JP2003519150A

JP2003519150A - 新規なイミダゾ［１，３，５］トリアジノン類及びその使用

Info

Publication number: JP2003519150A
Application number: JP2001549398A
Authority: JP
Inventors: ニーベーナー，ウルリヒ; ハニング，ヘルムート; ランペ，トマス; エス−ザエド，マツエン; シユミツト，グンター; ビシヨフ，エルビン; デムボウスキ，クラウス; ペルツボルン，エリザベト; シユレマー，カール−ハインツ
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-12-24
Filing date: 2000-12-12
Publication date: 2003-06-17
Also published as: WO2001047928A2; CA2395548A1; BR0017043A; EP1244673A2; CN1434825A; US20050043303A1; TR200201638T2; AU781028B2; US7091203B2; US6803365B2; PL356848A1; WO2001047928A3; US20030195210A1; IL150022A0; MXPA02006240A; KR20020062770A; AU2842001A

Abstract

(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）の新規なイミダゾ［１，３，５］トリアジノン類、それらの製造方法及び薬剤としての、特にサイクリックＧＭＰ代謝性ホスホジエステラーゼの阻害剤としてのそれらの使用に関する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規なイミダゾ［１，３，５］トリアジノン類、それらの製造方法
及び薬剤、特にｃＧＭＰ代謝性ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ−ｍｅｔａｂｏ
ｌｉｚｉｎｇｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ）の阻害剤としてのそれ
らの使用に関する。

【０００２】イミダゾ［１，３，５］トリアジノン類の合成は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（
１９７９），４４（１０），１７４０−２；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７９
），４４（２２），３８３５−９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８１），４６
（１８），３６８１−５及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｓｙｎｏｐ．（１９９４）
，（３），９６−７に記載されている。これらの刊行物はなんらの生物学的効果
も報告していない。

【０００３】抗ウイルス及び／又は抗腫瘍効果を有するイミダゾ［１，３，５］トリアジノ
ン類はＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９８７），６（４
）．６６３−７８；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），２７（３）
，２５９−６６；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），３０（
５），１３４１−９；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），３８（１８），３
５５８−６８及びＢｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９６）．６
（２），１８５−８に記載されている。これらの参考文献に記載されている化合
物は多くはグアニン又はグアノシン類似体として製造されており、それ故一般に
２位置で−ＮＨ₂、−ＳＨ又は−Ｈにより置換されている。記載されている化合
物のどれも２位置にフェニル環又は置換されたフェニル環を含有しない。記載さ
れている化合物のどれもホスホジエステラーゼに対する阻害効果を有することは
報告されていない。

【０００４】本発明に従う化合物は、サイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸代謝性
ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ−ＰＤＥｓ）の効力のある阻害剤（ｉｎｈｉｂ
ｉｔｏｒｓ）である。Ｂｅａｖｏ及びＲｅｉｆｓｎｙｄｅｒの命名法（Ｔｒｅｎ
ｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１１，１５０−１５５，１９９０）
に従えば、これらのホスホジエステラーゼはホスホジエステラーゼアイソエンザ
イムＰＤＥ−Ｉ、ＰＤＥ−ＩＩ及びＰＤＥ−Ｖである。

【０００５】ｃＧＭＰの濃度の増加は、治療、凝固防止（ａｎｔｉａｇｇｒｅｇａｔｏｒｙ
）、血栓防止（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ）、増殖防止（ａｎｔｉｐｒｏｌ
ｉｆｅｒａｔｉｖｅ）、血管痙攣防止（ａｎｔｉｖａｓｏｓｐａｓｔｉｃ）、血
管拡張（ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｙ）、ナトリウム排泄増加（ｎａｔｒｉｕｒｅ
ｔｉｃ）及び利尿（ｄｉｕｒｅｔｉｃ）効果をもたらすことができる。それは血
管及び心臓変力（ｃａｒｄｉａｃｉｎｏｔｒｏｐｙ）、心臓リズム（ｃａｒｄ
ｉａｃｒｈｙｔｈｍ）及び心臓における刺激伝導の短期又は長期モジュレーシ
ョンに対する効果を及ぼすことができる（Ｊ．Ｃ．Ｓｔｏｃｌｅｔ，Ｔ．Ｋｅｒ
ａｖｉｓ，Ｎ．ＫｏｍａｓａｎｄＣ．Ｋｕｇｎｉｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．
Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ（１９９５），４（１１），１０８１−１１００）。
ｃＧＭＰ−ＰＤＥｓの阻害は勃起を強めることもできる。それ故、これらの化合
物は勃起機能不全（ｅｒｅｃｔｉｌｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）を処置するの
に適当である。

【０００６】今回、本発明は、一般式（Ｉ）

【０００７】

【化１９】

【０００８】式中、Ｒ¹は４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状アルキルを表し、Ｒ²は４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状アルキルを表すか、又は（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキルを表し、Ｒ³は水素又は４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状アルキルを表
し、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一であるか又は相異なりそして水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキ
シもしくはヒドロキシルを表すか又は（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルを表し、該（Ｃ₁〜
Ｃ₈）−アルキルは場合によりヒドロキシルもしくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ
により又は式

【０００９】

【化２０】

【００１０】ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一であるか又は相異なりそして水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキ
ルを表す、の基により、同じ基もしくは異なる基で（ｉｄｅｎｔｉｃａｌｌｙｏｒｄｉ
ｆｆｅｒｅｎｔｌｙ）３回まで置換されていてもよく、及び／又は、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルはそれ自体場合によりフェニル又はフェ
ノキシにより置換されていてもよく、該フェニル又はフェノキシはそれ自体場合
によりハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシもしくは（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）−アルキルにより又は式−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、ここで、Ｒ⁸及びＲ⁹は同一であるか又は相異なりそして水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）
−アルキルを表す、の基により、同じ基又は異なる基で１〜３回置換されていてもよく、あるいは、Ｒ⁴は水素又はメチルを表し、そしてＲ⁵は式

【００１１】

【化２１】

【００１２】の基を表すか、又はフェニルを表し、該フェニルは場合によりハロゲン、アセチルもしくは（Ｃ₁
〜Ｃ₆）−アルコキシにより、又は式

【００１３】

【化２２】

【００１４】ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は同一であるか又は相異なりそして水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アル
キルを表し、Ｒ¹²及びＲ¹³は同一であるか又は相異なりそして水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アル
キルを表す、の基により、同じ基又は異なる基で３回まで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、式

【００１５】

【化２３】

【００１６】の基を形成し、ここで、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は同一であるか又は相異なりそしてヒドロキシル、水素又は場合
によりヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルを表し、又は、Ｒ¹⁴は水素を表し、そしてＲ¹⁵は式

【００１７】

【化２４】

【００１８】の基を表し、又は、Ｒ¹⁴とＲ¹⁵は一緒になって式＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ₃の基を形成し、Ｒ¹⁶は水素又は場合によりヒドロキシルにより置換されていてもよい（Ｃ₁〜
Ｃ₆）−アルキルを表すか、又はＳ、Ｎ及び／又はＯの群からの３個までのヘテ
ロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環を表す、の新規なイミダゾ［１，３，５］トリアジノン類及びそれらの塩、Ｎ−オキシド
及び異性体形態（ｉｓｏｍｅｒｉｃｆｏｒｍｓ）に関する。

【００１９】本発明に従う化合物は、お互いに像と鏡像の関係にある（エナンチオマー）か
又はお互いに像と鏡像の関係にない（ジアステレオマー）立体異性体形態で存在
することができる。本発明はエナンチオマー及びジアステレオマーの両方及びそ
れらのそれぞれの混合物に関する。ジアステレオマーと全く同様に、ラセミ形態
を既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離させることができる。

【００２０】本発明に従う物質は、塩として存在することもできる。本発明の関係において
は、生理学的に無害な塩が好ましい。

【００２１】生理学的に無害な塩は、本発明に従う化合物と無機酸又は有機酸との塩である
ことができる。無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸との塩、又
は有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば、酢酸、マレイン酸、フマル酸、
リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸もしくは安息香酸、又はメタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレ
ンジスルホン酸との塩が好ましい。

【００２２】生理学的に無害の塩は、同等に良好に本発明に従う化合物の金属塩又はアンモ
ニウム塩であることができる。例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムも
しくはカルシウム塩及びアンモニアから誘導されるアンモニウム塩、又は有機ア
ミン、例えば、エチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはト
リエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ア
ルギニン、リシン、エチレンジアミンもしくは２−フェニルエチルアミンが特に
好ましい。

【００２３】（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを表す。好ましい
ものとして挙げることができるこれらはシクロプロピル、シクロペンチル及びシ
クロヘキシルである。

【００２４】（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル及び（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルは、それぞれ１〜８個、１〜６個及び１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分
岐状アルキル基を表す。例として挙げることができるこれらは、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルである。１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分
岐状アルキル基が好ましい。１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状アルキ
ル基が特に好ましい。

【００２５】（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状ア
ルコキシ基を表す。例として挙げることができるこれらは、メトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−
ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びｎ−ヘキソキシである。１〜４個の炭素原子を有
する直鎖又は分岐状アルコキシ基が好ましい。１〜３個の炭素原子を有する直鎖
又は分岐状アルコキシ基が特に好ましい。

【００２６】ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。フッ素、塩素及び臭
素が好ましい。フッ素及び塩素が特に好ましい。

【００２７】Ｓ、Ｏ及び／又はＮの群からの３個までのヘテロ原子を有する５〜６員芳香族複素環は、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チエニル、フリル、
ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル又はイミダゾリルを表す。ピリジル、ピリ
ミジル、ピリダジニル、フリル及びチエニルが好ましい。

【００２８】Ｒ¹がメチル又はエチルを表し、Ｒ²が３個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状アルキルを表すか、又は（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキルを表し、Ｒ³が３個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状アルキルを表し、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一であるか又は相異なりそして水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキ
シもしくはヒドロキシルを表すか又は（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルを表し、該（Ｃ₁〜
Ｃ₇）−アルキルは場合によりヒドロキシルもしくは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ
により又は式

【００２９】

【化２５】

【００３０】ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一であるか又は相異なりそして水素又はメチルを表す、の基により、同じ基もしくは異なる基で３回まで置換されていてもよく、及び／又は、（Ｃ₁〜Ｃ₇）−アルキルはそれに関する限り場合によりフェニル
又はフェノキシにより置換されていてもよく、該フェニル又はフェノキシはそれ
自体場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシもしく
は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルにより又は式−ＳＯ₂ＮＨ₂の基により、同じ基又は異
なる基で１〜３回置換されていてもよく、あるいは、Ｒ⁴は水素又はメチルを表し、そしてＲ⁵は、式

【００３１】

【化２６】

【００３２】の基を表すか、又はフェニルを表し、該フェニルは場合によりフッ素、塩素、アセチルもしくは（
Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシにより又は式

【００３３】

【化２７】

【００３４】ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は同一であるか又は相異なりそして水素又はメチルを表し、Ｒ¹²及びＲ¹³は同一であるか又は相異なりそして水素又はメチルを表す、の基により、同じ基又は異なる基で３回まで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、式

【００３５】

【化２８】

【００３６】の基を形成し、ここで、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は同一であるか又は相異なりそしてヒドロキシル、水素又は場合
によりヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルを表し、又は、Ｒ¹⁴は水素を表し、そしてＲ¹⁵は式

【００３７】

【化２９】

【００３８】の基を表し、又は、Ｒ¹⁴とＲ¹⁵は一緒になって式＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ₃の基を形成し、Ｒ¹⁶は水素又は場合によりヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₅）
−アルキルを表すか、又はピリジル、ピリミジル、フリル、ピリル又はチエニル
を表す、一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び異性体形
態が好ましい。

【００３９】Ｒがメチル又はエチルを表し、Ｒ²がｎ−プロピルを表すか又はシクロペンチルを表し、Ｒ³はメチル、エチル又はｎ−プロピルを表し、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一であるか又は相異なりそして水素、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキ
シもしくはヒドロキシルを表すか又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルを表し、該（Ｃ₁〜
Ｃ₆）−アルキルは場合によりヒドロキシルもしくは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシ
により又は式

【００４０】

【化３０】

【００４１】ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一であるか又は相異なりそして水素又はメチルを表す、の基により、同じ基もしくは異なる基で３回まで置換されていてもよく、及び／又は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルはそれに関する限り場合によりフェニル
又はフェノキシにより置換されていてもよく、該フェニル又はフェノキシはそれ
自体場合によりフッ素、ヒドロキシルもしくはメトキシにより又は式−ＳＯ₂Ｎ
Ｈ₂の基により、同じ基又は異なる基で１〜３回置換されていてもよく、あるいは、Ｒ⁴は水素又はメチルを表し、そしてＲ⁵は、式

【００４２】

【化３１】

【００４３】の基を表すか、又はフェニルを表し、該フェニルは場合によりフッ素、アセチルもしくはメトキシ
により又は式

【００４４】

【化３２】

【００４５】ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は同一であるか又は相異なりそして水素又はメチルを表し、Ｒ¹²及びＲ¹³はメチルを表す、の基により、同じ基又は異なる基で３回まで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、式

【００４６】

【化３３】

【００４７】の基を形成し、ここで、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は同一であるか又は相異なりそしてヒドロキシル、水素又は式 −（ＣＨ₂）₂−ＯＨの基を表し、又は、Ｒ¹⁴は水素を表し、そしてＲ¹⁵は式

【００４８】

【化３４】

【００４９】の基を表し、又は、Ｒ¹⁴とＲ¹⁵は一緒になって式＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ₃の基を形成し、Ｒ¹⁶は水素、ピリミジル又は式−（ＣＨ₂）₂−ＯＨの基を表す、一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び異性体形
態は特に好ましい。

【００５０】本発明に従う下記の化合物は極めて特に好ましい。

【００５１】

【表４】

【００５２】

【表５】

【００５３】更に、一般式（ＩＩ）

【００５４】

【化３５】

【００５５】式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記した意味を有する、の化合物を、まず最初に、適当ならば不活性溶媒中で、適当ならば塩基の存在下
に、クロロスルホン酸（ＣｌＳＯ₃Ｈ）との反応により一般式（ＩＩＩ）

【００５６】

【化３６】

【００５７】式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記した意味を有する、の化合物に転化し、そして最後の段階で、一般式（ＩＶ）ＨＮ−Ｒ⁴Ｒ⁵ （ＩＶ）式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は上記した意味を有する、のアミンと反応させる、一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物を製造する方法が見いだされた。

【００５８】本発明に従う方法は、例として下記式スキームによって説明することができる
。

【００５９】

【化３７】

【００６０】個々の段階に適当な溶媒は反応条件下に変化しない慣用の有機溶媒である。こ
れらの溶媒は、好ましくは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン
、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエーテル、又は炭化水素、例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油
留分、又はハロゲノ炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テ
トラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼ
ン、又は酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタン又はピリジンを包含する。同様に
、上記した溶媒の混合物を使用することが可能である。

【００６１】一般に、反応温度は相対的に広い範囲にわたって変えることができる。一般に
、使用される温度は−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜７０℃の範囲内にあ
る。

【００６２】一般に、本発明に従うプロセス段階は標準圧力下に行われる。しかしながら、
正の圧力下に又は負の圧力下に（例えば、０．５〜５バールの範囲内の）該プロ
セス段階を行うことも可能である。

【００６３】反応は、例えば、０℃〜室温の温度範囲内で標準圧力下に行うことができる。

【００６４】一般式（ＩＩ）の化合物は新規であり、そしてＮａＯＣ₂Ｈ₅／Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ系に
おいて、一般式（Ｖ）

【００６５】

【化３８】

【００６６】式中、Ｒ¹は上記した意味を有する、の化合物を、一般式（ＶＩ）Ｒ²−ハロゲン（ＶＩ）式中、Ｒ²は上記した意味を有する、の化合物と反応させて、一般式（ＶＩＩ）

【００６７】

【化３９】

【００６８】式中、Ｒ¹及びＲ²は上記した意味を有する、の化合物を得、次いで同様にＮａＯＣ₂Ｈ₅／Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ系において、一般式（ＶＩＩＩ）

【００６９】

【化４０】

【００７０】式中、Ｒ³は上記した意味を有する、の化合物との反応を行って、一般式（ＩＸ）

【００７１】

【化４１】

【００７２】式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記した意味を有する、の化合物を得、そして最後に不活性溶媒中でヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）及びクロロ
トリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）の存在下に環化させる、ことにより製造することができる。

【００７３】個々の段階に適当な溶媒は反応条件下に変化しない慣用の有機溶媒である。こ
れらの溶媒は、好ましくは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン
、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエーテル、又は炭化水素、例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油
留分、又はハロゲノ炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テ
トラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼ
ン、又は酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタン又はピリジンを包含する。同様に
、上記した溶媒の混合物を使用することが可能である。

【００７４】一般に、反応温度は相対的に広い範囲にわたって変えることができる。一般に
、使用される温度は−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜７０℃の範囲内にあ
る。

【００７５】一般に、本発明に従うプロセス段階は標準圧力下に行われる。しかしながら、
正の圧力下に又は負の圧力下に（例えば、０．５〜５バールの範囲内の）該プロ
セス段階を行うことも可能である。

【００７６】反応は、例えば、０℃〜室温の温度範囲内で標準圧力下に行うことができる。

【００７７】一般式（ＩＩＩ）の化合物は新規でありそして上記した如くして製造すること
ができる。

【００７８】一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は
それ自体知られているか又は慣用の方法を使用して製造することができる。

【００７９】一般式（ＩＸ）の化合物のいくらかは新規でありそして慣用の方法を使用して
製造することができる。

【００８０】一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物は予測不可能であった価値ある薬理学的活
性スペクトルを示す。

【００８１】それらは、ｃ−ＧＭＰ代謝性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩ、ＰＤＥＩ
Ｉ及びＰＤＥＶ）の１つ又はいくつかを阻害する。これはｃ−ＧＭＰの増加を
もたらす。種々の細胞、組織及び器官におけるホスホジエステラーゼの種々の発
現並びにこれらの酵素の異なるサブセルラー位置（ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒｌ
ｏｃａｔｉｏｎ）は、本発明に従う選択的阻害剤と組み合わせて、異なるｃＧＭ
Ｐ−調節されるプロセス（ｃＧＭＰ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｃｅｓｓｅｓ
）を選択的にアドレスすることを可能とする。

【００８２】更に、本発明に従う化合物は、例えば、ＥＤＲＦ（内皮由来緩和因子）及びＡ
ＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）の如き物質の効果、ニトロ血管拡張剤の
効果及びホスホジエステラーゼ阻害剤とは別の方法でｃＧＭＰの濃度を増加させ
るすべての他の物質の効果を増大させる。

【００８３】それ故、一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物はｃＧＭＰの濃度の増加が治療と
なる疾患、即ち、ｃＧＭＰ−調節されるプロセスと関連している疾患（英語では
、通常、単に「ｃＧＭＰ関連疾患」（“ｃＧＭＰ−ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａ
ｓｅｓ”）と呼ばれる）の予防及び／又は処置に適当である。これらの疾患は心
臓血管疾患、尿生殖器系（ｕｒｏｇｅｎｉｔａｌｓｙｓｔｅｍ）の疾患及び脳
血管疾患を包含する。

【００８４】本発明の意味の範囲内では、「心臓血管疾患」という用語は、例えば、高血圧
（ｈｉｇｈｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅ）、神経細胞緊張亢進症（ｎｅｕｒ
ｏｎａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、安定及び不安定狭心症（ｓｔａｂｌｅ
ａｎｄｕｎｓｔａｂｌｅａｎｇｉｎａ）、末梢及び心臓血管疾患（ｐｅｒ
ｉｐｈｅｒａｌａｎｄｃａｒｄｉａｃｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ
ｓ）、不整脈（ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ）、血栓塞栓疾患（ｔｈｒｏｍｂｏｅｍ
ｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ）及び虚血（ｉｓｃｈｅｍｉａｓ）、例えば、心
筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、発作（ｓｔｒｏｋｅ
）、一過性及び虚血性発作（ｔｒａｎｓｉｔｏｒｙａｎｄｉｓｃｈｅｍｉｃ
ａｔｔａｃｋｓ）、狭心症（ａｎｇｉｎａｐｅｃｔｏｒｉｓ）、末梢循環障
害（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｃｉｒｃｕｉｔｏｒｙｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ
）、並びに血栓崩壊治療（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｔｈｅｒａｐｙ）、経皮
経管血管形成術（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌａｎ
ｇｉｏｐｌａｓｔｙ）（ＰＴＡ）、経皮経管冠状動脈拡張術（ｐｅｒｃｕｔａｎ
ｅｏｕｓｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌｃｏｒｏｎａｒｙａｎｇｉｏｐｌａｓ
ｔｉｅｓ）（ＰＴＣＡ）及びバイパス（ｂｙｐａｓｓ）の後の再狭窄（ｒｅｓｔ
ｅｎｏｓｉｓ）の防止、の如き疾患を包含する。

【００８５】更に、一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物は脳血管疾患に対する重要性を有す
ることもできる。これらは、例えば、脳虚血（ｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍ
ｉａ）、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、再灌流損傷（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｄａｍ
ａｇｅ）、脳損傷（ｂｒａｉｎｔｒａｕｍａ）、浮腫（ｅｄｅｍａｓ）、脳血
栓（ｃｅｒｅｂｒａｌｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）、痴呆（ｄｅｍｅｎｔｉａ）及
びアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓｄｉｓｅａｓｅ）を包含する。

【００８６】平滑筋系に対する弛緩効果は、一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物を尿生殖器
系の疾患、例えば、前立腺肥大（ｐｒｏｓｔａｔｅｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ）
及び失禁（ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）を処置するのに及び特に勃起機能不全（
ｅｒｅｃｔｉｌｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）及び女性の性的機能不全（ｆｅｍ
ａｌｅｓｅｘｕａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）を処置するのに適当ならしめ
る。

【００８７】ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）の活性ｃＧＭＰ−刺激可能なＰＤＥＩＩ（ｃＧＭＰ−ｓｔｉｍｕｌａｔａｂｌｅ
ＰＤＥＩＩ）、ｃＧＭＰ−阻害可能なＰＤＥＩＩＩ（ｃＧＭＰ−ｉｎｈｉｂ
ｉｔａｂｌｅＰＤＥＩＩＩ）及びｃＡＭＰ特異的ＰＤＥＩＶ（ｃＡＭＰ−
ｓｐｅｃｉｆｉｃＰＤＥＩＶ）をブタの心臓の心筋層（ｍｙｏｃａｒｄｉｕ
ｍ）又はウシの心臓の心筋層から単離した。Ｃａ²⁺−カルモジュリン−刺激可能
なＰＤＥＩ（ＣＡ²⁺−ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｓｔｉｍｕｌａｔａｂｌｅＰ
ＤＥＩ）をブタの大動脈、ブタの脳又は好ましくはウシの大動脈から単離した
。ｃ−ＧＭＰ特異的ＰＤＥＶをブタの小腸、ブタの大動脈、ヒトの血液の血小
板からそして好ましくはウシの大動脈から得た。精製は、本質的にＭ．Ｈｏｅｙ
ａｎｄＭｉｌｅｓＤ．Ｈｏｕｓｌａｙ，ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４０，１９３−２０２（１９９０）及びＣ．Ｌｕ
ｇｍａｎｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
，Ｖｏｌ．３５，１７４３−１７５１（１９８６）により記載の方法に従ってＰ
ｈａｒｍａｃｉａＭｏｎｏＱ^Rでのアニオン交換クロマトグラフィーによって
行った。

【００８８】酵素活性は、５ｍＭＭｇＣｌ₂、０．１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン及び
８００Ｂｑの³ＨｃＡＭＰ又は³ＨｃＧＭＰを含有する２０ｍＭトリス／ＨＣｌ緩
衝液、ｐＨ７．５中の１００μｌの試験混合物において決定される。対応するヌ
クレオチドの最終濃度は１０^-6モル／ｌである。反応は酵素を加えることにより
開始され、その際基質の約５０％が３０分のインキュベーション期間中に転換さ
れるような酵素の量が測定される。ｃ−ＧＭＰ−刺激可能なＰＤＥＩＩを試験
するために、³ＨｃＡＭＰを基質として使用しそして１０^-6モル／ｌの標識され
ていないｃＧＭＰを混合物に加える。Ｃａ²⁺−カルモジュリン依存性ＰＤＥＩ
を試験するために、１μＭのＣａＣｌ₂及び０．１μＭのカルモジュリンを更に
反応混合物に加える。１ｍＭのｃＡＭＰ及び１ｍＭのＡＭＰを含有するアセトニ
トリル１００μｌを加えることにより反応を停止させる。反応混合物１００μｌ
をＨＰＬＣにより分離しそして開裂生成物（ｃｌｅａｖａｇｅｐｒｏｄｕｃｔ
ｓ）を流動シンチレーションカウンター（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈｓｃｉｎ
ｔｉｌａｔｉｏｎｃｏｕｎｔｅｒ）を使用してオンラインで定量的に決定する
。反応速度が５０％減少する物質濃度を測定する。ＡｍｅｒｓｈａｍＬｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅにより供給された「ホスホジエステラーゼ［³Ｈ］ｃＡＭＰ−
ＳＰＡ酵素アッセイ」及び「ホスホジエステラーゼ［³Ｈ］ｃＧＭＰ−ＳＰＡ酵
素アッセイ」を試験のために更に使用した。試験は製造者により指示された実験
プロトコルを使用して行った。［³Ｈ］ｃＡＭＰ−ＳＰＡアッセイはＰＤＥＩＩ
の活性を決定するために使用され、その際酵素を活性化する目的で１０^-6Ｍｃ
ＧＭＰを反応混合物に加えた。ＰＤＥＩを測定する目的で１０^-7Ｍカルモジ
ュリン及び１μＭＣａＣｌ₂を反応混合物に加えた。ＰＤＥＶは［³Ｈ］ｃＧ
ＭＰ−ＳＰＡアッセイを使用して測定した。

【００８９】一般に、このタイプの１種又はそれ以上のホスホジエステラーゼの阻害はｃＧ
ＭＰの濃度の増加をもたらす。結果として、本化合物は、ｃＧＭＰの濃度の増加
が治療になると推定されうるすべての治療について利益がある。

【００９０】心臓血管効果の研究は正常血圧ラット及びＳＨラット及びイヌで行った。物質
は静脈内又は経口的に投与した。

【００９１】勃起誘発効果の実験は意識のあるラビット（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｒａｂｂｉ
ｔｓ）で行った［Ｈ．Ｎａｇａｎｕｍａ，Ｔ．Ｅｇａｓｈｉｒａ，Ｊ．Ｆｕｊｉ
，ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙａｎｄＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０，１７７−１８３（１９９３）。
物質は経口的に又は非経口的に投与した。

【００９２】新規な活性化合物及びそれらの生理学的に無害の塩（例えば、塩酸塩、マレイ
ン酸塩及び乳酸塩）は、不活性の、無毒性の、製薬学的に適当な担体物質又は溶
媒を使用して、既知の方法で、慣用の処方、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆
粒剤（ｇｒａｎｕｌｅｓ）、エアゾル剤、シロップ剤、乳濁液剤、懸濁液剤及び
溶液剤に転化することができる。これに関連して、治療的に有効な化合物は各場
合に全体の混合物の約０．５〜９０重量％の濃度で、即ち、特定された投与量範
囲（ｄｏｓａｇｅｒａｎｇｅ）を達成するのに十分な量で、存在することがで
きる。

【００９３】配合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）は、例えば、活性化合物を、適当ならば
乳化剤及び／又は分散剤を使用して、溶媒及び／又は担体物質で増量すること（
ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ）により製造され、その際例えば希釈剤として水を使用する
場合には、適当ならば、補助溶媒として有機溶媒を使用することが可能である。

【００９４】投与は、慣用の方法で、好ましくは経口的に、経皮的に又は非経口的に、例え
ば、舌下に（ｐｅｒｌｉｎｇｕａｌｌｙ）、頬側経路（ｂｕｃｃａｌｒｏｕｔ
ｅ）により、静脈内に、鼻に、直腸に又は吸入により行われる。

【００９５】ヒトにおける使用では、経口投与する場合には、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ
、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの用量（ｄｏｓｅｓ）が一般
に投与される。例えば、粘膜により、鼻に、頬側経路により又は吸入によるなど
の如き非経口的に投与する場合には、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ
の用量が好都合である。

【００９６】これにもかかわらず、特に体重もしくは投与経路の性質、薬剤に対する個々の
応答、その処方の性質及び投与が行われる時間もしくは間隔に依存して、適当な
らば上記した量から逸脱することが必要なことがある。かくしてある場合には、
上記した最小量より少ない量で済ませば十分でありうるが、他の場合には、上記
した上限を越えなければならない。相対的に大きな量を投与する場合には、これ
らの量を１日の経過にわたって与えられるいくつかの個々の用量に分割すること
が推奨できることがある。

【００９７】本発明に従う化合物は獣医薬において使用するのにも適当である。獣医薬で使
用する場合には、本化合物又はそれらの無毒性塩は、普通の獣医学的方法に従っ
て、適当な処方で投与することができる。獣医は、処置されるべき動物の性質に
従って、適用の性質及び用量を確立することができる。

【００９８】前駆体及び最終生成物を製造する下記の実施例において、窒素原子又は酸素原
子における１つ又はそれ以上の不飽和原子価を含有する構造式において、水素を
加えることが常に必要である。

【００９９】換言すれば、例えば、構造要素“−Ｎ−”を含有する構造においては、意味す
るものは実際には“−ＮＨ−”であり、そして例えば構造要素“−Ｏ”を含有す
る構造においては、意味するものは実際には“−ＯＨ”である。

【０１００】

【実施例】前駆体の製造実施例I エチル-2-アセチルアミノ-2-シアノペンタノエート

【０１０１】

【化４２】

【０１０２】 1.35gのナトリウム（58.8ミリモル）を200mlのエタノールに溶解し、そして生
成した溶液を０℃に冷却する。10g（58.8ミリモル）のエチルアセトアミドシア
ノアセテートを加える。透明溶液が形成した後、7.23g（58.8ミリモル）のブロ
モプロパン溶液（10mlのエタノール中）を滴下し、そして反応混合物を室温で２
時間撹拌する。7.23g（58.8ミリモル）のブロモプロパン溶液（10mlのエタノー
ル中)をもう一度加え、そして反応混合物を16時間、加熱還流する。溶媒を真空
下で除去し、そして残渣をジクロロメタンに溶解する；溶液を水で洗浄し、そし
て硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を石油エー
テルと撹拌する。吸引濾過した後、7.5g（60％）のエチル-2-アセチルアミノ-2-
シアノペンタノエートを得る。 200MHz ¹H-NMR(CDCl₃):1.00,t,3H;1.36,t,3H;1.51,m,2H;2.08,m,5H;4.34,q,2H;6
.45,s,broad,1H。実施例II 2-エトキシ-ベンゾニトリル

【０１０３】

【化４３】

【０１０４】 25g（210ミリモル）の2-ヒドロキシベンゾニトリルを、87gの炭酸カリウムお
よび34.3g（314.8ミリモル）のエチルブロミドと一緒に500mlのアセトン中で一
晩、加熱還流する。固体を濾過し、溶媒を真空下で除去し、そして残渣を真空下
で蒸留する。30.0g（97％）の無色の液体を得る。 200MHz ¹H-NMR(DMSO-D₆):1.48,t,3H;4.15,quart.,2H;6.99,dt,2H;7.15,dt,2H。実施例III 2-エトキシ-ベンズアミジンヒドロクロライド

【０１０５】

【化４４】

【０１０６】 21.4g（400ミリモル)の塩化アンモニウムを375mlのトルエンに懸濁し、そして
懸濁液を０℃に冷却する。200mlの２M トリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン
中)を滴下し、そして混合物を室温でガスの発生が終わるまで撹拌する。29.44g(
200ミリモル）の2-エトキシベンゾニトリル（実施例II）を加えた後、反応混合
物を80℃（浴）で一晩撹拌する。

【０１０７】冷却後、反応混合物は氷で冷却しながら100gのシリカゲルおよび950mlのクロ
ロホルムから成る懸濁液に加え、そして混合物を室温てで30分間撹拌する。吸引
濾過を行い、そして引き続き同量のメタノールで洗浄する。母液を蒸発させ、そ
して生成した残渣をジクロロメタンおよびメタノール（9:1）の混合物と撹拌し
、この後に固体を吸引濾過し、そして母液を蒸発させる。3.4g（76％）の無色の
固体を得る。 200MHz ¹H-NMR(DMSO-D₆):1.36,t,3H;4.12,quart.,2H;7.10,t,1H;7.21,d,1H;7.52
,m,2H;9.30,s,broad,4H。実施例IV N-[6-アミノ-2-(2-エトキシフェニル)-4-オキソ-5-プロピル-4,5-ジヒドロ-ピ
リミジン-5-イル]-アセトアミド

【０１０８】

【化４５】

【０１０９】 33gの2-エトキシベンズアミドヒドロクロライド（実施例III）を、3.97gのナ
トリウム溶液(1300mlのエタノール中）に加え、そして反応混合物を室温で45分
間撹拌する。反応混合物を濾過し、そして濾液を69.8g（329ミリモル）のエチル
2-アセチルアミノ-2-シアノペンタノエート（実施例I）溶液（800mlのエタノー
ル中）に加え、そして混合物を４時間、加熱還流する。溶媒を真空下で除去し、
そして残渣をジクロロメタンに溶解する；有機相を水および塩化ナトリウム溶液
と振盪し、そし硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去する。ク
ロマトグラフィー精製（ジクロロメタン／メタノール）により、11.57g（21％）
のN-[6-アミノ-2-(2-エトキシフェニル)-4-オキソ-5-プロピル-4,5-ジヒドロ-ピ
リミジン-5-イル]-アセトアミドを得る。 200MHz ¹H-NMR(CDCl₃):091,t,3H;1.41,m,2H;1.58,t,3H;2.07,m,5H;4.39,q,2H;7.
08,m,3H;7.53,dt;1H;8.41,dd,1H。実施例V 2-(2-エトキシフェニル)-6-メチル-8-プロピル-3H-イミダゾ[1,5-a][1,3,5]ト
リアジン-4-オン

【０１１０】

【化４６】

【０１１１】 11.41g（105ミリモル）のクロロトリメチルシランを、11.57g(35ミリモル)のN -[6-アミノ-2-(2-エトキシフェニル)-4-オキソ-5-プロピル-4,5-ジヒドロ-ピリ
ミジン-5-イル]-アセトアミド（実施例IV）の溶液（500mlのピリジン中）に加え
、そして反応混合物を室温で20分間撹拌する。16.96g（105ミリモル）のヘキサ
メチルジシラザンを加えた後、反応混合物を16時間、加熱還流する。溶媒を真空
下で除去し、そして残渣をジクロロメタンに溶解する；溶液を水および１N HCl
で抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、この後に溶媒を真空で除去する
。残渣をエーテルと撹拌し、そして固体残渣をクロマトグラフィー精製（シクロ
ヘキサン／酢酸エチル）にかける。1.655g（15％）の固体を得る。 200MHz ¹H-NMR(CDCl₃):1.02,t,3H;1.61,t,3H;1.80,hex,2H;2.80,t,2H;2.88,s,3H
,4.30,q,2H;7.05,d,1H;7.15,t,1H;7.58,dt,1H;8.39,dd,1H;10.35,s,broad,1H。実施例VI 4-エトキシ-3-(6-メチル-4-オキソ-8-プロピル-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[1,5-a
][1,3,5]トリアジン-2-イル)-ベンゼンスルホニルクロライド

【０１１２】

【化４７】

【０１１３】 1.64g（5.25ミリモル）の2-(2-エトキシフェニル)-6-メチル-8-プロピル-3H-
イミダゾ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オン（実施例VI）を氷で冷却しながら数
部に分けて3.14mlのクロロスルホン酸に加える。反応混合物を室温で16時間撹拌
し、ついでジクロロメタンで希釈し、そして氷水に注ぐ。有機相を水で洗浄し、
そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を真空で除去する。2.15g（99
％）の4-エトキシ-3-(6-メチル-4-オキソ-8-プロピル-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[1
,5-a][1,3,5]トリアジン-2-イル)-ベンゼンスルホニルクロライドを得る。 200MHz ¹H-NMR(CDCl₃):0.92,t,3H;1.34,t,3H;1.71,hex,2H;2.80,t,2H;2.96,s,3H
;4.15,q,2H;7.12,d,1H;7.73,dd,1H;7.81,d,1H;12.5,s,broad,1H。実施例VII エチル2-アセチルアミノ-2-シアノ-2-シクロペンチルエタノエート

【０１１４】

【化４８】

【０１１５】 125gのエチルアセトアミドシアノアセテート（734.6ミリモル）を室温で、17
.74g（771.3ミリモル）のナトリウム溶液（1.2リットルのエタノール中）に加え
る。透明溶液が形成した後、157.5mlのシクロペンチルブロミド（1.47モル）を
滴下する。混合物を還流下で一晩撹拌し、そして次いでロータリーエバポレータ
ーで濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、そして溶液を水で２回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮する。結晶残渣をエーテルで撹拌し、
そして吸引濾過する。収量：70.8g（理論値の40.4％） MS(DCI,NH₃):m/z(%)=256(M+H₂O)(100)¹ H-NMR(200 MHz,CDCl₃):δ=1.35(t,3H);1.55-1.82(m,7H);1.91-2.03(m,1H);2.06
(s,3H);2.37-2.50(m,1H);4.31(q,2H);6.79(s,1H)。実施例VIII N-[6-アミノ-5-シクロペンチル-2-(2-エトキシフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒ
ドロピリミジン-5-イル]-アセトアミド

【０１１６】

【化４９】

【０１１７】 5.02g(25ミリモル）の2-エトキシベンズアミジンヒドロクロライド（実施例II
I）を、0.6gのナトリウム（26.25ミリモル）の溶液（80mlのエタノール中）に加
える。室温で45分後、生成した混合物を11.91g（50ミリモル）のエチル 2-アセ
チルアミノ-2-シアノ-2-シクロペンチルエタノエートの溶液（120mlのエタノー
ル中）に濾過して入れ、そして混合物を続いて５時間、還流下で撹拌する。これ
を次いで濃縮し、そして残渣をジクロロメタンに溶解する；溶液を水で２回洗浄
し、乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物はジクロロメタン／メタノール 9:1
を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する。収量 545.4mg（理論値の6.1％） MS(DCI,NH₃):m/z(%)=357(M+H),(100)¹ H-NMR(200 MHz,CDCl₃):δ=1.45-1.90(m,12H);2.05(s,3H);2.42-2.58(m,1H);4.2
8(q,2H);6.99-7.14(m,2H);7.19(s,1H);7.53(dt,1H);8.87(dd,1H)。実施例IX 8-シクロペンチル-2-(2-エトキシ-フェニル)-6-メチル-3H-イミダゾ[1,5-a][1
,3,5]トリアジン-4-オン

【０１１８】

【化５０】

【０１１９】 1.6g（4.5ミリモル）のN-[6-アミノ-5-シクロペンチル-2-(2-エトキシフェニ
ル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロピリミジン-5-イル]-アセトアミド（実施例VIII）を
最初に64mlの無水ピリジンに導入する。1.71ml（13.5ミリモル）のクロロトリメ
チルシランを滴下し、そして混合物を続いて室温で20分間撹拌する。2.8ml（13.
5ミリモル）のヘキサメチルジシラザンを加えた後、混合物は続いて還流下で一
晩撹拌する。これを蒸発乾固し、そして残渣を80mlのメタノールに溶解する；溶
液を室温で45分間撹拌する。次いで蒸発させ、そして残渣はシクロヘキサン／酢
酸エチル 1:1を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。収量 727mg（理論値の47.5％） MS(DCI,NH₃):m/z(%)=339(M+H)(100)¹ H-NMR(200 MHz,CDCl₃):δ=1.60(t,3H);1.65-2.12(m,8H);2.89(s,3H);3.40(qui,
1H);4.29(q,2H);7.0-7.18(m,2H);7.49(dt,1H);8.48(dd,1H);10.31(bs,1H)。実施例X 4-エトキシ-3-(8-シクロペンチル-6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ
ール[1,5-a][1,3,5]トリアジン-2-イル)-ベンゼンスルホニルクロライド

【０１２０】

【化５１】

【０１２１】 372.3mg（1.1ミリモル）の8-シクロペンチル-2-(2-エトキシ-フェニル)-6-メ
チル-3H-イミダゾ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オン（実施例IX）を、数部に分
けて0.66ml（9.9ミリモル）の氷冷クロロスルホン酸に加える。引き続き混合物
を室温で一晩撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、そして氷水に注ぐ。有機相
が分離する。水性相をもう１度ジクロロメタンで抽出し、そして有機相を合わせ
、乾燥、そして蒸発させる。収量 266.5mg（理論値の55.5％） ¹H-NMR(200MHz,CDCl₃):δ=1.69(t,3H);1.70-2.14(m,8H);3.49-3.51(m,1H);4.45
(q,2H);7.24(d,1H);8.11(s,1H);9.04(d,1H);9.89(bs,1H)。活性化合物の製造実施例１ 2-{2-エトキシ-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-スルホニル]-フェ
ニル}-6-メチル-8-プロピル-3H-イミダゾ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オン

【０１２２】

【化５２】

【０１２３】 86mg（0.66ミリモル）のヒドロキシエチルピペラジンを、90mg（0.22ミリモル
）の4-エトキシ-3-(6-メチル-4-オキソ-8-プロピル-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[1,5
-a][1,3,5]トリアジン-2-イル)-ベンゼンスルホニルクロライド（実施例VI）の
溶液（５mlのジクロロメタン中）に加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌
する。クロマトグラフィー精製（ジクロロメタン／メタノール＝95:5）の後、63
mg（57％）の2-{2-エトキシ-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-スルホ
ニル]-フェニル}-6-メチル-8-プロピル-3H-イミダゾ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-
4-オンを得る。 400MHz ¹H-NMR(CDCl₃):1.00,t,3H;1.65,t,3H;1.79,hex,2H;1.90,s,broad,1H;2.5
6,t,2H;2.63,m,4H;2.80,t,2H;2.87,s,3H,3.09,s,broad,4H;3.58,m,2H;4.39,q,2H
;7.16,d,1H;7.82,dd,1H;8.70,d,1H;10.0,s,broad,1H。実施例２ 2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-6-メチル-
8-プロピル-3H-イミダゾ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オン

【０１２４】

【化５３】

【０１２５】 73mg（0.73ミリモル）のN-メチルピペラジンを、100mg(0.24ミリモル)の4-エ
トキシ-3-(6-メチル-4-オキソ-8-プロピル-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[1,5-a][1,3,
5]トリアジン-2-イル)-ベンゼンスルホニルクロライド（実施例VI）の溶液（５m
lのジクロロメタン中）に加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌する。ク
ロマトグラフィー精製（ジクロロメタン／メタノール＝95:5）後、110mg（95％
）の2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-6-メチ
ル-8-プロピル-3H-イミダゾ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オンを得る。 200MHz ¹H-NMR(CDCl₃):1.00,t,3H;1.65,t,3H;1.79,hex,2H;2.29,s,3H;2.50,m,4H
;2.80,t,2H;2.89,s,3H;3.10,m,4H;4.37,q,2H;7.13,d,1H;7.83,dd,1H;8.71,dd,1H
;10.0,s,broad,1H。実施例３ 2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-6-メチル-
8-プロピル-3H-イミダゾ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オン

【０１２６】

【化５４】

【０１２７】 83mg（0.73ミリモル）のN-エチルピペラジンを、100mg(0.24ミリモル)の4-エ
トキシ-3-(6-メチル-4-オキソ-8-プロピル-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[1,5-a][1,3,
5]トリアジン-2-イル)-ベンゼンスルホニルクロライド（実施例VI）の溶液（５m
lのジクロロメタン中）に加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌する。ク
ロマトグラフィー精製（ジクロロメタン／メタノール＝95:5）後、104mg（87％
）の2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-6-メチ
ル-8-プロピル-3H-イミダゾ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オンを得る。 200MHz ¹H-NMR(CDCl₃):1.00,t,3H;1.05,t,3H;1.65,t,3H;1.79,hex,2H;2.42,q,2H
;2.54,m,4H;2.78,t,2H;2.87,s,3H;3.09,m,4H;4.37,q,2H;7.13,d,1H;7.83,dd,1H;
8.71,dd,1H;10.0,s,broad,1H。実施例４ N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-4-エトキシ-N-メチル-3-(6-メチル
-4-オキソ-8-プロピル-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-2-イ
ル)-ベンゼンスルホンアミド

【０１２８】

【化５５】

【０１２９】 143mg（0.73ミリモル）のN-(3,4-ジメトキシフェニルエチル)-N-メチルアミン
を、100mg（0.24ミリモル）の4-エトキシ-3-(6-メチル-4-オキソ-8-プロピル--3
,4-ジヒドロ-イミダゾ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-2-イル)-ベンゼンスルホニル
クロライド（実施例VI）の溶液（５mlのジクロロメタン中）に加え、そして反応
混合物を室温で２時間撹拌する。クロマトグラフィー精製（ジクロロメタン／メ
タノール＝95:5）後、138mg（98％）のN-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル
]-4-エトキシ-N-メチル-3-(6-メチル-4-オキソ-8-プロピル-3,4-ジヒドロ-イミ
ダゾ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミドを得る。 200MHz ¹H-NMR(CDCl₃):0.95,t,3H;1.62,t,3H;1.78,hex,2H;2.83,m,10H;3.31,t,2
H;3.85,s,6H;4.35,q,2H;6.72,m,3H;7.09,d,1H;7.81,dd,1H;8.73,d,1H;10.0,s,br
oad,1H。実施例５ 4-エトキシ-N-(2-メトキシ-エチル)-3-(6-メチル-4-オキソ-8-プロピル-3,4-
ジヒドロ-イミダゾ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミド

【０１３０】

【化５６】

【０１３１】 55mg（0.73ミリモル）の2-メトキシエチルアミンを、100mg（0.24ミリモル）
の4-エトキシ-3-(6-メチル-4-オキソ-8-プロピル-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[1,5-a
][1,3,5]トリアジン-2-イル)-ベンゼンスルホニルクロライド（実施例VI）の溶
液（５mlのジクロロメタン中）に加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌す
る。クロマトグラフィー精製（ジクロロメタン／メタノール＝95:5）およびジエ
チルエーテルとの撹拌後、64mg（57％）の4-エトキシ-N-(2-メトキシ-エチル)-3
-(6-メチル-4-オキソ-8-プロピル-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[1,5-a][1,3,5]トリア
ジン-2-イル)-ベンゼンスルホンアミドを得る。 200MHz ¹H-NMR(CDCl₃):1.01,t,3H;1.65,t,3H;1.80,hex,2H;2.80,t,2H;2.88,s,3H
;3.18,t,2H;3.30,s,3H;3.46,t,2H;4.38,q,2H;7.13,d,1H;7.95,dd,1H;8.85,d,1H;
10.02,s,broad,1H。実施例６ 2-[2-エトキシ-5-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-スルホニル)-フェニル]-6-メ
チル-8-プロピル-3H-イミダゾ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オン

【０１３２】

【化５７】

【０１３３】 74mg（0.73ミリモル）の4-ヒドロキシピペリジンを、100mg（0.24ミリモル）
の4-エトキシ-3-(6-メチル-4-オキソ-8-プロピル-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[1,5-a
][1,3,5]トリアジン-2-イル)-ベンゼンスルホニルクロライド（実施例VI）の溶
液（５mlのジクロロメタン中）に加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌す
る。クロマトグラフィー精製（ジクロロメタン／メタノール＝95:5）後、100mg
（87％）の2-[2-エトキシ-5-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-スルホニル)-フェニ
ル]-6-メチル-8-プロピル-3H-イミダゾ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オンを得る
。 200MHz ¹H-NMR(CDCl₃):1.01,t,3H;1.65,m,9H;2H,2.78,t,2H;2.88,s,3H;3.00,m,2
H;3.83,s,1H;4.38,q,2H;7.15,d,1H;7.85,dd,1H;8.73,d,1H;10.02,s,broad,1H。実施例７ N-(N-ヒドロキシエチル-ピペラジニル)-[4-エトキシ-3-(8-シクロペンチル-6-
メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾール[1,5-a][1,3,5]トリアジン-2-イル
]-ベンゼンスルホンアミド

【０１３４】

【化５８】

【０１３５】 130mg（0.3ミリモル）の4-エトキシ-3-(8-シクロペンチル-6-メチル-4-オキソ
-3,4-ジヒドロ-イミダゾール[1,5-a][1,3,5]トリアジン-2-イル)-ベンゼンスル
ホニルクロライド（実施例X）を、最初に７mlのジクロロメタンに導入する。116
.2mg（0.89ミリモル）のN-ヒドロキシエチルピペラジンの加え、そして混合物を
引き続き室温で一晩撹拌する。精製はａ）シクロヘキサン／酢酸エチル 1:1、お
よびｂ）ジクロロメタン／メタノール 95:5を使用したフラッシュクロマトグラ
フィにより行う。収量：151.4mg（理論値の94.3％）Ｒｆ値＝0.477、ジクロロメタン／メタノール 95:5 MS(DCI,NH₃):m/z(％)＝531(M+H)(100)¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃):δ=1.64(t,3H);1.67-2.08(m,8H);2.35(bs,1H);2.55-2.69
(m,6H);2.87(s,3H);3.08-3.13(m,4H);3.40(qui,1H);3.59(bt,2H);4.38(q,2H);7.
18(d,1H);7.83(dd,1H);8.71(d,1H);9.97(bs,1H)。実施例８ N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル-メチル]-4-エトキシ-5-[8-シクロペ
ンチル-6-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-2
-イル)-ベンゼンスルホンアミド

【０１３６】

【化５９】

【０１３７】 130mg（0.3ミリモル）の4-エトキシ-3-(8-シクロペンチル-6-メチル-4-オキソ
-3,4-ジヒドロ-イミダゾール[1,5-a][1,3,5]トリアジン-2-イル)-ベンゼンスル
ホニルクロライド（実施例X）を、最初に７mlのジクロロメタンに導入する。174
.3mg（0.89ミリモル）のN-メチルホモベラトリルアミンを加え、そして混合物を
引き続き室温で一晩撹拌する。精製はシクロヘキサン／酢酸エチル 1:1を使用し
たフラッシュクロマトグラフィーにより行う。収量：144.5g（理論値の81.5％）Ｒｆ値＝0.658、ジクロロメタン／メタノール 95:5 MS(DCI,NH₃):m/z(％)＝596(M+H)(100)¹ H-NMR(200MHz,CDCl₃):δ=1.65(t,3H);1.72-2.08(m,8H);2.80-2.91(m,8H);3.27-
3.41(m,3H);3.88(s,6H);4.36(q,2H);6.70-6.81(m,3H);7.10(d,1H);7.81(dd,1H);
8.74(d,1H);9.98(bs,1H)。

【０１３８】以下の表１および２に掲げるスルホンアミドは、以下の３つの標準的プロトコ
ールの１つを使用して自動化された平行合成により、それぞれスルホニルクロラ
イド実施例VI（表１）および実施例X（表２）、および対応するアミンから調製
した。

【０１３９】最終生成物の純度はHPLCにより決定したが、それらはLC-MS測定により特性決
定した。％(HPLC)カラムで特定される数値は、モルピークにより特徴付けられる
最終生成物の含量を示す。標準プロトコールＡは、酸性の官能性を有するアミン
の場合に、標準プロトコールＢは中性の官能性を有するアミンの場合に、そして
標準プロトコールＣはさらに塩基性の官能性を有するアミンの場合に使用した。

【０１４０】以下の表１および２に掲げ、そして遊離窒素原子価を光学的に現す化合物の場
合、これは原理的には-NH基であると理解される。標準プロトコールＡ：酸性の官能性を有するアミンの転換 0.05ミリモルのアミン、0.042ミリモルのスルホニルクロライドおよび0.10ミ
リモルのNa₂CO₃を最初に導入し、そしてTHF/H₂Oから成る0.5mlの混合物を手によ
りピペットで加える。RTで24時間後、0.5mlの１M H₂SO₄溶液を加え、そして混合
物を２-相カートリッジ（500mgのExtrelut（上相）および500mgのSiO₂、移動相
酢酸エチル）に通して濾過する。生成物は真空下で濾液を濃縮した後に得る。標準プロトコールＢ：中性の官能性を有するアミンの転換 0.125ミリモルのアミンを最初に導入し、そして0.03ミリモルのスルホニルク
ロライドを1,2-ジクロロメタン中の溶液として合成器によりピペットで加える。
24時間後、0.5mlの１M H₂SO₄を混合物に加え、そして混合物を２-相カートリッ
ジ（500mgのExtrelut（上相）および500mgのSiO₂、移動相：酢酸エチル）に通し
て濾過する。濾液は真空下で濃縮する。標準プロトコールＣ：塩基性の官能性を有するアミンの転換 0.05ミリモルのアミンを最初に導入し、そして0.038ミリモルのスルホニルク
ロライドを1,2-ジクロロエタン中の溶液として、および0.05ミリモルのトリエチ
ルアミンを1,2-ジクロロエタン中の溶液として合成器によりピペットで加える。
24時間後、3mlの飽和NaHCO₃溶液を最初に加え、そして反応混合物を２-相カート
リッジに通して濾過する。生成物は濾液を真空下で濃縮した後に得る。

【０１４１】すべての反応は薄層クロマトグラフィーによりモニタリングする。反応がRTで
24時間後でも完了しなければ、混合物はさらに12時間、60℃に加熱し、そして実
験はその後に終了する。

【０１４２】

【表６】

【０１４３】

【表７】

【０１４４】

【表８】

【０１４５】

【表９】

【０１４６】

【表１０】

【０１４７】

【表１１】

【０１４８】

【表１２】

【０１４９】

【表１３】

【０１５０】

【表１４】

【０１５１】

【表１５】

【０１５２】

【表１６】

【０１５３】

【表１７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/06 9/06 9/10 9/10 9/12 9/12 13/00 13/00 13/02 13/02 13/08 13/08 15/00 15/00 15/08 15/08 15/10 15/10 25/20 25/20 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ランペ，トマスドイツ42105ブツペルタール・ブリラーシユトラーセ46 (72)発明者エス−ザエド，マツエンドイツ40764ランゲンフエルト・リカルダ −フーフ−シユトラーセ36 (72)発明者シユミツト，グンタードイツ42115ブツペルタール・パールケシユトラーセ63 (72)発明者ビシヨフ，エルビンドイツ42115ブツペルタール・パールケシユトラーセ73 (72)発明者デムボウスキ，クラウスアメリカ合衆国マサチユセツツ州02116ボストン・シヨーマトアベニユー289 (72)発明者ペルツボルン，エリザベトドイツ42327ブツペルタール・アムテシヤーブツシユ13 (72)発明者シユレマー，カール−ハインツドイツ42113ブツペルタール・ビルトシユタイク22アーＦターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC07 EE04 FF02 FF05 GG03 HH02 HH04 4C086 AA01 AA03 AA04 CB05 MA01 MA04 MA52 MA66 NA14 ZA05 ZA15 ZA16 ZA36 ZA42 ZA54 ZA81 ZA84 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】式中、Ｒ¹は４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状アルキルを表し、Ｒ²は４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状アルキルを表すか、又は（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキルを表し、Ｒ³は水素又は４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状アルキルを表
し、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一であるか又は相異なりそして水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキ
シもしくはヒドロキシルを表すか又は（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルを表し、該（Ｃ₁〜
Ｃ₈）−アルキルは場合によりヒドロキシルもしくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ
により又は式【化２】ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一であるか又は相異なりそして水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルを表す、の基により、同じ基もしくは異なる基で３回まで置換されていてもよく、及び／又は、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルはそれ自体場合によりフェニル又はフェ
ノキシにより置換されていてもよく、該フェニル又はフェノキシはそれ自体場合
によりハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシもしくは（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）−アルキルにより又は式−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、ここで、Ｒ⁸及びＲ⁹は同一であるか又は相異なりそして水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）−アルキルを表す、の基により、同じ基又は異なる基で１〜３回置換されていてもよく、あるいは、Ｒ⁴は水素又はメチルを表し、そしてＲ⁵は式【化３】の基を表すか、又はフェニルを表し、該フェニルは場合によりハロゲン、アセチルもしくは（Ｃ₁
〜Ｃ₆）−アルコキシにより又は式【化４】ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は同一であるか又は相異なりそして水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−ア
ルキルを表し、Ｒ¹²及びＲ¹³は同一であるか又は相異なりそして水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−ア
ルキルを表す、の基により、同じ基又は異なる基で３回まで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、式【化５】の基を形成し、ここで、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は同一であるか又は相異なりそしてヒドロキシル、水素又は場合
によりヒドロキシルにより置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルを表し
、又は、Ｒ¹⁴は水素を表し、そしてＲ¹⁵は式【化６】の基を表し、又は、Ｒ¹⁴とＲ¹⁵は一緒になって式＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ₃の基を形成し、Ｒ¹⁶は水素又は場合によりヒドロキシルにより置換されていてもよい（Ｃ₁〜
Ｃ₆）−アルキル、又はＳ、Ｎ及び／又はＯの群からの３個までのヘテロ原子を
有する５〜６員の芳香族複素環を表す、の新規なイミダゾ［１，３，５］トリアジノン及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及
び異性体形態。
【請求項２】Ｒ¹がメチル又はエチルを表し、Ｒ²が３個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状アルキルを表すか、又は（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキルを表し、Ｒ³は３個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分岐状アルキルを表し、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一であるか又は相異なりそして水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキ
シもしくはヒドロキシルを表すか又は（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルを表し、該（Ｃ₁〜
Ｃ₇）−アルキルは場合によりヒドロキシルもしくは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ
により又は式【化７】ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一であるか又は相異なりそして水素又はメチルを表す、の基により、同じ基もしくは異なる基で３回まで置換されていてもよく、及び／又は、（Ｃ₁〜Ｃ₇）−アルキルはそれ自体場合によりフェニル又はフェ
ノキシにより置換されていてもよく、該フェニル又はフェノキシはそれ自体場合
にフッ素、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシもしくは（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）−アルキルにより又は式−ＳＯ₂ＮＨ₂の基により、同じ基又は異なる基で１〜
３回置換されていてもよく、あるいは、Ｒ⁴は水素又はメチルを表し、そしてＲ⁵は、式【化８】の基を表すか、又はフェニルを表し、該フェニルは場合によりフッ素、塩素、アセチルもしくは（
Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシにより又は式【化９】ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は同一であるか又は相異なりそして水素又はメチルを表し、Ｒ¹²及びＲ¹³は同一であるか又は相異なりそして水素又はメチルを表す、の基により、同じ基又は異なる基で３回まで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、式【化１０】の基を形成し、ここで、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は同一であるか又は相異なりそしてヒドロキシル、水素又は場合
によりヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルを表し、又は、Ｒ¹⁴は水素を表し、そしてＲ¹⁵は式【化１１】の基を表し、又は、Ｒ¹⁴とＲ¹⁵は一緒になって式＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ₃の基を形成し、Ｒ¹⁶は水素又は場合によりヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₅）
−アルキルを表すか、又はピリジル、ピリミジル、フリル、ピリル又はチエニル
を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の新規なイミダゾ［１，３，５］トリアジノン及
びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び異性体形態。
【請求項３】Ｒ¹がメチル又はエチルを表し、Ｒ²がｎ−プロピルを表すか又はシクロペンチルを表し、Ｒ³はメチル、エチル又はｎ−プロピルを表し、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一であるか又は相異なりそして水素、（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキ
シもしくはヒドロキシルを表すか又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルを表し、該（Ｃ₁〜
Ｃ₆）−アルキルは場合によりヒドロキシルもしくは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルコキシ
により又は式【化１２】ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一であるか又は相異なりそして水素又はメチルを表す、の基により、同じ基もしくは異なる基で３回まで置換されていてもよく、及び／又は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルはそれ自体場合によりフェニル又はフェ
ノキシにより置換されていてもよく、該フェニル又はフェノキシはそれ自体場合
によりフッ素、ヒドロキシルもしくはメトキシにより又は式−ＳＯ₂ＮＨ₂の基に
より、同じ基又は異なる基で１〜３回置換されていてもよく、あるいは、Ｒ⁴は水素又はメチルを表し、そしてＲ⁵は、式【化１３】の基を表すか、又はフェニルを表し、該フェニルは場合によりフッ素、アセチルもしくはメトキシ
により又は式【化１４】ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は同一であるか又は相異なりそして水素又はメチルを表し、Ｒ¹²及びＲ¹³はメチルを表す、の基により、同じ基又は異なる基で３回まで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、式【化１５】の基を形成し、ここで、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は同一であるか又は相異なりそしてヒドロキシル、水素又は式 −（ＣＨ₂）₂−ＯＨの基を表し、又は、Ｒ¹⁴は水素を表し、そしてＲ¹⁵は式【化１６】の基を表し、又は、Ｒ¹⁴とＲ¹⁵は一緒になって式＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ₃の基を形成し、Ｒ¹⁶は水素、ピリミジル又は式−（ＣＨ₂）₂−ＯＨの基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の新規なイミダゾ［１，３，５］トリアジノン及
びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び異性体形態。
【請求項４】下記の構造【表１】【表２】【表３】の１つを有する請求項１〜３に記載の一般式（Ｉ）の新規なイミダゾ［１，３，
５］トリアジノン。
【請求項５】一般式（ＩＩ）【化１７】式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記した意味を有する、の化合物を、まず最初に、適当ならば不活性溶媒中で、適当ならば塩基の存在下
に、クロロスルホン酸（ＣｌＳＯ₃Ｈ）との反応により一般式（ＩＩＩ）【化１８】式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記した意味を有する、の化合物に転化し、そして最後の段階で、一般式（ＩＶ）ＨＮ−Ｒ⁴Ｒ⁵ （ＩＶ）式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は上記した意味を有する、のアミンと反応させることを特徴とする請求項１〜４に記載のイミダゾ［１，３
，５］トリアジノン類の製造方法。
【請求項６】疾患の予防及び／又は処置のための請求項１〜４に記載の一
般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の少なくとも
１種の化合物並びに１種又はそれ以上の薬理学的に無害の補助物質及び担体物質
を含んでなる薬剤又は製薬学的組成物。
【請求項８】ｃＧＭＰ−調節されるプロセスに関連した疾患（ｃＧＭＰ関
連疾患）の予防及び／又は処置のための請求項７に記載の薬剤又は製薬学的組成
物。
【請求項９】心臓血管疾患、尿生殖器系の疾患及び脳血管疾患の予防及び
／又は処置のための請求項７又は８に記載の薬剤又は製薬学的組成物。
【請求項１０】心臓血管疾患、例えば、高血圧、神経細胞緊張亢進症、安
定及び不安定狭心症、末梢及び心臓血管疾患、不整脈、血栓塞栓疾患及び虚血、
例えば、心筋梗塞、発作、一過性及び虚血性発作、狭心症、末梢循環障害、血栓
崩壊治療、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠状動脈拡張術（ＰＴＣＡ
）及びバイパスの後の再狭窄の防止、の予防及び／又は処置のための請求項７〜
９のいずれかに記載の薬剤又は製薬学的組成物。
【請求項１１】脳血管疾患、例えば、脳虚血、発作、再灌流損傷、脳損傷
、浮腫、脳血栓、痴呆及びアルツハイマー病の予防及び／又は処置のための請求
項７〜９のいずれかに記載の薬剤又は製薬学的組成物。
【請求項１２】尿生殖器系の疾患、例えば、前立腺肥大、失禁、並びに、
特に勃起機能不全及び女性の性的機能不全の予防及び／又は処置のための請求項
７〜９のいずれかに記載の薬剤又は製薬学的組成物。
【請求項１３】薬剤又は製薬学的組成物を静脈内に又は経口的に投与する
ことを特徴とする請求項７〜１２のいずれかに記載の薬剤又は製薬学的組成物。
【請求項１４】疾患の予防及び／又は処置のための薬剤又は製薬学的組成
物を製造するための請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物の使
用。
【請求項１５】ｃＧＭＰ−調節されるプロセスに関連した疾患（ｃＧＭＰ
関連疾患）の予防及び／又は処置のための薬剤又は製薬学的組成物を製造するた
めの請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】心臓血管疾患、尿生殖器系の疾患及び脳血管疾患の予防及
び／又は処置のための薬剤又は製薬学的組成物を製造するための請求項１４又は
１５に記載の使用。
【請求項１７】心臓血管疾患、例えば、高血圧、神経細胞緊張亢進症、安
定及び不安定狭心症、末梢及び心臓血管疾患、不整脈、血栓塞栓疾患及び虚血、
例えば、心筋梗塞、発作、一過性及び虚血性発作、狭心症、末梢循環障害、血栓
崩壊治療、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠状動脈拡張術（ＰＴＣＡ
）及びバイパスの後の再狭窄の防止、の予防及び／又は処置のための薬剤又は製
薬学的組成物を製造するための請求項１４〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】脳血管疾患、例えば、脳虚血、発作、再灌流損傷、脳損傷
、浮腫、脳血栓、痴呆及びアルツハイマー病の予防及び／又は処置のための薬剤
又は製薬学的組成物を製造するための請求項１４〜１６のいずれかに記載の使用
。
【請求項１９】尿生殖器系の疾患、例えば、前立腺肥大、失禁、並びに、
特に勃起機能不全及び女性の性的機能不全の予防及び／又は処置のための薬剤又
は製薬学的組成物を製造するための請求項１４〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】薬剤又は組成物を静脈内に又は経口的に投与することを特
徴とする請求項１４〜１９のいずれかに記載の使用。