JP2003096076A - ナフチリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 Ｏ−アシル保護基の脱保護を起こさずに、
一般式（３） （式中、Ｒ¹は低級アルキル基を表わし、Ｒ²およびＲ³
は、低級アルキル基または置換されていてもよいフェニ
ル基を表わす。）で示されるナフチリジン誘導体を製造
する方法を提供すること。 【解決手段】一般式（１） （式中、Ｒ¹およびＲ²は上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（２） （式中、Ｒ³は上記と同一の意味を表わし、Ｘは、塩素
原子または臭素原子を表わす。）で示されるハロ炭酸エ
ステルとを、脱水剤の存在下に反応させることを特徴と
する一般式（３）で示されるナフチリジン誘導体の製造
方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ナフチリジン誘導
体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般式（４） （式中、Ｒ¹およびＲ⁴はそれぞれ独立して、低級アルキ
ル基を表わす。）で示されるナフチリジン化合物は、医
薬中間体として有用であり（例えばＷＯ００／０９５０
５号公報等）、その合成中間体として、一般式（５） （式中、Ｒ¹は上記と同一の意味を表わし、Ｒ³は低級ア
ルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わ
す。）で示される化合物が知られている。

【０００３】かかる一般式（５）で示される化合物は、
アニリン誘導体と反応させた後、濃塩酸およびパラジウ
ム／炭素の存在下に水素で還元処理して、Ｏ−ベンジル
保護基を脱保護することにより、上記一般式（４）で示
される化合物に導かれるが、パラジウム／炭素の使用量
が比較的多く、必ずしも工業的な観点からは、十分満足
し得るものとは言えなかった。

【０００４】一方で、脱保護が比較的容易なＯ−保護基
として、アシル基があり、該アシル基で保護された前記
一般式（５）で示される化合物に対応する化合物とし
て、下記一般式（３） （式中、Ｒ¹およびＲ³は上記と同一の意味を表わし、Ｒ
²は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニ
ル基を表わす。）で示されるナフチリジン誘導体が挙げ
られるが、かかる一般式（３）で示される化合物は、そ
の合成中に、Ｏ−アシル保護基の脱保護が起こり、一般
式（６） （式中、Ｒ¹およびＲ³は上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物を副生しやすいため、工業的な観点か
ら、かかる一般式（６）で示される化合物の副生を抑制
した一般式（３）で示されるナフチリジン誘導体の製造
方法の開発が望まれていた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】このような状況のも
と、本発明者は、上記一般式（６）で示される化合物の
副生を抑制した上記一般式（３）で示されるナフチリジ
ン誘導体の製造方法について鋭意検討したところ、一般
式（１） （式中、Ｒ¹は低級アルキル基を表わし、Ｒ²は低級アル
キル基または置換されていてもよいフェニル基を表わ
す。）で示される化合物と一般式（２） （式中、Ｒ³は、低級アルキル基または置換されていて
もよいフェニル基を表わし、Ｘは、塩素原子または臭素
原子を表わす。）で示されるハロ炭酸エステルとを反応
させて、目的とする上記一般式（３）で示される化合物
を製造する方法において、脱水剤の存在下に前記反応を
行うことにより、一般式（３）で示されるナフチリジン
誘導体の脱保護反応を抑制することができることを見出
し、本発明に至った。

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、一般
式（１） （式中、Ｒ¹は低級アルキル基を表わし、Ｒ²は低級アル
キル基または置換されていてもよいフェニル基を表わ
す。）で示される化合物と一般式（２） （式中、Ｒ³は、低級アルキル基または置換されていて
もよいフェニル基を表わし、Ｘは塩素原子または臭素原
子を表わす。）で示されるハロ炭酸エステルとを、脱水
剤の存在下に反応させることを特徴とする一般式（３） （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記と同一の意味を表わ
す。）で示されるナフチリジン誘導体の製造方法を提供
するものである。

【０００７】

【発明の実施の形態】一般式（１） で示される化合物（以下、化合物（１）と略記する。）
の式中、Ｒ¹は低級アルキル基を表わし、Ｒ²は低級アル
キル基または置換されていてもよいフェニル基を表わ
す。

【０００８】低級アルキル基としては、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ
る。置換されていてもよいフェニル基としては、無置換
のフェニル基のほか、例えば塩素原子等のハロゲン原
子、例えば上記した低級アルキル基等で置換された、例
えばｍ−クロロフェニル基、ｐ−トルイル基等が挙げら
れる。

【０００９】かかる化合物（１）としては、例えば１−
メチル−３−アミノ−４−［３−［３−（アセチルオキ
シ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１，８−ナフチリジン、１−エチル−３−アミ
ノ−４−［３−［３−（アセチルオキシ）プロポキシ］
フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−
ナフチリジン、１−（ｎ−プロピル）−３−アミノ−４
−［３−［３−（アセチルオキシ）プロポキシ］フェニ
ル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチ
リジン、１−（ｎ−ブチル）−３−アミノ−４−［３−
［３−（アセチルオキシ）プロポキシ］フェニル］−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン、１−メチル−３−アミノ−４−［３−［３−（プロ
ピオニルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−エチ
ル−３−アミノ−４−［３−［３−（プロピオニルオキ
シ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−プロピル）
−３−アミノ−４−［３−［３−（プロピオニルオキ
シ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−ブチル）−
３−アミノ−４−［３−［３−（プロピオニルオキシ）
プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン、

【００１０】１−メチル−３−アミノ−４−［３−［３
−（ピバロイルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１
−エチル−３−アミノ−４−［３−［３−（ピバロイル
オキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−プロピ
ル）−３−アミノ−４−［３−［３−（ピバロイルオキ
シ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−ブチル）−
３−アミノ−４−［３−［３−（ピバロイルオキシ）プ
ロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−１，８−ナフチリジン、１−メチル−３−アミノ−４
−［３−［３−（ベンゾイルオキシ）プロポキシ］フェ
ニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフ
チリジン、１−エチル−３−アミノ−４−［３−［３−
（ベンゾイルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−
（ｎ−プロピル）−３−アミノ−４−［３−［３−（ベ
ンゾイルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ
−ブチル）−３−アミノ−４−［３−［３−（ベンゾイ
ルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、

【００１１】１−メチル−３−アミノ−４−［３−［３
−（ｍ−クロロベンゾイルオキシ）プロポキシ］フェニ
ル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチ
リジン、１−エチル−３−アミノ−４−［３−［３−
（ｍ−クロロベンゾイルオキシ）プロポキシ］フェニ
ル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチ
リジン、１−（ｎ−プロピル）−３−アミノ−４−［３
−［３−（ｍ−クロロベンゾイルオキシ）プロポキシ］
フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−
ナフチリジン、１−（ｎ−ブチル）−３−アミノ−４−
［３−［３−（ｍ−クロロベンゾイルオキシ）プロポキ
シ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，
８−ナフチリジン等が挙げられる。

【００１２】かかる化合物（１）は、例えばＷＯ９９／
４３６５９号公報記載の方法に準じて製造することがで
きる。

【００１３】一般式（２） で示されるハロ炭酸エステル（以下、ハロ炭酸エステル
（２）と略記する。）の式中、Ｒ³は、低級アルキル基
または置換されていてもよいフェニル基を表わし、低級
アルキル基および置換されていてもよいフェニル基とし
ては、上記したものと同様のものが挙げられる。また、
上記一般式（２）の式中、Ｘは、塩素原子または臭素原
子を表わす。

【００１４】かかるハロ炭酸エステル（２）としては、
例えばクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭
酸イソプロピル、クロロ炭酸フェニル等のクロロ炭酸エ
ステル、例えばブロモ炭酸フェニル等のブロモ炭酸エス
テルが挙げられ、その使用量は、化合物（１）に対し
て、通常０．９モル倍以上、好ましくは１モル倍以上で
あり、上限は特にないが、経済的な面を考慮すると、１
０モル倍以下、好ましくは５モル倍以下である。また、
本反応の反応液をそのまま次工程に用いる場合であっ
て、該反応液中に残存するハロ炭酸エステル（２）が次
工程に悪影響を及ぼすときは、次工程に影響を及ぼさな
い程度に、本反応後の反応液から、残存するハロ炭酸エ
ステル（２）を除去する必要があるため、本反応におけ
る化合物（１）に対するハロ炭酸エステル（２）の使用
量を、０．９〜１．５モル倍とすることが好ましい。

【００１５】本反応は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒
の存在下に行ってもよい。溶媒としては、本反応を阻害
しないものであれば特に制限なく、例えばトルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、
ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例え
ばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばアセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等
のケトン系溶媒等が挙げられ、なかでもエーテル系溶媒
およびエーテル系溶媒を含む混合溶媒が好ましく、とり
わけテトラヒドロフランおよびテトラヒドロフランを含
む混合溶媒が好ましい。溶媒を用いる場合のその使用量
は、化合物（１）に対して、通常０．５〜１０重量倍で
ある。

【００１６】本反応は、脱水剤の存在下に実施すること
が重要であり、脱水剤としては、例えばモレキュラーシ
ーブス等が挙げられる。その使用量は、化合物（１）に
対して、通常０．０５〜１重量倍である。

【００１７】本反応は、通常化合物（１）と脱水剤の混
合物に、ハロ炭酸エステル（２）を加えることにより実
施される。反応温度は、通常−１０℃〜反応液の還流温
度の範囲、好ましくは１５℃〜反応液の還流温度の範
囲、さらに好ましくは３０〜反応液の還流温度の範囲で
ある。

【００１８】反応終了後、例えば反応液から、脱水剤等
の不溶分を濾別した後、水および必要に応じて水に不溶
の有機溶媒を加え、分液処理することにより、一般式
（３） （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記と同一の意味を表わ
す。）で示されるナフチリジン誘導体（以下、ナフチリ
ジン誘導体（３）と略記する。）を含む有機層が得ら
れ、該有機層を濃縮処理することにより、ナフチリジン
誘導体（３）を取り出すことができる。取り出したナフ
チリジン誘導体（３）は、例えば再結晶、カラムクロマ
トグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製して
もよい。水に不溶の有機溶媒としては、例えばトルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベン
ゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒
等が挙げられ、その使用量は制限されない。また、脱水
剤等の不溶分を濾別した後の反応液や前記有機層をその
まま次工程に用いてもよい。

【００１９】かくして得られるナフチリジン誘導体
（３）としては、例えば１−メチル−３−メトキシカル
ボニルアミノ−４−［３−［３−（アセチルオキシ）プ
ロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−１，８−ナフチリジン、１−エチル−３−メトキシカ
ルボニルアミノ−４−［３−［３−（アセチルオキシ）
プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−プロピル）−３
−メトキシカルボニルアミノ−４−［３−［３−（アセ
チルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−ブ
チル）−３−メトキシカルボニルアミノ−４−［３−
［３−（アセチルオキシ）プロポキシ］フェニル］−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン、１−メチル−３−エトキシカルボニルアミノ−４−
［３−［３−（アセチルオキシ）プロポキシ］フェニ
ル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチ
リジン、１−エチル−３−エトキシカルボニルアミノ−
４−［３−［３−（アセチルオキシ）プロポキシ］フェ
ニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフ
チリジン、１−（ｎ−プロピル）−３−エトキシカルボ
ニルアミノ−４−［３−［３−（アセチルオキシ）プロ
ポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−ブチル）−３−エト
キシカルボニルアミノ−４−［３−［３−（アセチルオ
キシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−１，８−ナフチリジン、

【００２０】１−メチル−３−イソプロポキシカルボニ
ルアミノ−４−［３−［３−（アセチルオキシ）プロポ
キシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
１，８−ナフチリジン、１−エチル−３−イソプロポキ
シカルボニルアミノ−４−［３−［３−（アセチルオキ
シ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−プロピル）
−３−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−［３−
［３−（アセチルオキシ）プロポキシ］フェニル］−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン、１−（ｎ−ブチル）−３−イソプロポキシカルボニ
ルアミノ−４−［３−［３−（アセチルオキシ）プロポ
キシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
１，８−ナフチリジン、１−メチル−３−フェノキシカ
ルボニルアミノ−４−［３−［３−（アセチルオキシ）
プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン、１−エチル−３−フェノキ
シカルボニルアミノ−４−［３−［３−（アセチルオキ
シ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−プロピル）
−３−フェノキシカルボニルアミノ−４−［３−［３−
（アセチルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−
（ｎ−ブチル）−３−フェノキシカルボニルアミノ−４
−［３−［３−（アセチルオキシ）プロポキシ］フェニ
ル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチ
リジン、

【００２１】１−メチル−３−メトキシカルボニルアミ
ノ−４−［３−［３−（プロピオニルオキシ）プロポキ
シ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，
８−ナフチリジン、１−エチル−３−メトキシカルボニ
ルアミノ−４−［３−［３−（プロピオニルオキシ）プ
ロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−プロピル）−３−
メトキシカルボニルアミノ−４−［３−［３−（プロピ
オニルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−
ブチル）−３−メトキシカルボニルアミノ−４−［３−
［３−（プロピオニルオキシ）プロポキシ］フェニル］
−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン、１−メチル−３−エトキシカルボニルアミノ−４−
［３−［３−（プロピオニルオキシ）プロポキシ］フェ
ニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフ
チリジン、１−エチル−３−エトキシカルボニルアミノ
−４−［３−［３−（プロピオニルオキシ）プロポキ
シ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，
８−ナフチリジン、１−（ｎ−プロピル）−３−エトキ
シカルボニルアミノ−４−［３−［３−（プロピオニル
オキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−ブチ
ル）−３−エトキシカルボニルアミノ−４−［３−［３
−（プロピオニルオキシ）プロポキシ］フェニル］−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン、

【００２２】１−メチル−３−イソプロポキシカルボニ
ルアミノ−４−［３−［３−（プロピオニルオキシ）プ
ロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−１，８−ナフチリジン、１−エチル−３−イソプロポ
キシカルボニルアミノ−４−［３−［３−（プロピオニ
ルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−プロ
ピル）−３−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−
［３−［３−（プロピオニルオキシ）プロポキシ］フェ
ニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフ
チリジン、１−（ｎ−ブチル）−３−イソプロポキシカ
ルボニルアミノ−４−［３−［３−（プロピオニルオキ
シ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１，８−ナフチリジン、１−メチル−３−フェ
ノキシカルボニルアミノ−４−［３−［３−（プロピオ
ニルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−エチル−
３−フェノキシカルボニルアミノ−４−［３−［３−
（プロピオニルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１
−（ｎ−プロピル）−３−フェノキシカルボニルアミノ
−４−［３−［３−（プロピオニルオキシ）プロポキ
シ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，
８−ナフチリジン、１−（ｎ−ブチル）−３−フェノキ
シカルボニルアミノ−４−［３−［３−（プロピオニル
オキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−１，８−ナフチリジン、

【００２３】１−メチル−３−メトキシカルボニルアミ
ノ−４−［３−［３−（ピバロイルオキシ）プロポキ
シ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，
８−ナフチリジン、１−エチル−３−メトキシカルボニ
ルアミノ−４−［３−［３−（ピバロイルオキシ）プロ
ポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−プロピル）−３−メ
トキシカルボニルアミノ−４−［３−［３−（ピバロイ
ルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−ブチ
ル）−３−メトキシカルボニルアミノ−４−［３−［３
−（ピバロイルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１
−メチル−３−エトキシカルボニルアミノ−４−［３−
［３−（ピバロイルオキシ）プロポキシ］フェニル］−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン、１−エチル−３−エトキシカルボニルアミノ−４−
［３−［３−（ピバロイルオキシ）プロポキシ］フェニ
ル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチ
リジン、１−（ｎ−プロピル）−３−エトキシカルボニ
ルアミノ−４−［３−［３−（ピバロイルオキシ）プロ
ポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−ブチル）−３−エト
キシカルボニルアミノ−４−［３−［３−（ピバロイル
オキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−１，８−ナフチリジン、

【００２４】１−メチル−３−イソプロポキシカルボニ
ルアミノ−４−［３−［３−（ピバロイルオキシ）プロ
ポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
１，８−ナフチリジン、１−エチル−３−イソプロポキ
シカルボニルアミノ−４−［３−［３−（ピバロイルオ
キシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−プロピ
ル）−３−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−［３
−［３−（ピバロイルオキシ）プロポキシ］フェニル］
−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン、１−（ｎ−ブチル）−３−イソプロポキシカルボニ
ルアミノ−４−［３−［３−（ピバロイルオキシ）プロ
ポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
１，８−ナフチリジン、１−メチル−３−フェノキシカ
ルボニルアミノ−４−［３−［３−（ピバロイルオキ
シ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１，８−ナフチリジン、１−エチル−３−フェ
ノキシカルボニルアミノ−４−［３−［３−（ピバロイ
ルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−プロ
ピル）−３−フェノキシカルボニルアミノ−４−［３−
［３−（ピバロイルオキシ）プロポキシ］フェニル］−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン、１−（ｎ−ブチル）−３−フェノキシカルボニルア
ミノ−４−［３−［３−（ピバロイルオキシ）プロポキ
シ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，
８−ナフチリジン、

【００２５】１−メチル−３−フェノキシカルボニルア
ミノ−４−［３−［３−（ベンゾイルオキシ）プロポキ
シ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，
８−ナフチリジン、１−エチル−３−フェノキシカルボ
ニルアミノ−４−［３−［３−（ベンゾイルオキシ）プ
ロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−プロピル）−３−
フェノキシカルボニルアミノ−４−［３−［３−（ベン
ゾイルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−
ブチル）−３−フェノキシカルボニルアミノ−４−［３
−［３−（ベンゾイルオキシ）プロポキシ］フェニル］
−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン、

【００２６】１−メチル−３−メトキシカルボニルアミ
ノ−４−［３−［３−（ｍ−クロロベンゾイルオキシ）
プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン、１−エチル−３−メトキシ
カルボニルアミノ−４−［３−［３−（ｍ−クロロベン
ゾイルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−
プロピル）−３−メトキシカルボニルアミノ−４−［３
−［３−（ｍ−クロロベンゾイルオキシ）プロポキシ］
フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−
ナフチリジン、１−（ｎ−ブチル）−３−メトキシカル
ボニルアミノ−４−［３−［３−（ｍ−クロロベンゾイ
ルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−メチル−３
−エトキシカルボニルアミノ−４−［３−［３−（ｍ−
クロロベンゾイルオキシ）プロポキシ］フェニル］−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン、１−エチル−３−エトキシカルボニルアミノ−４−
［３−［３−（ｍ−クロロベンゾイルオキシ）プロポキ
シ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，
８−ナフチリジン、１−（ｎ−プロピル）−３−エトキ
シカルボニルアミノ−４−［３−［３−（ｍ−クロロベ
ンゾイルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ
−ブチル）−３−エトキシカルボニルアミノ−４−［３
−［３−（ｍ−クロロベンゾイルオキシ）プロポキシ］
フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−
ナフチリジン、

【００２７】１−メチル−３−イソプロポキシカルボニ
ルアミノ−４−［３−［３−（ｍ−クロロベンゾイルオ
キシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−エチル−３−イ
ソプロポキシカルボニルアミノ−４−［３−［３−（ｍ
−クロロベンゾイルオキシ）プロポキシ］フェニル］−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン、１−（ｎ−プロピル）−３−イソプロポキシカルボ
ニルアミノ−４−［３−［３−（ｍ−クロロベンゾイル
オキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−ブチ
ル）−３−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−［３
−［３−（ｍ−クロロベンゾイルオキシ）プロポキシ］
フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−
ナフチリジン、１−メチル−３−フェノキシカルボニル
アミノ−４−［３−［３−（ｍ−クロロベンゾイルオキ
シ）プロポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−
オキソ−１，８−ナフチリジン、１−エチル−３−フェ
ノキシカルボニルアミノ−４−［３−［３−（ｍ−クロ
ロベンゾイルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン、１−
（ｎ−プロピル）−３−フェノキシカルボニルアミノ−
４−［３−［３−（ｍ−クロロベンゾイルオキシ）プロ
ポキシ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
１，８−ナフチリジン、１−（ｎ−ブチル）−３−フェ
ノキシカルボニルアミノ−４−［３−［３−（ｍ−クロ
ロベンゾイルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン等が挙
げられる。

【００２８】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。な
お、分析は高速液体クロマトグラフィ（以下、ＬＣと略
記する。）によりおこなった。

【００２９】実施例１ １−（ｎ−ブチル）−３−アミノ−４−［３−［３−
（アセチルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン４７．０
ｇ、モレキュラーシーブス４Ａ７．０５ｇおよびテトラ
ヒドロフラン１８１ｇからなる混合物を、内温４０℃に
昇温、同温度で、クロロ炭酸フェニル２６．９ｇを加
え、９時間攪拌、反応させた。反応終了後の反応液中の
１−（ｎ−ブチル）−３−フェノキシカルボニルアミノ
−４−［３−［３−（アセチルオキシ）プロポキシ］フ
ェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナ
フチリジンのＬＣ面積百分率値は、９６．０％、アセチ
ル保護基が脱離した化合物のＬＣ面積百分率値は、０．
１５％であった。

【００３０】反応液を室温まで冷却し、モレキュラーシ
ーブス等の不溶分を濾別した。濾過残をトルエン８６ｇ
で洗浄し、洗浄液は濾液に加えた。洗浄液を混合した濾
液を、氷浴で冷却した５重量％炭酸水素ナトリウム水溶
液４７０ｇに加え、十分攪拌後、分液処理し、油層を得
た。得られた油層を、水４７０ｇで２回洗浄した後、全
量が１２５ｇとなるまで、減圧条件下で、該油層を濃縮
し、トルエン１６ｇを加えた。この濃縮液を、内温５０
℃で、ヘキサン２７９ｇおよびトルエン５９．２ｇから
なる混合液に、１時間かけて加え、４時間かけて内温０
℃まで冷却、０℃で１時間保持した。析出した結晶を濾
取、濾取した結晶をヘキサンで洗浄し、減圧条件下で乾
燥し、１−（ｎ−ブチル）−３−フェノキシカルボニル
アミノ−４−［３−［３−（アセチルオキシ）プロポキ
シ］フェニル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，
８−ナフチリジンの結晶５８．７ｇを得た。取得率：９
６．５％。

【００３１】比較例１ １−（ｎ−ブチル）−３−アミノ−４−［３−［３−
（アセチルオキシ）プロポキシ］フェニル］−１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン５．０
ｇ、テトラヒドロフラン２５ｍＬおよびクロロ炭酸フェ
ニル１．９１ｇからなる混合物を、内温４０℃で８．５
時間攪拌、反応させた。反応終了後の反応液中のアセチ
ル保護基が脱離した化合物のＬＣ面積百分率値は、１．
６％であった。

【００３２】

【発明の効果】本発明によれば、アシル保護基が脱離し
た化合物の副生を抑制し、目的とするナフチリジン誘導
体を得ることができるため、工業的に有利である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ04 KK01 LL01 PP03 QQ04

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） （式中、Ｒ¹は低級アルキル基を表わし、Ｒ²は低級アル
   キル基または置換されていてもよいフェニル基を表わ
   す。）で示される化合物と一般式（２） （式中、Ｒ³は、低級アルキル基または置換されていて
   もよいフェニル基を表わし、Ｘは、塩素原子または臭素
   原子を表わす。）で示されるハロ炭酸エステルとを、脱
   水剤の存在下に反応させることを特徴とする一般式
   （３） （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記と同一の意味を表わ
   す。）で示されるナフチリジン誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】脱水剤が、モレキュラーシーブスである請
   求項１に記載のナフチリジン誘導体の製造方法。