JP2003113084A - 肺高血圧症の治療及び／または予防薬 - Google Patents
肺高血圧症の治療及び／または予防薬Info
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- JP2003113084A JP2003113084A JP2001306784A JP2001306784A JP2003113084A JP 2003113084 A JP2003113084 A JP 2003113084A JP 2001306784 A JP2001306784 A JP 2001306784A JP 2001306784 A JP2001306784 A JP 2001306784A JP 2003113084 A JP2003113084 A JP 2003113084A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 強心作用を有する特定のフェニルピリダジノ
ン誘導体の新たな用途を提供し、かつ、肺高血圧症に対
する新たな予防及び／または治療剤を提供する。 【解決手段】 下記一般式（１）または（２） 【化１】 で表されるフェニルピリダジノン誘導体もしくはその
塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を
有効成分とすることを特徴とする肺高血圧症の治療及び
／または予防薬。
ン誘導体の新たな用途を提供し、かつ、肺高血圧症に対
する新たな予防及び／または治療剤を提供する。 【解決手段】 下記一般式（１）または（２） 【化１】 で表されるフェニルピリダジノン誘導体もしくはその
塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物を
有効成分とすることを特徴とする肺高血圧症の治療及び
／または予防薬。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は特定のフェニルピリダジ
ノン誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もし
くはそれらの溶媒和物を有効成分とする肺高血圧症の治
療及び／または予防薬に存する。
ノン誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もし
くはそれらの溶媒和物を有効成分とする肺高血圧症の治
療及び／または予防薬に存する。
【０００２】
【従来技術】原発性肺高血圧症は原因不明の疾患で厚生
労働省から難病指定を受けている。我が国での患者数は
極めて少ないが、有用な治療法が確立されていない。こ
れまで肺動脈を拡張させる薬や抗血小板剤が用いられ、
症状が進行した患者では心不全が伴うことから更に強心
剤が使用されている。これらの治療薬に対しては、肺動
脈の血管抵抗の改善と心機能改善による心拍出量の増加
を期待したが、過度の血圧低下、浮腫、催不整脈、心拍
増加などが伴い治療薬としては不十分であるのが現状で
ある。
労働省から難病指定を受けている。我が国での患者数は
極めて少ないが、有用な治療法が確立されていない。こ
れまで肺動脈を拡張させる薬や抗血小板剤が用いられ、
症状が進行した患者では心不全が伴うことから更に強心
剤が使用されている。これらの治療薬に対しては、肺動
脈の血管抵抗の改善と心機能改善による心拍出量の増加
を期待したが、過度の血圧低下、浮腫、催不整脈、心拍
増加などが伴い治療薬としては不十分であるのが現状で
ある。
【０００３】一方、特開昭６０−１２６２８２号及び特
開昭６１−２８９０３２号各号公報には特定のフェニル
ピリダジノン誘導体が記載され、これらの化合物が強心
剤として有用であることが記載されているが、これらの
化合物が、肺高血圧症に有効であることは、本発明者ら
が知る限りこれまで全く報告されていないし、示唆すら
なされていない。
開昭６１−２８９０３２号各号公報には特定のフェニル
ピリダジノン誘導体が記載され、これらの化合物が強心
剤として有用であることが記載されているが、これらの
化合物が、肺高血圧症に有効であることは、本発明者ら
が知る限りこれまで全く報告されていないし、示唆すら
なされていない。
【０００４】
【解決しようとする課題】本発明は、肺高血圧症、なか
でも、原発性肺高血圧症に対して有効な治療薬及び／ま
たは予防薬として、肺動脈を選択的に増加させ、しかも
心不全を伴った患者においても有害作用を持たない新し
い治療及び／予防薬を提供することを目的とする。
でも、原発性肺高血圧症に対して有効な治療薬及び／ま
たは予防薬として、肺動脈を選択的に増加させ、しかも
心不全を伴った患者においても有害作用を持たない新し
い治療及び／予防薬を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記目的に
鑑み鋭意検討した結果、これまで強心剤として知られて
いた特定のフェニルピリダジノン誘導体が、肺高血圧症
治療及び／予防薬として肺動脈を選択的に増加させ、し
かも心不全を伴った患者においても有害作用を持たない
ことを見出し、本発明を完成するに至った。
鑑み鋭意検討した結果、これまで強心剤として知られて
いた特定のフェニルピリダジノン誘導体が、肺高血圧症
治療及び／予防薬として肺動脈を選択的に増加させ、し
かも心不全を伴った患者においても有害作用を持たない
ことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明の要旨は、下記一般式
（１）または（２）
（１）または（２）
【０００７】
【化５】
【０００８】（上記一般式（１）及び（２）中、R1及び
R2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アル
キル基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ
基、トリフルオロメチル基、アシルアミノ基またはアル
コキシ基を表し、R3は水素原子、アシル基またはアルキ
ル基を表し、R4はその環上に置換基を有していても良い
５員環または６員環の複素環を表す。）で表されるフェ
ニルピリダジノン誘導体もしくはその塩、またはそれら
の水和物もしくはそれらの溶媒和物を有効成分とするこ
とを特徴とする肺高血圧症の治療及び／または予防薬に
存する。
R2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アル
キル基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ
基、トリフルオロメチル基、アシルアミノ基またはアル
コキシ基を表し、R3は水素原子、アシル基またはアルキ
ル基を表し、R4はその環上に置換基を有していても良い
５員環または６員環の複素環を表す。）で表されるフェ
ニルピリダジノン誘導体もしくはその塩、またはそれら
の水和物もしくはそれらの溶媒和物を有効成分とするこ
とを特徴とする肺高血圧症の治療及び／または予防薬に
存する。
【０００９】本発明の好ましい態様としては、有効成分
が、下記一般式（３）
が、下記一般式（３）
【００１０】
【化６】
【００１１】（上記式中、Aは１から３個の窒素原子を
含む５員環または６員環の複素環基を表し、その環上に
アルキル基、シアノ基、水酸基、アルコキシ基、アミノ
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルア
ミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基及び
カルバモイル基から選ばれる少なくとも一つの置換基を
有していても良い。）で表されるフェニルピリダジノン
誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは
それらの溶媒和物であること；有効成分が、前記一般式
（１）または（２）において、R1、R2及びR3がそれぞれ
独立して、水素原子、メチル基またはエチル基で表さ
れ、R4が２−ピリジル基、４―ピリジル基、２−ピリミ
ジル基または４−キノリル基で表される化合物であるこ
と；有効成分が、前記一般式（３）において、Aが４−
ピリジル基である化合物であること；肺高血圧症が、原
発性肺高血圧症であること；並びに、さらに心不全を伴
った患者に投与することが挙げられる。
含む５員環または６員環の複素環基を表し、その環上に
アルキル基、シアノ基、水酸基、アルコキシ基、アミノ
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルア
ミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基及び
カルバモイル基から選ばれる少なくとも一つの置換基を
有していても良い。）で表されるフェニルピリダジノン
誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは
それらの溶媒和物であること；有効成分が、前記一般式
（１）または（２）において、R1、R2及びR3がそれぞれ
独立して、水素原子、メチル基またはエチル基で表さ
れ、R4が２−ピリジル基、４―ピリジル基、２−ピリミ
ジル基または４−キノリル基で表される化合物であるこ
と；有効成分が、前記一般式（３）において、Aが４−
ピリジル基である化合物であること；肺高血圧症が、原
発性肺高血圧症であること；並びに、さらに心不全を伴
った患者に投与することが挙げられる。
【００１２】また本発明の第二の要旨は、下記一般式
（１）または（２）
（１）または（２）
【００１３】
【化７】
【００１４】（上記一般式（１）及び（２）中、R1及び
R2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アル
キル基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ
基、トリフルオロメチル基、アシルアミノ基またはアル
コキシ基を表し、R3は水素原子、アシル基またはアルキ
ル基を表し、R4はその環上に置換基を有していても良い
５員環または６員環の複素環を表す。）で表されるフェ
ニルピリダジノン誘導体もしくはその塩、またはそれら
の水和物もしくはそれらの溶媒和物を有効成分とするこ
とを特徴とする肺動脈を選択的に増加させる薬剤に存
し、有効成分の好ましい態様としては、前記と同じであ
る。
R2はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アル
キル基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ
基、トリフルオロメチル基、アシルアミノ基またはアル
コキシ基を表し、R3は水素原子、アシル基またはアルキ
ル基を表し、R4はその環上に置換基を有していても良い
５員環または６員環の複素環を表す。）で表されるフェ
ニルピリダジノン誘導体もしくはその塩、またはそれら
の水和物もしくはそれらの溶媒和物を有効成分とするこ
とを特徴とする肺動脈を選択的に増加させる薬剤に存
し、有効成分の好ましい態様としては、前記と同じであ
る。
【００１５】
【発明の実施の形態】以下本発明を詳細に説明する。
【００１６】本発明の治療及び／または予防薬の有効成
分としては、前記一般式（１）または（２）で表される
化合物が挙げられる。すなわち、上記一般式（１）及び
（２）中、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、アルキル基、アミノ基、カルボキシル基、
ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アシルア
ミノ基またはアルコキシ基を表し、R3は水素原子、アシ
ル基またはアルキル基を表し、R4はその環上に置換基を
有していても良い５員環または６員環の複素環を表すよ
うな化合物が挙げられる。これらのうち、好ましい化合
物としては、上記一般式（３）で表される化合物や、上
記一般式（１）または（２）において、R1、R2及びR3が
それぞれ独立して、水素原子、メチル基またはエチル基
で表され、R4が２−ピリジル基、４―ピリジル基、２−
ピリミジル基または４−キノリル基で表される化合物が
挙げられる。本発明においては、特に好ましい化合物と
して、前記一般式（３）において、Aが４−ピリジル基
である化合物、すなわち、６−[４‐(４−ピリジルアミ
ノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダ
ジノン（以下、「ＭＣＩ−１５４」と称することもあ
る。）もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは
それらの溶媒和物が挙げられる。
分としては、前記一般式（１）または（２）で表される
化合物が挙げられる。すなわち、上記一般式（１）及び
（２）中、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、アルキル基、アミノ基、カルボキシル基、
ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アシルア
ミノ基またはアルコキシ基を表し、R3は水素原子、アシ
ル基またはアルキル基を表し、R4はその環上に置換基を
有していても良い５員環または６員環の複素環を表すよ
うな化合物が挙げられる。これらのうち、好ましい化合
物としては、上記一般式（３）で表される化合物や、上
記一般式（１）または（２）において、R1、R2及びR3が
それぞれ独立して、水素原子、メチル基またはエチル基
で表され、R4が２−ピリジル基、４―ピリジル基、２−
ピリミジル基または４−キノリル基で表される化合物が
挙げられる。本発明においては、特に好ましい化合物と
して、前記一般式（３）において、Aが４−ピリジル基
である化合物、すなわち、６−[４‐(４−ピリジルアミ
ノ)フェニル]−４，５−ジハイドロ−３（２H）ピリダ
ジノン（以下、「ＭＣＩ−１５４」と称することもあ
る。）もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは
それらの溶媒和物が挙げられる。
【００１７】なお、これらの化合物は、特開昭５８−８
０１５号、５８−８０１６号、５８−１４００７６号及
び６０−１２６２８２号各号公報や、Journal of Medic
inalChemistry, 1987, vol.30, No.7, 1157-1161に記載
の化合物であり、これらの公報に記載の方法、またはそ
れに準じて製造することができる。
０１５号、５８−８０１６号、５８−１４００７６号及
び６０−１２６２８２号各号公報や、Journal of Medic
inalChemistry, 1987, vol.30, No.7, 1157-1161に記載
の化合物であり、これらの公報に記載の方法、またはそ
れに準じて製造することができる。
【００１８】ところで、これらの公報には本発明で有効
成分とするフェニルピリダジノン誘導体に関して強心剤
として使用されることが記載されているが、後述の実施
例で示すような肺高血圧症に対する有効性については、
一切記載されておらず示唆すらなされていない。
成分とするフェニルピリダジノン誘導体に関して強心剤
として使用されることが記載されているが、後述の実施
例で示すような肺高血圧症に対する有効性については、
一切記載されておらず示唆すらなされていない。
【００１９】これらの塩としては薬剤として許容される
塩であれば特に制限はされず、塩酸、リン酸等の鉱酸と
の塩および乳酸、酢酸等の有機酸との塩等が挙げられ
る。
塩であれば特に制限はされず、塩酸、リン酸等の鉱酸と
の塩および乳酸、酢酸等の有機酸との塩等が挙げられ
る。
【００２０】また、本発明においては上記で挙げた化合
物の水和物、あるいは、溶媒和物としても用いることが
でき、溶媒和物としては、薬剤として許容される溶媒で
あれば特に制限はされない。
物の水和物、あるいは、溶媒和物としても用いることが
でき、溶媒和物としては、薬剤として許容される溶媒で
あれば特に制限はされない。
【００２１】以下、ＭＣＩ−１５４を用いた場合を一例
として、本発明について説明するが、他の化合物を有効
成分として用いる場合でも、下記を参考にして、適宜調
製して使用することができる。
として、本発明について説明するが、他の化合物を有効
成分として用いる場合でも、下記を参考にして、適宜調
製して使用することができる。
【００２２】本発明薬剤の有効成分を臨床に適用するに
際しては、ＭＣＩ−１５４または薬剤として許容される
その塩をそのまま、あるいは薬剤として許容される担体
を配合して医薬組成物として使用する。経口的に用いる
場合には、上記化合物０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇを１
日１〜３回投与するのが好ましく、静脈内注射の場合に
は、上記化合物０．０１〜２００ｍｇを１日２〜５回投
与またはこれらの用量を点滴持続注入するのが好まし
い。また直腸内投与の場合には、上記化合物０．０１〜
１００ｍｇ／ｋｇを１日１〜３回投与するのが好まし
い。以上の投与量は、年齢、病態、性別、症状等により
適宜増減して使用される。
際しては、ＭＣＩ−１５４または薬剤として許容される
その塩をそのまま、あるいは薬剤として許容される担体
を配合して医薬組成物として使用する。経口的に用いる
場合には、上記化合物０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇを１
日１〜３回投与するのが好ましく、静脈内注射の場合に
は、上記化合物０．０１〜２００ｍｇを１日２〜５回投
与またはこれらの用量を点滴持続注入するのが好まし
い。また直腸内投与の場合には、上記化合物０．０１〜
１００ｍｇ／ｋｇを１日１〜３回投与するのが好まし
い。以上の投与量は、年齢、病態、性別、症状等により
適宜増減して使用される。
【００２３】製剤化に際しては、ＭＣＩ−１５４または
薬剤として許容されるその塩を通常用いられる製剤用担
体、すなわち賦形剤その他の添加剤を含む組成物として
使用できる。かかる担体は固体でも液体でもよい。
薬剤として許容されるその塩を通常用いられる製剤用担
体、すなわち賦形剤その他の添加剤を含む組成物として
使用できる。かかる担体は固体でも液体でもよい。
【００２４】固体担体を用いる場合は、錠剤、散剤、顆
粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、トローチ剤などの
剤型をとることができる。このときの固体担体の量は任
意で構わないが、好ましくは約１ｍｇ〜約１ｇ程度とな
るようにする。
粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、トローチ剤などの
剤型をとることができる。このときの固体担体の量は任
意で構わないが、好ましくは約１ｍｇ〜約１ｇ程度とな
るようにする。
【００２５】液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳
液、軟ゼラチンカプセル、更にはアンプル入りのような
滅菌注射液または水性、非水性の懸濁液とすることがで
きる。
液、軟ゼラチンカプセル、更にはアンプル入りのような
滅菌注射液または水性、非水性の懸濁液とすることがで
きる。
【００２６】かくして得られる本発明の治療及び／また
は予防剤は、以下の実施例で示すように、肺動脈に対す
る弛緩作用が顕著であり、血管拡張作用により血圧低下
を示さない濃度において肺動脈を選択的に拡張しうる薬
剤であり、肺高血圧症、特に原発性肺高血圧症に対して
有効である。
は予防剤は、以下の実施例で示すように、肺動脈に対す
る弛緩作用が顕著であり、血管拡張作用により血圧低下
を示さない濃度において肺動脈を選択的に拡張しうる薬
剤であり、肺高血圧症、特に原発性肺高血圧症に対して
有効である。
【００２７】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実
施例に限定されない。なお、以下の実施例で用いたＭＣ
Ｉ−１５４は、特開昭６０−１２６２８２号公報に記載
の実施例１に記載の方法に準じて製造したものを用い
た。 実施例１ （実験方法）実験方法はKitada(J. Cardiovasc. Pharma
col. 1996:27:519-526)の方法に準じて行った。即ちエ
ーテル麻酔下に雄性モルモット（体重３００−３５０
ｇ）を脱血死させ、その胸部を切開後大動脈及び肺動脈
を摘出した。摘出した動脈は氷冷した栄養液（Krebs-He
inselet液）に浸した状態で脂肪や結合組織を除去し
た。大動脈は2〜2.5cmの、肺動脈は顕微鏡下に0.5〜0.9
cmの螺旋条片を作製し内皮細胞は除去した。
明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実
施例に限定されない。なお、以下の実施例で用いたＭＣ
Ｉ−１５４は、特開昭６０−１２６２８２号公報に記載
の実施例１に記載の方法に準じて製造したものを用い
た。 実施例１ （実験方法）実験方法はKitada(J. Cardiovasc. Pharma
col. 1996:27:519-526)の方法に準じて行った。即ちエ
ーテル麻酔下に雄性モルモット（体重３００−３５０
ｇ）を脱血死させ、その胸部を切開後大動脈及び肺動脈
を摘出した。摘出した動脈は氷冷した栄養液（Krebs-He
inselet液）に浸した状態で脂肪や結合組織を除去し
た。大動脈は2〜2.5cmの、肺動脈は顕微鏡下に0.5〜0.9
cmの螺旋条片を作製し内皮細胞は除去した。
【００２８】作製した標本は95%酸素と5%二酸化炭素混
合ガスを通気させ37℃に保たれた栄養液を満たした20ml
のマグヌス管内に懸垂し、一端を等尺性収縮用トランス
デューサーに繋ぎ、大動脈は1.5ｇの、肺動脈は0.5gの
静止張力を負荷し１時間放置後標本は安定するのでこれ
以降実験を行った。
合ガスを通気させ37℃に保たれた栄養液を満たした20ml
のマグヌス管内に懸垂し、一端を等尺性収縮用トランス
デューサーに繋ぎ、大動脈は1.5ｇの、肺動脈は0.5gの
静止張力を負荷し１時間放置後標本は安定するのでこれ
以降実験を行った。
【００２９】α収縮には10-5Mノルエピネフリン又は10
-5Mフェニレフリンを用いた。高カリウム収縮には40mMK
Clを用いた。MCI-154は蒸留水に溶かしたものを用い
た。加える溶液量は100ulとしマグヌス管内のMCI-154の
最終濃度が10-9〜10-5Mに相当する溶液を作製した。各
種収縮薬添加後にMCI-154の低濃度より累積的に添加し
た。 （実験結果）表１はMCI-154のモルモット摘出肺動脈と
大動脈のα収縮に対する抑制効果の結果を示す。肺動脈
標本に対しMCI-154は10-9〜10-5Mにおいて濃度依存性に
これを弛緩させた。一方大動脈に対しては10-7〜10-5M
において濃度依存性に弛緩させた。MCI-154の低濃度（1
0-8と10-7M）での弛緩作用は肺動脈標本において有意に
強かった。
-5Mフェニレフリンを用いた。高カリウム収縮には40mMK
Clを用いた。MCI-154は蒸留水に溶かしたものを用い
た。加える溶液量は100ulとしマグヌス管内のMCI-154の
最終濃度が10-9〜10-5Mに相当する溶液を作製した。各
種収縮薬添加後にMCI-154の低濃度より累積的に添加し
た。 （実験結果）表１はMCI-154のモルモット摘出肺動脈と
大動脈のα収縮に対する抑制効果の結果を示す。肺動脈
標本に対しMCI-154は10-9〜10-5Mにおいて濃度依存性に
これを弛緩させた。一方大動脈に対しては10-7〜10-5M
において濃度依存性に弛緩させた。MCI-154の低濃度（1
0-8と10-7M）での弛緩作用は肺動脈標本において有意に
強かった。
【００３０】表２はMCI-154のモルモット摘出肺動脈と
大動脈の高カリウム収縮に対する抑制効果の結果を示
す。肺動脈標本に対しMCI-154は10-7〜10-5Mにおいて濃
度依存性のこれを弛緩させた。一方、大動脈に対しては
有意な弛緩効果は観察されなかった。 表１ モルモット摘出肺動脈及び大動脈におけるα収縮
に対するＭＣＩ−１５４の拡張作用
大動脈の高カリウム収縮に対する抑制効果の結果を示
す。肺動脈標本に対しMCI-154は10-7〜10-5Mにおいて濃
度依存性のこれを弛緩させた。一方、大動脈に対しては
有意な弛緩効果は観察されなかった。 表１ モルモット摘出肺動脈及び大動脈におけるα収縮
に対するＭＣＩ−１５４の拡張作用
【００３１】
【表１】
【００３２】表２ モルモット摘出肺動脈及び大動脈に
おける高カリウム収縮に対するＭＣＩ−１５４の拡張作
用
おける高カリウム収縮に対するＭＣＩ−１５４の拡張作
用
【００３３】
【表２】
【００３４】上記の結果からMCI-154は肺動脈に対する
弛緩作用が顕著であり、血管拡張作用により血圧低下を
示さない濃度において肺動脈を選択的に拡張しうる薬剤
であることがわかる。このことから、MCI-154が原発性
肺高血圧症に対する有用性を示すことが明らかである。
弛緩作用が顕著であり、血管拡張作用により血圧低下を
示さない濃度において肺動脈を選択的に拡張しうる薬剤
であることがわかる。このことから、MCI-154が原発性
肺高血圧症に対する有用性を示すことが明らかである。
【００３５】Abeら(J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992:26
1:1087-1095)は、イヌアシドーシス心不全モデルにおい
てMCI-154が強心作用や降圧作用を示さない用量におい
て不全心筋部分の収縮機能を選択的に改善しうることを
証明し、この時のMCI-154の血中濃度は10-8〜10-7M以下
と推定されている（Etら、Eur. J. Pharmacol. 1996:29
8:247-256）。
1:1087-1095)は、イヌアシドーシス心不全モデルにおい
てMCI-154が強心作用や降圧作用を示さない用量におい
て不全心筋部分の収縮機能を選択的に改善しうることを
証明し、この時のMCI-154の血中濃度は10-8〜10-7M以下
と推定されている（Etら、Eur. J. Pharmacol. 1996:29
8:247-256）。
【００３６】これらの報告と上記の結果を考え合わせる
と、MCI-154の低容量の使用は原発性肺高血圧症に見ら
れる心不全をも改善することが予想できる。従来の血管
拡張剤は、肺動脈選択性に欠け、過度の血圧低下や浮腫
を招いたり、また、強心剤には心拍数増加や催不整脈作
用などの問題がある。
と、MCI-154の低容量の使用は原発性肺高血圧症に見ら
れる心不全をも改善することが予想できる。従来の血管
拡張剤は、肺動脈選択性に欠け、過度の血圧低下や浮腫
を招いたり、また、強心剤には心拍数増加や催不整脈作
用などの問題がある。
【００３７】従って、従来の治療法である血管拡張薬や
強心薬にくらべ１剤で有用な効果を兼ね備えていると思
われ、新たな治療法となりうることが明らかである。
強心薬にくらべ１剤で有用な効果を兼ね備えていると思
われ、新たな治療法となりうることが明らかである。
【００３８】
【発明の効果】本発明によれば、強心作用を有すること
が知られていた特定のフェニルピリダジノン誘導体の新
たな用途を提供することができ、さらに詳細には、肺高
血圧症に対する新たな治療及び／または予防剤を提供す
ることが可能である。
が知られていた特定のフェニルピリダジノン誘導体の新
たな用途を提供することができ、さらに詳細には、肺高
血圧症に対する新たな治療及び／または予防剤を提供す
ることが可能である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC29 DD12 EE01
4C086 AA01 AA02 BC42 GA07 GA08
MA01 MA04 MA22 MA23 MA31
MA35 MA37 MA41 MA43 MA52
MA60 MA66 NA14 ZA36 ZA42
ZA59
Claims (10)
- 【請求項１】 下記一般式（１）または（２） 【化１】 （上記一般式（１）及び（２）中、R1及びR2はそれぞれ
独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アミ
ノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、トリフル
オロメチル基、アシルアミノ基またはアルコキシ基を表
し、R3は水素原子、アシル基またはアルキル基を表し、
R4はその環上に置換基を有していても良い５員環または
６員環の複素環を表す。）で表されるフェニルピリダジ
ノン誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もし
くはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とす
る肺高血圧症の治療及び／または予防薬。 - 【請求項２】 有効成分が、下記一般式（３） 【化２】 （上記式中、Aは１から３個の窒素原子を含む５員環ま
たは６員環の複素環基を表し、その環上にアルキル基、
シアノ基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、アルキル
アミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、カル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基及びカルバモイル
基から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していても
良い。）で表されるフェニルピリダジノン誘導体もしく
はその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒
和物であることを特徴とする請求項１記載の治療及び／
または予防薬。 - 【請求項３】 有効成分が、請求項１に記載の一般式
（１）または（２）において、R1、R2及びR3がそれぞれ
独立して、水素原子、メチル基またはエチル基で表さ
れ、R4が２−ピリジル基、４―ピリジル基、２−ピリミ
ジル基または４−キノリル基で表される化合物であるこ
とを特徴とする請求項１または２に記載の治療及び／ま
たは予防薬。 - 【請求項４】 有効成分が、請求項２に記載の一般式
（３）において、Aが４−ピリジル基である化合物であ
ることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の
治療及び／または予防薬。 - 【請求項５】 肺高血圧症が、原発性肺高血圧症である
ことを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の治
療及び／または予防薬。 - 【請求項６】 さらに心不全を伴った患者に投与するこ
とを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の治療
及び／または予防薬。 - 【請求項７】 下記一般式（１）または（２） 【化３】 （上記一般式（１）及び（２）中、R1及びR2はそれぞれ
独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アミ
ノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、トリフル
オロメチル基、アシルアミノ基またはアルコキシ基を表
し、R3は水素原子、アシル基またはアルキル基を表し、
R4はその環上に置換基を有していても良い５員環または
６員環の複素環を表す。）で表されるフェニルピリダジ
ノン誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もし
くはそれらの溶媒和物を有効成分とすることを特徴とす
る肺動脈を選択的に増加させる薬剤。 - 【請求項８】 有効成分が、下記一般式（３） 【化４】 （上記式中、Aは１から３個の窒素原子を含む５員環ま
たは６員環の複素環基を表し、その環上にアルキル基、
シアノ基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、アルキル
アミノ基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、カル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基及びカルバモイル
基から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していても
良い。）で表されるフェニルピリダジノン誘導体もしく
はその塩、またはそれらの水和物もしくはそれらの溶媒
和物であることを特徴とする請求項７記載の薬剤。 - 【請求項９】 有効成分が、請求項１に記載の一般式
（１）または（２）において、R1、R2及びR3がそれぞれ
独立して、水素原子、メチル基またはエチル基で表さ
れ、R4が２−ピリジル基、４―ピリジル基、２−ピリミ
ジル基または４−キノリル基で表される化合物であるこ
とを特徴とする請求項７または８に記載の薬剤。 - 【請求項１０】 有効成分が、請求項２に記載の一般式
（３）において、Aが４−ピリジル基である化合物であ
ることを特徴とする請求項７から９のいずれかに記載の
薬剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001306784A JP2003113084A (ja) | 2001-10-02 | 2001-10-02 | 肺高血圧症の治療及び／または予防薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001306784A JP2003113084A (ja) | 2001-10-02 | 2001-10-02 | 肺高血圧症の治療及び／または予防薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003113084A true JP2003113084A (ja) | 2003-04-18 |
Family
ID=19126366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001306784A Pending JP2003113084A (ja) | 2001-10-02 | 2001-10-02 | 肺高血圧症の治療及び／または予防薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003113084A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7786119B2 (en) | 2004-04-01 | 2010-08-31 | Cardiome Pharma Corp. | Drug conjugates of ion channel modulating compounds |
-
2001
- 2001-10-02 JP JP2001306784A patent/JP2003113084A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7786119B2 (en) | 2004-04-01 | 2010-08-31 | Cardiome Pharma Corp. | Drug conjugates of ion channel modulating compounds |
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