JP2003504192A - 溶融物から顆粒を製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、（ｉ）溶融物を製造し、（ｉｉ）製造された溶融物を付形して液滴にし、（ｉｉｉ）液滴を冷却面上で析出させ、かつ（ｉｖ）析出させた液滴を凝固させて顆粒にする、溶融物から錠剤形の顆粒を製造する方法に関し、溶融組成物はアルコールを含有し、かつ溶融物は３０℃以上の融点を有することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、溶融物からの顆粒の製法、および顆粒自体に関する。

【０００２】 顆粒の製法は、すでに先行技術中に記載されている。しかし、これらの方法の
多くは、例えば、高価な装置の複雑さがあるという欠点がある。この装置の複雑
さは、とくに例えば錠剤形の幾何学的形状を有する顆粒を製造する目的の場合に
著しい。

【０００３】 ＤＥ-Ｃ ３２０９７４７は、例えば、溶融物中の結晶含有量が非常に重要で
ある溶融物からの顆粒の製法を記載している。これらの結晶含有量を操作および
可能にするために、溶融物を結晶核で強化しなくてはならない前結晶化を使用す
ることができる。

【０００４】 ＤＥ-Ｃ １９６３７３８０は、ネオペンチルグリコールヒドロキシピバレー
ト顆粒の製造を開示している。この製造でも、溶融物の結晶含有量は本質的に重
要である。結晶含有量は、この方法中で溶融物に付加的な固体を添加することに
よるか、またはＤＥ-Ｃ ３２０９７４７に記載されているように、前晶析装置
を使用することにより達成される。一定の含有量の結晶を有する２相混合物は、
この前晶析装置中で製造しなくてはならない。この場合に、装置の複雑さは同様
に非常に高い。それというのも、前晶析装置に加えて、２相混合物の一定のレベ
ルの均質性を確実にする処置をとらなくてはならないからである。

【０００５】 本発明の課題は、錠剤形の顆粒の製造、かつ先行技術からの相応する方法の欠
点を有さない方法を提供することであった。

【０００６】 従って、本発明は 次の工程： （ｉ）溶融物を製造し、 （ｉｉ）製造された溶融物を付形して液滴にし、 （ｉｉｉ）液滴を冷却面上で析出させ、かつ （ｉｖ）析出させた液滴を凝固させて顆粒にする により溶融物から錠剤形の顆粒を製造する方法に関し、その際、前記溶融物はア
ルコールを含有し、かつ溶融物は３０℃以上の融点を有することを特徴とする。

【０００７】 本発明は、同様に次の方法： （ｉ）溶融物を製造し、 （ｉｉ）製造された溶融物を付形して液滴にし、 （ｉｉｉ）液滴を冷却面上で析出させ、かつ （ｉｖ）析出させた液滴を凝固させて顆粒にする により製造可能な錠剤形の顆粒に関し、その際、前記溶融物はアルコールを含有
し、かつ溶融物は３０℃以上の融点を有することを特徴とする。

【０００８】 本発明の範囲内で使用される用語“錠剤形の顆粒”とは、その底側が平坦であ
り、かつその上側が平坦から凸型である丸から卵形の外形を有する顆粒をいう。

【０００９】 溶融物に含有されるアルコールに関しては、アルコール含有の溶融物が、３０
℃以上の融点、有利には４０℃以上の融点を有する限りは、一般的に制限はない
。特に、アルコールは線状、分枝状または環状の場合により置換されたアルコー
ルであってよい。ここで、モノオールおよびポリオールの両方が考えられ、これ
はモノマー、オリゴマーまたはポリマーであってもよい。

【００１０】 自明のことながら、溶融物は２種以上のアルコールを含有していてもよい。

【００１１】 有利な実施態様において、本発明は、上記のようにアルコールが、 （ａ） 次の段階（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を含む方法により得られるアルコール（Ｂ
）： （Ｉ） 少なくとも１種のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物と、
少なくとも１種のアルコールとを、少なくとも１種の有機溶剤（Ｌ）中で反応さ
せ、少なくとも１種のアルコール（Ａ）、溶剤（Ｌ）およびアルコラート（ＡＬ
）を含有する混合物（Ｇ-Ｉ）が得られ； （ＩＩ）一般構造Ｒ−ＣＯ-Ｒ’の少なくとも１種のカルボニル化合物と、一般
構造Ｒ’’−Ｃ≡Ｃ−Ｈの少なくとも１種のアルキンおよび段階（Ｉ）で得られ
た混合物（Ｇ-Ｉ）を反応させ、少なくとも１種のアルコール（Ａ）、溶剤（Ｌ
）および不飽和アルコール（Ｂ）を含有する混合物（Ｇ-ＩＩ）が得られ； （ＩＩＩ）段階（ＩＩ）で得られた混合物（Ｇ-ＩＩ）を蒸留し、少なくとも１
種のアルコール（Ｂ）ならびに溶剤（L）およびアルコール（Ａ）を含有する混
合物（Ｇ-ＩＩＩ）が得られ； その際、段階（ＩＩＩ）で得られた溶剤（Ｌ）および段階（ＩＩＩ）で得られた
アルコール（Ａ）は、混合物として段階（Ｉ）に戻し、 （ｂ）次の段階（Ｉ）〜（ＩＩＩ’）を含む方法により得られるアルコール（Ｃ
）： （Ｉ） 少なくとも１種のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物と、
少なくとも１種のアルコールとを、少なくとも１種の有機溶剤（Ｌ）中で反応さ
せ、少なくとも１種のアルコール（Ａ）、溶剤（Ｌ）およびアルコラート（ＡＬ
）を含有する混合物（Ｇ-Ｉ）が得られ； （ＩＩ） 一般構造Ｒ−ＣＯ-Ｒ’の少なくとも１種のカルボニル化合物と、一
般構造Ｒ’’−Ｃ≡Ｃ−Ｈの少なくとも１種のアルキンおよび段階（Ｉ）で得ら
れた混合物（Ｇ-Ｉ）を反応させ、少なくとも１種のアルコール（Ａ）、溶剤（
Ｌ）および不飽和アルコール（Ｂ）を含有する混合物（Ｇ-ＩＩ）が得られ； （ＩＩ’） 段階（ＩＩ）から得られた混合物（Ｇ-ＩＩ）中の少なくとも１種
の不飽和アルコール（Ｂ）を水素化して、少なくとも１種の水素化アルコール（
Ｃ）、アルコール（Ａ）および溶剤（Ｌ）を含有する混合物（Ｇ-ＩＩ’）が得
られ、 （ＩＩＩ’） 段階（ＩＩ’）で得られた混合物（Ｇ-ＩＩ’）を蒸留して少な
くとも１種のアルコール（Ｃ）および溶剤（L）およびアルコール（Ａ）を含有
する混合物（Ｇ-ＩＩＩ’）が得られ、 その際、段階（ＩＩＩ’）で得られた溶剤（Ｌ）および段階（ＩＩＩ’）で得ら
れたアルコール（Ａ）は、混合物として段階（Ｉ）に戻し、および （ｃ）上記アルコール２種以上から成る混合物 から成る群から選択される、上記のような方法に関する。

【００１２】 溶剤（Ｌ）、アルコール（Ａ）およびアルコラート（ＡＬ）含有する段階（Ｉ
）中の混合物（Ｇ−Ｉ）の製造に関しては特に制限は無い。単に（Ｌ）と（Ａ）
を出発物質として一緒に添加できることを保証すべきである。

【００１３】 有利な実施態様では、段階（Ｉ）は、少なくとも１種のアルコラートが共沸乾
燥により製造される１種以上の蒸留カラム中で実施できる。ここで、例えば、す
でに混合物の形で（Ｌ）と（Ａ）を単一の出発物質流として供給することができ
る。しかし、同様に（Ｌ）と（Ａ）を別々に供給し、かつ少なくとも１種のカラ
ム中で流（stream）を混合することもできる。自明ながら、好適な複数の溶剤（
Ｌ）および／または複数の好適なアルコール（Ａ）を使用することもできる。

【００１４】 ここで、これを単独の出発物質流の形で少なくとも１種のカラムに供給するか
、またはそれぞれ溶剤（Ｌ）および／またはそれぞれアルコール（Ａ）を含有す
る２種以上の出発物質流の形を考えることができる。

【００１５】 （Ｌ）と（Ａ）以外に他の出発物質として１種以上のアルカリ金属および／ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物の水溶液を、１種以上の出発物質流中で添加す
ることも考えられる。同様にこれと関連して、アルカリ金属および／またはアル
カリ土類金属の水素化物および／またはアルカリ金属および／またはアルカリ土
類金属のアルキル化合物の使用も考えられる。

【００１６】 自明ながら、本発明の範囲内で必要な場合には、個々の出発物質流を前混合の
前に所望の温度にすることもできる。このような温度調節は、全ての考えられる
方法により可能である。

【００１７】 段階（Ｉ）の実施の間に、水を留去することにより、少なくとも１種のアルコ
ール（Ａ）および少なくとも１種のアルカリ金属および／またはアルカリ金属の
水酸化物から、少なくとも１種のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコ
ラートおよび少なくとも１種の有機溶剤（Ｌ）を含有する混合物が得られる。こ
の混合物を使用したカラムの蒸留缶から得るのが有利である。

【００１８】 段階（Ｉ）の実施の他の過程で、この混合物から蒸留により、過剰な少なくと
も１種のアルコール（Ａ）が分離される。この分離は、少なくとも１種のアルコ
ラートが製造される同一のカラム中で実施することもでき、かつ１種以上の下流
のカラム中で実施することもできる。本発明の有利な１実施態様では、段階（Ｉ
）は、水と少なくとも１種のアルコール（Ａ）が留去される単一のカラム中で実
施される。

【００１９】 本発明の範囲内では、十分なアルコール（Ａ）が分離される結果、水を分離し
、かつ少なくとも１種のアルコール（Ａ）を不完全に分離した後に得られる混合
物は、一般的に０〜５５質量％の範囲内のアルコール（Ａ）を含有する。しかし
有利には、本発明はアルコール（Ａ）が定量的に分離されないように実施される
。むしろ、方法は、水を分離し、かつ少なくとも１種のアルコール（Ａ）を不完
全に分離した後に得られる混合物が、１〜５５質量％の範囲内、有利には２〜１
０質量％の範囲内、かつ特に有利には約５質量％の範囲内のアルコール（Ａ）を
含有するように実施される。

【００２０】 段階（Ｉ）で水を分離する際に、選択された溶剤（Ｌ）およびアルコール（Ａ
）に応じて、一定の割合の（Ｌ）および／または（Ａ）は、水と一緒に多相の混
合物として留去することが考えられる。この場合、本発明による方法の範囲内で
は、水および（Ｌ）および／または（Ａ）を含有するこの分離された多相混合物
を相分離器に供給し、かつ個々の相に分離することができる。従って、このよう
に分離された（Ｌ）および／または（A）は、出発物質として段階（Ｉ）に戻す
ことができる。このような方法で分離された水相も、下記のように方法のもう１
つの工程中で本発明による方法において使用することができる。

【００２１】 本発明による方法に使用できるアルコール（Ａ）としては、特に、４〜８個の
炭素原子を有する第１および第２アルコール、例えば、ｎ−ブタノール、イソブ
タノール、ｎ−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチルー１−
ブタノール、２，２−ジメチル−１−プロパノール、ｎ−ヘキサノール、２−エ
チル−１−ヘキサノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノー
ル、２−メチル−３−ブタノール、２−メチル−２−ブタノールまたはシクロヘ
キサノールを挙げることができる。自明ながら、一般構造ＨＯ-ＣＨ_２-ＣＨ_２-
ＯＲ’’’（Ｒ’’’は、それぞれの化合物が使用される溶剤（混合物）中で可
溶であるように選択される）の化合物が考えられる。ここで特に有利には、ｎ−
ブタノールおよびイソブタノール、特に有利にはイソブタノールを挙げることが
できる。

【００２２】 有機溶剤（Ｌ）としては、一般的に極性の非プロトン性溶媒が使用される。特
に、脂肪族、脂環式および／または場合により置換された芳香族炭化水素、例え
ば、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンまたはｐ−ジイソ
プロピルベンゼン、アルデヒドおよびケトンのアセタール、エタンまたはブタン
の対称または非対称のジアルキルエーテル、またはＣ_２〜Ｃ_６−アルキル基を有
するポリアルキレングリコールが使用される。本発明による範囲内において、芳
香族炭化水素が特に有利であり、特にこの場合はキシレンである。

【００２３】 本発明の範囲内での有利な炭化水素としては、アルカリ金属の炭化水素を挙げ
ることができ、その際、ＫＯＨが特に有利である。ＫＯＨの水溶液が使用される
場合には、有利には、一般的にＫＯＨ２〜６０質量％、有利には５〜５０質量％
、特に有利には３０〜３５質量％含有の溶液が使用される。

【００２４】 一定の割合のアルコール（Ａ）および溶剤（Ｌ）およびアルコラート（ＡＬ）
を含有する上記の混合物は、段階（Ｉ）の後に段階（ＩＩ）に供給される。本発
明による方法のこの段階（ＩＩ）では、一般構造Ｒ−ＣＯ-Ｒ’の少なくとも１
種のカルボニル化合物と、一般構造Ｒ’’−Ｃ≡Ｃ−Ｈの少なくとも１種のアル
キンおよび段階（Ｉ）で得られた混合物（Ｇ-Ｉ）を反応させ、アルコール（Ｂ
）が得られる。

【００２５】 本発明による方法の有利な実施態様では、溶剤（Ｌ）、アルコール（Ａ）およ
びアルコラート（ＡＬ）を含有する段階（Ｉ）から得られる混合物（Ｇ-Ｉ）を
、このために好適な反応器中に導入し、かつ少なくとも１種のアルキンおよび少
なくとも１種のカルボニル化合物を導入する。

【００２６】 アルキンおよび／またはカルボニル化合物の導入は、全ての好適な方法により
行うことができる。例えば、アルキンおよびカルボニル化合物を一緒に供給して
、反応器に導入する前に出発物質流にし、かつこの流を反応器中に導入すること
ができる。しかし、自明ながら、アルキンとカルボニル化合物を個々の出発物質
流として相互に別々に反応器中に供給することもできる。

【００２７】 さらに、アルキンとカルボニル化合物を相互に別々に個々の出発物質流として
反応器中に導入する場合には、はじめにアルキン、次にカルボニル化合物を導入
することもできる。当然ながら、はじめにアルキンを導入し、その際アルキンを
連続して導入し、次に、カルボニル化合物を供給し、かつアルキンとカルボニル
化合物を平行して導入することもできる。本発明の有利な１実施態様では、アル
キンとカルボニル化合物を、段階（ＩＩ）の別々の出発物質流として段階（Ｉ）
からの混合物（Ｇ-Ｉ）中に同時に導入する。ここで、導入は原則的に不連続的
または連続的に実施できる。導入は、連続的に実施するのが有利である。

【００２８】 段階（ＩＩ）の反応が行われる選択される温度に応じて、反応器に導入する前
に、すでに個々の成分を必要な温度にしておくのが好ましく、このことは先行技
術の全ての方法により考えられる。特に、段階（ＩＩ）で反応器に導入する前に
カラムから排出される段階（Ｉ）から得られる混合物を冷却する必要がある。

【００２９】 アルキン、カルボニル化合物および段階（Ｉ）からの混合物中に含有される少
なくとも１種のアルコラートをできるだけ最良に混合するために、反応混合物は
段階（ＩＩ）で撹拌される。この撹拌は、原則的に先行技術からの全ての一般的
な方法により実施できる。しかし、特別なタイプの混合プロセスを導入をして、
完全に実施するか、または撹拌を支持することもできる。

【００３０】 本発明による有利な実施態様では、段階（ＩＩ）の反応混合物は、例えば、DE
-C 4220239に記載されているような混合装置中で撹拌され、この内容は、本発明
の明細書中に例を用いて全て組込まれている。その中に記載されている混合装置
の全ての好適な実施態様が考えられる。従って、例えば、アルキン、カルボニル
化合物および段階（Ｉ）からの混合物は、別々の流で混合装置中に導入でき、従
って少なくとも３個の装入開口部を有する必要である。同様に、（ａ）アルキン
およびカルボニル化合物または（ｂ）アルキンおよび段階（Ｉ）からの混合物は
、混合装置中に導入する前に、例えば、ここで記載された種類の混合装置の使用
下に混合することができ、かつ得られた混合物は、１流として混合装置中に導入
することができ、かつ段階（Ｉ）からの（ａ）混合物または（ｂ）カルボニル化
合物または（ｃ）アルキンは、他の流として混合装置中に導入することができる
。従って、この場合の混合装置は、少なくとも２個の装入開口部を有さなくては
ならない。それぞれの実施態様に関して、混合装置の上流に設置されている好適
な混合装置により導入する前に、混合装置中に導入すべき個々の流をそれぞれ２
つ以上の流に分け、引き続きこれらの流を混合装置中に導入することも考えられ
る。

【００３１】 さらに、段階（ＩＩ）で反応させるべき個々の成分を混合するために、ここで
記載されているタイプの２つ以上の混合装置を使用することができる。例えば、
それぞれ少なくとも２つの混合装置中で混合物を製造し、引き続き１つにまとめ
ることができる。

【００３２】 段階（ＩＩ）で反応させるべき成分を該混合装置を用いて単に混合する場合に
は、本発明の範囲内において、混合装置中の反応条件、例えば、温度および圧力
が混合プロセスの間に不所望な反応を引き起こさないように選択されるように注
意すべきである。

【００３３】 混合装置は、反応混合ポンプとして使用するのが有利である。混合装置中では
、段階（ＩＩ）で反応させるべき個々の成分は下記のように混合され、かつ相互
に反応される。

【００３４】 本発明の範囲内において、アルキンとカルボニル化合物および段階（Ｉ）から
得られる混合物を段階（ＩＩ）で反応させるために、少なくとも１種の有機溶剤
（Ｌ）および段階（１）から得られる混合物を含有する少なくとも１種のアルコ
ールの他に、少なくとも１種以上の他の好適な溶剤を添加することができる。

【００３５】 本発明による方法中の一般構造Ｒ−ＣＯ−Ｒ’の好適なカルボニル化合物の例
としては、３０個までの炭素原子を有する脂肪族、アルアリファティック（aral
iphatic）または複素環式ケトンが使用される。その際に、ＲとＲ’は同一また
は異っていてよく、かつ２つは別々の基であるか、または架橋していてもよい。
基Ｒおよび／またはＲ’は、オレフィン基またはアセチレン基を有していてもよ
い。例としては、アセトン、イソブチルメチルケトン、６，１０−ジメチル−５
−ウンデセン−２−オン、６，１１，１４−トリメチル−２−ペンタデカノン、
２−メチル−２−ヘプテン−６−オン、２−メチルヘプタン−６−オン、４−（
２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−３−ブテン−２−オン、メ
チルエチルケトン、シクロヘキサノン、アセトフェノン、ベンゾフェノンおよび
４−ピペリドンが挙げられ、その際、アセトン、イソブチルメチルケトン、６，
１０−ジメチル−５−ウンデセン−２−オン、６，１１，１４−トリメチル−２
−ペンタデカノン、２−メチル−２−ヘプタン−６−オン、２−メチルヘプテン
−６−オンおよび４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−３
−ブテン−２−オンが有利である。

【００３６】 原則的に酸性水素不含のアルデヒドを使用することも考えられる。ここで、特
に、アルデヒドＲＣＨＯ（Ｒ＝Ｈまたは３０個までの炭素原子を有するアルキル
基である）を挙げることができる。有利なアルデヒドは、ＣＨ_２Ｏである。

【００３７】 挙げることができる一般構造Ｒ’’−Ｃ≡Ｃ−Ｈのアルキンは、Ｒ’’が水素
および１５個までの炭素原子を有する脂肪族、アルアラリファティックまたは芳
香族基から成る群から選択されるものである。挙げられる例は、アセチレン、プ
ロピレン、１−ブチン、１−ペンチン、１ーヘキシン、フェニルアセチレン、ベ
ンジルアセチレン、３ーメチル−１−ブチンまたは次の化合物

【００３８】

【化１】

【００３９】 である。

【００４０】 本発明による方法のアセチレンがアルキンとして使用される場合には、相応す
る量のカルボニル化合物とアルコラートを反応させ、アルキンモノオールとアル
キンジオールの両方を製造することが考えられる。Ｒ’’がＨでないアルキンを
使用する場合には、アルキンモノオールが製造される。

【００４１】 自明ながら、本発明による方法の範囲内において、一般構造Ｒ’’−Ｃ≡Ｃ−
Ｈのアルキンとしてアルキンモノオールを使用し、かつカルボニル化合物とアル
コラートを反応させてそこからアルキン−ジオールを製造することが考えられる
。

【００４２】 有利には、本発明の方法中で一般構造Ｒ’’−Ｃ≡Ｃ−Ｈのアルキンとしてア
セチレンを使用することができる。従って、特に、有利なものとして記載したカ
ルボニル化合物から次のアルキノールを製造でき、その際、“アルキノール”お
という用語は、原則的に少なくとも１個のＣ−Ｃ−３重結合および１個以上のヒ
ドロキシル基の両方を含有する全ての化合物を包含する： ２，５−ジメチルヘキシ−３−イン−２，５−ジオール（DMHDY）、３−メチ
ル−３−ヒドロキシブチ−１−イン、２，４，７，９−テトラメチル−４，７−
ジヒドロキシデキ−５−イン、３，７，１１−トリメチル−６−デカノン−１−
イン−３−オール、３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデシノ−３
−オール、３，７−ジメチルオクチ−１−イン−６−エン−３−オール、３，７
−ジメチルオクチ−１−イン−３−オール、１−ペンテニ−４−イン−３−オー
ル、プロピノール、ブチ−２−イン−１−オール、ブチ−１−イン−３−オール
または化合物

【００４３】

【化２】

【００４４】 である。

【００４５】 不飽和アルコールを製造する場合には、カルボニル化合物対アルキンの化学量
論比を本質的に任意に選択できる。

【００４６】 例えば、アルキンジオールをカルボニル化合物とアセチレンから製造する場合
には、カルボニル化合物：アセチレンの化学量論比を１．９：１〜２．１：１の
範囲内、特に有利には約２：１から選択するのが有利である。アルコラート：カ
ルボニル化合物の化学量論比は、０．９：１〜２．１：１の範囲内、特に有利に
は１：１〜１．５：１、特に約１．１：１の範囲内にあるのが有利である。

【００４７】 例えば、アルキレンモノオールがカルボニル化合物とアセチレンから製造され
る場合には、カルボニル化合物対アセチレンの化学量論比を１：１〜０．５：１
、有利には約０．６：１から選択するのが有利である。アルコラート：カルボニ
ル化合物の化学量論比は、１：１〜０．２：１、特に約０．３：１の範囲内にあ
るのが有利である。

【００４８】 本発明による方法の範囲内において、相応する出発物質をアルキンジオールに
する反応中の反応温度は、有利には０〜５０℃の範囲内、より有利には１０〜４
０℃の範囲内、特に有利には２５〜３５℃の範囲内である。

【００４９】 本発明による方法の範囲内において、相応する出発物質をアルキンモノオール
にする反応中の反応温度は、有利には０〜５０℃、より有利には０〜３５℃の範
囲内、特に有利には０〜２０℃の範囲内である。

【００５０】 本発明による方法の範囲内において、アルキンモノオールとアルキンジオール
を製造する際の上記の反応の圧力は、有利には１〜２０バールの範囲内、より有
利には１〜５バールの範囲内、特に有利には１バールである。

【００５１】 本発明による方法の範囲内の段階（ＩＩ）で得られる不飽和アルコール（Ｂ）
の収率は、有利には少なくとも７５％、より有利には少なくとも８０％、特に有
利には８５％かつ殊に有利には少なくとも９０％である。

【００５２】 すでに上記したように、段階（ＩＩ）による反応はＤＥ−Ｃ４２２０２３９に
記載されているように反応混合ポンプ中で実施されるが、その際、反応混合ポン
プの実施形態は、そこに開示されている混合装置に制限されない。段階（ＩＩ）
の出発物質が混合でき、かつ反応にもたらされる全ての考えられる装置の実施形
態も同様に考えられる。

【００５３】 最終的に、この段階（ＩＩ）で、少なくとも１種の不飽和アルコール（Ｂ）な
らびに（Ａ）および（Ｌ）を含有する混合物（Ｇ−ＩＩ）が得られる。

【００５４】 さらに、本発明による方法中では、溶融物中により包含されるアルコールは、
有利に段階（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）および（ＩＩＩ’）を含む方法により
製造される。

【００５５】 段階（ＩＩ）でアルキンモノオールおよび／またはアルキンジオールが反応相
手の選択に応じて形成されるため、本発明の範囲内において段階（ＩＩ’）中で
種々の水素化が考えられる。例えば、アルキンモノオールまたはアルキンジオー
ルが得られる場合には、アルキンモノオールまたはアルキンジオールを部分的に
水素化して相応するアルケノールを得ることができる。しかし、水素化条件の相
応する選択によりそれぞれのアルカノールを製造することもできる。

【００５６】 ここで、それぞれの水素化を原則的に先行技術による好適な全ての方法により
実施することができる。従って、それぞれの水素化は１つの反応器中かまたは連
続して連結した複数の反応器中で実施できる。それぞれの反応器は、全ての考え
られる方法操作されるが、その際、特に固定床反応器中の全ての細流法および液
相法を挙げることができる。有利な実施態様においては、水素化を２つの連続し
て連結された管反応器（固定床）で行い、そのうち１番目は逆混合を用いる細流
法で操作され、２番目は直流通路を用いる細流床法または液相法で操作される。

【００５７】 水素化は平行に連結された２個以上の反応器中でも実施できる。

【００５８】 この場合に、１個の水素化反応器または複数の水素化反応器に導入する成分を
、導入前に前加熱するかまたは前冷却することができる。この事は、例えば、１
個以上の熱交換器中で実施できる。

【００５９】 さらに、水素化反応器または水素化反応器自体の温度を調整することも考えら
れ、この事は先行技術による全ての方法により実施できる。従って例えば、以下
の記載するように、反応器の温度を増大させることにより水素化に使用される少
なくとも１種の触媒の水素化活性の低下を補償することができる。この反応器の
温度の増大は、例えば、外部熱の水素化反応の際に反応器の冷却を減少させるこ
とにより実施できる。同様に自明ながら反応器の温度は外部からの加熱により著
しく高めることもできる。

【００６０】 本発明による方法において、アルキノールをアルケノールに水素化する場合に
は、このために先行技術から公知の全ての好適な触媒を使用することができる。
ここで、可能な触媒としては、特に例えばＣａＣＯ_３上のＰｄまたはＰｄ／Ｐｂ
（Lindlar触媒）が挙げられる。場合により、触媒、例えばＰｄをＣＯにより部
分的に被毒して良好な選択性を達成することもできる。

【００６１】 本発明による方法においてアルキノールをアルカノールに水素化する場合には
、このために先行技術から公知の全ての好適な触媒を使用することができる。公
知の触媒は、例えば、Ｐｄ−、Ｐｔ−、Ｎｉ−（ラネーニッケルも）、Ｃｏ−、
Ｒｕ−またはＲｈ−触媒であり、その際、これらは担持または非担持触媒として
使用できる。担体としては、この場合には全ての常用の担体、例えば、Ａｌ_２Ｏ _３ 、ＳｉＯ_２またはＣを使用できる。

【００６２】 １種以上のアルキノールが相応するアルカノールに水素化される該方法の有利
な実施態様では、触媒として担持触媒または非担持触媒が使用される。活性水素
化金属としては、この場合に特に周期表の１、７および８副族の金属が挙げられ
る。ここで有利にはＮｉ、Ｒｕ、Ｐｄ、ＰｔおよびＲｈが使用される。。

【００６３】 本発明による範囲内において、アルキノールを水素化してアルカノールにする
有利な実施態様では、触媒として担持Ｐｄ−触媒が使用され、その際、担体材料
には酸化アルミニウムが含まれる。

【００６４】 本発明の範囲内において、アルキノールをそれぞれのアルカノールに水素化す
る際に、一般的に１〜３００バール、有利には１０〜２００バール、特に有利に
は１５〜１００バール、殊に有利には２０〜５０バールの圧力で行われる。

【００６５】 本発明の方法において、アルキノールをそれぞれのアルカノールへ水素化する
際の温度は、一般的に３０〜２５０℃の範囲内、有利には５０〜２００℃の範囲
内、特に有利には８０〜１６０℃の範囲内である。

【００６６】 さらに本発明による方法において、アルキノールをそれぞれのアルケノールに
水素化する場合には、水素化の温度は、一般的に３０〜２００℃の範囲内、有利
には４０〜１５０℃の範囲内、特に有利には５０〜１３０℃の範囲内である。

【００６７】 本発明による方法において、水素化の際に連続して連結された２種以上の反応
器を使用する場合には、個々の反応器中で種々の圧力および／または種々の温度
を水素化のために調節することも考えられる。従って、反応熱が遊離されるため
１番目の反応器の出発物質流よりも高い温度を有する１番目の反応器からの生成
物流の温度を、２番目の反応器に導入する前に特に調節する必要はない。しかし
、例えば、自明ながらこの２つの反応器の間に設置される中間冷却により、１番
目の反応器からの生成物流を２番目の反応器に導入する前に冷却することもでき
る。

【００６８】 自明ながらアルキノールからアルケノールとアルカノールから成る混合物を製
造することも考えられる。これは、例えば、水素化条件の好適な選択により可能
である。このためのもう１つの可能性は、段階（ＩＩ）から得られる混合物から
成る段階（ＩＩ）からの混合物流を２つ以上の流に分け、かつそれぞれの流を別
々の反応器中で水素化することにあり、その際、それぞれの反応器中での水素化
条件は異なっていてもよく、従って、アルケノールとアルカノールをアルキノー
ルから簡単な方法で製造することができる。

【００６９】 水素化条件の応じて、有利に製造された上記のアルキノールから次のアルケノ
ールおよび／またはアルカノールを製造することができる：２，５−ジメチルヘ
キサン−２，５−ジオール（ＤＭＨＤ）、３−メチル−３−ヒドロキシ−ブテ−
１−エン、２−メチル−２−ヒドロキシ−ブタン、３，７，１１−トリメチル−
３−ヒドロキシ−１，６−ドデカジエン、３，７，１１，１５−テトラメチル−
ヘキサデケ−１−エン−３−オール、３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン
−１−オール、３，７−ジメチル−オクテ−１−エン−３−オール、３−メチル
−１−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）、１，４−
ペンタジエン−３−オール、３−メチル−１−（２，６，６−トリメチル−１−
シクロヘキセン−１−イル）。

【００７０】 段階（ＩＩ’）は段階（ＩＩ）から得られる少なくとも１種のアルキノールの
３重結合の水素化に限定されるわけではない。段階（ＩＩ）で使用される少なく
とも１種のアルキンおよび／または少なくとも１種のカルボニル化合物の化学構
造に応じて、段階（ＩＩ’）で基Ｒおよび／またはＲ’および／またはＲ’’を
変性させることができ、この事は例えば、前記の基の中に含まれる官能基の反応
を行われる。さらに、本発明による方法の範囲内において、上記の水素化に加え
てこのような反応を実施することも考えられる。

【００７１】 本発明による方法のもう１つの有利な実施態様において、上記のように段階（
ＩＩ）は、個々の工程（ａａ）〜（ｆｆ）で実施される。従って、本発明は上記
のように１つの方法を記載するが、段階（ＩＩ）は次の工程（ａａ）〜（ｆｆ）
： （ａａ） 一般構造Ｒ−ＣＯ−Ｒ’の少なくとも１種のカルボニル化合物と、一
般構造Ｒ’’−Ｃ≡Ｃ−Ｈの少なくとも１種のアルキンおよび段階（Ｉ）中で得
られる混合物（Ｇ−Ｉ）を反応させ、混合物（Ｍ−ａａ）が得られ、 （ｂｂ） 工程（ａａ）から得られた混合物（Ｍ−ａａ）を加水分解し、少なく
とも１種の有機相を含有する多相の混合物（Ｍ−ｂｂ）が得られ、 （ｃｃ） 工程（ｂｂ）から得られた多相の混合物（Ｍ−ｂｂ）から少なくとも
１種の有機相を分離し、 （ｄｄ） 工程（ｃｃ）で分離された少なくとも１種の有機相を抽出し、 （ｅｅ） 工程（ｄｄ）で抽出された少なくとも１種の有機相を中和して少なく
とも１種のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を含有する混合物（Ｍ−ee
）が得られ、 （ｆｆ） 工程（ｅｅ）から得られる少なくとも１種のアルカリ金属塩または土
類金属塩を含有する混合物（Ｍ−ｅｅ）を分離して、少なくとも１種のアルコー
ル（Ａ）、溶剤（Ｌ）および不飽和アルコール（Ｂ）を含有する混合物（Ｇ−Ｉ
Ｉ）が得られる を含む。

【００７２】 少なくとも１種のカルボニル化合物と少なくとも１種のアルキンおよび工程（
Ｉ）から得られた混合物（Ｇ−Ｉ）の反応からは、上記のように、第１に混合物
（Ｍ−ａａ）を生じ、これは工程（ｂｂ）に供給される。この工程（ｂｂ）では
、少なくとも１種の不飽和アルコール（Ｂ）が加水分解により遊離される。

【００７３】 加水分解を実施する方法には原則的に制限はない。従って、例えば、１種以上
の反応器中で実施でき、場合により、それぞれの反応器中の温度を調整すること
もできる。例えば、塩水による冷却を考えることができる。加水分解水の冷却を
考えることもでき、この事は先行技術から考えられる通常の全ての方法で実施で
きる。一般的に、加水分解を行う際に反応混合物を撹拌することができ、この事
は先行技術から考えられる全て通常の方法で実施できる。例えば、撹拌および混
合のために、例えば、上記のものかつＤＥ−Ｃ４２２０２３９に開示されている
混合装置を使用できる。

【００７４】 この加水分解工程（ｂｂ）に使用される水相は、特に本発明による方法の有利
な実施態様では、工程（ｄｄ）中の抽出から生じる。自明ながら、さらに水を添
加することもできる。加水分解のために使用される水も、加水分解すべき反応混
合物も、少なくとも１種の加水分解反応器中に導入する前に、所望の温度にする
ことができ、この事は熱交換器により行うことができる。

【００７５】 工程（ｂｂ）の加水分解からは、少なくとも２相、すなわち、少なくとも１種
の有機相と少なくとも１種の水相とから成る混合物（Ｍ−ｂｂ）が得られる。工
程（ｃｃ）で、この混合物（Ｍ−ｂｂ）からは少なくとも１種の有機相が分離さ
れる。この相分離は原則的に全ての通常の方法により実施できる。ここで、２種
以上の有機相が存在する場合には、多相の有機混合物として一緒に分離するか、
または２種以上の別々の有機相として分離できる。同様に、２種以上の水相が存
在するには、多相の水性混合物として一緒に分離するか、または２種以上の別々
の水相として分離することも考えられる。

【００７６】 本発明の有利な実施態様では、工程（ｂｂ）からの加水分解混合物（Ｍ−ｂｂ
）は、１種以上の相分離容器に供給されるが、これは、分離すべき多相混合物の
温度が分離容器中で調整できるような方法で設定される。有利には相分離は、一
般的に１０〜８０℃の範囲内、有利には２０〜６０℃の範囲内、かつ特に有利に
は４０℃の温度で実施される。

【００７７】 本発明による方法の特に有利な実施態様では、アルカリ金属および／またはア
ルカリ土類金属の水酸化物２〜６０質量％、有利には３０〜３５質量％の含有量
を有する少なくとも１種の水相は、段階（Ｉ）に出発物質として戻される。段階
（Ｉ）中で行われるアルコラートの製造において、少なくとも１種のアルコラー
ト（ＡＬ）の製造を可能にする塩基の濃縮を実施するために、工程（ｃｃ）から
得られる水性アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の水酸化物を含有す
る少なくとも１種の水相の他に、段階（Ｉ）中でアルカリ金属および／またはア
ルカリ土類金属の水酸化物を含有する他の水溶液を添加する必要がある。

【００７８】 少なくとも１種の有機相は、次の工程（ｄｄ）で抽出される。工程（ｃｃ）で
単独の有機相または複数の有機相を含有する混合物が分離される場合には、この
相またはこの混合物は抽出される。複数の有機相を分離する場合には、例えば、
それぞれ個々の有機相を別々に抽出することができる。

【００７９】 本発明の有利な実施態様では、抽出のために、段階（Ｉ）から蒸留により得ら
れる水相が使用される。自明ながら、付加的に水をこの水相に添加することも考
えられる。

【００８０】 抽出は、先行技術から公知の全ての可能な方法により実施できる。ここで、特
にカラムの使用、例えば、多孔プレートカラム、パルスリフティングプレートカ
ラム（pulsed elevated-plate culumns）および充填カラムを挙げることができ
る。有利な実施態様では、向流法で抽出を実施するが、その際に、抽出の良好な
温度は、一般的に３０〜５０℃の範囲内、有利には約４０℃である。

【００８１】 この抽出工程（ｄｄ）では、少なくとも１種の有機相のアルカリ金属および／
またはアルカリ土類金属の水酸化物の含有量が、１質量％、有利には０．１質量
％未満、特に有利には０．０１質量％未満である程度まで、少なくとも１種の有
機相から少なくとも１種のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物が除
かれる。

【００８２】 本発明による有利な実施態様では、抽出から生じる水相は、工程（ｂｂ）に戻
される。

【００８３】 少なくとも１種の抽出された有機相は、工程（ｅｅ）で中和することができる
。ここで中和は、酸を添加することにより行われるが、その際、酸としては特に
リン酸、ギ酸、酢酸、硫酸またはカルボン酸を挙げることができる。同様に、非
常に固体の二酸化炭素の使用も考えられる。有利には、本発明による方法におい
て、リン酸を使用する。

【００８４】 次の工程（ｆｆ）では、中和の際に生じる少なくとも１種のアルカリ金属また
はアルカリ土類金属塩は、工程（ｅｅ）から得られる混合物（Ｍ−ｅｅ）から分
離される。この分離は、一般的に先行技術から公知の全ての方法で実施できる。
塩の分離は、塩が分離される生成物が特別に高い温度にさらされない場合には、
本発明による方法では省略することができる。この場合、例えば少なくとも１種
の不飽和アルコールの場合には、（Ｂ）を水素化しない。

【００８５】 本発明による有利な実施態様において、工程（ｅｅ）で得られる少なくとも１
種の混合物（Ｍ−ｅｅ）からの少なくとも１種のアルカリ金属またはアルカリ土
類金属塩の分離は、有機物質の全体の蒸発により、例えば、薄膜エバポレーター
または流下薄膜型エバポレーターを用いて行われる。残留する少なくとも１種の
アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、１種以上の好適な物質を用いてエバ
ポレーターから分離される。このための好適な物質は、特に、ポリアルキレング
リコール、例えば、ポリエチレングリコールが挙げられる。特に有利な実施態様
では、少なくとも１種のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を除去するため
に使用される物質のうち少なくとも０．５％、有利には１〜２％、特に有利には
少なくとも１〜１０％の部分が戻される。

【００８６】 少なくとも１種の不飽和アルコール（Ｂ）が本発明による方法中で水素化され
ない場合、または少なくとも１種の水素化アルコール（Ｃ）が十分に熱安定性で
ない場合には、全体の蒸発の際に生じる温度では、所望の生成物の欠損が引き起
こされ、塩の分離はイオン交換により行うこともできる。イオン交換の例は、先
行技術から公知である全ての好適な方法が考えられる。

【００８７】 さらに有利な実施態様では、段階（ＩＩＩ）での蒸留の際に生じる高沸点缶出
物は、工程（ｅｅ）から得られる混合物（Ｍ−ｅｅ）の他に、エバポレーターに
導入される。この結果、高沸点缶出物中に含まれる所望の生成物の残りはプロセ
スに戻される。この循環に関するもう１つの利点は、記載した高沸点缶出物がエ
バポレーターの潤滑剤として作用することである。

【００８８】 有機物質の全体の蒸留から生じる蒸留の蒸留物は、本発明による方法中で濃縮
される。本発明による有利な方法の有利な実施態様では、この濃縮は少なくとも
２工程で行い、さらに有利な実施態様では２工程で行う。１番目の凝縮工程が行
われる温度は、一般的には３０〜８０℃の範囲内、有利には３５〜５０℃の範囲
内、特に有利は約４０℃である。２番目の凝縮工程が行われる温度は、一般的に
は０〜４０℃の範囲内、有利には５〜２０℃の範囲内、特に有利には約１０℃で
ある。

【００８９】 凝縮工程の後に生じ、かつ少なくとも１種の不飽和アルコール（Ｂ）、（Ｌ）
および（Ａ）を含有する混合物（Ｇ−ＩＩ）は、次に段階（ＩＩ’）または（Ｉ
ＩＩ）に供給される。ここで、複数の凝縮工程の場合には、段階（ＩＩ’）およ
び／または（ＩＩＩ）の凝縮工程の凝縮物だけをさらに操作することを考えるこ
ともできる。しかし、複数の凝縮物流を段階（ＩＩ’）および／または（ＩＩＩ
）で一緒にさらに操作することもできる。

【００９０】 本発明の段階（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）では、先行する段階から得られる
混合物（Ｇ−ＩＩ）または（Ｇ−ＩＩ’）を蒸留し、先行する段階で製造された
少なくとも１種のアルコール（Ｂ）または（Ｃ）が得られる。同様に、少なくと
も１種の有機溶剤（Ｌ）および少なくとも１種のアルコール（Ａ）も分離される
。この蒸留は、先行技術から公知の全ての通常の方法で実施できる。本発明によ
る方法の有利な実施態様では、蒸留は分界壁（diving wall）を有する充填カラ
ム中で実施される。

【００９１】 段階（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）での蒸留の後に得られる（Ｌ）および（A
）は、本発明に従って、出発物質として段階（Ｉ）に戻され、その際、（Ｌ）お
よび（Ａ）は、工程（Ｉ）に相互に別々にまたは混合物として戻すこともできる
。

【００９２】 それぞれの段階（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’
）ならびに、それぞれの工程（ａａ）〜（ｆｆ）は、原則的に連続的または不連
続的に実施できる。本発明の方法による有利な実施態様では、これらの段階およ
び工程は、それぞれの段階および工程が連続的に実施されるように設計すること
ができる。

【００９３】 本発明による有利な実施態様では、段階（ＩＩＩ）または段階（ＩＩＩ’）で
、少なくとも１種の不飽和アルコール（Ｂ）または少なくとも１種のアルコール
（Ｃ）が溶融生成物として蒸留の際に得られる。この生成物は、蒸留に引き続き
直接に液滴に付形することができる。液滴の付形は、必然的にそれ自体が不連続
法である。液滴の付形のための供給は有利には連続的に行われ、かつ冷却面上で
析出される付形された液滴は、冷却面から錠剤形の顆粒として連続的に輸送され
るため、全体的な方法は、連続法で実施するのが有利である。

【００９４】 従って、本発明による方法は、上記のような方法を提供するが、その際、それ
ぞれの段階および工程は連続法として行われる。

【００９５】 本発明は、特に、溶融性不飽和アルコール（Ｂ）の製造およびこの溶融物から
の錠剤形の顆粒を製造するための総合された方法を記載する。前記方法は、連続
的に実施される以下の工程（ａａａ）〜（ｊｊｊ）を含む： （ａａａ） 少なくとも１種のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物
と、少なくとも１種のアルコール（Ａ）とを少なくとも１種の溶剤（Ｌ）中で、
工程（ｄｄｄ）で得られる水相（Ｐ−ｄｄｄ）の使用下に反応させ、かつ少なく
とも１種の溶剤（Ｌ）、アルコール（Ａ）およびアルコラート（ＡＬ）が得られ
、ならびに水相（Ｐ−ａａａ）を含有する混合物（Ｇ−ａａａ）が得られ、これ
を工程（ｅｅｅ）に供給される （ｂｂｂ） 一般構造Ｒ−ＣＯ−Ｒ’の少なくとも１種のカルボニル化合物と、
一般構造Ｒ’’−Ｃ≡Ｃ−Ｈのアルキンおよび工程（ａａａ）で得られる混合物
（Ｇ−ａａａ）とを反応させ、少なくとも１種の不飽和アルコール（Ｂ）を含有
する混合物（Ｇ−ｂｂｂ）が得られ、 （ｃｃｃ） 工程（ｂｂｂ）からの混合物（Ｇ−ｂｂｂ）を、工程（ｅｅｅ）で
得られる水相（Ｐ−ｅｅｅ）の使用下に加水分解し、少なくとも１種の有機相お
よび少なくとも１種の水相を含有する多相の混合物（Ｍ−ｃｃｃ）が得られ、 （ｄｄｄ） 少なくとも１種の有機相を工程（ｃｃｃ）で得られる多相の混合物
（Ｍ−ｃｃｃ）から分離し、少なくとも１種の水相（Ｐ−ｄｄｄ）が得られ、こ
れを工程（ａａａ）に戻し、 （ｅｅｅ） 工程（ｄｄｄ）で分離した少なくとも１種の有機相を、工程（ａａ
ａ）で得られた水相（Ｐ−ａａａ）の使用下に向流抽出し、水相（Ｐ−ｅｅｅ）
が得られ、これを工程（ｃｃｃ）に戻し、 （ｆｆｆ） 工程（ｅｅｅ）で得られた少なくとも１種の有機相を中和し、少な
くとも１種のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ならびに少なくとも１種
のアルコール（Ａ）、溶剤（Ｌ）および少なくとも１種の不飽和アルコール（Ｂ
）を含有する混合物（Ｇ−ｆｆｆ）が得られ、 （ｇｇｇ） 工程（ｆｆｆ）から得られた混合物（Ｇ−ｆｆｆ）から少なくとも
１種のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を分離し、少なくとも１種のアル
コール（Ａ）、溶剤（Ｌ）および少なくとも１種の不飽和アルコール（Ｂ）を含
有する混合物（Ｇ−ｇｇｇ）が得られ、 （ｈｈｈ） 段階（ｇｇｇ）で得られた混合物（Ｇ−ｇｇｇ）を蒸留し、少なく
とも１種の不飽和アルコール（Ｂ）を溶融物の形で得られ、溶剤（Ｌ）およびア
ルコール（Ａ）を含有する混合物（Ｍ−ｈｈｈ）が得られ、かつ少なくとも１種
の不飽和アルコール（Ｂ）を少量含有する混合物（Ｇ−ｈｈｈ）が得られるが、
その際、溶剤（Ｌ）とアルコール（Ａ）を混合物として段階（ａａａ）に戻し、
かつ少なくとも１種の不飽和アルコール（Ｂ）を少量含有する混合物（Ｇ−ｈｈ
ｈ）を段階（ｇｇｇ）に戻し、かつ (ｊｊｊ) 少なくとも１種の不飽和アルコール（Ｂ）を含有し、かつ（ｈｈｈ）
中で得られた溶融物から錠剤形の顆粒を製造する。

【００９６】 さらに、本発明は上記のように、連続的に実施される工程（ａａａ）〜（ｇｇ
ｇ）および工程（ｇｇｇ）の後に連続的に実施される工程（ｇｇｇ’）、（ｈｈ
ｈ’）および（ｊｊｊ’）を含む少なくとも１種の水素化アルコール（Ｃ）を製
造するための総合された方法も記載する： （ｇｇｇ’） 工程（ｇｇｇ）から得られた混合物（Ｇ−ｇｇｇ）中の少なくと
も１種の不飽和アルコール（Ｂ）を水素化し、少なくとも１種のアルコール（９
、溶剤（Ａ）および、溶剤（Ｌ）および少なくとも１種の水素化アルコール（Ｌ
）を含有する混合物（Ｇ-ｇｇｇ’）が得られ、 （ｈｈｈ’） 工程（ｇｇｇ’）から得られた混合物（Ｇ−ｇｇｇ’）を蒸留し
、溶融物の形の少なくとも１種の水素化アルコール（Ｃ）が得られ、溶剤（Ｌ）
とアルコール（Ａ）を含有する混合物（Ｍ−ｈｈｈ’）が得られ、かつ少なくと
も１種の水素化アルコール（Ｃ）を少量含有する混合物（Ｇ−ｈｈｈ’）が得ら
れるが、その際、溶剤（Ｌ）とアルコール（Ａ）は混合物として工程（ａａａ）
に戻され、かつ少なくとも１種の水素化アルコール（Ｃ）を少量含有する混合物
（Ｇ−ｈｈｈ’）は工程（ｇｇｇ）に戻され、 （ｊｊｊ’） 少なくとも１種の飽和アルコール（Ｃ）を含有し、かつ（ｈｈｈ
’）で得られた溶融物から錠剤形の顆粒を製造する。

【００９７】 自明ながら、段階（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）で、有利には溶融物の液体形
で生じるアルコール（Ｂ）または（Ｃ）を、引き続き直接に液滴の形に付形しな
いことも考えられる。この場合、例えば、溶融物を収集し、かつより遅い時点で
液滴に付形することもできる。ここで、溶融物を貯蔵の間に凝固させ、かつ液滴
に付形する前に再び液化することも考えられる。しかし、同様に貯蔵の間に液体
の状態で溶融物を保持することも考えられる。

【００９８】 さらに、少なくとも１種の不飽和アルコール（Ｂ）または少なくとも１種の飽
和アルコール（Ｃ）を工程（ｈｈｈ）または工程（ｈｈｈ’）で溶融物の形に付
形しないことも考えられる。この場合、（Ｂ）または（Ｃ）をはじめに溶融物に
加工し、かつ引き続きこの溶融物を液滴の付形する。この場合、溶融物（Ｂ）ま
たは（Ｃ）を製造するために、全ての好適な方法が考えられる。

【００９９】 上記に詳細に説明したように、本発明は、個々の段階および工程から得られる
多数の生成物がプロセスに再び戻される錠剤形の顆粒の製法を提供する。従って
、費用削減かつ生態学的に効果のあるプロセスが提供されるが、この事は、それ
ぞれの段階および工程の有利な連続的操作によりさらに改善される。

【０１００】 本発明による方法の溶融物中に含まれる特に有利なアルコールは、特に、ポリ
アルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリ
コールまたはトリメチロールプロパンを挙げることができる。同様に、シクロヘ
キサノール、例えば、１−エチニル−１−シクロヘキサノール、ヘキサンジオー
ル、例えば、１，６−ヘキサンジオール、ブチンジオール、例えば、２−ブチン
−１，４−ジオール、ヘキサンジオール、例えば、３−ヘキシン−２，５−ジオ
ールおよびネオペンチルグリコールが有利である。

【０１０１】 他の有利な実施態様は、上記のように、本発明はジメチルヘキシンジオール、
ジメチルヘキサンジオール、ネオペンチルグリコールおよびトリメチロールプロ
パンから成る群から選択されるアルコールを特徴とする方法に関する。

【０１０２】 ＤＭＨＤに関しては、段階（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）および（ＩＩＩ’）
を含む方法により、この化合物を製造することが特に考えられる。特に、さらに
ジメチルヘキサンジオールをジメチルヘキシンジオール（ＤＭＨＤＹ）の水素化
により製造することが考えられ、これは段階（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）
を含む方法によりさらに製造される。

【０１０３】 自明ながら、ＤＭＨＤを他の可能な方法により製造することもできる。従って
、例えば、ＤＭＨＤをラジカル反応により製造することもできる。この反応では
、例えばメチルブチノールおよびメチルブテノールおよびイソプロパノールを、
ラジカル開始剤、例えば、ジブチルペルオキシドの添加下に相互に反応させる。

【０１０４】 本発明による有利な実施態様では、上記のように少なくとも１種のアルコール
を含有する溶融物を前結晶化（pre-crystallization）が引き起こされないよう
に液滴に付形する。

【０１０５】 “前結晶化”という用語は、本発明の範囲内において、溶融物の製造後に、結
晶を溶融物に添加することによるか、または晶析装置を用いることにより（一般
的には、例えば、２つの上記の明細書のようにワイパーまたはスクレーパを備え
ている冷却面）、もしくは溶融物または溶液の部分的な蒸発により、該溶融物中
の結晶の含有率が生じるか高められる１種以上のプロセス工程という意味で解釈
される。

【０１０６】 従って、さらに本発明は、上記のように液滴の析出前に溶融物を前結晶化させ
ないことを特徴とする方法に関する。

【０１０７】 液滴に付形される溶融物は、溶融物が液滴に付形され、かつ冷却面上で析出さ
れることが保証される限り、本質的に任意の結晶含有率を有してもよい。この場
合、本発明による方法の有利な実施態様では、錠剤形の顆粒が製造されるが、そ
の際、溶融物は、それぞれ溶融物の全質量に対して、３質量％よりも少ない、有
利には２質量％よりも少ない、特に有利には１質量％よりも少ない結晶含有率を
有し、殊に有利には結晶を有さない。

【０１０８】 従って、本発明は、上記のように溶融物が３質量％よりも少ない結晶含有率を
有することを特徴とする方法にも関する。

【０１０９】 一般的に、本発明による方法は、溶融物が液滴に付形され、かつ冷却表面上で
析出されることが保証される限り、本質的に任意の粘度の溶融物を顆粒に付形す
ることが好適である。本発明の方法によれば、１〜１０００ｍＰａｓの範囲内、
有利には１〜１００ｍＰａｓの範囲内、特に有利には１〜２０の範囲内の粘度で
ある溶融物を顆粒に付形するのが有利である。

【０１１０】 従って、本発明は、上記のように溶融物が１〜１０００ｍＰａｓの粘度を有す
ることを特徴とする方法にも関する。

【０１１１】 本発明による方法の他の有利な実施態様では、液滴に付形される溶融物は、溶
融物により僅かにだけ湿潤性の冷却面上で析出される。

【０１１２】 液滴に付形される溶融物により僅かにだけ湿潤性の冷却面の材料は、本発明の
範囲内において本質的に自由に選択することができ、かつ顆粒に加工されるべき
溶融物のそれぞれの組成物に応じて選択することができる。自明ながら、この場
合、冷却面の材料がそれぞれの溶融物に対して化学的に不活性であり、かつ冷却
面の必要不可欠な冷却が妨げられない状態であるように注意すべきである。これ
らの前提条件下では、先行技術から公知である本質的に全ての好適な材料が使用
可能である。有利な実施態様では、液滴が析出される冷却面の表面材料は、金属
、さらに有利には鋼、特に有利には特殊鋼から成る。

【０１１３】 それゆえ、本発明は、上記のように液滴が（ｉｉｉ）により析出される冷却面
の表面が特殊鋼から製造されることを特徴とする方法にも関する。

【０１１４】 冷却面の材料の本発明による特異的な選択により、液滴に付形される溶融物を
冷却面上で全く分散させないか、もしくは分散しても僅かであるように、溶融物
を顆粒に凝固する前に、簡単な方法で達成することができる。この方法により、
顆粒の形状をコントロールできるために、特に溶融物の特性に影響を与えかねな
い装置およびプロセスを省略することもできる。特に本発明による範囲内では、
上記にように溶融物の前結晶化は、不必要である。

【０１１５】 溶融物を付形して液滴に関しては、本発明の範囲内において、全ての好適な方
法および装置が考えられる。

【０１１６】 特に、圧力により溶融物を周期的にバルブもしくはスライドを介して、または
周期的に開く開口部を介して液滴の形で排出されるか、または振動もしくは回転
置換部材により溶融物が液滴の形で排出されるかまたは圧成形される装置を挙げ
ることができる。

【０１１７】 本発明の有利な実施態様では、例えば、溶融物は排出開口部を有する容器中に
装入され、これを通して溶融物を排出することができ、かつバルブに誘導される
。この事は、その下にある冷却面上で溶融物が１滴ずつ析出されるように調節さ
れる。この場合、液滴の製造は、例えば、バルブを周期的に開けることによりコ
ントロールできる。容器自体および導管の両方、ならびに存在する場合にはバル
ブ自体を加熱して溶融物を相応して温度調節することもできる。この場合、特に
溶融物が全体的に同じ温度を有することも考えられる。しかし、容器、導管なら
びに存在する場合にはバルブ自体を異なる温度に保持することも可能である。さ
らに、溶融物から液滴を形成するための装置は、例えば、DE-C 3421625、DE-C 2
941802およびDE-B 2853054に記載されており、前記明細書の内容は本明細書中に
例により完全に引用されている。

【０１１８】 本発明による方法の範囲内において、複数の液滴を同時に製造するための液滴
排出部分を有する装置が、液滴の製造に有利に使用される。

【０１１９】 本発明による方法により溶融物から顆粒を製造する場合に、溶融物のために本
質的に全ての好適な温度を選択することができる。同様のことは、冷却面にも当
てはまる。

【０１２０】 溶融物の特に有利な適用温度は、一般的には溶融物の融点の１００℃まで上の
範囲内、有利には３０℃まで上の範囲内、かつ特に有利には１５℃まで上の範囲
内である。

【０１２１】 本発明は、上記のように、液滴に付形される溶融物の温度が冷却面に適用され
る際に溶融物の融点の１００℃まで上であることを特徴とする方法にも関する。

【０１２２】 液滴に付形される溶融物が析出される冷却面の温度は、一般的には溶融物が所
望の速度で冷却されるように選択する。

【０１２３】 一般的には、冷却面の温度は、−３０〜＋８０℃の範囲内、有利には０〜＋５
０℃の範囲内、かつ特に有利には＋１５〜＋４０℃の範囲内である。

【０１２４】 従って、本発明は上記のように液滴に付形される溶融物が析出される冷却面の
温度は、−３０〜＋８０℃の範囲内であることを特徴とする。

【０１２５】 本発明による方法によれば、特に、液滴を析出する際の溶融物の温度、液滴の
形、液滴の体積および冷却面の温度に応じて異なる形状を有する錠剤形の顆粒は
、製造することができる。特に、上記のパラメーターを変化させることにより、
例えば錠剤の高さ直径を変化させることにより、他の使用の要求に応えることが
できる。

【０１２６】 一般的には、本発明の方法により製造される顆粒の平均直径は、１〜２０ｍｍ
の範囲内、有利には３〜１０ｍｍの範囲内、特に有利には４〜８ｍｍの範囲内で
ある。本発明の方法により製造される顆粒の平均高さは、一般的に０．５〜５ｍ
ｍの範囲内、有利には１〜４ｍｍの範囲内、特に有利には１．５〜３ｍｍの範囲
内にある。

【０１２７】 従って、本発明は上記のように１〜２０ｍｍの範囲内の平均直径および０．５
〜５ｍｍの範囲内の平均高さを有することを特徴とする顆粒にも関する。

【０１２８】 特に有利な実施態様では、本質的にＤＭＨＤまたはＤＭＨＤＹまたはネオペン
チルグリコールまたはトリメチロールプロパンから成る錠剤形の顆粒が製造され
る。一般的には、この場合に錠剤形の顆粒のＤＭＨＤまたはＤＭＨＤＹまたはネ
オペンチルグリコールまたはトリメチロールプロパン含有量は、それぞれ顆粒の
全質量に対して９０質量％以上、有利には９５質量％以上かつ特に有利には９９
質量％以上である。

【０１２９】 従って、本発明は上記のように顆粒の全質量に対して、９０質量％以上がジメ
チルヘキシンジオールまたはジメチルヘキサンジオールまたはネオペンチルグリ
コールまたはトリメチロールプロパンから成ることを特徴とする顆粒に関する。

【０１３０】 本発明による顆粒の特別な利点は、例えばフレーク状の顆粒と比較して僅かな
凝固または固化傾向を有することである。しかし、高い凝固または固化傾向を有
する生成物は、特に取り扱いにくく、かつ貯蔵安定性が悪い。

【０１３１】 従って、本発明は上記のように僅かな凝固傾向を有することを特徴とする顆粒
に関する。

【０１３２】 例えばフレーク状の顆粒と比較して、本発明による錠剤形の顆粒は、少ないダ
スト部分を有する。

【０１３３】 “ダスト”とは、本発明の範囲内では、顆粒と同じ組成を有するが、しかし、
顆粒よりも小さなサイズを有し、かつ顆粒の処理および使用に望ましくない粒子
を意味する。

【０１３４】 以下に、本発明を実施例により説明する。

【０１３５】 実施例 ガスクロマトグラフィーから面積パーセントとして測定して、純度９９．８５
％を有するＤＭＨＤ溶融物を、窒素のキャッピング下、温度１０２℃で圧力をか
けずに１リットル容器に装入した。溶融物の温度調節のために容器に二重ジャケ
ットを装備し、かつ相応して温度調節した。容器の底には、両方とも加熱してあ
る細い調節バルブを備えた排出管がある。

【０１３６】 バルブを周期的に開けることにより、溶融物を液滴の形で排出した。ここで、
液滴が排出される位置は、液滴を凝固するめたに使用される冷却面の１０ｍｍ上
にある。冷却面は特殊鋼から成っており、かつ冷却水を用いて２５℃の温度に調
節した。液滴は次々に冷却面上で析出された。凝固により、直径５〜７ｍｍおよ
び厚さ１．８〜２．７ｍｍを有する相応する錠剤が得られた。

【０１３７】 同じＤＭＨＤ溶融物をフレークの製造のために冷却ロール上に置いた。冷却ロ
ールは直径２００ｍｍおよび幅１００ｍｍを有した。

【０１３８】 ロールをＤＭＨＤ溶融物が１１０℃の温度で装入された溶融槽中に浸漬した。
冷却ロールを冷却水で２５℃の温度に冷却した。２回／分の回転速度で溶融物を
ロール上に張り付け、凝固させ、凝固させた後に装置により削り落とした。ここ
で、生じたフレークは、厚さ０．６〜０．７ｍｍおよび数平方ミリメートルから
ほぼ爪のサイズまでの不規則な大きさを有した。錠剤形の顆粒生成物とは対照的
に、得られたフレーク生成物は、１ｍｍ未満の粒子を有する相当な量のダスト部
分を有した。

【０１３９】 得られたフレークおよび顆粒は、比較試験中でベーキング挙動に関して試験し
た。このために、それぞれ３０ｇのフレークおよび錠剤を円柱状の金属容器（内
径４３ｍｍ、高さ５０ｍｍ）中に装填した。

【０１４０】 パイルコーンを均一にした後に、金属容器中のある試料を金属プランジャー（
重さ：それぞれ４５５ｇ）を用いて上から負荷した。負荷した試料を室温（実験
室中、大気）で１４日間にわたりそのまま貯蔵した。貯蔵時間の満了の後に、プ
ランジャーを取り除き、フレークまたは錠剤の凝固の度合いを円柱形容器を回転
させ、かつフレークまたは錠剤が独りでに流出する部分を測定することにより試
験した。その際に、次の表１に記載された結果が得られた：

【０１４１】

【表１】

【０１４２】 さらに、円柱形の容器をゆるく衝撃したときに自由に流出しなかった錠剤のフ
ラクションは、分散顆粒として流出するのに対して、フレークは、より強く衝撃
させたときに初めて広範囲に及んで凝集性の凝集物として転がることが観察され
た。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年９月７日（２００１．９．７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１０

【補正方法】変更

【補正の内容】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 33/044 Ｃ０７Ｃ 33/044 (72)発明者 ベルンハルト マルトリー ドイツ連邦共和国 オブリッヒハイム プ ロープストシュトラーセ ４ (72)発明者 イェルク ハイレク ドイツ連邦共和国 バメンタール イム シュラーク 17 Ｆターム(参考） 4G004 CA07 4H006 AD15 BC51 BD83

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の工程： （ｉ）溶融物を製造し、 （ｉｉ）製造された溶融物を付形して液滴にし、 （ｉｉｉ）液滴を冷却面上で析出させ、かつ （ｉｖ）析出させた液滴を凝固させて顆粒にする により溶融物から錠剤形の顆粒を製造する方法において、溶融物はアルコールを
   含有し、かつ溶融物は３０℃以上の融点を有することを特徴とする、錠剤形の顆
   粒を製造する方法。
2. 【請求項２】 アルコールは、 （ａ） 次の段階（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を含む方法により得られるアルコール（Ｂ
   ）： （Ｉ） 少なくとも１種のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物と、
   少なくとも１種のアルコール（Ａ）とを、少なくとも１種の有機溶剤（Ｌ）中で
   反応させ、少なくとも１種のアルコール（Ａ）、溶剤（Ｌ）およびアルコラート
   （ＡＬ）を含有する混合物（Ｇ-Ｉ）が得られ； （ＩＩ） 一般構造Ｒ−ＣＯ-Ｒ’の少なくとも１種のカルボニル化合物と、一
   般構造Ｒ’’−Ｃ≡Ｃ−Ｈの少なくとも１種のアルキンおよび段階（Ｉ）で得ら
   れた混合物（Ｇ-Ｉ）を反応させ、少なくとも１種のアルコール（Ａ）、溶剤（
   Ｌ）および不飽和アルコール（Ｂ）を含有する混合物（Ｇ-ＩＩ）が得られ； （ＩＩＩ） 段階（ＩＩ）で得られた混合物（Ｇ-ＩＩ）を蒸留し、少なくとも
   １種のアルコール（Ｂ）ならびに溶剤（L）およびアルコール（Ａ）を含有する
   混合物（Ｇ-ＩＩＩ）が得られ； その際、段階（ＩＩＩ）で得られた溶剤（Ｌ）および段階（ＩＩＩ）で得られた
   アルコール（Ａ）を混合物として段階（Ｉ）に戻し、 （ｂ） 次の段階（Ｉ）〜（ＩＩＩ’）を含む方法により得られるアルコール（
   Ｃ）： （Ｉ） 少なくとも１種のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物と、
   少なくとも１種のアルコール（Ａ）とを、少なくとも１種の有機溶剤（Ｌ）中で
   反応させ、少なくとも１種のアルコール（Ａ）、溶剤（Ｌ）およびアルコラート
   （ＡＬ）を含有する混合物（Ｇ-Ｉ）が得られ； （ＩＩ） 一般構造Ｒ−ＣＯ-Ｒ’の少なくとも１種のカルボニル化合物と、一
   般構造Ｒ’’−Ｃ≡Ｃ−Ｈの少なくとも１種のアルキンおよび段階（Ｉ）で得ら
   れた混合物（Ｇ-Ｉ）を反応させ、少なくとも１種のアルコール（Ａ）、溶剤（
   Ｌ）および不飽和アルコール（Ｂ）を含有する混合物（Ｇ-ＩＩ）が得られ； （ＩＩ’） 段階（ＩＩ）から得られた混合物（Ｇ-ＩＩ）中の少なくとも１種
   の不飽和アルコール（Ｂ）を水素化して、少なくとも１種の水素化アルコール（
   Ｃ）、アルコール（Ａ）および溶剤（Ｌ）を含有する混合物（Ｇ-ＩＩ’）が得
   られ、 （ＩＩＩ’） 段階（ＩＩ’）で得られた混合物（Ｇ-ＩＩ’）を蒸留して少な
   くとも１種のアルコール（Ｃ）ならびに溶剤（L）およびアルコール（Ａ）を含
   有する混合物（Ｇ-ＩＩＩ’）が得られ、 その際、段階（ＩＩＩ’）で得られた溶剤（Ｌ）および段階（ＩＩＩ’）で得ら
   れたアルコール（Ａ）を混合物として段階（Ｉ）に戻し、および （ｃ）上記アルコール２種以上から成る混合物 から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 アルコールは、ジメチルヘキシンジオール、ジメチルヘキサ
   ンジオール、ネオペンチルグリコールおよびトリメチロールプロパンから成る群
   から選択される、請求項１または２に記載の方法。
4. 【請求項４】 溶融物は、液滴の析出前には前結晶化させない、請求項１か
   ら３までのいずれか１項に記載の方法。
5. 【請求項５】 溶融物は、３質量％未満の結晶含有量を有する、請求項１か
   ら４までのいずれか１項に記載の方法。
6. 【請求項６】 溶融物は、１〜１０００ｍＰａｓの範囲内の粘度を有する、
   請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
7. 【請求項７】 （ｉｉｉ）により液滴が析出する冷却面の表面は、特殊鋼か
   ら製造されている、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
8. 【請求項８】 冷却面への適用の際に液滴に付形される溶融物の温度は、溶
   融物の融点の１００℃まで上である、請求項１から７までのいずれか１項に記載
   の方法。
9. 【請求項９】 液滴に付形される溶融物が析出される冷却面は、−３０〜＋
   ８０℃の範囲内の温度を有する、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方
   法。
10. 【請求項１０】 次の方法 （ｉ）溶融物を製造し、 （ｉｉ）製造された溶融物を付形して液滴にし、 （ｉｉｉ）液滴を冷却面上で析出させ、かつ （ｉＶ）析出した液滴を凝固して顆粒にする により製造可能な錠剤形の顆粒において、溶融物はアルコールを含有し、かつ溶
    融物は３０℃以上の融点を有することを特徴とする、錠剤形の顆粒。
11. 【請求項１１】 １〜２０ｍｍの範囲内の平均直径および０．５〜５ｍｍの
    範囲内の平均高さを有する、請求項１０に記載の顆粒。
12. 【請求項１２】 顆粒の全質量に対して、ジメチルヘキシンジオールまたは
    ジメチルヘキサンジオールまたはネオペンチルグリコールまたはトリメチロール
    プロパン９０質量％以上から成る、請求項１０または１１に記載の顆粒。
13. 【請求項１３】 低い凝固傾向を有する、請求項１０から１２までのいずれ
    か１項に記載の顆粒。