JP2003514868A

JP2003514868A - 血清型ＢおよびＣ由来のＮｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ抗原、ならびにさらなる抗原を含む組成物

Info

Publication number: JP2003514868A
Application number: JP2001539477A
Authority: JP
Inventors: マルツィアモニカジュリアーニ，; マリアグラツィアピッツァ，; リーノラップオーリ，
Original assignee: カイロンエセ．ピー．アー．
Priority date: 1999-11-29
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2003-04-22
Anticipated expiration: 2020-11-29
Also published as: RU2361609C2; RU2002117307A; RU2009105117A; BR0015958A; CN101822830A; RU2508122C2; MXPA02005322A; NZ529213A; WO2001037863A3; CN101549154A; CA2392880C; ATE427756T1; NZ519608A; JP2017178971A; EP1235589B1; CN101822830B; CN101549154B; CY1109202T1; AU784375B2; ES2322753T3

Abstract

(57)【要約】国際特許出願ＷＯ９９／６１０５３は、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型Ｂ外膜タンパク質と組み合わせて、キャリアに結合したＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型Ｃオリゴ糖を含む免疫原性組成物を開示する。これらは、本願において、さらなるＮｅｉｓｓｅｒｉａｌタンパク質、および／または他の病原体生物（例えば、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、ＤＴＰ、ＨＢＶなど）に対する防御抗原と組み合わせて開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本明細書中で引用される文書は全て、本明細書によって、その全体が参考とし
て援用される。

【０００２】（技術分野）本発明は、免疫原性組成物、より具体的には、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉ
ｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型ＢおよびＣ（ＮｍＢおよびＮｍＣ）由来の免疫原性分子
の組合せを含む免疫原性組成物の分野である。

【０００３】（背景技術）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ（Ｎｍ）の血清型Ｂ株および
Ｃ株は共に、欧州およびアメリカ合衆国における大部分の侵襲性疾患の原因であ
る。現在、個々のＮｍ血清型に対するワクチンが利用可能である。Ｎｏｒｗｅｇ
ｉａｎＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｕｂｌｉｃＨｅａ
ｌｔｈからのＮｍＢワクチンは、安全であり、小児および成人において株特異的
免疫を惹起し、そして青年期のＮｍＢ疾患を予防するのに有効である。このワク
チンは、代表的に、髄膜炎菌性Ｃ多糖類ワクチンと併用されており、そしてミョ
ウバン（ａｌｕｍ）と共に与えられている。しかし、単純な多糖類ワクチン成分
は、乳児および幼児において有効ではない。ＣｈｉｒｏｎＮｍＣ結合（ｃｏｎ
ｊ．）ワクチンはまた、安全であり、２および３ヶ月齢の幼いワクチン接種され
た乳児において高力価の血清殺菌性抗体を惹起し、そして非結合ＮｍＣ多糖類に
対する免疫Ｂ細胞記憶を誘導する。

【０００４】ＮｍＢおよびＮｍＣのための、両方の血清型に対する免疫応答を惹起する組合
せワクチンを提供するために、国際特許出願ＷＯ９９／６１０５３は、（ｂ）Ｎ
ｍＢ外膜タンパク質と組み合わせて、（ａ）キャリアに結合したＮｍＣオリゴ糖
を含む免疫原性組成物を開示する。この組合せワクチンは、両方の血清型に対す
る免疫応答（これは、各血清型単独で惹起される免疫応答と顕著には違わない）
を惹起する。本発明の目的は、これらを、より幅広い生物に対して免疫応答を惹
起する組成物へと発展させることである。

【０００５】（発明の開示）従って、本発明は、（ａ）ＮｍＣオリゴ糖および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク質
を含む免疫原性組成物を提供し、この組成物はまた、（ｃ）以下の１以上を含む
ことによって特徴付けられる：・ＷＯ９９／５７２８０に開示されるタンパク質、またはそれらの免疫原性フラ
グメント；・ＷＯ９９／３６５４４に開示されるタンパク質、またはそれらの免疫原性フラ
グメント；・ＷＯ９９／２４５７８に開示されるタンパク質、またはそれらの免疫原性フラ
グメント；・ＷＯ９７／２８２７３に開示されるタンパク質、またはそれらの免疫原性フラ
グメント；・ＷＯ９６／２９４１２に開示されるタンパク質、またはそれらの免疫原性フラ
グメント；・ＷＯ９５／０３４１３に開示されるタンパク質、またはそれらの免疫原性フラ
グメント；・ＷＯ９９／３１１３２に開示されるタンパク質、またはそれらの免疫原性フラ
グメント；・Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型Ａに対する防御抗原；・Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型Ｙに対する防御抗原；・Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型Ｗに対する防御抗原；・Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅに対する防御抗原；・ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓに対する防御抗原；・ジフテリアに対する防御抗原；・破傷風に対する防御抗原；・百日咳に対する防御抗原；・Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉに対する防御抗原；・ポリオに対する防御抗原；および／あるいは・Ｂ型肝炎ウイルスに対する防御抗原。

【０００６】Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓＢとＣの両方に対する免疫応答を惹起する上
に、本発明の免疫原性組成物は、さらなる生物に対して免疫応答を惹起し得る。

【０００７】（成分（ａ））成分（ａ）のオリゴ糖は、好ましくは、Ｃｈｉｒｏｎオリゴ糖であり、これは
、好ましくは約１２〜約２２の反復単位の、ＮｍＣ多糖フラグメントを示す。

【０００８】成分（ａ）のＮｍＣオリゴ糖は、好ましくは、キャリアに結合体化される。こ
のキャリアは、好ましくはタンパク質であるが、代わりに、多糖、ポリ乳酸、ポ
リグリコール酸、重合体アミノ酸、アミノ酸共重合体、脂質凝集体、または不活
性ウイルス粒子であり得る。

【０００９】より好ましくは、キャリアは、タンパク質である。最も好ましくは、キャリア
は、ＣＲＭ１９７（非毒性のジフテリア毒素）である。各用量は、好ましくは、
１２．５〜３３μｇＣＲＭ１９７に対して１０μｇのオリゴ糖を有する（すな
わち、約０．３〜約０．８のオリゴ／タンパク質比を維持するため）。より好ま
しくは、約２０μｇのＣＲＭ１９７が、使用され得る。

【００１０】ＮｍＣ結合体または多糖の投薬量は、μｇのシアル酸で表される。結合体化し
ていない多糖を含むＮｍＣワクチン（本明細書中において「ＮｍＣ多糖」または
「ＭｅｎＣＰｓ」といわれる）がまた、使用され得る。ＭｅｎＣＰｓは、好
ましくは約６０〜約８０の反復単位の多糖を含む、粗単離物である。

【００１１】ＮｍＣ−ＣＲＭ１９７結合体のさらなる詳細に関しては、Ｃｏｓｔａｎｔｉｎ
ｏら（１９９２）Ｖａｃｃｉｎｅ１０：６９１−６９８を参照のこと。

【００１２】（成分（ｂ））成分（ｂ）のＮｍＢ外膜タンパク質は、好ましくは、種４４／７６（Ｂ１５：
Ｐ１．７，１６：Ｌ３，７，９）由来の部分的に精製された外膜タンパク質を含
む。

【００１３】外膜タンパク質は、好ましくは蛋白リポソーム小胞（例えば、デオキシコレー
トを用いた抽出工程の結果として得られる）として存在する。

【００１４】ＮｍＢの投薬量は、μｇのタンパク質で表される。好ましくは、ＮｍＢ免疫組
成物／ワクチン成分は、ノルウェーの国立公衆衛生研究所から得ることができる
。ＮｍＢ／ａｌｕｍワクチンは、０．０５ｍｇ／ｍｌのＮｍＢタンパク質、３．
３３ｍｇ／ｍｌＡｌ（ＯＨ）₃（ａｌｕｍ）、および０．１０ｍｇ／ｍｌチ
オマーサルナトリウム（ｔｈｉｏｍｅｒｓａｌｓｏｄｉｕｍ）を含む。

【００１５】（成分（ｃ））好ましくは、成分（ｃ）は、以下のうちの１つ以上を含む：・ＷＯ９９／２４５７８に開示されるような、配列番号

【００１６】

【数４】からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質（または、これらの配
列番号のうちの１つ以上の免疫原性フラグメントを含むタンパク質、もしくはこ
れらの配列番号のうちの１つに対して配列同一性（好ましくは、５０％よりも大
きい（例えば、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％またはこれよ
り大きい））を有する配列を含むタンパク質）；・ＷＯ９９／３６５４４に開示されるような、配列番号

【００１７】

【数５】からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質（または、これらの配
列番号のうちの１つ以上の免疫原性フラグメントを含むタンパク質、もしくはこ
れらの配列番号のうちの１つに対して配列同一性（好ましくは、５０％よりも大
きい（例えば、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％またはこれよ
り大きい））を有する配列を含むタンパク質）；・ＷＯ９９／５７２８０に開示されるような、配列番号

【００１８】

【数６】からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質（または、これらの配
列番号のうちの１つ以上の免疫原性フラグメントを含むタンパク質、もしくはこ
れらの配列番号のうちの１つに対して配列同一性（好ましくは、５０％よりも大
きい（例えば、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％またはこれよ
り大きい））を有する配列を含むタンパク質）；・ＷＯ９７／２８２７３の図４または図１３に開示されるタンパク質；・ＷＯ９６／２９４１２に開示される配列番号１〜８からなる群より選択される
アミノ酸配列を含むタンパク質（または、これらの配列番号のうちの１つ以上の
免疫原性フラグメントを含むタンパク質、もしくはこれらの配列番号のうちの１
つに対して配列同一性（好ましくは、５０％よりも大きい（例えば、６０％、７
０％、８０％、９０％、９５％、９９％またはこれより大きい））を有する配列
を含むタンパク質）；・ＷＯ９５／０３４１３に開示される配列番号１〜２３からなる群より選択され
るアミノ酸配列を含むタンパク質（または、これらの配列番号のうちの１つ以上
の免疫原性フラグメントを含むタンパク質、もしくはこれらの配列番号のうちの
１つに対して配列同一性（好ましくは、５０％よりも大きい（例えば、６０％、
７０％、８０％、９０％、９５％、９９％またはこれより大きい））を有する配
列を含むタンパク質）；・ＷＯ９９／３１１３２に開示される配列番号２からなるアミノ酸配列を含むタ
ンパク質（または、配列番号２の免疫原性フラグメントを含むタンパク質、もし
くは配列番号２に対して配列同一性（好ましくは、５０％よりも大きい（例えば
、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％またはこれより大きい））
を有する配列を含むタンパク質）；・Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型Ａに対する多糖抗原；・Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型Ｙに対する多糖抗原；・Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型Ｗに対する多糖抗原；・Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅに対する多糖抗原；・ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓに対する多糖抗原；・ジフテリアトキソイドからなるジフテリアに対する防御抗原、例えば、ＣＲＭ
１９７変異体［例えば、ＤｅｌＧｕｉｄｉｃｅら（１９９８）Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒＡｓｐｅｃｔｓｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ１９：１−７０］。・破傷風トキソイドからなる破傷風に対する防御抗原［例えば、Ｗａｓｓｉｌａ
ｋおよびＯｒｅｎｓｔｅｉｎ、Ｖａｃｃｉｎｅｓの第４章（編、Ｐｌｏｔｋｉｎ
およびＭｏｒｔｉｍｅｒ）１９８８］。・百日咳ホロ毒素（ＰＴ）および糸状赤血球凝集素（ＦＨＡ）を含み；必要に応
じて、パータクチン（ｐｅｒｔａｃｔｉｎ）および／または凝集原２および３
をさらに含む、百日咳に対する防御抗原［例えば、Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎら（１
９９６）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４：３４９−３５５；Ｒａｐｐｕｏｌ
ｉら（１９９１）ＴＩＢＴＥＣＨ９：２３２−２３８］。・ＣａｇＡ（例えば、ＷＯ９３／１８１５０）、ＶａｃＡ（例えば、ＷＯ９３／
１８１５０）、ＮＡＰ（例えば、ＷＯ９９／５３３１０）、ＨｏｐＸ（例えば、
ＷＯ９８／０４７０２）、ＨｏｐＹ（例えば、ＷＯ９８／０４７０２）、ウレア
ーゼのうちの１つ以上を含む、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに対する防御抗原。・ＨＢＶ表面抗原および／またはＨＢＶコア抗原からなる、Ｂ型肝炎ウイルスに
対する防御抗原。

【００１９】成分（ｃ）がジフテリアに対する抗原を含む場合、成分（ｃ）はまた、好まし
くは、破傷風およびポリオに対する抗原を含む。成分（ｃ）が破傷風に対する抗
原を含む場合、成分（ｃ）はまた、好ましくは、ジフテリアおよびポリオに対す
る抗原をまた含む。成分（ｃ）がポリオに対する抗原を含む場合、成分（ｃ）は
また、好ましくは、ジフテリアおよび破傷風に対する抗原を含む。

【００２０】破傷風毒素は、毒性タンパク質であり、成分（ｃ）中に存在する場合、好まし
くは無毒化される。無毒化は、化学手段および／または遺伝子手段により得る。
好ましい無毒化変異体は、９Ｋ／１２９Ｇ二重変異体である［例えば、Ｒａｐｐ
ｕｏｌｉ（１９９７）ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ３：３７４−３７６］
。

【００２１】成分（ｃ）が異なる発生期形態および成熟形態で存在するタンパク質を含む場
合、このタンパク質の成熟形態が好ましくは使用される。例えば、ＮｓｐＡが含
まれる場合、（ＷＯ９６／２９４１２；Ｍａｒｔｉｎら（１９９７）Ｊ．Ｅｘｐ
．Ｍｅｄ１８５１１７３−１１８３もまた参照のこと）シグナルペプチドを
欠くこのタンパク質の成熟形態が、好ましくは使用される。

【００２２】成分（ｃ）は、多糖抗原を含み、この多糖は、好ましくはキャリアタンパク質
に結合体化される。

【００２３】成分（ｃ）は、好ましくは、成分（ａ）および（ｂ）に応答して惹起される免
疫応答を減少するべきではない。

【００２４】（薬学的に受容可能なキャリア）本発明の組成物はまた、薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。

【００２５】このキャリアは、有機物であっても、無機物であっても、または両方であって
もよい。適切なキャリアは、当業者に周知であり、そして大きなゆっくりと代謝
される高分子（例えば、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合
体アミノ酸、アミノ酸共重合体、脂質凝集体（例えば、オイルの小滴、またはリ
ポソーム）および不活性なウイルス粒子）が挙げられるが、これらに限定されな
い。薬学的に受容可能な塩（例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭酸塩、リン
酸塩、硫酸塩など）；および有機酸の塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、マ
ロン酸塩、安息香酸塩など））が、その中に使用され得る。薬学的に受容可能な
賦形剤の詳細な議論は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．１９９１）におい
て利用可能である。組成物中の薬学的に受容可能なキャリアは、水、生理食塩水
、グリセロールおよびエタノールのような液体を含み得る。さらに、補助物質（
例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化物質など）が、このようなビヒクル中
に存在し得る。代表的に、治療組成物は、液体溶液または懸濁剤のいずれかとし
て注射可能なものとして調製され；注射の前に液体ビヒクル中の溶液または懸濁
液に適切な固形がまた、調製され得る。リポソームは、薬学的に受容可能なキャ
リアの定義内に含まれる。

【００２６】キャリアはまた、免疫促進剤（例えば、アジュバント）として機能し得る。適
切なアジュバントは、当業者に周知である。

【００２７】好ましいキャリアは、水酸化アルミニウム（ａｌｕｍ）およびＭＦ５９である
。

【００２８】Ａｌｕｍは、Ｓｕｐｅｒｆｏｓ，Ｂｅｄｂａｅｋ，Ｄｅｎｍａｒｋから得るこ
とができ、そして３％溶液である。存在する場合、約１ｍｇ〜約１．６７ｍｇの
ａｌｕｍが、１投与あたり使用される。

【００２９】成分（ｃ）がＢ型肝炎抗原を含む場合、水酸化アルミニウムは、好ましくは、
キャリアとして使用されない（例えば、ＥＰ−Ａ−０６４２３５５）。同様に、
成分（ｃ）がＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ多糖結合体を含む場合、水酸化アルミニ
ウムは、好ましくは、キャリアとして使用されない（例えば、ＥＰ−Ａ−０８３
３６６２）。リン酸アルミニウムがまた、代わりに使用され得る。

【００３０】ＭＦ５９は、安全であることが示され、そして種々のワクチンに対する血清抗
体応答を増加する、水中の微小流動化された（ｍｉｃｒｏ−ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ
）スクアレンの乳濁液である。ＭＦ５９は、約５％のスクアレン、０．５％Ｔ
ｗｅｅｎ８０および約０．５％Ｓｐａｎ８５を含む。アジュバントＭＦ５
９は、ＷＯ９０／１４８３７に記載される。ＭＦ５９は、例えば、Ｏｔｔら、Ｖ
ａｃｃｉｎｅＤｅｓｉｇｎ：ＴｈｅＳｕｂｕｎｉｔＡｎｄＡｄｊｕｖａ
ｎｔＡｐｐｒｏａｃｈ（１９９５，ＰｏｗｅｌｌおよびＮｅｗｍａｎ、編、Ｐ
ｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，２７７−２９６頁）；Ｓｉｎｇｈ
ら（１９９８）Ｖａｃｃｉｎｅ１６，１８２２−１８２７；Ｏｔｔら（１９９
５）Ｖａｃｃｉｎｅ１３、１５５７−１５６２；Ｖａｌｅｎｓｉら（１９９４
）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５３，４０２９−３９に記載される手順に従って作製
され得る。

【００３１】使用され得る他のキャリア−アジュバントとしては、水中のオイル乳濁液処方
物（ムラミルペプチドまたは細菌細胞壁の成分のような他の免疫促進剤を伴うか
または伴わない）、例えば、（ａ）上記のようなＭＦ５９（必要に応じて種々の
量のＭＴＰ−ＰＥを含むが、必要とはされない）（ｂ）１０％スクアレン、０
．４％Ｔｗｅｅｎ８０、５％プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）ブロック
されたポリマーＬ１２１、およびｔｈｒ−ＭＤＰ（以下を参照のこと）を含むＳ
ＡＦであって、ミクロン未満の乳濁液中に微小流動化されるかまたはより大きな
粒子サイズの乳濁液を生成するためにボルテックスされるかのいずれかである、
ＳＡＦ、および（ｃ）２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０、および
１つ以上の細菌細胞壁の成分（モノホスホリル脂質Ａ（ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈｏ
ｒｙｌｉｐｉｄＡ）（ＭＰＬ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）、およ
び細胞壁骨格（ＣＷＳ）、好ましくはＭＰＬ＋ＣＷＳ（Ｄｅｔｏｘ^TM）からなる
群より選択される）を含むＲｏｂｉ^TMアジュバントシステム（ＲＡＳ）（Ｒｉｂ
ｉＩｍｍｕｎｏｃｈｅｍ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，ＭＴ）；（３）サポニンアジュ
バント（例えば、Ｓｔｉｍｕｌｏｎ^TM（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＢｉｏｓｃｉｅｎ
ｃｅ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ，ＭＡ）が、使用され得るか、またはＩＳＣＯＭ（免
疫促進複合体）のようなものから生成された粒子）；（４）完全フロイントアジ
ュバント（ＣＦＡ）および不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；（５）サ
イトカイン（例えば、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−
４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２など）、インターフェロン（例
えば、γインターフェロン）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）
、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）など；ならびに（６）組成物の効果を増強する免疫促
進剤として作用する他の物質などを含む。

【００３２】上記のように、ムラミルペプチドとしては、Ｎ−アセチル−ムラミルＬ−トレ
オニル−Ｄ−イソグルタミン（ｔｈｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチル−ノルムラミル
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ｎｏｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチルムラミル
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンイル−Ｌ−アラニン−２−（１’−２’−ジ
パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルア
ミン（ＭＴＰ−ＰＥ）、などがあげられるが、これらに限定されない。

【００３３】（免疫原性）本明細書中に使用される場合、用語「免疫原性」は、ヒトを含む脊椎動物への
投与の際の抗体産生を誘導する物質をいう。

【００３４】本発明の組成物は、代表的に、免疫学的有効量の成分（ａ）、（ｂ）および（
ｃ）を使用する。すなわち、有効量の（ａ）、（ｂ）および（ｃ）が含まれ、こ
れは、存在する任意のアジュバントと組み合わせて、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａへの曝
露後からの被験体の保護を与えるように、被験体が特異的かつ十分な免疫学的応
答（好ましくは、Ｔリンパ球応答またはＢリンパ球応答）を誘導することを引起
す。

【００３５】「免疫学的有効量」は、疾患の処置または予防のいずれかのために抗体産生を
誘導するための、単一用量または一連の内の一部のいずれかにおいて、有効であ
る。この量は、種々の因子（被験体の身体の状態を含む）に依存して変化し、そ
して当業者によって容易に決定され得る。

【００３６】本発明に使用され得る各抗原および全ての抗原に対して特定の指導を提供する
、単一投与指示は、指定されなくてもよい。有効量の抗原は、その本来の活性お
よび純度の機能であり、そして慣用的な実験を介して当業者によって経験的に決
定される。

【００３７】本発明に従う免疫原性組成物は、代表的に、免疫促進量のＮｅｉｓｓｅｒｉａ
抗原を含む。免疫促進量は、測定可能な体液性免疫応答および細胞性免疫応答を
誘導するのに十分な量である。例えば、本発明の免疫原性組成物は、約１ナノグ
ラム〜約１０００マイクログラムの抗原または約１０ナノグラム〜約８００マイ
クログラムの抗原を含む。いくつかの好ましい実施形態において、免疫原性組成
物は、約０．１〜約５００マイクログラムの抗原を含む。いくつかの好ましい実
施形態において、免疫原性組成物は、約１〜約３５０マイクログラムの抗原を含
む。いくつかの好ましい実施形態において、免疫原性組成物は、約２５〜約２５
０マイクログラムの抗原を含む。いくつかの好ましい実施形態において、免疫原
性組成物は、約１００マイクログラムの抗原を含む。当業者は、任意の所望の量
の抗原を含む免疫原性組成物を容易に処方し得、これは、慣用的な実験を介して
当業者によって経験的に決定される。免疫原性組成物は、単位投薬量形態で簡便
に投与され得、そして薬学分野で周知の任意の方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂ
．Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０）に記載されるような方法）によって調
製され得る。

【００３８】本発明はまた、上記の免疫原性組成物のいずれかを含むワクチンに関する。

【００３９】本明細書において用いる場合、用語「ワクチン」は、殺菌性免疫応答を誘導し
得る免疫原性組成物を意味する。好ましくは、本発明のワクチンは、殺菌性抗体
応答を惹起する。

【００４０】本発明によるワクチンは、予防的（すなわち、感染を防ぐ）、または治療的（
すなわち、感染後の疾患を処置する）のいずれかであり得る。

【００４１】本発明はまた、少なくともＮｍＢおよびＮｍＣに対する免疫応答を誘導する方
法、またはワクチン接種方法を提供する。この方法は、本発明の免疫原性組成物
の免疫学的有効量を投与する工程を包含する。投与は、ヒトに対するものであり
得、そして当業者に公知の任意の様式（非経口経路、直腸経路、腹腔内経路、筋
肉内経路、または皮下経路を含む）によるものであり得る。直接送達は、皮下、
腹腔内、静脈内、または筋肉内のいずれかでの注射によって達成されるか、ある
いは組織の内腔に対して、送達される。この組成物はまた、病変に投与され得る
。投与の他の様式としては、経口および肺投与、座剤、および経皮的（ｔｒａｎ
ｓｄｅｒｍａｌまたはｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）適用（例えば、ＷＯ９８
／２０７３４）、針、および遺伝子銃、または皮下噴射器（ｈｙｐｏｓｐｒａｙ
）が挙げられる。投薬処置は、単回用量スケジュールまたは複数用量スケジュー
ルであり得る。

【００４２】本発明はまた、医薬としての使用のための本発明の組成物を提供する。本発明
はさらに、ナイセリア菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌｂａｃｔｅｒｉａ）に起因す
る感染を処置または予防するための医薬の製造における本発明の組成物の使用を
提供する。

【００４３】タンパク質ベースのワクチンに対する代替として、核酸ワクチン接種が使用さ
れ得る［例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ＆Ｔｏｒｒｅｓ（１９９７）Ｓｅｍｉｎａｒ
ｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ９：２７１〜２８３；Ｄｏｎｎｅｌｌｙら（
１９９７）ＡｎｎｕＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ１５：６１７〜６４８］。従っ
て、本発明の組成物の１つ以上のタンパク質成分は、このタンパク質をコードす
る核酸（好ましくはＤＮＡ）と置換され得る。

【００４４】（製造プロセス）本発明は、本発明による組成物の製造のためのプロセスを提供する。このプロ
セスは、組成物（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を混合する工程を包含する。

【００４５】（一般）本発明の実施は、他に示さない限り、当業者の範囲内である、従来の分子生物
学、微生物学、組み換えＤＮＡ、および免疫学の技術を使用する。このような技
術は、以下の文献中に詳細に説明されている：例えば、

【００４６】

【化１】（定義）本明細書においては、ヌクレオチドおよびアミノ酸の標準的略号を用いる用語「含む（ｃｏｎｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「〜を含む、〜を包含する、〜が
挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「から成る、から構成される（ｃ
ｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を意味する。例えば、Ｘを「含む（ｃｏｎｐｒｉｓｉｎ
ｇ）」組成物は、排他的にＸからなってもよいし、またはＸに加えて何かを含ん
でもよい（例えば、Ｘ＋Ｙ）。

【００４７】タンパク質の間の同一性は、好ましくは、ＭＰＳＲＣＨプログラム（Ｏｘｆｏ
ｒｄＭｏｌｅｃｕｌａｒ）において意図されるように、Ｓｍｉｔｈ−Ｗａｔｅ
ｒｍａｎ相同性検索アルゴリズムによって決定される。これは、パラメーターギ
ャップオープンペナルティー＝１２およびギャップ伸長ペナルティー＝１を用い
るアフィンギャップ検索を用いる。

【００４８】（本発明を実行するための様式）本発明はさらに、本発明を解明するために意図される、以下の実施例によって
例示される。前述の実施例は、本発明を例示することを意図するが、いかなる方
法でも本発明を限定するとは解釈されない。当業者は、本発明の精神および範囲
内である改変を認識する。

【００４９】（実施例１：ＥＬＩＳＡの結果）モルモットの群（ｎ＝１５匹）に、表１に示されるワクチンの１つを投与した
：

【００５０】

【表１】８０匹のモルモットを上記の群に無作為に分け、そして６つのワクチンの組み
合わせのうち１つを投与した。表２に示されるデータについては、各動物は、２
８日あけて、ＩＭで２回の注射を受けた。血清サンプルは、各注射の前、および
第二の注射の１８日後に得た。図１Ａおよび１Ｂに示されるデータについては、
各動物は、６週間あけて２回免疫を受けた。各用量は、２回の０．２５ｍｌＩ
Ｍ注射からなった。血清サンプルを各注射の直前に、そして第二の注射後１４ま
たは１８日後に得た。

【００５１】血清サンプルを、ＥＬＩＳＡによって、ＮｍＣに対するＩｇＧ抗莢膜抗体（Ｉ
ｇＧａｎｔｉｃａｐｓｕｌａｒａｎｔｉｂｏｄｙ）濃度について（表２およ
び図１Ａ）、およびＮｍＢに対するＩｇＧ抗外膜小胞（ＯＭＶ）抗体濃度につい
て（図１Ｂ）アッセイした。ＥＬＩＳＡデータは、個々の動物血清の代表的アッ
セイにおいて作成し（表２）、そしてまた複数のアッセイからの平均について表
した（図１Ａおよび１Ｂ）。従って、表２の概略的なＥＬＩＳＡデータは、幾何
平均として表す。

【００５２】ＥＬＩＳＡについては、ＭＣＰＳ−ＡＤＨ（ＮｍＣポリサッカライド−アジピ
ン酸ジヒドラジド）結合体またはＯＭＶ成分を、１００μｌ／ウェルで、１μｇ
／ｍｌで、４℃で一晩、ポリスチレンマイクロタイタープレート上に被覆した。
各々の被覆したプレート上で、各々１００μｌ／ウェルの参照標準（すなわち、
プールしたモルモット血清）、陽性コントロール、陰性コントロール、および血
清サンプルを、７５μＭチオシアン酸アンモニウムを含有する緩衝液中で２倍階
段希釈し、そして室温で２時間インキュベートした。ペルオキシダーゼに結合体
化したウサギ抗モルモットＩｇＧ抗体をウェルに添加した（１００μｌ／ウェル
）。２時間後、比色基質である３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン（Ｔ
ＭＢ）（１００μｌ／ウェル）を添加し、そしてこの色を１５分間発色させた。
コントロールおよびサンプル中に存在する、ＭＣＰＳに対するおよびＯＭＶに対
する抗体のレベルを、参照標準を用いて標準曲線から得た。標準曲線は、１００
ＥＬＩＳＡユニット／ｍｌの割り当て値を有する。この結果は、表２ならびに図
１Ａおよび１Ｂに示す。

【００５３】表２ならびに図１Ａおよび１Ｂにまとめた結果は、組み合わせワクチン（混合
ワクチン）が、それぞれ、ＮｍＢおよびＮｍＣＩｇＧ抗体力価によって測定し
た場合、免疫原性であることを表した。

【００５４】

【表２】図１Ａは、特定の抗髄膜炎菌性Ｂ抗体応答が、ＮｍＢを含むワクチンの組み合
わせによって誘導されたことを示す。図１Ｂは、特定の抗髄膜炎菌性Ｃ抗体応答
が、ＮｍＣを含むワクチンの組み合わせによって誘導されたことを示す。詳細に
は、ＭＦ５９アジュバントの存在下（５群）でのＮｍＣ結合体およびＮｍＢの組
み合わせによって誘導される抗体応答は、ＮｍＣ結合体単独（１群）またはａｌ
ｕｍの存在下でのＮｍＣ結合体およびＮｍＢの組み合わせ（４群）のいずれかに
よって、誘導される抗体応答よりも有意に大きかった。アジュバントＭＦ５９が
存在する場合、組み合わせワクチンに対する抗体力価は、約６倍に増大した。

【００５５】（実施例２：殺菌力価）血清サンプルを、ＭｅｎＣ株６０ＥおよびＭｅｎＢ株４４／７６に対する補体
媒介性殺菌力価について試験した。殺菌力価を各群由来のプールした血清でアッ
セイした。ヒト補体を用いて殺菌データを作成した。

【００５６】アッセイの成分（すなわち、緩衝液、抗体、補体および細菌）を、フタを有す
る滅菌９６ウェル組織培養プレート（Ｎｕｎｃ番号１６７００８）に添加した。
アッセイの間、このプレートを室温に維持した。各ウェルに、１％ＲＩＡＧｒ
ａｄｅＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）を含有する５０μｌのＧｅｙ緩衝液（Ｇｉｂｃｏ
）、２５μｌの希釈試験抗体、２５μｌの細菌（Ｇｅｙ緩衝液／１％ＢＳＡ中で
１：８０００希釈された）を連続して添加した。コントロールウェルは、以下を
含む：１）Ｇｅｙ緩衝液／１％ＢＳＡおよび細菌単独（この生物体が希釈液単独
で生存する場合、決定する）；２）７５μｌの緩衝液、２５μｌ熱不活化（５６
℃、３０分）ヒト補体、および２５μｌの細菌を含有する０時点コントロール；
ならびに３）この補体供給源が試験株に対して毒性がないことを確認するための
緩衝液および細菌を用いて２０％および４０％でこの補体を試験する毒性コント
ロール。全ての抗体サンプル（アッセイされた最高濃度で）をまた、熱不活化補
体を用いて試験し、抗体の存在下でのコロニー形成単位（ｃｆｕ）の低下が補体
依存性であることを示した。全ての試薬を加えた後、各コントロールウェルから
２２μｌを取り、そしてこのサンプルがこのプレートの上部から底部に流れるこ
とを可能にすることによって、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天プレート上に
プレートし、０分でのこのウェルにおけるｃｆｕを決定した。次いで、このマイ
クロタイタープレートをパラフィルムでカバーして密封し、そして４％ＣＯ₂イ
ンキュベーター中で３７℃で１時間穏やかに回転させた。次いで、このプレート
を取り出し、そして各ウェル由来の２２μｌのサンプルをＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉ
ｌｔｏｎ寒天上にプレートした。この培養プレートを４％ＣＯ₂を用いて３７℃
で約１８時間インキュベートした。このコロニーをカウントし、そして各試験ウ
ェルについて生存％を決定した：生存％＝（［６０分でのサンプルウェルのｃｆ
ｕ］／［０分時点での熱不活化補体コントロールのｃｆｕ］）×１００。報告さ
れた殺菌性力価は、５０％生存を生じた力価である。単一の実験からの結果が、
表３に示される。結果はまた、図２Ａおよび２Ｂに示され、図２Ｂは、複数の実
験由来の平均力価を示している。

【００５７】表３にまとめられた結果としては、組み合わせワクチンが、ＮｍＢおよびＮｍ
Ｃの両方について高力価の血清殺菌性抗体を惹起したことを示す。殺菌性ＮｍＣ
抗体力価は、キャリアとしてＭＦ５９を用いる組み合わせワクチンについてわず
かに高かったが、ＭＦ５９を用いる殺菌性ＮｍＢ力価に対しては本質的に影響が
なかった。興味深いことに、２〜５倍高いＮｍＢ殺菌性力価が、ＮｍＢワクチン
単独よりも組み合わせワクチンで得られた。図２Ａは、ＮｍＢを含む組み合わせ
ワクチンにより誘導された髄膜炎菌性Ｂに対する抗体が殺菌性であったことを示
す。図２Ｂは、ＮｍＣ結合体を含む組み合わせワクチンにより誘導された髄膜炎
菌性Ｃに対する抗体も殺菌性であったことを示す。

【００５８】

【表３】（実施例３：ＡｌｕｍとＭＦ５９アジュバントの比較）図１Ａおよび１Ｂに上記される動物由来の血清を比較し、そしてａｌｕｍまた
はＭＦ５９アジュバントのいずれかにおいて、ＮｍＢ／ＮｍＣ結合体によって作
成されたＭｅｎＣ抗体応答およびＭｅｎＢ抗体応答を、実施例１および２に上記
されるように検出した。この結果を表４に示す：

【００５９】

【表４】これらのデータは、髄膜炎菌Ｃに対する抗体応答が、ＭＦ５９アジュバントを
含むワクチンにおいて約６倍大きかったことを実証する。

【００６０】（実施例４：組み合わせワクチン対単価ワクチンによって生成された応答の比
較）図１Ａおよび１Ｂにおいて上記された動物由来の血清を比較し、そしてＮｍＢ
／ＮｍＣ結合体によって生成されたＭｅｎＣ抗体応答およびＭｅｎＢ抗体応答を
、実施例１および２に上記されるように、ＮｍＢワクチン単独またはＮｍＣ結合
体単独（ａｌｕｍ中）のいずれかによって生成された抗体応答と比較した。この
結果を表５に示す：

【００６１】

【表５】これらのデータは、それぞれの単価ワクチン（ＮｍＢまたはＮｍＣ結合体のい
ずれか）によって誘導された応答に比べて、ＮｍＢ／ＮｍＣ結合体ワクチンの成
分に対する抗体応答には有意な差が存在しないことを実証する。

【００６２】（実施例５：さらなる抗原の追加）ＮｍＢ／ＮｍＣの組み合わせは、他の病原性生物に対する抗原（例えば、Ｎｓ
ｐＡ、ＨＢｓＡｇ）を添加することによりさらに増強される。ＮｍＢ／ＮｍＣに
対しておよびさらなる抗原に対して、良好な免疫応答が観察される。

【００６３】（実施例６：ＮｍＢおよびＮｍＣ抗原の混合）２９９６株ＭｅｎＢタンパク質「９１９」（例えば、ＷＯ９９／５７２８０、
その図２３および配列番号３０６９〜３０７４）、「２８７」（例えば、ＷＯ９
９／５７２８０の図２１；またその配列番号３１０３〜３１０８）、および「Ｏ
ＲＦ１」（例えば、ＷＯ９９／２４５７８の実施例７７；またＷＯ９９／５５８
７３を参照のこと）の３価混合物を用いてマウスを免疫した。ＮｍＣ結合体の添
加を用いてこの実験を繰り返した。水酸化アルミニウムをアジュバントとして用
いた。

【００６４】相同な株およびまた異種ＭｅｎＢ株に対する殺菌性アッセイにおいて測定した
力価は以下の通りであった：

【００６５】

【表６】本出願は例示の目的でのみ本発明を記載しており、改変が、本発明の範囲およ
び精神の内にあるままでなされ得ることが理解される。

【００６６】全ての図面において、Ａ群（グループＡ）は、２８日（ポスト−１）であり、
Ｂ群は、１８日（ポスト−２）である。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、ＥＬＩＳＡによって決定した、ＮｍＢＯＭＶ（１Ａ）およびＮｍＣ
（１Ｂ）莢膜（カプセル）に対する、ＩｇＧ抗体力価（幾何平均）（ＫＵ／ｍｌ
）を示す。＊は、５群対２群＆３群のＰ≦０．０３（１Ａ）と、５群対１群＆４
群のＰ≦０．０２（１Ｂ）を示す。

【図２】図２は、ＮｍＢ（２Ａ）およびＮｍＣ（２Ｂ）に対する、血清殺菌性抗体の力
価（１／幾何平均力価）を示す。＊は、５群対２群のＰ≦０．００３を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 39/10 Ａ６１Ｋ 39/10 39/102 39/102 39/106 39/106 39/29 39/29 39/385 39/385 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C085 AA03 BA08 BA10 BA12 BA16 BA17 BA18 BA20 BA89 BB11 BB24 CC07 CC08 CC21 EE03

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク質を
含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）ＷＯ９９／５７２８０に
開示されるタンパク質またはその免疫原性フラグメントを含むことで特徴付けら
れる、免疫原性組成物。
【請求項２】前記成分（ｃ）が、ＷＯ９９／５７２８０に開示される配列
番号【数１】からなる群から選択される１以上のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の免疫
原性組成物。
【請求項３】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク質
を含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）ＷＯ９９／３６５４４
に開示されるタンパク質またはその免疫原性フラグメントを含むことで特徴付け
られる、免疫原性組成物。
【請求項４】前記成分（ｃ）が、ＷＯ９９／３６５４４に開示される配列
番号【数２】からなる群から選択される１以上のアミノ酸配列を含む、請求項３に記載の免疫
原性組成物。
【請求項５】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク質
を含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）ＷＯ９９／２４５７８
に開示されるタンパク質またはその免疫原性フラグメントを含むことで特徴付け
られる、免疫原性組成物。
【請求項６】前記成分（ｃ）が、ＷＯ９９／２４５７８に開示される配列
番号【数３】からなる群から選択される１以上のアミノ酸配列を含む、請求項５に記載の免疫
原性組成物。
【請求項７】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク質
を含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）ＷＯ９７／２８２７３
に開示されるタンパク質またはその免疫原性フラグメントを含むことで特徴付け
られる、免疫原性組成物。
【請求項８】前記成分（ｃ）が、ＷＯ９７／２８２７３の図４または図１
３に開示されるタンパク質を含む、請求項７に記載の免疫原性組成物。
【請求項９】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク質
を含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）ＷＯ９６／２９４１２
に開示されるタンパク質またはその免疫原性フラグメントを含むことで特徴付け
られる、免疫原性組成物。
【請求項１０】成分（ｃ）が、ＷＯ９６／２９４１２に開示される配列番
号１〜８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項９に記載の組成
物。
【請求項１１】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク
質を含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）ＷＯ９５／０３４１
３に開示されるタンパク質またはその免疫原性フラグメントを含むことで特徴付
けられる、免疫原性組成物。
【請求項１２】前記成分（ｃ）が、ＷＯ９５／０３４１３に開示される配
列番号１〜２３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１１に記
載の免疫原性組成物。
【請求項１３】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク
質を含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）ＷＯ９９／３１１３
２に開示されるタンパク質またはその免疫原性フラグメントを含むことで特徴付
けられる、免疫原性組成物。
【請求項１４】成分（ｃ）が、ＷＯ９９／３１１３２に開示される配列番
号２からなるアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載の免疫原性組成物。
【請求項１５】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク
質を含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型Ａに対する防御抗原を含むことで特徴付けら
れる、免疫原性組成物。
【請求項１６】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク
質を含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ
ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型Ｗに対する防御抗原を含むことで特徴付けら
れる、免疫原性組成物。
【請求項１７】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク
質を含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ
ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型Ｙに対する防御抗原を含むことで特徴付けら
れる、免疫原性組成物。
【請求項１８】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク
質を含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌ
ｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅに対する防御抗原を含むことで特徴付けられる、免
疫原性組成物。
【請求項１９】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク
質を含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）ｐｎｅｕｍｏｃｏｃ
ｃｕｓに対する防御抗原を含むことで特徴付けられる、免疫原性組成物。
【請求項２０】前記成分（ｃ）が多糖類抗原である、請求項１５、１６、
１７、１８または１９に記載の免疫原性組成物。
【請求項２１】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク
質を含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）ジフテリアに対する
防御抗原を含むことで特徴付けられる、免疫原性組成物。
【請求項２２】前記成分（ｃ）がジフテリア毒素である、請求項２１に記
載の免疫原性組成物。
【請求項２３】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク
質を含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）破傷風に対する防御
抗原を含むことで特徴付けられる、免疫原性組成物。
【請求項２４】前記成分（ｃ）が破傷風毒素である、請求項２３に記載の
免疫原性組成物。
【請求項２５】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク
質を含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）百日咳に対する防御
抗原を含むことで特徴付けられる、免疫原性組成物。
【請求項２６】前記成分（ｃ）は、百日咳ホロ毒素（ＰＴ）および糸状赤
血球凝集素（ＦＨＡ）を含み、必要に応じて、パータクチンならびに／または凝
集原２および３を含む、請求項２５に記載の免疫原性組成物。
【請求項２７】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク
質を含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）Ｂ型肝炎ウイルスに
対する防御抗原を含むことで特徴付けられる、免疫原性組成物。
【請求項２８】前記成分（ｃ）がＨＢＶ表面抗原および／またはＨＢＶコ
ア抗原である、請求項２７に記載の免疫原性組成物。
【請求項２９】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク
質を含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）Ｈｅｌｉｃｏｂａｃ
ｔｅｒｐｙｌｏｒｉに対する防御抗原を含むことで特徴付けられる、免疫原性
組成物。
【請求項３０】前記成分（ｃ）がＣａｇＡ、ＶａｃＡ、ＮＡＰ、ＨｏｐＸ
、ＨｏｐＹおよび／またはウレアーゼを含む、請求項２８に記載の免疫原性組成
物。
【請求項３１】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、および（ｂ）ＮｍＢ外膜タンパク
質を含む免疫原性組成物であって、該組成物はまた、（ｃ）Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ
ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型Ａに対する防御抗原、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ
ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型Ｗに対する防御抗原、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍ
ｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型Ｙに対する防御抗原、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ
ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅに対する防御抗原、ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓに対する防
御抗原、ジフテリアに対する防御抗原、破傷風に対する防御抗原、百日咳に対す
る防御抗原、Ｂ型肝炎ウイルスに対する防御抗原および／またはＨｅｌｉｃｏｂ
ａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉに対する防御抗原を含むことで特徴付けられる、免疫
原性組成物。
【請求項３２】ＮｍＢ外膜タンパク質が、好ましくは、蛋白リボソーム小
胞として存在する、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項３３】（ａ）ＮｍＣオリゴ糖、ならびに（ｂ）ＮｍＢタンパク質
９１９，２８７および／またはＯＲＦ１を含む免疫原性組成物。
【請求項３４】ＮｍＣオリゴ糖がキャリアに結合している、請求項１〜３
３のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項３５】前記キャリアがタンパク質である、請求項３４に記載の免
疫原性組成物。
【請求項３６】前記キャリアがＣＭＲ１９７である、請求項３５に記載の
免疫原性組成物。
【請求項３７】水酸化アルミニウムまたはＭＦ５９から選択されるキャリ
アをさらに含む、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項３８】請求項１〜３７のいずれか１項に記載の免疫原性組成物を
含むワクチン。