento redukce rozsahu oblasti kůže ovlivněné lupénkou a snížení intenzity jejího účinku, což bylo určováno pomocí standardizovaného hodnocení PAŠI (oblast postižená lupénkou a index Sl).

Do studie bylo zahrnuto sedm pacientů a všichni z nich prodělali dvoutýdenní období sledování. Na začátku léčení bylo hodnocení PAŠI v rozmezí mezi 23,1 a 44,1, přičemž průměrné skóre bylo 31,9. Většina pacientů projevovala na léčení odezvu, kromě jednoho z nich, který byl k léčení naprosto rezistentní. Na konci třetího léčebného cyklu se hodnocení PAŠI pohybovalo v rozmezí mezi 3,4 a 29,7, přičemž průměrné skóre bylo 11,4.

Jedenáct týdnů po začátku léčení bylo průměrné snížení v PAŠI 65%, přičemž maximální snížení bylo 88% a jeden případ byl rezistentní. Snášenlivost k léčení byla vynikající a nebyly oznámeny žádné vážné nepříznivé odezvy. Dále terapie pomocí Cardioxanu® měla, ve srovnání s terapií pomocí Cyklosporinu A (který je standardním lékem při této indikaci a byl dříve v klinice používán), za následek lepší a rychlejší zmírnění příznaků spojených s lupénkovou artritidou.

Výsledky jsou ukázány v tabulce 1 a graficky znázorněny na obrázku 1.

φφ · φφφ · • ΦΦΦ φ φ φ φφφφ φ φ φφφ · • · φ φ φ φ φ φφφφ

Tabulka 1

Účinek léčby Cardioxanem na PAŠI (oblast postižená lupénkou a index SI)

Skóre PAŠI a číslo pacienta/iniciály
prohlídka č.	1 / HH	2/MR	3/MZ	4/PH	5/PZ	6/FJ	7/DJ
v1	23,1	43,6	29,8	27,0	29,1	44,1	26,6
v4	11,3	36,3	18,4	18,6	16,9	24,8	23,6
v7	7,7	23,1	11,6	13,5	9,9	20,3	23,0
v9	6,5	15,6	9,7	10,8	9,3	15,6	21,8
v10	6,5	12,3	7,1	12,0	7,8	15,6	28,5
v11	5,6	14,0	6,5	5,2	3,4	15,3	29,7

průměrné skóre PAŠI na počátku léčení (n = 7): ξ = 31,9 průměrné skóre PAŠI po 7 týdnech (n = 7): ξ = 11,4 průměrné snížení skóre PAŠI (n = 7): 65 %

Ze sedmi léčených pacientů byla po prvním týdnu léčení pouze u jednoho z nich diagnostikována mírná, reverzibilní leukopenie (přibližně 3x10E9 buněk na litr, to bylo klasifikováno jako stupeň I). Tato neutropenie po dalším týdnu zmizela a počty byly od té doby dále normální. Všichni ostatní pacienti měli počty bílých krvinek normální. Hodnocení toxicity bylo prováděno podle kritéria WHO: stupeň 0 (netoxické, základní hodnota, počet více než 4x10E9), stupeň 1 (mírná) až stupeň 4 (nejprudší). Nebyly zaznamenány žádné případy zvracení, zvedání žaludku nebo průjmu.

Podle nejčerstvějších informací je většina pacientů jeden měsíc po poslední injekci stále ve stavu remise. Tři pacienti nebyli zcela vyléčeni, ale nemoc má tak mírný projev, že může být snadno léčena běžnými léčebnými prostředky, jako jsou například masti. Všichni tito pacienti dříve velmi trpěli svojí lupénkou, která byla k jiným způsobům léčení odolná.

V jiné studii, která probíhá již po delší dobu, ze tří pacientů s odolnou lupénkou je po jednom roce jeden pacient stále relativně bez postižení a příznaků. Tento pacient, který dříve trpěl obtížnou odolnou lupénkou, může být léčen běžnými změkčujícími

99 9 prostředky. Dexrazoxan má proto schopnost poskytnout pozoruhodně dlouhodobou úlevu od odolné lupénky a vykazuje nízkou úroveň vedlejších účinků.

Příklad 5

Je připraven roztok pro infúzi:

Cardioxan® je k dispozici v lahvičce z hnědého skla o objemu 36 ml. Každá lahvička obsahuje 500 mg lyofilizované aktivní látky, soli dexrazoxanu s kyselinou chlorovodíkovou. Pro uvedení do původního stavu je obsah každé lahvičky rozpuštěn v 25 ml sterilní vody pro injekce. Obsah se za mírného míchání rozpustí během několika minut. pH výsledného roztoku je přibližně 1,6.

Pro infúzi je potřeba roztok dále zředit. Výhodné jsou mléčnan sodný UP (0,16 M) nebo Ringerův roztok BP s mléčnanem pro infúze. Oba roztoky poskytují infúzní tekutinu s přijatelným pH.

Ředění 4 lahviček Cardioxanu® (uvedení do původního stavu)
Roztok	Objem (ml)	PH	Celkový objem po zředění (ml)
Mléčnan sodný UP (0,16 M)	500	4,66	600
300	4,47	400
100	3,80	200
Ringerův roztok BP s mléčnanem	500	3,45	600
400	3,19	500
300	2,85	400
100	2,14	200

Příklad 6:

Jsou připraveny tablety následujícího přípravku:

mg/tabietu

Cardioxan® 100 mg

Avicel® (mikrokrystalická celulóza) 16 mg fc *· ♦ • fc · • · škrob hydroxypropylmethylcelulóza stearan hořečnatý polyvinylpyrrolidon koloidní kysličník křemičitý mg 3 mg 1 mg 0,6 mg 0,3 mg • fcfcfc·· fc · ♦ • fc fc fc · · · fcfc · fcfcfc fc fcfcfc •fc 9999

Polovina z celkového množství hydroxypropylmethylcelulózy, polyvinylpyrrolidonu a dostatečné množství vody jsou smíšeny dohromady a míchány, dokud se nerozpustí (pojivový roztok). Cardioxan®, škrob a zbytek hydroxypropylmethylcelulózy jsou smíšeny v granulátoru a míchány po dobu 10 minut. Granulační proces je zahájen rozprášením pojivového roztoku. Po rozprášení a homogenizování je produkt v tomto přístroji sušen a vyjmut, když je jeho obsah vody menší než 2,8 až 3,0 %. Granulát prochází přes oscilační granulátor, který je vybaven nerezovým sítem 1,2 mm. Granulát je během 20 minutového rotování smíchán se škrobem, mikrokrystalickou celulózou a koloidním kysličníkem křemičitým. Je přidán stearan hořečnatý a je smíchán s granulátem. Konečný produkt je lisován po 130 mg na rotační tabletovací jednotce, vybavené čočkovitými raznicemi o průměru 10 mm.

Příklad 7:

Je připravena mast následujícího složení:

g/100 g masti

Cardioxan®	1,5 g
tekutý parafin	10g
polyoxyethylen-20-stearyléter	15g
propylenglykol	5g
bílá vazelína	40 g
čištěná voda	28,5 g

Cardioxan® je uveden do původního stavu v chladné vodě. Ostatní složky jsou roztaveny při teplotě 60 °C a míchány. Je přidán Cardioxan® a produkt je míchán do zchladnutí.

• »· · • · · • · · · • 9··φ · ·

Příklad 8:
Je připraven krém následujícího složení	g/100 g krému
Cardioxan®	1 g
glycerinmonostearan (Tegin M®)	4g
PEG-20-glycerinmonostearan (Tagat S2®)	7g
cetylstearylalkohol	6g
viskózní parafin	7,5 g
bílá vazelína	25 g
glycerol 85%	10 g
síran hořečnatý heptahydrát	0,5 g
čištěná voda	39 g

Glycerinmonostearan, PEG-20-glycerinmonostearan, cetylstearylalkohol, parafin a vazelína jsou zahřátý na 60 °C a míchány. Menší část vody je rychle zahřáta do varu a ochlazena na 60 °C, jsou přidány síran hořečnatý a glycerol a míchány. Cardioxan® je uveden do původního stavu v jiné části vody a je přidán k roztoku. Nyní je ze dvou fází v emulgátoru připravena emulze a po ochlazení je získán homogenní krém.

Příklad 9:

Je připraven gel následujícího složení:

g/100 g gelu

Cardioxan® 1,2 g isopropylalkohol 20 g glycerol 100% 2g hydroxyethylcelulóza 1,8 g čištěná voda 75 g

Polovina z celkového množství vody a glycerolu jsou zahřátý na 50 °C; je přidána hydroxyethylcelulóza a směs je míchána, dokud není získán homogenní gel. Cardioxan® je uveden do původního stavu ve zbytku vody a je přidán za konstantního míchání. Gel je ochlazen na 25 °C, je k němu přidán isopropylalkohol a směs je míchána pod vakuem, dokud není získán homogenní gel.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití dexrazoxanu, d-izomeru 1,2-bis(3,5-dioxopiperazin-1-yl)propanu, nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, na výrobu léku pro léčení lupénky, přičemž tato sloučenina má vzorec
2. Použití podle nároku 1, přičemž fyziologicky přijatelnou solí je dexroxan.HCI.
3. Použití podle nároků 1 nebo 2, přičemž lék je použitelný pro injekci nebo infúzi.
4. Použití podle nároku 3, přičemž lék obsahuje prášek pro uvedení do původního stavu roztoku před injekcí.
5. Použití podle nároků 1 nebo 2, přičemž lék je ve formě, kterou lze podat místně, transdermálně nebo perkutánně.
6. Použití podle nároku 5, přičemž lék je ve formě masti, pleťové vody nebo náplasti.
7. Použití podle nároků 1 nebo 2, přičemž lék je ve formě podávané perorálně.
8. Použití podle nároků 1 nebo 2, přičemž lék je ve formě čípku.
9. Použití podle nároků 3 nebo 4, přičemž lék je v jednotkové dávkové formě a obsahuje mezi 250 a 750 mg (např. 500 mg) dexrazoxanu, počítáno jako hydrochlorid dexrazoxanu.

« ·« · trt · ··« «··· • · ···· ·· * • rt < · · ·«·· rtrt· · ·· · · · ·♦· • rtrt· ♦· · ·♦ ··· ·
10. Použití podle nároků 3 nebo 4, přičemž lék je v jednotkové dávkové formě a obsahuje mezi 750 a 1250 mg (např. 1000 mg) dexrazoxanu, počítáno jako hydrochlorid dexrazoxanu.
11. Použití podle nároků 3 nebo 4, přičemž lék je v jednotkové dávkové formě a obsahuje mezi 1250 a 1750 mg (např. 1500 mg) dexrazoxanu, počítáno jako hydrochlorid dexrazoxanu.
12. Použití podle nároku 11, kdy lék je ve formě místně aplikovatelného přípravku, a dexrazoxan je v léku v koncentraci od 0,1 do 5 hmotnostních procent.
13. Použití podle nároku 11, kdy lék je upraven pro místní podávání pro vyloučení orálního nebo parenterálního podávání nebo podávání pomocí injekce nebo infúze.
14. Použití podle nároků 1 nebo 2, přičemž lék je ve formě podávané injekčně nebo infúzně a je upraven pro podávání dospělému člověku podle protokolu obsahujícího:

a) podání léku pomocí infúze nebo injekce v dávce mezi 250 a 750 mg, počítáno jako hydrochlorid dexrazoxanu;

b) následující den je podán lék pomocí infúze nebo injekce v dávce mezi 750 a 1250 mg, počítáno jako hydrochlorid dexrazoxanu;

c) následující den je podán lék pomocí infúze nebo injekce v dávce mezi 1250 a 1750 mg, počítáno jako hydrochlorid dexrazoxanu.
15. Výrobek speciálně obsahující místně nebo parenterálně podávaný přípravek, v y značující se tím, že obsahuje dexrazoxan nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl a činidlo vhodné pro léčbu lupénky nebo zmírňující její příznaky, jako kombinovaný prostředek pro současné, oddělené nebo postupné použití při léčbě lupénky.
16. Způsob léčení lupénky u pacienta, vyznačující se tím, že obsahuje podávání pacientovi terapeuticky účinného množství dexrazoxanu, d-izomeru 1,2bis(3,5-dioxopiperazin-1-yl)propanu, sloučeniny vzorce • · to · nebo jeho fyziologicky přijatelné soli.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že dexrazoxan je podáván společně s fyziologicky přijatelným ředidlem, nosičem nebo masťovým základem.
18. Způsob podle nároků 16 nebo 17, vyznačující se tím, že fyziologicky přijatelnou solí je dexroxan.HCI.
19. Způsob podle kteréhokoli z nároků 16 až 18, vy z n a č u j í c í se t í m, ž e dexrazoxan je podáván pomocí injekce nebo infúze.
20. Způsob podle kteréhokoli z nároků 16 až 18, vyznačující se tím, že dexrazoxan je podáván místně, transdermálně nebo perkutánně.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že dexrazoxan je ve formě masti, pleťové vody nebo náplasti.
22. Způsob podle kteréhokoli z nároků 16 až 18, vyznačující se tím, že dexrazoxan je podáván orálně.
23. Způsob podle kteréhokoli z nároků 16 až 18, vyznačující se tím, že dexrazoxan je ve formě čípku.
24. Způsob podle kteréhokoli z nároků 16 až 23, vy z n a č u j í c í se t í m, ž e pacient je dospělý a způsob obsahuje krok podání dexrazoxanu pomocí infúze nebo injekce v dávce mezi 250 a 750 mg, počítáno jako hydrochlorid dexrazoxanu.

• ·»·· 99 9 99 ·· • t »··· · · · • · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 999 9999 9 9 9 · • · · 9 9 9 9 9

999 · ·* · ·· 9999
25. Způsob podle kteréhokoli z nároků 16 až 24, vy z n a č u j I c í se 11 m, ž e pacient je dospělý a způsob obsahuje krok podání dexrazoxanu pomocí infúze nebo injekce v dávce mezi 750 a 1250 mg, počítáno jako hydrochlorid dexrazoxanu.
26. Způsob podle kteréhokoli z nároků 16 až 25, vyznačující se tím, že pacient je dospělý a způsob obsahuje krok podání dexrazoxanu pomocí infúze nebo injekce v dávce mezi 1250 a 1750 mg, počítáno jako hydrochlorid dexrazoxanu.
27. Způsob podle kteréhokoli z nároků 16 až 23, vyznačující se tím, že pacient je dospělý a způsob obsahuje kroky:

a) podání dexrazoxanu pomocí infúze nebo injekce v dávce mezi 250 a 750 mg, počítáno jako hydrochlorid dexrazoxanu;

b) následující den je podán dexrazoxan pomocí infúze nebo injekce v dávce mezi 750 a 1250 mg, počítáno jako hydrochlorid dexrazoxanu; a

c) následující den je podán lék pomocí infúze nebo injekce v dávce mezi 1250 a 1750 mg, počítáno jako hydrochlorid dexrazoxanu.
28. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že dexrazoxan je podáván místně.
29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že dexrazoxan je podáván jako místní přípravek, obsahující od 1 do 2 hmotnostních procent dexrazoxanu, počítáno jako hydrochlorid dexrazoxanu.
30. Způsob výroby léku pro léčení lupénky, vyznačující se tím, že obsahuje zpracování dexrazonu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli do formy takového léku.
31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že dále obsahuje znak (znaky) kteréhokoli jednoho nebo více z nároků 2 až 14.