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JP2002543184A - 新規化合物 - Google Patents

新規化合物

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Publication number
JP2002543184A
JP2002543184A JP2000615388A JP2000615388A JP2002543184A JP 2002543184 A JP2002543184 A JP 2002543184A JP 2000615388 A JP2000615388 A JP 2000615388A JP 2000615388 A JP2000615388 A JP 2000615388A JP 2002543184 A JP2002543184 A JP 2002543184A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
tert
group
mmol
pyridin
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000615388A
Other languages
English (en)
Inventor
リンスコーテン，マーセル
ポーラ，マグヌス
セヴェッソン，ペダー
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アストラゼネカ アクチボラグ filed Critical アストラゼネカ アクチボラグ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(I)の化合物、前記化合物の医薬用として許容しうる塩、前記化合物の医薬用として許容しうる溶媒和物、または前記塩の溶媒和物に関する。これらの化合物はカルボキシペプチダーゼUを阻害し、従ってカルボキシペプチダーゼUに関連した疾患の予防や処置に使用することができる。さらなる態様においては、本発明は、治療において使用するための本発明の化合物; このような新規化合物の製造法; 本発明の少なくとも１種の化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物を活性成分として含有する医薬用組成物; および上記医療用途向け医薬の製造において本発明の活性化合物を使用すること; に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、塩基性カルボキシペプチダーゼ(具体的にはカルボキシペプチダー
ゼU)を阻害する新規化合物および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、従っ
てカルボキシペプチダーゼUの阻害が有益であるような疾患の予防と処置に対し
て使用できる新規化合物と前記化合物の医薬用として許容しうる塩に関する。さ
らなる態様においては、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物; この
ような新規化合物の製造法; 本発明の少なくとも1種の化合物または前記化合物
の医薬用として許容しうる塩を活性成分として含有する医薬用組成物; および本
発明の活性化合物を上記医療用途のための医薬の製造において使用すること; に
関する。
【０００２】 発明の背景 フィブリン溶解は一連の酵素反応の結果であり、プラスミンによるフィブリン
の分解をもたらす。プラスミノゲンの活性化がフィブリン溶解における主要なプ
ロセスである。プラスミノゲンの開裂によるプラスミンの生成は、プラスミノゲ
ンアクチベータ〔組織タイプ(tissue-type)のプラスミノゲンアクチベータ(t-PA
)またはウロキナーゼタイプのプラスミノゲンアクチベータ(u-PA)〕によって達
成される。フィブリンの初期プラスミン分解でカルボキシ末端のリシン残基が生
成し、これらの残基がプラスミノゲンに対する高親和性の結合部位として作用す
る。フィブリンに結合したプラスミノゲンは、遊離のプラスミノゲンに比べては
るかに容易にプラスミンに活性化されるので、このメカニズムによりフィブリン
溶解の確実なフィードバック調整が可能となる。
【０００３】 フィブリン溶解に対する内生的阻害剤の１種がカルボキシペプチダーゼU(CPU)
である。CPUはさらに、血漿カルボキシペプチダーゼ、活性トロンビンにより活
性化可能なフィブリン溶解阻害剤(TAFIa)、カルボキシペプチダーゼR、および誘
導可能なカルボキシペプチダーゼ活性物質としても知られている。CPUは、凝集
・フィブリン溶解時において、蛋白質分解酵素(たとえばトロンビン、トロンビ
ン-トロンボモジュリン錯体、またはプラスミン)の作用によってその前駆体であ
るproCPUから形成される。CPUは、塩基性のアミノ酸をフィブリンフラグメント
のカルボキシ末端にて開裂する。カルボキシ末端リシンが消失することで、そし
てこれによりプラスミノゲンに対するリシン結合部位が消失することで、フィブ
リン溶解が阻害されるようになる。
【０００４】 カルボキシペプチダーゼUの有効な阻害剤は、プラスミノゲンに対するリシン
結合部位の消失を抑えることによって、またプラスミン形成の速度を高めること
によってフィブリン溶解を容易にすると考えられる。
【０００５】 2-メルカプトメチル-3-グアニジノエチルチオプロパン酸がカルボキシペプチ
ダーゼNの阻害剤として報告されている。ごく最近では、この化合物がCPUを阻害
することが示されている〔Hendriks, D. et al., Biochimica et Biophysica Ac
ta, 1034 (1990) 86-92〕。
【０００６】 グアニジノエチルメルカプトコハク酸がカルボキシペプチダーゼNの阻害剤と
して報告されている。ごく最近では、この化合物がCPUを阻害することが示され
ている〔Eaton, D. L., et al., The Journal of Biological Chemistry, 266 (
1991) 21833-21838〕。
【０００７】 発明の開示 驚くべきことに、式Iの化合物が、カルボキシペプチダーゼUの阻害剤として特
に有効であること、そしてこれにより、カルボキシペプチダーゼUの阻害が有益
であるような状態を処置または予防するための医薬として有用であることが見出
された。
【０００８】 従って本発明は、1つの態様においては、一般式I
【０００９】
【化８】
【００１０】 の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、またはかかる塩の
溶媒和物に関する。 上記式において、 R1は、アミノ、アミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ以上の塩基性基で
置換されたC1-C6アルキル; アミノ、アミジノ、および/またはグアニジノ等の1
つ以上の塩基性基で置換されたシクロアルキル; 少なくとも１つの窒素原子を含
んだヘテロシクリル; SまたはOから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含ん
でいて、アミノ、アミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ以上の塩基性基で
置換されたヘテロシクリル; あるいはアミノ、アミジノ、および/またはグアニ
ジノ等の1つ以上の塩基性基で置換されたアリールであり; R2は、H、アシル基、アシルアミノ基、アルキル基、アルキルカルバモイル基
、アルキルチオ基、アルコキシ基、アロイル基、アロイルアミノ基、アリールオ
キシ基、アリールチオ基、アミジノ基、アミノ基、アリール基、カルバモイル基
、カルボキシ基、シアノ基、シクロアルキル基、ホルミル基、グアニジノ基、ハ
ロゲン基、ヘテロシクリル、ヒドロキシ基、オキソ基、ニトロ基、チオール基、
Z2N-CO-O-基、ZO-CO-NZ-基、またはZ2N-CO-NZ-基であり; R3は、COOR5、SO(OR5)、SO3R5、P=O(OR5)2、B(OR5)2、P=OR5(OR5)、テトラゾ
ール、またはすべてのカルボン酸同配体(carboxylic acid isostere)であり; R4は、SH、S-CO-C1-C6アルキル、またはS-CO-アリールであり; R5は、H、C1-C6アルキル、またはアリールであり; R6は、HまたはC1-C6アルキルであり; Xは、O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR6SO2、SO2NR6、NR6CO、またはCONR6で
あり; YはC(Z)2であり; そして Zは、独立的にH、C1-C6アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロ
シクリルである。
【００１１】 本発明による好ましい化合物は、 R1が、アミノ、アミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ以上の塩基性基で
置換されたシクロアルキル; 少なくとも１つの窒素原子を含んだヘテロシクリル
; SまたはOから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいて、アミノ、ア
ミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ以上の塩基性基で置換されたヘテロシ
クリル; あるいはアミノ、アミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ以上の塩
基性基で置換されたアリールであり; R2が、H、アシル基、アシルアミノ基、アルキル基、アルキルカルバモイル基
、アルキルチオ基、アルコキシ基、アロイル基、アロイルアミノ基、アリールオ
キシ基、アリールチオ基、アミジノ基、アミノ基、アリール基、カルバモイル基
、カルボキシ基、シアノ基、シクロアルキル基、ホルミル基、グアニジノ基、ハ
ロゲン基、ヘテロシクリル、ヒドロキシ基、オキソ基、ニトロ基、チオール基、
Z2N-CO-O-基、ZO-CO-NZ-基、またはZ2N-CO-NZ-基であり; R3がCOOR5であり; R4が、SH、S-CO-C1-C6アルキル、またはS-CO-アリールであり; R5が、H、C1-C6アルキル、またはアリールであり; R6がHまたはC1-C6アルキルであり; Xが、O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR6SO2、SO2NR6、またはCONR6であり; YがC(Z)2であり; そして Zが、独立的にH、C1-C6アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロ
シクリルである; という場合の式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、
またはかかる塩の溶媒和物である。
【００１２】 本発明によるさらに好ましい化合物は、 R1が、アミノ、アミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ以上の塩基性基で
置換されたシクロアルキル; 少なくとも１つの窒素原子を含んだヘテロシクリル
; あるいはSまたはOから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいて、ア
ミノ、アミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ以上の塩基性基で置換された
ヘテロシクリルであり; R2が、H、C1-C3アルキル、アミノ、ハロゲン、またはヒドロキシであり; R3がCOOR5であり; R4が、SH、S-CO-C1-C6アルキル、またはS-CO-アリールであり; R5が、H、C1-C6アルキル、またはアリールであり; XがC(Z)2であり; YがC(Z)2であり; そして Zが、独立的にHまたはC1-C6アルキルである; という場合の式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、
またはかかる塩の溶媒和物である。
【００１３】 本発明によるさらに好ましい化合物は、 R1が、アミノ、アミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ以上の塩基性基で
置換されたシクロアルキル; あるいは少なくとも１つの窒素原子を含んだヘテロ
シクリルであり; R2が、H、F、またはC1アルキルであり; R3がCOOR5であり; R4が、SH、S-CO-C1-C6アルキル、またはS-CO-アリールであり; R5が、H、C1-C6アルキル、またはアリールであり; XがC(Z)2であり; YがC(Z)2であり; そして Zが、独立的にHまたはC1-C6アルキルである; という場合の式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、
またはかかる塩の溶媒和物である。
【００１４】 本発明による最も好ましい化合物は、 R1が、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、またはチア
ゾリルであり; R2が、H、F、またはC1アルキルであり; R3がCOOR5であり; R4がSHであり; R5がHであり; XがCHZであり; YがCHZであり; そして Zが、独立的にHまたはC1-C6アルキルである; という場合の式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、
またはかかる塩の溶媒和物である。
【００１５】 本明細書の本文と特許請求の範囲の全体にわたって下記の定義が適用されるも
のとする。 “塩基性基”とは、前記塩基性基の共役酸が約−5〜約25(好ましくは1〜15)の
pKaを有する場合の塩基性基を表わしている。
【００１６】 “カルボン酸同配体”とは、約−5〜約25(好ましくは1〜15)のpKaを有する酸
性基を表わしている。 “C1-C6アルキル”とは、鎖中に1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分
かれ鎖で、飽和または不飽和の、置換あるいは非置換のアルキル基を表わしてお
り、このとき前記アルキル基は、所望によりO、N、またはSから選ばれる1つ以上
のヘテロ原子が割り込んでいてもよい。前記アルキルの例としては、メチル、エ
チル、エテニル、エチニル、n-プロピル、イソプロピル、プロペニル、イソプロ
ペニル、プロピニル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ブテニル
、イソブテニル、ブチニル、ならびに直鎖および枝分かれ鎖のペンチルおよびヘ
キシルなどがあるが、これらに限定されない。
【００１７】 “C1-C3アルキル”とは、鎖中に1〜3個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分
かれ鎖で、飽和または不飽和の、置換あるいは非置換のアルキル基を表わしてお
り、このとき前記アルキル基は、所望によりO、N、またはSから選ばれる1つ以上
のヘテロ原子が割り込んでいてもよい。前記アルキルの例としては、メチル、エ
チル、エテニル、エチニル、n-プロピル、イソプロピル、プロペニル、イソプロ
ペニル、およびプロピニルなどがあるが、これらに限定されない。
【００１８】 “C1アルキル”とは、1個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキル基
を表わしている。前記アルキルの例としてはメチルがあるが、これに限定されな
い。
【００１９】 “C1-C6アルコキシ”とは、C1-C6アルキルが上記にて定義した通りである場合
のアルキル-O-基を表わしている。 “C1-C3アルコキシ”とは、C1-C3アルキルが上記にて定義した通りである場合
のアルキル-O-基を表わしている。
【００２０】 “ヘテロシクリル(hetrocyclyl)”とは、単環または多環中の原子の1つ以上が
炭素以外の元素(たとえば窒素、酸素、またはイオウ)である、置換もしくは非置
換で4員〜10員の単環系または多環系(特に、4員、5員、もしくは6員の芳香族複
素環基または脂肪族複素環基)を表わしており、アゼチジン基、フラン基、チオ
フェン基、ピロール基、ピロリン基、ピロリジン基、ジオキソラン基、オキサチ
オラン基、オキサゾラン(oxazolane)基、オキサゾール基、チアゾール基、イミ
ダゾール基、イミダゾリン基、イミダゾリジン基、ピラゾール基、ピラゾリン基
、ピラゾリジン基、イソオキサゾール基、イソチアゾール基、オキサジアゾール
基、フラザン基、トリアゾール基、チアジアゾール基、ピラン基、ピリジン基、
ピペリジン基、ジオキサン基、モルホリン基、ジチアン基、オキサチアン基、チ
オモルホリン基、ピリダジン基、ピリミジン基、ピラジン基、ピペラジン基、ト
リアジン基、チアジアジン基、ジチアジン基、アザインドール基、アザインドリ
ン基、インドール基、インドリン基、およびナフチリジン基などがあり(これら
に限定されない)、また前記基の全ての異性体も含まれるものとする。“アゼチ
ジニル”は、たとえば2-異性体と3-異性体を含むものとし、また“ピリジル”と
“ピペリジニル”は、たとえば2-異性体、3-異性体、および4-異性体を含むもの
とする。
【００２１】 “シクロアルキル”とは、3個、4個、5個、6個、または7個の炭素原子で構成
される、飽和もしくは不飽和で置換または非置換の非芳香環を表わしており、シ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、
シクロヘプテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキサジエニル基、およ
びシクロヘプタジエニル基などがあるが、これらに限定されない。
【００２２】 “ハロゲン”としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基が
ある。 “アリール”とは、置換または非置換のC6-C14芳香族炭化水素を表わしており
、フェニル、ナフチル、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、およ
びフルオレニルなどがあるが、これらに限定されない。
【００２３】 “アリールオキシ”とは、アリールが前記にて定義した通りである場合のアリ
ール-O-基を表わしている。 “アシル”とは、アルキルが前記にて定義した通りである場合のアルキル-CO-
基を表わしている。
【００２４】 “アロイル”とは、アリールが前記にて定義した通りである場合のアリール-C
O-基を表わしている。 “アルキルチオ”とは、アルキルが前記にて定義した通りである場合のアルキ
ル-S-基を表わしている。
【００２５】 “アリールチオ”とは、アリールが前記にて定義した通りである場合のアリー
ル-S-基を表わしている。 “アロイルアミノ”とは、アロイルとZが前記にて定義した通りである場合の
アロイル-N(Z)-基を表わしている。
【００２６】 “アシルアミノ”とは、アシルとZが前記にて定義した通りである場合のアシ
ル-N(Z)-基を表わしている。 “カルバモイル”とはH2N-CO-基を表わしている。
【００２７】 “アルキルカルバモイル”とは、Zが前記にて定義した通りである場合のZ2N-C
O-基を表わしている。 “置換された(substituted)”とは、1つ以上のアシル基、アシルアミノ基、ア
ルキル基、アルキルカルバモイル基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アロイル
基、アロイルアミノ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アミジノ基、アミ
ノ基、アリール基、カルバモイル基、カルボキシ基、シアノ基、シクロアルキル
基、ホルミル基、グアニジノ基、ハロゲン基、ヘテロシクリル、ヒドロキシ基、
オキソ基、ニトロ基、チオール基、チオ基、Z2N-CO-O-基、ZO-CO-NZ-基、または
Z2N-CO-NZ-基で置換されている、上記の“C1アルキル”基、“C1-C3アルキル”
基、“C1-C6アルキル”基、“シクロアルキル”基、“複素環”基、または“ア
リール”基を表わしている。
【００２８】 さらに、R4がメルカプトである式Iの化合物は、-S-S-結合を介して結びついて
いるダイマーの形態で存在してもよく、こうしたダイマーも本発明に含まれる。 単一のエナンチオマー、2種のエナンチオマーのラセミ混合物、および2種のエ
ナンチオマーの非等量混合物も本発明の範囲内に含まれる。理解しておかなけれ
ばならないことは、可能な全てのジアステレオマー形も本発明の範囲内に含まれ
るということである。さらに、式Iの化合物の生物学的機能を有する式Iの化合物
の誘導体(たとえばプロドラッグ)も本発明に含まれる。
【００２９】 式Iの化合物は、プロセス条件に応じて中性の塩または溶媒和物(たとえば水和
物)として得られ、これらの物質も全て本発明の範囲内である。 製造 本発明はさらに、一般式Iの化合物を製造するためのプロセスA〜Cを提供する
。
【００３０】 プロセスA R1、R3、R4、およびYが前記にて定義した通りであり、R2がHであり、そしてX
がC(Z)2である場合の一般式Iの化合物を製造するためのプロセスAは、下記の工
程を含む: a) 一般式II
【００３１】
【化９】
【００３２】 〔式中、R1は式Iに関して定義した通りであり、XはC(Z)2である〕の化合物(これ
らの化合物は市販されているか、あるいは公知の方法を使用して得ることができ
る)を、PPh3/CBr4、TosCl/ピリジン、または(CF3SO2)2O/TEA等の適切な試剤を使
用する標準的な条件下にて一般式III
【００３３】
【化１０】
【００３４】 (式中、Lは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート、またはトシル等の適切な
離脱基である)の化合物に転化させることができる。 b) 次いで、一般式IIIの化合物と一般式IV
【００３５】
【化１１】
【００３６】 (式中、R2とR3は式Iに関して定義した通りである)の化合物(これらの化合物は市
販されているか、あるいは公知の方法を使用して得ることができる)とを、K2CO3 やNaH等の適切な塩基の存在下にて標準的な条件下で反応させて、一般式Vの化合
物を得ることができる。
【００３７】
【化１２】
【００３８】 c) 次いで、R1とR3が式Iに関して定義した通りであり、XがC(Z)2であり、そ
してR2がHである場合の一般式Vの化合物を、Et2NH等の適切な塩基の存在下にて
標準的な条件下でホルムアルデヒドで処理することによって一般式VIの化合物に
転化させることができる。
【００３９】
【化１３】
【００４０】 d) 一般式VIの化合物はさらに、LDAやNaH等の適切な塩基の存在下にて標準的
な条件下で、一般式VII
【００４１】
【化１４】
【００４２】 (式中、R3とR5は式Iに関して定義した通りである)の化合物を一般式IIIのアルキ
ル化剤で処理して一般式VIIIの化合物を得ることによって製造することもできる
。
【００４３】
【化１５】
【００４４】 e) 次いで、一般式VIIIの化合物と適切なアルデヒドまたはケトンOC(Z)2とを
、KOtBu、LDA、またはNaH等の適切な塩基の存在下にて標準的な条件下で反応さ
せて一般式VIの化合物を得ることができる。
【００４５】
【化１６】
【００４６】 f) さらに、一般式VIの化合物と一般式IX
【００４７】
【化１７】
【００４８】 (式中、R5は、Ac、Bz、PMB、またはBn等の適切な保護基である)の化合物とを、
塩基を使用せずに、あるいは適切な塩基(たとえばNaOMe、NaH、またはトリエチ
ルアミン)の存在下にて、あるいはこれとは別にラジカル開始剤(たとえばAIBN)
の存在下にて標準的な条件下で反応させて、R1、R3、R4、およびYが式Iに関して
定義した通りであり、R2がHであり、そしてXがC(Z)2である場合の一般式Iの化合
物を得ることができる。
【００４９】 プロセスB R1、R2、R3、およびR4が式Iに関して定義した通りであり、YがCH2であり、そ
してXがO、S、SO、SO2、C(Z)2、またはN(Z)である場合の一般式Iの化合物を製造
するためのプロセスBは、下記の工程を含む: a) 一般式X
【００５０】
【化１８】
【００５１】 〔式中、R1は式Iに関して定義した通りであり、XはO、S、またはN(Z)である〕の
化合物と一般式XI
【００５２】
【化１９】
【００５３】 〔式中、R2とR3は式Iに関して定義した通りであり、Lは適切な離脱基(たとえば
クロロ基、ブロモ基、ヨード基、トリフラート基、またはトシラート基)である
〕のアルキル化剤とを、NaH、Ag2CO3、またはBu4NHSO4/NaOH等の適切な試剤を使
用する標準的な条件下で反応させて、一般式XIIの化合物を得る。
【００５４】
【化２０】
【００５５】 b) 次いで、一般式XIIの化合物と二酸化炭素とを、LDAやKHMDS等の適切な塩
基の存在下にて標準的な条件下で反応させて、一般式XIIIの化合物を得ることが
できる。
【００５６】
【化２１】
【００５７】 (c) 式XIIIの化合物とクロロギ酸アルキル(たとえばClCOOMe)とを塩基(たと
えばトリエチルアミン)の存在下で反応させ、次いで形成された混合無水物を、
標準的な条件下にて適切な還元剤(たとえばNaBH4)で還元して、一般式XIVの化合
物を得ることができる。
【００５８】
【化２２】
【００５９】 (d) 次いで、一般式XIVの化合物と一般式IX
【００６０】
【化２３】
【００６１】 (式中、R5は、AcやBz等の適切な保護基である)の化合物とを、PPh3/DIAD等の適
切な試剤の存在下にて標準的な条件下で反応させて、R1、R2、R3、およびR4が前
記にて定義した通りであり、YがCH2であり、そしてXがO、S、C(Z)2、またはN(Z)
である場合の一般式Iの化合物を得ることができる。
【００６２】 e) 次いで、R1、R2、R3、R4およびYが前記にて定義した通りであり、XがSで
ある場合の一般式Iの化合物と適切な酸化剤(たとえばMCPBA)とを標準的な条件下
で反応させて、R1、R2、R3、R4、およびYが前記にて定義した通りであり、XがSO
またはSO2である場合の一般式Iの化合物を得ることができる。
【００６３】 プロセスC R1、R2、R3、R4、およびYが前記にて定義した通りであり、XがNR6CO、CONR6、
SO2NR6、またはNR6SO2である場合の一般式Iの化合物を製造するためのプロセスC
は、下記の工程を含む: a) 一般式XV
【００６４】
【化２４】
【００６５】 〔式中、R2、R3、R6、およびYは式Iに関して定義した通りであり、R5は適切な保
護基(たとえばAc、Bz、PMB、またはBn)である〕の化合物と一般式XVI
【００６６】
【化２５】
【００６７】 (式中、R1は式Iに関して定義した通りであり、XはCOOHまたはSO2Clである)の化
合物とを、PyBOP/DIPEA、DCC/HOBt、EDC/TEA/DMAP、またはピリジン等の適切な
カップリング剤の存在下にて標準的な条件下で反応させて、R1、R2、R3、R4、お
よびYが前記にて定義した通りであり、XがNR6COまたはNR6SO2である場合の一般
式Iの化合物を得る。
【００６８】 b) 一般式XVII
【００６９】
【化２６】
【００７０】 (式中、R2、R3、およびYは式Iに関して定義した通りであり、XはCOOHまたはSO2C
lであり、そしてR5は、Ac、Bz、PMB、またはBn等の適切な保護基である)の化合
物と一般式XVIII
【００７１】
【化２７】
【００７２】 (式中、R6は式Iに関して定義した通りである)の化合物とを、PyBOP/DIPEA、DCC/
HOBt、EDC/TEA/DMAP、またはピリジン等の適切なカップリング剤の存在下にて標
準的な条件下で反応させて、R1、R2、R3、R4、およびYが前記にて定義した通り
であり、XがCONR6またはSO2NR6である場合の一般式Iの化合物を得る。
【００７３】 当業者には周知のことであるが、上記のプロセスにおいては、中間体化合物の
官能基を適切な保護基で保護しなければならない場合がある。 保護するのが望ましい官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、お
よびカルボン酸などがある。ヒドロキシに対する適切な保護基としては、トリア
ルキルシリルやジアリールアルキルシリル(たとえばt-ブチルジメチルシリル、t
-ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、
およびベンジルなどがある。アミノ、アミジノ、およびグアニジノに対する適切
な保護基としては、t-ブチルオキシカルボニルとベンジルオキシ-カルボニルが
ある。メルカプトに対する適切な保護基としては、CO-C1-6アルキル、p-メトキ
シベンジル、およびトリチルなどがある。カルボン酸に対する適切な保護基とし
ては、C1-6アルキルエステルとベンジルエステルがある。
【００７４】 保護基は、当業者によく知られている方法に従って除去することができ、これ
らの方法については後述する。 式Iの化合物の特定の保護誘導体(式Iの化合物を形成させるために、最終的な
脱保護処理の前に製造される)は新規化合物である。
【００７５】 保護基の使用については“Protective Groups in Organic Synthesis, 第２版
, T.W. Greene & G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991)”に記載されている。
保護基はさらに、ワングレジン(Wang resin)や塩化2-クロロトリチルレジン等の
ポリマーレジンであってもよい。
【００７６】 さらに、当業者には周知のように、式Iの化合物のこのような保護誘導体は薬
理作用をもたないことがあるけれども、それらが非経口投与もしくは経口投与さ
れて、体内で代謝されると、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成するこ
とができる。従ってこのような誘導体を“プロドラッグ”として表わすことがで
きる。式Iの化合物の全てのプロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。
【００７７】 さらに理解しておかなければならないことは、本発明の化合物の全ての多形体
、無定形、無水物、水和物、および溶媒和物も本発明の範囲内である、というこ
とである。
【００７８】 医薬用配合物 さらなる態様においては、本発明は、本発明の少なくとも1種の化合物、また
は前記化合物の医薬用として許容しうる塩を活性成分として含有する医薬用組成
物に関する。
【００７９】 本発明の化合物を臨床用として配合して、経口投与、静脈内投与、皮下投与、
気管投与、気管支投与、鼻腔内投与、肺投与、経皮投与、口腔内投与、直腸投与
、非経口投与、または他の投与法のための医薬用配合物とすることができる。本
発明の医薬用配合物は、本発明の化合物を1種以上の医薬用として許容しうる成
分と組合せて含有している。キャリヤーは、固体希釈剤、半固体希釈剤、もしく
は液体希釈剤の形態であっても、あるいはカプセルの形態であってもよい。これ
らの医薬用配合物が本発明のさらなる目的である。一般には、活性化合物の量は
配合物の0.1〜95重量%である。
【００８０】 本発明の化合物を含有する医薬用配合物の製造においては、選定した本発明の
化合物と、固体の粉末状成分(たとえばラクトース、サッカロース、ソルビトー
ル、マンニトール、スターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、
または他の適切な成分)、ならびに崩壊剤と滑剤(たとえばステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびポリエ
チレングリコールワックス)とを混合する。次いで、本混合物を処理して顆粒に
することもできるし、あるいはプレスして錠剤にすることもできる。
【００８１】 本発明の１種もしくは複数種の活性化合物と、植物油、脂肪、または軟質ゼラ
チンカプセル用の他の適切なビヒクルとの混合物を含有するカプセルを使用して
軟質ゼラチンカプセルを製造することができる。硬質ゼラチンカプセルは、本発
明の活性化合物の顆粒を含有してよい。硬質ゼラチンカプセルはさらに、本発明
の活性化合物を固体粉末状成分(たとえばラクトース、サッカロース、ソルビト
ール、マンニトール、ポテトスターチ、コーンスターチ、アミロペクチン、セル
ロース誘導体、またはゼラチン)と組合せて含んでもよい。
【００８２】 直腸投与のための単位剤形は、(i)活性物質を中性脂肪ベースとの混合物とし
て含有する坐剤の形態でも; (ii)活性物質を植物油、パラフィン油、またはゼラ
チン直腸カプセル用の他の適切なビククルとの混合物として含有するゼラチン直
腸カプセルの形態でも; (iii)既製のミクロ浣腸剤の形態でも; あるいは(iv)投
与の直前に適切な溶媒中で元の状態に戻される乾燥ミクロ浣腸剤の形態でも製造
することができる。
【００８３】 液状配合物は、シロップまたは懸濁液(活性成分; および、たとえば、エタノ
ール、水、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコー
ルの混合物と、糖もしくは糖アルコールとからなる残部; を含有する溶液または
懸濁液など)の形態にて製造することができる。このような液体配合物は、必要
に応じて着色剤、風味剤、防腐剤、サッカリン、およびカルボキシメチルセルロ
ースもしくは他の増粘剤を含有してよい。液状配合物はさらに、使用前に適切な
溶媒で元の状態に戻される乾燥粉末の形態にて製造することもできる。
【００８４】 非経口投与用の溶液は、本発明の化合物を医薬用として許容しうる溶媒中に溶
解して得られる溶液として製造することができる。これらの溶液はさらに、安定
化用成分、防腐剤、および/または緩衝用成分を含有してもよい。非経口投与用
の溶液はさらに、使用前に適切な溶媒で元の状態に戻される乾燥配合物として製
造することもできる。
【００８５】 本発明の活性物質の典型的な日用量は広い範囲で変わり、種々のファクター(
たとえば、各患者の個別の要件、投与経路、および疾患の種類など)に依存する
。一般には、経口および非経口の用量は、1日当たり活性物質0.1〜1000mgの範囲
である。
【００８６】 医療・医薬用途 本発明の化合物は、それ自体でカルボキシペプチダーゼUの阻害剤であるか、
あるいはプロドラッグの場合には投与後にカルボキシペプチダーゼUの阻害剤と
なる。従って本発明の化合物は、カルボキシペプチダーゼUの阻害が有益である
ような疾患に対して(たとえば、ヒトを含めた哺乳動物の血液と組織における血
栓症と凝固性亢進の処置と予防に対して)有用であると考えられる。
【００８７】 周知のように、凝固性亢進により血栓塞栓性疾患が引き起こされることがある
。凝固性亢進と血栓塞栓性疾患に関連した状態としては、プロテインC抵抗性、
ならびにアンチトロンビンIII、プロテインC、プロテインS、およびヘパリン補
因子IIの遺伝的または後天的欠乏がある。凝固性亢進と血栓塞栓性疾患に関連し
ていることが明らかになっている他の状態としては、血液循環・敗血性ショック
、循環抗リン脂質抗体(circulating antiphospholipid antibodies)、ホモシス
チン血症(homocysteinami)、ヘパリン誘発性の血小板減少症、およびフィブリン
溶解の不足などがある。従って本発明の化合物は、これら状態の治療的処置およ
び/または予防的処置において施用すべく意図されている。本発明の化合物はさ
らに、proCPU/CPUが望ましくない程度に過剰になったときに起こる状態の治療に
おいて施用すべく意図されている。
【００８８】 疾患に対する特定の処置状態としては、静脈血栓症と肺塞栓症、動脈血栓症(
たとえば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症にもとづく卒中、および末梢動脈血
栓症における)、および通常は動脈フィブリル化時における心房からの、又は経
壁的心筋梗塞後の左心室からの全身的塞栓症、の治療的処置および/または予防
的処置がある。
【００８９】 本発明の化合物はさらに、血栓溶解、経皮的肝胆管形成術(PTA)、および冠状
動脈バイパス手術後の再閉塞と再狭窄の予防; ならびに、一般にはマイクロサー
ジェリーや血管手術後の再血栓症の予防; において有用であると考えられる。
【００９０】 本発明の化合物のさらなる意図としては、バクテリア、多発外傷、中毒、もし
くは他のあらゆるメカニズムによって引き起こされる播種性血管内凝固症候群の
治療的処置および/または予防的処置; 血液が体の中の異質表面(たとえば、代用
血管、血管ステント、血管カテーテル、機械的・生物学的人工弁、または他のあ
らゆる医療用具)と接触しているときのフィブリン溶解処置; および血液が体の
外の医療用具と接触している(たとえば、心肺マシンを使用する心臓血管手術時
や血液透析の場合)ときのフィブリン溶解処置; がある。
【００９１】 本発明の化合物はさらに、異なった作用メカニズムを有するあらゆる抗血栓剤
(たとえば、抗血小板薬であるアセチルサリチル酸チクロピジン、クロピドグレ
ル、トロンボキサン受容体および/またはシンテターゼ阻害薬、フィブリン受容
体拮抗薬、プロスタサイクリン擬似薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ADP-受容
体(P2T)拮抗薬、ならびにトロンビン阻害薬)との組合せ施用および/または同時
投与を行うことができる。
【００９２】 本発明の化合物はさらに、血栓疾患(特に、心筋梗塞や卒中)の処置において、
血栓溶解薬〔たとえば、組織プラスミノゲン活性化因子(天然、組換え、または
変性)、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール結
合プラスミノゲン-ストレプトキナーゼ活性化因子錯体(APSAC)、および動物唾液
腺プラスミノゲン活性化因子など〕との組合せ施用および/または同時投与を行
うことができる。
【００９３】 インビトロでの実験 本発明の化合物の阻害効果は、“Dirk Hendriks, Simon Scharpe and Marc va
n Sande, Clinical Chemistry, 31, 1936-1939 (1985)”および“Wei Wang, Dir
k F. Hendriks, Simon S. Scharpe, The Jounal of Biological Chemistry, 269
, 15937-15944 (1994)”に記載のアッセイを使用して評価した。
【００９４】 実施例 一般的な実験手順 エレクトロスプレー・インターフェースを装備したフィンニガン(Finningan)M
AT TSQ 700トリプル四重極質量分析計(FAB-MS)、およびエレクトロスプレー・イ
ンターフェースを装備したVGプラットフォームII質量分析計(LC-MS)により質量
スペクトルを記録した。1H-NMRと13C-NMRの測定は、それぞれ400MHz、500MHz、
および600MHzの1H周波数にて作動するVarian UNITYプラス400、500、および600
分光計により行った。化学シフトは、溶媒を内部標準としてppmで記載されてい
る。有機抽出物は、MgSO4またはNa2SO4を乾燥剤として使用して乾燥した。クロ
マトグラフィーによる分離は、メルクシリカゲル60(Merck Silica gel 60)(0.06
3〜0.200mm)を使用して行った。HPLCによる分離はHIGHCROM KR 100-10C8カラム
により行った。
【００９５】 実施例1 2-メルカプトメチル-3-ピペリジン-4-イル-プロピオン酸 (a) 3-ピペリジン-4-イル-プロピオン酸 3-ピリジン-4-イル-アクリル酸(4.20g, 28.0ミリモル)を水(50ml)とアンモニ
ア水(25%, 4ml)中に溶解して得た溶液を、ルテニウム(アルミナ担持5%, 439mg)
の存在下で、高圧スチール製オートクレーブ中60バールにて水素化した。水素の
圧力が一定になったときに(3日後)、触媒を濾過によって反応混合物から除去し
た。触媒をエタノールと水で洗浄し、ロータリーエバポレーターにより溶液から
エタノールを除去し、水溶液を凍結乾燥して3-ピペリジン-4-イル-プロピオン酸
(4.30g, 100%)を得た。
【００９６】 (b) 4-(2-カルボキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステ
ル 3-ピペリジン-4-イル-プロピオン酸(4.79g, 30.5ミリモル)、ジ-tert-ブチル-
ジカーボネート(6.98g, 32.0ミリモル)、およびNaHCO3(2.69g, 32.0ミリモル)を
THF/水(1:1, 50ml)中に溶解して得た溶液を室温で22時間撹拌した。残部のジ-te
rt-ブチル-ジカーボネート(2.00g, 9.10ミリモル)を触媒量のDMAPと一緒に加え
、得られた混合物をさらに4日間撹拌した。THFを減圧にて除去し、水性相をCH2C
l2で抽出した。次いで水性相を1MのHClでpH2に酸性化し、CH2Cl2で抽出した。有
機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧にて濃縮して、4-(2
-カルボキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体
(6.36g, 81%)として得た。
【００９７】 (c) 4-(3-ベンジルスルファニル-2-カルボキシ-プロピル)-ピペリジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル ジイソプロピルアミン(3.43ml, 24.2ミリモル)をTHF(3ml)中に溶解して得た溶
液にBuLi(1.6M, 15.3ml, 24.4ミリモル)を、−78℃にてアルゴン雰囲気下で加え
た。数分後、溶液の温度が上がりだし、15分で室温になった。このようにして得
られたLDA溶液を、4-(2-カルボキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステル(3.07g, 11.9ミリモル)をTHF(7ml)中に溶解して得た溶液に−78℃
にて徐々に加えた。得られた溶液を−78℃で10分撹拌し、この時間中にTHF(20ml
)を加えて固化したアニオンを溶解した。ジアニオン(dianion)を−78℃に冷却し
、ブロモメチルチオベンジルエーテル(2.72g, 12.5ミリモル)をTHF(3ml)溶液と
して加え、得られた溶液を−78℃で30分および0℃で30分撹拌し、次いで放置し
て室温にし、一晩撹拌した。反応混合物を1MのHClで酸性にし、EtOAcで希釈し、
有機相を水で洗浄し、そして乾燥した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー
(MeOH/CHCl3, 1:9)により精製して、4-(3-ベンジルスルファニル-2-カルボキシ-
プロピル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを淡黄色油状物(3.12g
, 66%)として得た。
【００９８】 (d) 4-(2-カルボキシ-3-メルカプト-プロピル)-ピペリジン-1-カルボン酸ter t-ブチルエステル 4-(3-ベンジルスルファニル-2-カルボキシ-プロピル)-ピペリジン-1-カルボン
酸tert-ブチルエステル(0.9g, 2.29ミリモル)をTHF(45ml)とアンモニア水(50ml)
中に溶解して得た溶液に、−60℃にてアルゴン雰囲気下でナトリウム金属(513mg
, 22.5ミリモル)を5分間で少量ずつ加えた。15分撹拌した後、塩化アンモニウム
(1.7g, 31.5ミリモル)を少量ずつ加えた。冷却浴を取り除き、アルゴン流れを使
用してアンモニアを蒸発除去した。0.5MのNaOHを加え、混合物をヘプタンで洗浄
した。水性相を2MのHClで酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機相をブライ
ンで洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮して4-(2-カルボキシ-3-メルカプト-プロピ
ル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.7g, 100%)を得た。
【００９９】 (e) 2-メルカプトメチル-3-ピペリジン-4-イル-プロピオン酸 4-(2-カルボキシ-3-メルカプト-プロピル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステル(0.7g, 2.29ミリモル)を塩化メチレン(8ml)中に溶解して得た溶液
に、アルゴン雰囲気下でトリエチルシラン(731μl, 4.58ミリモル)を加え、次い
でTFA(4ml)を加えた。反応混合物を60分撹拌してから、減圧にて濃縮した。HPLC
(10→30%アセトニトリル, 水中0.1%TFA)により精製して、表記化合物をTFA塩(44
7mg, 61%)として得た。
【０１００】
【化２８】
【０１０１】 実施例2 3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-メルカプトメチル-プロピオン酸 2-メルカプトメチル-3-ピペリジン-4-イル-プロピオン酸TFA塩(0.1g, 0.32ミ
リモル)を無水酢酸(2ml)中に溶解して得た溶液をアルゴン雰囲気にて一晩撹拌し
、次いで減圧にて濃縮した。HPLC(10→50%アセトニトリル, 水中0.1%TFA)により
精製して表記化合物(63mg, 80%)を得た。
【０１０２】
【化２９】
【０１０３】 実施例3 3-メルカプト-5-メチル-2-ピペリジン-4-イルメチル-ヘキサン酸 (a) 4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン(5.00g, 43.41ミリモル)をTHF/H2O(1:1, 120
ml)中に溶解して得た溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(9.47g, 43.41ミリモ
ル)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物をH2O(500
ml)中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した(3×250ml)。有機層を合わせて水で洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧にて濃縮して4-
ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(9.01g, 96%)
を得た。
【０１０４】 (b) 4-ブロモメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(8.75g, 4
0.64ミリモル)をジエチルエーテル(200ml)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気
にて0℃でトリフェニルホスフィン(21.32g, 81.28ミリモル)と四臭化炭素(26.96
g, 81.28ミリモル)を加えた。混合物を室温に自然加温し、窒素雰囲気にて48時
間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、有機濾液を5%NaS2 O3、水、ブラインで洗浄してから乾燥した。本混合物を濾過し、減圧にて濃縮し
た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, 1:9)により精製
して4-ブロモメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(8.26g, 73%
)を得た。
【０１０５】 (c) 4-[2-tert-ブトキシカルボニル-2-(ジエトキシ-ホスホリル)-エチル]-ピ ペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 水素化ナトリウム(8.03g, 334.58ミリモル)をDMF(450ml)中に混合して得た懸
濁液に、窒素雰囲気下で0℃にてtert-ブチルジエチルホスホノアセテート(75.0g
, 297.32ミリモル)を滴下した。本混合物を0℃で0.5時間および室温にて0.5時間
撹拌した。4-ブロモメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(20.6
8g, 74.34ミリモル)をDMF(50ml)中に溶解して得た溶液を加え、反応混合物を60
℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、H2O中に注ぎ込み、
酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過
し、減圧にて濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサ
ン, 3:7)により精製して、4-[2-tert-ブトキシカルボニル-2-(ジエトキシ-ホス
ホリル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと未反応のt-ブ
チルジエチルホスホノアセテートを得た。HPLCによれば、生成物の純度は47%で
あった。本生成物を真空蒸留によりさらに精製して77%の純度を得た。この混合
物をそのまま次の反応に使用した。
【０１０６】 (d) 4-(2-tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-ヘキス-2-エニル)-ピペリジン -1-カルボン酸tert-ブチルエステル 4-[2-tert-ブトキシカルボニル-2-(ジエトキシ-ホスホリル)-エチル]-ピペリ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(8.1g)を20mlのDME中に溶解して得た溶
液を、水素化ナトリウム(1.04g, 43.13ミリモル)をDME(20ml)中に混合して得た
懸濁液に窒素雰囲気下にて0℃で滴下した。混合物を0.75時間撹拌し、イソバレ
ルアルデヒド(7.76g, 90.1ミリモル)を混合物に滴下した。混合物を自然加温し
て室温にし、48時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機
層を乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して9.4gの黄色油状物を得た。本粗製
物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, 1:50)により精製して4-(
2-tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-ヘキス-2-エニル)-ピペリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチルエステル(1.53g, 2つの反応に関して24%)を得た。
【０１０７】 (e) 4-[2-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシ-ベンジルスルファニル)- 5-メチル-ヘキシル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 炭酸カリウム(0.54g, 3.93ミリモル)と4-メトキシ-α-トルエンチオール(1.17
g, 10.48ミリモル)をDMF(50ml)中に混合して得た混合物に、4-(2-tert-ブトキシ
カルボニル-5-メチル-ヘキス-2-エニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
エステル(2.0g, 5.24ミリモル)をDMF(5ml)中に溶解して得た溶液を窒素雰囲気下
で加えた。本混合物を5時間還流し、自然冷却して室温にした。反応混合物をH2O
中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄した。有機層
を乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して3.76gの粗製物を得た。この粗製物
をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, 1:10)により精製して4-[2-
tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシ-ベンジルスルファニル)-5-メチル-ヘ
キシル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.77g, 63%)を得た。
【０１０８】 (f) 3-メルカプト-5-メチル-2-ピペリジン-4-イルメチル-ヘキサン酸 H2O(2.6ml)とTFA(26ml)との混合物を凍結させ、窒素雰囲気下で自然加温して
室温にした。4-[2-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシ-ベンジルスルファ
ニル)-5-メチル-ヘキシル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.62
g, 4.89ミリモル)を加え、混合物を16時間還流した。混合物を自然冷却して室温
にし、減圧にて濃縮した。得られた粗製物を逆相カラムクロマトグラフィー(MeO
H/H2O, 3:2)により精製して、表記化合物をTFA塩(0.40g, 22%)として得た。
【０１０９】
【化３０】
【０１１０】 実施例4 3-メルカプト-4-フェニル-2-ピペリジン-4-イルメチル-酪酸 (a) 4-(2-tert-ブトキシカルボニル-4-フェニル-ブト-2-エニル)-ピペリジン -1-カルボン酸tert-ブチルエステル 水素化ナトリウム(0.26g, 10.51ミリモル)をDME(8ml)中に混合して得た懸濁液
に、4-[2-tert-ブトキシカルボニル-2-(ジエトキシ-ホスホリル)-エチル]-ピペ
リジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.0g)をDME(8ml)中に溶解して得た溶
液を窒素雰囲気下にて0℃で滴下した。混合物を0.75時間撹拌した。フェニルア
セトアルデヒド(5.26g, 43.81ミリモル)を混合物に0℃で滴下した。混合物を自
然加温して室温にし、16時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し
た。有機層を乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して8.6gの黄色油状物を得た
。この粗製物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, 1:50→1:10)
により精製して4-(2-tert-ブトキシカルボニル-4-フェニル-ブト-2-エニル)-ピ
ペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.32g, 2つの反応に関して62%収率
)を得た。
【０１１１】 (b) 4-[2-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシ-ベンジルスルファニル)- 4-フェニル-ブチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 炭酸カリウム(0.20g, 1.44ミリモル)と4-メトキシ-α-トルエンチオール(0.54
ml, 3.85ミリモル)をDMF(10ml)中に混合して得た懸濁液に、4-(2-tert-ブトキシ
カルボニル-4-フェニル-ブト-2-エニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
エステル(0.8g, 1.93ミリモル)をDMF(10ml)中に溶解して得た溶液を加えた。混
合物を75℃で24時間加熱し、自然冷却して室温にした。反応混合物をH2O中に注
ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄した。有機層を乾燥
し、濾過し、そして減圧にて濃縮して1.8gの粗製物を得た。この粗製物をカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン, 1:10)により精製して4-[2-tert-ブ
トキシカルボニル-3-(4-メトキシ-ベンジルスルファニル)-4-フェニル-ブチル]-
ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.55g, 50%)を得た。
【０１１２】 (c) 3-メルカプト-4-フェニル-2-ピペリジン-4-イルメチル-酪酸 H2O(0.65ml)とTFA(6.5ml)との混合物を凍結させ、窒素雰囲気下で自然加温し
て室温にした。4-[2-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシ-ベンジルスルフ
ァニル)-4-フェニル-ブチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.
65g, 1.14ミリモル)を加え、混合物を16時間還流した。混合物を自然冷却して室
温にし、減圧にて濃縮した。得られた粗製物を逆相カラムクロマトグラフィー(M
eOH/H2O, 1:1)により精製して、表記化合物をTFA塩(0.27g, 58%)として得た。
【０１１３】
【化３１】
【０１１４】 実施例5 2-(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-3-メルカプト-プロピオン酸 (a) N-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アセトアミド 2-アミノ-4-メチルピリジン(99.0g, 91.5ミリモル)を無水酢酸(250ml)中に溶
解して得た溶液を70℃で2時間加温した。本混合物を室温に冷却し、ジエチルエ
ーテル(100ml)を加えた。生成物は白色針状結晶として結晶化した。濾過し、減
圧にて乾燥することにより、N-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アセトアミド(130g
, 95%)が得られた。
【０１１５】 (b) 2-アセチルアミノ-イソニコチン酸 N-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アセトアミド(40.0g, 0.26モル)と水(400ml)
との混合物を、溶液が均一になるまで90℃にて加熱した。機械的撹拌を2時間に
わって激しく行いながら、KMnO4(100g, 0.62モル)を少量ずつ慎重に加えた。反
応混合物を90〜95℃でさらに3時間保持した後、まだ熱いうちにセライトを通し
て濾過した。濾液を約100mlに濃縮し、濃塩酸を加えてpHを約4に調節した。反応
フラスコを氷浴中で冷却し、白色固体を濾過した。得られた結晶を冷水とクロロ
ホルムで洗浄し、減圧乾燥して2-アセチルアミノ-イソニコチン酸(12.0g, 25%)
を得た。
【０１１６】 (c) 2-アミノ-イソニコチン酸エチルエステル 2-アセチルアミノ-イソニコチン酸(10.8g, 60.0ミリモル)をエタノール(150ml
)中に懸濁し、BF3OEt2(22ml, 138ミリモル)を加えた。混合物を一晩還流し、室
温に冷却した後、10%NaHCO3(250ml)を加えた。生成物をクロロホルムで抽出し、
有機抽出物を合わせて水で洗浄し、乾燥した。濾過と濃縮を行って、2-アミノ-
イソニコチン酸エチルエステル(7.46g, 79%)を淡黄色結晶として得た。
【０１１７】 (d) 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-イソニコチン酸エチル
エステル 2-アミノ-イソニコチン酸エチルエステル(5.00g, 30ミリモル)をt-BuOH(45ml)
とアセトン(15ml)中に溶解して得た溶液に、DMAP(50mg, 0.41ミリモル)とジ-t-
ブチルジカーボネート(16.4g, 75.0ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一
晩撹拌し、ヘキサン(60ml)を加えた。反応混合物を冷蔵庫で3時間冷却し、そし
て濾過して2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-イソニコチン酸エチ
ルエステル(8.71g, 79%)を得た。
【０１１８】 (e) (4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエス
テル 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-イソニコチン酸エチルエステ
ル(35.0g, 95.5ミリモル)をTHF(350ml)中に溶解して得た溶液をLiAlH4(7.25g, 1
91ミリモル)で処理し、窒素雰囲気下で1時間還流した。反応混合物を砕氷上に慎
重に注ぎ、生成物をCHCl3とCHCl3:MeOH(9:1)で数回抽出した。有機抽出物を合わ
せて乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮して(4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2
-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(18.5g, 86%)を淡黄色固体として得た
。
【０１１９】 (f) (4-ブロモメチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (4-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(8
.00g, 35.6ミリモル)をCH2Cl2(150ml)中に溶解し、窒素雰囲気下にてPPh3(11.2g
, 42.8ミリモル)で処理した。反応フラスコを氷浴中で冷却し、CBr4(14.2g, 42.
8ミリモル)を少量ずつ加えた。30分後に氷浴を取り除き、反応混合物を室温で一
晩撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、アセトニトリル(50ml)を加えた。反
応フラスコを冷蔵庫中に3時間放置し、生成した沈殿物を濾過し、低温のアセト
ニトリルで洗浄した。白色固体を減圧乾燥して(4-ブロモメチル-ピリジン-2-イ
ル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(8.38g, 82%)を得た。
【０１２０】 (g) 2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-マロン
酸ジエチルエステル NaH(80%, 0.17g, 4.00ミリモル)をTHF(5ml)中に溶解して得た溶液に、アルゴ
ン雰囲気下にて0℃でマロン酸ジエチル(0.64g, 4.00ミリモル)を加えた。本混合
物を15分撹拌した後、(4-ブロモメチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブ
チルエステル(1.00g, 3.48ミリモル)をTHF(10ml)中に溶解して得た還流混合物に
本混合物を加え、得られた混合物を2時間還流した。本混合物を減圧にて濃縮し
、残留物を水とクロロホルムとに分配した。有機層を水とブラインで洗浄し、乾
燥した。濾過し、溶媒を蒸発除去した後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィ
ー(MeOH/CH2Cl2, 1:100)により精製して2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
ピリジン-4-イルメチル)-マロン酸ジエチルエステル(0.80g, 55%)を得た。
【０１２１】 (h) 2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-マロン
酸モノエチルエステル 2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-マロン酸ジエ
チルエステル(1.20g, 3.27ミリモル)をエタノール(5ml)と塩化メチレン(5ml)中
に溶解して得た溶液に、KOH(0.19g, 3.43ミリモル)をエタノール(5ml)中に溶解
して得た溶液を0℃にて加えた。本混合物を室温で18時間撹拌した。減圧にて濃
縮し、残留物に水を加えた。水性層をジエチルエーテルで洗浄し、1MのHClでpH4
に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥し
た。濾過と減圧での溶媒蒸発除去の後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー
(CH3OH/CH2Cl2, 1:20)により精製して2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピ
リジン-4-イルメチル)-マロン酸モノエチルエステル(0.90g, 81%)を得た。
【０１２２】 (i) 2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アクリ
ル酸エチルエステル 2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-マロン酸モノ
エチルエステル(0.90g, 2.66ミリモル)とホルムアルデヒドの37%水溶液(0.24g,
3.00ミリモル)との混合物に、ジエチルアミン(0.26g, 2.67ミリモル)の塩化メチ
レン(4ml)溶液を0℃にて加えた。本混合物を室温で5時間撹拌し、氷水に注ぎ込
み、塩化メチレンで抽出した。有機層を5%NaHCO3で洗浄し、乾燥した。粗製物を
フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%メタノール)により精製して2-(2-ter
t-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アクリル酸エチルエステ
ル(0.58g, 71%)を得た。
【０１２３】 (j) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
ピリジン-4-イル)-プロピオン酸エチルエステル 2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-4-イルメチル)-アクリル酸エ
チルエステル(0.48g, 1.57ミリモル)とトリエチルアミン(0.17g, 1.64ミリモル)
の溶液を、窒素雰囲気下にて0℃でチオ酢酸(3ml)に加えた。本混合物を室温で4
時間撹拌した。本混合物を氷水中に注ぎ込み、CH2Cl2で抽出した。有機相をNaHC
O3飽和水溶液で洗浄し、乾燥した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2 Cl2中2.5%MeOH)により精製して2-アセチルスルファニルメチル-3-(2-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-ピリジン-4-イル)-プロピオン酸エチルエステル(0.60g,
100%)を得た。
【０１２４】 (k) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(2-アミノ-ピリジン-4-イル)-プロピ
オン酸エチルエステル 2-アセチルスルファニルメチル-3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジ
ン-4-イル)-プロピオン酸エチルエステル(50mg, 0.13ミリモル)を塩化メチレン
中に溶解して得た溶液に、アルゴン雰囲気下にてTFA(0.5ml)を加えた。本溶液を
60分撹拌し、減圧にて濃縮して粗製の2-アセチルスルファニルメチル-3-(2-アミ
ノ-ピリジン-4-イル)-プロピオン酸エチルエステル(52mg, 100%)を得た。
【０１２５】
【化３２】
【０１２６】 (l) 2-(2-アミノ-ピリジン-4-イルメチル)-3-メルカプト-プロピオン酸 2-アセチルスルファニルメチル-3-(2-アミノ-ピリジン-4-イル)-プロピオン酸
エチルエステル(52mg, 0.13ミリモル)をアルゴン雰囲気下にて濃塩酸(2ml)中に
溶解した。本溶液を1時間加熱還流した。減圧にて濃縮して、表記化合物を塩酸
塩(32mg, 100%)として得た。
【０１２７】
【化３３】
【０１２８】 実施例6 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-プロピオン酸 (a) 6-アミノ-ニコチン酸エチルエステル 2-アミノ-5-ピリジンカルボン酸(25.0g, 181ミリモル)をエタノール(190ml)中
に懸濁し、SOCl2(15ml, 206ミリモル)を加えた。本混合物を10時間還流し、さら
なるSOCl2(16ml)を加えた。3日間還流した後〔１日ごとに、さらなるSOCl2(10ml
)を加えた〕、反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを加えた。−20℃
にて24時間後、混合物を濾過した。この粗製塩をメタノール(214ml)中に溶解し
、NaOH(40.0g, 23.5ミリモル)のメタノール(90ml)溶液を加えた。反応混合物を1
時間撹拌し、THF(270ml)を加えた。反応混合物をシリカのプラグ(THF/MeOH)を通
して濾過し、減圧にて濃縮して6-アミノ-ニコチン酸エチルエステル(36.2g, 97%
)を得た。
【０１２９】 (b) 6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ニコチン酸エチルエステル 6-アミノ-ニコチン酸エチルエステル(36.0g, 217.0ミリモル)をt-BuOH(308ml)
とアセトン(103ml)中に溶解して得た溶液に、DMAP(0.53g, 4.34ミリモル)とジ-t
-ブチルジカーボネート(72.0g, 330ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で10
時間撹拌し、さらなるジ-t-ブチルジカーボネート(2.60g)を加えた。室温で10時
間撹拌した後、ヘキサン(470ml)を加えた。反応混合物を−20℃で2時間冷却し、
濾過した。濾液をヘキサン/ジクロロメタン(3:1)で洗浄し、減圧乾燥して6-tert
-ブトキシカルボニルアミノ-ニコチン酸エチルエステル(40.5g, 70%)を得た。
【０１３０】 (c) (5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエス
テル 6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ニコチン酸エチルエステル(3.50g, 13.1ミ
リモル)をTHF(20ml)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて撹拌しながらLi
AlH4(0.91g, 24.0ミリモル)のTHF(20ml)溶液を2時間で加えた。反応混合物を6時
間撹拌してから、NH4Cl飽和水溶液を溶液が中性になるまで慎重に加えた。本混
合物を濾過し、減圧にて濃縮して(5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル)-カル
バミン酸tert-ブチルエステル(2.00g, 68%)を得た。
【０１３１】 (d) (5-ブロモメチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(7
.00g, 31.2ミリモル)をCH2Cl2(200ml)中に混合して得た懸濁液に、トリフェニル
ホスフィン(8.70g, 33.1ミリモル)と四臭化炭素(17.0g, 51.2ミリモル)を加えた
。5時間撹拌してから、溶媒を蒸発除去した。アセトニトリル(200ml)を加え、本
混合物を−20℃で2時間冷却した。本混合物を濾過し、結晶質残留物を低温アセ
トニトリル(2×10ml)で洗浄して(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン
酸tert-ブチルエステル(5.96g, 67%)を得た。
【０１３２】 (e) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-マロン
酸ジエチルエステル NaH(0.49g, 16.3ミリモル, 80%)をTHF(15ml)中に混合して得た懸濁液に、0℃
にてマロン酸ジエチル(2.61g, 16.3ミリモル)を加えた。本混合物を15分撹拌し
、(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.90g
, 13.6ミリモル)とTHF(25ml)との還流混合物に本混合物を滴下し、得られた溶液
を15分還流した。溶媒を蒸発除去した後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィ
ー(メタノール/CH2Cl2, 1:100→2.5:100)により精製して2-(6-tert-ブトキシカ
ルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-マロン酸ジエチルエステル(2.18g, 44
%)を得た。
【０１３３】 (f) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-マロン
酸モノエチルエステル 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-マロン酸ジエ
チルエステル(2.18g, 5.95ミリモル)をエタノール(25ml)と塩化メチレン(10ml)
とに溶解して得た溶液に、0℃にてKOH(0.37g, 6.54ミリモル)のエタノール(5ml)
溶液を加えた。本混合物を室温で18時間撹拌した。本混合物を減圧にて濃縮し、
残留物を水中に溶解した。水性層をエーテルで洗浄し、1MのHClでpH4に酸性化し
、塩化メチレンで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥した。濾過し
、減圧にて濃縮した後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/CH 2 Cl2, 1:20)により精製して2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-マロン酸モノエチルエステル(1.00g, 50%)を得た。
【０１３４】 (g) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アクリ
ル酸エチルエステル 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-マロン酸モノ
エチルエステル(1.00g, 2.96ミリモル)とホルムアルデヒド(0.25g, 3.05ミリモ
ル)の37%水溶液との混合物に、0℃にてジエチルアミン(0.29g, 3.00ミリモル)、
水(2ml)、および塩化メチレン(2ml)を加えた。本混合物を室温で16時間撹拌し、
氷水中に注ぎ込み、塩化メチレンで抽出した。有機層を5%NaHCO3水溶液で洗浄し
、乾燥した。濾過し、減圧にて濃縮することにより2-(6-tert-ブトキシカルボニ
ルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アクリル酸エチルエステル(0.75g, 83%)を得
た。
【０１３５】 (h) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
ピリジン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アクリル酸エ
チルエステル(0.49g, 1.60ミリモル)とトリエチルアミン(0.17g, 1.64ミリモル)
を0℃にてチオ酢酸(3ml)中に加えた。本混合物を室温で6時間撹拌した。本混合
物を氷水中に注ぎ込み、CH2Cl2で抽出した。有機相をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し
、乾燥した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2, 2.5:100)に
より精製して2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルア
ミノ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル(0.36g, 61%)を得た。
【０１３６】 (i) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-プロピ
オン酸エチルエステル 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジ
ン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル(100mg, 0.26ミリモル)を塩化メチレン
(2ml)中に溶解して得た溶液に、アルゴン雰囲気下でTFA(0.5ml)を加えた。本溶
液を60分撹拌し、減圧にて濃縮して粗製の2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-
アミノ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル(104mg, 100%)を得た。
【０１３７】
【化３４】
【０１３８】 (j) 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-プロピオン酸 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジ
ン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル(38mg, 0.096ミリモル)をアルゴン雰囲
気下にて濃塩酸(2.0ml)中に溶解した。本溶液を室温で1時間撹拌し、次いで1時
間加熱還流した。減圧にて濃縮して、表記化合物を塩酸塩(25.7mg, 100%)として
得た。
【０１３９】
【化３５】
【０１４０】 実施例7 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-2-メチル-プロピオン酸 (a) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-メチ
ル-マロン酸tert-ブチルエステルエチルエステル NaH(90mg, 2.26ミリモル, オイル中60%)をDMF(4ml)中に混合して得た懸濁液に
、メチルマロン酸tert-ブチルエチル(457mg, 2.26ミリモル)をDMF(4ml)中に溶解
して得た溶液を滴下した。反応混合物を20分撹拌した。(5-ブロモメチル-ピリジ
ン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(500mg, 1.74ミリモル)をDMF(2.5
ml)中に溶解して得た溶液を加え、反応混合物を70分撹拌した。EtOAcを加え、本
混合物を水とブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧にて濃縮した。クロマトグ
ラフィー(ヘプタン/EtOAc, 3:1→1:3)により精製して2-(6-tert-ブトキシカルボ
ニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-メチル-マロン酸tert-ブチルエステルエ
チルエステル(437mg, 収率61%)を得た。
【０１４１】 (b) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-メチ
ル-マロン酸モノ-tert-ブチルエステル 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-メチル-マ
ロン酸tert-ブチルエステルエチルエステル(0.42g, 1.03ミリモル)をTHF/EtOH(4
ml, 1:1)中に溶解して得た溶液に1MのNaOH(2ml)を加えた。反応混合物を50℃で1
6時間撹拌した。CH2Cl2を加え、混合物を0.5MのHClとブラインで洗浄し、そして
乾燥した。減圧にて濃縮して2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-2-メチル-マロン酸モノ-tert-ブチルエステル(348mg, 89%)を得た
。
【０１４２】 (c) 3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ
メチル-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-メチル-マ
ロン酸モノ-tert-ブチルエステル(348mg, 0.915ミリモル)とEt3N(123μl, 0.92
ミリモル)とをTHF(6ml)中に溶解して得た溶液にクロロギ酸メチル(75μl, 0.92
ミリモル)を滴下した。反応混合物を20分撹拌し、濾過し、NaBH4(39mg, 1.04ミ
リモル)をTHF(6ml)中に混合して得た懸濁液に0℃にて滴下した。反応混合物を室
温で16時間撹拌し、0.2MのHClを、次いでEtOAcを加えた。有機相をブラインで洗
浄し、乾燥した。減圧にて濃縮し、次いでクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc,
3:1→1:3)により精製して3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イ
ル)-2-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(190mg, 5
7%)を得た。
【０１４３】 (d) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル 3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシメチル
-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(180mg, 0.49ミリモル)とトリフェ
ニルホスフィン(266mg, 1.01ミリモル)をTHF(6ml)中に溶解して得た溶液にジエ
チルアゾジカルボキシレート(160μl, 1.01ミリモル)を滴下し、反応混合物を5
分撹拌した。チオール酢酸(96μl, 1.34ミリモル)を加え、反応混合物を16時間
撹拌した。減圧にて濃縮し、次いでクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc, 10:1
→1:1)により精製して2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカル
ボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(1
37mg, 65%)を得た。
【０１４４】 (e) 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-2-メチル-プロピオ ン酸 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジ
ン-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(4mg, 9.4μモル)をア
ルゴン雰囲気下で濃塩酸中に溶解した。本溶液を1時間加熱還流した。減圧にて
濃縮して表記化合物を塩酸塩(2.5mg, 100%)として得た。
【０１４５】
【化３６】
【０１４６】 実施例8 2-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-メルカプトメチル-酪酸 (a) [5-(5-エチル-2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-[1,3]ジオキサン-5-イルメチ ル)-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル 2,2-ジメチル-5-エチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(600mg, 3.48ミリモル)と
トリエチルアミン(0.51ml, 3.66ミリモル)をジメチルスルホキシド(40ml)中に溶
解して得た溶液に、窒素雰囲気下で(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イル)-カルバ
ミン酸tert-ブチルエステル(1.0g, 3.48ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩
撹拌し、水(100ml)を加えた。沈殿物を濾過して[5-(5-エチル-2,2-ジメチル-4,6
-ジオキソ-[1,3]ジオキサン-5-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸ter
t-ブチルエステル(1.15g, 87%)を得た。
【０１４７】 (b) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-エチ
ル-マロン酸モノエチルエステル [5-(5-エチル-2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-[1,3]ジオキサン-5-イルメチル)-
ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.15g, 3.04ミリモル)を
エタノール(10ml)中に溶解して得た溶液に、ナトリウム金属(140mg, 6.08ミリモ
ル)のエタノール(20ml)溶液を加えた。反応混合物を90分撹拌し、塩化メチレン
を加えた。本混合物を0.5MのHClで洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮して2-(6-tert
-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-エチル-マロン酸モノエ
チルエステル(1.05g, 95%)を得た。
【０１４８】 (c) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-ヒド
ロキシメチル-酪酸エチルエステル 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-エチル-マ
ロン酸モノエチルエステル(700mg, 1.91ミリモル)とEt3N(275μl, 1.97ミリモル
)をTHF(15ml)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下にて−20℃でクロロギ酸メ
チル(150μl, 1.95ミリモル)を滴下した。反応混合物を50分撹拌し、濾過し、Na
BH4(80mg, 21.1ミリモル)をTHF(15ml)中に混合して得られる懸濁液に−20℃にて
滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、0.2MのHClを加え、次いで塩化メ
チレンを加えた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥した。減圧にて濃縮し、クロ
マトグラフィー(トルエン/EtOAc, 3:1→1:3)により精製して2-(6-tert-ブトキシ
カルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-ヒドロキシメチル-酪酸エチルエ
ステル(300mg, 45%)を得た。
【０１４９】 (d) 2-アセチルスルファニルメチル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
ピリジン-3-イルメチル)-酪酸エチルエステル トリフェニルホスフィン(402mg, 1.53ミリモル)をTHF(4ml)中に溶解して得た
溶液に、アルゴン雰囲気下にて0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(29
6μl, 1.53ミリモル)を滴下し、反応混合物を30分撹拌した。チオール酢酸(109
μl, 1.53ミリモル)と2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメ
チル)-2-ヒドロキシメチル-酪酸エチルエステル(0.27g, 0.77ミリモル)をTHF(2m
l)中に溶解して得た溶液を10分で滴下した。反応混合物を0℃で60分、次いで室
温で16時間撹拌した。減圧にて濃縮し、クロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc, 1
0:1→1:1)により精製して2-アセチルスルファニルメチル-2-(6-tert-ブトキシカ
ルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-酪酸エチルエステル(193mg, 61%)を得
た。
【０１５０】 (e) 2-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-メルカプトメチル-酪酸 2-アセチルスルファニルメチル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジ
ン-3-イルメチル)-酪酸エチルエステル(12.3mg, 30μモル)をアルゴン雰囲気下
で濃塩酸(2ml)中に溶解した。本溶液を24時間加熱還流した。減圧にて濃縮して
、表記化合物を塩酸塩(8.3mg, 100%)として得た。
【０１５１】
【化３７】
【０１５２】 実施例9 3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-2-メチル-プロ ピオン酸 (a) 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチル-5-(2,2,5-ト
リメチル-4,6-ジオキソ-[1,3]ジオキサン-5-イルメチル)-ピリジン 2,2,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(630mg, 4.0ミリモル)とトリエ
チルアミン(0.58ml, 4.2ミリモル)をジメチルスルホキシド(40ml)中に溶解して
得た溶液に2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-ブロモメチル-3-
メチル-ピリジン(1.6g, 4.0ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、水(1
00ml)を加えた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を合わせて水とブラインで
洗浄し、そして乾燥した。減圧にて濃縮して粗製の2-[N,N-ビス(tert-ブトキシ
カルボニル)アミノ]-3-メチル-5-(2,2,5-トリメチル-4,6-ジオキソ-[1,3]ジオキ
サン-5-イルメチル)-ピリジン(2.06g)を得た。
【０１５３】 (b) 2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-メチル-ピリジン- 3-イルメチル)-2-メチル-マロン酸モノエチルエステル 粗製の2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチル-5-(2,2,5-ト
リメチル-4,6-ジオキソ-[1,3]ジオキサン-5-イルメチル)-ピリジン(2.06g, 〜4.
0ミリモル)をエタノール(20ml)中に溶解して得た溶液に、アルゴン雰囲気下にて
ナトリウム金属(184mg, 8.0ミリモル)のエタノール(20ml)溶液を加えた。反応混
合物を60分撹拌し、塩化メチレンを加えた。本混合物を0.5MのHClとブラインで
洗浄し、乾燥し、そして減圧にて濃縮して粗製の2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシ
カルボニル)アミノ]-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2-メチル-マロン酸モノ
エチルエステル(1.9g)を得た。
【０１５４】 (c) 3-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-メチル-ピリジン- 3-イル)-2-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル 粗製の2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-メチル-ピリジン
-3-イルメチル)-2-メチル-マロン酸モノエチルエステル(1.9g)とEt3N(641μl, 4
.6ミリモル)をTHF(30ml)中に溶解して得た溶液に、−20℃にてクロロギ酸メチル
(338μl, 4.4ミリモル)を滴下した。反応混合物を50分撹拌し、濾過し、NaBH4(1
82mg, 4.8ミリモル)をTHF(30ml)中に混合して得た懸濁液に−20℃にて滴下した
。反応混合物を室温で16時間撹拌し、0.5MのHClを加え、次いで塩化メチレンを
加えた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥した。減圧にて濃縮し、クロマトグラ
フィー(トルエン/EtOAc, 10:1→1:3)により精製して3-(6-[N,N-ビス(tert-ブト
キシカルボニル)アミノ]-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシメチル-2-メ
チル-プロピオン酸エチルエステル(885mg, 49%)を得た。
【０１５５】 (d) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニ ル)アミノ]-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル トリフェニルホスフィン(1.026g, 3.91ミリモル)をTHF(10ml)中に溶解して得
た溶液に0℃にてジイソプロピルアゾジカルボキシレート(755μl, 3.91ミリモル
)を滴下し、反応混合物を30分撹拌した。チオール酢酸(279μl, 3.91ミリモル)
と3-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-メチル-ピリジン-3-イ
ル)-2-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(885mg, 1.96ミ
リモル)をTHF(5ml)中に溶解して得た溶液を10分で滴下した。反応混合物を0℃で
60分、次いで室温で16時間撹拌した。減圧にて濃縮し、クロマトグラフィー(ヘ
プタン/EtOAc, 10:1→1:3)により精製して低純度の2-アセチルスルファニルメチ
ル-3-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-メチル-ピリジン-3-イ
ル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(1.46g)を得た。
【０１５６】 (e) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル )-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル 粗製の2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノ]-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステ
ル(1.46g)をTFA(5ml)中に溶解し、60分撹拌した。減圧にて濃縮し、クロマトグ
ラフィー(トルエン/EtOAc, 1:1→1:10→0:1)により精製してやや低純度の2-アセ
チルスルファニルメチル-3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プ
ロピオン酸エチルエステル(696mg, 84%)を得た。
【０１５７】 (f) 3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-2-メチル -プロピオン酸 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-
メチル-プロピオン酸エチルエステル(17mg, 40μモル)をアルゴン雰囲気下で濃
塩酸(2ml)中に溶解した。本溶液を150分加熱還流した。減圧にて濃縮して、表記
化合物を塩酸塩(10.7mg, 96%)として得た。
【０１５８】
【化３８】
【０１５９】 実施例10 3-メルカプト-2-[(ピペリジン-4-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸 塩化4-メトキシトリチルレジン(7g, L=0.91ミリモル/g, 6.37ミリモル)にアル
ゴン雰囲気下でCH2Cl2(70ml)を加え、レジンを10分間膨潤させ、2-アミノ-3-メ
ルカプト-プロピオン酸エチルエステル塩酸塩(5.9g, 32ミリモル)を加えた。TFA
(70ml)を少量ずつ10分で加えた。得られたスラリーを室温で1時間振盪し、減圧
にて濃縮した。ほぼ乾燥させてからトルエン(150ml)を加え、再び混合物を減圧
にて濃縮した。この手順を2回繰り返した。得られた黄色レジンを、DMF(3×60ml
)、CH2Cl2(2×60ml)、TEA:CH2Cl2(1:1, 2×60ml)、CH2Cl2(2×60ml)、およびMeO
H(2×60ml)で洗浄し、減圧にて一晩乾燥した。
【０１６０】 レジンへの2-アミノ-3-メルカプト-プロピオン酸エチルエステルの組込み量を
算出するために、50mgの生成物をCH2Cl2中10%TFAで1分処理し、この手順を4回繰
り返した。本混合物を減圧にて濃縮して2-アミノ-3-メルカプト-プロピオン酸エ
チルエステル(9.8mg)を得た。これにより組込み量は約0.6ミリモル/gであること
がわかった。
【０１６１】 プラスチックシリンジ中のレジン(100mg, L=0.6ミリモル/g, 0.06ミリモル)に
ピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノ-tert-ブチルエステル(28mg, 0.12ミリモル)
のDMF(1ml)溶液を加え、次いでPyBOP(62mg, 0.12ミリモル)のDMF(0.5ml)溶液とD
IPEA(41μl, 0.24ミリモル)を加えた。反応混合物を継続的に撹拌しながら室温
で2時間放置し、この手順をもう一回繰り返した。次いでレジンを、DMF(2×2ml)
、CH2Cl2(2×2ml)、MeOH(2×2ml)、CH2Cl2(2×2ml)、およびTHF(2×2ml)で洗浄
した。シリンジにTHF(800μl)を加え、レジンを10分間膨潤させた。次いで水(25
0μl)と10MのNaOH(50μl)を加えた。継続的に撹拌しながら反応混合物を室温で1
6時間放置した。次いでレジンを、THF:水(1:1, 2×2ml)、THF(2×2ml)、CH2Cl2(
2×2ml)、MeOH(2×2ml)、およびCH2Cl2(2×2ml)で洗浄した。
【０１６２】 CH2Cl2(1ml)中10%TFAをシリンジに加え、そして5分後に本溶液を風袋既知のバ
イアル中に採取した。この手順をもう一回繰返し、合わせた有機相を減圧にて濃
縮して、表記化合物をTFA塩(15.3mg, 74%)として得た。
【０１６３】
【化３９】
【０１６４】 実施例11 2-[(アゼチジン-2-カルボニル)-アミノ]-3-メルカプト-プロピオン酸 アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルから実施例14に記載の方
法を使用して表記化合物を製造した。収率: 13.8mg(72%)。
【０１６５】
【化４０】
【０１６６】 実施例12 3-メルカプト-2-[(ピペリジン-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸 ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルから実施例14に記載の方
法を使用して表記化合物を製造した。収率: 15.1mg(73%)。
【０１６７】
【化４１】
【０１６８】 実施例13 2-[(アゼチジン-3-カルボニル)-アミノ]-3-メルカプト-プロピオン酸 実施例14に記載の方法を使用して、アゼチジン-1,3-ジカルボン酸モノ-tert-
ブチルエステルから表記化合物を製造した。
【０１６９】
【化４２】
【０１７０】 実施例14 3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-プロピオン酸 (a) 5-ブロモ-2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチル-ピ
リジン 2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルピリジン(15.0g, 80.2ミリモル)をtert-ブタノー
ル長に溶解して得た溶液をジ-tert-ブチルジカーボネート(43.6g, 200ミリモル)
とDMAP(0.60g, 4.91ミリモル)で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩放置し
、減圧にて濃縮した。ヘキサンを加えると、生成物が固体として沈殿した。濾過
することにより5-ブロモ-2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メ
チル-ピリジン(22.0g, 71%)を得た。
【０１７１】 (b) 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(tert-ブチル-ジメチ ル-シラニルオキシメチル)-3-メチルピリジン 5-ブロモ-2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチル-ピリジン
(26.0g, 67.1ミリモル)、tert-ブチル-ジメチル-トリブチルスタンニルメトキシ
-シラン(47.6g, 109ミリモル)、および二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(II)(0.90g, 1.42ミリモル)を1,2-ジクロロメタン(80ml)中に溶解して
得た溶液を90℃で２日間撹拌した。本混合物を0℃に冷却し、ジエチルエーテル(
200ml)を加え、次いでフッ化カリウム飽和水溶液(40ml)を加えた。本混合物を30
分激しく撹拌してから、濾過した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 100:0→95:5)により精
製して2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(tert-ブチル-ジメチ
ル-シラニルオキシメチル)-3-メチルピリジン(18.0g, 59%)を得た。
【０１７２】 (c) 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-ヒドロキシメチル-3- メチルピリジン 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(tert-ブチル-ジメチル-シ
ラニルオキシメチル)-3-メチルピリジン(18.0g, 39.8ミリモル)をTHF(150ml)中
に溶解して得た溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(25.1g, 79.6ミリモル)
を加えた。本反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧にて濃縮し、フラッシュク
ロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 50:50)により精製して2-[N,N-ビス(tert-ブ
トキシカルボニル)アミノ]-5-ヒドロキシメチル-3-メチルピリジン(8.0g, 59%)
を得た。
【０１７３】 (d) 5-ブロモメチル-2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチ ルピリジン 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-ヒドロキシメチル-3-メチ
ルピリジン(8.00g, 23.6ミリモル)をジクロロメタン(220ml)中に溶解して得た溶
液に、0℃にてトリフェニルホスフィン(7.43g, 28.3ミリモル)とCBr4(9.49g, 28
.6ミリモル)を加えた。本反応混合物を3時間撹拌し、減圧にて濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 80:20)により精製して5-ブロモメチ
ル-2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルピリジン(8.0g, 77
%)を得た。
【０１７４】 (e) 2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-メチル-ピリジン- 3-イルメチル)-マロン酸ジエチルエステル NaH(0.24g, 6.0ミリモル, 60%)をDMF(5ml)中に混合して得た懸濁液にマロン酸
ジエチル(0.91ml, 6.0ミリモル)を加え、本混合物を15分撹拌した。2-[N,N-ビス
(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-ブロモメチル-3-メチルピリジン(2.0g, 5
.0ミリモル)をDMF(5ml)中に溶解して得た溶液を加え、本溶液を60℃で120分撹拌
した。酢酸エチルを加え、本混合物を水とブラインで洗浄し、そして乾燥した。
溶媒を蒸発除去した後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2,
1:100→1:20)により精製して2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ
]-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-マロン酸ジエチルエステル(1.2g, 50%)を
得た。
【０１７５】 (f) 2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-メチル-ピリジン- 3-イルメチル)-マロン酸モノエチルエステル 2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-メチル-ピリジン-3-イ
ルメチル)-マロン酸ジエチルエステル(1.2g, 2.50ミリモル)をエタノール(10ml)
と塩化メチレン(4ml)とに溶解して得た溶液に、0℃にてKOH(154mg, 2.75ミリモ
ル)のエタノール(2ml)溶液を加えた。本混合物を室温で18時間撹拌した。本混合
物を減圧にて濃縮し、残留物を水中に溶解した。酢酸エチルを加え、有機層を0.
5MのHCl、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。濾過し、減圧にて濃縮して
粗製の2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-メチル-ピリジン-3
-イルメチル)-マロン酸モノエチルエステル(1.0g, 88%)を得た。
【０１７６】 (g) 2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-メチル-ピリジン- 3-イルメチル)-アクリル酸エチルエステル 2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-メチル-ピリジン-3-イ
ルメチル)-マロン酸モノエチルエステル(1.0g, 2.2ミリモル)とホルムアルデヒ
ドの37%水溶液(0.24g, 3.00ミリモル)を塩化メチレン(2ml)中に混合して得た混
合物に、0℃にてジエチルアミン(0.26g, 2.67ミリモル)を加えた。本混合物を室
温で16時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。有機層を水と5%NaHCO3水溶液で洗浄し
、乾燥した。減圧にて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エ
チル, 3:1→1:2)により精製して2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アクリル酸エチルエステル(0.68g, 73%)
を得た。
【０１７７】 (h) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニ ル)アミノ]-5-メチル-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル 2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-メチル-ピリジン-3-イ
ルメチル)-アクリル酸エチルエステル(0.58g, 1.61ミリモル)をチオ酢酸(3ml)中
に溶解して得た溶液に、0℃にてトリエチルアミン(0.234ml, 1.68ミリモル)を加
えた。本混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相を水、NaHC
O3飽和水溶液、およびブラインで洗浄し、そして乾燥した。粗製物をフラッシュ
クロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル, 3:1→1:2)により精製して、高純度
の2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]-5-メチル-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル(489mg, 61%)と
やや低純度の2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカ
ルボニル)アミノ]-5-メチル-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル(0.
34g, 43%)を得た。
【０１７８】 (i) 3-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-プロピオ ン酸 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]-5-メチル-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル(17mg, 0.034ミ
リモル)を濃塩酸(3.0ml)中に溶解した。本溶液を1時間加熱還流した。減圧にて
濃縮して表記化合物を塩酸塩(8.9mg, 100%)として得た。
【０１７９】
【化４３】
【０１８０】 実施例15 3-(6-アミノ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-プロピオン酸 (a) 2-アミノ-5-ブロモ-4-メチルピリジン 2-アミノ-4-メチルピリジン(110g, 1.02モル)を臭化水素酸(1リットル, 48%)
中に溶解して70℃にて撹拌し、本溶液に過酸化水素の溶液(300ml, 15%)を、反応
混合物の温度が70〜80℃に保持されるような速度で1時間にて滴下した。本混合
物を70℃で90分撹拌し、砕氷上に注いだ。炭酸ナトリウムでpHを4〜5に調節し、
沈殿した固体(ほとんどが二臭化物)を濾別して廃棄した。引き続きpHを9に調節
し、沈殿物を濾過によって採取した。トルエンから再結晶して2-アミノ-5-ブロ
モ-4-メチルピリジン(76.3g, 40%)を得た。
【０１８１】 (b) 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-ブロモ-4-メチルピリ ジン 2-アミノ-5-ブロモ-4-メチルピリジン(5.70g, 30.5ミリモル)をクロロホルム
中に溶解して得た溶液をジ-tert-ブチルジカーボネート(20.0g, 91.60ミリモル)
とDMAP(0.60g, 4.91ミリモル)で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩放置し
た後、減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 95:
5)により精製して2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-ブロモ-4-
メチルピリジン(8.02g, 68%)を得た。
【０１８２】 (c) 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(tert-ブチル-ジメチ ル-シラニルオキシメチル)-4-メチルピリジン 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-ブロモ-4-メチルピリジン(
15.0g, 38.70ミリモル)、tert-ブチル-ジメチル-トリブチルスタンニルメトキシ
-シラン(25.4g, 58.3ミリモル)、および二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(II)(0.90g, 1.42ミリモル)を1,2-ジクロロエタン(50ml)中に溶解して
得た溶液を90℃にて２日間撹拌した。本混合物を0℃に冷却し、ジエチルエーテ
ル(200ml)を加え、次いでフッ化カリウム飽和水溶液(40ml)を加えた。本混合物
を3分激しく撹拌し、濾過した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして減圧にて
乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して2-[N,N-ビス(tert-ブ
トキシカルボニル)アミノ]-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4
-メチルピリジン(10.0g, 57%)を得た。
【０１８３】 (d) 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-ヒドロキシメチル-4- メチルピリジン 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(tert-ブチル-ジメチル-シ
ラニルオキシメチル)-4-メチルピリジン(10.0g, 24.3ミリモル)をTHF(100ml)中
に溶解して得た溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(13.9g, 44.1ミリモル)
を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。減圧にて濃縮し、フラッシュク
ロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 50:50)により精製して、2-[N,N-ビス(tert-
ブトキシカルボニル)アミノ]-5-ヒドロキシメチル-4-メチルピリジン(5.0g, 67%
)を得た。
【０１８４】 (e) 5-ブロモメチル-2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチ ルピリジン 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-ヒドロキシメチル-4-メチ
ルピリジン(5.00g, 22.0ミリモル)をジクロロメタン(130ml)中に溶解して得た溶
液に、トリフェニルホスフィン(4.69g, 17.9ミリモル)とCBr4(4.89g, 14.8ミリ
モル)を加えた。反応混合物を3時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機相
を水で洗浄し、乾燥し、そして減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(ヘキサン/EtOAc, 80:20)により精製して5-ブロモメチル-2-[N,N-ビス(tert-
ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチルピリジン(5.35g, 90%)を得た。
【０１８５】 (f) 2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチル-ピリジン- 3-イルメチル)-マロン酸ジエチルエステル NaH(0.24g, 6.0ミリモル, 60%)をDMF(5ml)中に混合して得た懸濁液にマロン酸
ジエチル(0.91ml, 6.0ミリモル)を加え、本混合物を15分撹拌した。2-[N,N-ビス
(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-ブロモメチル-4-メチルピリジン(2.0g, 5
.0ミリモル)をDMF(5ml)中に溶解して得た溶液を加え、得られた溶液を60℃で120
分撹拌した。酢酸エチルを加え、本混合物を水とブラインで洗浄し、乾燥した。
溶媒を蒸発除去した後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(CH3OH/CH2Cl2,
1:100→1:20)により精製して高純度の2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-マロン酸ジエチルエステル(1.15
g, 48%)と低純度の2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチル
-ピリジン-3-イルメチル)-マロン酸ジエチルエステル(1.1g)を得た。
【０１８６】 (g) 2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチル-ピリジン- 3-イルメチル)-マロン酸モノエチルエステル 2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチル-ピリジン-3-イ
ルメチル)-マロン酸ジエチルエステル(1.1g, 2.29ミリモル)をエタノール(10ml)
と塩化メチレン(4ml)中に溶解して得た溶液に、KOH(141mg, 2.52ミリモル)のエ
タノール(2ml)溶液を0℃にて加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。本混
合物を減圧にて濃縮し、残留物を水中に溶解した。酢酸エチルを加え、有機相を
0.5MのHClとブラインで洗浄し、乾燥した。濾過し、減圧にて濃縮して2-(6-[N,N
-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-マ
ロン酸モノエチルエステル(1.0g, 97%)を得た。
【０１８７】 (h) 2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチル-ピリジン- 3-イルメチル)-アクリル酸エチルエステル 2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチル-ピリジン-3-イ
ルメチル)-マロン酸モノエチルエステル(1.0g, 2.2ミリモル)とホルムアルデヒ
ドの37%水溶液(0.24g, 3.00ミリモル)を塩化メチレン(2ml)中に混合して得た混
合物に、0℃にてジエチルアミン(0.26g, 2.67ミリモル)を加えた。本混合物を室
温で16時間撹拌し、酢酸エチルを加えた。有機相を水と5%NaHCO3水溶液で洗浄し
、乾燥した。減圧にて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エ
チル, 3:1→1:1)により精製して2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アクリル酸エチルエステル(0.81g, 88%)
を得た。
【０１８８】 (i) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニ ル)アミノ]-4-メチル-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル 2-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチル-ピリジン-3-イ
ルメチル)-アクリル酸エチルエステル(0.8g, 1.9ミリモル)をチオ酢酸(3ml)中に
溶解して得た溶液に、0℃にてトリエチルアミン(0.279ml, 2.0ミリモル)を加え
た。本混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相を水、NaHCO3 飽和水溶液、およびブラインで洗浄し、そして乾燥した。粗製物をフラッシュク
ロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル, 3:1→1:2)により精製して、高純度の2
-アセチルスルファニルメチル-3-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]-5-メチル-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル(200mg, 21%)とや
や低純度の2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカル
ボニル)アミノ]-4-メチル-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル(0.68
g)を得た。
【０１８９】 (j) 3-(6-アミノ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-プロピオ ン酸 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]-4-メチル-ピリジン-3イル)-プロピオン酸エチルエステル(36mg, 0.072ミ
リモル)を濃塩酸(3.0ml)中に溶解した。本溶液を1時間加熱還流した。減圧にて
濃縮して表記化合物を塩酸塩(18.7mg, 98%)として得た。
【０１９０】
【化４４】
【０１９１】 実施例16 2-メルカプトメチル-3-ピペリジン-4-イル酪酸 (a) 4-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-メタノール(10.5g, 48.8ミリモル)
を塩化メチレン(200ml)中に溶解して得た溶液にペルヨージナン(26.9g, 63.5ミ
リモル)を加え本混合物を90分撹拌した。ジエチルエーテルを加え、10%Na2S2O3/
飽和NaHCO3(1:1, 300ml)で抽出することにより沈殿物を除去した。有機層を0.5M
のNaOHとブラインで洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー(ヘキサン/EtOAc, 8:2)により精製して4-ホルミル-ピペリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(8.5g, 81%)を得た。
【０１９２】 (b) 2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメチレン)-マロン酸
ジエチルエステル マロン酸ジエチル(710μl, 4.7ミリモル)と4-ホルミル-ピペリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチルエステル(1.0g, 4.7ミリモル)を塩化メチレン(5ml)中に溶解し
て得た溶液に、ピペリジン(46μl, 0.47ミリモル)と酢酸(27μl, 0.47ミリモル)
を加えた。反応混合物を室温で72時間、次いで45℃で16時間撹拌した。EtOAcを
加え、反応混合物を水とブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧にて濃縮した。
粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc, 3:1→1:3)により精製
して2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメチレン)-マロン酸ジエ
チルエステル(0.69g, 40%)を得た。
【０１９３】 (c) 2-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル]-マロン酸ジエチ ルエステル CuI(0.74g, 3.88ミリモル)をTHF(5ml)中に混合して得たスラリーに、アルゴン
雰囲気下にて−78℃でMeLi(5.34ml, 8.54ミリモル)を滴下し、本混合物を30分撹
拌した。2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメチレン)-マロン酸
ジエチルエステル2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イルメチレン)-
マロン酸ジエチルエステル(0.69g, 1.94ミリモル)をTHF(5ml)中に溶解して得た
溶液を滴下し、反応混合物を−78℃で120分撹拌し、60分放置して室温に自然加
温した。濃アンモニア水を加え、本混合物をEtOAcで抽出し、濃アンモニア水と
ブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧にて濃縮した。粗製物をフラッシュクロ
マトグラフィー(ヘプタン/EtOAc, 3:1→1:6)により精製して2-[1-(1-tert-ブト
キシカルボニル-ピペリジン-4-イル]-マロン酸ジエチルエステル(0.39g, 54%)を
得た。
【０１９４】 (d) 2-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-マロン 酸モノエチルエステル 2-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル]-マロン酸ジエチルエ
ステル(0.39g, 1.01ミリモル)を塩化メチレン(4ml)とEtOH(10ml)に溶解して得た
溶液に、0℃にてKOH(84mg, 1.16ミリモル)のEtOH(2ml)溶液を滴下した。本混合
物を室温で一晩撹拌した。EtOAcを加え、本混合物を0.5MのHClとブラインで洗浄
し、乾燥し、減圧にて濃縮して416mgの粗製2-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-
ピペリジン-4-イル)-エチル]-マロン酸モノエチルエステルを得た。
【０１９５】 (e) 4-(2-エトキシカルボニル-1-メチル-アリル)-ピペリジン-1-カルボン酸t ert-ブチルエステル 粗製2-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-マロン
酸モノエチルエステル(416mg)を塩化メチレン(2ml)中に溶解して得た溶液に、0
℃にてホルムアルデヒド(132mg, 1.65ミリモル, 水中37%)を加えた。ジエチルア
ミン(153μl, 1.47ミリモル)を滴下し、本混合物を室温で一晩撹拌した。EtOAc
を加え、本混合物を水とNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した
。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc, 3:1)により精製し
て4-(2-エトキシカルボニル-1-メチル-アリル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステル(0.18g, 2つの工程に関して49%)を得た。
【０１９６】 (f) 4-(3-アセチルスルファニル-2-エトキシカルボニル-1-メチル-プロピル) -ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 4-(2-エトキシカルボニル-1-メチル-アリル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-
ブチルエステル(0.18g, 0.59ミリモル)をチオ酢酸(2ml)中に溶解して得た溶液に
、0℃にてTEA(86μl, 0.617ミリモル)を加えた。6時間撹拌した後、さらなるチ
オ酢酸(2ml)を加え、本混合物を45℃で一晩撹拌した。EtOAcを加え、本混合物を
水、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した。粗製物
をフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc, 5:1→1:1)により精製して、
やや低純度の4-(3-アセチルスルファニル-2-エトキシカルボニル-1-メチル-プロ
ピル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.17g, 75%)を得た。
【０１９７】 (g) 2-アセチルスルファニル-3-ピペリジン-4-イル-酪酸エチルエステル 4-(3-アセチルスルファニル-2-エトキシカルボニル-1-メチル-プロピル)-ピペ
リジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.17g, 0.439ミリモル)を塩化メチレ
ン(10ml)中に溶解して得た溶液にTFA(2ml)を加えた。反応混合物を90分撹拌し、
減圧にて濃縮した。粗製物をHPLC(10→50%水中アセトニトリル, 0.1%TFA)により
精製して2-アセチルスルファニル-3-ピペリジン-4-イル-酪酸エチルエステル(10
1mg, 54%)をTFA塩として得た。
【０１９８】 (h) 2-メルカプトメチル-3-ピペリジン-4-イル-酪酸 2-アセチルスルファニル-3-ピペリジン-4-イル-酪酸エチルエステルのTFA塩(0
.101g, 0.252ミリモル)にアルゴン雰囲気下にて濃塩酸(4ml)を加えた。反応混合
物を5時間加熱還流し、減圧にて濃縮して表記化合物のジアステレオマー混合物(
73.7mg)を塩酸塩として得た。
【０１９９】
【化４５】
【０２００】 実施例17 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-酪酸 (a) (5-ホルミル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(7
.00g, 31.2ミリモル)を乾燥DMSO(50ml)中に溶解し、反応フラスコを水浴中に15
℃にて浸漬した。TEA(13.1ml, 94.0ミリモル)を加え、次いで三酸化イオウ-ピリ
ジン錯体(15.0g, 94.0ミリモル)を少量ずつ加えた。反応混合物をさらに45分撹
拌し、砕氷上に注いだ。生成物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を合わ
せてブラインで洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した。ヘキサン/CH2Cl2から再結
晶して(5-ホルミル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.40g
, 78%)を得た。
【０２０１】 (b) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチレン)-マロ
ン酸ジエチルエステル マロン酸ジエチル(710μl, 4.7ミリモル)と(5-ホルミル-ピリジン-2-イル)-カ
ルバミン酸tert-ブチルエステル(1.04g, 4.7ミリモル)を塩化メチレン/DMF(1:1,
5ml)中に溶解して得た溶液にピペリジン(46μl, 0.47ミリモル)と酢酸(27μl,
0.47ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で72時間、次いで45℃で16時間撹拌
した。ヘプタンを徐々に加えて2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-
3-イルメチレン)-マロン酸ジエチルエステル(0.69g, 40%)を灰色結晶として得た
。
【０２０２】 (c) 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-エチル]-マ ロン酸ジエチルエステル CuI(0.9g, 4.73ミリモル)をTHF(28ml)中に混合して得たスラリーに、アルゴン
雰囲気下にて−78℃でMeLi(6.5ml, 10.4ミリモル)を滴下した。本混合物を30分
撹拌した。2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチレン)-マ
ロン酸ジエチルエステル(0.84g, 2.3ミリモル)をTHF(7ml)中に溶解して得た溶液
を滴下し、反応混合物を−78℃で180分撹拌した。NH4OH飽和水溶液を滴下し、本
混合物をEtOAcで抽出した。有機相をNH4OH飽和水溶液とNaCl水溶液で洗浄し、乾
燥し、そして減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(トルエン/EtOA
c, 3:1→1:6)により精製して2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン
-3-イル)-エチル]-マロン酸ジエチルエステル(0.723g, 82.4%)を白色固体として
得た。
【０２０３】 (d) 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-エチル]-マ ロン酸モノエチルエステル 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-エチル]-マロン
酸ジエチルエステル(0.7g, 1.84ミリモル)を塩化メチレン(4ml)とEtOH(10ml)に
溶解して得た溶液に、アルゴン雰囲気下にて0℃でKOH(113.6mg, 2.04ミリモル)
のEtOH(2ml)溶液を滴下し、反応混合物を一晩撹拌した。1MのKOH(100ml)を加え
、本混合物を塩化メチレンで洗浄した。2MのHClで水性相をpH2に酸性化し、EtOA
cで抽出した。有機相を乾燥し、減圧にて濃縮して粗製の2-[1-(6-tert-ブトキシ
カルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-エチル]-マロン酸モノエチルエステル(423
mg, 65%)を得た。
【０２０４】 (e) 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-エチル]-ア クリル酸エチルエステル 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-エチル]-マロン
酸モノエチルエステル(423mg, 1.2ミリモル)とホルムアルデヒド(132mg, 1.626
ミリモル, 水中36%)を塩化メチレン(2ml)中に溶解して得た溶液に、アルゴン雰
囲気下にて0℃でジエチルアミン(0.153ml, 1.473ミリモル)を加えた。本混合物
を室温で一晩撹拌した。EtOAcを加え、本混合物を水、NaHCO3水溶液、ブライン
で洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(トルエ
ン/EtOAc, 3:1)により精製して2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジ
ン-3-イル)-エチル]-アクリル酸エチルエステル(158mg, 41%)を得た。
【０２０５】 (f) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
ピリジン-3-イル)-酪酸エチルエステル 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アクリ
ル酸エチルエステル(158mg, 0.493ミリモル)をチオ酢酸(2ml)中に溶解して得た
溶液に、アルゴン雰囲気下にて0℃でTEA(0.076ml, 0.542ミリモル)を加えた。本
混合物を45℃で一晩撹拌した。EtOAcを加え、本混合物をNaHCO3水溶液とブライ
ンで洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(トル
エン/EtOAc, 5:1→1:1)により精製して、やや低純度の2-アセチルスルファニル
メチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-酪酸エチルエ
ステル(178mg, 91%)を得た。
【０２０６】 (g) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-酪酸エ
チルエステル 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジ
ン-3-イル)-酪酸エチルエステル(178mg, 0.449ミリモル)を塩化メチレン(2ml)中
に溶解して得た溶液にTFA(2ml)を加えた。本混合物を60分撹拌し、減圧にて濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc, 1:6)により精製して低
純度の2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-酪酸エチ
ルエステル(176mg, 95%)を得た。さらにHPLC(10→70%水中アセトニトリル, 0.1%
TFA)により精製して2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-アミノ-ピリジン-3-イ
ル)-酪酸エチルエステル(104mg, 56%)をTFA塩として得た。
【０２０７】 (h) 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-酪酸 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-酪酸エチルエ
ステル(104mg, 0.253ミリモル)にアルゴン雰囲気下にて濃塩酸(4ml)を加えた。
反応混合物を5時間加熱還流し、減圧にて濃縮して表記化合物のジアステレオマ
ー混合物(61mg, 92%)を塩酸塩として得た。
【０２０８】
【化４６】
【０２０９】 実施例18 3-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-プロピオン酸 (a) (5-ブロモ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステ ル 5-ブロモ-6-メチル-ピリジン-2-イルアミン(25.0g, 133.7ミリモル)をTHF/ter
t-ブタノール(1:10, 550ml)中に溶解して得た溶液を、ジ-tert-ブチルジカーボ
ネート(39.3g, 180.0ミリモル)とDMAP(2.40g, 19.6ミリモル)で処理した。反応
混合物を40℃で4時間撹拌し、減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(塩化メチレン)により精製して(5-ブロモ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-カルバ
ミン酸tert-ブチルエステル(17.0g, 44%)を得た。
【０２１０】 (b) [5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-6-メチル-ピリジン- 2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (5-ブロモ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(27
.5g, 95.8ミリモル)、tert-ブチル-ジメチル-トリブチルスタンニルメトキシ-シ
ラン(43.5g, 100.2ミリモル)、および二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(II)(1.00g, 1.40ミリモル)を1,2-ジクロロエタン(350ml)中に溶解して得
た溶液を48時間撹拌還流した。12時間ごとに、追加の二塩化ビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(II)(1.00g, 1.40ミリモル)を加えた。本混合物を0℃に
冷却し、ジエチルエーテル(300ml)を加え、次いでフッ化カリウム飽和水溶液(10
0ml)を加えた。本混合物を60分激しく撹拌し、濾過した。有機相を水で洗浄し、
乾燥し、減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2, 1:99
)により精製して[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-6-メチル-
ピリジン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(15g, 47%)を得た。
【０２１１】 (c) (5-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブ チルエステル [5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-6-メチル-ピリジン-2-イ
ル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10.5g, 31.23ミリモル)をTHF(100ml)中
に溶解して得た溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(19.6g, 62.4ミリモル)
を加え、本混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、生成物をクロロホルムで抽
出した。有機相を乾燥し、減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(M
eOH/CH2Cl2, 2.5:77.5)により精製して(5-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン
-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(6.0g, 81%)を得た。
【０２１２】 (d) 5-ブロモメチル-2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-ピリミ ジン (5-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチル
エステル(8.50g, 35.7ミリモル)をジクロロメタン(30ml)中に溶解して得た溶液
に0℃にてトリフェニルホスフィン(9.83g, 37.5ミリモル)とCBr4(17.7g, 53.5ミ
リモル)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した
。有機相を水で洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー(CH2Cl2)により精製して5-ブロモメチル-2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノ]-ピリミジン(4.05g, 38%)を得た。
【０２１３】 (e) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル )-マロン酸ジエチルエステル NaH(348mg, 7.97ミリモル, 鉱油中55%)をDMF(5ml)中に混合して得た懸濁液に
、マロン酸ジエチル(1.21ml, 7.97ミリモル)をDMF(2ml)中に溶解して得た溶液を
アルゴン雰囲気下にて0℃で滴下した。反応混合物を45分撹拌し、(5-ブロモメチ
ル-6-メチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.0g, 6.64
ミリモル)をDMF(5ml)中に溶解して得た溶液を滴下した。本混合物を一晩撹拌し
た(0℃→20℃)。EtOAcを加え、本溶液を水とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧に
て濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc, 4:1)により精製
して2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-
マロン酸ジエチルエステル(1.87g, 74%)を得た。
【０２１４】 (f) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル )-マロン酸モノエチルエステル 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-マ
ロン酸ジエチルエステル(1.85g, 4.86ミリモル)をEtOH/塩化メチレン(2:1, 21ml
)中に溶解して得た溶液に、0℃にてKOH(300mg, 5.35ミリモル)のEtOH(4ml)溶液
を加えた。本混合物を室温で40時間撹拌し、EtOAcを加えた。本混合物を0.5MのH
Clとブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧にて濃縮して粗製の2-(6-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-マロン酸モノエチル
エステル(1.45g)を得た。
【０２１５】 (g) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル )-アクリル酸エチルエステル 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-マ
ロン酸モノエチルエステル(1.44g, 4.09ミリモル)とホルムアルデヒド(464mg, 5
.72ミリモル, 水中37%)を塩化メチレン(35ml)中に溶解して得た溶液に、アルゴ
ン雰囲気下にて0℃でジエチルアミン(359mg, 4.90ミリモル)を滴下した。本混合
物を室温で一晩撹拌した。塩化メチレンを加え、本溶液をNa2CO3とブラインで洗
浄し、乾燥し、そして減圧にて濃縮して2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2
-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アクリル酸エチルエステル(1.03g, 79%)を得
た。
【０２１６】 (h) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2 -メチル-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ア
クリル酸エチルエステル(1.23g, 3.84ミリモル)をチオ酢酸(10ml)中に溶解して
得た溶液に、アルゴン雰囲気下にて0℃でTEA(0.556ml, 3.99ミリモル)を加えた
。本混合物を室温で64時間撹拌した。EtOAcを加え、本溶液をNa2CO3とブライン
で洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(トルエ
ン/EtOAc, 5:1→1:1)により精製して2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-
ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸エチルエ
ステル(1.33g, 87%)を得た。
【０２１７】 (i) 3-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-プロピオ ン酸 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチ
ル-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル(77mg, 0.19ミリモル)にアル
ゴン雰囲気下で濃塩酸(2ml)を加えた。反応混合物を110分加熱還流し、減圧にて
濃縮して表記化合物を塩酸塩(39mg, 76%)として得た。
【０２１８】
【化４７】
【０２１９】 実施例19 2-アセチルスルファニルメチル-3-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-プロピオン 酸エチルエステル (a) 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-ブロモピリミジン 2-アミノ-5-ブロモピリミジン(9.00g, 51.7ミリモル)をTHF/tert-ブタノール(
1:1, 100ml)中に溶解して得た溶液をジ-tert-ブチルジカーボネート(34.0g, 156
.0ミリモル)とDMAP(3.00g, 24.5ミリモル)で処理した。反応混合物を周囲温度で
一晩放置し、減圧にて濃縮した。残留物をジクロロメタンと水とに分配し、1Mの
HClでpHを4に調節した。本溶液をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、減圧にて濃
縮した。粗製物をヘキサン中に懸濁させ、濾過して2-[N,N-ビス(tert-ブトキシ
カルボニル)アミノ]-5-ブロモピリミジン(15.0g, 77%)を得た。
【０２２０】 (b) 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(tert-ブチル-ジメチ ル-シラニルオキシメチル)-ピリミジン 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-ブロモピリミジン(16.0g,
45.0ミリモル)、tert-ブチル-ジメチル-トリブチルスタンニルメトキシ-シラン(
20.5g, 47.1ミリモル)、および二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(II)(1.00g, 1.40ミリモル)を1,2-ジクロロエタン(50ml)中に溶解して得た溶液
を一晩撹拌還流した。追加の二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(I
I)(1.00g, 1.40ミリモル)を加え、本溶液を8時間還流した。本混合物を0℃に冷
却し、ジエチルエーテル(200ml)を加え、次いでフッ化カリウム飽和水溶液(50ml
)を加えた。本混合物を60分激しく撹拌し、濾過した。有機相を水とブラインで
洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2C
l2, 1:99)により精製して2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(te
rt-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピリミジン(10.2g, 55%)を得た。
【０２２１】 (c) 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-ヒドロキシメチル-ピ リミジン 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(tert-ブチル-ジメチル-シ
ラニルオキシメチル)-ピリミジン(10.0g, 24.3ミリモル)をTHF(100ml)中に溶解
して得た溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(15.3g, 48.6ミリモル)を加え
、本混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、生成物をクロロホルムで抽出した
。有機相を乾燥し、減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH 2 Cl2, 2.5:77.5)により精製して2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]
-5-ヒドロキシメチル-ピリミジン(4.20g, 53%)を得た。
【０２２２】 (d) 5-ブロモメチル-2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-ピリミ ジン 2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-ヒドロキシメチル-ピリミ
ジン(3.20g, 9.83ミリモル)をジクロロメタン(30ml)中に溶解して得た溶液に、0
℃にてトリフェニルホスフィン(2.71g, 10.73ミリモル)とCBr4(4.89g, 14.8ミリ
モル)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機相
を水で洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2 Cl2)により精製して5-ブロモメチル-2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]-ピリミジン(2.55g, 67%)を得た。
【０２２３】 (e) 2-(2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-ピリミジン-5-イル
メチル)-マロン酸ジエチルエステル NaH(200mg, 4.64ミリモル, 鉱油中55%)をDMF(4ml)中に混合して得た懸濁液に
、マロン酸ジエチル(0.704ml, 4.64ミリモル)のDMF(2ml)溶液をアルゴン雰囲気
下にて0℃で滴下した。反応混合物を30分撹拌し、5-ブロモメチル-2-[N,N-ビス(
tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-ピリミジン(1.5g, 3.86ミリモル)をDMF(4ml)
中に溶解して得た溶液を滴下した。本混合物を室温で3時間撹拌した。EtOAcを加
え、本溶液を水とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc, 3:2)により精製して2-(2-[N,N-ビス(tert-
ブトキシカルボニル)アミノ]-ピリミジン-5-イルメチル)-マロン酸ジエチルエス
テル(0.87g, 40%)を得た。
【０２２４】 (f) 2-(2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-ピリミジン-5-イル
メチル)-マロン酸モノエチルエステル 2-(2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-ピリミジン-5-イルメチル
)-マロン酸ジエチルエステル(0.80g, 1.71ミリモル)をEtOH/塩化メチレン(2:1,
12ml)中に溶解して得た溶液に、0℃にてKOH(106mg, 1.88ミリモル)のEtOH(2ml)
溶液を加えた。本混合物を室温で16時間撹拌し、EtOAcを加えた。本混合物を0.5
MのHClとブラインで洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮して2-(2-[N,N-ビス(tert-ブ
トキシカルボニル)アミノ]-ピリミジン-5-イルメチル)-マロン酸モノエチルエス
テル(0.67g, 89%)を得た。
【０２２５】 (g) 2-(2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-ピリミジン-5-イル
メチル)-アクリル酸エチルエステル 2-(2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-ピリミジン-5-イルメチル
)-マロン酸モノエチルエステル(0.62g, 1.41ミリモル)とホルムアルデヒド(160m
g, 2.0ミリモル, 水中37%)を塩化メチレン(15ml)中に溶解して得た溶液に、アル
ゴン雰囲気下にて0℃でジエチルアミン(0.124ml, 1.69ミリモル)を滴下した。本
混合物を室温で一晩撹拌した。EtOAcを加え、本溶液を水、NaHCO3水溶液、ブラ
インで洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮して粗製の2-(2-[N,N-ビス(tert-ブトキシ
カルボニル)アミノ]-ピリミジン-5-イルメチル)-アクリル酸エチルエステル(0.5
4g, 94%)を得た。
【０２２６】 (h) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニ ル)アミノ]-ピリミジン-5-イル)-プロピオン酸エチルエステル 2-(2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-ピリミジン-5-イルメチル
)-アクリル酸エチルエステル(0.53g, 1.30ミリモル)をチオ酢酸(13ml)中に溶解
して得た溶液に、アルゴン雰囲気下にて0℃でTEA(0.189ml, 1.35ミリモル)を加
えた。本混合物を室温にて40時間撹拌した。EtOAcを加え、本溶液をNa2CO3とブ
ラインで洗浄し、減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/
EtOAc, 5:1→1:1)により精製して2-アセチルスルファニルメチル-3-(2-[N,N-ビ
ス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-ピリミジン-5-イル)-プロピオン酸エチル
エステル(0.56g, 89%)を得た。
【０２２７】 (i) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-プロ
ピオン酸エチルエステル 2-アセチルスルファニルメチル-3-(2-[N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]-ピリミジン-5-イル)-プロピオン酸エチルエステル(225mg, 0.46ミリモル)
を塩化メチレン(1.5ml)中に溶解して得た溶液にTFA(1.5ml)を加えた。反応混合
物を120分撹拌し、減圧にて濃縮して表記化合物をTFA塩(172mg, 94%)として得た
。
【０２２８】
【化４８】
【０２２９】 実施例20 2-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-メルカプト-酪酸 (a) 3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-(ジエトキシ -ホスホリル)-プロピオン酸エチルエステル NaH(1.17g, 鉱油中60%, 29.3ミリモル)をDMF(70ml)中に混合した得た懸濁液に
、0℃にてトリエチルホスホノアセテート(6.01g, 26.82ミリモル)を加えた。反
応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。(5-ブロモメチル-ピリジン-2-イル)-カルバ
ミン酸tert-ブチルエステル(7.0g, 24.38ミリモル)を0℃にて加え、本反応混合
物を室温で16時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(70ml)を徐々に加える
ことにより反応をクエンチした。本混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し
、乾燥した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc, 1:0→1:1→0:1
)により精製して3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-(ジ
エトキシ-ホスホリル)-プロピオン酸エチルエステル(5.1g, 50%)を得た。
【０２３０】 (b) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-ブテ
ン酸エチルエステル NaH(278.8mg, 鉱油中60%, 6.97ミリモル)をTHF(25ml)中に混合して得た懸濁液
に、3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-(ジエトキシ-ホ
スホリル)-プロピオン酸エチルエステル(2.5g, 5.81ミリモル)をTHF(30ml)中に
溶解して得た溶液を0℃にて加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。本反応
混合物にアセトアルデヒド(512mg, 11.6ミリモル)を0℃にて滴下した。本反応混
合物を室温に自然加温し、16時間撹拌した。アセトアルデヒド(2.0g)を加え、本
反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(30ml)
を徐々に加えることによって反応をクエンチした。本混合物をEtOAcで抽出し、
ブラインで洗浄し、そして乾燥して粗製物を得た。この粗製物をカラムクロマト
グラフィー(EtOAc/ヘキサン, 1:8)により精製してエチル2-(6-tert-ブトキシカ
ルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-ブテン酸エチルエステルを異性体混
合物(1.1g, 60%)として得た。
【０２３１】 (c) 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジ
ン-3-イルメチル)-酪酸エチルエステル チオール酢酸(15ml)に、Et3N(1.5g, 14.8ミリモル)とエチル2-(6-tert-ブトキ
シカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-ブテン酸エチルエステル(920mg
, 2.9ミリモル)を室温にて加えた。反応混合物を40〜45℃で7日間撹拌した〔2日
ごとに追加のチオール酢酸(1.5ml)を反応混合物に加えた〕。反応混合物を室温
に冷却し、EtOAc(50ml)で希釈した。有機相を分離し、NaHCO3飽和水溶液とブラ
インで洗浄し、乾燥した。有機相を合わせて減圧にて濃縮した。引き続き粗製物
を3つのクロマトグラフィーカラム(CH2Cl2, EtOAc/ヘキサン, 1:5, およびアセ
トン/ヘキサン, 1:8)により精製して、3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-酪酸エチルエステルをジアステ
レオマー混合物(780mg, 68%)を得た。このジアステレオマー混合物を、下記の手
順に従って分取キラルクロマトグラフィーにより分離して、4種の異性体、すな
わち3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3
-イルメチル)-酪酸エチルエステル/A、3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-酪酸エチルエステル/B、3-アセ
チルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチ
ル)-酪酸エチルエステル/C、および3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキ
シカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-酪酸エチルエステル/Dを得た。
【０２３２】 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-酪酸エチルエステル/D 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-酪酸エチルエステル/A、3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-酪酸エチルエステル/B、3-アセ
チルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチ
ル)-酪酸エチルエステル/C、および3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキ
シカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-酪酸エチルエステル/Dの混合物か
ら、キラルセルOJカラム(chiralcel OJ column)を使用してイソヘキサン:アセト
ニトリル:イソプロピルアルコール:ジエチルアミン(99:0.5:0.5:0.1)により溶離
して、3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン
-3-イルメチル)-酪酸エチルエステル/Dを分離した。キラルパックOJカラム(chir
alpak OJ column)を使用してイソヘキサン:エタノール:ジエチルアミン(99:1:0.
5)で溶離するHPLCによればエナンチオマー過剰率は>99%であった。
【０２３３】 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-酪酸エチルエステル/A 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-酪酸エチルエステル/A、3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-酪酸エチルエステル/B、および
3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イ
ルメチル)-酪酸エチルエステル/Cの混合物から、キラルセルOJカラムを使用して
イソヘキサン:1-プロパノール:ジエチルアミン(98:2:0.1)により溶離して、3-ア
セチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメ
チル)-酪酸エチルエステル/Aを分離した。キラルパックOJカラムを使用してイソ
ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン(99:1:0.5)で溶離するHPLCによればエナン
チオマー過剰率は>99%であった。
【０２３４】 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-酪酸エチルエステル/B 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-酪酸エチルエステル/Bと3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-酪酸エチルエステル/Cとの混合
物から、キラルセルASカラムを使用してヘキサン:エタノール:ジエチルアミン(9
9:1:0.5)により溶離して、3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボ
ニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-酪酸エチルエステル/Bを分離した。キラル
パックASカラムを使用してイソヘキサン:エタノール:ジエチルアミン(99:1:0.5)
で溶離するHPLCによればエナンチオマー過剰率は>99%であった。
【０２３５】 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-酪酸エチルエステル/C 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-酪酸エチルエステル/Bと3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-酪酸エチルエステル/Cとの混合
物から、キラルセルASカラムを使用してヘキサン:エタノール:ジエチルアミン(9
9:1:0.5)により溶離して、3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボ
ニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-酪酸エチルエステル/Cを分離した。キラル
パックASカラムを使用してイソヘキサン:エタノール:ジエチルアミン(99:1:0.5)
で溶離するHPLCによればエナンチオマー過剰率は>87%であった。
【０２３６】 (d) 2-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-メルカプト-酪酸/A 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-酪酸エチルエステル/A(45mg, 0.11ミリモル)を濃塩酸(2ml)中に溶
解して得た溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流した。反応混合物を室温に冷却
し、減圧にて濃縮して28.4mgの表記化合物を塩酸塩として得た。
【０２３７】
【化４９】
【０２３８】 (e) 2-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-メルカプト-酪酸/B 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-酪酸エチルエステル/B(55mg, 0.14ミリモル)を濃塩酸(2ml)中に溶
解して得た溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流した。反応混合物を室温に冷却
し、減圧にて濃縮して39.4mgの表記化合物を塩酸塩として得た。
【０２３９】
【化５０】
【０２４０】 (f) 2-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-メルカプト-酪酸/C 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-酪酸エチルエステル/C(9mg, 0.02ミリモル)を濃塩酸(0.5ml)中に溶
解して得た溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流した。反応混合物を室温に冷却
し、減圧にて濃縮して6.4mgの表記化合物を塩酸塩として得た。
【０２４１】
【化５１】
【０２４２】 (g) 2-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-メルカプト-酪酸/D 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-酪酸エチルエステル/C(9mg, 0.02ミリモル)を濃塩酸(0.5ml)中に溶
解して得た溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流した。反応混合物を室温に冷却
し、減圧にて濃縮して6.8mgの表記化合物を塩酸塩として得た。
【０２４３】
【化５２】
【０２４４】 実施例21 6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-メルカプト-ペンタン酸 (a) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-ペン
テン酸エチルエステル NaH(290.5mg, 鉱油中60%, 7.5ミリモル)をTHF(25ml)中に溶解して得た溶液に
、3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-(ジエトキシ-ホス
ホリル)-プロピオン酸エチルエステル(2.5g, 5.81ミリモル)をTHF(30ml)中に溶
解した得た溶液を0℃にて加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合
物にプロピオンアルデヒド(725mg, 12.5ミリモル)を0℃にて滴下した。反応混合
物を室温で16時間撹拌した。プロピオンアルデヒド(2.5g)を加え、反応混合物を
室温でさらに16時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(30ml)を徐々に加えて反応をク
エンチした。反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥した。粗製
物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, 1:8)により精製して2-(6-tert
-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-ペンテン酸エチルエス
テルを異性体混合物(1.2g, 60%)として得た。
【０２４５】 (b) 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジ
ン-3-イルメチル)-ペンタン酸エチルエステル チオール酢酸(15ml)に、Et3N(1.8g, 17ミリモル)と2-(6-tert-ブトキシカルボ
ニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-2-ペンテン酸エチルエステル(1.1g, 3.3ミ
リモル)を室温にて加えた。反応混合物を65℃で8日間撹拌した(2日ごとに追加の
チオ酢酸(1.5ml)を反応混合物に加えた)。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで
希釈した。有機層を分離し、NaHCO3飽和水溶液とブラインで洗浄し、乾燥した。
有機層を合わせて減圧にて濃縮した。次いで残留物を2つのクロマトグラフィー
カラム(CH2Cl2とEtOAc/ヘキサン, 1:5)により精製して、所望の生成物と未反応
出発物質との混合物350mgを得た。この粗製物をHPLC(EtOH/ヘキサン, 1:9)によ
って、次いでカラムクロマトグラフィー(アセトン/ヘキサン, 1:8)によってさら
に精製して、表記化合物をジアステレオマー混合物(180mg, 18%)として得た。3-
アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル
メチル)-ペンタン酸エチルエステルのジアステレオマー混合物を、分取キラルク
ロマトグラフィーを使用して下記の手順に従って分離することにより、4種の異
性体、すなわち3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
ピリジン-3-イルメチル)-ペンタン酸エチルエステル/A、3-アセチルスルファニ
ル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-ペンタン酸
エチルエステル/B、3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルア
ミノ-ピリジン-3-イルメチル)-ペンタン酸エチルエステル/C、および3-アセチル
スルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-
ペンタン酸エチルエステル/Dを得た。互いに連結された2つのキラルセルOJカラ
ムを使用し、イソヘキサン:イソプロピルアルコール:メタノール(97:1:2)で溶離
してジアステレオマー混合物を分離した。互いに連結された2つのキラルセルOJ
カラムを使用し、イソヘキサン:イソプロピルアルコール:メタノール(97:1:2)で
溶離して、分析用HPLCによりエナンチオマー過剰率を測定した。3-アセチルスル
ファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-ペン
タン酸エチルエステルのA〜Cに関しては、エナンチオマー過剰率は>99%であった
が、3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3
-イルメチル)-ペンタン酸エチルエステルDに関しては97%であることがわかった
。
【０２４６】 (c) (6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-メルカプト-ペンタン酸/A 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-ペンタン酸エチルエステル/A(50.4mg, 0.12ミリモル)を濃塩酸(2ml
)中に溶解して得た溶液をアルゴン雰囲気下にて1.5時間還流した。反応混合物を
室温に自然冷却し、減圧にて濃縮して表記化合物を塩酸塩(33.9mg)として得た。
【０２４７】
【化５３】
【０２４８】 (d) 2-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-メルカプト-ペンタン酸/B 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-ペンタン酸エチルエステル/B(51.6mg, 0.13ミリモル)を濃塩酸(2ml
)中に溶解して得た溶液を、アルゴン雰囲気下で1.5時間還流した。反応混合物を
室温に自然冷却し、減圧にて濃縮して表記化合物を塩酸塩(34.7mg)として得た。
【０２４９】
【化５４】
【０２５０】 (e) 2-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-メルカプト-ペンタン酸/C 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-ペンタン酸エチルエステル/C(4.3mg, 0.01ミリモル)を濃塩酸(2ml)
中に溶解して得た溶液を、アルゴン雰囲気下で1.5時間還流した。反応混合物を
室温に自然冷却し、減圧にて濃縮して表記化合物を塩酸塩(2.9mg)として得た。
【０２５１】
【化５５】
【０２５２】 (f) 2-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-メルカプト-ペンタン酸/D 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-ペンタン酸エチルエステル/D(19.2mg, 0.05ミリモル)を濃塩酸(2ml
)中に溶解して得た溶液を、アルゴン雰囲気下で1.5時間還流した。反応混合物を
室温に自然冷却し、減圧にて濃縮して表記化合物を塩酸塩(12.9mg)として得た。
【０２５３】
【化５６】
【０２５４】 実施例22 3-(6-アミノ-5-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-プロピオン酸 (a) 6-アミノ-5-クロロ-ニコチン酸エチルエステル 6-アミノ-ニコチン酸エチルエステル(18.0g, 0.108モル)をアセトニトリル(27
0ml)中に混合して得た懸濁液にN-クロロスクシンイミド(21.7g, 0.162モル)を加
え、本混合物を2時間還流した。反応混合物を濾過し、減圧にて濃縮した。残留
物をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄し、乾燥した。フラッシュクロマトグ
ラフィー(CH2Cl2中2.5%MeOH)により精製して高純度の6-アミノ-5-クロロ-ニコチ
ン酸エチルエステル(17.23g, 79%)を得た。
【０２５５】 (b) 6-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ-5-クロロ-ニコチン酸エチル
エステル 6-アミノ-5-クロロ-ニコチン酸エチルエステル(9.0g, 45ミリモル)をジクロロ
メタン(250ml)中に溶解して得た溶液にDMAP(0.11g, 0.9ミリモル)と(Boc)2O(21.
54g, 99ミリモル)を加えた。反応混合物を24時間撹拌した。この反応時間中にDM
AP(0.02当量)と(Boc)2O(3×0.5当量)を加えた。反応混合物を水で洗浄し、乾燥
した。粗製物をヘキサンで洗浄して高純度の6-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-
アミノ-5-クロロ-ニコチン酸エチルエステル(11.87g, 66%)を得た。
【０２５６】 (c) (3-クロロ-5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブ チルエステル 6-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ-5-クロロ-ニコチン酸エチルエステ
ル(11.5g, 28.6ミリモル)をTHF(70ml)中に溶解して得た溶液に、0℃にてLiAlH4(
2.4g, 63.2ミリモル)を3.5時間で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌
し、NH4Cl飽和水溶液を加え、次いで水を加えた。本溶液を濾過し、乾燥し、減
圧にて濃縮して粗製の(3-クロロ-5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル)-カルバ
ミン酸tert-ブチルエステル(5.86g, 79%)を得た。
【０２５７】 (d) (5-ブロモメチル-3-クロロ-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチル エステル (3-クロロ-5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチル
エステル(2.38g, 9.2ミリモル)をCH2Cl2(60ml)中に混合して得た懸濁液に、0℃
にてトリフェニルホスフィン(2.61g, 9.7ミリモル)を、次いで四臭化炭素(4.58g
, 13.8ミリモル)を加えた。本混合物を室温で5時間撹拌し、減圧にて濃縮した。
アセトニトリル(40ml)を加え、本混合物を−20℃で一晩保持した。本混合物を濾
過し、結晶質残留物を冷アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧にて濃縮し、残
部の臭化物を前述のようにして得た。(5-ブロモメチル-3-クロロ-ピリジン-2-イ
ル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.86g, 63%)が白色結晶として得られた
。
【０２５８】 (e) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-クロロ-ピリジン-3-イルメチル )-マロン酸ジエチルエステル NaH(0.54g, 12.31ミリモル, 55%)を乾燥DMF(15ml)中に混合して得た懸濁液に
、−8℃にてマロン酸ジエチル(1.87ml, 12.31ミリモル)を加えた。本混合物を15
分撹拌してから、(5-ブロモメチル-3-クロロ-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸te
rt-ブチルエステル(3.30g, 10.26ミリモル)をDMF(50ml)中に溶解して得た溶液に
、0℃にて本混合物を滴下した。得られた溶液を0℃にて40分撹拌し、次いでNH4C
l飽和水溶液(5ml)を慎重に加えた。室温で一晩撹拌し、減圧にて濃縮して残留物
を得た。本残留物を水/CH2Cl2中に溶解した。水性層をCH2Cl2で抽出し、有機抽
出物を合わせて乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー(CH2Cl2中1%MeOH)により精製して、2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5
-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-マロン酸ジエチルエステル(2.45g, 60%)を粘
着性の透明油状物として得た。
【０２５９】 (f) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-クロロ-ピリジン-3-イルメチル )-マロン酸モノエチルエステル 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-マ
ロン酸ジエチルエステル(2.45g, 6.11ミリモル)をエタノール(25ml)と塩化メチ
レン(10ml)中に溶解して得た溶液に、0℃にてKOH(0.44g, 6.72ミリモル, 85%)の
エタノール(5ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減
圧にて蒸発除去し、残留物を水中に溶解した。水性層をエーテルで洗浄し、1Mの
HClでpH4に酸性化し、塩化メチレンと酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて
水とブラインで洗浄し、乾燥した。濾過し、減圧にて濃縮することにより粗製物
を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中10%MeOH)により精製し
て、2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-
マロン酸モノエチルエステル(1.41g, 62%)を黄白色ガラス状泡状物として得た。
【０２６０】 (g) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-クロロ-ピリジン-3-イルメチル )-アクリル酸エチルエステル 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-マ
ロン酸モノエチルエステル(1.40g, 3.64ミリモル)とホルムアルデヒドの37%水溶
液(1.40g, 3.64ミリモル)をCH2Cl2(2ml)中に混合して得た混合物に、0℃にてジ
エチルアミン(3.67ml, 3.67ミリモル)を滴下し、次いで水(2.5ml)とCH2Cl2(2.5m
l)を滴下した。本混合物を室温で20時間撹拌し、氷水中に注ぎ込み、塩化メチレ
ンで抽出した。有機層を5%NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中1〜2.5%メタノール)により精製して2-(
6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-アクリル
酸エチルエステル(0.81g, 65%)を得た。
【０２６１】 (h) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5 -クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-プロピオン酸エチルエステル 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-ア
クリル酸エチルエステル(0.732g, 2.16ミリモル)とトリエチルアミン(0.31ml, 2
.23ミレモル)との懸濁液に、0℃にてチオ酢酸(4ml)を加えた。本混合物をアルゴ
ン雰囲気下にて室温で一晩撹拌し、氷水上に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機相を
ガスの発生がなくなるまでNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、そして乾燥した。粗製物
をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2, CH2Cl2中1〜2.5%MeOH, およびヘキサ
ン/EtOAc, 5:2→1:1)により2回精製して高純度の2-アセチルスルファニルメチル
-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-クロロ-ピリジン-3-イルメチル)-プロ
ピオン酸エチルエステル(0.79g, 87%)を得た。
【０２６２】 (i) 3-(6-アミノ-5-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-プロピオ ン酸 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-クロ
ロ-ピリジン-3-イルメチル)-プロピオン酸エチルエステル(55mg, 0.132ミリモル
)を濃塩酸(4ml)中に溶解して得た溶液を90分還流した。反応混合物を冷却し、減
圧にて濃縮して表記化合物をHCl塩(36mg, 96.4%)として得た。
【０２６３】
【化５７】
【０２６４】 実施例23 3-(6-アミノ-5-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-プ
ロピオン酸 (a) 6-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-5-ビニル-ニコチン酸エチルエ ステル 5-ブロモ-6-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-ニコチン酸エチルエステル(4.50
g, 10.1ミリモル)、ビニルトリブチル錫(3.52g, 11.1ミリモル)、およびテトラ
キスパラジウムトリフェニルホスフィン(0.50g, 0.40ミリモル)をTHF(15ml)中に
混合して得た混合物を24時間撹拌還流した。テトラキスパラジウムトリフェニル
ホスフィン(0.50g)を加え、24時間還流した後、反応混合物を冷却し、ジクロロ
メタン(100ml)で希釈した。KF飽和水溶液(25ml)を加え、本溶液を1時間撹拌した
。水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、減圧にて濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1%MeOH)により精製して
6-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-5-ビニル-ニコチン酸エチルエステル(
3.20g, 81%)を得た。
【０２６５】 (b) (5-ヒドロキシメチル-3-ビニル-ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブ
チルエステル 6-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-5-ビニル-ニコチン酸エチルエステ
ル(2.00g, 5.1ミリモル)をTHF(40ml)中に溶解して得た溶液に、0℃にてDIBAL(25
ml, ヘキサン中1M)を滴下した。本混合物を室温で1時間撹拌した。NH4Cl飽和水
溶液を慎重に加え、次いで水を加え、本混合物を減圧にて濃縮した。残留物をジ
クロロメタン中5%MeOHに懸濁させ、シリカゲルを通して濾過した。濾液を乾燥し
、減圧にて濃縮して(5-ヒドロキシメチル-3-ビニル-ピリジン-2-イル)カルバミ
ン酸tert-ブチルエステル(1.00g, 78%)を得た。
【０２６６】 (c) (5-ブロモメチル-3-ビニル-ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
エステル (5-ヒドロキシメチル-3-ビニル-ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルエ
ステル(10.0g, 40.0ミリモル)をCH2Cl2(150ml)とTHF(60ml)中に混合して得た懸
濁液に、撹拌しながら0℃にてトリフェニルホスフィン(11.5g, 44.0ミリモル)を
、次いで四臭化炭素(19.9g, 60.0ミリモル)を加えた。本混合物を室温で1時間撹
拌し、減圧にて濃縮した。アセトニトリル(100ml)を加え、本混合物を−20℃に
て一晩保持した。本混合物を濾過し、結晶質残留物を冷アセトニトリルで洗浄し
た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1%MeOH)により精
製して(5-ブロモメチル-3-クロロ-ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルエ
ステル(4.5g, 36%)を得た。
【０２６７】 (d) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ビニル-ピリジン-3-イルメチル )-マロン酸ジエチルエステル NaH(0.61g, 14.3ミリモル, 55%)を乾燥DMF(75ml)中に混合して得た懸濁液に、
0℃にてマロン酸ジエチル(2.30g, 14.3ミリモル)を加えた。本混合物を15分撹拌
し、(5-ブロモメチル-3-クロロ-ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルエス
テル(4.50g, 14.3ミリモル)を乾燥DMF(100ml)中に溶解して得た溶液に0℃にて本
混合物を滴下した。得られた溶液を0℃で40分撹拌し、次いでNH4Cl飽和水溶液(3
0ml)を慎重に加えた。減圧にて濃縮して得た残留物を水/CH2Cl2中に溶解した。
水性層をCH2Cl2で抽出し、抽出物を合わせて乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%MeOH)により精製して2-(6-t
ert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ビニル-ピリジン-3-イルメチル)-マロン酸ジ
エチルエステル(4.30g, 77%)を得た。
【０２６８】 (e) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ビニル-ピリジン-3-イルメチル )-マロン酸モノエチルエステル 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ビニル-ピリジン-3-イルメチル)-マ
ロン酸ジエチルエステル(4.30g, 11.0ミリモル)をエタノール(25ml)とジクロロ
メタン(10ml)中に溶解して得た溶液に、KOH(0.71g, 12.6ミリモル, 85%)のエタ
ノール(10ml)溶液を0℃にて加えた。本混合物を室温で6時間撹拌した。減圧にて
溶媒を蒸発除去し、残留物を水中に溶解した。水性層をエーテルで洗浄し、1Mの
HClでpH4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄
し、乾燥した。濾過し、減圧にて濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー
(CH2Cl2中10%MeOH)により精製して2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ビニ
ル-ピリジン-3-イルメチル)-マロン酸モノエチルエステル(3.05g, 76%)を得た。
【０２６９】 (f) 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ビニル-ピリジン-3-イルメチル )-アクリル酸エチルエステル 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ビニル-ピリジン-3-イルメチル)-マ
ロン酸モノエチルエステル(3.05g, 8.37ミリモル)とホルムアルデヒドの37%水溶
液(0.71g, 8.80ミリモル)をCH2Cl2(2ml)中に混合して得た混合物に、0℃にてジ
エチルアミン(0.85ml, 8.80ミリモル)を滴下した。本混合物を室温で3時間撹拌
し、氷水中に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を5%NaHCO3水溶液で
洗浄し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%メタノール)によ
り精製して2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ビニル-ピリジン-3-イルメ
チル)-アクリル酸エチルエステル(1.70g, 61%)を得た。
【０２７０】 (g) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5 -ビニル-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル 2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ビニル-ピリジン-3-イルメチル)-ア
クリル酸エチルエステル(0.73g, 2.16ミリモル)をトリエチルアミン(0.31ml, 2.
23ミリモル)中に混合して得た懸濁液に、0℃にてチオ酢酸(4ml)を加えた。本混
合物をアルゴン雰囲気下にて室温で一晩撹拌し、氷水中に注ぎ込み、CH2Cl2で抽
出した。有機相をガスの発生がなくなるまでNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、そして
乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%メタノール)により精製し
て2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-クロ
ロ-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル(0.51g, 70%)を得た。
【０２７１】 (h) 3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシメチル-ピリジン-3- イル)-メルカプトメチル-プロピオン酸エチルエステル 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ビニ
ル-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル(0.65g, 1.60ミリモル)をエ
タノール(25ml)中に溶解して得た溶液に、−78℃にてオゾンを吹き込んだ。次い
で本混合物にO2を5分吹込み、それからN2を15分吹き込んだ。本混合物に、NaBH4 (0.30g, 8.00ミリモル)を水中に混合して得た混合物を−78℃にて慎重に加え、
得られた反応混合物を0℃に自然加温した。撹拌を3時間続けた。アセトン(10ml)
を加え、反応混合物から溶媒を蒸発除去して初期体積の1/3にした。50%NaCl水溶
液を加え、本混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、減圧にて濃縮して粗製
の3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)
-メルカプトメチル-プロピオン酸エチルエステル(0.38g, 63%)を得た。
【０２７２】 (i) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5 -ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-プロピオン酸エチルエステル 粗製の3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシメチル-ピリジン-3
-イル)-メルカプトメチル-プロピオン酸エチルエステル(0.38g, 1.0ミリモル)と
KHNO3(0.11g, 1.1ミリモル)を無水酢酸(1ml)中に混合して得た混合物を室温で5
分撹拌した。次いでNH4Cl飽和水溶液と水を加えた。本混合物をジクロロメタン
で抽出し、乾燥し、減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2,
CH2Cl2中2.5%MeOH)により精製して2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-
ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-プロピオン
酸エチルエステル(0.23g, 60%)を得た。
【０２７３】 (j) 3-(6-アミノ-5-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチ
ル-プロピオン酸 3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)
-2-メルカプトメチル-プロピオン酸エチルエステル(50mg, 135ミリモル)を濃塩
酸(2ml)中に溶解して得た溶液を60分還流した。反応混合物を冷却し、減圧にて
濃縮して表記化合物を塩酸塩(37mg, 98.3%)として得た。
【０２７４】
【化５８】
【０２７５】 実施例24 2-メルカプトメチル-3-ピロリジン-3-イル-プロピオン酸 (a) (1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-メタノール 1-ベンジル-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸(20g, 91ミリモル)を乾燥THF(
650ml)中に溶解して得た溶液に、アルゴン雰囲気下にてRed-Al(トルエン中3.5M
溶液160ml, 560ミリモル)を加えた。本反応混合物を2.5時間還流し、砕氷とNaOH
(20%)との混合物上に注いだ。相を分離し、水性相をトルエンで抽出し、有機相
を合わせて乾燥し、減圧にて濃縮して17.9gの粗製物を黄色油状物として得た。
【０２７６】 (b) 3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-メタノール(6.1g, 32ミリモル)をメタノー
ル(220ml)中に溶解して得た溶液に、アルゴン雰囲気下にて10%Pd-C(6.1g)とギ酸
アンモニウム(10g, 158ミリモル)を加えた。15分還流した後、高温の間に反応混
合物をセライトのパッドを通して濾過し、セライトをメタノールでさらに洗浄し
、有機相を合わせて濃縮した。残留物をTHF(35ml)と水(35ml)中に溶解し、本溶
液を0℃に冷却し、K2CO3(22g, 159ミリモル)とジ-tert-ブチルジカーボネート(6
.95g, 32ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧にてTHFを
除去し、水を加え、水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、減圧
にて濃縮して4.64gの粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/E
tOAc, 1/10→68/32)により精製して3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン
酸tert-ブチルエステル(3.82g, 60%)を無色油状物として得た。
【０２７７】 (c) 3-トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボン
酸tert-ブチルエステル 3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1g, 4.97
ミリモル)とトリエチルアミン(1.04ml, 7.46ミリモル)とをCH2Cl2(15ml)中に溶
解して得た溶液に、0℃にて塩化メタンスルホニル(0.4ml, 5.17ミリモル)を滴下
した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。濾過した後、CH2Cl2を加え、有機相を
1MのHClで洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮して3-トリフルオロメタンスルホニル
オキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.4g, 97%)を得た
。
【０２７８】 (d) 3-ブロモメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 3-トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert
-ブチルエステル(3.85g, 13.8ミリモル)とLiBr(3.61g, 42ミリモル)を乾燥アセ
トン(30ml)中に混合して得た混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し
、濾過し、濃縮した。残留物をCH2Cl2中に溶解し、水で洗浄し、乾燥し、減圧に
て濃縮して6gの粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc,
1/0→68/32)により精製して3-ブロモメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステル(2.84g, 78%)を無色の油状物として得た。
【０２７９】 (e) 2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルメチル)-マロン酸ジ
エチルエステル NaH(60%, 0.51g, 12.8ミリモル)を乾燥THF(15ml)中に溶解して得た溶液に、0
℃にてマロン酸ジエチル(1.93ml, 12.7ミリモル)を滴下した。反応混合物を室温
で1時間撹拌した後、3-ブロモメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テル(2.8g, 10.6ミリモル)をTHF(30ml)中に混合して得た混合物を還流し、これ
に前記反応混合物を加えた。反応混合物をさらに19時間還流し、ほぼ乾燥状態に
なるまで濃縮した。水(1リットル)を加え、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相
を合わせて乾燥し、減圧にて濃縮して3.3gの粗製物を得た。フラッシュクロマト
グラフィー(CH2Cl2/EtOAc, 1/0→68/32)により精製して2-(1-tert-ブトキシカル
ボニル-ピロリジン-3-イルメチル)-マロン酸ジエチルエステル(1.64g, 45%)を得
た。
【０２８０】 (f) 2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルメチル)-マロン酸モ
ノエチルエステル 2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルメチル)-マロン酸ジエチル
エステル(1.52g, 4.4ミリモル)をエタノール(7ml)中に溶解して得た溶液に、0℃
にてKOH(0.26g, 4.6ミリモル)のエタノール(7ml)溶液を加えた。反応混合物を室
温で一晩撹拌し、減圧にて濃縮し、残留物を水(500ml)中に溶解した。水性層を
ジエチルエーテルで洗浄し、0.5MのHClでpH3に酸性化し、そしてジエチルエーテ
ルで抽出した。有機相を乾燥し、減圧にて濃縮して2-(1-tert-ブトキシカルボニ
ル-ピロリジン-3-イルメチル)-マロン酸モノエチルエステル(1.13g, 81%)を得た
。
【０２８１】 (g) 3-(2-エトキシカルボニル-アリル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル 2-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イルメチル)-マロン酸モノエチ
ルエステル(0.69g, 2.19ミリモル)をホルムアルデヒドの36%水溶液(0.27ml, 3.5
ミリモル)、CH2Cl2(1.6ml)、および水(1.6ml)中に混合して得た混合物に、0℃に
てジエチルアミン(0.34ml, 3.3ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹
拌し、氷水(500ml)中に注ぎ込み、CH2Cl2で抽出した。有機相を合わせて5%NaHCO 3 水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮して3-(2-エトキシカルボニル-アリル)
-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.55g, 87%)を得た。
【０２８２】 (h) 3-(3-アセチルスルファニル-2-エトキシカルボニル-プロピル)-ピロリジ ン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 3-(2-エトキシカルボニル-アリル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエス
テル(0.72g, 2.54ミリモル)とトリエチルアミン(0.37ml, 2.67ミリモル)との混
合物に、あらかじめ0℃に冷却しておいたチオ酢酸(5ml)を0℃にて加えた。反応
混合物を0℃で30分、および室温で23時間撹拌し、氷水(400ml)中に注ぎ込んだ。
水性層をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせてNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥
し、減圧にて濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc,
1/0→68/32)により精製して3-(3-アセチルスルファニル-2-エトキシカルボニル
-プロピル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.72g, 79%)を油状
物として得た。
【０２８３】 (i) 2-メルカプトメチル-3-ピロリジン-3-イル-プロピオン酸 3-(3-アセチルスルファニル-2-エトキシカルボニル-プロピル)-ピロリジン-1-
カルボン酸tert-ブチルエステル(0.52g, 1.45ミリモル)を濃塩酸(15ml)中に溶解
して得た溶液を、アルゴン雰囲気下で1時間還流した。反応混合物を室温に自然
冷却し、減圧にて濃縮して表記化合物のジアステレオマー混合物を塩酸塩(0.33g
, 100%)として得た。
【０２８４】
【化５９】
【０２８５】 実施例25 3-(シス-4-アミノ-シクロペント-2-エニル)-2-メルカプトメチル-プロピオン
酸 (a) シス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペント -2-エニルメチルエステル シス-(4-ヒドロキシメチル-シクロペント-2-エニル)-カルバミン酸tert-ブチ
ルエステル(2g, 9.4ミリモル)とトリエチルアミン(1.96ml, 14.1ミリモル)をCH2 Cl2(30ml)中に溶解して得た溶液に、0℃にて塩化メタンスルホニル(0.76ml, 9.8
ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。濾過した後、CH2Cl2を
加え、有機相を1MのHClで洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮してシス-メタンスルホ
ン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペント-2-エニルメチルエステル(
2.64g, 96%)を得た。
【０２８６】 (b) シス-(4-ブロモメチル-シクロペント-2-エニル)-カルバミン酸tert-ブチ ルエステル シス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペント-2-エ
ニルメチルエステル(2.51g, 8.6ミリモル)とLiBr(2.24g, 25.8ミリモル)を乾燥
アセトン(20ml)中に混合して得た混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に自
然冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をCH2Cl2中に溶解し、水で洗浄し、乾燥し
、そして減圧にて濃縮してシス-(4-ブロモメチル-シクロペント-2-エニル)-カル
バミン酸tert-ブチルエステル(2.23g, 94%)を得た。
【０２８７】 (c) 2-(シス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペント-2-エニルメチ ル)-マロン酸ジエチルエステル NaH(60%, 0.34g, 8.5ミリモル)をDMF(10ml)中に混合して得た混合物にマロン
酸ジエチル(1.29ml, 8.5ミリモル)を加えた。室温で15分撹拌した後、シス-(4-
ブロモメチル-シクロペント-2-エニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.95
g, 7.1ミリモル)をDMF(12ml)中に溶解して得た溶液を加え、反応混合物を60℃で
19時間撹拌した。EtOAcを加え、有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧
にて濃縮して2.44gの粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtO
Ac, 1/0→68/32)により精製して2-(シス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シ
クロペント-2-エニルメチル)-マロン酸ジエチルエステル(1.47g, 58%)を得た。
【０２８８】 (d) 2-(シス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペント-2-エニルメチ ル)-マロン酸モノエチルエステル 2-(シス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペント-2-エニルメチル)-
マロン酸ジエチルエステル(1.15g, 3.2ミリモル)をエタノール(6ml)中に溶解し
て得た溶液に、0℃にてKOH(0.19g, 3.4ミリモル)のエタノール(6ml)溶液を加え
た。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、氷水(400ml)を加えた。水性相を
ジエチルエーテルで洗浄し(良好な相分離を起こさせるために、抽出時に形成さ
れたエマルジョンをブラインで処理した)、0.5MのHClでpH3に酸性化し、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、減圧にて濃縮して2-(シス-4-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-シクロペント-2-エニルメチル)-マロン酸モノエチルエ
ステル(0.86g, 81%)を白色結晶として得た。
【０２８９】 (e) 2-(シス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペント-2-エニルメチ ル)-アクリル酸エチルエステル 2-(シス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペント-2-エニルメチル)-
マロン酸モノエチルエステル(0.66g, 2.0ミリモル)をホルムアルデヒドの36%水
溶液(0.25ml, 3.2ミリモル)、CH2Cl2(1.6ml)、および水(1.6ml)中に混合して得
た混合物に、0℃にてジエチルアミン(0.31ml, 3.0ミリモル)を加えた。反応混合
物を室温で一晩撹拌し、氷水(400ml)中に注ぎ込み、CH2Cl2で抽出した。抽出時
、ブラインを加えることによって相分離をより良好にした。有機相を合わせて5%
NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮して2-(シス-4-tert-ブトキシカ
ルボニルアミノ-シクロペント-2-エニルメチル)-アクリル酸エチルエステル(0.5
6g, 94%)を得た。
【０２９０】 (f) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(シス-4-tert-ブトキシカルボニルア
ミノ-シクロペント-2-エニル)-プロピオン酸エチルエステル 2-(シス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペント-2-エニルメチル)-
アクリル酸エチルエステル(0.56g, 1.9ミリモル)とトリエチルアミン(0.28ml, 2
.0ミリモル)との混合物に、あらかじめ0℃に冷却しておいたチオ酢酸(4ml)を0℃
にて加えた。反応混合物を0℃で30分、次いで室温で19時間撹拌し、氷水(400ml)
中に注ぎ込んだ。水性層をCH2Cl2で抽出した。有機相をNaHCO3飽和水溶液で洗浄
し、乾燥し、減圧にて濃縮して1.7gの粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフ
ィー(CH2Cl2/EtOAc, 1/0→68/32)により精製して2-アセチルスルファニルメチル
-3-(シス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペント-2-エニル)-プロピオ
ン酸エチルエステル(0.46g, 65%)を得た。
【０２９１】 (g) 3-(シス-4-アミノ-シクロペント-2-エニル)-2-メルカプトメチル-プロピ オン酸 2-アセチルスルファニルメチル-3-(シス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
シクロペント-2-エニル)-プロピオン酸エチルエステル(86mg, 0.23ミリモル)を
濃塩酸(5ml)中に溶解して得た溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流した。反応混
合物を室温に自然冷却し、減圧にて濃縮して表記化合物のジアステレオマー混合
物を塩酸塩(65mg)として得た。
【０２９２】
【化６０】
【０２９３】 実施例26 2-メルカプトメチル-3-ピペラジン-1-イル-プロピオン酸 (a) 4-(2-エトキシカルボニル-アリル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル 2-ブロモメチル-アクリル酸エチルエステル(1.93g, 10ミリモル)をN,N-ジメチ
ルホルムアミド(25ml)中に溶解して得た溶液にピペラジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルエステル(1.86g, 10ミリモル)を加え、次いでエチル-ジイソプロピル-アミ
ン(1.71ml, 10ミリモル)を滴下した。室温で16時間撹拌した後、減圧にて溶媒を
蒸発除去し、水(50ml)とジクロロメタン(50ml)を加えた。2分撹拌した後、相を
分離し、有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧に
て溶媒を蒸発除去して粗製の4-(2-エトキシカルボニル-アリル)-ピペラジン-1-
カルボン酸tert-ブチルエステル(2.456g, 82%)を得た。
【０２９４】 (b) 4-(3-アセチルスルファニル-2-エトキシカルボニル-プロピル)-ピペラジ ン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル 粗製の4-(2-エトキシカルボニル-アリル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル(2.45g, 8.2ミリモル)に、アルゴン雰囲気下でチオール酢酸(7.5ml)
を加えた。本混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン(1.14ml, 8.2ミリモル)を
滴下した。本混合物を室温で2日間撹拌し、チオール酢酸(2.5ml)を加えた。撹拌
をさらに１日続けた後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を反応混合物が中性にな
るまで慎重に加え、次いで反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。有機層
を合わせて、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回およびブラインで1回洗浄した
。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧にて溶媒を除去し、残留物をカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中1.7%メタノール)により精製して
4-(3-アセチルスルファニル-2-エトキシカルボニル-プロピル)-ピペラジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステル(0.29g, 9.4%)を得た。
【０２９５】 (c) 2-メルカプトメチル-3-ピペラジン-1-イル-プロピオン酸 4-(3-アセチルスルファニル-2-エトキシカルボニル-プロピル)-ピペラジン-1-
カルボン酸tert-ブチルエステル(0.095g, 0.25ミリモル)にアルゴン雰囲気下に
て飽和塩酸(3ml, 37%)を加え、本混合物をアルゴン雰囲気下で2.5時間加熱還流
した。本溶液を減圧にて濃縮して、表記化合物を塩酸塩(0.071g, 定量的)として
得た。
【０２９６】
【化６１】
【０２９７】 実施例27 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-ペンタン酸 (a) 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-プロピル]- マロン酸ジエチルエステル ヨウ化銅(5.71g, 30ミリモル)をジエチルエーテル(120ml)中に混合した得た懸
濁液を撹拌し、この懸濁液にアルゴン雰囲気下で臭化エチルマグネシウム(ジエ
チルエーテル中3M溶液, 20ml, 20ミリモル)を0℃にて10分以内に加えた。5分撹
拌した後、本混合物を−78℃に冷却し、2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
ピリジン-3-イルメチレン)-マロン酸ジエチルエステル(5.47g, 15.0ミリモル)を
テトラヒドロフラン(60ml)中に溶解して得た溶液を0.5時間で滴下した。この時
間中にテトラヒドロフラン(40ml)を加えた。本混合物を−40℃で2.5時間撹拌し
た。次いで、アンモニア水(5%)中に塩化アンモニウム(5%)を溶解して得た溶液を
激しく撹拌(空気に触れるよう)しながら加え、本混合物を室温に加温した。本混
合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてアンモニア水(5%)とブライ
ンで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて溶媒を除去し、残留物
をジイソプロピルエーテルとテトラヒドロフラン(5:1, vol/.vol.)の混合物から
再結晶して2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-プロピ
ル]-マロン酸ジエチルエステル(3.23g, 55%)を得た。
【０２９８】 (b) 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-プロピル]- マロン酸モノエチルエステル ジクロロメタン(12ml)とエタノール(24ml, 99.5%)との混合物中に2-[1-(6-ter
t-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-プロピル]-マロン酸ジエチルエ
ステル(3.23g, 8.19ミリモル)を溶解した。この溶液に、水酸化カリウム(0.528g
, 87%, 8.20ミリモル)のエタノール(16ml, 99.5%)溶液を、0℃にて0.5時間で滴
下した。16時間撹拌しながら、本混合物を室温に自然加温した。減圧にて5〜10m
lに濃縮し、水(50ml)を加え、得られたエマルジョンを0.5時間撹拌し、濾過した
。濾液を酢酸エチルとジエチルエーテル(2:1, vol/vol)の混合物で2回洗浄した
。クエン酸水溶液(10%)を加えることによって水性層をpH4〜5に酸性化し、酢酸
エチルで3回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧にて溶媒を除去して2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピ
リジン-3-イル)-プロピル]-マロン酸モノエチルエステル(2.47g, 82%)を得た。
【０２９９】 (c) 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニル-ピリジン-3-イル)-プロピル]-アクリ ル酸エチルエステル 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-プロピル]-マロ
ン酸モノエチルエステル(2.45g, 6.69ミリモル)をジクロロメタン(11ml)中に溶
解して得た溶液に、0℃にてホルムアルデヒドの水溶液(0.49ml, 37%)とジエチル
アミン(0.62ml, 6.4ミリモル)を加えた。本混合物を16時間激しく撹拌した後、
水(40ml)と酢酸エチル(40ml)を加えた。室温でさらに2分撹拌した後、相を分離
し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液とブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧にて溶媒
を除去して2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニル-ピリジン-3-イル)-プロピル]-ア
クリル酸エチルエステル(1.21g, 54%)を得た。
【０３００】 (d) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
ピリジン-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニル-ピリジン-3-イル)-プロピル]-アクリル酸
エチルエステル(1.20g, 3.59ミリモル)をアルゴン雰囲気下でチオール酢酸(4ml)
中に溶解し、トリエチルアミン(0.56ml, 4.0ミリモル)を加えた。本混合物を60
℃加熱した。22時間後、チオール酢酸(2ml)を加えた。さらに14時間後、本混合
物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を徐々に加えて中性溶液を
得た。本溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて炭酸水素ナトリウ
ムの飽和水溶液とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて濃
縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロメメタン中1
.7%メタノール)により精製して2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(1.22g, 83
%)を得た。
【０３０１】 キラルパックADカラム(250*4.6mm)を固定相として使用し、ジエチルアミン(0.
05%)を含有するヘキサン(異性体混合物)/エタノール混合物(85:15)を1ml/分の流
量で使用し、そしてサンプル濃度を5mg/mlとして、キラルクロマトグラフィーに
よりジアステレオマーの混合物を分取スケールにて分離した。エナンチオマー過
剰率は、ヘキサン/エタノール混合物(85:15)を溶離液とし、同じカラムに関して
キラルHPLC分析により測定した。
【０３０２】 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジ ン-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル/A : 保持時間10.72分, ee=99% 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジ ン-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル/B : 保持時間14.41分, ee=98% 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジ ン-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル/C : 保持時間23.01分, ee=98% 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジ ン-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル/D : 保持時間29.83分, ee=97% (e) 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-ペンタン酸 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジ
ン-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル(0.041g, 0.1ミリモル)にアルゴン雰囲気
下で塩酸(38%, 4ml)を加え、本混合物を4時間加熱還流した。減圧にて濃縮し、
乾燥(45℃, 0.3ミリバール)して表記化合物を塩酸塩(0.027mg, 97%)として得た
。
【０３０３】 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-ペンタン酸/A 本化合物は、2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニル
アミノ-ピリジン-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル/Aから上記の方法によって
得た。
【０３０４】
【化６２】
【０３０５】 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-ペンタン酸/B 本化合物は、2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニル
アミノ-ピリジン-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル/Bから上記の方法によって
得た。
【０３０６】
【化６３】
【０３０７】 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-ペンタン酸/C 本化合物は、2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニル
アミノ-ピリジン-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル/Cから上記の方法によって
得た。
【０３０８】
【化６４】
【０３０９】 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-ペンタン酸/D 本化合物は、2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニル
アミノ-ピリジン-3-イル)-ペンタン酸エチルエステル/Dから上記の方法によって
得た。
【０３１０】
【化６５】
【０３１１】 実施例28 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-4-メチルペンタン酸 (a) 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-
プロピル]-マロン酸ジエチルエステル シアン化銅(3.58g, 40ミリモル)をテトラヒドロフラン(50ml)中に溶解して得
た溶液に、臭化イソプロピルマグネシウム(40ml, 2M, 80ミリモル)をテトラヒド
ロフラン中に溶解して得た溶液を、撹拌しながらアルゴン雰囲気下にて−15℃で
15分で加えた。さらに15分撹拌した後、2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
ピリジン-3-イルメチレン)-マロン酸ジエチルエステル(3.78g, 10.4ミリモル)を
テトラヒドロフラン(50ml)中に溶解して得た溶液を15分で滴下した。16時間撹拌
した後、本混合物を室温に自然加温した。塩化アンモニウム(5%)を5%アンモニア
水中に溶解して得た溶液を、空気に触れるように激しく撹拌しながら加えた。本
混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてアンモニア水(5%)とブラ
インで順次洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧にて溶媒を除去し、
残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中1.7%メタノ
ール)により精製して粗製の2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-
3-イル)-2-メチル-プロピル]-マロン酸ジエチルエステル(2.85g, 25%)を得た。
【０３１２】 (b) 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-
プロピル]-マロン酸モノエチルエステル 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロピ
ル]-マロン酸ジエチルエステル(1.569g, 3.84ミリモル)をジクロロメタン(6ml)
とエタノール(12ml, 95%)との混合物中に溶解して得た溶液に、水酸化カリウム(
0.272g, 85%, 4.2ミリモル)のエタノール(6ml, 95%)溶液を0℃にて40分で滴下し
た。さらに1時間撹拌した後、本混合物を室温に自然加温し、18時間撹拌を続け
た。次いで水(30ml)とジクロロメタン(30ml)を加え、3分撹拌した後に層を分離
した。有機相を水で1回抽出し、水性相を合わせてエーテルで1回洗浄した。クエ
ン酸水溶液(10%)を加えてpHを4に調節し、本溶液を酢酸エチルで3回抽出した。
有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発
除去して粗製の2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-
メチル-プロピル]-マロン酸モノエチルエステル(0.94g, 64%)を得た。
【０３１３】 (c) 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニル-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロピ
ル]-アクリル酸エチルエステル 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロピ
ル]-マロン酸モノエチルエステル(0.94g, 2.47ミリモル)をジクロロメタン(4ml)
中に溶解して得た溶液に、0℃にてホルムアルデヒドの水溶液(0.18ml, 37%)とジ
エチルアミン(0.23ml, 2.32ミリモル)を加えた。本混合物を16時間激しく撹拌し
た後、水(30ml)と酢酸エチル(30ml)を加えた。室温でさらに2分撹拌した後、相
を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液とブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
にて溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロ
メタン中1.7%メタノール)により精製して2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニル-ピ
リジン-3-イル)-2-メチル-プロピル]-アクリル酸エチルエステル(0.24g, 28%)を
得た。
【０３１４】 (d) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
ピリジン-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチルエステル 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニル-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロピル]-ア
クリル酸エチルエステル(0.431g, 1.24ミリモル)をアルゴン雰囲気下でチオール
酢酸(4ml)中に溶解し、トリエチルアミン(0.21ml, 1.5ミリモル)を加えた。本混
合物を60℃に加熱した。24時間後、チオール酢酸(2ml)を加えた。さらに20時間
後、本混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を徐々に加えて
中性溶液を得た。本溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧にて濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロ
メタン中1.7%メタノール)により精製して2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-t
ert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチルエ
ステル(0.284g, 54%)をジアステレオマーの混合物(6:1)として得た。
【０３１５】 (e) 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-4-メチル-ペンタン 酸 アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン
-3-イル)-4-メチルペンタン酸エチルエステル(0.085g, 0.20ミリモル)をアルゴ
ン雰囲気下で飽和塩酸(5ml, 37%)中に溶解し、アルゴン雰囲気下で5.5時間加熱
還流した。減圧にて濃縮し、45℃/0.3ミリバールにて乾燥して、表記化合物を塩
酸塩(0.058g, 99%)(ジアステレオマーの混合物(6:1))として得た。
【０３１６】
【化６６】
【０３１７】 実施例29 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-3-フェニル-プロピオン
酸 (a) 2-[(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-フェニル-メ
チル]-マロン酸ジエチルエステル シアン化銅(I)(1.71g, 19.06ミリモル)を乾燥THF(18ml)中に混合して得た懸濁
液に、臭化フェニルマグネシウムの溶液(12.7ml, エーテル中3M, 38.11ミリモル
)をアルゴン雰囲気下にて0℃で激しく撹拌しながら加えた。本混合物を室温に自
然加温し、暗褐色の溶液を得た。150分後、2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミ
ノ-ピリジン-3-イルメチレン)-マロン酸ジエチルエステル(1.74g, 4.76ミリモル
)を乾燥THF(19ml)中に溶解して得た溶液を0℃にて加えた。本混合物を3日間撹拌
し、塩化アンモニウム水溶液を加えた。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出した
。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥した。減圧にて溶媒を除去し、得ら
れた残留物をヘキサン中に懸濁した。得られた結晶を濾過して2-[(6-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-フェニル-メチル]-マロン酸ジエチル
エステル(1.85g, 88%)を得た。
【０３１８】 (b) 2-[(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-フェニル-メ
チル]-マロン酸モノエチルエステル 2-[(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-フェニル-メチル]-
マロン酸ジエチルエステル(1.82g, 4.11ミリモル)をエタノール(12ml)と塩化メ
チレン(13ml)とに溶解して得た溶液に、KOH(0.266g, 4.11ミリモル)のエタノー
ル(14ml)溶液を0℃にて加えた。本混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるKOH(8
0mgを3mlのエタノールに溶解)を0℃にて加えた。本混合物をさらに18時間撹拌し
た。減圧にて濃縮し、残留物に酢酸エチルと0.5MのHClを加えた。有機層をブラ
インで洗浄し、乾燥した。濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去した後、残留物をヘ
キサン中に懸濁した。得られた結晶を濾過して2-[(6-tert-ブトキシカルボニル
アミノ-ピリジン-3-イル)-フェニル-メチル]-マロン酸モノエチルエステル(1.7g
, 98%)を得た。
【０３１９】 (c) 2-[(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-フェニル-メ
チル]-アクリル酸エチルエステル 2-[(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-フェニル-メチル]-
マロン酸モノエチルエステル(1.7g, 4.1ミリモル)とホルムアルデヒドの37%水溶
液(0.42ml, 5.6ミリモル)を塩化メチレン(6.5ml)中に混合して得た混合物に、0
℃にてジエチルアミン(0.52ml, 5.04ミリモル)を加えた。本混合物を室温で一晩
撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液とブライ
ンで洗浄し、乾燥した。濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去し、得られた粗製物を
フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して2-[(6-tert-ブトキシカ
ルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-フェニル-メチル]-アクリル酸エチルエステ
ル(0.36g, 23%)を得た。
【０３２０】 (d) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
ピリジン-3-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル 2-[(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-フェニル-メチル]-
アクリル酸エチルエステル(0.36g, 0.94ミリモル)をチオ酢酸(4ml)中に溶解して
得た溶液に、アルゴン雰囲気下にて0℃でトリエチルアミン(0.105g, 1.04ミリモ
ル)を加えた。本混合物を45℃で24時間加熱した。酢酸エチルを加え、有機相を
重炭酸ナトリウム飽和水溶液とブラインで洗浄し、乾燥した。濾過し、減圧にて
溶媒を蒸発除去し、得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/
酢酸エチル, 1:0→5:1)により精製して2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-ter
t-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチ
ルエステル(0.314g, 73%)を得た。
【０３２１】 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-3-フェニル-プロピオン
酸 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジ
ン-3-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(58mg, 0.125ミリモル)を
濃塩酸(3.0ml)中に溶解した。本溶液をアルゴン雰囲気下で130分加熱還流した。
減圧にて濃縮することにより表記化合物を塩酸塩(41mg, 100%)として得た。
【０３２２】
【化６７】
【０３２３】 実施例30 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-4-フェニル-酪酸 (a) 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-フェニル -エチル]-マロン酸ジエチルエステル シアン化銅(I)(0.66g, 7.32ミリモル)を乾燥THF(5ml)中に混合して得た懸濁液
に、激しく撹拌しながら臭化ベンジルマグネシウムの溶液(5ml, エーテル中2.93
M, 14.64ミリモル)をアルゴン雰囲気下にて0℃で加えた。本混合物を室温に自然
加温すると、暗褐色の溶液となった。60分後、2-(6-tert-ブトキシカルボニルア
ミノ-ピリジン-3-イルメチレン)-マロン酸ジエチルエステル(0.67g, 1.83ミリモ
ル)を乾燥THF(4ml)中に溶解して得た溶液を0℃にて加えた。本混合物を室温で一
晩撹拌し、塩化アンモニウム水溶液を加えた。水性層を分離し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥した。減圧にて溶媒を蒸発除
去して得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル, 1:
0→100:15)により精製して2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3
-イル)-2-フェニル-エチル]-マロン酸ジエチルエステル(0.44g, 53%)を得た。
【０３２４】 (b) 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-フェニル -エチル]-マロン酸モノエチルエステル 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-フェニル-エチ
ル]-マロン酸ジエチルエステル(0.44g, 0.96ミリモル)をエタノール(3ml)と塩化
メチレン(2ml)とに溶解して得た溶液に、０℃にてKOH(0.067g, 1.03ミリモル)の
エタノール(3ml)溶液を加えた。本混合物を室温で48時間撹拌した。本混合物を
減圧にて濃縮し、残留物に酢酸エチルと0.5MのHClを加えた。有機層をブライン
で洗浄し、乾燥した。濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去して2-[1-(6-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-フェニル-エチル]-マロン酸モノエ
チルエステル(0.37g, 90%)を得た。
【０３２５】 (c) 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-フェニル -エチル]-アクリル酸エチルエステル 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-フェニル-エチ
ル]-マロン酸モノエチルエステル(0.37g, 0.86ミリモル)とホルムアルデヒドの3
7%水溶液(0.22ml, 2.9ミリモル)を塩化メチレン(3.5ml)中に混合して得た混合物
に、0℃にてジエチルアミン(0.27ml, 2.59ミリモル)を加えた。本混合物を室温
で一晩撹拌した。追加のホルムアルデヒド(0.24ml)とジエチルアミン(0.24ml)を
加えた。室温で18時間撹拌を続け、酢酸エチルと水を加えた。有機層を重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮して2-[1-(6-te
rt-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-フェニル-エチル]-アクリル
酸エチルエステル(0.34g, 99%)を得た。
【０３２６】 (d) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
ピリジン-3-イル)-4-フェニル-酪酸エチルエステル 2-[1-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-フェニル-エチ
ル]-アクリル酸エチルエステル(0.34g, 0.86ミリモル)をチオ酢酸(3.5ml)中に溶
解して得た溶液に、アルゴン雰囲気下にて0℃でトリエチルアミン(0.096g, 0.95
ミリモル)を加えた。本混合物を45℃で24時間加熱した。酢酸エチルを加え、有
機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液とブラインで洗浄し、乾燥した。濾過し、減
圧にて溶媒を蒸発除去した後、得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー
(CH2Cl2/酢酸エチル, 1:0→100:5)により精製して2-アセチルスルファニルメチ
ル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-4-フェニル-酪酸エ
チルエステル(0.264g, 65%)を得た。
【０３２７】 (e) 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-4-フェニル-酪酸 2-アセチルスルファニルメチル-3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジ
ン-3-イル)-4-フェニル-酪酸エチルエステル(0.14g, 0.3ミリモル)を濃塩酸(5.0
ml)中に溶解した。本溶液をアルゴン雰囲気下で4.5時間加熱還流した。減圧にて
濃縮して、表記化合物を塩酸塩(100mg, 98%)として得た。
【０３２８】
【化６８】
【０３２９】 実施例31 2-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-メルカプト-5-フェニル-ペンタン酸 (a) エチル(E,Z)-2-([6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル] メチル)-5-フェニル-2-ペンテノエート NaH(310mg, 7.12ミリモル, 鉱油中55%)をTHF(25ml)中に混合して得た懸濁液に
、(エチル3-[6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル]-2-(ジエト
キシホスホリル)プロパノエート(2.55g, 5.95ミリモル)をTHF(25ml)中に溶解し
て得た溶液をアルゴン雰囲気下にて0℃で加えた。1時間後、3-フェニルプロパノ
ール(1.59g, 11.9ミリモル)の溶液を滴下した。本反応混合物を室温で17時間撹
拌し、NH4Cl飽和水溶液(50ml)でクエンチした。本混合物を酢酸エチルで抽出し
、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。残
留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc, 20:1→10:1)により精製してエ
チル(E,Z)-2-([6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル]メチル)-5
-フェニル-2-ペンテノエート(2.49g, 100%)を得た。
【０３３０】 (b) エチル3-(アセチルスルファニル)-2-([6-[(tert-ブトキシカルボニル)ア ミノ]-3-ピリジニル]メチル)-5-フェニルペンタノエート エチル(E,Z)-2-([6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル]メチ
ル)-5-フェニル-2-ペンテノエート(400mg, 0.597ミリモル)をチオ酢酸(10ml)中
に溶解して得た溶液にトリエチルアミン(1.22ml, 0.617ミリモル)を加えた。90
時間撹拌した後、本混合物を減圧にて濃縮した。カラムクロマトグラフィー〔(C
H2Cl2/EtOAc, 20:1→10:1)、次いで(トルエン/EtOAc, 10:1)、次いで(ヘプタン/
EtOAc, 2:1)〕により精製してエチル3-(アセチルスルファニル)-2-([6-[(tert-
ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ピリジニル]メチル)-5-フェニルペンタノエート
(126mg, 27%)をジアステレオマー混合物(1:1)として得た。
【０３３１】 (c) 2-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-3-メルカプト-5-フェニル-ペンタ ン酸 エチル3-(アセチルスルファニル)-2-([6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]
-3-ピリジニル]メチル)-5-フェニルペンタノエート(9mg, 18.5μモル)をアルゴ
ン雰囲気下にて濃塩酸(1ml)中に溶解した。本溶液を4.5時間加熱還流した。減圧
にて濃縮して、表記化合物を塩酸塩(1:1のジアステレオマー混合物)(6.4mg, 98%
)として得た。
【０３３２】
【化６９】
【０３３３】 実施例32 3-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-エトキシカルボニル-プロピルジスルフ
ァニル]-2-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-プロピオン酸エチルエステル (a) 3-[3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-エトキシ カルボニル-プロピルジスルファニル]-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピ リジン-3-イルメチル)-プロピオン酸エチルエステル 3-アセチルスルファニル-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-
イルメチル)-プロピオン酸エチルエステル(150mg, 0.392ミリモル)をNH3(g)で飽
和させたエタノール(15ml)中に溶解した。160分撹拌した後、本混合物を減圧に
て濃縮した。得られた残留物をEtOH(10ml)中に溶解し、次いでI2のEtOH溶液(0.5
M, 0.784ml)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌し、CH2Cl2で希釈し、Na2S2 O5飽和水溶液とNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃
縮して3-[3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-エトキシ
カルボニル-プロピルジスルファニル]-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピ
リジン-3-イルメチル)-プロピオン酸エチルエステル(130mg, 98%)を得た。
【０３３４】 (b) 3-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-エトキシカルボニル-プロピルジス ルファニル]-2-(6-アミノ-ピリジン-3-イルメチル)-プロピオン酸エチルエステ
ル 3-[3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-エトキシカル
ボニル-プロピルジスルファニル]-2-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジ
ン-3-イルメチル)-プロピオン酸エチルエステル(130mg, 0.191ミリモル)を酢酸
エチル(7ml)中に溶解して得た溶液に、HCl(g)で飽和させた酢酸エチル(15ml)を0
℃にて加えた。反応混合物を室温に自然加温し、19時間撹拌し、そして減圧にて
溶媒を蒸発除去した。残留物を水中に溶解し、Na2CO3飽和水溶液を加え、水性相
をCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥し、減圧にて濃縮して表記化合物(90mg, 98%
)を得た。
【０３３５】
【化７０】
【０３３６】 実施例33 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-ヘキサン酸 (a) N-(5-ブチリル-ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド N-(5-ブチリル-ブロモピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロオンアミド(3.582
g, 13.9ミリモル)をジエチルエーテル(36ml)中に溶解して得た溶液をアルゴン雰
囲気下で−78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(1.6M, 19ml, 30.4ミリモル)を20分
以内で滴下した。滴下が完了した後、本混合物を0℃に自然加温した。N-メトキ
シ-N-メチルブチルアミド(3.65g, 27.8ミリモル)を5分以内に加え、撹拌を45分
続けた。得られた透明溶液を2N塩酸でpH2に酸性化した。15分激しく撹拌した後
、本混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、層を分離した。水性層をジエチルエ
ーテルで3回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、減圧にて
濃縮した。得られた油状物を真空オイルポンプにより乾燥して過剰の試剤を除去
した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール, 60:1)によ
り、粗製のN-(5-ブチリル-ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(2
.47g, 71%)を淡橙色油状物として得た。本物質に対し、さらなる精製は行わなか
った。
【０３３７】 (b) N-[5-(1-ヒドロキシ-ブチル)-ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオ ンアミド N-(5-ブチリル-ピリジン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(2.47g, 9.
95ミリモル)をエタノール(20ml)中に溶解して得た溶液にホウ水素化ナトリウム(
185mg, 5.0ミリモル)を加えた。室温で40分撹拌した後、本混合物を1NのHClでpH
2に酸性化し、10分撹拌した。炭酸水素ナトリウムで中和した後、本混合物をジ
クロロメタンで3回抽出した。有機抽出物を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶
液で2回およびブラインで1回洗浄した。乾燥し、減圧にて濃縮した。残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール, 30:1)により精製し
てN-[5-(1-ヒドロキシ-ブチル)-ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンア
ミド(1.025g, 41%)を得た。
【０３３８】 (c) 2-[1-[6-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ブチル ]-マロン酸モノエチルエステル N-[5-(1-ヒドロキシ-ブチル)-ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンア
ミド(1.025g, 4.09ミリモル)をトリクロロメタン(12ml)中に溶解して得た溶液に
塩化(6ml)を加え、本混合物を55℃で1時間加熱した。本溶液を減圧にて濃縮して
、粗製のN-[5-(1-クロロ-ブチル)-ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン
アミド塩酸塩を無色固体として得た。
【０３３９】 マロン酸ジエチル(1.31g, 8.2ミリモル)をジメチルホルムアミド(20ml)中に溶
解して得た溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液, 350mg, 8.7ミリモル)を
加え、本混合物を室温で15分撹拌した。0℃に冷却した後、中間体N-[5-(1-クロ
ロ-ブチル)-ピリジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド塩酸塩をジメチ
ルホルムアミド(5ml)中に溶解して得た溶液を加えた。1時間撹拌した後、減圧に
て溶媒を濃縮し、酢酸エチル(25ml)を加え、次いで塩化アンモニウム水溶液〔半
飽和(half-saturated)〕を加えて中和した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで
抽出し、有機層を合わせて水とブラインで3回洗浄し、乾燥した。減圧にて濃縮
した後、残留物を、ジクロロメタン/メタノール混合物(30:1)を溶媒としてシリ
カゲルを通して濾過した。
【０３４０】 この粗製2-[1-[6-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ブ
チル]-マロン酸ジエチルエステルをジクロロメタン(2.5ml)とエタノール(5ml)と
の混合物中に0℃で溶解し、水酸化カリウム(87%, 111mg, 5.4ミリモル)のエタノ
ール(4ml)溶液を加えた。本混合物を室温に自然加温し、撹拌を24時間続けた。
ジクロロメタン(20ml)、水(20ml)、およびブライン(3ml)を加えた。本混合物を2
分激しく撹拌した。層を分離し、水性層をジクロロメタンで洗浄した。水性層を
合わせてクエン酸で酸性にし(pH5)、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合
わせてブラインで洗浄し、乾燥した。減圧にて濃縮して粗製の2-[1-[6-(2,2-ジ
メチル-プロピオニルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ブチル]-マロン酸モノエチルエ
ステル(258mg, 41%)を得た。
【０３４１】 (d) 2-[1-[6-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ブチル ]-アクリル酸エチルエステル 2-[1-[6-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ブチル]-マ
ロン酸モノエチルエステル(712mg, 1.95ミリモル)をTHF(6.5ml)中に溶解して得
た溶液に、0℃にてホルムアルデヒド(水中37%, 0.3ml)を5分以内に加えた。10分
撹拌した後、ピペリジン(0.26ml, 2.63ミリモル)を10分以内に滴下した。本混合
物を一晩自然加温して室温にした。14時間後、本混合物を減圧にて濃縮して体積
を1/3にし、エーテルと水を加えた(それぞれ15ml)。2分激しく撹拌した後、層を
分離し、水性層をエーテルで抽出し、有機層を合わせて水、4%クエン酸、水、お
よびブラインで洗浄した。乾燥し、減圧にて濃縮して2-[1-[6-(2,2-ジメチル-プ
ロピオニルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ブチル]-アクリル酸エチルエステル(550m
g, 85%)を無色固体として得た。
【０３４２】 (e) 2-アセチルスルファニルメチル-3-[6-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミ
ノ)-ピリジン-3-イル]-ヘキサン酸エチルエステル 2-[1-[6-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ブチル]-ア
クリル酸エチルエステル(550mg, 1.65ミリモル)をアルゴン雰囲気下にてチオー
ル酢酸(4ml)中に溶解し、トリエチルアミン(0.24ml, 1.7ミリモル)を滴下した。
50℃で16時間撹拌した後、チオール酢酸(2ml)を加え、撹拌を14時間続けた。本
溶液を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによって中性にした
。本混合物を酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を合わせて炭酸水素ナトリウム溶
液とブラインで洗浄した。乾燥し、減圧にて濃縮した後、残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール, 60:1)により精製して2-アセチ
ルスルファニルメチル-3-[6-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピリジン-3-
イル]-ヘキサン酸エチルエステル(619mg, 92%)を粘稠油状物として得た。
【０３４３】 (f) 3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-2-メルカプトメチル-ヘキサン酸 2-アセチルスルファニルメチル-3-[6-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-ピ
リジン-3-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(40.4mg, 99μモル)をアルゴン雰囲
気下にて塩酸(37%, 4.2ml)中に溶解し、2時間加熱還流した。減圧にて濃縮して(
0.3トル, 40℃)表記化合物を塩酸塩(28mg, 97%)として得た。
【０３４４】
【化７１】
【０３４５】 実施例34 3-(2-アミノ-チアゾール-5-イル)-2-メルカプトメチル-プロピオン酸 (a) 2-(2-アミノ-チアゾール-5-イルメチレン)-マロン酸ジエチルエステル 2-アミノ-チアゾール-5-カルバルデヒド(47%, 6g, 23ミリモル)をCH2Cl2(30ml
)とDMF(30ml)中に溶解して得た溶液に、4Aモレキュラーシーブ、マロン酸ジエチ
ル(3.5ml, 23ミリモル)、ピペリジン(1.1ml, 11.5ミリモル)、および酢酸(0.7ml
, 11.5ミリモル)を加えた。本反応混合物を室温で96時間撹拌した。EtOAcを加え
、セライトを通して反応混合物を濾過して、生成した沈殿物を除去した。濾液に
EtOAc(500ml)を加え、有機相をNaHCO3とブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、
濃縮して4.9gの粗製物を得た。粗製物をエタノール中に溶解して得た溶液に石油
エーテルを加え、次いで濾過して2-(2-アミノ-チアゾール-5-イルメチレン)-マ
ロン酸ジエチルエステル(1.13g, 18%)を得た。
【０３４６】 (b) 2-(2-アミノ-チアゾール-5-イルメチル)-マロン酸ジエチルエステル 2-(2-アミノ-チアゾール-5-イルメチレン)-マロン酸ジエチルエステル(1.13g, 4.2ミリモル)をエタノール中に溶解して得た溶液に、撹拌しながら0℃にてNaCN
BH3(1.88g, 29.9ミリモル)を加えた。本溶液に少量のブロモクレゾール・グリー
ンを加えることによって、本溶液のpHを追跡した。溶液の色が黄色に変わるまで
濃塩酸を滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で5時間撹拌した。水を
加え、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせて乾燥し、濃縮して2-(2-ア
ミノ-チアゾール-5-イルメチル)-マロン酸ジエチルエステル(1g, 87.8%)を得た
。
【０３４７】 (c) 2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-5-イルメチル)-マロ
ン酸ジエチルエステル トリエチルアミン(0.4ml, 30.1ミリモル)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.34
g, 27.8ミリモル)、および2-(2-アミノ-チアゾール-5-イルメチル)-マロン酸ジ
エチルエステル(0.75g, 27.5ミリモル)をCH2Cl2(5ml)中に溶解して得た溶液に、
0℃にてBOC2O(0.6g, 27.5ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した
。追加のBOC2O(0.15g, 0.7ミリモル)を加え、本反応混合物を室温で1時間撹拌し
た。CH2Cl2を加え、有機相を0.3MのKHSO4とブラインで洗浄した。有機相を乾燥
し、濃縮して0.78gの粗製物を得た。NMRによれば、2-(2-アミノ-チアゾール-5-
イルメチル)-マロン酸ジエチルエステルの約40%が未反応のままであった。粗製
物(0.78g)、トリエチルアミン(0.4ml, 30.1ミリモル)、および4-(ジメチルアミ
ノ)ピリジン(0.34g, 27.8ミリモル)をCH2Cl2(5ml)中に溶解して得た溶液に、0℃
にてBOC2O(0.6g, 27.5ミリモル)を加えた。本反応混合物を室温で一晩撹拌し、
最終処理手順を繰り返した。粗製物(1g)をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプ
タン/EtOAc, 1:1)とHPLCにより精製して2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
チアゾール-5-イルメチル)-マロン酸ジエチルエステル(184mg, 17.9%)を得た。
【０３４８】 (d) 2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-5-イルメチル)-マロ
ン酸モノエチルエステル 2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-5-イルメチル)-マロン酸ジ
エチルエステル(158mg, 0.43ミリモル)をエタノール(1ml)とTHF(0.5ml)中に溶解
し、0℃にてKOH(24mg, 0.43ミリモル)のエタノール(0.14ml)溶液を加えた。反応
混合物を室温で96時間撹拌し、氷水中に注ぎ込んだ。水性相をジエチルエーテル
で抽出し、0.5MのHClを加えることによってpH3に酸性化し、ジエチルエーテルで
抽出した。有機相を合わせて乾燥し、濃縮して2-(2-tert-ブトキシカルボニルア
ミノ-チアゾール-5-イルメチル)-マロン酸モノエチルエステル(97mg, 66.4%)を
得た。
【０３４９】 (e) 2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-5-イルメチル)-アク
リル酸エチルエステル 2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-5-イルメチル)-マロン酸モ
ノエチルエステル(94mg, 0.27ミリモル)、ホルムアルデヒドの36%水溶液(36μl, 1.2ミリモル)、CH2Cl2(0.2ml)、および水(0.2ml)の混合物に、0℃にてジエチル
アミン(30μl, 0.40ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水
中に注ぎ込み、CH2Cl2で抽出した。有機相を合わせて5%NaHCO3水溶液で洗浄し、
乾燥し、そして濃縮して2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-5-イ
ルメチル)-アクリル酸エチルエステル(69mg, 80.9%)を得た。
【０３５０】 (f) 2-アセチルスルファニルメチル-3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-
チアゾール-5-イル)-プロピオン酸エチルエステル 2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-5-イルメチル)-アクリル酸
エチルエステル(67mg, 0.21ミリモル)をチオ酢酸(0.4ml)中に溶解して得た溶液
に、0℃にてトリエチルアミン(32μl, 0.23ミリモル)を加えた。反応混合物を室
温で48時間撹拌し、氷水中に注ぎ込んだ。水性層をCH2Cl2で抽出した。有機相を
合わせてNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して190mgの粗製物を
得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc, 1:0→68:3
2)により精製して2-アセチルスルファニルメチル-3-(2-tert-ブトキシカルボニ
ルアミノ-チアゾール-5-イル)-プロピオン酸エチルエステル(43mg, 51.6%)を得
た。
【０３５１】 (g) 3-(2-アミノ-チアゾール-5-イル)-2-メルカプトメチル-プロピオン酸 2-アセチルスルファニルメチル-3-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾ
ール-5-イル)-プロピオン酸エチルエステル(43mg, 0.11ミリモル)を濃塩酸(1.5m
l)中に溶解して得た溶液をアルゴン雰囲気下にて1.5時間還流した。反応混合物
を室温に自然冷却し、減圧にて濃縮して30mgの粗製物を得た。この粗製物を分取
HPLCにより精製して表記化合物を塩酸塩(8mg, 21%)として得た。
【０３５２】
【化７２】
【０３５３】 略語 Ac = アセテート aq = 水性の AIBN = α,α'-アゾイソブチロニトリル Bn = ベンジル Bu = ブチル Bz = ベンゾイル DCC = ジクロロヘキシルカルボジイミド DIAD = ジイソプロピルアゾジカルボキシレート DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン DMAP = N,N-ジメチルアミノピリジン DME = 1,2-ジメトキシエタン DMF = ジメチルホルムアミド DMSO = ジメチルスルホキシド EDC = 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ee = エナンチオマー過剰率 Et = エチル EtOAc = 酢酸エチル EtOH = エタノール h = 時間 HOAc = 酢酸 HOBt = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール HPLC = 高速液体クロマトグラフィー KHMDS = ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム LDA = ジイソプロピルアミドリチウム MCPBA = 3-クロロ過安息香酸 Me = メチル MeOH = メタノール min = 分 PMB = 4-メトキシベンジル Ph = フェニル Pr = プロピル PyBOP = (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート TEA = トリエチルアミン TFA = トリフルオロ酢酸 THF = テトラヒドロフラン Tos = トルエン-4-スルホニル
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 ４Ｃ２０６ Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 205/04 Ｃ０７Ｄ 205/04 211/34 211/34 211/62 211/62 213/73 213/73 241/04 241/04 277/593 277/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 セヴェッソン，ペダー スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル Ｆターム(参考） 4C033 AD08 AD13 4C054 AA02 BB10 CC01 DD01 EE01 FF38 4C055 AA01 BA02 BA52 BB17 CA01 DA06 DA34 DB16 4C084 AA17 NA14 ZA361 ZA451 ZA541 ZC201 4C086 AA01 AA03 BC03 BC17 BC21 BC50 BC82 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA54 ZC20 4C206 AA01 AA03 FA31 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA54 ZC20

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式I 【化１】 〔式中、 R1は、アミノ、アミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ以上の塩基性基で
    置換されたC1-C6アルキル; アミノ、アミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ以上の塩基性基で置換
    されたシクロアルキル; 少なくとも１つの窒素原子を含んだヘテロシクリル; SまたはOから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいて、アミノ、
    アミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ以上の塩基性基で置換されたヘテロ
    シクリル; あるいはアミノ、アミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ以上の塩基性
    基で置換されたアリールであり; R2は、H、アシル基、アシルアミノ基、アルキル基、アルキルカルバモイル基
    、アルキルチオ基、アルコキシ基、アロイル基、アロイルアミノ基、アリールオ
    キシ基、アリールチオ基、アミジノ基、アミノ基、アリール基、カルバモイル基
    、カルボキシ基、シアノ基、シクロアルキル基、ホルミル基、グアニジノ基、ハ
    ロゲン基、ヘテロシクリル、ヒドロキシ基、オキソ基、ニトロ基、チオール基、
    Z2N-CO-O-基、ZO-CO-NZ-基、またはZ2N-CO-NZ-基であり; R3は、COOR5、SO(OR5)、SO3R5、P=O(OR5)2、B(OR5)2、P=OR5(OR5)、テトラゾ
    ール、またはすべてのカルボン酸同配体であり; R4は、SH、S-CO-C1-C6アルキル、またはS-CO-アリールであり; R5は、H、C1-C6アルキル、またはアリールであり; R6は、HまたはC1-C6アルキルであり; Xは、O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR6SO2、SO2NR6、NR6CO、またはCONR6で
    あり; YはC(Z)2であり; そして Zは、独立的にH、C1-C6アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロ
    シクリルである〕 で示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、またはか
    かる塩の溶媒和物。
  2. 【請求項２】 R1が、アミノ、アミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ
    以上の塩基性基で置換されたシクロアルキル; 少なくとも１つの窒素原子を含んだヘテロシクリル; SまたはOから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいて、アミノ、
    アミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ以上の塩基性基で置換されたヘテロ
    シクリル; あるいは アミノ、アミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ以上の塩基性基で置換
    されたアリールであり; R2が、H、アシル基、アシルアミノ基、アルキル基、アルキルカルバモイル基
    、アルキルチオ基、アルコキシ基、アロイル基、アロイルアミノ基、アリールオ
    キシ基、アリールチオ基、アミジノ基、アミノ基、アリール基、カルバモイル基
    、カルボキシ基、シアノ基、シクロアルキル基、ホルミル基、グアニジノ基、ハ
    ロゲン基、ヘテロシクリル、ヒドロキシ基、オキソ基、ニトロ基、チオール基、
    Z2N-CO-O-基、ZO-CO-NZ-基、またはZ2N-CO-NZ-基であり; R3がCOOR5であり; R4が、SH、S-CO-C1-C6アルキル、またはS-CO-アリールであり; R5が、H、C1-C6アルキル、またはアリールであり; R6がHまたはC1-C6アルキルであり; Xが、O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR6SO2、SO2NR6、またはCONR6であり; YがC(Z)2であり; そして Zが、独立的にH、C1-C6アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロ
    シクリルである; 請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、また
    はかかる塩の溶媒和物。
  3. 【請求項３】 R1が、アミノ、アミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ
    以上の塩基性基で置換されたシクロアルキル; 少なくとも１つの窒素原子を含んだヘテロシクリル; あるいはSまたはOから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいて、
    アミノ、アミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ以上の塩基性基で置換され
    たヘテロシクリルであり; R2が、H、C1-C3アルキル、アミノ、ハロゲン、またはヒドロキシであり; R3がCOOR5であり; R4が、SH、S-CO-C1-C6アルキル、またはS-CO-アリールであり; R5が、H、C1-C6アルキル、またはアリールであり; XがC(Z)2であり; YがC(Z)2であり; そして Zが、独立的にHまたはC1-C6アルキルである; 請求項1または2に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和
    物、またはかかる塩の溶媒和物。
  4. 【請求項４】 R1が、アミノ、アミジノ、および/またはグアニジノ等の1つ
    以上の塩基性基で置換されたシクロアルキル; あるいは少なくとも１つの窒素原
    子を含んだヘテロシクリルであり; R2が、H、F、またはC1アルキルであり; R3がCOOR5であり; R4が、SH、S-CO-C1-C6アルキル、またはS-CO-アリールであり; R5が、H、C1-C6アルキル、またはアリールであり; XがC(Z)2であり; YがC(Z)2であり; そして Zが、独立的にHまたはC1-C6アルキルである; 請求項1〜3のいずれの項にも記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若し
    くは溶媒和物、またはかかる塩の溶媒和物
  5. 【請求項５】 R1が、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジ
    ニル、またはチアゾリルであり; R2が、H、F、またはC1アルキルであり; R3がCOOR5であり; R4がSHであり; R5がHであり; XがCHZであり; YがCHZであり; そして Zが、独立的にHまたはC1-C6アルキルである; 請求項1〜4のいずれの項にも記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若し
    くは溶媒和物、またはかかる塩の溶媒和物。
  6. 【請求項６】 式VI 【化２】 〔式中、R1、R3、およびYは請求項1において定義した通りであり、XはC(Z)2であ
    る〕の化合物と式IX 【化３】 (式中、R5は、Ac、Bz、PMB、またはBn等の適切な保護基である)の化合物とを、
    塩基やラジカル開始剤を使用せずに、あるいはNaOMe、NaH、またはトリエチルア
    ミン等の適切な塩基の存在下にて、あるいはAIBN等のラジカル開始剤の存在下に
    て標準的な条件下で反応させる工程を含む、R1、R3、R4、およびYが請求項1にお
    いて定義した通りであり、XがC(Z)2であり、そしてR2がHである場合の、請求項1
    〜5のいずれか一項に記載の化合物の製造法。
  7. 【請求項７】 式XIV 【化４】 〔式中、R1、R2、およびR3は請求項1において定義した通りであり、XはO、S、C(
    Z)2、またはN(Z)である〕の化合物と式IX 【化５】 (式中、R5は、AcまたはBz等の適切な保護基である)の化合物とを、PPh3/DIAD等
    の適切な剤の存在下にて標準的な条件下で反応させる工程を含む、R1、R2、R3、
    およびR4が請求項1において定義した通りであり、YがCH2であり、そしてXがO、S
    、C(Z)2、またはN(Z)である場合の、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物
    の製造法。
  8. 【請求項８】 一般式XV 【化６】 (式中、R2、R3、R6、およびYは請求項1において定義した通りであり、R5は、Ac
    、Bz、PMB、またはBn等の適切な保護基である)の化合物と一般式XVI 【化７】 (式中、R1は請求項1において定義した通りであり、XはCOOHまたはSO2Clである)
    の化合物とを、PyBOP/DIPEA、DCC/HOBt、EDC/TEA/DMAP、またはピリジン等の適
    切なカップリング剤の存在下にて標準的な条件下で反応させる工程を含む、R1、
    R2、R3、R4、およびYが請求項1において定義した通りであり、そしてXがNR6COま
    たはNR6SO2である場合の、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物の製造法。
  9. 【請求項９】 医薬用として許容しうるアジュバント、希釈剤、またはキャ
    リヤーと組合せて、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として
    含有する医薬用配合物。
  10. 【請求項１０】 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物の治療における
    使用。
  11. 【請求項１１】 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物の、カルボキシ
    ペプチターゼUを阻害するための薬剤を製造するための使用。
  12. 【請求項１２】 カルボキシペプチダーゼUの阻害に関連した状態の処置を
    必要とするヒトを含めた哺乳動物に、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物
    の有効量を投与することを含む、カルボキシペプチダーゼUの阻害に関連した状
    態を処置または予防するための方法。
  13. 【請求項１３】 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物を、医薬用とし
    て許容しうるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーと組合せて含む、カルボ
    キシペプチダーゼUの阻害に関連した状態の処置または予防に使用するための医
    薬用配合物。
  14. 【請求項１４】 (i) 式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しく
    は溶媒和物、またはかかる塩の溶媒和物; および (ii) 抗血小板薬、トロンボキサン受容体阻害薬、シンテターゼ阻害薬、フィ
    ブリノゲン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン擬似薬、ホスホジエステラーゼ阻
    害薬、またはADP-受容体(P2T)拮抗薬等の、異なった作用メカニズムを有する1種
    以上の抗血栓薬; を、医薬用として許容しうるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーと混合し
    て含む医薬用組成物。
  15. 【請求項１５】 (i) 式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しく
    は溶媒和物、またはかかる塩の溶媒和物を、医薬用として許容しうるアジュバン
    ト、希釈剤、またはキャリヤーと混合して含有する医薬用配合物; および (ii) 抗血小板薬、トロンボキサン受容体阻害薬、シンテターゼ阻害薬、フィ
    ブリノゲン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン擬似薬、ホスホジエステラーゼ阻
    害薬、またはADP-受容体(P2T)拮抗薬等の、異なった作用メカニズムを有する1種
    以上の抗血栓薬を、医薬用として許容しうるアジュバント、希釈剤、またはキャ
    リユーと混合して含有する医薬用配合物; を含み、コンパウンド(i)と薬剤(ii)とがそれぞれ、互いに関連して投与するの
    に適した形態にて供給される、複数の部分で構成されるキット（ｋｉｔ ｏｆ
    ｐａｒｔｓ）。
  16. 【請求項１６】 カルボキシペプチダーゼUの阻害と、異なった抗血栓メカ
    ニズムとが必要とされるか又は要望される状態に罹患しているか、あるいは罹患
    しやすい患者を処置するための方法であって、 (i) 医薬用として許容しうるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーと混
    合した状態の、式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物
    、またはかかる塩の溶媒和物; および (ii) 医薬用として許容しうるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーと混
    合した状態の、抗血小板薬、トロンボキサン受容体阻害薬、シンテターゼ阻害薬
    、フィブリノゲン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン擬似薬、ホスホジエステラ
    ーゼ阻害薬、またはADP-受容体(P2T)拮抗薬等の、異なった作用メカニズムを有
    していて前記(i)と関連した1種以上の抗血栓薬; の治療学的に有効なトータル量を患者に投与することを含む前記方法。
  17. 【請求項１７】 カルボキシペプチダーゼUの阻害と、異なった抗血栓メカ
    ニズムとが必要とされるか又は要望される状態に罹患しているか、あるいは罹患
    しやすい患者を処置するための方法であって、請求項14に記載の配合物を患者に
    投与することを含む前記方法。
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