JPH03215426A - 血糖上昇抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は膵臓の機能障害に基づく血糖上昇に対する進行
予防あるいは治療を目的とした１−フェニル−３−メチ
ル−２−ビラゾリンー５−オンを有効成分とする血糖上
昇抑制剤に関するものである。

［従来技術およびその問題点］ 糖尿病は年々増大の一途をたどる近代病の一つで、副作
用が少なく適法が容易で、かつ有効な治療剤の開発が盛
んに行われている。

一方、糖尿病の発症と活性酸素との関わりについては近
年多くの研究が進み、両者には密接な関係があることが
明らかにされつつある。すなわち、糖尿病の発症機構の
一つに血糖値（血中グルコース濃度を表わす）の降下因
子として重要なインスリンを産生分泌する膵ランゲルハ
ンス島の細胞破壊が挙げられる。この細胞破壊の原因と
して、生体内代謝物や外部由来の活性酸素であるスーパ
ーオキシド（０２つあるいは、０２−がさらに酸化力の
強い形となったヒドロキシラジカル（ＯＨ’）による膜
の脂質過酸化が重要であると考えられている田本臨床，
　４６，　１２０　（１９８８）　）。この糖尿病が進
展し慢性化すると、動脈硬化症を引き起こし、脳梗塞や
心筋梗塞などの重篤な循環障害を合併することもある（
日本臨床，　４６，　１１３　（１９８８）　）。

この様な事実から、活性酸素による膜の脂質過酸化を抑
制し、膵ランゲルハンス島の細胞破壊を予防することは
糖尿病の進展・慢性化あるいは本疾患に基づく合併症を
予防しうるものと期待されているが、まだ実用化に至っ
たものはない。

本発明者らは、先に次式（ＩＩ　） Ｒ１ （式中、Ｒ１は水素原子、アリール基、炭素数１〜５の
アルキル基または総炭素数３〜６のアルコキシ力ルポニ
ルアルキル基を表わし；Ｒ２は水素原子、アノールオキ
シ基、アリールメルカブト基、炭素数１〜５のアルキル
基または炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表わし
；あるいはＲ１およびＲ２は、共同して炭素数３〜５の
アルキレン基を表わし；Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５
のアルキル基または炭素数５〜７のシクロアルキル基、
炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナ
フチル基または非置換基の、または炭素数１〜５のアル
キル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３の
ヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシ力
ルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカブト基、炭
素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジア
ルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基
、カルボニル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミン
基およびアセトアミド基がらなる群から選ばれる同一若
しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基
を表わす。）で示されるピラゾロン誘導体が強力な脂質
過酸化抑制作井を有すること、そして活性酸素による脂
質過酸化が主因をなす虚血性脳機能障害に対し保護作用
を示すことを実際の病態モデルによって見い出した（特
開昭６１−２６３９１７号及び特特開昭６２−１０８８
１４号公報）。

さらに本発明者らは活性酸素ＯＨ’による膵ランゲルハ
ンス島の細胞破壊に基づく血糖上昇に対するピラゾロン
誘導体の保護効果について、アロキサン血糖上昇モデル
（バイオケミカル　ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），　２５．　１
０８５（１９７６））を用いて検討したところ、次式（
Ｉ）：で示される１−メチル−３−フェニル−２−ビラ
ゾリンー５一オンが前記（ＩＩ　）式で示されるピラゾ
ロン誘導体の中では最も強力な血糖上昇抑制作用を示し
、さらに代表的なＯＨ’捕捉剤であるマンニトールより
優れていることを見い出し、本発明を完成するに至った
。

［発明の構成］ 本発明の血糖上昇抑制剤は１−フェニル−３−メチル−
２−ビラゾリンー５一オン（以下、Ｆ本化合物」と略す
こともある。）またはその薬学的に許容されうるその塩
を有効成分とすることを特徴とするものである。

本発明に用いる本化合物の塩のうち薬学的に許容される
ものとしては、具体的には特開昭６２−１０８８１４号
公報に記載のものが挙げられる。即ち、塩酸、硫酸、臭
化水素酸、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、
ｐ−　トルエンスルポン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸
、グルコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸
、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、
ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシ
ウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，　Ｎ−ビス（
ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノー２−メチ
ル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチル
グルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンとの塩が挙げら
れる。

また、本発明に用いる本化合物の合成法については、合
目的な任意の方法で合成することができ、好ましい方法
の一つとしては特開昭６２−１０８８１４号公報に収載
されているものが挙げられる。

本化合物を臨床に応用するに際し、経口的に用いる場合
は、成人に対し１回、本化合物として１〜１００ｍｇを
１日１〜３回投与するのが好ましく、静脈内注射の場合
には１回、本化合物として０．０１〜１０ｍｇを１日２
〜５回投与またはこれらの用量を点滴持続注入するのが
好ましく、また、直腸内投与の場合には、１回、本化合
物として１〜１００ｍｇを１日１〜３回投与するのが好
ましい。また、以上の投与量は年齢、病態、症状により
適宜増減することが更に好ましい。

また、経口あるいは直腸内投与の場合は、徐放化製剤と
して用いてもよい。

製剤化に関しては、本化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩の一種または二種以上を、通常用いられる製剤用
担体、賦形剤その他の添加物を含む組成物として使用す
るのが普通である。製剤用担体は固体でも液体でもよく
、固体担体の例としては乳糖、白陶土（カオリン）、シ
ヨ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天
、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられる
。

液状の担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花
生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール
、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等が
挙げられる。

種々の剤型をとることができ、固体担体を用いる場合は
、錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤ま
たはトローチ剤とすることができる。固体担体の量は広
範に変えることができるが好ましくは約１ｍｇ〜約１ｇ
とする。

液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳液、秋ゼラチ
ンカプセル、更にアンプル入りのような滅菌注射液また
は水性もしくは非水性の懸濁液とすることができる。

また、本化合物をシクロデキストリン包接体またはりポ
ゾーム中に入れる等の操作をして用いることもできる。

［発明の効果］ 本発明の１−フエニル−３−メチル−２−ビラゾリンー
５−オンは、優れた血糖上昇抑制作用を有し、糖尿病の
進展・慢性化防止あるいはこれに伴う循環障害（動脈硬
化、脳梗塞、心筋梗塞）の予防薬として有用である。

［発明の実施例］ 以下、実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明するが
、これは本発明の範囲を何ら制限するものではない。

合成例 ｌ−フェニル−３−メチル−２−ビラゾリンー５一オン
の合成 エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及
びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流撹
拌した。放冷後、析出した結晶を枦取し、エタノールよ
り再結晶して表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として
得た。

融点．　１２７．５〜１２８．５°Ｃ 実施例１ 体重約３００ｇのウィスター（Ｗｉｓｔｅｒ）系雄性ラ
ットを１８時間絶食した後、アロキサン４０　ｍｇ／ｋ
ｇを静脈内投与した。この時、本化合物の１−フェニル
ー３−メチル−２−ビラゾリンー５−オン１０　〜１０
０ｍｇ／ｋｇ　（１規定の水酸化ナトリウムに溶解後、
等量の１規定塩酸で中和し、生理食塩水にて１　ｍｌ／
ｋｇとなるように調製）または脂質過酸化抑制作用を有
するマンニトールを１００及び３００　ｍｇ／ｋｇ　（
生理食塩水にて１　ｍｌ／ｋｇとなるように調製）をア
ロキサンの投与直前にそれぞれ静脈内投与した。アロキ
サン投与１、３及び７日後に、それぞれ尾静脈より血液
５０　．１を採取し、３０００　ｒ．ｐ．ｍ．にて１０
分間遠心分離した後、上清２０ｐ１を取り、酵素法（グ
ルコメッサー　ダイレクト：シノテスト商事株式会社）
により、試料中のグルコース含量を比色定量（島津ＵＶ
　−　７３０、測定波長５０００ｎｍ）　Ｌ、血糖値を
次式に従って算出した。

なお対照として、生理食塩水１　ｍｌ／ｋｇのみを静脈
内投与した系を用いた。

以上の結果を下記表−１に示す。

アロキサンを投与したラソトの血中グルコース濃度ハ約
４３０〜４６０　ｍｇ／ｄｌで対照群のそれに比べて約
３．７倍もの高い値を示したが、アロキサンの投与直前
に本化合物を投与した系では、血中グルコース濃度の上
昇が抑制され、特に本化合物を３０〜１００ｍｇ／ｋｇ
投与した場合、対照群と同程度にまで血糖上昇が抑制さ
れた。

一方、脂質過酸化抑制剤として公知であるマンニトール
を投与した系においては、血糖上昇の抑制作用は認めら
れなかった。

以上の結果から、アロキサン血糖上昇モデルに対する本
化合物の血糖上昇抑制作用は大きく、その効果は本化合
物と同様に脂質過酸化抑制作用を有するものとして知ら
れるマンニトールよりもはるかに優れていた。

製剤例１ （１）錠剤 下記成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠
した。

本化合物の有効成分　　　　　　　１０　　ｍｇ結晶セ
ルロース　　　　　　　　　２１　　ｍｇコーンスター
チ　　　　　　　　　　３３　　ｍｇ乳糖　　　　　　
　　　　　　　　６５　　ｍｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　１．３　ｍｇ（２）軟カプセル剤 下記成分を常法にしたがって混合し、軟カプセルに充填
した。

本化合物の有効成分　　　　　　　１０　　ｍｇオリー
ブ油　　　　　　　　　　　１０５　　ｍｇレシチン　
　　　　　　　　　　　　６．５　ｍｇ（３）下記成分
を常法にしたがって混合して１　ｍｌアンプルを調製し
た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる１−フエニル−３−メチル−２−ピラゾリ
   ン−５−オンまたは薬学的に許容されうるその塩を有効
   成分とする血糖上昇抑制剤。