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JP2003518022A - 新規な化合物 - Google Patents

新規な化合物

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JP2003518022A
JP2003518022A JP2001546378A JP2001546378A JP2003518022A JP 2003518022 A JP2003518022 A JP 2003518022A JP 2001546378 A JP2001546378 A JP 2001546378A JP 2001546378 A JP2001546378 A JP 2001546378A JP 2003518022 A JP2003518022 A JP 2003518022A
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quinolinyl
piperazinyl
diethyl
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AstraZeneca AB
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Abstract

(57)【要約】 本願には、一般式（Ｉ） 【化１】 の化合物（式中、Ｒ1はフェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリルおよびトリアゾリルから選択され；各フェニル環およびヘテロ芳香族環は、場合によりかつ独立して、直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ 2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１個、２個または３個の置換基でさらに置換されていてもよい）；ならびにその製薬上許容される塩、これら新規化合物を含む医薬組成物、および治療、特に疼痛処理におけるその使用が、開示され特許請求されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、新規化合物、その製造方法、その使用および新規化合物を含む医薬
組成物に向けられる。新規化合物は治療において、特に疼痛の処置のために有用
である。
【０００２】
【発明の背景および従来技術】
δ受容体は、循環系および疼痛系のような多くの身体機能において役割を有す
ることが確認されている。それ故にδ受容体のリガンドには、鎮静剤および／ま
たは降圧剤としての可能な用途があるであろう。δ受容体のリガンドは、免疫調
節活性を有することも示されている。
【０００３】 オピオイド受容体の少なくとも三つの異なる集団（μ、δおよびκ）の同定は
現在よく確立されており、これら三つの全ては、ヒトを含む多くの種の中枢およ
び末梢神経系の両方において明らかになっている。種々の動物モデルにおいて、
これらの受容体の一つまたはそれ以上を活性化したときに無痛覚が観察されてい
る。
【０００４】 ほとんど例外なく、現在利用可能なオピオイドδリガンドはペプチドの性質を
有し、全身的経路で投与するためには不適当である。非ペプチド性のδ-作動剤
の一例はＳＮＣ８０である (Bilsky E.J. ら, Journal of Pharmacology and Ex
perimental Therapeutics, 273(1), pp. 359-366 (1995))。しかしながら、改善
された選択性だけでなく、改善された副作用プロフィールをも有する選択的なδ
−作動剤に対する要求が依然として存在する。
【０００５】 従って、本発明の基礎となる問題は、改善された鎮痛効果だけでなく、現在の
μ作動剤に対して改善された副作用プロフィールをも有すると共に、改善された
全身的効力を有する新規な鎮痛剤を見出すことであった。 同定されており、かつ従来技術に存在する鎮痛剤は、これらが劣った薬物動態
をこうむり、全身的経路で投与したときに鎮痛作用を示さないという多くの欠点
を有する。また、従来技術の範囲内に記載された好ましいδ作動剤化合物は、全
身的に投与すると著しい痙攣性効果を示すことが証明されている。
【０００６】 本発明者らは、WO 98/28270 によって具体的には開示されていないがその範囲
内に含まれるある種の化合物が、全身的に投与したときに、WO 98/28270 に開示
された化合物に対して驚くほど改善されたδ-作動剤特性およびインビボ効力を
示すことを見出した。本発明の化合物は、著しくかつ予想外に上昇したレベルの
デルタ受容体作動作用および代謝安定性を示す。
【０００７】
【発明の概要】
本発明に係る新規化合物は、下記式Ｉ
【化７】 ［式中、Ｒ1は (ｉ) フェニル； (ii) ピリジニル
【化８】 (iii) チオフェニル
【化９】 (iv) フラニル
【化１０】 (ｖ) イミダゾリル
【化１１】 および (vi) トリアゾリル
【化１２】 から選択され； ここで、各Ｒ1フェニル環および各Ｒ1ヘテロ芳香族環は、場合によりかつ独立
して、直鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１個、２個また
は３個の置換基でさらに置換されていてもよく； ＲaおよびＲbはそれぞれ独立して、直鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル
、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード
から選択される］によって定義される。フェニル環上およびヘテロ芳香族環上の
置換基は、該環系の任意の位置に存在することができる。
【０００８】 本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の製薬上許容される塩ならびにその異性体
も含まれる。 本発明の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は(＋)−エナンチオマーと
して、または(−)−エナンチオマーとして存在する。 「異性体」とは、官能基の位置および／または配向性が異なる式Ｉの化合物を
意味する。「配向性」とは、立体異性体、ジアステレオ異性体、位置異性体およ
びエナンチオマーを意味する。
【０００９】 本発明の新規化合物は、治療において、特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛
、神経障害的疼痛、急性疼痛、癌疼痛、慢性関節リウマチにより生じる疼痛、偏
頭痛、内臓痛などの処置のために有用である。しかしながら、この列挙が網羅的
であると解釈してはならない。
【００１０】 本発明の化合物は、免疫調節剤として、特に自己免疫疾患、例えば関節炎のた
めに、皮膚移植片、器官移植組織片および類似の外科的必要のために、膠原病、
種々のアレルギーのために、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤として使用するために
有用である。
【００１１】 本発明の化合物は、オピオイド受容体の変性または不全が存在するか、その状
況に関連する疾患状態に有用である。これには、診断技術および造影の応用、例
えばポジトロンエミッション断層撮影法（ＰＥＴ）において、アイソトープで標
識した本発明の化合物の変換物を使用する必要がある場合がある。
【００１２】 本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安、尿失禁、種々の精神病、咳、肺水腫
、種種の胃腸管障害、脊髄損傷および薬剤中毒の処置（アルコール、ニコチン、
オピオイドおよび他の薬剤の乱用の処置を含む）、および交感神経系の障害、例
えば高血圧のために有用である。本発明の化合物は、全身麻酔ケアまたはモニタ
ー麻酔ケアの間に使用される鎮痛剤として有用である。異なる性質を有する薬剤
の組み合わせは、麻酔状態（例えば記憶消失、無痛覚、筋弛緩および鎮静）の維
持に必要な効果のバランスを得るために、しばしば用いられる。この組み合わせ
には、吸入麻酔剤、催眠剤、不安解消剤、神経筋肉遮断剤およびオピオイドが含
まれる。
【００１３】 また、本発明の範囲には、上記の状態の何れかを処置する医薬を製造するため
の、上記式Ｉの化合物の何れかの使用が含まれる。 本発明のもう一つの態様は、上記式Ｉの化合物の有効量を、上記状態の処置が
必要な患者に投与することによる、上記状態の何れかを患っている患者の処置方
法である。また、本発明の範囲には、上記式Ｉの化合物の合成に有用な、以下の
スキームＩに記載した新規な中間体が含まれる。
【００１４】製造方法 本発明に係る化合物は、下記スキームＩ、II、IIIおよびIVに記載した手順の
何れか一つに従って製造することができる。これらの公知の手順は、J. March,
Advanced Organic Chemistry, 第４版, John Wiley and sons (1992); Katrisky
, A.R., Lan, X. Chem. Soc. Rev., pp. 363-373 (1994) に記載されている。こ
れらの文献は参照により本明細書に組み入れられる。
【００１５】
【化１３】
【００１６】
【化１４】
【００１７】
【化１５】
【００１８】
【化１６】
【００１９】
【実施例】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、これらが本発明を限定
するものと解釈すべきではない。 実施例１ ４−［(４−ベンジル−１−ピペラジニル）（８−キノリニル）メチル］−Ｎ,Ｎ
−ジエチルベンズアミド二塩酸塩（化合物２）の製造 表題の化合物２を、下記スキーム１の合成手順に従って製造した。
【００２０】
【化１７】
【００２１】 (ｉ) Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−ホルミルベンゼンアミド（化合物Ｉ）の製造 ４−ホルミル安息香酸（１１.２ｇ，７４.６mmol）およびトリエチルアミン（
１０.４mL，７５mmol）をＴＨＦ（１００mL）に溶解し、−１０℃に冷却した。
ｉ−ブチルクロロホルメート（１０.３mL，７８mmol） を加え、撹拌を−１０
℃で１０分間続けた後、ジエチルアミン（９.７mL，９４mmol）を加え、この溶
液を放置して２５℃にした。濃縮し、水処理した後、シリカ上のクロマトグラフ
ィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で処理した後、合計７.４ｇ（５０
％）の化合物Ｉを得た。
【００２２】 (ii) Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［ヒドロキシ（８−キノリニル）メチル］ベンズ
アミド（化合物II）の製造 ８−ブロモキノリン（３.０ｇ，１４.４mmol）を乾燥ＴＨＦ（１５０mL）に溶
解し、窒素中で−７８℃に冷却した。ｓ−ＢｕＬｉ（１１.１mL, ヘプタン中１.
３Ｍ，１４.４mmol）を５分間で滴下した（８−リチオキノリンを用いる製造お
よびそれとの反応：Suggs, J. Org. Org. Chem. 1980, 45, 1514）。さらに５分
後、Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−ホルミルベンズアミド（３.５ｇ，１７.０mmol）を
ＴＨＦ（５mL）に溶解して加えた。この溶液を１時間撹拌し、次いでＮＨ4Ｃｌ
（水溶液）を加えた。濃縮し、水処理し、シリカ上のクロマトグラフィー（ヘプ
タン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で処理した後、合計３.５ｇ（７０％）の化合
物IIを得た。 ＭＳ： 334, 262, 234, 215, 204, 178, 156, 129.
【００２３】 Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−ヨードベンズアミド（化合物IV）から化合物IIを製造す
るための代わりの経路 化合物IV（０.６７ｇ, ２.２mmol）を乾燥ＴＨＦ（２５mL）に溶解し、窒素中
で−７８℃に冷却した。ｓ−ＢｕＬｉ（１.３mL, ヘキサン中１.６Ｍ, ２.２mmo
l）を５分間で滴下した。さらに１０分後、８−ホルミルキノリン（０.１７ｇ，
１.１mmol）（８−ホルミルキノリンは８−メチルキノリンから二酸化セレンを
用いて１５０〜１５５℃で１２時間酸化することにより製造した。（Kingsbury,
J. Med. Chem. 1993, 3308.））をＴＨＦ（１mL）に溶解して加えた。この溶液
を１時間撹拌し、次いでＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を加えた。濃縮し、水処理し、シ
リカ上のクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で処理した
後、合計０.２９ｇ（７８％）の化合物IIを得た。
【００２４】 (iii) ４−［クロロ（８−キノリニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミ
ド（化合物III）の製造 化合物II（２.０ｇ, ６.６mmol）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）に溶解し、ＳＯ
Ｃｌ2（０.５３mL, ７.３mmol）を加えた。この溶液を２５℃で３０分間撹拌し
、溶剤を真空蒸発させた。化合物IIIを油状物（約１００％）として得、さらに
精製することなく次の反応に用いた。 ＭＳ： 348, 333, 233, 215, 204, 156.
【００２５】 (iv) Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［１−ピペラジニル（８−キノリニル）メチル］
ベンズアミド（化合物１）の製造 粗生成物の化合物III（約６.６mmol）およびピペラジン（２.３ｇ, ２６mmol
）を乾燥ＭｅＣＮ（５０mL）に溶解し、１２時間還流加熱した。溶剤を真空除去
し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水洗し、有機相を乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、真空
蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２０％ＭｅＯＨ
、１％ＮＨ4ＯＨ）で処理した後、合計１.８ｇ（６８％、２工程）の化合物１を
得た。逆相クロマトグラフィー（LiChroprep RP-18, 水中１０〜５０％ＭｅＣＮ
，０.１％ＴＦＡ）でさらに精製することができ、１.２ｇの無色生成物を得た。
二塩酸塩はエーテル中２当量のＨＣｌで処理して製造した。 Mp : 180-90℃. IR (KBr, νmax) 3297, 2982, 2716, 2474, 1611, 1434, 1380, 1288, 1098cm-1. MS (アミン) : 402, 318, 246, 217, 109. 1H NMR (アミン, CDCl3) : δ 1.2, 1.1 (2s, 6H), 2.94, 2.51 (2m, 8H), 3.5-3.1 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 8.94-7.20 (m, 10H). 分析値 (C25H30N40×3.2 CF3CO2H) C, N ; H : 計算値, 4.36 ; 実測値, 3.90
.
【００２６】 (ｖ) ４−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）（８−キノリニル）メチル］
−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド二塩酸塩（表題の化合物２）の製造 化合物１（１.３ｇ, ３.２mmol）およびトリエチルアミン（０.９０mL, ６.４
mmol）をＭｅＣＮ（１０mL）に溶解した。ベンジルブロミド（０.７７mL, ６.４
mmol）を２５℃で撹拌しながら加えた。４時間後、この溶液を濃縮し、シリカ上
のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨ）または逆相クロマトグ
ラフィー（LiChroprep RP-18, 水中２０〜８０％ＭｅＣＮ, ０.１％ＴＦＡ）で
さらに精製した。合計２.２ｇ（７２％）の表題の化合物を得た。２当量のＨＣ
ｌ（水溶液）で処理し、凍結乾燥し、二塩酸塩（３.６ｇ）を得た。 ＩR (2X HCI, KBr) : 2388, 1606, 1434, 1356, 1287 (cm-1). 1H NMR (遊離アミン, CDCl3) δ＝1.05 (m, 6H), 2.5 (m, 8H), 3.1-3.6 (m,
6H), 6.04 (s, 1H), 7.18-8.98 (m, 15H). 分析値 (C32H38Cl2N4O) C, H, N.
【００２７】 化合物IIIから表題の化合物２を製造するための代わりの手順 粗生成物の化合物III（約１３.２mmol)、トリエチルアミン（２.０mL, １４.
５mmol）およびＮ−ベンジル−ピペラジン（２.６ｇ, １４.５mmol）を乾燥Ｍｅ
ＣＮ（５０mL）に溶解し、１２時間還流加熱した。さらにＮ−ベンジル−ピペラ
ジン（０.５ｇ, ２.８mmol）を加え、加熱を１２時間続けた。溶剤を真空除去し
、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水洗し、有機相を乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、真空蒸
発させた。シリカ上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ）
で処理した後、合計３.５ｇ（５３％）の表題の化合物２を得た。
【００２８】 実施例２および３ 化合物２のエナンチオマー（化合物３および４）の分離 この化合物の分取用分離を、Chiralcel OD カラム（５０mm×５０cm）上で移
動相としてヘキサン／ＥｔＯＨ／ジエチルアミン８５：１５：０.１を用いて行
った。Chiralcel OD カラム上では、(＋)−異性体が最初に溶離することが認め
られた。
【００２９】 実施例２ (−)４−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）（８−キノリニル）メチル］−
Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド（化合物３） [α]D 25: -130°(c 0.78, MeOH) 1H NMR : (CD3ＯD) : δ= 1.05 (m, 6H), 3.0-3.6 (m, 14H), 5.90 (s, 1H),
7.22-8.20 (m, 13H), 8.78 (m, 1H), 9.50 (m, 1H). 分析値 : Calc. w. 3.1 H2Ｏ, C : 61.85, H : 7.17, N : 9.02. 実測値C : 6
1.84, H : 6.60, N : 8.89
【００３０】 実施例３ (＋)４−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）（８−キノリニル）メチル］−
Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド（化合物３） [α] D 25 : +130°(c 0.69, MeOH) 1H NMR : (CD3ＯD) : δ= 1.05 (m, 6H), 3.0-3.6 (m, 14H), 5.90 (s, 1H),
7.22-8.20 (m, 13H), 8.78 (m, 1H), 9.50 (m, 1H). 分析値 : Calc. w. 3.2 H2O, C : 61.67, H : 7.18, N : 8.99. 実測値 C : 6
1.70, H : 6.46, N : 8.84
【００３１】 実施例４ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（４−メチルベンジル）−１−ピペラジニル］
（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド（化合物５）の製造 表題の化合物５を、下記スキーム２の合成手順に従って製造した。
【００３２】
【化１８】 ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）中の化合物１（０.８０ｇ; １.９９mmol）の溶液に、Ｅ
ｔ3Ｎ（０.８３ml; ５.９７mmol）、次いでｐ−メチルベンジルブロミド（７７
３mg; ４.１８mmol）を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、次いで減圧濃縮した
。逆相で１０％〜３０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製。 (M+1) 計算値 : 507.70, (M+1) 実測値 : 507.20 IR (NaCl, 遊離アミン) 2969, 2807, 2360, 1628, 1455, 1425, 1286, 1134,
1095 (cm-1). 1H NMR (CDCl3, 遊離アミン) δ= 1.0, 1.1 (2m, 6H, アミド-Me), 2.31 (s,
3H, Ar-Me), 2.5 (m, 8H, ピペラジン-H), 3.2, 3.5 (2m, アミド-CH2), 3.49 (
s, 2H, ArCH2N), 6.03 (s, 1H,Ar2CH), 7.06-7.68 (m, 11H, Ar-H), 8.01-8.12
(m, 2H, Ar-H), 8.93 (m, 1H, Ar-H). 分析値 (C32H38Cl2N4O) C, H, N.
【００３３】 実施例５＆６ 化合物６および７を得るための化合物５のエナンチオマーの分離 この化合物の分取用分離を、半分取用 Chiralcel AD カラム（２１mm×５０cm
）上で移動相としてヘキサン／ＥｔＯＨ／ジエチルアミン８０：２０：０.１を
用いて行った。Chiralcel AD カラム上では、(−)−異性体が最初に溶離するこ
とが認められた。
【００３４】 実施例５ (−)−４−［［４−（４−メチルベンジル）−１−ピペラジニル］（８−キノリ
ニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド（化合物６） [α]D 25： −131°(c 1.0, MeOH）
【００３５】 実施例６ (＋)−４−［［４−（４−メチルベンジル）−１−ピペラジニル］（８−キノリ
ニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド（化合物７） [α]D 25： ＋124°(c 1.4, MeOH)
【００３６】 実施例７ ４−［｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル］−１−ピペラジニル｝（８
−キノリニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド二塩酸塩（化合物８）
の製造
【化１９】 化合物２の製造と同様の手順により、表題の化合物８を製造した。アルキル化
は４−tert−ブチルベンジルブロミドを用いて行った。 MS (ES) 549.53 (MH+). IR (NaCI, 遊離アミン) 2963, 2807, 2360, 1631, 1456, 1425, 1285, 1135,
1094, 1001 (cm-1). 1H NMR (CDCｌ3, 遊離アミン) δ= 1.0, 1.2 (2m, 6H), 1.29 (s, 9H), 2.50
(m, 8H), 3.2, 3.5 (2m), 3.50 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 7.16-7.68 (m, 11H),
7.98-8.10 (m, 2H), 8.92 (m, 1H). 分析値 (C36H46Cl2N4O) C, H, N.
【００３７】 実施例８ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（４−ニトロベンジル）−１−ピペラジニル］
（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド二塩酸塩（化合物９）の製造
【化２０】 上記化合物２の製造と同様の手順により、表題の化合物９を製造した。アルキ
ル化は４−ニトロベンジルブロミドを用いて行った。 MS (ES) 538.04 (MH+). IR (NaCl, 遊離アミン) 2969, 2809, 2360, 1626, 1518, 1456, 1426, 1343,
1286, 1134, 1095, 1001 (cm-1). 1H NMR (CDCl3, 遊離アミン) δ= 1.0, 1.2 (2m, 6H), 2.50 (m, 8H), 3.2, 3
.5 (2m), 3.60 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.18-8.16 (m, 13H), 8.94 (m, 1H). 分析値 (C32H37Cl2N5O3) C, H, N.
【００３８】 実施例９ ４−［｛４−［２,４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−ピペラジ
ニル｝（８−キノリニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド二塩酸塩（
化合物１０）の製造
【化２１】 上記化合物２の製造と同様の手順に従って、表題の化合物１０を製造した。ア
ルキル化は２,４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて行っ
た。 MS (ES) 629.08 (MH+). IR (NaCl, 遊離アミン) 2970, 2811, 2360, 1628, 1456, 1426, 1346, 1275,
1170, 1128 (cm-1). 1H NMR (CDC13, 遊離アミン)δ= 1.0, 1.2 (2m, 6H), 2.48 (m, 8H), 3.2,
3.5 (2m), 3.71 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.20-8.14 (m, 12H), 8.95 (m, 1H).
Anal. (C34H36Cl2F6N4O) C, H, N
【００３９】 実施例１０ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル
］（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド二塩酸塩（化合物１１）の製造
【化２２】 上記化合物２の製造と同様の手順により、表題の化合物１１を製造した。アル
キル化は４−メトキシベンジルクロリドを用いて行った。 MS (ES) 523.45 (MH+). IR (NaCl, 遊離アミン) 2966, 2806, 2360, 1627, 1510, 1456, 1426, 1286,
1246, 1134, 1095 (cm-1). 1H NMR (CDC13, 遊離アミン) δ= 1.0, 1.2 (2m, 6H), 2.48 (m, 8H), 3.2, 3
.5 (2m), 3.47 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.03 (s, 1H), 6.80-7.68 (m, 11H), 8
.01-8.12 (m, 2H), 8.93 (m, 1H).分析値 (C33H40Cl2N4Ｏ2) C, H, N.
【００４０】 実施例１１ ４−［［４−（２,４−ジクロロベンジル）−１−ピペラジニル］（８−キノリ
ニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド二塩酸塩（化合物１２）の製造
【化２３】 上記化合物２の製造と同様の手順に従って、表題の化合物１２を製造した。ア
ルキル化は２,４−ジクロロベンジルクロリドを用いて行った。 MS (ES) 562.45 (MH+). IR (NaCl, 遊離アミン) 2968, 2810, 2360, 2341, 1627, 1470, 1426, 1285,
1134, 1095 (cm-1). 1H NMR (CDCl3, 遊離アミン) δ= 1.0, 1.1 (2m, 6H), 2.5 (m, 8H), 3.2,
3. 5 (2m), 3.58 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.14-7.70 (m, 10H), 8.06 (m, 2H),
8.94 (m, 1H). 分析値 (C32H36Cl4N4O) C, H, N.
【００４１】 実施例１２ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（２−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル
］（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド二塩酸塩（化合物１３）の製造
【化２４】 化合物１（８０mg, ０.２０mmol）を２−ピリジルカルボキシアルデヒド（３
９μL, ０.４０mmol）およびＨＯＡｃ（１μL, ０.０２mmol）と共にＭｅＯＨ（
２mL）に溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６mg, ０.４０mmol）を
加え、撹拌を４８時間続けた。溶剤を蒸発させ、残留物をシリカ上のクロマトグ
ラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製した。３８mg（３９％）の
生成物を得た。 MS (ES) 494.19 (MH+). IR (NaCI, 遊離アミン) 2968, 2809, 2360, 1626, 1455, 1428, 1286, 1134,
1094, 1001 (cm-1). 1H NMR (CDC13, 遊離アミン) δ= 1.0, 1.2 (2m, 6H), 2.50 (m, 8H), 3.2, 3
.5 (2m), 3.69 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.12-7.70 (m, 10H), 8.08 (m, 2H), 8
.54 (m, 1H), 8.94 (m, 1H). 分析値(C31H37Cl2N5O) C, H, N.
【００４２】 実施例１３ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（３−チエニルメチル）−１−ピペラジニル］
（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド（化合物１４）の製造 表題の化合物１４を、下記スキーム３の合成手順に従って製造した。
【化２５】 メタノール（１０mL）中の化合物１（５００mg; ０.９９mmol）の溶液にチオ
フェン３−カルボキシアルデヒド（１０４μl; １.１９mmol）、次いで酢酸（０
.１ml；１％）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８６.６mg; ２.９７mmo
l）を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、
この混合物を塩化メチレン（３×）で抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出液
をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。逆相で１０％〜３０％ＣＨ3
ＣＮ／Ｈ2Ｏ（緩衝剤としてＴＦＡ）を用いて精製し、２５８mgの目的生成物（
ＴＦＡ塩）を得た。 ＨＰＬＣ純度：＞９９％（２１５nm）; ＞９５％（２５４nm） (M+1) 計算値：499.25, (M+1) 実測値 : 499.46 分析値 : (C30H34N4OS X 2.80 C2HO2F3 X 1.80 H2O)に対する計算値 : C : 50
. 28％ ; H : 4.79％ ; N : 6.59％ ; O: 15.80％ ; S : 3.77％ ; F : 18.77％
実測値 : C : 50.28％ ; H : 4.83％ ; N : 6.53％ 1H NMR : 8.95 (dd, 1H, J=4.4, 2.0Hz), 8.38 (dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 8.0
0 (dd, 1H, J=7.2, 1.6Hz), 7.84 (dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.52-7.62 (m, 5H)
, 7.45 (dd, 1H, J=4.8, 2.8Hz), 7.20 (dd, 2H, J=8.8, 2.2Hz), 7.11 (dd, 1H
, J=4.8, 1.6Hz), 5.96 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.22-3.2
8 (m, 4H), 3.04-3.14 (m, 2H), 2.66-2.88 (m, 4H), 1.04-1.14 (m, 3H), 0.88
-0.98 (m, 3H)
【００４３】 実施例１４ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（２−フラニルメチル）−１−ピペラジニル］
（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド（化合物１５）の製造 表題の化合物１５を、下記スキーム４の合成手順に従って製造した。
【化２６】 塩化メチレン（４mL）中のフルフリルアルコール（０.１９ml; ２.２４mmol）
およびトリエチルアミン（０.５２ml; ３.７３mmol）の０℃の溶液にメタンスル
ホニルクロリド（０.１７ml; ２.２４mmol）を加えた。この混合物を０℃で１時
間撹拌し、次いで化合物１（３００mg; ０.７５mmol）を加えた。反応混合物を
室温に温まらせ、一夜撹拌し、次いで４５℃に加熱し、１.５時間撹拌した。反
応混合物を室温に放冷し、ｐＨが塩基性になるまで２Ｎ ＮａＯＨを加えた。こ
の混合物を塩化メチレン（３×）で抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出液を
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。逆相で１０％〜２５％ＣＨ3Ｃ
Ｎ／Ｈ2Ｏ（緩衝剤としてＴＦＡ）を用いて精製し、１９７mgの目的生成物（Ｔ
ＦＡ塩）を得た。 HPLC 純度:＞99％ (215nm, 254nm および280nm) (M+1)計算値：483.63, (M+1) 実測値: 483.30 1H NMR : 8.89 (dd, 1H, J=4.4, 1.6Hz), 8.29 (dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.9
7 (dd, 1H, J=7.2, 1.6Hz), 7.79 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.0Hz),
7.52-7.58 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H, J=8.0, 4.4Hz), 7.19 (d, 2H, J=8.0Hz), 6
.56 (d, 1H, J=3.2Hz), 6.40 (dd, 1H, J=3.2, 2.4Hz), 6.02 (s, 1H), 4.26 (s
, 2H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 4H), 3.04-3.14 (m, 2H), 2.68-2.8
6 (m, 4H), 1.06-1.14 (m, 3H), 0.90-0.98 (m, 3H)
【００４４】 実施例１５ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（３−フラニルメチル）−１−ピペラジニル］
（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド（化合物１６）の製造 表題の化合物１６を、下記スキーム５の合成手順に従って製造した。
【化２７】 塩化メチレン（４mL）中の３−フランメタノール（２２０mg; ２.２４mmol）
およびトリエチルアミン（０.５２ml; ３.７３mmol）の０℃の溶液にメタンスル
ホニルクロリド（０.１７ml; ２.２４mmol）を加えた。この混合物を０℃で１時
間撹拌し、次いで化合物１（３００mg; ０.７５mmol）を加えた。反応混合物を
室温に温まらせ、一夜撹拌し、次いで４５℃に加熱し、３.５時間撹拌した。反
応混合物を室温に放冷し、ｐＨが塩基性になるまで２Ｎ ＮａＯＨを加えた。こ
の混合物を塩化メチレン（３×）で抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出液を
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。逆相で１０％〜２５％ＣＨ3Ｃ
Ｎ／Ｈ2Ｏ（緩衝剤としてＴＦＡ）を用いて精製し、２９３mgの目的生成物（Ｔ
ＦＡ塩）を得た。 HPLC 純度 : ＞98％ (215nm および 280nm) ; ＞99％ (254nm) (M+1) 計算値: 483.63, (M+1) 実測値 : 483.34 分析値 : (C30H34N4O2 X 3.10 C2HO2F3 X 1.70 H2O)に対する計算値 : C : 50
.17％ ; H : 4.71％ ; N : 6.46％ ; 0 : 18.27％ ; F : 20.39％ 実測値 : C :
50.14％ ; H : 4.76％ ; N : 6.38％ 1H NMR : 8.93 (dd, 1H, J=4.4, 2.0Hz), 8.36 (dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz), 8.0
0 (dd, 1H, J=7.4, 1.2Hz), 7.82 (dd, 1H, J=7.6, 1.2Hz), 7.48-7.66 (m, 6H)
, 7.19 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.46 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.13 (s, 2H),
3.32-3.44 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 4H), 3.04-3.14 (m, 2H), 2.66-2.86 (m, 4
H), 1.04-1.14 (m, 3H), 0.88-0.98 (m, 3H)
【００４５】 実施例１６ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−[[４−（２−チオフェニルルメチル）−１−ピペラジニ
ル］（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド二塩酸塩（化合物１７）の製造 表題の化合物１７を、下記スキーム６の合成手順に従って製造した。
【化２８】 塩化メチレン（１０mL）中の化合物１（０.９９mmol）の溶液に２−チオフェ
ンカルボキシアルデヒド（１９０μl; １.９８mmol）、次いで酢酸（０.１ml；
１％）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム（０.６３ｇ; ２.９７mmol）を加え、反応混合物を一夜撹拌した。反応
混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチレン（３×）で抽出した。一
緒にした塩化メチレン抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
逆相で１０％〜３０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（緩衝剤としてＴＦＡ）を用いて精製し
、１１５mgの目的生成物（ＴＦＡ塩）を得た。 HPLC 純度 : ＞99％ (215nm) ; ＞96％ (254nm) (M+1) 計算値 : 499.25, (M+1) 実測値 : 499.33 分析値 : (C30H34N4OS X 2.50 C2HO2F3 X 0.10 H2O)に対する計算値 : C : 53
.51％ ; H : 4.71％ ; N : 7.13％ ; O: 12.42％ ; S : 4.08％ ; F : 18.14％
found : C : 53.49％ ; H : 4.63％ ; N : 7.49％ 1H NMR : 8.91 (dd, 1H, J=4.0, 1.6Hz), 8.30 (dd, 1H, J=8.8, 1.6Hz), 7.9
6 (dd, 1H, J=7.4, 1.4Hz), 7.81 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.0Hz),
7.46-7.58 (m, 3H), 7.20 (d, 2H,J=8.0Hz), 7.14-7.22 (m, 1H),
7.00 (dd, 1H, J=5.2, 3.6Hz), 6.03 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.34-3.44 (m, 2
H), 3.14-3.22 (m, 4H), 3.06-3.12 (m, 2H), 2.74-2.88 (m, 4H), 1.04-1.14 (
m, 3H), 0.88-0.98 (m, 3H)
【００４６】 実施例１７ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（２−イミダゾリルメチル）−１−ピペラジニ
ル］（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド二塩酸塩（化合物１８）の製造 表題の化合物１８を、下記スキーム７の合成手順に従って製造した。
【化２９】 メタノール（１０mL）中の化合物１（０.９９mmol）の溶液に２−イミダゾー
ルカルボキシアルデヒド（１１４mg; １.１９mmol）、次いで酢酸（０.５ml; ５
％）を加えた。この混合物を３時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１
８６.６mg; ２.９７mmol）を加え、反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を２
Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチレン（３×）で抽出した。一緒にした塩
化メチレン抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。逆相で１０
％〜３０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（緩衝剤としてＴＦＡ）を用いて精製し、ＴＦＡ塩
を得た。ＨＣｌ／エーテルを用いてＨＣｌ塩を製造した。収量：６０.３mgの目
的生成物（ＨＣｌ塩）。 HPLC 純度 : ＞95％ (215nm) ; ＞93％ (254nm) (M+1) 計算値 : 483.29, (M+1) 実測値 : 483.19 1H NMR : 9.12-9.22 (m, 1H), 8.54-8.62 (m, 1H), 8.08-8.16 (m, 1H), 7.98
-8.04 (m, 1H), 7.60-7.86 (m, 4H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H),
6.32 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.94-3.40 (m, 12H), 0.88-1.12 (m, 6H).
【００４７】 実施例１８ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（４−イミダゾリルメチル）−１−ピペラジニ
ル］（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド二塩酸塩（化合物１９）の製造 表題の化合物１９を、下記スキーム８の合成手順に従って製造した。
【化３０】 塩化メチレン（１０mL）中の化合物１（４００mg; ０.９９mmol）および４−
イミダゾールカルボキシアルデヒド（９５.５mg; ０.９９mmol）の室温の溶液に
酢酸（０.１ml）を加えた。この混合物を５時間撹拌し、次いでトリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム（６３２mg; ２.９８mmol）を加えた。反応混合物を一
夜撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。この混合物を塩化メチレン（３×
）で抽出した。一緒にした塩化メチレン抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し
、減圧濃縮した。逆相で１５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（緩衝剤としてＴＦＡ）を用い
て精製し、１０３mgの目的生成物（ＴＦＡ塩）を得た。 HPLC 純度 : ＞99％ (215nm, 254nm および 280nm) (M+1) 計算値 : 483.28, (M+1) 実測値 : 482.96 分析値 : (C29H34N6O X 3.80 C2HO2F3 X 0.80 H2O)に対する計算値 : C : 47.
25％ ; H : 4.27％ ;N : 9.03％ ; 0 : 16.17％ ; F : 23.28％ 実測値: C : 47
.31％ ; H : 4.40％ ; N : 8.87 1H NMR : 8.99 (dd, 1H, J=4.4, 1.2Hz), 8.76 (d, 1H, J=1.2Hz), 8.39 (dd,
1H, J=8.8, 1.2Hz), 7.93 (dd, 1H, J=7.2, 1.6Hz), 7.86 (dd, 1H, J=8.0, 1.
6Hz), 7.71 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.60 (dd, 1H,J=8.8, 4.4Hz), 7.56 (dd, 1H, J
=8.0, 7.2Hz), 7.40 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.12 (s, 1H) 3.74 (s,
2H), 3.38 (q, 2H, J=6.4Hz), 3.10-3.25 (m, 6H), 3.06 (q, 2H, J=7.2Hz), 2
.75-2.90 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J=6.4Hz), 0.92 (t, 3H, J=7.2Hz)
【００４８】 実施例１９ Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（３−トリアゾリルメチル）−１−ピペラジニ
ル］（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド二塩酸塩（化合物２０）の製造 表題の化合物２０を、下記スキーム９の合成手順に従って製造した。
【化３１】 ジメチルホルムアミド（１０mL）中の化合物１（２００mg; ０.５０mmol）の
室温の溶液に炭酸カリウム（２７５mg; １.９９mmol)、次いでＮ−ホルムアミド
−２−（クロロメチル）アセトアミド（１７０mg; １.２４mmol）を加えた。反
応混合物を６０℃に加熱し、２日間撹拌し、次いで温度を１４０℃に高め、３時
間撹拌した。反応混合物室温に放冷し、水を加えた。この混合物を酢酸エチル（
３×）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過
し、減圧濃縮した。逆相で２０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（緩衝剤としてＴＦＡ）を用
いて精製し、２１mgの目的生成物（ＴＦＡ塩）を得た。 HPLC 純度 : ＞99％ (215nm, 254nm および 280nm) (M+1) 計算値 : 484.28, (M+1) 実測値 : 483.92 分析値: (C28H33N7O X 3.30 C2HO2F3 X 3.30 H2O)に対する計算値 : C : 45.2
0％ ; H : 4.70％ ;N : 10.66％ ; 0 : 18.97％ ; F : 20.46％ 実測値: C : 45
.12％ ; H : 4.60％ ; N : 10.84 1H NMR : 8.94 (dd, 1H, J=4.4, 1.6Hz), 8.38 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H,
J=8.0, 1.2Hz), 7.93 (d, 1H,J=7.2Hz), 7.85 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.65 (d, 2H,
J=8.8Hz), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.23 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.15 (s, 1H), 4.21
(s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.10-3.30 (m, 8H), 2.90-3.10 (m, 2H), 0.90-1
.30 (m, 6H)
【００４９】医薬組成物 本発明に係る新規化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸内
、静脈内、硬膜外、鞘内、脳室内に、および関節への注入によって投与すること
ができる。 好適な投与経路は、経口、静脈内または筋肉内である。 用量は、投与経路、疾患の重さ、患者の年齢および体重、および特定の患者に
最も適切なようにそれぞれの生活規則および用量レベルを決定する際に担当医師
によって普通に考慮される他のファクターに依存する。
【００５０】 本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、製薬上許容される不活性担
体は、固体でも液体でもよい。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、分散性
顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。 固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または
崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質であってよく；カプセル封
入剤であってもよい。
【００５１】 粉末において、担体は、微粉状の活性成分と混合された微粉状の固体である。
錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合さ
れ、所望の形状および大きさに圧縮される。 坐剤組成物を製造するために、脂肪酸グリセリドのような低融点ワックスおよ
びカカオ脂を最初に溶融し、次いでこれに活性成分を例えば撹拌して分散させる
。次いでこの溶融均質混合物を好都合な大きさの型に注入し、放冷して固化させ
る。
【００５２】 好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖
、糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。 製薬上許容される塩は、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、
ビカルボネート、ビタルトレート、ブロミド、カルシウムアセテート、カムシレ
ート、カルボネート、クロリド、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、
エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート、グルカプテート、グル
コネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート
、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、
ヨージド、イセチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレエ
ート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチル
スルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、パモエート（エンボネー
ト）、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート
、サリチレート、ステアレート、スバセテート、スクシネート、スルフェート、
タンネート、タルトレート、テオクレート、トリエチオジド、ベンザチン、クロ
ロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、
プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、
ナトリウムおよび亜鉛である。好ましい製薬上許容される塩は、ヒドロクロリド
およびビタルトレートである。ヒドロクロリド塩が特に好ましい。
【００５３】 組成物という用語は、活性成分と、カプセルを与える担体としてのカプセル封
入材料との処方物（この場合、活性成分が（他の担体と一緒にまたはそれなしで
）、これと連携している担体により取り囲まれている）を包含することを意図し
ている。同様にカシェ剤も包含される。 錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適する固体剤形として使
用することができる。
【００５４】 液体形態の組成物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
活性化合物の滅菌した水溶液または水−プロピレングリコール溶液を、非経口投
与に適する液体調製物の例として挙げることができる。液体組成物は、ポリエチ
レングリコール水溶液中の溶液として処方することもできる。
【００５５】 経口投与のための水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望により好適な着色剤
、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を添加することにより製造することができる
。経口使用のための水性懸濁液は、微粉状の活性成分を水中に、種々の材料、例
えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、および医薬処方物技術で公知の他の懸濁剤と共に懸濁させること
により製造することができる。
【００５６】 医薬組成物は、単位用量形態にあることが好ましい。このような形態において
は、組成物は適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割されている。単位用
量形態は、包装調製物であってもよく、この包装は、個別量の調製物、例えばバ
イアルまたはアンプル中に小包装した錠剤、カプセルおよび粉末を含有する。単
位用量形態は、カプセル、カシェ剤または錠剤それ自体であってもよく、または
これらの包装形態の何れかの適切な数であってもよい。
【００５７】生物学的評価 インビトロモデル 細胞の培養 クローン化ヒトμ、δおよびκ受容体およびネオマイシン耐性を発現するヒト
２９３Ｓ細胞を、カルシウム不含のＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、５％ＢＳＣ、０.
１％ Pluronic F-68 および６００μg／ml ゲネチシン（geneticin）を含むシェ
ーカーフラスコ中で成長させた。
【００５８】膜の調製 細胞をペレット化し、リシス緩衝液（５０mM Tris、ｐＨ７.０、２.５mM ＥＤ
ＴＡ、エタノール中の０.１Ｍ ストックからの０.１mMにＰＭＳＦを使用直前に
加えた）に再懸濁し、氷上で１５分間インキュベートし、次いでポリトロンで３
０秒間均質化した。この懸濁液を１０００ｇ（最高）で４℃において１０分間遠
心した。上澄み液を氷上で保存し、ペレットを再懸濁し、上記のように遠心した
。両方の遠心からの上澄み液を一緒にし、４６,０００ｇ（最高）で３０分間遠
心した。ペレットを冷Ｔｒｉｓ緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ／Ｃｌ、ｐＨ７.０）に
再懸濁し、再び遠心した。最後のペレットを膜緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ、０.３
２Ｍショ糖、ｐＨ７.０）に再懸濁した。ポリプロピレン管に入れたアリコート
（１ml）をドライアイス／エタノール中で凍結し、使用するまで−７０℃で貯蔵
した。タンパク質濃度を、ＳＤＳを用いて改変 Lowry アッセイで決定した。
【００５９】結合アッセイ 膜を３７℃で解凍し、氷上で冷却し、２５ゲージ針に３回通し、結合緩衝液（
５０mM Ｔｒｉｓ、３mM ＭｇＣｌ2、１mg／ml ＢＳＡ (Sigma A-7888)、ｐＨ７.
４、これを０.２２ｍフィルターで濾過した後４℃で貯蔵し、これには新たに５
μg／mlアプロチニン、１０μMベスタチン、１０μMジプロチンＡを加えたが、
ＤＴＴは加えなかった）中に希釈した。１００μlのアリコート（μgのタンパク
質に対する、表１参照）を、１００μlの適切な放射性リガンド（表１参照）お
よび種々の濃度の１００μlの試験ペプチドを含む氷冷した１２×７５mmポリプ
ロピレン管に加えた。全結合（ＴＢ）および非特異的結合（ＮＳ）を、それぞれ
１０μＭナロキソンの存在および不在において決定した。これらの管を渦巻き回
転し、２５℃で６０〜７５分間インキュベートし、この時間の後、内容物を迅速
に真空濾過し、約１２ml／管の氷冷した洗浄緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.
０、３mM ＭｇＣｌ2）を用い、０.１％ポリエチレンイミン中に少なくとも２時
間予備浸漬したＧＦ／Ｂフィルターで濾過した。フィルター（Whatman）上に保
持された放射能（ｄｐｍ）を、６〜７mlのシンチレーション液を含むミニバイア
ル中でこれらのフィルターを少なくとも２時間予備浸漬した後にベータカウンタ
ーで測定した。アッセイを９６箇所深型ウェルプレートで行うならば、３×１ml
の洗浄緩衝液で洗浄し、オーブン内で５５℃において２時間乾燥した９６箇所の
ＰＥＩ浸漬ユニフィルター上で濾過を行う。これらのフィルタープレートを、５
０μlのＭＳ−２０シンチレーション液／ウェルを加えた後にTopCount(Packard)
で計数した。
【００６０】データ分析 特異的結合（ＳＢ）をＴＢ−ＮＳとして計算し、種々の試験ペプチドの存在に
おけるＳＢをコントロールＳＢの％として表した。ＩＣ50の値および特異的に結
合した放射性リガンドを置換する際のリガンドに関する Hill 係数（ｎH）の値
を、ロジットプロットまたは曲線フィッティングプログラム、例えば Ligand、G
raphPad、SigmaPlot または ReceptorFit から計算した。Ｋiの値を、Cheng-Pru
ssoff の式から計算した。ＩＣ50、ＫiおよびｎHの平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.値を、少な
くとも三つの置換曲線で試験したリガンドについて報告した。生物学的データを
以下の表１に報告する。
【００６１】
【表１】
【００６２】受容体飽和実験 放射性リガンドＫδ値を、適切な放射性リガンドを推定Ｋδの０.２〜５倍の
範囲（必要な放射性リガンドの量が適当ならば、１０倍まで）の濃度で用いて、
細胞膜上の結合アッセイを行うことにより決定した。特異的放射性リガンド結合
を、ｐモル／mg膜タンパク質として表した。それぞれの実験からのＫδおよびＢ max の値を、ワンサイトモデルにより特異的に結合した（Ｂ）放射性リガンド対
ｎＭ遊離の（Ｆ）放射性リガンドの非線形フィットから得た。
【００６３】Von Frey 試験を用いた機械的異疼痛の測定 Chaplanら（1994）により記載された方法を用い、０８：００〜１６：００時
に試験を行った。ラットを、金網底（これが足へのアクセスを可能にする）の上
が Plexiglas のケージに入れ、１０〜１５分間慣れさせた。試験した範囲は、
感受性の低い足底を除く左後足の中央足底であった。足に、対数的に増加する剛
性（０.４１、０.６９、１.２０、２.０４、３.６３、５.５０、８.５１および
１５.１４グラム； Stoelting, III, USA）を有する８本１列の Von Frey ヘア
を接触させた。von Frey ヘアを、金網床の下から足底表面に直角に、足に対し
て僅かな曲げを引き起こすのに充分な力で当て、約６〜８秒間保持した。足を強
く引っ込めたならば、正の応答と記録した。ヘアを除去すると同時の後込みも、
正の応答と考えた。移動は曖昧な応答と考え、このような場合は刺激を繰り返し
た。
【００６４】試験プロトコール 動物を、ＦＣＡ処置グループについて術後の第１日に試験した。５０％引っ込
め閾値を、Dixon (1980) のアップダウン法を用いて決定した。試験を、シリー
ズの中間の２.０４グラムのヘアで開始した。刺激は、減少しようと増加しよう
とも、常に連続する方法で与えた。最初に選択されたヘアに対して足の引っ込め
応答がなかった場合は、より強い刺激を与え；足を引っ込めた場合は、その次に
弱い刺激を選択した。この方法で最適閾値を計算するには、５０％閾値の直近の
六つの応答が必要であり、これら六つの応答の計測は、応答の最初の変化が起こ
ったとき、例えば閾値が最初に交叉したときに開始した。閾値が刺激の範囲外に
低下した場合には、それぞれ１５.１４(正常な感受性）および０.４１(最高の異
疼痛）の値を割り当てた。得られた正および負の応答パターンを、次の慣例、Ｘ
＝引っ込めなし；Ｏ＝引っ込めを用いて作表し、５０％引っ込め閾値を下記式: ５０％ ｇ 閾値 ＝ １０(Xf+kδ)／１０,０００ （式中、Ｘｆ＝使用した最後の von Frey ヘアの値（log単位）；ｋ＝正／負の
応答パターンのための作表値（Chaplanら (1994) から）；およびδ＝刺激間の
平均差（log単位）、ここで、δ＝０.２２４）を用いて内挿した。
【００６５】 Von Frey 閾値を、Chaplanら, 1994 により最大可能な効果の％（％ＭＰＥ）
に変換した。下記式を用いて％ＭＰＥを計算した：
【数１】
【００６６】試験物質の投与 ラットに、von Frey 試験の前に試験物質を注射し（皮下、腹腔内、静脈内ま
たは経口）、試験化合物の投与と von Frey 試験との間の時間は、試験化合物の
性質に応じて変えた。
【００６７】身もだえ試験 酢酸は、マウスに腹腔内投与すると腹部の萎縮を引き起こす。次いでこれらの
萎縮は、典型的なパターンで動物の身体に広がる。鎮痛剤を投与すると、上記の
運動はより少ない頻度で観察され、その薬剤は可能な良好な候補として選択され
る。 下記の要素が存在する場合にのみ、完全かつ典型的な身もだえ反射と考えられ
る：動物が動かない；背中の下方が僅かに押し下がる；両足の足底アスペクトを
観察できる。
【００６８】(ｉ) 溶液の調製 酢酸（ＡｃＯＨ）：１２０μLの酢酸を、０.６％のＡｃＯＨの最終濃度を有す
る２０mlの最終体積を得るために、１９.８８mlの蒸留水に加える。次いでこの
溶液を混合（渦巻回転）すると、注射の準備が整う。 化合物（薬剤）：各化合物を製造し、標準的手順により最も適するベヒクルに
溶解する。
【００６９】(ii) 溶液の投与 化合物（薬剤）を１０ml／kgの量で（平均マウス体重を考慮して）、試験前２
０、３０または４０分に（化合物のクラスおよびその特性による）、経口、腹腔
内（ｉ.ｐ.）、皮下（ｓ.ｃ.）または静脈内(ｉ.ｖ.)に投与する。化合物が中枢
に送出される場合：脳室内（ｉ.ｃ.ｖ.）または鞘内（ｉ.ｔ.）に５μLの体積を
投与する。 ＡｃＯＨを１０ml／kgの量で（平均マウス体重を考慮して）、試験の直前に二
つの部位に腹腔内（ｉ.ｐ.）に投与する。
【００７０】(iii) 試験 動物（マウス）を２０分の期間観察し、反応（身もだえ反射）の数を記録し、
実験終了時にコンパイルする。動物を、接触寝床材料を入れたそれぞれの「靴箱
形」ケージ内で飼育する。通常、合計４匹のマウスを同時に観察する：コントロ
ール１匹および薬剤を投与した３匹。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/02 １０３ Ａ６１Ｐ 25/02 １０３ 25/04 25/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クリストファー・ウォールポール カナダ国ケベック・エイチ４エス・１ゼッ ド９．サンローラン．フレデリック−バン ティング7171．アストラゼネカ・アール・ アンド・ディー・モントリオール (72)発明者 ニクラス・プローベック カナダ国ケベック・エイチ４エス・１ゼッ ド９．サンローラン．フレデリック−バン ティング7171．アストラゼネカ・アール・ アンド・ディー・モントリオール Ｆターム(参考） 4C031 BA03 4C063 AA01 BB09 CC14 CC25 CC41 CC75 CC92 DD12 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC50 GA02 GA04 GA07 GA08 GA12 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA08 ZA66 ZA75 ZC41

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ1は (ｉ) フェニル； (ii) ピリジニル 【化２】 (iii) チオフェニル 【化３】 (iv) フラニル 【化４】 (ｖ) イミダゾリル 【化５】 および (vi) トリアゾリル 【化６】 から選択され； ここで、各フェニル環およびヘテロ芳香族環は、場合によりかつ独立して、直
    鎖状および分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
    クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択される１個、２個または３個の
    置換基でさらに置換されていてもよい］ の化合物ならびにその製薬上許容される塩および異性体。
  2. 【請求項２】 芳香族またはヘテロ芳香族環上の場合により置換される置換
    基が、ＮＯ2、イソブチル、ＣＦ3、メトキシ、メチルまたはクロロの何れかから
    選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ４−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）（８−キノリニ
    ル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド二塩酸塩（化合物２）； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（４−メチルベンジル）−１−ピペラジニル
    ］（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド（化合物５）； ４−［｛４−［４−（tert−ブチル）ベンジル］−１−ピペラジニル｝（８−
    キノリニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド二塩酸塩（化合物８）; Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（４−ニトロベンジル）−１−ピペラジニル
    ］（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド二塩酸塩（化合物９）； ４−［｛４−［２,４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−ピペラ
    ジニル｝（８−キノリニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド二塩酸塩
    （化合物１０）； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニ
    ル］（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド二塩酸塩（化合物１１）； ４−［［４−（２,４−ジクロロベンジル）−１−ピペラジニル］（８−キノ
    リニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド二塩酸塩（化合物１２）； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（２−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニ
    ル］（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド二塩酸塩（化合物１３）； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（３−チエニルメチル）−１−ピペラジニル
    ］（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド（化合物１４）； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（２−フラニルメチル）−１−ピペラジニル
    ］（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド（化合物１５）； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（３−フラニルメチル）−１−ピペラジニル
    ］（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド（化合物１６）； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（２−チオフェニルルメチル）−１−ピペラ
    ジニル］（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド二塩酸塩（化合物１７）； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（２−イミダゾリルメチル）−１−ピペラジ
    ニル］（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド二塩酸塩（化合物１８）； Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（４−イミダゾリルメチル）−１−ピペラジ
    ニル］（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド二塩酸塩（化合物１９）；およ
    び Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［４−（３−トリアゾリルメチル）−１−ピペラジ
    ニル］（８−キノリニル）メチル］ベンズアミド二塩酸塩（化合物２０） の何れかから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 (＋)−エナンチオマーとして存在する、請求項１〜３の何れ
    かに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 (−)−エナンチオマーとして存在する、請求項１〜３の何れ
    かに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 その塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩またはクエン酸塩として存在
    する、請求項１〜５の何れかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 (＋)４−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）（８−キノ
    リニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド； および (＋)４−［［４−（４−メチルベンジル）−１−ピペラジニル］（８−キノリ
    ニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド の何れかから選択される、請求項４に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 (−)４−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）（８−キノ
    リニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド; および (−)４−［［４−（４−メチルベンジル）−１−ピペラジニル］（８−キノリ
    ニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド の何れかから選択される、請求項５に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 治療に使用するための、請求項１〜８の何れかに記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 治療が疼痛処理である、請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 治療が胃腸管障害に向けられる、請求項９に記載の化合物
    。
  12. 【請求項１２】 治療が脊髄損傷に向けられる、請求項９に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 治療が交感神経系の障害に向けられる、請求項９に記載の
    化合物。
  14. 【請求項１４】 疼痛処理に用いられる医薬を製造するための、請求項１に
    記載の式Ｉの化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 胃腸管障害の処置に用いられる医薬を製造するための、請
    求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 脊髄損傷の処置に用いられる医薬を製造するための、請求
    項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載の式Ｉの化合物を、薬理学上および製薬上
    許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、疼痛処理が必
    要な患者に投与することによる、疼痛の処置方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、胃腸管障害を
    患っている患者に投与することによる、胃腸肝障害の処置方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の有効量を、脊髄損傷を患
    っている患者に投与することによる、脊髄損傷の処置方法。
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