JP2003238444A - アンギオテンシンｉｉ拮抗剤及びアンギオテンシンｉ変換酵素阻害剤の医薬組成物 - Google Patents
アンギオテンシンｉｉ拮抗剤及びアンギオテンシンｉ変換酵素阻害剤の医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 痴呆の治療及び／又は認識機能の回復に優れ
た方法を提供することにある。 【解決手段】 有効量のアンギオテンシンIIアンタゴニ
スト及びアンギオテンシンＩ変換酵素インヒビターの共
投与を特徴とする痴呆の治療及び／又は認識機能の回復
の方法。
た方法を提供することにある。 【解決手段】 有効量のアンギオテンシンIIアンタゴニ
スト及びアンギオテンシンＩ変換酵素インヒビターの共
投与を特徴とする痴呆の治療及び／又は認識機能の回復
の方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は痴呆の治療及び／又
は認識機能の回復の方法（その方法はこのような治療を
要するヒトへの有効量のANG IIアンタゴニスト及びACE
インヒビター（その後者はブラジキニン媒介作用を増大
する）の共投与を含む）、及びアンギオテンシンＩ変換
酵素インヒビター（ACEインヒビター）と組み合わせて
使用される場合に前記指示の治療用の医薬組成物の製造
のためのアンギオテンシンIIアンタゴニスト（ANG II）
の使用に関する。本発明の方法の有益な効力は複合治療
の血圧低下作用に加えて器官保護作用、組織保護作用及
び血管保護作用に基づいている。
は認識機能の回復の方法（その方法はこのような治療を
要するヒトへの有効量のANG IIアンタゴニスト及びACE
インヒビター（その後者はブラジキニン媒介作用を増大
する）の共投与を含む）、及びアンギオテンシンＩ変換
酵素インヒビター（ACEインヒビター）と組み合わせて
使用される場合に前記指示の治療用の医薬組成物の製造
のためのアンギオテンシンIIアンタゴニスト（ANG II）
の使用に関する。本発明の方法の有益な効力は複合治療
の血圧低下作用に加えて器官保護作用、組織保護作用及
び血管保護作用に基づいている。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】ANG IIは病態生理学、
特にヒトの最も強力な血圧上昇剤として重要な役割を果
たす。それ故、ANG IIアンタゴニストは哺乳類の上昇し
た血圧及びうっ血性心不全を治療するのに適している。
ANG IIアンタゴニストの例が欧州特許出願第0502314
号、同第0253310号、同第0323841号、同第0324377号、
米国特許第4,355,040号及び同第4,880,804号に記載され
ている。特別なANG IIアンタゴニストはサルタン、例え
ば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタ
ン、ロサルタン、テルミサルタン又はバルサルタン、更
にはオルメサルタン及びタソサルタンである。一連のAC
Eインヒビターがまた抗高血圧症薬として、またうっ血
性心不全の治療に知られており、例えば、ベナゼプリ
ル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォ
シノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプ
リル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、ペ
リンドプリルが挙げられる。例が欧州特許出願第007902
2号、米国特許第4,046,889号及び同第4,374,829号に記
載されている。
特にヒトの最も強力な血圧上昇剤として重要な役割を果
たす。それ故、ANG IIアンタゴニストは哺乳類の上昇し
た血圧及びうっ血性心不全を治療するのに適している。
ANG IIアンタゴニストの例が欧州特許出願第0502314
号、同第0253310号、同第0323841号、同第0324377号、
米国特許第4,355,040号及び同第4,880,804号に記載され
ている。特別なANG IIアンタゴニストはサルタン、例え
ば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタ
ン、ロサルタン、テルミサルタン又はバルサルタン、更
にはオルメサルタン及びタソサルタンである。一連のAC
Eインヒビターがまた抗高血圧症薬として、またうっ血
性心不全の治療に知られており、例えば、ベナゼプリ
ル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォ
シノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプ
リル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、ペ
リンドプリルが挙げられる。例が欧州特許出願第007902
2号、米国特許第4,046,889号及び同第4,374,829号に記
載されている。
【０００３】ANG IIは、その血圧上昇作用の他に、更に
左心室肥大、血管肥大、アテローム硬化症、腎不全及び
卒中に寄与する成長促進作用を特徴とすることが知られ
ている。他方で、ブラジキニンは下記の刊行物に開示さ
れているように血管拡張作用及び組織保護作用を与え
る。 W. Wienenら：高血圧性糖尿病(D)ラットの長期治療後の
テルミサルタンの抗高血圧作用及び腎臓保護作用、第２
編、アンギオテンシンII拮抗作用に関する国際シンポジ
ウム、1999年２月15-18日、エリザベス女王II会議セン
ター、ロンドン、英国、Book of Abstracts, 要約番号5
0 J. Wagnerら：血圧に関するAT1受容体遮断の効果及び卒
中腹臥系統の自然高血圧ラットにおけるレニンアンギオ
テンシン系の効果、Clin Exp Hypertens 1998, 20: 205
-221、及び M. Bohmら：TGR(mREN2)27におけるアンギオテンシンII
受容体遮断：レニンアンギオテンシン系の遺伝子発現機
能及び心血管機能の効果、J Hypertens 1995, 138: 891
-899。
左心室肥大、血管肥大、アテローム硬化症、腎不全及び
卒中に寄与する成長促進作用を特徴とすることが知られ
ている。他方で、ブラジキニンは下記の刊行物に開示さ
れているように血管拡張作用及び組織保護作用を与え
る。 W. Wienenら：高血圧性糖尿病(D)ラットの長期治療後の
テルミサルタンの抗高血圧作用及び腎臓保護作用、第２
編、アンギオテンシンII拮抗作用に関する国際シンポジ
ウム、1999年２月15-18日、エリザベス女王II会議セン
ター、ロンドン、英国、Book of Abstracts, 要約番号5
0 J. Wagnerら：血圧に関するAT1受容体遮断の効果及び卒
中腹臥系統の自然高血圧ラットにおけるレニンアンギオ
テンシン系の効果、Clin Exp Hypertens 1998, 20: 205
-221、及び M. Bohmら：TGR(mREN2)27におけるアンギオテンシンII
受容体遮断：レニンアンギオテンシン系の遺伝子発現機
能及び心血管機能の効果、J Hypertens 1995, 138: 891
-899。
【０００４】ロサルタン及びイルベサルタンは下記の刊
行物に開示されたように第一臨床試験内で見られる腎臓
保護効果を与える。 S. Andersenら：糖尿病性腎症の型１糖尿病患者におけ
るアンギオテンシンII受容体遮断の腎臓保護効果、Kidn
ey Int 57 (2), 601-606 (2000)、 L.M. Ruilope：真性糖尿病における腎臓保護及びレニン
-アンギオテンシン系遮断、Am J Hypertens 10(12 PT
2) Suppl), 325S-331S (1997)、 J.F.E. Mann：バルサルタン及び腎臓：現在及び将来、J
Cardiovasc Pharmacol33 Suppl 1, S37-S40 (1999)、 E.L. Schiffrinら：アンギオテンシン受容体アンタゴニ
ストロサルタンによるヒト本態性高血圧における動脈構
造及び内皮機能不全の修復、Circulation 101(14), 165
3-1659 (2000)、 R.M. Touyzら：アンギオテンシンIIはヒト動脈からの血
管平滑筋細胞中でDNA合成及びタンパク質合成を刺激す
る：細胞外のシグナル調節キナーゼの役割、J Hyperten
s 17(7), 907-916 (1999)、 E.L. Schiffrin：高血圧患者における血管改造作用及び
内皮機能：抗高血圧療法の効果、Scand Cardiovasc J 3
2 Suppl 47, 15-21 (1998)及び A. Prasad：急性及び慢性のアンギオテンシン-1受容体
拮抗作用がアテローム硬化症で内皮機能不全を反転す
る、Circulation 2000; 101: 2349 cont.。
行物に開示されたように第一臨床試験内で見られる腎臓
保護効果を与える。 S. Andersenら：糖尿病性腎症の型１糖尿病患者におけ
るアンギオテンシンII受容体遮断の腎臓保護効果、Kidn
ey Int 57 (2), 601-606 (2000)、 L.M. Ruilope：真性糖尿病における腎臓保護及びレニン
-アンギオテンシン系遮断、Am J Hypertens 10(12 PT
2) Suppl), 325S-331S (1997)、 J.F.E. Mann：バルサルタン及び腎臓：現在及び将来、J
Cardiovasc Pharmacol33 Suppl 1, S37-S40 (1999)、 E.L. Schiffrinら：アンギオテンシン受容体アンタゴニ
ストロサルタンによるヒト本態性高血圧における動脈構
造及び内皮機能不全の修復、Circulation 101(14), 165
3-1659 (2000)、 R.M. Touyzら：アンギオテンシンIIはヒト動脈からの血
管平滑筋細胞中でDNA合成及びタンパク質合成を刺激す
る：細胞外のシグナル調節キナーゼの役割、J Hyperten
s 17(7), 907-916 (1999)、 E.L. Schiffrin：高血圧患者における血管改造作用及び
内皮機能：抗高血圧療法の効果、Scand Cardiovasc J 3
2 Suppl 47, 15-21 (1998)及び A. Prasad：急性及び慢性のアンギオテンシン-1受容体
拮抗作用がアテローム硬化症で内皮機能不全を反転す
る、Circulation 2000; 101: 2349 cont.。
【０００５】更に、エナラプリルの抗タンパク質症効果
が米国高血圧協会の第15回Sci会議、2000年５月16-20日
につき言及しているAm J Hypertens 13 (4, Part 2), 1
17AAbstr A017 (2000)に公表されたように糖尿病性ニュ
ーロパシーの正常血圧の患者でロサルタンにより強化さ
れることが知られていた。心臓アウトカム防止評価(HOP
E)研究の結果（New Engl J Med 432/3, 2000年,1月20
日, 145-153頁）はACEインヒビターラミプリルによる治
療が複合原発性心血管アウトカムのリスクを有意に22％
軽減し、全死亡率を含む、アウトカムの二次終点のリス
クを一貫して軽減することを示す。心血管上の利益は血
圧低下効果とは殆ど独立であることが示され、ラミプリ
ルが独立の血管保護効果及び器官保護効果を与えること
を示唆した。
が米国高血圧協会の第15回Sci会議、2000年５月16-20日
につき言及しているAm J Hypertens 13 (4, Part 2), 1
17AAbstr A017 (2000)に公表されたように糖尿病性ニュ
ーロパシーの正常血圧の患者でロサルタンにより強化さ
れることが知られていた。心臓アウトカム防止評価(HOP
E)研究の結果（New Engl J Med 432/3, 2000年,1月20
日, 145-153頁）はACEインヒビターラミプリルによる治
療が複合原発性心血管アウトカムのリスクを有意に22％
軽減し、全死亡率を含む、アウトカムの二次終点のリス
クを一貫して軽減することを示す。心血管上の利益は血
圧低下効果とは殆ど独立であることが示され、ラミプリ
ルが独立の血管保護効果及び器官保護効果を与えること
を示唆した。
【０００６】しかしながらまた、ACEインヒビターによ
る慢性治療はANG IIの持続したAT1受容体媒介作用のた
めに有害な作用、特に進行中の末梢器官損傷を有し得る
その他のANG II発生酵素（例えば、ヒトキマーゼ、カテ
プシンＧ）の代償性活性化のためにANG IIレベルを有効
に抑制しないという証拠がある（例えば、Willenheime
r, Eur. Heart J. 1999; 20, 997-1008の総説文献に記
載されたメカニズム）。Ang IIアンタゴニストはAT1受
容体を選択的に遮断し、AT2受容体を残し、これは反対
ではない抗成長作用及び組織再生作用に役割を果たす。
Ang IIアンタゴニストによる完結臨床試験は下記の刊行
物に開示されたようにACEインヒビターと同様の血圧低
下効果及び組織保護効果を示すことが明らかである。 D.H.G. Smithら：高血圧の治療におけるエナラプリルと
較べた毎日１回のテルミサルタン、Adv. Ther 1998, 1
5: 229-240、 B.E. Karlbergら：原発性高血圧の高齢患者におけるエ
ナラプリルと較べた、選択的AT1受容体アンタゴニスト
であるテルミサルタンの効力及び安全性、J Hypertens
1999, 17: 293-302、及び J.M. Neutelら：軽度〜中間の高血圧の患者におけるリ
シノプリルとのテルミサルタンの比較、Am J Ther 199
9, 6, 161-166。
る慢性治療はANG IIの持続したAT1受容体媒介作用のた
めに有害な作用、特に進行中の末梢器官損傷を有し得る
その他のANG II発生酵素（例えば、ヒトキマーゼ、カテ
プシンＧ）の代償性活性化のためにANG IIレベルを有効
に抑制しないという証拠がある（例えば、Willenheime
r, Eur. Heart J. 1999; 20, 997-1008の総説文献に記
載されたメカニズム）。Ang IIアンタゴニストはAT1受
容体を選択的に遮断し、AT2受容体を残し、これは反対
ではない抗成長作用及び組織再生作用に役割を果たす。
Ang IIアンタゴニストによる完結臨床試験は下記の刊行
物に開示されたようにACEインヒビターと同様の血圧低
下効果及び組織保護効果を示すことが明らかである。 D.H.G. Smithら：高血圧の治療におけるエナラプリルと
較べた毎日１回のテルミサルタン、Adv. Ther 1998, 1
5: 229-240、 B.E. Karlbergら：原発性高血圧の高齢患者におけるエ
ナラプリルと較べた、選択的AT1受容体アンタゴニスト
であるテルミサルタンの効力及び安全性、J Hypertens
1999, 17: 293-302、及び J.M. Neutelら：軽度〜中間の高血圧の患者におけるリ
シノプリルとのテルミサルタンの比較、Am J Ther 199
9, 6, 161-166。
【０００７】最近、ACE抑制及びブラジキニン強化の利
益をAT1受容体遮断によるレニン-アンギオテンシン-ア
ルドステロン系の更に有効な抑制及びAT1からAT2受容体
への残りのANG IIの作用のシフトと一緒に組み合わせる
ことの合理性に基づいたうっ血性心不全の治療における
両方の薬物成分の組み合わせに関心が集中されていた
（M Burnier, Drugs 3 (3): 304-309, (2000)）。薬理
学上、これは高度に魅力的なアプローチであり、殆どの
研究がこの仮説を判明するためにうっ血性心不全で現在
進行中である（VAL-HeFT, Cardiology 1999, 91 (Suppl
I), 19-22; CHARM, J Cardiac Failure 1999, 5: 276-
282）。哺乳類の血圧を低下し、うっ血性心不全を治療
する際に相乗的治療効果を生じるのに充分な量の、レニ
ンインヒビター、ACEインヒビター及びANG IIアンタゴ
ニストからなる群から選ばれた少なくとも２種の治療薬
の量を含む複合治療及び相当する組成物が欧州特許出願
第0527879号に開示されている。好ましいACEインヒビタ
ーはカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル及びラ
ミプリルであると教示されている。ロサルタンが好まし
いANG IIアンタゴニストであると開示されている。ACE
インヒビターの投与量範囲は経口で40mg/日〜450mg/日
また非経口で20mg/日を含むと開示されている。ANG II
アンタゴニストの投与量範囲はp.o.で0.5-500mg/kg、好
ましくはp.o.で2-80mg/kg、またi.v.で3mg/kgを含むと
開示されている。欧州特許出願第1013273号は、特に幾
つかの肺疾患の治療に関して、表皮下領域のAT1受容体
の増大又は表皮中のAT2受容体の増大と関連する疾患を
治療するためのAT1受容体アンタゴニスト又はAT2受容体
モジュレーターの使用を開示している。
益をAT1受容体遮断によるレニン-アンギオテンシン-ア
ルドステロン系の更に有効な抑制及びAT1からAT2受容体
への残りのANG IIの作用のシフトと一緒に組み合わせる
ことの合理性に基づいたうっ血性心不全の治療における
両方の薬物成分の組み合わせに関心が集中されていた
（M Burnier, Drugs 3 (3): 304-309, (2000)）。薬理
学上、これは高度に魅力的なアプローチであり、殆どの
研究がこの仮説を判明するためにうっ血性心不全で現在
進行中である（VAL-HeFT, Cardiology 1999, 91 (Suppl
I), 19-22; CHARM, J Cardiac Failure 1999, 5: 276-
282）。哺乳類の血圧を低下し、うっ血性心不全を治療
する際に相乗的治療効果を生じるのに充分な量の、レニ
ンインヒビター、ACEインヒビター及びANG IIアンタゴ
ニストからなる群から選ばれた少なくとも２種の治療薬
の量を含む複合治療及び相当する組成物が欧州特許出願
第0527879号に開示されている。好ましいACEインヒビタ
ーはカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル及びラ
ミプリルであると教示されている。ロサルタンが好まし
いANG IIアンタゴニストであると開示されている。ACE
インヒビターの投与量範囲は経口で40mg/日〜450mg/日
また非経口で20mg/日を含むと開示されている。ANG II
アンタゴニストの投与量範囲はp.o.で0.5-500mg/kg、好
ましくはp.o.で2-80mg/kg、またi.v.で3mg/kgを含むと
開示されている。欧州特許出願第1013273号は、特に幾
つかの肺疾患の治療に関して、表皮下領域のAT1受容体
の増大又は表皮中のAT2受容体の増大と関連する疾患を
治療するためのAT1受容体アンタゴニスト又はAT2受容体
モジュレーターの使用を開示している。
【０００８】
【課題を解決するための手段】ACEインヒビターとのANG
IIアンタゴニストの共投与はANG IIアンタゴニスト又
はACEインヒビター単独の投与と較べて痴呆の治療及び
認識機能の回復に予期しない利点を与える。第一の局面
によれば、本発明は痴呆の治療及び認識機能の回復の方
法を提供し、その方法はこのような治療を要するヒト又
は非ヒト哺乳類生体への有効量のANG IIアンタゴニスト
及びACEインヒビターの共投与を含む。本発明の治療の
方法の特に好ましい実施態様において、ANG IIアンタゴ
ニストはテルミサルタンであり、かつACEインヒビター
はラミプリルである。更なる局面から見て、本発明はAC
Eインヒビターと組み合わせて使用される場合の痴呆の
治療及び認識機能の回復のための医薬組成物の製造のた
めのANG IIアンタゴニストの使用を提供し、テルミサル
タン及びラミプリルが特に好ましい。
IIアンタゴニストの共投与はANG IIアンタゴニスト又
はACEインヒビター単独の投与と較べて痴呆の治療及び
認識機能の回復に予期しない利点を与える。第一の局面
によれば、本発明は痴呆の治療及び認識機能の回復の方
法を提供し、その方法はこのような治療を要するヒト又
は非ヒト哺乳類生体への有効量のANG IIアンタゴニスト
及びACEインヒビターの共投与を含む。本発明の治療の
方法の特に好ましい実施態様において、ANG IIアンタゴ
ニストはテルミサルタンであり、かつACEインヒビター
はラミプリルである。更なる局面から見て、本発明はAC
Eインヒビターと組み合わせて使用される場合の痴呆の
治療及び認識機能の回復のための医薬組成物の製造のた
めのANG IIアンタゴニストの使用を提供し、テルミサル
タン及びラミプリルが特に好ましい。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の局面に関して、特に明記
しない限り、あらゆるANG IIアンタゴニスト、例えば、
サルタン、例えば、前記のカンデサルタン、エプロサル
タン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、
バルサルタン、オルメサルタン及びタソサルタン、好ま
しくはロサルタン又はテルミサルタン、最も好ましくは
テルミサルタン{4'-〔2-n-プロピル-4-メチル-6-(1-メ
チルベンゾイミダゾール-2-イル)ベンゾイミダゾール-1
-イルメチル〕ビフェニル-2-カルボン酸}及びその医薬
上許される塩が好適であり得る。更に、特に明記しない
限り、あらゆるACEインヒビター、例えば、ベナゼプリ
ル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォ
シノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプ
リル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル及び
ペリンドプリル、好ましくはカプトプリル、エナラプリ
ル、リシノプリル及びラミプリル、最も好ましくはラミ
プリルが前記の本発明の局面に関して使用し得る。
しない限り、あらゆるANG IIアンタゴニスト、例えば、
サルタン、例えば、前記のカンデサルタン、エプロサル
タン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、
バルサルタン、オルメサルタン及びタソサルタン、好ま
しくはロサルタン又はテルミサルタン、最も好ましくは
テルミサルタン{4'-〔2-n-プロピル-4-メチル-6-(1-メ
チルベンゾイミダゾール-2-イル)ベンゾイミダゾール-1
-イルメチル〕ビフェニル-2-カルボン酸}及びその医薬
上許される塩が好適であり得る。更に、特に明記しない
限り、あらゆるACEインヒビター、例えば、ベナゼプリ
ル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォ
シノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプ
リル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル及び
ペリンドプリル、好ましくはカプトプリル、エナラプリ
ル、リシノプリル及びラミプリル、最も好ましくはラミ
プリルが前記の本発明の局面に関して使用し得る。
【００１０】治療の方法の局面の好ましい実施態様にお
いて、ラミプリルがANG IIアンタゴニストと共投与され
る。治療の方法の局面の第二の好ましい実施態様におい
て、ACEインヒビターがテルミサルタンと共投与され
る。治療の方法の局面の第三の好ましい実施態様におい
て、ラミプリルがテルミサルタンと共投与される。ANG
IIアンタゴニスト及びACEインヒビターの共投与は経時
で逐次の投与又は同時投与を含むことを意味し、同時投
与が好ましい。逐次投与について、ANG IIアンタゴニス
トはACEインヒビターの投与の前後に投与し得る。
いて、ラミプリルがANG IIアンタゴニストと共投与され
る。治療の方法の局面の第二の好ましい実施態様におい
て、ACEインヒビターがテルミサルタンと共投与され
る。治療の方法の局面の第三の好ましい実施態様におい
て、ラミプリルがテルミサルタンと共投与される。ANG
IIアンタゴニスト及びACEインヒビターの共投与は経時
で逐次の投与又は同時投与を含むことを意味し、同時投
与が好ましい。逐次投与について、ANG IIアンタゴニス
トはACEインヒビターの投与の前後に投与し得る。
【００１１】活性化合物は経口、舌下、非経口、吸入ス
プレー、直腸又は局所で投与され、経口投与が好まし
い。非経口投与として、皮下、静脈内、筋肉内及び胸骨
内の注射並びに注入技術が挙げられる。活性化合物は多
種の異なる投薬形態で経口投与でき、即ち、それらは錠
剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディ、
粉末、スプレー、水性懸濁液、エリキシル剤、シロップ
等の形態で種々の医薬上許される不活性担体とともに製
剤化し得る。このような担体として、固体の希釈剤又は
充填剤、無菌の水性媒体及び種々の無毒性有機溶媒等が
挙げられる。更に、このような経口医薬製剤はこのよう
な目的に普通に使用される型の種々の薬剤により甘味及
び／又は風味を適当につけられる。一般に、本発明の化
合物は所望の単位投与量を与えるのに充分である量で、
全組成物の約0.5重量％から約90重量％までの範囲の濃
度レベルでこのような経口投薬形態中に存在する。本発
明の化合物に適したその他の投薬形態として、除放性製
剤及び当業者に公知の装置が挙げられる。
プレー、直腸又は局所で投与され、経口投与が好まし
い。非経口投与として、皮下、静脈内、筋肉内及び胸骨
内の注射並びに注入技術が挙げられる。活性化合物は多
種の異なる投薬形態で経口投与でき、即ち、それらは錠
剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディ、
粉末、スプレー、水性懸濁液、エリキシル剤、シロップ
等の形態で種々の医薬上許される不活性担体とともに製
剤化し得る。このような担体として、固体の希釈剤又は
充填剤、無菌の水性媒体及び種々の無毒性有機溶媒等が
挙げられる。更に、このような経口医薬製剤はこのよう
な目的に普通に使用される型の種々の薬剤により甘味及
び／又は風味を適当につけられる。一般に、本発明の化
合物は所望の単位投与量を与えるのに充分である量で、
全組成物の約0.5重量％から約90重量％までの範囲の濃
度レベルでこのような経口投薬形態中に存在する。本発
明の化合物に適したその他の投薬形態として、除放性製
剤及び当業者に公知の装置が挙げられる。
【００１２】経口投与の目的のために、種々の賦形剤、
例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン
酸カルシウムを含む錠剤が種々の崩壊剤、例えば、澱
粉、好ましくはジャガイモ澱粉又はタピオカ澱粉、アル
ギン酸及び或る種の複雑なケイ酸塩とともに、結合剤、
例えば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン及びア
カシアと一緒に使用し得る。更に、滑剤、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタ
ルク又は同様の型の組成物がまた軟質及び硬質の充填ゼ
ラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい；ラ
クトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコー
ルが挙げられる。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が
経口投与に所望される場合、その中の必須の活性成分は
種々の甘味料又は風味料、着色剤又は色素及び、所望さ
れる場合には、乳化剤及び／又は水、エタノール、プロ
ピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々の同様
の組み合わせと合わされてもよい。
例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン
酸カルシウムを含む錠剤が種々の崩壊剤、例えば、澱
粉、好ましくはジャガイモ澱粉又はタピオカ澱粉、アル
ギン酸及び或る種の複雑なケイ酸塩とともに、結合剤、
例えば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン及びア
カシアと一緒に使用し得る。更に、滑剤、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタ
ルク又は同様の型の組成物がまた軟質及び硬質の充填ゼ
ラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい；ラ
クトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコー
ルが挙げられる。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が
経口投与に所望される場合、その中の必須の活性成分は
種々の甘味料又は風味料、着色剤又は色素及び、所望さ
れる場合には、乳化剤及び／又は水、エタノール、プロ
ピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々の同様
の組み合わせと合わされてもよい。
【００１３】非経口投与の目的のために、ゴマ油もしく
は落花生油又はプロピレングリコール水溶液中の化合物
の溶液が、相当する医薬上許される塩の無菌水溶液と同
様に使用し得る。このような水溶液は必要により適当に
緩衝されてもよく、液体希釈剤が充分な食塩水又はグル
コースで等張にされる。これらの特別な水溶液は静脈
内、筋肉内及び皮下の注射目的に特に適している。これ
に関して、使用される無菌水性媒体は当業者に公知の通
常の技術により容易に得られる。例えば、蒸留水が液体
希釈剤として通常使用され、最終製剤が好適な細菌フィ
ルター、例えば、焼結ガラスフィルター又はケイソウ土
フィルターもしくは未艶付き磁製フィルターに通され
る。この型の好ましいフィルターとして、バークフェル
ドフィルター、チャンバーランドフィルター及びアスベ
スト・ディスク-メタル・ザイツフィルターが挙げら
れ、液体が吸引ポンプの助けにより無菌容器中に吸引さ
れる。必要な工程がこれらの注射液の調製中に採用され
て最終製品が無菌状態で得られることを確実にすべきで
ある。経皮投与の目的のために、特別な一種以上の化合
物の投薬形態は、例えば、溶液、ローション、軟膏、ク
リーム、ゲル、座薬、速度制限除放性製剤及びそのため
の装置を含んでもよい。このような投薬形態は特別な一
種以上の化合物を含み、またエタノール、水、浸透増進
剤及び不活性担体、例えば、ゲル生成材、鉱油、乳化
剤、ベンジルアルコール等を含んでもよい。
は落花生油又はプロピレングリコール水溶液中の化合物
の溶液が、相当する医薬上許される塩の無菌水溶液と同
様に使用し得る。このような水溶液は必要により適当に
緩衝されてもよく、液体希釈剤が充分な食塩水又はグル
コースで等張にされる。これらの特別な水溶液は静脈
内、筋肉内及び皮下の注射目的に特に適している。これ
に関して、使用される無菌水性媒体は当業者に公知の通
常の技術により容易に得られる。例えば、蒸留水が液体
希釈剤として通常使用され、最終製剤が好適な細菌フィ
ルター、例えば、焼結ガラスフィルター又はケイソウ土
フィルターもしくは未艶付き磁製フィルターに通され
る。この型の好ましいフィルターとして、バークフェル
ドフィルター、チャンバーランドフィルター及びアスベ
スト・ディスク-メタル・ザイツフィルターが挙げら
れ、液体が吸引ポンプの助けにより無菌容器中に吸引さ
れる。必要な工程がこれらの注射液の調製中に採用され
て最終製品が無菌状態で得られることを確実にすべきで
ある。経皮投与の目的のために、特別な一種以上の化合
物の投薬形態は、例えば、溶液、ローション、軟膏、ク
リーム、ゲル、座薬、速度制限除放性製剤及びそのため
の装置を含んでもよい。このような投薬形態は特別な一
種以上の化合物を含み、またエタノール、水、浸透増進
剤及び不活性担体、例えば、ゲル生成材、鉱油、乳化
剤、ベンジルアルコール等を含んでもよい。
【００１４】幾つかのANG IIインヒビターが既に市販さ
れており、投与に使用でき、例えば、ミカルジス（登録
商標）、ローザール（登録商標）、コザール（登録商
標）、ローターン（登録商標）、ロザプレックス（登録
商標）、ネオ-ロタン（登録商標）又はオスカー（登録
商標）、アプルーベル（登録商標）、カーベア（登録商
標）、ジオバン（登録商標）、アタカンド（登録商
標）、ブロプレス（登録商標）及びテベテン（登録商
標）が挙げられる。また、幾つかのACEインヒビターが
既に市販されており、投与に使用でき、例えば、ブリー
ム（登録商標）、チバセン（登録商標）、チバクン（登
録商標）、ロテンシン（登録商標）、ダイナシル（登録
商標）、エリジュール（登録商標）、フォシノーム（登
録商標）、フォシテン（登録商標）、フォジテク（登録
商標）、モノプリル（登録商標）、スタリル（登録商
標）、テンソジド（登録商標）、ノバロク（登録商
標）、タナプリル（登録商標）、フェムプレス（登録商
標）、ペルディクス（登録商標）、ユニバスク（登録商
標）、アクプリル（登録商標）、アクプリン（登録商
標）、アクプロ（登録商標）、アセクイン（登録商
標）、アクイテル（登録商標）、コレック（登録商
標）、キナジル（登録商標）、キサネフ（登録商標）、
プレス（登録商標）、アセルボン（登録商標）、ロピリ
ン（登録商標）、テンソボン（登録商標）、デリックス
（登録商標）又はベスジル（登録商標）が挙げられる。
れており、投与に使用でき、例えば、ミカルジス（登録
商標）、ローザール（登録商標）、コザール（登録商
標）、ローターン（登録商標）、ロザプレックス（登録
商標）、ネオ-ロタン（登録商標）又はオスカー（登録
商標）、アプルーベル（登録商標）、カーベア（登録商
標）、ジオバン（登録商標）、アタカンド（登録商
標）、ブロプレス（登録商標）及びテベテン（登録商
標）が挙げられる。また、幾つかのACEインヒビターが
既に市販されており、投与に使用でき、例えば、ブリー
ム（登録商標）、チバセン（登録商標）、チバクン（登
録商標）、ロテンシン（登録商標）、ダイナシル（登録
商標）、エリジュール（登録商標）、フォシノーム（登
録商標）、フォシテン（登録商標）、フォジテク（登録
商標）、モノプリル（登録商標）、スタリル（登録商
標）、テンソジド（登録商標）、ノバロク（登録商
標）、タナプリル（登録商標）、フェムプレス（登録商
標）、ペルディクス（登録商標）、ユニバスク（登録商
標）、アクプリル（登録商標）、アクプリン（登録商
標）、アクプロ（登録商標）、アセクイン（登録商
標）、アクイテル（登録商標）、コレック（登録商
標）、キナジル（登録商標）、キサネフ（登録商標）、
プレス（登録商標）、アセルボン（登録商標）、ロピリ
ン（登録商標）、テンソボン（登録商標）、デリックス
（登録商標）又はベスジル（登録商標）が挙げられる。
【００１５】ACEインヒビターは経口で1.25mg（70kgの
ヒトを基準とする、即ち0.018mg/kg）〜450mg（6.429mg
/kg）、また非経口で約20mg（0.286mg/kg）、好ましく
は経口で5mg（0.071mg/kg）〜100mg（1.429mg/kg）の毎
日の投与量で投与し得る。2.5mg（0.036mg/kg）〜10mg
（0.143mg/kg）の毎日の経口投与量が特に好ましい。AN
G IIアンタゴニストは経口で10mg（70kgのヒトを基準と
する、即ち0.143mg/kg）〜500mg（7.143mg/kg）、また
非経口で約20mg（0.286mg/kg）、好ましくは経口で20mg
（0.286mg/kg）〜100mg（1.429mg/kg）の毎日の投与量
で投与し得る。40mg（0.571mg/kg）〜80mg（1.143mg/k
g）の毎日の経口投与量が特に好ましい。
ヒトを基準とする、即ち0.018mg/kg）〜450mg（6.429mg
/kg）、また非経口で約20mg（0.286mg/kg）、好ましく
は経口で5mg（0.071mg/kg）〜100mg（1.429mg/kg）の毎
日の投与量で投与し得る。2.5mg（0.036mg/kg）〜10mg
（0.143mg/kg）の毎日の経口投与量が特に好ましい。AN
G IIアンタゴニストは経口で10mg（70kgのヒトを基準と
する、即ち0.143mg/kg）〜500mg（7.143mg/kg）、また
非経口で約20mg（0.286mg/kg）、好ましくは経口で20mg
（0.286mg/kg）〜100mg（1.429mg/kg）の毎日の投与量
で投与し得る。40mg（0.571mg/kg）〜80mg（1.143mg/k
g）の毎日の経口投与量が特に好ましい。
【００１６】前記の全ての投与様式及び投与量におい
て、好ましいACEインヒビターはラミプリルであり、ま
た好ましいANG IIアンタゴニストはテルミサルタンであ
る。最も好ましい実施態様において、ラミプリルは経口
経路により約80mgの毎日の投与量のテルミサルタンと一
緒に約10mgの毎日の投与量で同時に投与される。必要に
より一種以上の医薬上許される希釈剤及び／又は担体と
一緒に、単一投薬単位中に1.25mg〜450mgの量の一種のA
CEインヒビター及び10mg〜500mgの量の一種のANG IIア
ンタゴニストを含む医薬組成物が、本発明の治療局面の
方法に使用し得る。例えば、必要により一種以上の医薬
上許される希釈剤及び／又は担体と一緒に、単一投薬単
位中に1.25mg〜100mgの量のベナゼプリル、カプトプリ
ル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イ
ミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリ
ル、ラミプリル、トランドラプリル及びペリンドプリル
から選ばれた一種のACEインヒビターと20〜100mgの量の
カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロ
サルタン、テルミサルタン及びバルサルタンから選ばれ
た一種のANG IIアンタゴニストとを含む医薬品が本発明
の治療方法に適しているであろう。最も好ましい医薬組
成物は、必要により一種以上の医薬上許される希釈剤及
び／又は担体と一緒に、単一投薬単位中に1.25mg〜100m
gの量のACEインヒビターとしてのラミプリルと20mg〜10
0mgの量のANG IIアンタゴニストとしてのテルミサルタ
ンとを含む。特に好ましい医薬組成物は、必要により一
種以上の医薬上許される希釈剤及び／又は担体と一緒
に、単一投薬単位中に約10mgの量のACEインヒビターと
してのラミプリルと約80mgの量のANG IIアンタゴニスト
としてのテルミサルタンとを含む。
て、好ましいACEインヒビターはラミプリルであり、ま
た好ましいANG IIアンタゴニストはテルミサルタンであ
る。最も好ましい実施態様において、ラミプリルは経口
経路により約80mgの毎日の投与量のテルミサルタンと一
緒に約10mgの毎日の投与量で同時に投与される。必要に
より一種以上の医薬上許される希釈剤及び／又は担体と
一緒に、単一投薬単位中に1.25mg〜450mgの量の一種のA
CEインヒビター及び10mg〜500mgの量の一種のANG IIア
ンタゴニストを含む医薬組成物が、本発明の治療局面の
方法に使用し得る。例えば、必要により一種以上の医薬
上許される希釈剤及び／又は担体と一緒に、単一投薬単
位中に1.25mg〜100mgの量のベナゼプリル、カプトプリ
ル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イ
ミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリ
ル、ラミプリル、トランドラプリル及びペリンドプリル
から選ばれた一種のACEインヒビターと20〜100mgの量の
カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロ
サルタン、テルミサルタン及びバルサルタンから選ばれ
た一種のANG IIアンタゴニストとを含む医薬品が本発明
の治療方法に適しているであろう。最も好ましい医薬組
成物は、必要により一種以上の医薬上許される希釈剤及
び／又は担体と一緒に、単一投薬単位中に1.25mg〜100m
gの量のACEインヒビターとしてのラミプリルと20mg〜10
0mgの量のANG IIアンタゴニストとしてのテルミサルタ
ンとを含む。特に好ましい医薬組成物は、必要により一
種以上の医薬上許される希釈剤及び／又は担体と一緒
に、単一投薬単位中に約10mgの量のACEインヒビターと
してのラミプリルと約80mgの量のANG IIアンタゴニスト
としてのテルミサルタンとを含む。
【００１７】既に上記されたように、本発明はまたACE
インヒビターと組み合わせて使用される場合に前記指示
を治療するためのヒト又は非ヒト哺乳類生体の治療用の
医薬組成物の製造のためのANG IIアンタゴニストの使用
を提供する。この使用局面は前記の全ての医薬組成物の
製造を含むことが意味される。
インヒビターと組み合わせて使用される場合に前記指示
を治療するためのヒト又は非ヒト哺乳類生体の治療用の
医薬組成物の製造のためのANG IIアンタゴニストの使用
を提供する。この使用局面は前記の全ての医薬組成物の
製造を含むことが意味される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ Ａ６１Ｐ 43/00 １２１
Ｃ０７Ｄ 209/52 Ｃ０７Ｄ 209/52
// Ｃ０７Ｄ 235/18 235/18
(72)発明者 セイリム ユスフ
カナダ オン エル０アール １エイチ２
カーライル ウッドエンド ドライヴ
48
(72)発明者 ピーター スレイト
イギリス オックスフォードシャー オー
エックス33 １ユーエル ウィートリー
クラウン ロード 32
(72)発明者 ルーツ ヒルブリッヒ
ドイツ連邦共和国 65189 ヴィーズバー
デン ヘイゼンガルテンシュトラーセ 20
Ｆターム(参考） 4C084 AA18 MA02 NA14 ZA152
ZC202 ZC422 ZC751
4C086 AA01 BC10 BC39 MA02 MA04
NA14 ZA15 ZC20 ZC42 ZC75
4C204 BB01 CB23 DB01 EB01 FB20
GB01
Claims (10)
- 【請求項１】 痴呆の治療及び／又は認識機能の回復の
方法であって、このような治療を要するヒトへの有効量
のANG IIアンタゴニスト及びACEインヒビターの共投与
を含むことを特徴とする上記方法。 - 【請求項２】 ACEインヒビターがベナゼプリル、カプ
トプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリ
ル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キ
ナプリル、ラミプリル、トランドラプリル及びペリンド
プリルから選ばれることを特徴とする請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】 ANG IIアンタゴニストがサルタンから選
ばれることを特徴とする請求項１又は請求項２のいずれ
か記載の方法。 - 【請求項４】 ACEインヒビターが経口で0.018mg/kg〜
6.429mg/kg又は非経口で約0.286mg/kgの毎日の投与量で
投与され、かつANG IIアンタゴニストが経口で0.143mg/
kg〜7.143mg/kg又は非経口で約0.286mg/kgの毎日の投与
量で投与されることを特徴とする請求項１〜３のいずれ
か記載の方法。 - 【請求項５】 ACEインヒビターが経口で0.071mg/kg〜
1.429mg/kgの毎日の投与量で投与され、かつANG IIアン
タゴニストが0.286mg/kg〜1.429mg/kgの毎日の投与量で
投与されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか記
載の方法。 - 【請求項６】 ACEインヒビターが経口で0.036mg/kg〜
0.143kg/mgの毎日の投与量で投与され、かつANG IIアン
タゴニストが0.571mg/kg〜1.143mg/kgの毎日の投与量で
投与されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか記
載の方法。 - 【請求項７】 ACEインヒビターがラミプリルであり、
かつANG IIアンタゴニストがテルミサルタンであること
を特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項８】 必要により一種以上の医薬上許される希
釈剤及び／又は担体と一緒に、痴呆の治療及び／又は認
識機能の回復における同時、別々又は逐次の使用のため
の単一投薬単位中に40mg〜80mgの量のANG IIアンタゴニ
ストとしてのテルミサルタン及び2.5mg〜10mgの量のACE
インヒビターとしてのラミプリルを含むことを特徴とす
る前記指示の治療のためのヒト又は非ヒト哺乳類生体の
治療用の医薬組成物。 - 【請求項９】 ACEインヒビターと組み合わせて使用さ
れる場合に請求項１記載の指示を治療するためのヒト又
は非ヒト哺乳類生体の治療用の請求項６記載の医薬組成
物の製造のためのANG IIアンタゴニストの使用。 - 【請求項１０】 ACEインヒビターラミプリルと組み合
わせて使用される場合に痴呆の治療及び／又は認識機能
の回復のためのヒト又は非ヒト哺乳類生体の治療用の請
求項８記載の医薬組成物の製造のためのANG IIアンタゴ
ニストテルミサルタンの使用。
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| BR0113321-7A BR0113321A (pt) | 2000-08-22 | 2001-08-16 | Combinação farmacêutica de antagonistas de angiotensina ii e inibidores da enzima conversora de angiotensina i |
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