JP2003128688A

JP2003128688A - 有機リン化合物の不斉合成方法

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Publication number: JP2003128688A
Application number: JP2001326309A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Tamura; 健田村; Eiichi Tatsutani; 栄一龍谷
Original assignee: Nippon Chemical Industrial Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemical Industrial Co Ltd
Priority date: 2001-10-24
Filing date: 2001-10-24
Publication date: 2003-05-08
Anticipated expiration: 2021-10-24
Also published as: JP3865297B2

Abstract

(57)【要約】【課題】光学活性な有機リン化合物を工業的に有利に
効率よく得ることができる不斉合成方法を提供する。【解決手段】一般式（１）（Ｒ¹ 、Ｒ² は１価の有機
基、水素原子又は水酸基を示す。但し、Ｒ¹ とＲ² は同
一の基となることはない。Ａは硫黄原子又は酸素原子、
Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハロゲン化有機
リン化合物のラセミ体と、Ｈ−Ｑ（Ｑは活性水素が脱離
して形成される有機基を示す。）で表される活性水素含
有化合物とを、塩基及びキラルな相関移動触媒の存在下
に反応させる一般式（３）（Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ａ、Ｑは前記
と同義である。＊は不斉リン原子を示す。）で表される
有機リン化合物の不斉合成方法。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬等の分
野で有用な光学活性な有機リン化合物を容易に製造する
ことができる新規な有機リン化合物の不斉合成方法に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】一般に、医薬、農薬で用いられる化合物
は、炭素原子やリン原子上に不斉中心を持っており、そ
の各々のエナンチオマーＲ体とＳ体では薬理効果と生体
に対する毒性が異なることが知られている。例えば、Ｓ
体が強い催奇性を持つサリドマイド、（−）体が清涼感
のある香りを持つメントール、Ｌ体が旨味を持つグルタ
ミン酸等、人を含むあらゆる生命体はエナンチオマーや
ジアステレオマーを厳格に認識している。これは、生命
体を構成するアミノ酸がＬ体のみからなり、酵素や体内
の反応場が高度に立体特異的であることと深い関わりが
あることが知られている。

【０００３】従来、これらのエナンチオマーを得る方法
として、大別すると以下の２つの方法が知られている。（１）光学分割法（２）不斉合成法前記の（１）光学分割法の方法では、まず、従来の技術
を使用して目的とする化合物を合成する。但し、この方
法で得られるものはエナンチオマーの混合物であるラセ
ミ体であり、各エナンチオマーの比は５０：５０であ
る。次に、必要なエナンチオマーを得るため光学分割す
る。光学分割する方法としては、以下の方法が通常用い
られている。

【０００４】例えば、ラセミ体を結晶化し機械的に選別
する方法（機械的分離法）、どちらか一方の活性体の結
晶を種として接種し、接種した方のエナンチオマーの結
晶のみを優先的に析出させる方法（優先晶出法）、ラセ
ミ体に光学分割剤を作用させ、生成したジアステレオマ
ーの溶解度差などを利用して分割する方法（ジアステレ
オマー法）、生物の消化機能や酵素の不斉加水分解作用
など、生体の不斉識別能力を利用して分割する方法（発
酵法、酵素法）、不斉構造をもつ吸着剤を固定層とした
ガスクロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィー
により分割する方法が挙げられる。

【０００５】この（１）光学分割法の方法では、例え合
成段階において収率が１００％であっても最終的な収率
は５０％を越えることはない。これは合成時に目的とす
るエナンチオマーと等量の不要なエナンチオマーも生成
していることに由来し、このことが光学分割法の大きな
欠点となっている。

【０００６】一方、前記の（２）不斉合成法の方法は、
アキラルまたはプロキラルな化合物を出発原料とし、骨
格形成あるいは官能基変換の際に光学活性体に導く方法
であり、合成段階において、必要とするエナンチオマー
のみを選択的に作りだすことことができ、最大１００％
の収率が期待できることから工業的に最も有利な方法で
ある。この不斉合成法は、不斉配位子を有する触媒を触
媒量もしくは量論量用いる不斉合成反応として知られて
いる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】この不斉合成法は生体
内反応において酵素が採用している理想的な合成技術で
あるが、希望するエナンチオマーのみを区別して作り分
けるための精巧な反応場を作り出さなければならず、技
術上の大きな障壁が存在する。

【０００８】光学活性な有機リン化合物は、近時、不斉
配位子、医薬、農薬の分野で注目されている。例えば、
下記一般式（４）

【０００９】

【化４】

【００１０】で示されるＳ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチ
ル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレ
ートは、殺虫、殺ダニ、殺線虫剤として有用であるが、
この化合物の光学活性体（−）Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ
−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノ
チオレートが、対応するラセミ体或いは（＋）光学異性
体に比べ有害動物防除剤として高い防除効果を有するこ
とが知られている。この光学活性体を製造する方法とし
ては、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−
３−チアゾリジニル）ホスホノチオレートのラセミ体を
光学分割剤として１，４−ポリ―２，３，６−トリ−Ｏ
−フェニルカルバモイル−β−Ｏ−グルコシドを用いて
光学分割する方法（特開平０２−８８５９０号公報）等
が提案されている。

【００１１】これに限らず、従来より、有機リン化合物
の光学活性体を得るには、光学分割法についての数多く
の検討はなされているが、不斉合成法についての知見は
ほとんどない。

【００１２】上述したとおり、光学分割法により必要と
するエナンチオマーの最終的な収率は５０％を越えるこ
とはないことから、得られる光学活性体は必然的に高価
なものとなり工業的に不利である。

【００１３】本発明は、この様な従来技術の問題点を解
決するためになされたものであり、光学活性な有機リン
化合物を工業的に有利に効率よく得ることができる不斉
合成方法を提供することを目的とするものである。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため鋭意研究を重ねた結果、ハロゲン化ホス
フィン誘導体と活性水素含有化合物とを、塩基及びキラ
ルな相間移動触媒の存在下に反応させることにより光学
活性な有機リン化合物を容易に製造することが出来るこ
とを見出し本発明を完成するに至った。

【００１５】即ち、本発明は、下記一般式（１）

【００１６】

【化５】

【００１７】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は１価の有機基、水素
原子又は水酸基を示す。但し、Ｒ¹ とＲ² は同一の基と
なることはない。Ａは硫黄原子又は酸素原子、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。）で表されるハロゲン化有機リン化合
物のラセミ体と、下記一般式（２）

【００１８】

【化６】

【００１９】（式中、Ｑは活性水素が脱離して形成され
る有機基を示す。）で表される活性水素含有化合物とを
塩基及びキラルな相間移動触媒の存在下に反応させるこ
とを特徴とする下記一般式（３）

【００２０】

【化７】

【００２１】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ａ、Ｑは前記と同義
である。但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＱは同一の基となること
はない。＊は不斉リン原子を示す。）で表される有機リ
ン化合物の不斉合成方法を提供するものである。

【００２２】また、前記活性水素含有化合物は、第２級
アミン類が好ましく、前記塩基は水酸化アルカリが好ま
しく、また、前記キラルな相間移動触媒はアンモニウム
塩又はホスホニウム塩から選ばれる少なくとも１種以上
を用いることが好ましい。

【００２３】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の有機リン化合物の不斉合成方法は、ハロゲン化
有機リン化合物のラセミ体と、活性水素含有化合物と
を、塩基及びキラルな相間移動触媒の存在下に反応させ
ることを特徴とする。

【００２４】従来より、上記一般式（３）で示される有
機リン化合物の光学活性体を得るには、光学分割法につ
いての数多くの検討はなされているが、不斉合成法につ
いての知見はほとんどない。これらのホスフィン誘導体
の不斉合成を困難なものとしている一つの要因に、これ
らの化合物の不斉軸周辺は、本来立体的に嵩高いことか
ら、Ｐ原子とそれにカップリングする基の周辺は必然的
に最も嵩高い部位となるため触媒作用で効率よく必要と
するエナンチオマーを得ることは難しいことが挙げれ
る。これに対して本発明では、キラルな相間移動触媒を
塩基の存在下で使用することにより、光学活性な有機リ
ン化合物の不斉合成法を可能にしたものである。

【００２５】＜ハロゲン化有機リン化合物＞本発明の原
料の一つとして用いるハロゲン化有機リン化合物は、下
記一般式（１）で表される化合物のラセミ体である。

【００２６】

【化８】

【００２７】前記一般式（１）において、Ｒ¹ 及びＲ²
は、１価の有機基、水素原子又は水酸基であり、Ｒ¹ と
Ｒ² とでは、同一の基となることはない。有機基として
は、特に限定されるものではないが、具体的には、アル
キル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基
が挙げられる。

【００２８】アルキル基としては、例えば、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチ
ル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ｎ−デシル
基、イソデシル基、ｎ−ドデシル基、イソドデシル基等
の炭素数１〜１２の直鎖状又は分岐状のアルキル基が好
ましい。

【００２９】シクロアルキル基としては、例えば、シク
ロヘキシル基、シクロオクチル基等の炭素数５〜１２の
シクロアルキル基が好ましい。アリール基としては、例
えばフェニル基、トリル基、ナフチル基、アニシル基等
のアリール基が好ましい。アラルキル基としては、例え
ば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等の
炭素数７〜１５のアラルキル基が好ましい。

【００３０】これらのアルキル基、シクロアルキル基、
アリール基、アラルキル基は、置換基を有していてもよ
く、また、硫黄原子、酸素原子、窒素原子等のヘテロ原
子が含まれていてもよく、これらのヘテロ原子はＰ原子
と結合していてもよい。

【００３１】前記一般式（１）中のＡは酸素原子又は硫
黄原子であり、好ましくは酸素原子である。Ｘは臭素、
塩素、ヨウ素等のハロゲン原子を示す。

【００３２】＜活性水素含有化合物＞本発明の有機リン
化合物の不斉合成方法で用いるもう一方の反応原料の活
性水素含有化合物は、下記一般式（２）で表される。

【００３３】

【化９】

【００３４】前記一般式（２）において、式中のＨは活
性水素を示し、Ｑは活性水素が脱離して形成される有機
基を示す。即ち、本発明において、この活性水素は、酸
と塩基の反応において、塩基と反応性を有する活性な水
素原子である。なお、本発明において活性水素は炭素原
子上に結合した水素原子も含まれるものである。このよ
うな活性水素含有化合物としては、例えば第２級アミン
類、アルコール類、チオール類、フェノール類、チオフ
ェノール類、カルボン酸類、スルホン酸類、ホスフィン
類等が挙げられ、また、活性水素が結合する炭素に電子
吸引性のＣＯＯＲ、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＣＯＲ（Ｒは一価の
有機基、水素原子、水酸基を示す）などが２つ以上つい
た、所謂、活性メチレン化合物であってもよい。これら
の活性水素含有化合物の中、本発明において、第２級ア
ミン類が特に好ましい。

【００３５】第２級アミン類は、一般式；Ｒ³ Ｒ⁴ Ｎ−
Ｈで表されるものであり、式中のＲ ³ 及びＲ⁴ は、１価
の有機基である。具体的には、アルキル基、シクロアル
キル基、アリール基、アラルキル基等の有機基が挙げら
れる。また、Ｒ³ 及びＲ⁴ は互いに同一の基でも相異な
る基であってもよく、また、これらのアルキル基、シク
ロアルキル基、アリール基、アラルキル基は、置換基を
有していてもよく、硫黄原子、酸素原子、窒素原子等の
ヘテロ原子が含まれていてもよい。また、Ｒ³及びＲ⁴
は互いに結合して窒素原子と共に環を形成していてもよ
く、環にはＳ、Ｏのヘテロ原子が含有されていてもよ
い。環は五員環または六員環が挙げられる。

【００３６】これらの活性水素含有化合物の使用量は、
前記一般式（１）で表されるハロゲン化有機リン化合物
１ｍｏｌに対して、通常１．０〜１．５ｍｏｌ、好まし
くは１．０〜１．１ｍｏｌである。

【００３７】＜キラルな相間移動触媒＞本発明におい
て、用いる相間移動触媒は、キラルな相間移動触媒であ
り、このようなキラルな相間移動触媒としては、下記一
般式（５）

【００３８】

【化１０】で表されるアンモニウム塩、下記一般式（６）

【００３９】

【化１１】で表されるアンモニウム塩、又は下記一般式（７）

【００４０】

【化１２】で表されるホスホニウム塩が挙げられる。

【００４１】前記一般式（５）の式中、Ｒ⁵ はハロゲン
原子、もしくは水酸基で置換されていてもよいアルキル
基、又はハロゲン原子、アルキル基もしくはハロゲン化
アルキル基を有していてもよいアラルキル基もしくはア
リール基を示す。Ｒ⁶ は水素原子、アルキル基またはア
ルコキシ基を表す。Ｒ⁷ およびＲ⁸ は、水素原子、エチ
ル基またはビニル基を表し、いずれか一方が水素原子を
表し、他方がエチル基またはビニル基を示してもよい。
Ｅ^- はハロゲン化物イオン、ＣｌＯ₄ ^-、Ｈ₂ ＰＯ₄ ^-、Ｈ
ＳＯ₄ ^-、ＭｅＳＯ₄ ^-、ＥｔＳＯ₄ ^-またはＣＮ^- を表す。
＊は不斉炭素原子を表す。

【００４２】前記一般式（５）で表されるアンモニウム
塩の具体的な化合物としては、例えば臭化Ｎ−ドデシル
シンコニジニウム、臭化Ｎ−ドデシルシンコニニウム、
臭化Ｎ−ドデシルキニニウム、臭化Ｎ−ドデシルキニジ
ニウム、臭化Ｎ−ベンジルシンコニジニウム、臭化Ｎ−
（トリフルオロメチルベンジル）シンコニジニウム、臭
化Ｎ−ドデシルヒドロシンコニジニウム、臭化Ｎ−フェ
ニルシンコニジニウム、臭化Ｎ−ナフチルシンコニニウ
ム、臭化（８Ｓ，９Ｒ）−１−ドデシル−９−ヒドロキ
シ−６’−メチル−シンコニニウム、塩化Ｎ−ドデシル
シンコニジニウム、塩化Ｎ−ドデシルシンコニニウム、
塩化Ｎ−ドデシルキニニウム、塩化Ｎ−ドデシルキニジ
ニウム、塩化Ｎ−ベンジルシンコニジニウム、塩化Ｎ−
（トリフルオロメチルベンジル）シンコニジニウム、塩
化Ｎ−ドデシルヒドロシンコニジニウム、塩化Ｎ−フェ
ニルシンコニジニウム、塩化Ｎ−ナフチルシンコニニウ
ム、塩化（８Ｓ，９Ｒ）−１−ドデシル−９−ヒドロキ
シ−６’−メチル−シンコニニウム、硫酸水素Ｎ−ドデ
シルシンコニジニウム、リン酸Ｎ−ドデシルシンコニジ
ニウム、過塩素酸Ｎ−ドデシルシンコニジニウム、メチ
ル硫酸Ｎ−ドデシルシンコニジニウム、エチル硫酸Ｎ−
ドデシルシンコニジニウム、シアン化Ｎ−ドデシルシン
コニジウムなどを挙げることができる。

【００４３】前記一般式（５）で表されるキラルな相間
移動触媒は通常の４級アンモニウム塩の合成法に準じて
合成することができる。例えば、シンコニジンと臭化ド
デシルとをアセトニトリル溶媒中、加熱還流し、通常の
後処理を施すことにより臭化ドデシルシンコニジニウム
を得ることができる。また、ハロゲン化物イオン以外を
対陰イオンとする光学活性４級アンモニウム塩は、例え
ば、上記方法で得られたハロゲン化４級アンモニウム塩
を陰イオン交換樹脂で処理して対応する水酸化４級アン
モニウムとし、これを過塩素酸、リン酸等で処理するこ
とにより得ることができる。

【００４４】一方、前記一般式（６）の式中、Ｒ⁹ 、Ｒ
¹⁰及びＲ¹¹はぞれぞれ独立に、ハロゲン原子または水酸
基で置換されていてもよいアルキル基、アルキル基もし
くはハロゲン化アルキル基を有していてもよいアラルキ
ル基またはアリール基を示す。Ｒ¹²は炭素原子数１〜８
の低級アルキル基、またはハロゲン原子、アルキル基も
しくはアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基
もしくはナフチル基を表す。Ｒ¹¹とＲ¹²は連結して、隣
接する炭素原子および窒素原子とともに五員環または六
員環を形成することができる。Ｒ¹³はハロゲン原子、炭
素原子数１〜８の低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
たはフェノキシ基で置換されていてもよいフェニル基ま
たはナフチル基を示す。Ｅ^- はハロゲン化物イオン、Ｃ
ｌＯ₄ ^-、Ｈ₂ ＰＯ₄ ^-、ＨＳＯ₄ ^-、ＭｅＳＯ₄ ^-、ＥｔＳＯ
₄ ^-またはＣＮ^- を表す。＊は不斉炭素原子を示す。

【００４５】前記一般式（６）で表されるアンモニウム
塩の具体的な化合物としては、例えば、臭化ジメチルド
デシル（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチル）
アンモニウム、臭化ジメチルドデシル（１−クロロフェ
ニル−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）アンモニ
ウム、臭化ドデシルメチルエフェドリニウム、臭化ジメ
チルドデシル（１−エチル−２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルエチル）アンモニウム、臭化ジメチルドデシル（１
−エチル−２−トリル−２−ヒドロキシエチル）アンモ
ニウム、臭化ジメチルドデシル（２−ヒドロキシ−１−
メチル−２−メトキシフェニルエチル）アンモニウム、
臭化（１２−ブロモドデシル）メチルエフェドリニウ
ム、臭化（１２−ヒドロキシドデシル）メチルエフェド
リニウム、臭化（クロロフェニルメチル）メチルエフェ
ドリニウム、臭化（ヒドロキシフェニルエチル）メチル
エフェドリニウム、臭化メチルフェニルエフェドリニウ
ム、臭化（クロロフェニル）メチルエフェドリニウム、
臭化（ヒドロキシフェニル）メチルエフェドリニウム、
臭化ジメチルドデシル〔２−（４−クロロフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウム、臭
化ジメチルドデシル〔２−（２，５−ジメチルフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウ
ム、臭化ジメチルドデシル〔２−（２，５−ジメトキシ
フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アン
モニウム、臭化ジメチルドデシル〔２−（３−フェノキ
シフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕ア
ンモニウム、臭化ジオクチルエフェドリニウム、臭化ジ
メチル（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチル）
（ｐ−トリフルオロメチルベンジル）アンモニウム、臭
化ジメチルドデシル（１−イソブチル−２−ヒドロキシ
−２−フェニルエチル）アンモニウム、臭化ドデシルメ
チル−２−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）ピ
ロリジニウム、ヨウ化ジオクチルエフェドリニウム、臭
化ジメチルドデシル（２−（１−ナフチル）−２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）アンモニウム、臭化ジメチ
ルドデシル（１−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、
臭化ジメチルドデシル（１−シクロヘキシルメチル−２
−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、臭
化ジメチルトリデシル（２−ｐ−トリル−２−ヒドロキ
シ−１−フェニルエチル）アンモニウム、臭化ジメチル
ドデシル（１−（２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−２
−フェニルエチル）アンモニウム、臭化ジメチル（１，
２−ジ（２−ナフチル）−２−ヒドロキシエチル）（ｐ
−トリフルオロメチルベンジル）アンモニウム、塩化ジ
メチルドデシル（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシ
エチル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（１−ク
ロロフェニル−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）
アンモニウム、塩化ドデシルメチルエフェドリニウム、
塩化ジメチルドデシル（１−エチル−２−ヒドロキシ−
２−フェニルエチル）アンモニウム、塩化ジメチルドデ
シル（１−エチル−２−トリル−２−ヒドロキシエチ
ル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（２−ヒドロ
キシ−１−メチル−２−メトキシフェニルエチル）アン
モニウム、塩化（１２−ブロモドデシル）メチルエフェ
ドリニウム、塩化（１２−ヒドロキシドデシル）メチル
エフェドリニウム、塩化（クロロフェニルメチル）メチ
ルエフェドリニウム、塩化（ヒドロキシフェニルエチ
ル）メチルエフェドリニウム、塩化メチルフェニルエフ
ェドリニウム、塩化（クロロフェニル）メチルエフェド
リニウム、塩化（ヒドロキシフェニル）メチルエフェド
リニウム、塩化ジメチルドデシル〔２−（４−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモ
ニウム、塩化ジメチルドデシル〔２−（２，５−ジメチ
ルフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕ア
ンモニウム、塩化ジメチルドデシル〔２−（２，５−ジ
メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル〕アンモニウム、塩化ジメチルドデシル〔２−（３−
フェノキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル〕アンモニウム、塩化ジオクチルエフェドリニウ
ム、塩化ジメチル（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキ
シエチル）（ｐ−トリフルオロメチルベンジル）アンモ
ニウム、塩化ジメチルドデシル（１−イソブチル−２−
ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、塩化
ドデシルメチル−２−（１−ヒドロキシ−１−フェニル
メチル）ピロリジニウム、ヨウ化ジオクチルエフェドリ
ニウム、塩化ジメチルドデシル（２−（１−ナフチル）
−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アンモニウム、
塩化ジメチルドデシル（１−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフ
ェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アン
モニウム、塩化ジメチルドデシル（１−シクロヘキシル
メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモ
ニウム、塩化ジメチルトリデシル（２−ｐ−トリル−２
−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アンモニウム、塩
化ジメチルドデシル（１−（２−ナフチル）−２−ヒド
ロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、塩化ジメ
チル（１，２−ジ（２−ナフチル）−２−ヒドロキシエ
チル）（ｐ−トリフルオロメチルベンジル）アンモニウ
ム、過塩素酸ドデシルメチルエフェドリニウム、リン酸
ドデシルメチルエフェドリニウム、硫酸水素ドデシルメ
チルエフェドリニウム、メチル硫酸ドデシルメチルエフ
ェドリニウム、エチル硫酸ドデシルメチルエフェドリニ
ウムなどを挙げることができる。

【００４６】前記一般式（６）で表されるキラルな相間
移動触媒は通常の４級アンモニウム塩の合成に準じて調
製することができる。例えば、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジ
メチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノールと臭化ド
デシルとをアセトニトリル溶媒中で加熱還流し、通常の
後処理を施すことにより、臭化（１Ｓ，２Ｒ）−ジメチ
ルドデシル（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチ
ル）アンモニウムを得ることができる。また、ハロゲン
化物イオン以外を対陰イオンとする光学活性４級アンモ
ニウム塩は、例えば、上記方法で得られたハロゲン化４
級アンモニウムを陰イオン交換樹脂で処理して対応する
水酸化４級アンモニウムとし、これを過塩素酸、リン酸
等の酸で中和することにより得ることができる。

【００４７】前記一般式（７）の式中、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ
¹⁶及びＲ¹⁷はそれぞれ独立に、ハロゲン原子または水酸
基で置換されていてもよいアルキル基、アルキル基もし
くはハロゲン化アルキル基を有していてもよいアラルキ
ル基またはアリール基を示す。また、これらのアルキル
基、アラルキル基、アリール基はＳ、Ｏ、Ｎのヘテロ原
子を含有していてもよい。Ｅ^-はハロゲン化物イオン、
ＣｌＯ^- ₄、Ｈ₂ＰＯ^- ₄、ＨＳＯ^- ₄、ＭｅＳＯ^- ₄、ＥｔＳ
Ｏ^- ₄、ＢＰｈ^- ₄またはＣＮ^-を示す。＊は不斉燐原子を
示す。

【００４８】前記一般式（７）で表されるホスホニウム
塩の具体的な化合物としては、臭化アリルエチルメチル
プロピルホスホニウム、臭化ベンジルブチルエチルメチ
ルホスホニウム、臭化ベンジルエチルメチルペンチルホ
スホニウム、塩化ベンジルエチルメチルフェニルホスホ
ニウム、臭化ドデシルエチルメチルフェニルホスホニウ
ム、アリルメチルフェニルプロピルホスホニウムテトラ
フェニルボレート、臭化アリル−ｔｅｒｔ−ブチル−メ
チル−フェニルホスホニウム、塩化メチル−（メトキシ
カルボニルフェニルメチル）−フェニルプロピルホスホ
ニウム、ヨウ化（１−メトキシカルボニル−１−フェニ
ルエチル）−メチルフェニルプロピルホスホニウムヨー
ジド、過塩素化メチルフェニル−（１，１−ジフェニル
メチル）−プロピルホスホニウム、塩化エチルベンジル
オクチルフェニルホスホニウムなどを挙げることができ
る。

【００４９】前記一般式（７）で表されるキラルな相関
移動触媒の製造方法は、例えば、「ＯＲＧＡＮＩＣＰ
ＨＯＳＰＨＯＲＵＳＣＯＭＰＯＵＮＤＳＶｏｌ．２
ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ，Ｉｎｃ．１９７
２３６６〜３７６ｐ」に記載されている。

【００５０】これらキラルな相間移動触媒の添加量は、
一般式（１）で表されるハロゲン化有機リン化合物に対
して通常０．１〜２０ｍｏｌ％、好ましくは１．０〜１
０ｍｏｌ％である。

【００５１】＜塩基＞本発明で用いることができる塩基
としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸
化バリウム、水酸化リチウム等の無機塩基類、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロ
ヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメ
チルピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアニリン，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル
−１，３−プロパンジアミン、ピリジン、α−ピコリ
ン、β−ピコリン、γ−ピコリン、４−エチルモルホリ
ン、トリエチレンジアミン、１，５−ジアザビシクロ
［４，３，０］−５−ノネン、１，３−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデセン、１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］−７−ウンデセン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、キノリン、イソキノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン、キナルジン、２−
エチルピリジン、４−エチルピリジン、３，５−ルチジ
ン、２，６−ルチジン、４−メチルモルホリン、２，
４，６−コリジン等の有機塩基類、ピリジル基やジメチ
ルアミノベンジル基を有するイオン交換樹脂等の１種又
は２種以上で用いられる。本発明において、これらの塩
基の中、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが安価で
工業的に入手可能である点で特に好ましい。

【００５２】これらの塩基の使用量は、前記一般式
（１）で表されるハロゲン化有機リン化合物１ｍｏｌに
対して、通常１．０〜１．５ｍｏｌ、好ましくは１．０
〜１．１ｍｏｌである。

【００５３】本発明の有機リン化合物の不斉合成法は、
前記活性水素含有化合物、前記一般式（１）で表される
ハロゲン化有機リン化合物とキラルな相関移動触媒を仕
込み、ここに塩基を一定時間かけて滴下する方法、前記
活性水素含有化合物と塩基とキラルな相関移動触媒とを
仕込み、ここに前記一般式（１）で表されるハロゲン化
有機リン化合物を一定時間かけて滴下する方法、又は前
記活性水素含有化合物、塩基と前記一般式（１）で表さ
れるハロゲン化有機リン化合物を仕込み、ここにキラル
な相関移動触媒を一定時間かけて滴下する方法等により
行われる。このとき不活性な有機溶媒又は水相と不活性
な有機相との不均一溶媒系で反応を行うことにより実施
することができる。

【００５４】用いることができる有機溶媒としては、反
応条件下で水相と混和しない任意のものを用いることが
できる。このような有機溶媒としては、例えば、脂肪族
または芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、あるいは
脂肪族エーテル等が挙げられる。脂肪族炭化水素として
は、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン
等が挙げられる。芳香族炭化水素としては、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。ハロゲン化
炭化水素としては、例えばクロロホルム、ブロモホル
ム、塩化メチレン、塩化エチル、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン等が挙げられる。脂肪族エーテルとしては、
ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエー
テル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル
等が挙げられる。これらの有機溶媒は、単独でもよく、
２種以上の混合物として使用してもよい。

【００５５】反応条件としては、反応温度が通常−８０
〜８０℃、好ましくは−３０〜３０℃であり、反応時間
は通常２〜１０時間、好ましくは５〜８時間である。

【００５６】反応終了後、有機相と水相とを分離し、反
応液を常法により洗浄した後、有機相を濃縮することに
より目的とする下記一般式（３）で表される光学活性な
有機リン化合物を製造することができる。

【００５７】

【化１３】

【００５８】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ａ、Ｑは前記と同義
である。但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＱは同一の基となること
はない。＊は不斉リン原子を示す。）

【００５９】本発明の不斉合成方法で得られる前記一般
式（３）で表される有機化合物としては、特に制限され
るものではないが、例えば、Ｏ−（４−ブロモ−２−ク
ロロフェニル）−Ｏ−エチル−Ｓ−プロピルホスホノチ
オレート、エチル−３−メチル−４−（メチルチオ）フ
ェニルイソプロピルホスホノアミデート、Ｏ−エチル−
Ｏ−４−ニトロフェニルフェニルホスホノチオレート、
Ｏ，Ｓ−ジメチルアセチルホスホノアミドチオレート、
Ｏ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｏ−エチル−Ｓ−
プロピルホスホノジチオレート、Ｓ−ベンジル−Ｏ，Ｏ
−ジイソプロピルホスホノチオレート、Ｓ，Ｓ−ジフェ
ニルホスホノジチオレート、Ｏ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−
エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチ
オレート等が挙げられる。

【００６０】また、光学活性な有機リン化合物は、反応
終了後、所望により、光学分割法を併用し、更に光学純
度を高めてもよい。かくして得られる光学活性な有機リ
ン化合物は、医薬、農薬、あるいはその中間体として有
用である。

【００６１】

【実施例】以下、本発明を実施例により詳細に説明する
が本発明はこれらに限定されるものではない。

【００６２】本実施例で用いたキラルな相間移動触媒の
種類を表１〜表３に示す。

【００６３】

【表１】

【００６４】

【表２】

【００６５】

【表３】

【００６６】なお、上記のキラルな相間移動触媒の中、
ＤＭＥＢ（１）はＭｅｒｃｋ社、ＢＭＥＢ（２）、ＦＭ
ＢＣＢ（３）、ＢＣＣ（５）、ＢＱＣ（９）はＡｌｄｒ
ｉｃｈ社の市販のものを用いた。それ以外のＮＭＣＢ
（４）、ＡＭＣＣ（６）、ＢＢＣＢ（７）、ＣＢＣＢ
（８）は下記に方法により合成した。

【００６７】＜ＮＭＣＢ（４）の合成＞攪拌機、コンデ
ンサーを備え付けた５０ｍｌの４つ口フラスコに、１．
５５ｇの（−）−シンコニジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社
製）、１．２１ｇの２−（ブロモメチル）ナフタレン
（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と、２５ｍｌのトルエンを仕込
んだ。３時間加熱還流の後、生じた結晶をグラスフィル
ターでろ過、少量のトルエンで３回洗浄してＮＭＣＢ
（４）を２．４７ｇ得た。収率９６．１％

【００６８】・同定データＬＣ−ＭＳ，ＡＰＣＩ法（Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）４３５
［アンモニウム塩カチオン］ｍ．ｐ．２５３〜２５４℃（分解）比旋光度［α］¹⁷＝−１７５．９°（Ｃ＝０．５４
４メタノール）

【００６９】＜ＡＭＣＣ（６）の合成＞攪拌機、コンデ
ンサーを備え付けた５０ｍｌの４つ口フラスコに、１．
５４ｇの（−）−シンコニジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社
製）、１．２２ｇの９−（クロロメチル）アントラセン
（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と、２５ｍｌのトルエンを仕込
んだ。３時間加熱還流の後、生じた結晶をグラスフィル
ターでろ過、少量のトルエンで３回洗浄してＡＭＣＣ
（６）を２．６９ｇ得た。収率９８．８％

【００７０】・同定データＬＣ−ＭＳ，ＡＰＣＩ法（Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）４８５
［アンモニウム塩カチオン］ｍ．ｐ．１５８〜１５９℃ （分解）比旋光度［α］²¹＝−３１０．２°（Ｃ＝１．００
エタノール）

【００７１】＜ＢＢＣＢ（７）の合成＞攪拌機、コンデ
ンサーを備え付けた５０ｍｌの４つ口フラスコに、１．
５９ｇの（−）−シンコニジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社
製）、１．４１ｇのｐ−ブロモベンジルブロミド（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ社製）と、２５ｍｌのトルエンを仕込んだ。
３時間加熱還流の後、生じた結晶をグラスフィルターで
ろ過、少量のトルエンで３回洗浄してＢＢＣＢ（７）を
２．６５ｇ得た。収率９５．６％

【００７２】・同定データＬＣ−ＭＳ，ＡＰＣＩ法（Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）４６５
［アンモニウム塩カチオン］ｍ．ｐ．２４９〜２５２℃（分解）比旋光度［α］²¹＝−１４０．６°（Ｃ＝０．５１
０メタノール）

【００７３】＜ＣＢＣＢ（８）の合成＞攪拌機、コンデ
ンサーを備え付けた５０ｍｌの４つ口フラスコに、１．
５６ｇの（−）−シンコニジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社
製）、１．３７ｇの２，６−ジクロロベンジルブロミド
（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と、２５ｍｌのトルエンを仕込
んだ。３時間加熱還流の後、生じた結晶をグラスフィル
ターでろ過、少量のトルエンで３回洗浄してＣＢＣＢ
（８）を２．３３ｇ得た。収率８７．２％

【００７４】・同定データＬＣ−ＭＳ，ＡＰＣＩ法（Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）４５４
［アンモニウム塩カチオン］ｍ．ｐ．１９８〜１９９℃（分解）比旋光度［α］²⁰＝−２０１．５°（Ｃ＝０．９５
０メタノール）

【００７５】実施例１下記反応式（１）に基づいて反応を行った。

【００７６】

【化１４】

【００７７】攪拌機、滴下ロートを備え付けた１００ｍ
ｌの４つ口フラスコにトルエン３０ｍｌと１，３−チア
ゾリヂン−２−オン（化合物（７））（イハラケミカル
社製、純度９６．４％）１．３３ｇ（１２．４ｍｍｏ
ｌ）を仕込み、室温で攪拌した。次に、０℃にフラスコ
を冷却し、これにＳ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチルクロ
ロホスホノチオレート（化合物（８））（日本化学工業
社製、純度８７．４％）２．９８ｇ（１２．０ｍｍｏ
ｌ）とキラルな相間移動触媒ＤＭＥＢ（１）０．２４４
ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を添加した後、２５％水酸化ナ
トリウム水溶液１．９８ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を０℃
に反応系内の温度を維持しながら２時間かけて段階的に
滴下した。数時間後、反応液の一部を適宜採取し、ＧＣ
により反応原料のＳ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチルクロ
ロホスホノチオレートのピークが消失した時点で反応終
了とした。

【００７８】反応終了後、水相を廃棄し、次いで有機相
を水で３回洗浄してボウ硝で乾燥した後、溶媒を留去し
てＳ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−
チアゾリジニル）ホスホノチオレート２．８８ｇ（収率
８４．７％）（化合物（９））を得た。

【００７９】＜同定データ＞ＧＣ−ＭＳ（Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）２８３［Ｍ］＋また、光学活性カラム；ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＣ
（０．４６ｃｍφ×２５ｃｍ；ダイセル化学工業社
製）、溶離液にヘキサン：イソプロパノール＝９：１、
流速０．５ｍｌ／分、ＵＶ検出器（２２０ｎｍ）、温度
３０℃で光学純度を測定した。その結果を表４に示す。
また、比旋光度は、［α］²²＝３．７９°（Ｃ＝０．９
５８、メタノール）であった。

【００８０】実施例２キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＢＣ
Ｃ（５）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、
Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チ
アゾリジニル）ホスホノチオレート２．９７ｇ（収率８
７．５％）を得た。また、実施例１と同様に光学純度を
測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、
［α］²¹＝１１．５６°（Ｃ＝０．９８２、メタノー
ル）であった。

【００８１】実施例３キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＦＭ
ＢＣＢ（３）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行
い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３
−チアゾリジニル）ホスホノチオレート２．６７ｇ（収
率７８．６％）を得た。また、実施例１と同様に光学純
度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度
は、［α］²⁰＝−１．８７°（Ｃ＝１．０２、メタノー
ル）であった。

【００８２】実施例４キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＢＭ
ＥＢ（２）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行
い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３
−チアゾリジニル）ホスホノチオレート２．８９ｇ（収
率８５．０％）を得た。また、実施例１と同様に光学純
度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度
は、［α］²¹＝４．６７°（Ｃ＝１．００、メタノー
ル）であった。

【００８３】実施例５キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＡＭ
ＣＣ（６）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行
い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３
−チアゾリジニル）ホスホノチオレート３．１６ｇ（収
率９３．０％）を得た。また、実施例１と同様に光学純
度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度
は、［α］²⁰＝３６．８０°（Ｃ＝１．００、メタノー
ル）であった。

【００８４】実施例６キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＢＢ
ＣＢ（７）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行
い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３
−チアゾリジニル）ホスホノチオレート３．０６ｇ（収
率９０．２％）を得た。また、実施例１と同様に光学純
度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度
は、［α］²¹＝−１３．４０°（Ｃ＝１．０１、メタノ
ール）であった。

【００８５】実施例７キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＣＢ
ＣＢ（８）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行
い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３
−チアゾリジニル）ホスホノチオレート３．０３ｇ（収
率８９．３％）を得た。また、実施例１と同様に光学純
度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度
は、［α］¹⁹＝１４．７０°（Ｃ＝０．９８、メタノー
ル）であった。

【００８６】実施例８キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＮＭ
ＣＢ（４）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行
い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３
−チアゾリジニル）ホスホノチオレート２．７６ｇ（収
率８１．２％）を得た。また、実施例１と同様に光学純
度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度
は、［α］²¹＝７．２０（Ｃ＝０．９７３、メタノー
ル）であった。

【００８７】実施例９キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＢＱ
Ｃ（９）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、
Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チ
アゾリジニル）ホスホノチオレート２．９１ｇ（収率８
５．６％）を得た。また、実施例１と同様に光学純度を
測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、
［α］¹⁹＝５．２９（Ｃ＝１．０２、メタノール）であ
った。

【００８８】比較例１相間移動触媒としてＰＸ−４Ｂ；テトラブチルホスホニ
ウムブロミドを用いた以外は、実施例１と同様に反応を
行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−
３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート３．１８ｇ
（収率９３．５％）を得た。また、実施例１と同様に光
学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋
光度は、［α］²⁰＝０（Ｃ＝１．００、メタノール）で
あった。

【００８９】

【表４】

【００９０】（注１）キラルな不斉相間移動触媒の配合
量は、ハロゲン化有機リン化合物の量に対するｍｏｌ％
を示す。（注２）光学純度は、光学活性カラムを用いた高速液体
クロマトグラフ法による分析において、得られた両エナ
ンチオマーのピーク面積比をＡ_R、Ａ_Sとしたときに次式
により求めた値を示す。

【００９１】

【数１】

【００９２】

【発明の効果】上記したとおり、本発明の有機リン化合
物の不斉合成方法によれば、容易に医薬、農薬等の薬品
で有用な光学活性な有機リン化合物をキラルな不斉相間
移動触媒を用いて合成することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4H006 AA02 AC81 BA51 BA53 BA65 4H011 AC01 AC04 BB17 4H039 CD10 CD20 4H050 AA02 AB02 AC81 BA51 BA53 BA65 BE10 WA15 WA27

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は１価の有機基、水素原子又は水酸
基を示す。但し、Ｒ¹ とＲ² は同一の基となることはな
い。Ａは硫黄原子又は酸素原子、Ｘはハロゲン原子を示
す。）で表されるハロゲン化有機リン化合物のラセミ体
と、下記一般式（２）【化２】（式中、Ｑは活性水素が脱離して形成される有機基を示
す。）で表される活性水素含有化合物とを塩基及びキラ
ルな相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とす
る下記一般式（３）【化３】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ａ、Ｑは前記と同義である。但
し、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＱは同一の基となることはない。＊
は不斉リン原子を示す。）で表される有機リン化合物の
不斉合成方法。
【請求項２】前記活性水素含有化合物は第２級アミン
類である請求項１記載の有機リン化合物の不斉合成方
法。
【請求項３】前記塩基は水酸化アルカリである請求項
１又は２記載の有機リン化合物の不斉合成方法。
【請求項４】キラルな相間移動触媒がアンモニウム塩
又はホスホニウム塩から選ばれる少なくとも１種以上で
ある請求項１乃至３のいずれかの項に記載の有機リン化
合物の不斉合成方法。