JP2003509504A

JP2003509504A - リトナビルの合成方法

Info

Publication number: JP2003509504A
Application number: JP2001524982A
Authority: JP
Inventors: ベラーニ，ピエトロ; フリゲリオ，マルコ; カストルデイ，パトリツイア
Original assignee: クラリアント・ライフ・サイエンス・モレキユールズ（イタリア）・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1999-09-21
Filing date: 2000-09-18
Publication date: 2003-03-11
Also published as: HUP0104259A2; DE60032453T2; ATE348819T1; ITMI991950A1; US6407252B1; KR20010086449A; KR100708581B1; WO2001021603A1; AU7554600A; IT1313624B1; EP1133485B1; HUP0104259A3; ES2278631T3; EP1133485A1; ITMI991950A0; DE60032453D1

Abstract

(57)【要約】ＷＯ９４／１４４３６号に記載の方法で使用される出発物質と同じ出発物質を使用する、わずか５つの中間段階でリトナビル（Ｉ）の合成が可能となる方法が開示され、本明細書に記載される方法は、ほぼすべての炭素原子が最終分子に含まれるため、環境影響性の観点からも特に満足の行く方法である。最後に、この新規方法によって得られる改良点は、ビストリクロロメチルカーボネート（ＢＴＣ）などの安価な試薬が５つの段階のうちの２段階で使用されるということと関連している。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】以下の構造式

【０００２】

【化１４】を有するリトナビル（ＣＡＳ番号［１５５２１３−６７−５］）は、ヒトＨＩＶ
プロテアーゼ阻害剤であり、Ａｂｂｏｔｔの国際特許出願ＷＯ９４／１４４３６
号においてその合成方法とともに始めて開示された。

【０００３】ＷＯ９４／１４４３６号に記載される合成図式ではリトナビルは、バリンと、
以下の構造式の化合物１、４、および７

【０００４】

【化１５】とから出発して製造される。

【０００５】問題の合成方法は、後にＡｂｂｏｔによって様々な部分が最適化され、以下に
挙げる特許文献に個々の改良点がＡｂｂｏｔによって開示および特許請求されて
いる：米国特許第５，３５４，８６６号、米国特許第５，５４１，２０６号、米
国特許第５，４９１，２５３号、ＷＯ９８／５４１２２号、ＷＯ９８／００３９
３号、およびＷＯ９９／１１６３６号。

【０００６】リトナビルの合成方法は、上述の特許文献の要求を基にして行われるが、特に
多数の中間段階があり、活性化基および保護基の使用が増加するために工程の副
生成物の廃棄に関する無視できないさらなる作業が必要となり「低環境影響性化
学合成」（Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ
ｌ．（１９９５）３４，２５９−２８１）と呼ばれる点からも許容できず、その
結果全体の製造コストも増加する。

【０００７】従って、本発明の目的は、より少数の中間段階しか必要とせず、低環境影響性
化学合成の要求を満たし、従って「物質の廃棄」が制限されるリトナビルの合成
方法を発見することである。

【０００８】ＷＯ９４／１４４３６号で使用されるものと同じ化合物が出発物質として使用
され、わずか５段階でリトナビルが生成され、同時に最終分子には含まれない炭
素原子の使用が最小限となる方法を発見した。

【０００９】本発明の主要な主題であるこの方法は、図式１に示され、以下の段階で構成さ
れる：（ａ）バリンをビストリクロロメチルカーボネートと縮合させると、以下の構
造式

【００１０】

【化１６】の中間体２が得られ、（ｂ）得られた中間体２を化合物１と反応させると、以下の構造式

【００１１】

【化１７】の中間体３が得られ、（ｃ）得られた中間体３を化合物４と反応させると、以下の構造式

【００１２】

【化１８】の中間体が得られ、（ｄ）中間体５の１級アミン基の２つのベンジル基を除去することによって脱
保護を行うと、以下の構造式

【００１３】

【化１９】の中間体６が得られ、（ｅ）得られた中間体６を化合物７と反応させるとリトナビルが得られる。

【００１４】当業者であれば理解できるように、中間段階の数が減少したこと以外に、本発
明による方法は、中間体５の活性化物質および保護物質に使用した炭素原子と、
最終反応の活性化物質として使用したｐ−ニトロフェノールの炭素原子とを除け
ば、使用したすべての炭素原子が最終分子に含まれるため、環境影響性の観点か
らも特に価値がある。

【００１５】この新しい合成方法によって得られる改良点は、ビストリクロロメチルカーボ
ネート（ＢＴＣ）などの安価な試薬を全５段階の中の２段階で使用されるという
点とも関連している。

【００１６】本発明の第２の主題は式３の化合物で表され、この化合物はそれ自体が新規物
質であり、リトナビル合成の中間体としての使用も新規性がある。

【００１７】最後に、本発明のさらなる主題は、式５の中間体の合成方法によって示される
。

【００１８】実際的な観点から、段階（ａ）〜（ｅ）は当業者には明らかである標準的反応
条件下で行われるが、単なる説明の目的のため、各段階の好ましい条件を以下に
挙げる：・段階（ａ）は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、およびＣ
ＨＣｌ_３などの非プロトン性有機溶媒中、２０℃から溶媒の還流温度までの温度
で行うことが好ましく；ジオキサンが最も好ましい溶媒であり；・段階（ｂ）は、好ましくは非極性有機溶媒中、さらにより好ましくはＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、Ｃ_２Ｈ_２Ｃｌ_４中、一般にはトリエチルアミンである３級
アミンの存在下、−３０〜０℃の温度で行われ；・段階（ｃ）も、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、Ｃ_２Ｈ_２Ｃｌ_４などの非極性有
機溶媒中、一般にはトリエチルアミンである３級アミンの存在下、−２０〜＋１
０℃の温度で行われることが好ましく；・中間体５の１級アミン基の脱保護（段階（ｄ））は、パラジウムが一般的に
使用される接触水素化によって行われることが好ましく；溶媒は酢酸が好ましく
、温度および圧力はそれぞれ＋７０〜＋９０℃および３．５〜５ｂａｒであり；・段階（ｅ）は好ましくは非プロトン性極性有機溶媒中、さらにより好ましく
は酢酸エチル中、＋４０〜＋８０℃の温度で行われる。

【００１９】本発明のこれらの態様およびその他の態様は、本発明に関して説明的であり非
限定的であると見なされるべき以下の実施例によってより明らかとなるであろう
。

【００２０】実施例段階１

【００２１】

【化２０】

【００２２】

【表１】アミン１（備考１、２）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下
−１５℃で化合物Ｖａｌ−ＮＣＡ２を加え、続いてトリエチルアミンのジクロロ
メタン（４８ｍｌ）溶液（備考３）を加えた。この反応混合物を撹拌しながら−
１５℃〜−１３℃で２時間維持した（備考４）。さらに精製は行わず、得られた
溶液を次の段階で直接使用した。備考１．アミン１は、Ａ．Ｒ．ヘイト（Ｈａｉｇｈｔ）ら，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．
Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．（１９９９）３，９４−１００に記載の手順を使用し
て調製した。備考２．アミン１は、８０：３．３：２．１：１．９の比の立体異性体混合物で
あった。備考３．この溶液は２５分間かけて滴下した。備考４．２時間後のＨＰＬＣ分析：アミド３は７０．２％、出発物質は４．３％
であった。

【００２３】段階２

【００２４】

【化２１】

【００２５】

【表２】段階１で得られたアミン３溶液にトリエチルアミンをゆっくりと加え、次にこ
の溶液を−１５℃〜−１３℃のＢＴＣのジクロロメタン（６５ｍｌ）溶液にゆっ
くりと加え、得られた反応混合物をこの温度で撹拌しながら１．５時間維持した
（備考１）。続いてアミン４とトリエチルアミンのジクロロメタン（５２ｍｌ）
溶液を反応混合物にゆっくりと加え（備考２）、撹拌しながらその温度で１時間
維持した（備考３）。水（９７ｍｌ）を加えて反応を停止させ、２相に分離させ
た。その有機相を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で
ろ過し、蒸発させると２５ｇの未精製尿素化合物５が得られ、これをシリカゲル
を使用したフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：トルエン−酢酸エチル６：
４）で精製して、９．４ｇの純粋な化合物５（２段階での全収率３８％）を得た
（備考４）。備考１．ｔ−ブチルアミン中の反応停止から１．５時間後のＨＰＬＣ分析：アミ
ド３＝０．４１％、中間イソシアネート＝６１．３％。備考２．アミン４の溶液は約２０分間かけて加えた。備考３．１時間後のＨＰＬＣ分析：アミド３＝７％、尿素化合物５＝５４％。備考４．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ７．３１（ｍ，４Ｈ）、
７．２８〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２１〜７．１４（ｍ，８Ｈ）、７．１１
（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｂｄ
，１Ｈ）、５．９６（ｂｓ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，１
Ｈ）、４．１３（ｄｄ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，ｌＨ）、３．９３（ｂｄ，２Ｈ
）、３．５６（ｂｔ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、
３．０４（ｄｄ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．
７４（ｑ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５３（
ｄｄｄ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，６Ｈ）、１．２８（ｄｔ，１Ｈ）、０．９８（
ｄ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ）。

【００２６】段階３

【００２７】

【化２２】

【００２８】

【表３】パールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ）触媒（備考１）を尿素化合物５の酢酸溶液に
加え、その混合物を４〜４．５ｂａｒおよび７８〜８２℃で５時間水素化した（
備考２）。触媒をろ過し、減圧下で溶媒を除去した。得られた粗生成物を水（３
５ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨを加えてｐＨを８に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１
５ｍｌ）で抽出した。その有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で溶媒を除
去すると、遊離アミンとしてのアミン６が１．８ｇ得られ、これをさらに精製す
ることなく次の段階で使用した（備考３、４）。備考１．ＭｅＯＨ中のＨＣＯＯＮＨ_４／Ｐｄ−Ｃ、とメタノール中のＨ_２Ｐｄ−
Ｃ、メタノール中のＨ_２／Ｐｄ−Ｃ／ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ、メタノール中のＨ_２／Ｐ
ｄ（ＯＨ）_２／Ｃなどの種々の反応条件を試験したが、これまでのところ本実施
例に記載の条件が最適条件であることを我々は発見した。備考２．５時間後のＨＰＬＣ分析：アミン６＝５２％、モノベンジル誘導体＝９
．３％。備考３．遊離塩基のＨＰＬＣ分析：アミン６＝５４％、モノベンジル誘導体＝６
％。備考４．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ７．２９（ｍ，４Ｈ）、
７．２２〜７．１４（ｍ，６Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｂｄ，１
Ｈ）、６．１５（ｂｓ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，１Ｈ）
、４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，ｌＨ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．
２９（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｄｄ１Ｈ）、２．８４（
ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，１
Ｈ）、１．７６（ｄｔ，１Ｈ）、１．６１（ｄｔ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，６Ｈ
）、０．９５（ｄ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）。

【００２９】段階４

【００３０】

【化２３】

【００３１】

【表４】化合物７の塩化物の酢酸エチル溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。
相分離させ、その有機相をアミン６の酢酸エチル溶液に加えた。その反応混合物
を６０℃で１２時間加熱した後、濃縮し、アンモニアを加え、その溶液を１時間
撹拌した。その有機相を１０％炭酸カリウム水溶液（３×５ｍｌ）で洗浄し、次
に飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で溶媒を除去した。その
粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液は酢酸エチル）
で精製し、９００ｍｇの純粋リトナビル（２段階で全収率２７％）（備考１）を
得た。備考１．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，６００ＭＨｚ）δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、７
．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．２２〜７．１０（ｍ，１１Ｈ
）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，１Ｈ）、５
．１２（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｂｓ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，１Ｈ）、４．４
２（ｄ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，１Ｈ）、３．８３（
ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｂｔ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，
３Ｈ）、２．６９〜２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８８（
ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，６Ｈ）、０．７４（ｄ，６
Ｈ）。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の方法（反応）の説明図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者カストルデイ，パトリツイアイタリー国、イ−20020・ライナーテ、ビア・ローマ、89 Ｆターム(参考） 4C033 AD06 AD16 AD18 4H039 CA71 CE40

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）バリンをビストリクロロメチルカーボネートと縮合さ
せ、化合物【化１】を得る段階と、（ｂ）該化合物を化合物【化２】と反応させて、化合物【化３】を得る段階と、（ｃ）該化合物を化合物【化４】と反応させて、化合物【化５】を得る段階と、（ｄ）化合物５の１級アミン基の脱保護を行い、化合物【化６】を得る段階と、（ｅ）該化合物を化合物【化７】と反応させてリトナビルを得る段階を含むことを特徴とするリトナビルの合成方法。
【請求項２】化合物【化８】の合成方法であって、（ａ）バリンをビストリクロロメチルカーボネートと縮合させ、化合物【化９】を得る段階と、（ｂ）該化合物を化合物【化１０】と反応させて、化合物【化１１】を得る段階と、（ｃ）該化合物を化合物【化１２】と反応させて、化合物５を得る段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項３】段階（ａ）が、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２、およびＣＨＣｌ_３などの非プロトン性有機溶媒中、２０℃から該溶媒の還
流温度までの温度で行われることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】該有機溶媒がジオキサンであることを特徴とする請求項３に
記載の方法。
【請求項５】段階（ｂ）が非極性有機溶媒中、−３０〜０℃の温度で行わ
れることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】該有機溶媒が、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、Ｃ_２Ｈ_２Ｃｌ_４から選択されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】段階（ｂ）が、３級アミン、好ましくはトリエチルアミンの
存在下で行われることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】段階（ｃ）が、非極性有機溶媒中、−２０〜＋１０℃の温度
で行われることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】該有機溶媒が、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、Ｃ_２Ｈ_２Ｃｌ_４から選択されることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】段階（ｃ）が、３級アミン、好ましくはトリエチルアミン
の存在下で行われることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１】段階（ｄ）が接触水素化によって行われることを特徴とす
る請求項１または２に記載の方法。
【請求項１２】触媒としてパラジウムが使用されることを特徴とする請求
項１１に記載の方法。
【請求項１３】前記接触水素化が、酢酸中、＋７０〜＋９０℃の温度、お
よび３．５〜５ｂａｒの圧力で行われることを特徴とする請求項１１に記載の方
法。
【請求項１４】段階（ｅ）が非プロトン性極性有機溶媒中、＋４０〜＋８
０℃の温度で行われることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１５】前記非プロトン性極性有機溶媒が酢酸エチルであることを
特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】式【化１３】の化合物。
【請求項１７】リトナビル合成の中間体としての請求項１６に記載の化合
物の使用。