JP2003160473A - 水性医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ゲル化温度が低く、かつ、熱（体温）による
粘度上昇が速い可逆性熱ゲル化水性医薬組成物、及び、
クエン酸の添加が不要な水性医薬組成物を提供する。 【解決手段】 ２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度
が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセルロースを含有す
る水性医薬組成物。
粘度上昇が速い可逆性熱ゲル化水性医薬組成物、及び、
クエン酸の添加が不要な水性医薬組成物を提供する。 【解決手段】 ２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度
が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセルロースを含有す
る水性医薬組成物。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ゲル化温度が低
く、かつ、熱（体温）による粘度上昇が速い水性医薬組
成物、及び、クエン酸の添加が不要な水性医薬組成物に
関する。 【０００２】 【従来の技術】目に薬物を投与した場合、薬物のほとん
どは目から鼻へ流れてしまう。そこで製剤の粘度を上昇
させ少しでも長く薬物を眼表面にとどまらせる研究が進
んでいる。製剤の粘度を上昇させるためには高分子化合
物の添加が一般的である。しかし、製剤の粘度が上昇す
ると投与量にバラツキが生じて、一定量の投与が困難に
なるという欠点を生む。 【０００３】一般に高分子水溶液は温度が上昇すると粘
度は低下する。しかし、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコ
ール等はある温度以上になるとゲル化し、粘度が上昇す
るという特性を持つ。 【０００４】２ｗ／ｖ％におけるＭＣのゲル化温度は最
低で５５℃であり、５５℃になるまでは加熱しても粘度
上昇が起こらない。特許第２７２９８５９号では２ｗ／
ｖ％水溶液の２０℃における粘度が１３〜１２０００ｍ
Ｐａ・ｓであるＭＣに、クエン酸、更に、ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）を添加することで、ゲル化温度を
ヒトの体温付近（４０℃以下）に低下させることに成功
している。この製剤の特徴として、投与前は液体で投与
しやすく、かつ、投与後体温でゲル化し粘性が上昇する
ので投与部位における薬物の滞留性が向上し、薬物のバ
イオアベイラビリティ（ＢＡ）が向上するという利点を
持つ。 【０００５】本発明者は、特許第２７２９８５９号に記
載された熱ゲル化製剤を合成抗菌剤であるレボフロキサ
シン（ＬＶＦＸ）に応用することを試みた。特許第２７
２９８５９号の熱ゲル化組成物でＬＶＦＸの点眼剤を調
製し、ＬＶＦＸの眼内動態を市販のＬＶＦＸ水溶液点眼
剤と比較したが、差が見られなかった。 【０００６】上述のとおり、特許第２７２９８５９号で
は、２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度が１３〜１
２０００ｍＰａ・ｓであるＭＣに、クエン酸、更にＰＥ
Ｇを添加することにより、ＭＣ水溶液のゲル化温度をヒ
トの体温付近（４０℃以下）に低下させることに成功し
ている。２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度が１３
〜１２０００ｍＰａ・ｓであるＭＣとクエン酸とだけで
もゲル化温度を体温付近にすることができるが、この場
合ＭＣ水溶液中のＭＣの濃度が高くなり、投与時（２０
℃設定）における製剤の粘度が上昇するため一定量の薬
剤を定量的に投与することが困難になる。また、クエン
酸の濃度が高くなると刺激が生ずるので好ましくない。 【０００７】また、抗アレルギー剤であるトラニラスト
はクエン酸と不溶性複合体を形成するため、特許第２７
２９８５９号の方法によっては、トラニラストの熱ゲル
化製剤を調製することはできなかった。 【０００８】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記現状に
鑑み、ゲル化温度が低く、かつ、熱（体温）による粘度
上昇が速い水性医薬組成物、及び、クエン酸の添加が不
要な水性医薬組成物を提供することを目的とするもので
ある。 【０００９】 【課題を解決するための手段】本発明は、２ｗ／ｖ％水
溶液の２０℃における粘度が１２ｍＰａ・ｓ以下である
メチルセルロースを含有する水性医薬組成物である。以
下に本発明を詳述する。 【００１０】本発明の水性医薬組成物は、２ｗ／ｖ％水
溶液の２０℃における粘度が１２ｍＰａ・ｓ以下である
メチルセルロースを必須成分として含有する。このよう
な本発明の水性医薬組成物は、ゲル化温度が低く、か
つ、体温による粘度上昇が速いものである。 【００１１】本発明者は、「ゲル化温度が低く、かつ、
体温による粘度上昇が速い」を示す指標として、製剤の
粘度（Ｂ型粘度計で測定）が１００ｍＰａ・ｓより高値
を示す温度を用いて評価を行った。特許第２７２９８５
９号に記載のＬＶＦＸ熱ゲル化組成物の１００ｍＰａ・
ｓより高値を示す温度を測定したところ３４℃であっ
た。一方、ＬＶＦＸを有効成分とする本発明の水性医薬
組成物の１００ｍＰａ・ｓより高値を示す温度は２６℃
であった。このことから、本発明の水性医薬組成物は、
特許第２７２９８５９号の製剤に比較して有用性を持つ
ものと考えられる。 【００１２】１００ｍＰａ・ｓより高値を示す温度を低
下させる手段として、上記したようにＭＣ、ＰＥＧ又は
クエン酸の濃度を上げることが考えられる。この中でク
エン酸は刺激の問題から２．３％以上にすることは難し
い。そこで、本発明者は、ＰＥＧと特許第２７２９８５
９号で用いる２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度が
１３〜１２０００ｍＰａ・ｓであるＭＣとの配合量を調
製することで、１００ｍＰａ・ｓより高値を示す温度を
３０℃未満にすることについても検討を行った。 【００１３】ＰＥＧと２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃におけ
る粘度が１３〜１２０００ｍＰａ・ｓであるＭＣとの配
合量を調整することで１００ｍＰａ・ｓより高値を示す
温度を低下させようとすると、ＰＥＧ及び１３〜１２０
００ｍＰａ・ｓであるＭＣの濃度が上昇することとな
り、これにより投与時（２０℃）の粘度が上昇するとい
う問題点が生じる。上述したように製剤の粘度上昇は一
定量投与することを困難にするだけでなく、投与時のべ
たつき感を上昇させ、不快感が生じることが明らかとな
った。なお、合わせて、投与時（２０℃）の粘度が６０
ｍＰａ・ｓより高値であると不快感が生じることがわか
った。 【００１４】本発明者は、鋭意探究を行うことにより、
ＭＣとして、２ｗ／ｖ％水溶液の粘度が１２ｍＰａ・ｓ
以下であるものを用いれば、投与時の粘度上昇を抑制す
ることができ、更に予期せぬことに、ゲル化温度の低下
と体温による粘度上昇の速度の向上とを図れることを見
いだした。このため、本発明の水性医薬組成物は、２ｗ
／ｖ％水溶液の２０℃における粘度が１２ｍＰａ・ｓ以
下であるメチルセルロースを必須成分として含有するこ
とより、２０℃の粘度を６０ｍＰａ・ｓ以下とし、１０
０ｍＰａ・ｓより高値を示す温度を３０℃未満とするこ
とができる。 【００１５】２０℃の粘度が６０ｍＰａ・ｓ以下であ
り、１００ｍＰａ・ｓより高値を示す温度が３０℃未満
であるような製剤を、特許第２７２９８５９号の範囲内
で調製することを試みたが、どちらかの指標をクリアー
することができず、２つの指標を両立させることは不可
能であることが明らかとなった。また、２ｗ／ｖ％水溶
液の２０℃における粘度が１３ｍＰａ・ｓ以上の製品を
用いて、特許第２７２９８５９号の範囲外でも種々の配
合を試みたが、同様に上記の２つの指標をクリアーでき
ないことが明らかとなった。 【００１６】本発明で用いるメチルセルースは、好まし
くは２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度が３〜５ｍ
Ｐａ・ｓであるものである。 【００１７】本発明において、２ｗ／ｖ％水溶液の２０
℃における粘度が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセル
ロースの含有量は、２．３〜８ｗ／ｖ％以上であること
が好ましい。２．３ｗ／ｖ％未満であると１００ｍＰａ
・ｓより高値を示す温度を３０℃未満にすることが困難
であり、８ｗ／ｖ％を超えると投与時の粘度が高くな
る。 【００１８】本発明の水性医薬組成物には、更に、クエ
ン酸、酒石酸、リンゴ酸等の多価カルボン酸を配合して
もよい。多価カルボン酸を添加することにより、更に、
ゲル化温度を下げることができる。クエン酸の添加量と
しては、０．４９〜２．３ｗ／ｖ％（クエン酸３ナトリ
ウム２水和物として０．７５〜３．５３ｗ／ｖ％）であ
ることが好ましい。本発明の水性医薬組成物は、本発明
の特性を損なわない限りにおいて、その他の高分子量の
ＭＣを添加してもよい。 【００１９】本発明の水性医薬組成物には、また、ＰＥ
Ｇを配合してもよい。ＰＥＧの添加量としては、０〜１
３ｗ／ｖ％であることが好ましい。１３ｗ／ｖ％を超え
ると目に対する刺激が強くなる。より好ましくは０〜９
ｗ／ｖ％である。 【００２０】本発明のｐＨは３．５〜１０であることが
好ましい。本発明の水性医薬組成物を点眼剤として用い
る場合は、ｐＨが４．５以上であることが好ましい。ｐ
Ｈが４．５未満であると目に対する刺激が強過ぎるから
である。より好ましくはｐＨ５．５〜８である。ｐＨを
調製するにはｐＨ調整剤を用いてもよく、上記ｐＨ調整
剤としては、例えば、塩酸、硫酸、ホウ酸、リン酸、酢
酸等の酸類、水酸化ナトリウム、モノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の塩
基類を挙げることができる。 【００２１】本発明の水性医薬組成物によれば、薬効の
増強、薬物投与量の減少、薬物投与回数の減少が期待で
きる。特に合成抗菌剤は近年、耐性菌の出現が問題とな
っており、短期間で強く効く抗菌剤が求められているの
で、本発明は有効成分が合成抗菌剤である場合に好適に
用いられる。 【００２２】上記合成抗菌剤としては、例えば、レボフ
ロキサシン（ＬＶＦＸ）を挙げることができる。本発明
者が、本発明によりＬＶＦＸ熱ゲル化点眼剤を調製し、
この製剤のＬＶＦＸ眼内動態を検討したところ、市販の
水性製剤及び特許第２７２９８５８号のＬＶＦＸ熱ゲル
化点眼剤に比較して、数倍高いＬＶＦＸの眼組織移行性
を示した。 【００２３】本発明の水性医薬組成物に用いることがで
きる合成抗菌剤はこれに限定されるものではなく、更
に、例えば、エノキサシン、塩酸シプロフロキサシン、
塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、シノキサシ
ン、スパルフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、
ナリジク酸、ノルフロキサシン、フレロキサシン、塩酸
グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、プリルフロキ
サシン、シタフロキサシン、トシル酸パズフロキサシ
ン、ジェミフロキサシン、モキシフロキサシン、オラム
フロキサシン等をも挙げることができる。 【００２４】本発明の水性医薬組成物に配合する有効成
分としては、抗アレルギー剤であるトラニラストも好適
に挙げることができる。トラニラストはクエン酸と不溶
性複合体を形成するため、特許第２７２９８５９号の方
法では、水溶液状の熱ゲル化製剤として調製することが
できなかった。本発明によれば、トラニラストのような
クエン酸と配合変化するような薬剤でも熱ゲル化製剤と
することが可能となり、室温（２０℃）における粘度が
１００ｍＰａ・ｓ未満で、かつ、熱ゲル化温度が４０℃
以下である、特許第２７２９８５９号の熱ゲル化製剤と
同程度のゲル化温度を有する熱ゲル化製剤をクエン酸を
用いずに得ることもできる。 【００２５】本発明の水性医薬組成物におけるの有効成
分の含有量は、薬剤の種類により異なるが、一般的には
約０．００１〜１０ｗ／ｖ％の範囲内であることが好ま
しい。 【００２６】本発明の水性医薬組成物の適用箇所として
は静脈内以外であれば特に限定されないが、例えば、
目、皮膚、直腸、尿道、鼻腔、膣、耳道、口腔、口窩等
の体腔等を挙げることができる。 【００２７】本発明の水性医薬組成物は必要に応じて医
薬的に容認し得る緩衝剤、塩、保存剤及び可溶化剤等を
含むことができる。上記保存剤としては、例えば、塩化
ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びグルコン酸
クロルヘキシジン等の逆性石鹸類、メチルパラベン、エ
チルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベン等
のパラベン類、クロロブタノール、フェニルエチルアル
コール及びベンジルアルコール等のアルコール類、デヒ
ドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸及びソルビン酸カリウ
ム等の有機酸及びその塩類を使用することができる。ま
た、界面活性剤かキレート剤を適宜加えることもでき
る。これらの成分は一般に約０．００１〜２ｗ／ｖ％、
好ましくは約０．００２〜１ｗ／ｖ％の範囲で用いられ
る。 【００２８】上記緩衝剤としては、例えば、リン酸、ホ
ウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸及び炭酸等の酸のアルカリ金
属塩類、グルタミン酸、イプシロンアミノカプロン酸、
アスパラギン酸、グリシン、アルギニン及びリジン等の
アミノ酸類、タウリン、トリスヒドロキシメチルアミノ
メタン等を挙げることができる。これらの緩衝剤は組成
物のｐＨを３．５〜１０に維持するのに必要な量を組成
物に加える。 【００２９】上記可溶化剤としては、例えば、ポリソル
ベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びシク
ロデキストリンを挙げることができ、０〜１５ｗ／ｖ％
の範囲で用いられる。 【００３０】本発明の水性医薬組成物の製法としては特
に限定されず、例えば、滅菌精製水に、必要によりクエ
ン酸塩やＰＥＧを加えて溶解した後、その溶液のｐＨを
ｐＨ調整剤で調整し、有効成分と、必要により保存剤と
を加えた後、予め滅菌精製水にＭＣを溶解した溶液を加
え、再度ｐＨを調整し、滅菌精製水でメスアップし氷冷
しながら混合物を攪拌する。必要ならばこの後に緩衝
剤、塩及び保存剤等の各種の添加剤が加えられる。また
有効成分が難溶性又は不溶性である場合には、懸濁させ
るか又は可溶化剤で可溶化させて使用する。 【００３１】 【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。 【００３２】（実施例１）所定のメチルセルロース（信
越化学工業社製、メトローズ（登録商標）ＳＭ−４、Ｓ
Ｍ−１５、ＳＭ−１００及びＳＭ−４００）及びＰＥＧ
４０００（マクロゴール４０００、日本油脂社製）を所
定量混合し、ここに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加
し、攪拌することでＭＣ及びＰＥＧを滅菌精製水に分散
させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷
冷した。全体が澄明になったことを確認し、３０ｗ／ｖ
％クエン酸ナトリウム水溶液を所定量徐々に添加し、均
一に混合した。ここにＬＶＦＸを添加し、均一に溶解す
るまで攪拌した。更に、１ＮのＮａＯＨでｐＨを７．８
に調整後、滅菌精製水で所定の容量にし、ＬＶＦＸ含有
熱ゲル化製剤（以下、ＬＶＦＸ−ＴＧという）を調製し
た。次に、調製したＬＶＦＸ−ＴＧの温度と粘度の関係
を検討した。ＬＶＦＸ−ＴＧの粘度測定は次のように行
った。調製したＬＶＦＸ−ＴＧをＢ型粘度計用のステン
レス製容器に入れ、所定の温度に保持した水槽に容器ご
と５分間静置した。静置後直ちに、Ｂ型粘度計を用いて
粘度を測定した。各温度におけるＬＶＦＸ−ＴＧの粘度
を測定し、２０℃における粘度と製剤の粘度が１００ｍ
Ｐａ・ｓより高値になる温度を求めた。表１−１に調製
した製剤の処方、２０℃における粘度及び製剤の粘度が
１００ｍＰａ・ｓより高値になる温度を示した。 【００３３】 【表１】 【００３４】（試験例１） レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）熱応答ゲル点眼液、クラ
ビット点眼液点眼後の結膜、房水への移行性試験 日本白色種家兎（雄性、体重２．３〜２．８ｋｇ）へ実
施例１で調製したＬＶＦＸ−ＴＧ２処方（ＬＶ−１、Ｌ
Ｖ−２）又はクラビット点眼液（参天製薬社製、ＬＶＦ
Ｘ０．５％含有）を５０μＬ点眼し、点眼１５分、１、
２及び４時間後の結膜中のＬＶＦＸ濃度、点眼１、２及
び４時間後の房水中のＬＶＦＸ濃度を測定した。結膜及
び房水中のＬＶＦＸ濃度はＨＰＬＣを用いて測定した。
結果は、結膜中ＬＶＦＸ濃度を表１−２に、房水中ＬＶ
ＦＸ濃度を表１−３に示した。 【００３５】 【表２】【００３６】 【表３】 【００３７】本発明のＬＶ−２処方点眼１５分、１、２
及び４時間後の結膜中ＬＶＦＸ濃度はＬＶ−１処方及び
クラビット点眼液に対していずれの時間でも有意に高い
値を示した。また、ＬＶ−２処方点眼１、２及び４時間
後の房水中ＬＶＦＸ濃度はクラビット点眼液に対して有
意に高い値を示し、ＬＶ−１処方に対しても点眼１時間
後で有意に高い値を示した。これより、製剤の粘度が１
００ｍＰａ・ｓより高値になる温度が３０℃未満である
熱ゲル化製剤は薬物の眼組織移行性が非常に高く、点眼
剤として好ましいことが示された。 【００３８】（実施例２）メチルセルロース（信越化学
工業社製、メトローズ（登録商標）ＳＭ−４及びＳＭ−
４００）及びＰＥＧ４０００（マクロゴール４０００、
日本油脂社製）を所定量混合し、ここに８５℃加熱した
滅菌精製水を添加し、攪拌することでＭＣ及びＰＥＧを
滅菌精製水中に分散させた。均一に分散したことを確認
後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを
確認し、３０ｗ／ｖ％クエン酸ナトリウム水溶液を所定
量徐々に添加し、均一に混合した。更に、１ＮのＨＣｌ
でｐＨを７．４に調整後、滅菌精製水で所定の容量に
し、熱ゲル化製剤を調製した。次に、調製した熱ゲル化
製剤の２０℃における粘度を求めた。表２に調製した製
剤の処方及び２０℃における粘度を示した。 【００３９】（試験例２）実施例２で調製した２０℃に
おける粘度に差のある熱ゲル化製剤をそれぞれ健常人ボ
ランティア６名に点眼してもらい、点眼した後の刺激感
を評価した。 試験方法：左目に熱ゲル化基剤を点眼し、数回瞬きした
後、３０秒間閉眼する。点眼してから３分間の刺激感を
評価基準に沿って、スコアー化してもらった。次に６名
のスコアーの平均を取り、それをその熱ゲル化基剤の刺
激感と評価し、各熱ゲル化製剤刺激感（スコアーの平均
値）を表２に示した。刺激感の評価基準は以下に記載し
たとおりである。 【００４０】［眼刺激（しみる、痛い等）の評価基準］ ０点 刺激なし １点 刺激はあるが、使用上問題なし ２点 強い刺激がある ３点 刺激が強く、点眼が困難 ［べたつき感の評価基準］ ０点 べたつきなし １点 べたつきは感じるが、不快感はない ２点 不快なべたつきがある ３点 べたつきが強く、点眼が困難 【００４１】 【表４】 【００４２】眼刺激（しみる、痛いなど）に関してはど
の熱ゲル化製剤も使用上問題ないことが示された。一
方、べたつき感に関しては２０℃粘度が高くなるほど不
快感が強くなることが示された。また、２０℃粘度が６
０ｍＰａ・ｓより高値になる熱ゲル化製剤は使用時に不
快感を伴うことが示された。試験例１及び２より、２０
℃粘度が６０ｍＰａ・ｓ以下で、かつ、製剤の粘度が１
００ｍＰａ・ｓより高値になる温度が３０℃未満である
熱ゲル化製剤が好ましいことが示された。 【００４３】（実施例３）メチルセルロース（信越化学
工業社製、メトローズ（登録商標）ＳＭ−４及びＳＭ−
１５）及びＰＥＧ４０００（マクロゴール４０００、日
本油脂社製）を所定量混合し、ここに８５℃加熱した滅
菌精製水を添加し、攪拌することでＭＣ及びＰＥＧを滅
菌精製水中に分散させた。均一に分散したことを確認
後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを
確認し、３０ｗ／ｖ％クエン酸ナトリウム水溶液を所定
量徐々に添加し、均一に混合した。更に、１ＮのＨＣｌ
でｐＨを７．８に調整後、滅菌精製水で所定の容量に
し、各種の熱ゲル化製剤を調製した。次に、調製した熱
ゲル化製剤の温度と粘度の関係を検討した。表３に調製
した製剤の処方、２０℃における粘度及び製剤の粘度が
１００ｍＰａ・ｓより高値になる温度を示した。 【００４４】 【表５】 【００４５】実施例３では、試験例１及び２で示された
好ましい熱ゲル化製剤（２０℃粘度が６０ｍＰａ・ｓ以
下で、かつ、製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓより高値に
なる温度が３０℃未満）を得るために種々の熱ゲル化製
剤を調製した。ＴＧＶ−５〜１１は２％水溶液、２０℃
の粘度が１３〜１８ｍＰａ・ｓを示すメチルセルロース
（信越化学工業株式会社、メトローズ（登録商標）ＳＭ
−１５）を用いた処方である。２．３ｗ／ｖ％クエン酸
（クエン酸３ナトリウム２水和物として３．５３ｗ／ｖ
％）を配合した条件下では、このメチルセルロースを用
いた場合、上記した好ましい熱ゲル化製剤を得ることが
困難であることが示された。一方、ＴＧＶ−１２〜２５
は２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃の粘度が３．２〜４．８ｍ
Ｐａ・ｓを示すメチルセルロース（信越化学工業株式会
社、メトローズ（登録商標）ＳＭ−４）を用いた処方で
ある。このメチルセルロースを用いた場合は上記した好
ましい熱ゲル化製剤を得ることが可能であった。 【００４６】ＴＧＶ−１４〜１７を比較した場合、好ま
しい熱ゲル化製剤を得るためにはメチルセルロースが
２．３ｗ／ｖ％以上必要であることが示された。ＴＧＶ
−１５、１７〜１９を比較した場合、ＰＥＧが１０ｗ／
ｖ％になると白濁が生じることが明らかとなった。よっ
て、好ましい熱ゲル化製剤を得るためにＰＥＧの配合は
９ｗ／ｖ％以下にする必要があることが示された。ＴＧ
Ｖ−２１〜２２を比較した場合、好ましい熱ゲル化製剤
を得るためにＰＥＧの添加は必須ではないことが示され
た。ＴＧＶ−２３〜２５を比較した場合、好ましい熱ゲ
ル化製剤を得るためにクエン酸を少なくとも０．４９ｗ
／ｖ％以上配合する必要があることが示された。 【００４７】以上のことをまとめると、好ましい熱ゲル
化製剤を得るためには、メチルセルロース、ＰＥＧ及び
クエン酸を次のように配合する必要があることが示され
た。 メチルセルロース：２．３〜８．０ｗ／ｖ％。 ＰＥＧ：無添加〜９ｗ／ｖ％ クエン酸：０．４９〜２．３ｗ／ｖ％（２．３ｗ／ｖ％
以上になると眼刺激が強くなる） 【００４８】実施例４ メチルセルロース（信越化学工業社製、メトローズ（登
録商標）ＳＭ−４）及びＰＥＧ４０００（マクロゴール
４０００、日本油脂社製）を所定量混合し、ここに８５
℃に加熱した滅菌精製水を添加し、攪拌することでＭＣ
及びＰＥＧを滅菌精製水中に分散させた。均一に分散し
たことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明に
なったことを確認し、３０ｗ／ｖ％クエン酸水溶液を所
定量徐々に添加し、均一に混合した。素早く、５Ｎ又は
０．５ＮＮａＯＨでｐＨを３．５〜１０．０に調整後、
滅菌精製水で所定の容量にし、各種の熱ゲル化製剤を調
製した。次に、調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関
係を検討した。表４に調製した製剤の処方、２０℃にお
ける粘度及び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓより高値に
なる温度を示した。この結果より、製剤のｐＨが４〜１
０の範囲で好ましい熱ゲル化製剤が得られることが示さ
れた。 【００４９】 【表６】 【００５０】実施例５ 所定のメチルセルロース（信越化学工業社製、メトロー
ズ（登録商標）ＳＭ−４、ＳＭ−１５、ＳＭ−１００及
びＳＭ−４００）及びＰＥＧ４０００（マクロゴール４
０００、日本油脂社製）を所定量混合し、ここに８５℃
に加熱した滅菌精製水を添加し、攪拌することでＭＣ及
びＰＥＧを滅菌精製水中に分散させた。均一に分散した
ことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明にな
ったことを確認し、所定量の３０ｗ／ｖ％クエン酸ナト
リウム水溶液を徐々に添加し、均一に混合した。ここに
ＬＶＦＸを添加し、均一に溶解するまで攪拌した。更
に、１ＮのＮａＯＨでｐＨを７．８に調整後、滅菌精製
水で所定の容量にし、ＬＶＦＸ−ＴＧを調製した。次
に、調製したＬＶＦＸ−ＴＧの温度と粘度の関係を検討
した。表５に調製した製剤の処方、２０℃における粘度
及び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓより高値になる温度
を示した。 【００５１】 【表７】【００５２】この結果より、２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃
の粘度が１２ｍＰａ・ｓ以下を示すメチルセルロースを
単独で用いるか、又は、このメチルセルロースよりも高
粘度を示すメチルセルロースと混合して用いることで好
ましい熱ゲル化製剤を得られることが示された。 【００５３】（実施例６）ＰＥＧ４０００（マクロゴー
ル４０００、日本油脂社製）及びポリソルベート８０
（花王社製、レオドール（登録商標）ＴＷ−０１２０）
を所定量６０℃水浴下で混合した後、トラニラストを添
加し、均一に分散させた。更に、所定量のメチルセルロ
ース（信越化学工業社製、メトローズ（登録商標）ＳＭ
−４）、続いて８５℃に加熱した滅菌精製水を添加し、
攪拌することで各添加物を滅菌精製水中に分散させた。
均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。
メチルセルロースが溶解したのを確認後、所定量の３０
ｗ／ｖ％クエン酸ナトリウム水溶液を徐々に添加し、均
一に混合した。更に、１ＮのＮａＯＨでｐＨを７．５に
調整後、滅菌精製水で所定の容量にし、トラニラスト含
有熱ゲル化製剤（処方ＴＲＮ−１）を調製した。これと
は別に、メチルセルロース（信越化学工業社製、メトロ
ーズ（登録商標）ＳＭ−４）、ＰＥＧ４０００（マクロ
ゴール４０００、日本油脂社製）及びグリセリンを所定
量混合し、ここに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加
し、攪拌することで各添加物を滅菌精製水中に分散させ
た。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷し
た。全体が澄明になったことを確認し、トラニラストを
徐々に添加し、均一に混合した。ここに５ＮのＮａＯＨ
を徐々に添加し、トラニラストを溶解した。更に１Ｎの
ＮａＯＨでｐＨを７．５に調整後、滅菌精製水で所定の
容量にし、トラニラスト含有熱ゲル化製剤（処方ＴＲＮ
−２）を調製した。次に、調製したトラニラスト含有熱
ゲル化製剤の外観及び温度と粘度の関係を検討した。表
６に調製した製剤の処方、製剤の外観、２０℃における
粘度及びゲル化温度を示した。 【００５４】 【表８】 【００５５】ＴＲＮ−１は懸濁製剤であった。これより
クエン酸ナトリウムとトラニラストが配合変化を起こ
し、懸濁製剤になったことが明らかになった。澄明な水
溶液であるトラニラスト含有熱ゲル化製剤を調製するた
め、クエン酸ナトリウムを配合しない熱ゲル化製剤を検
討した。その結果、ＴＲＮ−２のようなクエン酸を配合
していない、澄明な水溶液であるトラニラスト含有熱ゲ
ル化製剤を得ることができた。 【００５６】（実施例７）メチルセルロース（信越化学
工業社製、メトローズ（登録商標）ＳＭ−４）、ＰＥＧ
４０００（マクロゴール４０００、日本油脂社製）及び
グリセリンを所定量混合し、ここに８５℃に加熱した滅
菌精製水を添加し、攪拌することで各添加物を滅菌精製
水中に分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌
しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、
１ＮのＮａＯＨでｐＨを７．４に調整後、滅菌精製水で
所定の容量にし、熱ゲル化製剤を調製した。次に、調製
した熱ゲル化製剤の２０℃、３６℃及び４０℃における
粘度を測定した。表７において、２０℃の粘度よりも３
６℃の粘度の方が高い場合の熱ゲル化温度は＜３６℃と
表示し、３６℃の粘度よりも４０℃の粘度の方が高い場
合の熱ゲル化温度は＜４０℃と表示した。表７に調製し
た製剤の処方、２０℃における粘度及び熱ゲル化温度を
示した。 【００５７】 【表９】【００５８】実施例７は、クエン酸を用いずに、室温
（２０℃）における粘度が１００ｍＰａ・ｓ未満で、か
つ、熱ゲル化温度が４０℃以下である熱ゲル化製剤を得
ることを目的として実施した。実施例７の結果よりクエ
ン酸を添加せず、メチルセルロースとＰＥＧの配合で目
的とする熱ゲル化製剤が得られることが示された。ま
た、このような熱ゲル化製剤は１．０〜９．０ｗ／ｖ％
のメチルセルロースと０．５〜１２ｗ／ｖ％のＰＥＧと
を配合することで得られることが示された。 【００５９】（実施例８）メチルセルロース（信越化学
工業社製、メトローズ（登録商標）ＳＭ−４）及びグリ
セリンを所定量混合し、ここに８５℃に加熱した滅菌精
製水を添加し、攪拌することでＭＣ及びＰＥＧを滅菌精
製水中に分散させた。均一に分散したことを確認後、攪
拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認
後、１ＮのＮａＯＨでｐＨを７．４に調整後、滅菌精製
水で所定の容量にし、熱ゲル化製剤を調製した。次に、
調製した熱ゲル化製剤の２０℃、３６℃及び４０℃にお
ける粘度を測定した。２０℃の粘度よりも３６℃の粘度
の方が高い場合の熱ゲル化温度は＜３６℃であり、２０
℃の粘度より３６℃の粘度の方が低く、３６℃の粘度よ
りも４０℃の粘度の方が高い場合の熱ゲル化温度は＜４
０℃である。表８に調製した製剤の処方、２０℃におけ
る粘度及び熱ゲル化温度を示した。 【００６０】 【表１０】 【００６１】実施例８は、クエン酸及びＰＥＧを用いず
に、室温（２０℃）における粘度が１００ｍＰａ・ｓ未
満で、かつ、熱ゲル化温度が４０℃以下である熱ゲル化
製剤を得ることを目的として実施した。実施例８の結果
よりクエン酸とＰＥＧを添加せず、メチルセルロースだ
けの配合で目的とする熱ゲル化製剤が得られることが示
された。また、このような熱ゲル化製剤は７．０〜９．
５ｗ／ｖ％メチルセルロースを配合することで得られる
ことが示された。 【００６２】 【発明の効果】本発明は、上述の構成よりなるので、ゲ
ル化温度が低く、かつ、熱（体温）による粘度上昇が速
い水性医薬組成物、及び、クエン酸の添加が不要な水性
医薬組成物を提供することができる。
く、かつ、熱（体温）による粘度上昇が速い水性医薬組
成物、及び、クエン酸の添加が不要な水性医薬組成物に
関する。 【０００２】 【従来の技術】目に薬物を投与した場合、薬物のほとん
どは目から鼻へ流れてしまう。そこで製剤の粘度を上昇
させ少しでも長く薬物を眼表面にとどまらせる研究が進
んでいる。製剤の粘度を上昇させるためには高分子化合
物の添加が一般的である。しかし、製剤の粘度が上昇す
ると投与量にバラツキが生じて、一定量の投与が困難に
なるという欠点を生む。 【０００３】一般に高分子水溶液は温度が上昇すると粘
度は低下する。しかし、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコ
ール等はある温度以上になるとゲル化し、粘度が上昇す
るという特性を持つ。 【０００４】２ｗ／ｖ％におけるＭＣのゲル化温度は最
低で５５℃であり、５５℃になるまでは加熱しても粘度
上昇が起こらない。特許第２７２９８５９号では２ｗ／
ｖ％水溶液の２０℃における粘度が１３〜１２０００ｍ
Ｐａ・ｓであるＭＣに、クエン酸、更に、ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）を添加することで、ゲル化温度を
ヒトの体温付近（４０℃以下）に低下させることに成功
している。この製剤の特徴として、投与前は液体で投与
しやすく、かつ、投与後体温でゲル化し粘性が上昇する
ので投与部位における薬物の滞留性が向上し、薬物のバ
イオアベイラビリティ（ＢＡ）が向上するという利点を
持つ。 【０００５】本発明者は、特許第２７２９８５９号に記
載された熱ゲル化製剤を合成抗菌剤であるレボフロキサ
シン（ＬＶＦＸ）に応用することを試みた。特許第２７
２９８５９号の熱ゲル化組成物でＬＶＦＸの点眼剤を調
製し、ＬＶＦＸの眼内動態を市販のＬＶＦＸ水溶液点眼
剤と比較したが、差が見られなかった。 【０００６】上述のとおり、特許第２７２９８５９号で
は、２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度が１３〜１
２０００ｍＰａ・ｓであるＭＣに、クエン酸、更にＰＥ
Ｇを添加することにより、ＭＣ水溶液のゲル化温度をヒ
トの体温付近（４０℃以下）に低下させることに成功し
ている。２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度が１３
〜１２０００ｍＰａ・ｓであるＭＣとクエン酸とだけで
もゲル化温度を体温付近にすることができるが、この場
合ＭＣ水溶液中のＭＣの濃度が高くなり、投与時（２０
℃設定）における製剤の粘度が上昇するため一定量の薬
剤を定量的に投与することが困難になる。また、クエン
酸の濃度が高くなると刺激が生ずるので好ましくない。 【０００７】また、抗アレルギー剤であるトラニラスト
はクエン酸と不溶性複合体を形成するため、特許第２７
２９８５９号の方法によっては、トラニラストの熱ゲル
化製剤を調製することはできなかった。 【０００８】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記現状に
鑑み、ゲル化温度が低く、かつ、熱（体温）による粘度
上昇が速い水性医薬組成物、及び、クエン酸の添加が不
要な水性医薬組成物を提供することを目的とするもので
ある。 【０００９】 【課題を解決するための手段】本発明は、２ｗ／ｖ％水
溶液の２０℃における粘度が１２ｍＰａ・ｓ以下である
メチルセルロースを含有する水性医薬組成物である。以
下に本発明を詳述する。 【００１０】本発明の水性医薬組成物は、２ｗ／ｖ％水
溶液の２０℃における粘度が１２ｍＰａ・ｓ以下である
メチルセルロースを必須成分として含有する。このよう
な本発明の水性医薬組成物は、ゲル化温度が低く、か
つ、体温による粘度上昇が速いものである。 【００１１】本発明者は、「ゲル化温度が低く、かつ、
体温による粘度上昇が速い」を示す指標として、製剤の
粘度（Ｂ型粘度計で測定）が１００ｍＰａ・ｓより高値
を示す温度を用いて評価を行った。特許第２７２９８５
９号に記載のＬＶＦＸ熱ゲル化組成物の１００ｍＰａ・
ｓより高値を示す温度を測定したところ３４℃であっ
た。一方、ＬＶＦＸを有効成分とする本発明の水性医薬
組成物の１００ｍＰａ・ｓより高値を示す温度は２６℃
であった。このことから、本発明の水性医薬組成物は、
特許第２７２９８５９号の製剤に比較して有用性を持つ
ものと考えられる。 【００１２】１００ｍＰａ・ｓより高値を示す温度を低
下させる手段として、上記したようにＭＣ、ＰＥＧ又は
クエン酸の濃度を上げることが考えられる。この中でク
エン酸は刺激の問題から２．３％以上にすることは難し
い。そこで、本発明者は、ＰＥＧと特許第２７２９８５
９号で用いる２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度が
１３〜１２０００ｍＰａ・ｓであるＭＣとの配合量を調
製することで、１００ｍＰａ・ｓより高値を示す温度を
３０℃未満にすることについても検討を行った。 【００１３】ＰＥＧと２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃におけ
る粘度が１３〜１２０００ｍＰａ・ｓであるＭＣとの配
合量を調整することで１００ｍＰａ・ｓより高値を示す
温度を低下させようとすると、ＰＥＧ及び１３〜１２０
００ｍＰａ・ｓであるＭＣの濃度が上昇することとな
り、これにより投与時（２０℃）の粘度が上昇するとい
う問題点が生じる。上述したように製剤の粘度上昇は一
定量投与することを困難にするだけでなく、投与時のべ
たつき感を上昇させ、不快感が生じることが明らかとな
った。なお、合わせて、投与時（２０℃）の粘度が６０
ｍＰａ・ｓより高値であると不快感が生じることがわか
った。 【００１４】本発明者は、鋭意探究を行うことにより、
ＭＣとして、２ｗ／ｖ％水溶液の粘度が１２ｍＰａ・ｓ
以下であるものを用いれば、投与時の粘度上昇を抑制す
ることができ、更に予期せぬことに、ゲル化温度の低下
と体温による粘度上昇の速度の向上とを図れることを見
いだした。このため、本発明の水性医薬組成物は、２ｗ
／ｖ％水溶液の２０℃における粘度が１２ｍＰａ・ｓ以
下であるメチルセルロースを必須成分として含有するこ
とより、２０℃の粘度を６０ｍＰａ・ｓ以下とし、１０
０ｍＰａ・ｓより高値を示す温度を３０℃未満とするこ
とができる。 【００１５】２０℃の粘度が６０ｍＰａ・ｓ以下であ
り、１００ｍＰａ・ｓより高値を示す温度が３０℃未満
であるような製剤を、特許第２７２９８５９号の範囲内
で調製することを試みたが、どちらかの指標をクリアー
することができず、２つの指標を両立させることは不可
能であることが明らかとなった。また、２ｗ／ｖ％水溶
液の２０℃における粘度が１３ｍＰａ・ｓ以上の製品を
用いて、特許第２７２９８５９号の範囲外でも種々の配
合を試みたが、同様に上記の２つの指標をクリアーでき
ないことが明らかとなった。 【００１６】本発明で用いるメチルセルースは、好まし
くは２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度が３〜５ｍ
Ｐａ・ｓであるものである。 【００１７】本発明において、２ｗ／ｖ％水溶液の２０
℃における粘度が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセル
ロースの含有量は、２．３〜８ｗ／ｖ％以上であること
が好ましい。２．３ｗ／ｖ％未満であると１００ｍＰａ
・ｓより高値を示す温度を３０℃未満にすることが困難
であり、８ｗ／ｖ％を超えると投与時の粘度が高くな
る。 【００１８】本発明の水性医薬組成物には、更に、クエ
ン酸、酒石酸、リンゴ酸等の多価カルボン酸を配合して
もよい。多価カルボン酸を添加することにより、更に、
ゲル化温度を下げることができる。クエン酸の添加量と
しては、０．４９〜２．３ｗ／ｖ％（クエン酸３ナトリ
ウム２水和物として０．７５〜３．５３ｗ／ｖ％）であ
ることが好ましい。本発明の水性医薬組成物は、本発明
の特性を損なわない限りにおいて、その他の高分子量の
ＭＣを添加してもよい。 【００１９】本発明の水性医薬組成物には、また、ＰＥ
Ｇを配合してもよい。ＰＥＧの添加量としては、０〜１
３ｗ／ｖ％であることが好ましい。１３ｗ／ｖ％を超え
ると目に対する刺激が強くなる。より好ましくは０〜９
ｗ／ｖ％である。 【００２０】本発明のｐＨは３．５〜１０であることが
好ましい。本発明の水性医薬組成物を点眼剤として用い
る場合は、ｐＨが４．５以上であることが好ましい。ｐ
Ｈが４．５未満であると目に対する刺激が強過ぎるから
である。より好ましくはｐＨ５．５〜８である。ｐＨを
調製するにはｐＨ調整剤を用いてもよく、上記ｐＨ調整
剤としては、例えば、塩酸、硫酸、ホウ酸、リン酸、酢
酸等の酸類、水酸化ナトリウム、モノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の塩
基類を挙げることができる。 【００２１】本発明の水性医薬組成物によれば、薬効の
増強、薬物投与量の減少、薬物投与回数の減少が期待で
きる。特に合成抗菌剤は近年、耐性菌の出現が問題とな
っており、短期間で強く効く抗菌剤が求められているの
で、本発明は有効成分が合成抗菌剤である場合に好適に
用いられる。 【００２２】上記合成抗菌剤としては、例えば、レボフ
ロキサシン（ＬＶＦＸ）を挙げることができる。本発明
者が、本発明によりＬＶＦＸ熱ゲル化点眼剤を調製し、
この製剤のＬＶＦＸ眼内動態を検討したところ、市販の
水性製剤及び特許第２７２９８５８号のＬＶＦＸ熱ゲル
化点眼剤に比較して、数倍高いＬＶＦＸの眼組織移行性
を示した。 【００２３】本発明の水性医薬組成物に用いることがで
きる合成抗菌剤はこれに限定されるものではなく、更
に、例えば、エノキサシン、塩酸シプロフロキサシン、
塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、シノキサシ
ン、スパルフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、
ナリジク酸、ノルフロキサシン、フレロキサシン、塩酸
グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、プリルフロキ
サシン、シタフロキサシン、トシル酸パズフロキサシ
ン、ジェミフロキサシン、モキシフロキサシン、オラム
フロキサシン等をも挙げることができる。 【００２４】本発明の水性医薬組成物に配合する有効成
分としては、抗アレルギー剤であるトラニラストも好適
に挙げることができる。トラニラストはクエン酸と不溶
性複合体を形成するため、特許第２７２９８５９号の方
法では、水溶液状の熱ゲル化製剤として調製することが
できなかった。本発明によれば、トラニラストのような
クエン酸と配合変化するような薬剤でも熱ゲル化製剤と
することが可能となり、室温（２０℃）における粘度が
１００ｍＰａ・ｓ未満で、かつ、熱ゲル化温度が４０℃
以下である、特許第２７２９８５９号の熱ゲル化製剤と
同程度のゲル化温度を有する熱ゲル化製剤をクエン酸を
用いずに得ることもできる。 【００２５】本発明の水性医薬組成物におけるの有効成
分の含有量は、薬剤の種類により異なるが、一般的には
約０．００１〜１０ｗ／ｖ％の範囲内であることが好ま
しい。 【００２６】本発明の水性医薬組成物の適用箇所として
は静脈内以外であれば特に限定されないが、例えば、
目、皮膚、直腸、尿道、鼻腔、膣、耳道、口腔、口窩等
の体腔等を挙げることができる。 【００２７】本発明の水性医薬組成物は必要に応じて医
薬的に容認し得る緩衝剤、塩、保存剤及び可溶化剤等を
含むことができる。上記保存剤としては、例えば、塩化
ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びグルコン酸
クロルヘキシジン等の逆性石鹸類、メチルパラベン、エ
チルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベン等
のパラベン類、クロロブタノール、フェニルエチルアル
コール及びベンジルアルコール等のアルコール類、デヒ
ドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸及びソルビン酸カリウ
ム等の有機酸及びその塩類を使用することができる。ま
た、界面活性剤かキレート剤を適宜加えることもでき
る。これらの成分は一般に約０．００１〜２ｗ／ｖ％、
好ましくは約０．００２〜１ｗ／ｖ％の範囲で用いられ
る。 【００２８】上記緩衝剤としては、例えば、リン酸、ホ
ウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸及び炭酸等の酸のアルカリ金
属塩類、グルタミン酸、イプシロンアミノカプロン酸、
アスパラギン酸、グリシン、アルギニン及びリジン等の
アミノ酸類、タウリン、トリスヒドロキシメチルアミノ
メタン等を挙げることができる。これらの緩衝剤は組成
物のｐＨを３．５〜１０に維持するのに必要な量を組成
物に加える。 【００２９】上記可溶化剤としては、例えば、ポリソル
ベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びシク
ロデキストリンを挙げることができ、０〜１５ｗ／ｖ％
の範囲で用いられる。 【００３０】本発明の水性医薬組成物の製法としては特
に限定されず、例えば、滅菌精製水に、必要によりクエ
ン酸塩やＰＥＧを加えて溶解した後、その溶液のｐＨを
ｐＨ調整剤で調整し、有効成分と、必要により保存剤と
を加えた後、予め滅菌精製水にＭＣを溶解した溶液を加
え、再度ｐＨを調整し、滅菌精製水でメスアップし氷冷
しながら混合物を攪拌する。必要ならばこの後に緩衝
剤、塩及び保存剤等の各種の添加剤が加えられる。また
有効成分が難溶性又は不溶性である場合には、懸濁させ
るか又は可溶化剤で可溶化させて使用する。 【００３１】 【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。 【００３２】（実施例１）所定のメチルセルロース（信
越化学工業社製、メトローズ（登録商標）ＳＭ−４、Ｓ
Ｍ−１５、ＳＭ−１００及びＳＭ−４００）及びＰＥＧ
４０００（マクロゴール４０００、日本油脂社製）を所
定量混合し、ここに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加
し、攪拌することでＭＣ及びＰＥＧを滅菌精製水に分散
させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷
冷した。全体が澄明になったことを確認し、３０ｗ／ｖ
％クエン酸ナトリウム水溶液を所定量徐々に添加し、均
一に混合した。ここにＬＶＦＸを添加し、均一に溶解す
るまで攪拌した。更に、１ＮのＮａＯＨでｐＨを７．８
に調整後、滅菌精製水で所定の容量にし、ＬＶＦＸ含有
熱ゲル化製剤（以下、ＬＶＦＸ−ＴＧという）を調製し
た。次に、調製したＬＶＦＸ−ＴＧの温度と粘度の関係
を検討した。ＬＶＦＸ−ＴＧの粘度測定は次のように行
った。調製したＬＶＦＸ−ＴＧをＢ型粘度計用のステン
レス製容器に入れ、所定の温度に保持した水槽に容器ご
と５分間静置した。静置後直ちに、Ｂ型粘度計を用いて
粘度を測定した。各温度におけるＬＶＦＸ−ＴＧの粘度
を測定し、２０℃における粘度と製剤の粘度が１００ｍ
Ｐａ・ｓより高値になる温度を求めた。表１−１に調製
した製剤の処方、２０℃における粘度及び製剤の粘度が
１００ｍＰａ・ｓより高値になる温度を示した。 【００３３】 【表１】 【００３４】（試験例１） レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）熱応答ゲル点眼液、クラ
ビット点眼液点眼後の結膜、房水への移行性試験 日本白色種家兎（雄性、体重２．３〜２．８ｋｇ）へ実
施例１で調製したＬＶＦＸ−ＴＧ２処方（ＬＶ−１、Ｌ
Ｖ−２）又はクラビット点眼液（参天製薬社製、ＬＶＦ
Ｘ０．５％含有）を５０μＬ点眼し、点眼１５分、１、
２及び４時間後の結膜中のＬＶＦＸ濃度、点眼１、２及
び４時間後の房水中のＬＶＦＸ濃度を測定した。結膜及
び房水中のＬＶＦＸ濃度はＨＰＬＣを用いて測定した。
結果は、結膜中ＬＶＦＸ濃度を表１−２に、房水中ＬＶ
ＦＸ濃度を表１−３に示した。 【００３５】 【表２】【００３６】 【表３】 【００３７】本発明のＬＶ−２処方点眼１５分、１、２
及び４時間後の結膜中ＬＶＦＸ濃度はＬＶ−１処方及び
クラビット点眼液に対していずれの時間でも有意に高い
値を示した。また、ＬＶ−２処方点眼１、２及び４時間
後の房水中ＬＶＦＸ濃度はクラビット点眼液に対して有
意に高い値を示し、ＬＶ−１処方に対しても点眼１時間
後で有意に高い値を示した。これより、製剤の粘度が１
００ｍＰａ・ｓより高値になる温度が３０℃未満である
熱ゲル化製剤は薬物の眼組織移行性が非常に高く、点眼
剤として好ましいことが示された。 【００３８】（実施例２）メチルセルロース（信越化学
工業社製、メトローズ（登録商標）ＳＭ−４及びＳＭ−
４００）及びＰＥＧ４０００（マクロゴール４０００、
日本油脂社製）を所定量混合し、ここに８５℃加熱した
滅菌精製水を添加し、攪拌することでＭＣ及びＰＥＧを
滅菌精製水中に分散させた。均一に分散したことを確認
後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを
確認し、３０ｗ／ｖ％クエン酸ナトリウム水溶液を所定
量徐々に添加し、均一に混合した。更に、１ＮのＨＣｌ
でｐＨを７．４に調整後、滅菌精製水で所定の容量に
し、熱ゲル化製剤を調製した。次に、調製した熱ゲル化
製剤の２０℃における粘度を求めた。表２に調製した製
剤の処方及び２０℃における粘度を示した。 【００３９】（試験例２）実施例２で調製した２０℃に
おける粘度に差のある熱ゲル化製剤をそれぞれ健常人ボ
ランティア６名に点眼してもらい、点眼した後の刺激感
を評価した。 試験方法：左目に熱ゲル化基剤を点眼し、数回瞬きした
後、３０秒間閉眼する。点眼してから３分間の刺激感を
評価基準に沿って、スコアー化してもらった。次に６名
のスコアーの平均を取り、それをその熱ゲル化基剤の刺
激感と評価し、各熱ゲル化製剤刺激感（スコアーの平均
値）を表２に示した。刺激感の評価基準は以下に記載し
たとおりである。 【００４０】［眼刺激（しみる、痛い等）の評価基準］ ０点 刺激なし １点 刺激はあるが、使用上問題なし ２点 強い刺激がある ３点 刺激が強く、点眼が困難 ［べたつき感の評価基準］ ０点 べたつきなし １点 べたつきは感じるが、不快感はない ２点 不快なべたつきがある ３点 べたつきが強く、点眼が困難 【００４１】 【表４】 【００４２】眼刺激（しみる、痛いなど）に関してはど
の熱ゲル化製剤も使用上問題ないことが示された。一
方、べたつき感に関しては２０℃粘度が高くなるほど不
快感が強くなることが示された。また、２０℃粘度が６
０ｍＰａ・ｓより高値になる熱ゲル化製剤は使用時に不
快感を伴うことが示された。試験例１及び２より、２０
℃粘度が６０ｍＰａ・ｓ以下で、かつ、製剤の粘度が１
００ｍＰａ・ｓより高値になる温度が３０℃未満である
熱ゲル化製剤が好ましいことが示された。 【００４３】（実施例３）メチルセルロース（信越化学
工業社製、メトローズ（登録商標）ＳＭ−４及びＳＭ−
１５）及びＰＥＧ４０００（マクロゴール４０００、日
本油脂社製）を所定量混合し、ここに８５℃加熱した滅
菌精製水を添加し、攪拌することでＭＣ及びＰＥＧを滅
菌精製水中に分散させた。均一に分散したことを確認
後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを
確認し、３０ｗ／ｖ％クエン酸ナトリウム水溶液を所定
量徐々に添加し、均一に混合した。更に、１ＮのＨＣｌ
でｐＨを７．８に調整後、滅菌精製水で所定の容量に
し、各種の熱ゲル化製剤を調製した。次に、調製した熱
ゲル化製剤の温度と粘度の関係を検討した。表３に調製
した製剤の処方、２０℃における粘度及び製剤の粘度が
１００ｍＰａ・ｓより高値になる温度を示した。 【００４４】 【表５】 【００４５】実施例３では、試験例１及び２で示された
好ましい熱ゲル化製剤（２０℃粘度が６０ｍＰａ・ｓ以
下で、かつ、製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓより高値に
なる温度が３０℃未満）を得るために種々の熱ゲル化製
剤を調製した。ＴＧＶ−５〜１１は２％水溶液、２０℃
の粘度が１３〜１８ｍＰａ・ｓを示すメチルセルロース
（信越化学工業株式会社、メトローズ（登録商標）ＳＭ
−１５）を用いた処方である。２．３ｗ／ｖ％クエン酸
（クエン酸３ナトリウム２水和物として３．５３ｗ／ｖ
％）を配合した条件下では、このメチルセルロースを用
いた場合、上記した好ましい熱ゲル化製剤を得ることが
困難であることが示された。一方、ＴＧＶ−１２〜２５
は２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃の粘度が３．２〜４．８ｍ
Ｐａ・ｓを示すメチルセルロース（信越化学工業株式会
社、メトローズ（登録商標）ＳＭ−４）を用いた処方で
ある。このメチルセルロースを用いた場合は上記した好
ましい熱ゲル化製剤を得ることが可能であった。 【００４６】ＴＧＶ−１４〜１７を比較した場合、好ま
しい熱ゲル化製剤を得るためにはメチルセルロースが
２．３ｗ／ｖ％以上必要であることが示された。ＴＧＶ
−１５、１７〜１９を比較した場合、ＰＥＧが１０ｗ／
ｖ％になると白濁が生じることが明らかとなった。よっ
て、好ましい熱ゲル化製剤を得るためにＰＥＧの配合は
９ｗ／ｖ％以下にする必要があることが示された。ＴＧ
Ｖ−２１〜２２を比較した場合、好ましい熱ゲル化製剤
を得るためにＰＥＧの添加は必須ではないことが示され
た。ＴＧＶ−２３〜２５を比較した場合、好ましい熱ゲ
ル化製剤を得るためにクエン酸を少なくとも０．４９ｗ
／ｖ％以上配合する必要があることが示された。 【００４７】以上のことをまとめると、好ましい熱ゲル
化製剤を得るためには、メチルセルロース、ＰＥＧ及び
クエン酸を次のように配合する必要があることが示され
た。 メチルセルロース：２．３〜８．０ｗ／ｖ％。 ＰＥＧ：無添加〜９ｗ／ｖ％ クエン酸：０．４９〜２．３ｗ／ｖ％（２．３ｗ／ｖ％
以上になると眼刺激が強くなる） 【００４８】実施例４ メチルセルロース（信越化学工業社製、メトローズ（登
録商標）ＳＭ−４）及びＰＥＧ４０００（マクロゴール
４０００、日本油脂社製）を所定量混合し、ここに８５
℃に加熱した滅菌精製水を添加し、攪拌することでＭＣ
及びＰＥＧを滅菌精製水中に分散させた。均一に分散し
たことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明に
なったことを確認し、３０ｗ／ｖ％クエン酸水溶液を所
定量徐々に添加し、均一に混合した。素早く、５Ｎ又は
０．５ＮＮａＯＨでｐＨを３．５〜１０．０に調整後、
滅菌精製水で所定の容量にし、各種の熱ゲル化製剤を調
製した。次に、調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関
係を検討した。表４に調製した製剤の処方、２０℃にお
ける粘度及び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓより高値に
なる温度を示した。この結果より、製剤のｐＨが４〜１
０の範囲で好ましい熱ゲル化製剤が得られることが示さ
れた。 【００４９】 【表６】 【００５０】実施例５ 所定のメチルセルロース（信越化学工業社製、メトロー
ズ（登録商標）ＳＭ−４、ＳＭ−１５、ＳＭ−１００及
びＳＭ−４００）及びＰＥＧ４０００（マクロゴール４
０００、日本油脂社製）を所定量混合し、ここに８５℃
に加熱した滅菌精製水を添加し、攪拌することでＭＣ及
びＰＥＧを滅菌精製水中に分散させた。均一に分散した
ことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明にな
ったことを確認し、所定量の３０ｗ／ｖ％クエン酸ナト
リウム水溶液を徐々に添加し、均一に混合した。ここに
ＬＶＦＸを添加し、均一に溶解するまで攪拌した。更
に、１ＮのＮａＯＨでｐＨを７．８に調整後、滅菌精製
水で所定の容量にし、ＬＶＦＸ−ＴＧを調製した。次
に、調製したＬＶＦＸ−ＴＧの温度と粘度の関係を検討
した。表５に調製した製剤の処方、２０℃における粘度
及び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓより高値になる温度
を示した。 【００５１】 【表７】【００５２】この結果より、２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃
の粘度が１２ｍＰａ・ｓ以下を示すメチルセルロースを
単独で用いるか、又は、このメチルセルロースよりも高
粘度を示すメチルセルロースと混合して用いることで好
ましい熱ゲル化製剤を得られることが示された。 【００５３】（実施例６）ＰＥＧ４０００（マクロゴー
ル４０００、日本油脂社製）及びポリソルベート８０
（花王社製、レオドール（登録商標）ＴＷ−０１２０）
を所定量６０℃水浴下で混合した後、トラニラストを添
加し、均一に分散させた。更に、所定量のメチルセルロ
ース（信越化学工業社製、メトローズ（登録商標）ＳＭ
−４）、続いて８５℃に加熱した滅菌精製水を添加し、
攪拌することで各添加物を滅菌精製水中に分散させた。
均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。
メチルセルロースが溶解したのを確認後、所定量の３０
ｗ／ｖ％クエン酸ナトリウム水溶液を徐々に添加し、均
一に混合した。更に、１ＮのＮａＯＨでｐＨを７．５に
調整後、滅菌精製水で所定の容量にし、トラニラスト含
有熱ゲル化製剤（処方ＴＲＮ−１）を調製した。これと
は別に、メチルセルロース（信越化学工業社製、メトロ
ーズ（登録商標）ＳＭ−４）、ＰＥＧ４０００（マクロ
ゴール４０００、日本油脂社製）及びグリセリンを所定
量混合し、ここに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加
し、攪拌することで各添加物を滅菌精製水中に分散させ
た。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷し
た。全体が澄明になったことを確認し、トラニラストを
徐々に添加し、均一に混合した。ここに５ＮのＮａＯＨ
を徐々に添加し、トラニラストを溶解した。更に１Ｎの
ＮａＯＨでｐＨを７．５に調整後、滅菌精製水で所定の
容量にし、トラニラスト含有熱ゲル化製剤（処方ＴＲＮ
−２）を調製した。次に、調製したトラニラスト含有熱
ゲル化製剤の外観及び温度と粘度の関係を検討した。表
６に調製した製剤の処方、製剤の外観、２０℃における
粘度及びゲル化温度を示した。 【００５４】 【表８】 【００５５】ＴＲＮ−１は懸濁製剤であった。これより
クエン酸ナトリウムとトラニラストが配合変化を起こ
し、懸濁製剤になったことが明らかになった。澄明な水
溶液であるトラニラスト含有熱ゲル化製剤を調製するた
め、クエン酸ナトリウムを配合しない熱ゲル化製剤を検
討した。その結果、ＴＲＮ−２のようなクエン酸を配合
していない、澄明な水溶液であるトラニラスト含有熱ゲ
ル化製剤を得ることができた。 【００５６】（実施例７）メチルセルロース（信越化学
工業社製、メトローズ（登録商標）ＳＭ−４）、ＰＥＧ
４０００（マクロゴール４０００、日本油脂社製）及び
グリセリンを所定量混合し、ここに８５℃に加熱した滅
菌精製水を添加し、攪拌することで各添加物を滅菌精製
水中に分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌
しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、
１ＮのＮａＯＨでｐＨを７．４に調整後、滅菌精製水で
所定の容量にし、熱ゲル化製剤を調製した。次に、調製
した熱ゲル化製剤の２０℃、３６℃及び４０℃における
粘度を測定した。表７において、２０℃の粘度よりも３
６℃の粘度の方が高い場合の熱ゲル化温度は＜３６℃と
表示し、３６℃の粘度よりも４０℃の粘度の方が高い場
合の熱ゲル化温度は＜４０℃と表示した。表７に調製し
た製剤の処方、２０℃における粘度及び熱ゲル化温度を
示した。 【００５７】 【表９】【００５８】実施例７は、クエン酸を用いずに、室温
（２０℃）における粘度が１００ｍＰａ・ｓ未満で、か
つ、熱ゲル化温度が４０℃以下である熱ゲル化製剤を得
ることを目的として実施した。実施例７の結果よりクエ
ン酸を添加せず、メチルセルロースとＰＥＧの配合で目
的とする熱ゲル化製剤が得られることが示された。ま
た、このような熱ゲル化製剤は１．０〜９．０ｗ／ｖ％
のメチルセルロースと０．５〜１２ｗ／ｖ％のＰＥＧと
を配合することで得られることが示された。 【００５９】（実施例８）メチルセルロース（信越化学
工業社製、メトローズ（登録商標）ＳＭ−４）及びグリ
セリンを所定量混合し、ここに８５℃に加熱した滅菌精
製水を添加し、攪拌することでＭＣ及びＰＥＧを滅菌精
製水中に分散させた。均一に分散したことを確認後、攪
拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認
後、１ＮのＮａＯＨでｐＨを７．４に調整後、滅菌精製
水で所定の容量にし、熱ゲル化製剤を調製した。次に、
調製した熱ゲル化製剤の２０℃、３６℃及び４０℃にお
ける粘度を測定した。２０℃の粘度よりも３６℃の粘度
の方が高い場合の熱ゲル化温度は＜３６℃であり、２０
℃の粘度より３６℃の粘度の方が低く、３６℃の粘度よ
りも４０℃の粘度の方が高い場合の熱ゲル化温度は＜４
０℃である。表８に調製した製剤の処方、２０℃におけ
る粘度及び熱ゲル化温度を示した。 【００６０】 【表１０】 【００６１】実施例８は、クエン酸及びＰＥＧを用いず
に、室温（２０℃）における粘度が１００ｍＰａ・ｓ未
満で、かつ、熱ゲル化温度が４０℃以下である熱ゲル化
製剤を得ることを目的として実施した。実施例８の結果
よりクエン酸とＰＥＧを添加せず、メチルセルロースだ
けの配合で目的とする熱ゲル化製剤が得られることが示
された。また、このような熱ゲル化製剤は７．０〜９．
５ｗ／ｖ％メチルセルロースを配合することで得られる
ことが示された。 【００６２】 【発明の効果】本発明は、上述の構成よりなるので、ゲ
ル化温度が低く、かつ、熱（体温）による粘度上昇が速
い水性医薬組成物、及び、クエン酸の添加が不要な水性
医薬組成物を提供することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】 【提出日】平成１５年１月２７日（２００３．１．２
７） 【手続補正１】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】特許請求の範囲 【補正方法】変更 【補正内容】 【特許請求の範囲】 【請求項１】 ２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度
が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセルロース、を含有
することを特徴とする体温でゲル化する熱ゲル化水性医
薬組成物。 【請求項２】 ２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度
が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセルロース、を２．
３〜８ｗ／ｖ％含有することを特徴とする体温でゲル化
する熱ゲル化水性医薬組成物。 【手続補正２】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】００１７ 【補正方法】変更 【補正内容】 【００１７】本発明において、２ｗ／ｖ％水溶液の２０
℃における粘度が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセル
ロースの含有量は、２．３〜８ｗ／ｖ％であることが好
ましい。２．３ｗ／ｖ％未満であると１００ｍＰａ・ｓ
より高値を示す温度を３０℃未満にすることが困難であ
り、８ｗ／ｖ％を超えると投与時の粘度が高くなる。
【手続補正書】 【提出日】平成１５年１月２７日（２００３．１．２
７） 【手続補正１】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】特許請求の範囲 【補正方法】変更 【補正内容】 【特許請求の範囲】 【請求項１】 ２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度
が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセルロース、を含有
することを特徴とする体温でゲル化する熱ゲル化水性医
薬組成物。 【請求項２】 ２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度
が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセルロース、を２．
３〜８ｗ／ｖ％含有することを特徴とする体温でゲル化
する熱ゲル化水性医薬組成物。 【手続補正２】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】００１７ 【補正方法】変更 【補正内容】 【００１７】本発明において、２ｗ／ｖ％水溶液の２０
℃における粘度が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセル
ロースの含有量は、２．３〜８ｗ／ｖ％であることが好
ましい。２．３ｗ／ｖ％未満であると１００ｍＰａ・ｓ
より高値を示す温度を３０℃未満にすることが困難であ
り、８ｗ／ｖ％を超えると投与時の粘度が高くなる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 切田 雅信
東京都中央区日本橋室町１丁目５番３号
わかもと製薬株式会社内
(72)発明者 武内 正史
東京都中央区日本橋室町１丁目５番３号
わかもと製薬株式会社内
Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB22 BB24 BB26 BB29
BB30 BB31 CC31 EE23A
EE23G EE32A EE32G FF17
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 ２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度
が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセルロースを含有す
ることを特徴とする水性医薬組成物。
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