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JP2002535316A - Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害する縮合環へテロアリールおよび複素環式化合物 - Google Patents

Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害する縮合環へテロアリールおよび複素環式化合物

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JP2002535316A
JP2002535316A JP2000594787A JP2000594787A JP2002535316A JP 2002535316 A JP2002535316 A JP 2002535316A JP 2000594787 A JP2000594787 A JP 2000594787A JP 2000594787 A JP2000594787 A JP 2000594787A JP 2002535316 A JP2002535316 A JP 2002535316A
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JP
Japan
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substituted
alkyl
benzyl
heterocyclic
heteroaryl
Prior art date
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Pending
Application number
JP2000594787A
Other languages
English (en)
Inventor
フランシン エス． グラント，
アンドレイ ダブリュー． コンラディ，
マイケル エイ． プレイス，
ユージーン ディー． ソーセット，
Original Assignee
エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド filed Critical エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 ＶＬＡ−４を結合する化合物が開示される。これらの化合物の特定のものはまた、白血球接着、特に、ＶＬＡ−４により媒介される白血球接着を阻害する。このような化合物は、哺乳動物患者（例えば、ヒト）における、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化、ＡＩＤＳ痴呆、糖尿病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、組織移植、腫瘍転移、および心筋虚血のような炎症性疾患を処置する際に有用である。この化合物はまた、多発性硬化症のような炎症性脳疾患の処置のために、投与され得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の引用） 本願は、米国仮出願番号６０／１１６，９２３（１９９９年１月２２日出願）
および米国仮出願番号６０／１１７，７４２（１９９９年１月２９日出願）（こ
れらの両方は、その全体を本明細書中で参考として援用される）の利益を主張す
る。
【０００２】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、白血球接着、詳細には、ＶＬＡ−４により媒介される白血球接着を
阻害する化合物に関する。
【０００３】 （参考文献） 以下の刊行物、特許および特許出願は、本願に上付きの番号として引用される
：
【０００４】
【化１２】 上記刊行物、特許および特許出願の全ては、各々、個々の刊行物、特許または
特許出願が具体的にかつ個々に、その全体が参考として援用されることが示され
るのと同程度に、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０００５】 （技術水準） 最初にＨｅｍｌｅｒおよびＴａｋａｄａ1により同定された、ＶＬＡ−４（α4 β1インテグリンおよびＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９とも呼ばれる）は、細胞表面レセ
プターのβ１インテグリンファミリーのメンバーであり、これらの各々は、２つ
のサブユニットであるα鎖およびβ鎖を含む。ＶＬＡ−４は、α４鎖およびβ１
鎖を含む。少なくとも９種のβ１インテグリンが存在し、全てが同一のβ１鎖を
共有し、そして各々が別個のα鎖を有する。これら９種のレセプターの全てが、
種々の細胞マトリックス分子の異なる成分（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ）（例えば、
フィブロネクチン、ラミニンおよびコラーゲン）に結合する。例えば、ＶＬＡ−
４は、フィブロネクチンに結合する。ＶＬＡ−４はまた、内皮細胞および他の細
胞により発現される、非マトリックス分子に結合する。これらの非マトリックス
分子としては、ＶＣＡＭ−１が挙げられ、これは、培養物中のサイトカインによ
り活性化されるヒト臍静脈内皮細胞で発現される。ＶＬＡ−４の異なるエピトー
プは、フィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１の結合活性の原因であり、そして各
活性は、独立して阻害されることが示されている2。
【０００６】 ＶＬＡ−４および他の細胞表面レセプターにより媒介される細胞間接着は、多
数の炎症性応答に関連する。傷害または他の炎症性刺激の部位において、活性化
された血管内皮細胞は、白血球に接着性の分子を発現する。白血球が内皮細胞に
接着する機構は、部分的に、白血球上の細胞表面レセプターの認識、およびこの
レセプターの、内皮細胞上の対応する細胞表面分子への結合を含む。一旦結合す
ると、この白血球は、血管壁を横切って移動して損傷部位に入り、そして化学的
媒介因子を放出して、感染と闘う。免疫系の接着レセプターの総説としては、例
えば、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ3およびＯｓｂｏｒｎ4を参照のこと。
【０００７】 炎症性脳障害（例えば、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症（
ＭＳ）および髄膜炎）は、内皮／白血球接着機構が、別の方法で健康な脳組織の
破壊をもたらす、中枢神経系障害の例である。多数の白血球が、これらの炎症性
疾患を有する被験体において、血液脳関門（ＢＢＢ）を横切って移動する。白血
球は、毒性の媒介因子を放出する。この媒介因子は、広範囲にわたる組織損傷を
引き起こして、障害性の神経伝達および麻痺をもたらす。
【０００８】 他の器官系においては、組織損傷はまた、接着機構を介して生じて、白血球の
移動または活性化をもたらす。例えば、心筋虚血の後の心組織に対する最初の傷
害は、傷害組織に入る白血球によってさらに悪化して、なおさらなる傷害を引き
起こし得ることが、示されている（Ｖｅｄｄｅｒら5）。接着機構により媒介さ
れる、他の炎症性状態としては、例として、喘息6-8、アルツハイマー病、アテ
ローム性動脈硬化9-10、ＡＩＤＳ痴呆11、糖尿病12-14（急性若年発症糖尿病を
含む）、炎症性腸疾患15（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、多発性硬化
症16-17、慢性関節リウマチ18-21、組織移植22、腫瘍転移23-28、髄膜炎、脳炎
、発作、および他の大脳外傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚
血、および成人呼吸促進症候群において生じる損傷のような急性白血球媒介肺損
傷が挙げられる。
【０００９】 上述の観点から、ＶＬＡ−４を含む生物学的サンプルにおいて、ＶＬＡ−４レ
ベルを決定するためのアッセイは、例えば、ＶＬＡ−４により媒介される状態を
診断するために有用である。さらに、白血球接着を理解する際のこれらの利点に
もかかわらず、当該分野では、ごく最近になってやっと、炎症性脳疾患および他
の炎症性状態の処置における接着のインヒビターの使用に取り組んだ29,30。本
発明は、これらおよび他の必要性に取り組む。
【００１０】 （発明の要旨） 本発明は、ＶＬＡ−４に結合する化合物を提供する。このような化合物は、例
えば、ＶＬＡ−４により媒介される疾患を処置するため、サンプル中のＶＬＡ−
４の存在についてアッセイするため、およびＶＬＡ−４により媒介される細胞接
着（例えば、ＶＣＡＭ−１のＶＬＡ−４に対する結合）を阻害する薬学的組成物
において、使用され得る。本発明の化合物は、約１５μＭ以下のＩＣ50（以下の
実施例Ａに記載される手順を使用して測定した場合）により表される、ＶＬＡ−
４に対する結合親和性を有し、以下の式ＩａおよびＩｂによって定義される化合
物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【００１１】
【化１３】 ここで、式Ｉａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素原
子およびＷと一緒になって結合して、縮合環ヘテロアリール基または縮合環複素
環式基を形成し、該縮合環ヘテロアリール基または縮合環複素環式基は、酸素、
窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を必要
に応じて含み； 式Ｉｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素原子および
Ｗ’と一緒になって結合して、縮合環複素環式基を形成し、該縮合環複素環式基
は、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のさらなるヘテロ
原子を必要に応じて含み； そしてさらにここで、式ＩａまたはＩｂの該縮合環ヘテロアリール基または縮
合環複素環式基は、必要に応じて、置換可能な任意の環原子上で、アルキル、置
換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボ
ニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジ
ノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ア
ミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリー
ルオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボ
キシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロア
ルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルへテ
ロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボ
キシル置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グア
ニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、
置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロ
アリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロ
アリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、
置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘ
テロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オ
キシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ア
ルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ
）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−
複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、各Ｒは
独立して、水素もしくはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−
置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテ
ロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−
ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリー
ル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式
（ここで、Ｒは、水素もしくはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2お
よび−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで、各Ｒ’は、アルキル、置換アルキル
、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式お
よび置換複素環式からなる群より独立して選択される）、モノ−アルキルアミノ
およびジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アルキル）アミノおよびジ−（置換ア
ルキル）アミノ、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノ、モノ−置換
アリールアミノおよびジ−置換アリールアミノ、モノ−ヘテロアリールアミノお
よびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−置換ヘテロアリールアミノおよびジ−置
換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素環式アミノおよびジ−複素環式アミノ、モ
ノ−置換複素環式アミノおよびジ−置換複素環式アミノ、（アルキル、置換アル
キル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環
式および置換複素環式から選択される異なる置換基を有する）非対称ジ−置換ア
ミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）ま
たはアルキル／置換アルキル基（これは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換ア
ルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロア
ルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換ア
リール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−
複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式、および−ＳＯ2ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素
またはアルキルである）で置換される）によりブロックされるアミノ基を有する
置換アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され； Ｒ3は、以下： （ａ）−（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ35であって、ここで、Ｒ35は、−Ｏ−Ｚ−ＮＲ 36 Ｒ36'および−Ｏ−Ｚ−Ｒ37からなる群より選択され、ここで、Ｒ36およびＲ3 6' は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
複素環式、置換複素環式からなる群より独立して選択され、そしてここで、Ｒ36 およびＲ36'は結合して、複素環または置換複素環を形成し、Ｒ37は、複素環お
よび置換複素環からなる群より選択され、そしてＺは、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ
Ｏ2−からなる群より選択され、 Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリール
であり、 ｘは、１〜４の整数である、 −（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ35；および （ｂ）Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ1-10アルキル−、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルケニル−
、およびＡｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルキニル−であって、ここで、Ａｒ1およびＡ
ｒ2は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、Ｒbから独
立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；アルキル、アルケ
ニルおよびアルキニルは、Ｒa'から独立して選択される１〜４個の置換基で必要
に応じて置換される、 Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ1-10アルキル−、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルケニル−、および
Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルキニル−、 からなる群より選択され； Ｒ3'は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリ
ール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ1-10ア
ルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ルは、Ｒaから選択された１〜４個の置換基で必要に応じて置換され、そしてア
リールおよびヘテロアリールは、Ｒbから独立して選択される１〜４個の置換基
で必要に応じて置換され； Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2、および−ＮＲ4−からな
る群より選択され； Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式およ
び置換複素環式からなる群より選択されるか、または必要に応じて、Ｒ4とＲ1ま
たはＲ4とＲ2が、これらが結合する原子と一緒になって結合してヘテロアリール
、置換ヘテロアリール、複素環式もしくは置換複素環式基を形成し； Ｗは、窒素および炭素からなる群より選択され；そして Ｗ’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）2からなる群よ
り選択され； Ｘは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケンオキシ、置換ア
ルケンオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケンオキ
シ、置換シクロアルケンオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロ
アリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテ
ロシクリルオキシおよび−ＮＲ”Ｒ”からなる群より選択され、ここで各Ｒ”は
独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され； Ｒaは、Ｃｙ、−ＯＲd、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲd、−ＳＲd、−Ｓ
（Ｏ）2ＯＲd、−Ｓ（Ｏ）mＮＲdＲe、−ＮＲdＲe、−Ｏ（ＣＲfＲg）nＮＲdＲe 、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−ＣＯ2Ｒd、−ＣＯ2（ＣＲfＲg）nＣＯＮＲdＲe、−ＯＣ（
Ｏ）Ｒd、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
ＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＣＲd（Ｎ−ＯＲ e ）、ＣＦ3、および−ＯＣＦ3からなる群より選択され；ここで、Ｃｙは、Ｒcか
ら独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され； Ｒbは、Ｒa、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリー
ルＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、Ｃ1-10アルキルからなる群より選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒcから独立し
て選択される基で必要に応じて置換され； Ｒcは、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、
アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ3、およびアリールオキシ
からなる群より選択され； ＲdおよびＲeは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニ
ル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1-10アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル
、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒcから独立して選択された１〜４個
の置換基で必要に応じて置換されるか；またはＲdおよびＲeは、これらが結合す
る原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される０〜２個
のさらなるヘテロ原子を含む、５〜７員環の複素環式環を形成し； ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1-10アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1-10アルキルか
ら独立して選択されるか；またはＲfおよびＲgは、これらが結合する炭素と一緒
になって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される０〜２個のさらなるヘ
テロ原子を含む、５〜７員環の環を形成し； Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで
あり； ｍは、１〜２の整数であり； ｎは、１〜１０の整数である。
【００１２】 本発明の好ましい化合物は、以下の式ＩＩによって表される化合物、およびそ
の薬学的に受容可能な塩である：
【００１３】
【化１４】 ここで、Ｒ3、Ｒ3'、ＱおよびＸは、上記に定義されたとおりであり； 環Ａは、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式または置換複素環式
環を形成し； 環Ｂは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シ
クロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル
、複素環式または置換複素環式環を形成する。
【００１４】 本発明のより好ましい化合物は、以下の式ＩＩＩａによって表される化合物、
およびその薬学的に受容可能な塩である：
【００１５】
【化１５】 ここで、Ｒ3、Ｒ3'およびＸは、上記に定義されたとおりであり； Ｙは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、＞ＮＲ5または＞Ｎ−Ｓ（
Ｏ）2Ｒ6であり； Ｒ4'は、水素およびアルキルからなる群より選択され； Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロア
ルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび
置換ヘテロアリールからなる群より選択され； Ｒ6は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、
置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択さ
れ； Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキ
シ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、ア
ミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルア
ミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換
アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置
換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボ
キシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシク
ロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボ
キシル置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル置換ヘテロア
リール、カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキ
ル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル
、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チ
オ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環
式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール
オキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリ
ルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ
）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−
ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2
−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環
式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、各Ｒは独立して、水素もしくはアルキルであ
る）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ
（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテ
ロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環
式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−
ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式
、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは、水素もしくはアルキ
ルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（こ
こで、各Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より独立
して選択される）、モノ−アルキルアミノおよびジ−アルキルアミノ、モノ−（
置換アルキル）アミノおよびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−アリールアミ
ノおよびジ−アリールアミノ、モノ−置換アリールアミノおよびジ−置換アリー
ルアミノ、モノ−ヘテロアリールアミノおよびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ
−置換ヘテロアリールアミノおよびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素
環式アミノおよびジ−複素環式アミノ、モノ−置換複素環式アミノおよびジ−置
換複素環式アミノ、（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテ
ロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される
異なる置換基を有する）非対称ジ−置換アミン、ならびに従来のブロック基（例
えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）またはアルキル／置換アルキル基（これ
は、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−Ｓ
Ｏ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキ
ル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、
−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式、
および−ＳＯ2ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換され
る）によりブロックされるアミノ基を有する置換アルキル基からなる群より独立
して選択され； Ｗ”は、窒素または炭素（すなわち、ＣＨ）からなる群より選択される。
【００１６】 本発明の特に好ましい化合物は、以下の式ＩＩＩｂによって表される化合物、
およびその薬学的に受容可能な塩である：
【００１７】
【化１６】 ここで、Ｒ4'、Ｒ7、Ｒ8、Ｗ”、ＸおよびＹは、上記に定義されたとおりであ
り；Ｒ9は、−Ｏ−Ｚ−ＮＲ11Ｒ11'および−Ｏ−Ｚ−Ｒ12からなる群より選択さ
れ、ここで、Ｒ11およびＲ11'は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環
式、置換複素環式からなる群より独立して選択され、そしてここで、Ｒ11および
Ｒ11'は結合して、複素環または置換複素環を形成し、Ｒ12は、複素環および置
換複素環からなる群より選択され、そしてＺは、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ2−
からなる群より選択され、 ｘは、１〜４の整数である。
【００１８】 本発明の他の好ましい化合物は、以下の式ＩＩＩｃを有する化合物、およびそ
の薬学的に受容可能な塩を含む：
【００１９】
【化１７】 ここで、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ7、Ｒ8およびＸは、上記に定義されたとおりで
あり；そして Ｒ10は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシ
ル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、
アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、ア
ミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール
、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリー
ルオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、
カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキ
ル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置
換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、
カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換シク
ロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換
チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チ
オシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環
式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換
複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、
置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ
、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−ア
ルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ
）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘ
テロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−Ｏ
ＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、各Ｒは独立して、水素もしくはアルキルである）、−
ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2
−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリー
ル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ
）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ） 2 −ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（
Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは、水素もしくはアルキルである
）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで、各
Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択
される）、モノ−アルキルアミノおよびジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アル
キル）アミノおよびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−アリールアミノおよび
ジ−アリールアミノ、モノ−置換アリールアミノおよびジ−置換アリールアミノ
、モノ−ヘテロアリールアミノおよびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−置換ヘ
テロアリールアミノおよびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素環式アミ
ノおよびジ−複素環式アミノ、モノ−置換複素環式アミノおよびジ−置換複素環
式アミノ、（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
ル、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される異なる置
換基を有する）非対称ジ−置換アミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂ
ｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）またはアルキル／置換アルキル基（これは、−Ｓ
Ｏ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換
アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ 2 −アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置
換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式、および−ＳＯ 2 ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換される）によりブ
ロックされるアミノ基を有する置換アルキル基からなる群より選択される。
【００２０】 本発明のさらに他の好ましい化合物は、以下の式ＩＶａおよびＩＶｂによって
表される化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【００２１】
【化１８】 ここで、式ＩＶａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素
原子およびＷと一緒になって結合して、縮合環ヘテロアリール基または縮合環複
素環式基を形成し、該縮合環ヘテロアリール基または縮合環複素環式基は、酸素
、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を必
要に応じて含み； 式ＩＶｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素原子およ
びＷ’と一緒になって結合して、縮合環複素環式基を形成し、該縮合環複素環式
基は、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のさらなるヘテ
ロ原子を必要に応じて含み； そしてさらにここで、式ＩＶａまたはＩＶｂの該縮合環ヘテロアリール基また
は縮合環複素環式基は、必要に応じて、置換可能な任意の環原子上で、アルキル
、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカ
ルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオア
ミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ
、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換ア
リールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ
、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カ
ルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シク
ロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシル
へテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カ
ルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、
グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリー
ル、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘ
テロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘ
テロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキ
シ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ
、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ
、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置
換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ
（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ） 2 −複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、各
Ｒは独立して、水素もしくはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ） 2 −置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換
ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式
、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−
ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロア
リール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素
環式（ここで、Ｒは、水素もしくはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’
］2および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで、各Ｒ’は、アルキル、置換ア
ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素
環式および置換複素環式からなる群より独立して選択される）、モノ−アルキル
アミノおよびジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アルキル）アミノおよびジ−（
置換アルキル）アミノ、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノ、モノ
−置換アリールアミノおよびジ−置換アリールアミノ、モノ−ヘテロアリールア
ミノおよびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−置換ヘテロアリールアミノおよび
ジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素環式アミノおよびジ−複素環式アミ
ノ、モノ−置換複素環式アミノおよびジ−置換複素環式アミノ、（アルキル、置
換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
複素環式および置換複素環式から選択される異なる置換基を有する）非対称ジ−
置換アミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルな
ど）またはアルキル／置換アルキル基（これは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−
置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シ
クロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−
置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−Ｓ
Ｏ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式、および−ＳＯ2ＮＲＲ（ここで、Ｒは
、水素またはアルキルである）で置換される）によりブロックされるアミノ基を
有する置換アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され； Ｒ13は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃｙ、およびＣｙ−Ｃ1-10アルキルからなる
群より選択され、ここで、アルキルは、必要に応じて、Ｒaから独立して選択さ
れる１〜４個の置換基で置換され；そしてＣｙは、必要に応じて、Ｒbから独立
して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒ14は、以下： （ａ）−（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ35であって、ここで、Ｒ35は、−Ｏ−Ｚ−ＮＲ 36 Ｒ36'および−Ｏ−Ｚ−Ｒ37からなる群より選択され、ここで、Ｒ36およびＲ3 6' は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
複素環式、置換複素環式からなる群より独立して選択され、そしてここで、Ｒ36 およびＲ36'は結合して、複素環または置換複素環を形成し、Ｒ37は、複素環お
よび置換複素環からなる群より選択され、そしてＺは、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ
Ｏ2−からなる群より選択され、 Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリール
であり、 ｘは、１〜４の整数である、 −（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ35；および （ｂ）Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ1-10アルキル−、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルケニル−
、およびＡｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルキニル−であって、ここで、Ａｒ1およびＡ
ｒ2は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、Ｒbから独
立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；アルキル、アルケ
ニルおよびアルキニルは、Ｒa'から独立して選択される１〜４個の置換基で必要
に応じて置換される、 Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ1-10アルキル−、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルケニル−、および
Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルキニル−、 からなる群より選択され； Ｒ15は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリ
ール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ1-10ア
ルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ルは、Ｒaから選択された１〜４個の置換基で必要に応じて置換され、そしてア
リールおよびヘテロアリールは、Ｒbから独立して選択される１〜４個の置換基
で必要に応じて置換され； Ｒaは、Ｃｙ、−ＯＲd、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲd、−ＳＲd、−Ｓ
（Ｏ）2ＯＲd、−Ｓ（Ｏ）mＮＲdＲe、−ＮＲdＲe、−Ｏ（ＣＲfＲg）nＮＲdＲe 、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−ＣＯ2Ｒd、−ＣＯ2（ＣＲfＲg）nＣＯＮＲdＲe、−ＯＣ（
Ｏ）Ｒd、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
ＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＣＲd（Ｎ−ＯＲ e ）、ＣＦ3、および−ＯＣＦ3からなる群より選択され；ここで、Ｃｙは、Ｒcか
ら独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され； Ｒbは、Ｒa、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリー
ルＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、Ｃ1-10アルキルからなる群より選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒcから独立し
て選択される置換基で必要に応じて置換され； Ｒcは、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、
アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ3、およびアリールオキシ
からなる群より選択され； ＲdおよびＲeは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニ
ル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1-10アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル
、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒcから独立して選択された１〜４個
の置換基で必要に応じて置換されるか；またはＲdおよびＲeは、これらが結合す
る原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される０〜２個
のさらなるヘテロ原子を含む、５〜７員環の複素環式環を形成し； ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1-10アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1-10アルキルか
ら独立して選択されるか；またはＲfおよびＲgは、これらが結合する炭素と一緒
になって、酸素、窒素および硫黄からなる独立して選択される０〜２個のさらな
るヘテロ原子を含む、５〜７員環の環を形成し； Ｒhは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、シア
ノ、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1- 10 アルキル、および−ＳＯ2Ｒiからなる群より選択され；ここで、アルキル、ア
ルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Ｒaから独立して選択される１
〜４個の置換基で置換され；そしてアリールおよびヘテロアリールは、各々必要
に応じて、Ｒbから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒiは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、およびアリ
ールからなる群より選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよ
びアリールは、各々必要に応じて、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換
基で置換され； Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで
あり； ｍは、１〜２の整数であり； ｎは、１〜１０の整数であり； Ｗは、窒素および炭素からなる群より選択され；そして Ｗ’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）2からなる群よ
り選択され； Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒd ）（ＯＲe）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲh、および−５−テトラゾ
リルからなる群より選択される。
【００２２】 本発明の他の好ましい化合物は、以下の式Ｖａによって表される化合物、およ
びその薬学的に受容可能な塩である：
【００２３】
【化１９】 ここで、Ｗ”、Ｙ、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＸ’は、上記に定義さ
れたとおりである。
【００２４】 他の好ましい化合物は、以下の式Ｖｂの化合物、およびその薬学的に受容可能
な塩である：
【００２５】
【化２０】 ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＸ’は、請求項２３に定義
されたとおりである。
【００２６】 さらに他の好ましい化合物は、以下の式ＶＩａおよびＶＩｂによって表される
化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩を含む：
【００２７】
【化２１】 ここで、式ＶＩａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素
原子およびＷと一緒になって結合して、縮合環ヘテロアリール基または縮合環複
素環式基を形成し、該縮合環ヘテロアリール基または縮合環複素環式基は、酸素
、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を必
要に応じて含み； 式ＶＩｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素原子およ
びＷ’と一緒になって結合して、縮合環複素環式基を形成し、該縮合環複素環式
基は、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のさらなるヘテ
ロ原子を必要に応じて含み； そしてさらにここで、式ＶＩａまたはＶＩｂの該縮合環ヘテロアリール基また
は縮合環複素環式基は、必要に応じて、置換可能な任意の環原子上で、アルキル
、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカ
ルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオア
ミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ
、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換ア
リールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ
、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カ
ルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シク
ロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシル
へテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カ
ルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、
グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリー
ル、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘ
テロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘ
テロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキ
シ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ
、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ
、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置
換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ
（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ） 2 −複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、各
Ｒは独立して、水素もしくはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ） 2 −置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換
ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式
、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−
ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロア
リール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素
環式（ここで、Ｒは、水素もしくはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’
］2および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで、各Ｒ’は、アルキル、置換ア
ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素
環式および置換複素環式からなる群より独立して選択される）、モノ−アルキル
アミノおよびジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アルキル）アミノおよびジ−（
置換アルキル）アミノ、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノ、モノ
−置換アリールアミノおよびジ−置換アリールアミノ、モノ−ヘテロアリールア
ミノおよびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−置換ヘテロアリールアミノおよび
ジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素環式アミノおよびジ−複素環式アミ
ノ、モノ−置換複素環式アミノおよびジ−置換複素環式アミノ、（アルキル、置
換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
複素環式および置換複素環式から選択される異なる置換基を有する）非対称ジ−
置換アミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルな
ど）またはアルキル／置換アルキル基（これは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−
置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シ
クロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−
置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−Ｓ
Ｏ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式、および−ＳＯ2ＮＲＲ（ここで、Ｒは
、水素またはアルキルである）で置換される）によりブロックされるアミノ基を
有する置換アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され； Ｒ23は、水素、Ｒa'から独立して選択された１〜４個の置換基で必要に応じて
置換されたＣ1-10アルキルおよびＲb'から独立して選択された１〜４個の置換基
で必要に応じて置換されたＣｙからなる群より選択され； Ｒ24は、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ1-10アルキル、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルケニル、
Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ａｒ1およ
びＡｒ2は独立してアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、Ｒb'か
ら独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；アルキル、ア
ルケニルおよびアルキニルは、Ｒa'から独立して選択される１〜４個の置換基で
必要に応じて置換され； Ｒ25は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリ
ール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ1-10ア
ルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ルは、Ｒa'から選択された１〜４個の置換基で必要に応じて置換され、そしてア
リールおよびヘテロアリールは、Ｒb'から独立して選択される１〜４個の置換基
で必要に応じて置換され； Ｒa'は、Ｃｙ、−ＯＲd'、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd'、−ＳＲd' 、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲd'、−Ｓ（Ｏ）mＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｒe'、−Ｏ（ＣＲf'Ｒ g' ）nＮＲd'Ｒe'、−Ｃ（Ｏ）Ｒd'、−ＣＯ2Ｒd'、−ＣＯ2（ＣＲf'Ｒg'）nＣＯ
ＮＲd'Ｒe'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒd'、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｃ（
Ｏ）Ｒe'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｃ（Ｏ）ＯＲe'、−ＮＲd'Ｃ（Ｏ
）ＮＲd'Ｒe'、−ＣＲd'（Ｎ−ＯＲe'）、ＣＦ3および−ＯＣＦ3からなる群より
選択され； ここで、Ｃｙは、Ｒc'から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じ
て置換され； Ｒb'は、Ｒa'、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリ
ールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールＣ1-10アルキルからなる群より選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒc'から独立
して選択される基で必要に応じて置換され； Ｒc'は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、
アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ3およびアリールオキシか
らなる群より選択され； Ｒd'およびＲe'は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキ
ニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1-10アルキルから独立して選択され、ここで、アルキ
ル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒc'から独立して選択される１〜４
個の置換基で必要に応じて置換されるか；またはＲd'およびＲe'は、それらが結
合している原子と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２
個のさらなるヘテロ原子を含む５〜７員環の複素環式環を形成し； Ｒf'およびＲg'は、水素、Ｃ1-10アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1-10アルキル
から独立して選択されるか；またはＲf'およびＲg'は、それらが結合している炭
素と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原
子を含む５〜７員環の環を形成し； Ｒh'は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、シア
ノ、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1- 10 アルキルまたは−ＳＯ2Ｒi'からなる群より選択され； ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒa'から独立して選択さ
れる１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；そしてアリールおよびヘテロア
リールは各々、Ｒb'から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置
換され； Ｒi'は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニルおよびアリー
ルからなる群より選択され； ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは各々、Ｒc'から
独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され； Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで
あり； Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd'、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd'）（ＯＲe'）、−Ｐ（Ｏ）（
Ｒd'）（ＯＲe'）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd'Ｒh'、および−５−
テトラゾリルからなる群より選択され； ｍは、１〜２の整数であり； ｎは、１〜１０の整数である。
【００２８】 本発明の化合物のなお別の好ましいセットは、以下の式ＶＩＩａによって表さ
れる化合物、およびその薬学的に受容可能な塩である：
【００２９】
【化２２】 ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｗ”、Ｙは、上記に定義されたとおり
であり、そしてＸ”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd'、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd'）（ＯＲe'）、
−Ｐ（Ｏ）（Ｒd'）（ＯＲe'）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd'Ｒh'お
よび−５−テトラゾリルからなる群より選択される。
【００３０】 他の好ましい化合物は、以下の式ＶＩＩｂの化合物、およびその薬学的に受容
可能な塩である：
【００３１】
【化２３】 ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25およびＸ”は、上記に定義された
とおりである。
【００３２】 上記式Ｉａ〜ｂ、ＩＩ、ＩＩＩａ〜ｃＩにおいて、Ｘが−ＯＨまたはその薬学
的な塩以外である場合、Ｘは、インビボで、Ｘが−ＯＨまたはその塩である化合
物に変換（例えば、加水分解、代謝など）する置換基である。従って、適切なＸ
基は、加水分解するか、またはそうでなければインビボでヒドロキシル基または
その塩に変換する、任意の分野で承認された薬学的に受容可能な基であり、これ
には例として、エステル（Ｘは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキ
シ、置換シクロアルコキシ、アルケンオキシ、置換アルケンオキシ、シクロアル
ケンオキシ、置換シクロアルケンオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ
、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、置
換ヘテロシクロオキシなどである）が挙げられる。
【００３３】 上記式Ｉａ〜ｂ、ＩＶａ〜ｂ、ＶＩａ〜ｂの化合物において、Ｒ1およびＲ2は
、好ましくは、連結されて、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベ
ンゾチアゾリル基、置換ベンズイミダゾリル基、置換ベンズオキサゾリル基、置
換ベンゾチアゾリル基、キナゾリニル基または置換キナゾリニル基を形成する。
式ＩＩＩａ〜ｂにおいて、Ｗは、好ましくは窒素である。
【００３４】 本発明の好ましい実施形態において、Ｒ3は、以下の基で置換することによっ
て生じる、全ての可能な異性体から選択される： ３−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＳ（Ｏ）2Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（１’−メチルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
、 ４−［（４’−ホルミルオキシピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベン
ジル、 ４−［（４’−エトキシカルボニルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］
ベンジル、 ４−［（４’−カルボキシルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジ
ル、 ４−［（３’−ヒドロキシメチルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
ンジル、 ４−［（４’−ヒドロキシメチルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
ンジル、 ４−［（４’−フェニル−１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−ピペリドン−１’−イルエチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
ンジル、 ４−［（ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
、 ４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−メチルホモピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
、 ４−［（４’−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）
Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−フェニルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
−］ベンジル、 ４−［（４’−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−
１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）
Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−アセチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
−］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリジン−４−イルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）
Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ
）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＮＨＣ（Ｓ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ
）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−メタンスルホニルピペラジン−１’−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）ベ
ンジル、 ４−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１’−イル−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−）ベンジル、 ４−［（モルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−ニトロ−４−［（モルホリン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 （別名、４−［１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
］ベンジル）、 ４−［（ピロリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−メチルピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
−］ベンジル、 ４−［（２’−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−
］ベンジル、 ４−［（２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ
−］ベンジル、 ４−［（２’−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル
）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（モルホリン−４’−イル）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ
−］ベンジル、 ４−［（２’−（ヒドロキシ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
、 ４−［ビス（２’−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベン
ジル、 ４−［（ＣＨ3ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［２’−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベン
ジル、 ３−クロロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−クロロ−４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］
ベンジル、 ３−クロロ−４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル
）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−クロロ−４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
、および ３−フルオロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル。
【００３５】 この実施形態において、Ａｒは、好ましくは、アリールまたは置換アリールで
あり、そしてさらにより好ましくは、フェニルまたは置換フェニルである。好ま
しくは、ｘは、１である。
【００３６】 別の好ましい実施形態において、Ｒ3基は、国際特許出願公開番号ＷＯ９８／
５３８１７（この出願は、その全体において本明細書中に参考として援用される
）に見出される、Ｒ6基に対応する。この実施形態において、Ｒ3は、−ＣＨ2−
Ａｒ2−Ａｒ1である。
【００３７】 好ましくは、上記の式Ｉａ〜ｂの化合物において、Ｒ3'は、好ましくは、水素
である。
【００３８】 好ましくは、上記の式Ｉａ〜ｂ、ＩＩ、ＩＩＩａ、ｃの化合物において、Ｒ4
およびＲ4'は、好ましくは、ヒドロキシルまたはアルコキシである。
【００３９】 好ましくは、上記の式ＩＩＩａ〜ｂ、ＶａおよびＶＩＩａの化合物において、
Ｒ5は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、ここで、Ｘは、本明細書中に定義されたと
おりである。
【００４０】 好ましくは、上記の式ＩＩＩａ〜ｂ、ＶａおよびＶＩＩａの化合物において、
Ｒ6は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環式、置換複
素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
さらにより好ましくは、Ｒ6は、以下からなる群より選択される：４−メチルフ
ェニル、メチル、ベンジル、ｎ−ブチル、４−クロロフェニル、１−ナフチル、
２−ナフチル、４−メトキシフェニル、フェニル、２，４，６−トリメチルフェ
ニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、２−カルボキシフェニル、３，５
−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェ
ニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、
４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、イソプロピル、３，
５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−
ブトキシフェニル、４−ニトロフェニル、２−チエニル、１−Ｎ−メチル−３−
メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、フェネチル、１−Ｎ−メチルイミダ
ゾール−４−イル、４−ブロモフェニル、４−アミジノフェニル、４−メチルア
ミジノフェニル、４−［ＣＨ3ＳＣ（＝ＮＨ）］フェニル、５−クロロ−２−チ
エニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチル−４−ピラゾリル、
２−チアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−［
Ｈ2ＮＣ（Ｓ）］フェニル、４−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、２−
フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ピリ
ジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、４−（３’−ジメチルアミノ−ｎ−プ
ロポキシ）−フェニルおよび１−メチルピラゾール−４−イル。
【００４１】 別の好ましい実施形態において、上記の式ＩＩＩａ〜ｂ、ＶａおよびＶＩＩｂ
の化合物におけるＲ6基は、Ｒ1基に対応するように選択され、このＲ1基は、国
際特許出願公開番号ＷＯ９８／５３８１７（この出願は、その全体において本明
細書中に参考として援用される）に開示される、好ましい実施形態を含む。
【００４２】 式ＩＶａ〜ｂおよびＶａ〜ｂの化合物において、Ｒ14は、以下の基で置換する
ことによって生じる、全ての可能な異性体から選択される： ３−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＳ（Ｏ）2Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（１’−メチルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
、 ４−［（４’−ホルミルオキシピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベン
ジル、 ４−［（４’−エトキシカルボニルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］
ベンジル、 ４−［（４’−カルボキシルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジ
ル、 ４−［（３’−ヒドロキシメチルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
ンジル、 ４−［（４’−ヒドロキシメチルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
ンジル、 ４−［（４’−フェニル−１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−ピペリドン−１’−イルエチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
ンジル、 ４−［（ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
、 ４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−メチルホモピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
、 ４−［（４’−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）
Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−フェニルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
−］ベンジル、 ４−［（４’−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−
１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）
Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−アセチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
−］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリジン−４−イルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）
Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ
）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＮＨＣ（Ｓ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ
）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−メタンスルホニルピペラジン−１’−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）ベ
ンジル、 ４−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１’−イル−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−）ベンジル、 ４−［（モルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−ニトロ−４−［（モルホリン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 （別名、４−［１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
］ベンジル）、 ４−［（ピロリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−メチルピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
−］ベンジル、 ４−［（２’−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−
］ベンジル、 ４−［（２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ
−］ベンジル、 ４−［（２’−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル
）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（モルホリン−４’−イル）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ
−］ベンジル、 ４−［（２’−（ヒドロキシ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
、 ４−［ビス（２’−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベン
ジル、 ４−［（ＣＨ3ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［２’−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベン
ジル、 ３−クロロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−クロロ−４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］
ベンジル、 ３−クロロ−４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル
）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−クロロ−４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
、および ３−フルオロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル。
【００４３】 この実施形態において、Ａｒは、好ましくは、アリールまたは置換アリールで
あり、そしてさらにより好ましくは、フェニルまたは置換フェニルである。好ま
しくは、ｘは、１である。
【００４４】 別の好ましい実施形態において、Ｒ14基は、国際特許出願公開番号ＷＯ９８／
５３８１７（この出願は、その全体において本明細書中に参考として援用される
）に見出される、Ｒ6基に対応する。この実施形態において、Ｒ14は、−ＣＨ2−
Ａｒ2−Ａｒ1である。
【００４５】 Ｒ15は、好ましくは、水素である。
【００４６】 式ＶＩａ〜ｂおよびＶＩＩの化合物において、Ｒ23、Ｒ24およびＲ25基は、そ
れぞれ、国際特許出願公開番号ＷＯ９８／５３８１７（この出願は、その全体に
おいて本明細書中に参考として援用される）に見出される、Ｒ5基、Ｒ6基および
Ｒ7基に対応する。好ましい実施形態において、式ＩＶａ〜ｂおよびＶＩＩａ〜
ｂの化合物では、Ｒ24は、−ＣＨ2−Ａｒ2−Ａｒ1であり、そしてＲ25は、水素
である。
【００４７】 本発明はまた、生物学的サンプル中のＶＬＡ−４を結合するための方法を提供
し、この方法は、生物学的サンプルに上記の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を、この化合
物がＶＬＡ−４に結合する条件下で接触させる工程を包含する。
【００４８】 上記の式Ｉ〜ＶＩＩの特定の化合物もまた、インビボでのＶＬＡ−４媒介性炎
症の低減に有用である。
【００４９】 本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリア、および治療有効量の１以上の、
上記の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を含む薬学的組成物を提供する。好ましくは、Ｒ3
およびＲ3'は、Ｌ−アミノ酸または他の同様な構造の出発物質から誘導される。
あるいは、ラセミ混合物が、使用され得る。
【００５０】 薬学的組成物は、ＶＬＡ−４媒介性疾患状態を処置するために使用され得る。
このような疾患状態としては、例として、喘息、アルツハイマー病、アテローム
性動脈硬化症、ＡＩＤＳ痴呆、糖尿病（急性若年性発症糖尿病を含む）、炎症性
腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、多発性硬化症、慢性関節リウ
マチ、組織移殖、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、発作、および他の大脳外傷、腎炎、
網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血および急性白血病媒介性肺傷害（例
えば、成人呼吸促進症候群において生じるもの）が挙げられる。
【００５１】 他の疾患状態としては、結節性紅斑、アレルギー性結膜炎、視神経炎、ブドウ
膜炎、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、脈管炎、ライター症候
群、全身性エリテマトーデス、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、ヴ
ェグナー肉芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、側頭動脈炎
、心膜炎、心筋炎、うっ血性心不全、結節性多発性動脈炎、過敏症症候群、アレ
ルギー、好酸球増多症候群、チャーグ−ストラウス症候群、慢性閉塞性肺疾患、
過敏性肺炎、活動性慢性肝炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ａｃｔｉｖｅ ｈｅｐａｔｉｔ
ｉｓ）、間質性膀胱炎、自己免疫内分泌不全、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性
再生不良性貧血、慢性持続性肝炎、および甲状腺炎のような炎症状態が挙げられ
るがこれらに限定されない。
【００５２】 従って、本発明はまた、ＶＬＡ−４により媒介される、患者における炎症疾患
の処置のための方法を提供する。この方法は、上記の薬学的組成物を患者に投与
する工程を包含する。
【００５３】 本発明の代表的な化合物は、以下の表Ｉに示される：
【００５４】
【表１】 従って、本発明はまた、以下の化合物の各々、ならびにその薬学的に受容可能
な塩に関する： Ｎ−［１−（エトキシカルボニルメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブ
チルエステル、 Ｎ−［１−（エトキシカルボニルメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］−
Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（ベンゾキサゾール−２−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
ルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、 Ｎ−（ベンゾキサゾール−２−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
ルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
ルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、 Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
ルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−シクロヘキシルキナゾール−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、 Ｎ−（２−シクロヘキシルキナゾール−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−［２−（ピペリド−１−イル）キナゾール−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、 Ｎ−［２−（ピペリド−１−イル）キナゾール−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン。
【００５５】 （発明の詳細な説明） 上記のように、本発明は、白血球接着、詳細には、ＶＬＡ−４により媒介され
る白血球接着を阻害する化合物に関する。しかし、本発明をさらに詳しく記述す
る前に、まず以下の用語が定義される。
【００５６】 （定義） 本明細書中で使用される場合、「アルキル」とは、好ましくは１〜１０個の炭
素原子、そしてより好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
この用語は、例えばメチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル、などの基に
より例示される。
【００５７】 「置換アルキル」とは、好ましくは１〜１０個の炭素原子のアルキル基をいい
、以下からなる群から選択される１〜５個の置換基を有する：アルコキシ、置換
アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、ア
ミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカル
ボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリー
ル、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリ
ール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ
、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボ
キシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルア
リール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキ
シル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル−置換複素環
式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、
チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール
、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チ
オヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘ
テロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコ
キシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキ
シ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニ
ルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（
Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリ
ール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ
（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−ＮＲＲ（ここでＲは、水素またはアル
キル）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘ
テロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素
環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−
ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環
式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここでＲは、水素またはアルキル
）、モノ−アルキルアミノおよびジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アルキル）
アミノおよびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−アリールアミノおよびジ−ア
リールアミノ、モノ−置換アリールアミノおよびジ−置換アリールアミノ、モノ
−ヘテロアリールアミノおよびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−置換ヘテロア
リールアミノおよびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素環式アミノおよ
びジ−複素環式アミノ、モノ−置換複素環式アミノおよびジ−置換複素環式アミ
ノ、（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置
換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される）異なる置換基
を有する非対称ジ−置換アミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、
Ｃｂｚ、ホルミルなど）またはアルキル／（−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換
アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロ
アルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換
アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2
−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式、および−ＳＯ2ＮＲＲ（ここでＲは、水素
またはアルキル）で置換された）置換アルキル基によりブロックされるアミノ基
を有する置換アルキル基。
【００５８】 「アルコキシ」とは、「アルキル−Ｏ−」基をいい、例としては、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブ
トキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチ
ルブトキシなどが挙げられる。
【００５９】 「置換アルコキシ」とは、「置換アルキル−Ｏ−」基をいう。
【００６０】 「アルケノキシ」とは、「アルケニル−Ｏ−」基をいう。
【００６１】 「置換アルケノキシ」とは、「置換アルケニル−Ｏ−」基をいう。
【００６２】 「アシル」とは、以下の基：Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換ア
ルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、
アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（
Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリー
ル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）
−、複素環式−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−、をいい、ここで
アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アル
キニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテ
ロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書中
に定義されるとおりである。
【００６３】 「アシルアミノ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基をいい、ここで各Ｒは、水素、ア
ルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキ
ニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ
アリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群から独立し
て選択され、そしてここで各Ｒは、結合されて窒素原子と共に複素環式環または
置換複素環式環を形成し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換ア
ルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、
および置換複素環式は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００６４】 「チオカルボニルアミノ」とは、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ基をいい、ここで各Ｒは、
水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ア
リール、置換アリール、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群か
ら独立して選択され、そしてここで各Ｒは、窒素原子と連結されて、複素環式式
環または置換複素環式式環を形成し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニ
ル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シク
ロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
複素環式、および置換複素環式は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００６５】 「アシルオキシ」とは、以下の基：アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ア
ルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シク
ロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリー
ル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−、をいい、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、
置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複
素環式は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００６６】 「アルケニル」とは、好ましくは２〜１０個の炭素原子、そしてより好ましく
は２〜６個の炭素原子を有し、そしてアルケニル不飽和の少なくとも１つの部位
、そして好ましくは１〜２つの部位を有する、アルケニル基をいう。
【００６７】 「置換アルケニル」とは、以下からなる群から選択される１〜５つの置換基を
有するアルケニル基をいう：アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミ
ノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジ
ノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボ
ニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキ
シ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリー
ル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルア
ルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボ
キシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリ
ール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カル
ボキシル複素環式、カルボキシル−置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チ
オアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオ
シクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式
、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複
素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置
換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、
オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アル
キル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ） 2 −置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテ
ロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳ
（Ｏ）2−ＮＲＲ（ここでＲは、水素またはアルキル）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アル
キル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ
（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2
−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複
素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アル
キル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリー
ル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘ
テロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置
換複素環式（ここでＲは、水素またはアルキル）、モノ−アルキルアミノおよび
ジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アルキル）アミノおよびジ−（置換アルキル
）アミノ、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノ、モノ−置換アリー
ルアミノおよびジ−置換アリールアミノ、モノ−ヘテロアリールアミノおよびジ
−ヘテロアリールアミノ、モノ−置換ヘテロアリールアミノおよびジ−置換ヘテ
ロアリールアミノ、モノ−複素環式アミノおよびジ−複素環式アミノ、モノ−置
換複素環式アミノおよびジ−置換複素環式アミノ、（アルキル、置換アルキル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式およ
び置換複素環式から選択される）異なる置換基を有する非対称ジ−置換アミン、
ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）またはア
ルケニル／（−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニ
ル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シク
ロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロア
リール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複
素環式、および−ＳＯ2ＮＲＲ（ここでＲは、水素またはアルキル）で置換され
た）置換アルケニル基によりブロックされるアミノ基を有する置換アルケニル基
。
【００６８】 「アルキニル」とは、好ましくは２〜１０個の炭素原子、およびより好ましく
は３〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個のアルキニル不飽和部位およ
び好ましくは１〜２個のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基をいう。
【００６９】 「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミ
ノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジ
ノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボ
ニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキ
シ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリー
ル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルア
ルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシ
ル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カ
ルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複
素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グ
アニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、
チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキ
ル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複
素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シク
ロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリ
ールオキシ、ヘテロシクリルオキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｏｘｙ）、置換
ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ
、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−
アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−
ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2
−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここでＲは、水素またはアルキルである
）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（
Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロ
アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式
、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ
（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここでＲは、水素またはアルキルであ
る）、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、モノ−（置換アルキル）ア
ミノおよびジ−（置換アルキル）アミノ、モノアリールアミノおよびジアリール
アミノ、モノ置換アリールアミノおよびジ置換アリールアミノ、モノヘテロアリ
ールアミノおよびジヘテロアリールアミノ、モノ置換ヘテロアリールアミノおよ
びジ置換ヘテロアリールアミノ、モノ複素環式アミノおよびジ複素環式アミノ、
モノ置換複素環式アミノおよびジ置換複素環式アミノ、アルキル、置換アルキル
、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式お
よび置換複素環式から選択される異なる置換体を有する非対称性のジ置換アミン
、ならびに、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの従来のブロック基によって
ブロックされるアミノ基を有する置換アルキニル基またはアルキニル／（−ＳＯ 2 −アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換ア
ルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2
−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置
換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式および−ＳＯ2
ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換された）置換アルキ
ニル基からなる群より選択される１〜５個の置換基を有するアルキニル基をいう
。
【００７０】 「アミジノ」とは、基Ｈ2ＮＣ（＝ＮＨ）−をいい、そして用語「アルキルア
ミジノ」とは、１〜３個のアルキル基を有する化合物（例えば、アルキルＨＮＣ
（＝ＮＨ）−）をいう。
【００７１】 「チオアミジノ」とは、基ＲＳＣ（＝ＮＨ）−をいい、ここでＲは、水素また
はアルキルである。
【００７２】 「アミノアシル」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アル
キル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−
ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アル
キニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（
Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロ
アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環式、および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環式（ここ
こでＲは、水素またはアルキルである）をいい、そしてここでアルキル、置換ア
ルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロア
ルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書中に定義されている
通りである。
【００７３】 「アミノカルボニルオキシ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲＣ
（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−
置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アル
キニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換シクロア
ルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｎ
ＲＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｎ
ＲＣ（Ｏ）Ｏ−複素環式、および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換複素環式（ここで、Ｒ
は、水素またはアルキルである）をいい、そしてここでアルキル、置換アルキル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書中に定義されている通りで
ある。
【００７４】 「オキシカルボニルアミノ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ−アルケニル、、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−シク
ロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アリ
ール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環式、および
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換複素環式のことをいい、ここで、Ｒは、水素、アルキル
であるか、または各Ｒは、窒素原子と連結されて、複素環式環または置換複素環
式環を形成し、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケ
ニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ア
リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および
置換複素環式は、本明細書中に定義されている通りである。
【００７５】 「オキシチオカルボニルアミノ」とは、基−ＯＣ（Ｓ）ＮＨ2、−ＯＣ（Ｓ）
ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−Ｏ
Ｃ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）
ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−シ
クロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−ア
リール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール
、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環式、およ
び−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環式をいい、ここで、Ｒは、水素、アルキルであ
るか、または各Ｒは、窒素原子と連結されて、複素環式環または置換複素環式環
を形成し、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル
、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換
複素環式は、本明細書中に定義されている通りである。
【００７６】 「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）
ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−ア
ルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキ
ニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−
ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール
、ならびに−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−複
素環式、および−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換複素環式をいい、ここで、各Ｒは、独
立して、水素、アルキルであるか、または各Ｒは、窒素原子と連結されて、複素
環式環または置換複素環式環を形成し、そしてアミノ基の１つは、Ｂｏｃ、Ｃｂ
ｚ、ホルミルなどのような従来のブロック基でブロックされ、そしてここでアル
キル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置
換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換
アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、複素環式および置換複
素環式基は、本明細書において規定されている。
【００７７】 「アミノチオカルボニルアミノ」とは、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲＲ基、−ＮＲＣ（
Ｓ）ＮＲ−アルキル基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル基、−ＮＲＣ（Ｓ）
ＮＲ−アルケニル基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル基、−ＮＲＣ（Ｓ）
ＮＲ−アルキニル基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ置換アルキニル基、−ＮＲＣ（Ｓ）Ｎ
Ｒ−アリール基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−
シクロアルキル基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル基、−ＮＲＣ（Ｓ
）ＮＲヘテロアリール基、ならびに−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール基
、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環式基、および−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環式
基をいう。ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキルであるか、または各Ｒは
、窒素原子とともに結合されて複素環式環または置換複素環式環を形成し、そし
てアミノ基の１つは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどのような従来のブロック基
でブロックされ、そしてここでアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置
換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シ
クロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロ
アリール基、複素環式基および置換複素環式基は、本明細書において規定されて
いる通りである。
【００７８】 「アリール」または「Ａｒ」とは、単一の環（例えば、フェニル）または複数
の縮合した環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素
原子の不飽和芳香族炭素環式基をいう。ここで縮合した環は、芳香族（例えば、
２−ベンズオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オ
ン−７イル、など）であってもよいし、なくてもよい。好ましいアリールとして
は、フェニールおよびナフチルが挙げられる。
【００７９】 置換アリールとは、ヒドロキシ基、アシル基、アシルアミノ基、チオカルボニ
ルアミノ基、アシルオキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置
換アルコキシ基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキ
ニル基、アミジノ基、アルキルアミジノ基、チオアミジノ基、アミノ基、アミノ
アシル基、アミノカルボニルオキシ基、アミノカルノニルアミノ基、アミノチオ
カルボニルアミノ基、アリール基、置換アリール基、アリールオキシ基、置換ア
リールオキシ基、シクロアルコキシ基、置換シクロアルコキシ基、ヘテロアリー
ルオキシ基、置換ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、置換ヘテ
ロシクリルオキシ基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、カルボキシル
−置換アルキル基、カルボキシル−シクロアルキル基、カルボキシル−置換シク
ロアルキル基、カルボキシルアリール基、カルボキシル置換アリール基、カルボ
キシルヘテロアリール基、カルボキシル−置換ヘテロアリール基、カルボキシル
複素環式基、カルボキシル−置換複素環式基、カルボキシルアミド基、シアノ基
、チオール基、チオアルキル基、置換チオアルキル基、チオアリール基、置換チ
オアリール基、チオヘテロアリール基、置換チオヘテロアリール基、チオシクロ
アルキル基、置換チオシクロアルキル基、チオ複素環式基、置換チオ複素環式基
、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、グアニジノ基、グアニジノスルホ
ン基、ハロ基、ニトロ基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、複素環式
基、置換複素環式基、シクロアルコキシ基、置換シクロアルコキシ基、ヘテロア
リールオキシ基、置換ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、置換
ヘテロシクリルオキシ基、オキシカルボニルアミノ基、オキシチオカルボニルア
ミノ基、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル基、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル基、−Ｓ（Ｏ） 2 −シクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）2−置換シクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）2−ア
ルケニル基、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルケニル基、−Ｓ（Ｏ）2−アリール基、−Ｓ
（Ｏ）2−置換アリール基、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）2−置
換ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）2−複素環式基、−Ｓ（Ｏ）2−置換 複素環式
基、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル基、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル基、−ＯＳ（Ｏ
）2−アリール基、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール基、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロア
リール基、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール基、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式基
、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式基、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ基（ここで、Ｒは、水素
またはアルキル）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アル
キル基、−ＮＲＳ（Ｏ）2アリール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール基、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール基基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール基、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式基、−ＮＲＳ（
Ｏ）2−ＮＲ−アルキル基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル基、−ＮＲＳ
（Ｏ）2−ＮＲ−アリール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール基、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリ
ール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複
素環式基（ここでＲは、水素またはアルキル）、モノ−およびジ−アルキルアミ
ノ、モノおよびジ−（置換アルキル）アミノ、モノおよびジ−アリールアミノ、
モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−および−ジヘテロアリールアミノ
、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環式アミ
ノ、モノ−およびジ−置換複素環式アミノ、非対称ジ−置換アミン（アルキル、
置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、複素環式基および置換複素環式基から選択された異なる置換基を有する）なら
びにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどのような従来のブロック基によりブロックさ
れるか、または−ＳＯ2ＮＲＲで置換される置換アリール上のアミノ基（ここで
Ｒは、水素またはアルキルである）からなる群より選択される１〜３の置換基で
置換されたアリール基をいう。
【００８０】 「アリールオキシ」は、例えば、フェノキシ、ナフトキシなどを含むアリール
−Ｏ−基をいう。
【００８１】 「置換アリールオキシ」は、置換アリール−Ｏ−基をいう。
【００８２】 「アリールオキシアリール」は、−アリール−Ｏ−アリール基をいう。
【００８３】 「置換アリールオキシアリール」は、ヒドロキシ基、アシル基、アシルアミノ
基、チオカルボニルアミノ基、アシルオキシ基、アルキル基、置換アルキル基、
アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニ
ル基、置換アルキニル基、アミジノ基、アルキルアミジノ基、チオアミジノ基、
アミノ基、アミノアシル基、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ
基、アミノチオカルボニルアミノ基、アリール基、置換アリール基、アリールオ
キシ基、置換アリールオキシ基、シクロアルコキシ基、置換シクロアルコキシ基
、ヘテロアリールオキシ基、置換ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキ
シ基、置換ヘテロシクリルオキシ基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基
、カルボキシル−置換アルキル基、カルボキシル−シクロアルキル基、カルボキ
シル置換シクロアルキル基、カルボキシルアリール基、カルボキシル−置換アリ
ール基、カルボキシルヘテロアリール基、カルボキシル−置換ヘテロアリール基
、カルボキシル複素環式基、カルボキシル−置換複素環式基、カルボキシルアミ
ド基、シアノ基、チオール基、チオアルキル基、置換チオアルキル基、チオアリ
ール基、置換チオアリール基、チオヘテロアリール基、置換チオヘテロアリール
基、チオシクロアルキル基、置換チオシクロアルキル基、チオ複素環式基、置換
チオ複素環式基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、グアニジノ基、グ
アニジノスルホン基、ハロ基、ニトロ基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリー
ル基、複素環式基、置換複素環式基、シクロアルコキシ基、置換シクロアルコキ
シ基、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルオ
キシ基、置換ヘテロシクリルオキシ基、オキシカルボニルアミノ基、オキシチオ
カルボニルアミノ基、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル基、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル基
、−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）2−置換シクロアルキル基、−Ｓ
（Ｏ）2−アルケニル基、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルケニル基、−Ｓ（Ｏ）2−アリ
ール基、−Ｓ（Ｏ）2−置換アリール基、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール基、−Ｓ
（Ｏ）2−置換ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）2−複素環式基、−Ｓ（Ｏ）2−置
換複素環式基、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル基、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル基、
−ＯＳ（Ｏ）2−アリール基、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール基、−ＯＳ（Ｏ）2
−ヘテロアリール基、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール基、−ＯＳ（Ｏ）2−
複素環式基、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式基、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ基（ここでＲ
は、水素またはアルキル基）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル基、−ＮＲＳ（Ｏ）2 −置換アルキル基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリ
ール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロア
リール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式基、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル基
、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール
基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換
ヘテロアリール基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式基、−ＮＲＳ（Ｏ）2−Ｎ
Ｒ−置換複素環式基（ここでＲは、水素またはアルキル基）、モノおよびジ−ア
ルキルアミノ基、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−
アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテ
ロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−および
ジ−複素環式アミノ、モノ−およびジ−置換複素環式アミノ、非対称ジ−置換ア
ミン（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置
換ヘテロアリール、複素環式基および置換複素環式基から選択された異なる置換
基を有する）ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどのような従来のブロック基
によりブロックされるか、または−ＳＯ2ＮＲＲで置換される、置換アリール上
のアミノ基（ここでＲは、水素またはアルキルである）からなる群より選択され
るアリール環のいずれかまたは両方上の１〜３の置換基で置換されたアリールオ
キシアリール基をいう。
【００８４】 「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロオクチルなどを含む単環式環を有する３〜８個の炭素原子の環状ア
ルキル基をいう。多環のアルキル基（例えば、アダマンタニルなど）はこの定義
から除外される。
【００８５】 「シクロアルケニル」とは、単一または複数の不飽和の３〜８の炭素原子の環
状アルケニル基をいう（但し、芳香族ではない）。
【００８６】 「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」とは、以下からなる
群から選択される１個〜５個の置換基を有する、好ましくは３個〜８個の炭素原
子のシクロアルキル基およびシクロアルケニル基をいう：オキソ（＝Ｏ）、チオ
キソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカル
ボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミ
ジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、
アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリ
ールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン
、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボ
キシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シ
クロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキ
シルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環
式、カルボキシル−置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グア
ニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チ
オアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル
、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素
環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロ
アルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリー
ルオキシ、複素環式オキシ、置換複素環式オキシ、オキシカルボニルアミノ、オ
キシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ア
ルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ
）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−
複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−ＮＮＲ（ここで、Ｒ
は水素またはアルキル）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換
アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−Ｎ
Ｒ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ
−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−
ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ
）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは水
素またはアルキル）、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、モノ（置換
アルキル）アミノおよびジ（置換アルキル）アミノ、モノアリールアミノおよび
ジアリールアミノ、一置換アリールアミノおよび二置換アリールアミノ、モノヘ
テロアリールアミノおよびジヘテロアリールアミノ、一置換ヘテロアリールアミ
ノおよび二置換ヘテロアリールアミノ、モノ複素環式アミノおよびジ複素環式ア
ミノ、一置換複素環式アミノおよび二置換複素環式アミノ、以下：アルキル、置
換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
複素環式、および置換複素環式から選択される異なる置換基を有する非対称性二
置換アミン、ならび置換アルケニル基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどのような
従来のブロック基によってブロックされているアミノ基、または−ＳＯ2−アル
キル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニ
ル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリ
ール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテ
ロアリール、−ＳＯ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式、および−ＳＯ2ＮＲ
Ｒ（ここで、Ｒは水素またはアルキル）で置換されている、アルキニル基／置換
アルキニル基を有する）。
【００８７】 「シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキル基をいう。
【００８８】 「置換シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−置換シクロアルキル基をいう。
【００８９】 「シクロアルケノキシ」とは、−Ｏ−シクロアルケニル基をいう。
【００９０】 「置換シクロアルケノキシ」とは、−Ｏ−置換シクロアルケニル基をいう。
【００９１】 「グアニジノ」とは、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ
−アルキル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）
ＮＲ−アルケニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルケニル基、−ＮＲＣ（
＝ＮＲ）ＮＲ−アルキニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキニル基、−
ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アリール基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アリール基
、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−シクロアルキル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−ヘテ
ロアリール基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換ヘテロアリール基、−ＮＲＣ（＝
ＮＲ）ＮＲ−複素環式基、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換複素環式基（こ
こで各Ｒは、独立して水素およびアルキルであり、ならびにアミノ基のうちの１
つは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどのような従来のブロック基によってブロッ
クされており、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アル
ケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、お
よび置換複素環式は、本明細書中で定義される通りである）をいう。
【００９２】 「グアニジノスルホン」とは、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−アルキル基、
−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換アルキル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2 −アルケニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換アルケニル基、−ＮＲＣ
（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−アルキニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換アル
キニル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−アリール基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）Ｎ
ＲＳＯ2−置換アリール基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−シクロアルキル基、
−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換シクロアルキル基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）Ｎ
ＲＳＯ2−ヘテロアリール基、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換ヘテロ
アリール基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−複素環式、および−ＮＲＣ（＝Ｎ
Ｒ）ＮＲＳＯ2−置換複素環式（ここで、各Ｒは、独立して水素およびアルキル
であり、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル
、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置
換複素環式は、本明細書中で定義される通りである）をいう。
【００９３】 「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード
をいい、そして好ましくはクロロまたはブロモのいずれかである。
【００９４】 「ヘテロアリール」とは、環またはその酸化物内に２個〜１０個の炭素原子お
よび１個〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素、およびイオウから選択される）を有
する芳香族炭素環式基をいう。このようなヘテロアリール基は、１個の環（例え
ば、ピリジルまたはフリル）あるいは複数の縮合環（例えば、インドリジニルま
たはベンゾチエニル）を有し得る。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル
、ピローリル、インドリル、およびフリルが挙げられる。「縮合環ヘテロアリー
ル」とは、２つ以上の縮合環を有するヘテロアリール基をいう。好ましい縮合環
ヘテロアリール基としては、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミジゾ
リル（ｂｅｎｚｉｍｉｄｉｚｏｌｙｌ）、プリニル、ベンズオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００９５】 「置換ヘテロアリール」とは、以下からなる群から選択される１個〜３個の置
換基で置換されたヘテロアリール基をいう：ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ
、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ
、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル
、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノ
カルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ア
リール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキ
シ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ
、ヘテロシクロオキシ、置換ヘテロシクロオキシ、カルボキシル、カルボキシル
アルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カル
ボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換ア
リール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カ
ルボキシル複素環式、カルボキシル−置換複素環式、カルボキシルアミド、シア
ノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリ
ール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置
換チオシクロアルキル、チオ複素環式、置換チオ複素環式、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置
換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素
環式オキシ、置換複素環式オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボ
ニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ） 2 −シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルケ
ニル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−
置換アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換ヘテロアリー
ル、−Ｓ（Ｏ）2−複素環式、−Ｓ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−ア
ルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ
）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘ
テロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−Ｏ
Ｓ（Ｏ）2−ＮＮＲ（ここで、Ｒは水素またはアルキル）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ア
ルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ） 2 −置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換
複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ア
ルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリ
ール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換
ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−
置換複素環式（ここで、Ｒは水素またはアルキル）、モノアルキルアミノおよび
ジアルキルアミノ、モノ（置換アルキル）アミノおよびジ（置換アルキル）アミ
ノ、モノアリールアミノおよびジアリールアミノ、一置換アリールアミノおよび
二置換アリールアミノ、モノヘテロアリールアミノおよびジヘテロアリールアミ
ノ、一置換ヘテロアリールアミノおよび二置換ヘテロアリールアミノ、モノ複素
環式アミノおよびジ複素環式アミノ、一置換複素環式アミノおよび二置換複素環
式アミノ、以下から選択される異なる置換基を有する非対称性二置換アミン：ア
ルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリール、複素環式、および置換複素環式、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル
などのような従来のブロック基によって保護されたか、または−ＳＯ2ＮＲＲ（
ここで、Ｒは水素またはアルキルである）で置換された置換アリール上のアミノ
基。
【００９６】 「ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアリール基をいい、そして「置
換ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−置換ヘテロアリール基をいう。
【００９７】 「複素環」または「複素環式」とは、環内に１個〜１０個の炭素原子および１
個〜４個のヘテロ原子（窒素、イオウ、または酸素から選択される）の単環また
は複数の縮合環を有する飽和基または不飽和基をいう（ここで、融合された環の
系において、１つ以上の環はアリールまたはヘテロアリールであり得る）。「縮
合複素環式」とは、２つ以上の縮合環を有する複素環式基をいう。好ましい縮合
環複素環式基としては、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノニリ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００９８】 「置換複素環式」は、以下からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置
換される、複素環式基をいう：オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ
、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキ
シ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミ
ノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、
アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキ
シアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カル
ボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリ
ール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル
置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール
、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシ
クロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロ
アリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ
ール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘ
テロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ（ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｏｘｙ）、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニル
アミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ
）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール
、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−Ｏ
Ｓ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−ＮＲＲ
（ここでＲは水素またはアルキル）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（
Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ア
リール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリ
ール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ
（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（
Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ
）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−
ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここ
でＲは、水素またはアルキル）、モノ−アルキルアミノおよびジ−アルキルアミ
ノ、モノ−（置換アルキル）アミノおよびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−
アリールアミノおよびジ−アリールアミノ、モノ−置換アリールアミノおよびジ
−置換アリールアミノ、モノ−ヘテロアリールアミノおよびジ−ヘテロアリール
アミノ、モノ−置換ヘテロアリールアミノおよびジ−置換ヘテロアリールアミノ
、モノ−複素環式アミノおよびジ−複素環式アミノ、モノ−置換複素環式アミノ
およびジ−置換複素環式アミノ、以下から選択される異なる置換体を有する非対
称ジ−置換アミン：アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ
アリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換の、従来のブロッキング基
（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によりブロックされるアミノ基を有
する複素環式アルキニル基、および置換アルキニル基または−ＳＯ2−アルキル
、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、
−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール
、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロア
リール、−ＳＯ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式および−ＳＯ2ＮＲＲ（こ
こでＲは水素またはアルキル）で置換されたアルキニル／置換アルキニル基。
【００９９】 複素環およびヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール
、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、
イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キ
ノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサ
リン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェ
ナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、
イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾ
リン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフ
ェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モル
ホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルな
どが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】 「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−複素環式基をいい、そして「置換ヘテロ
シクリルオキシ」は、−Ｏ−置換複素環式基をいう。
【０１０１】 「チオール」は、−ＳＨ基をいう。
【０１０２】 「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基をいう。
【０１０３】 「置換チオアルキル」は、−Ｓ−置換アルキル基をいう。
【０１０４】 「チオシクロアルキル」は、−Ｓ−シクロアルキル基をいう。
【０１０５】 「置換チオシクロアルキル」は、−Ｓ−置換シクロアルキル基をいう。
【０１０６】 「チオアリール」は、−Ｓ−アリール基をいい、そして「置換チオアリール」
は、−Ｓ−置換アリール基をいう。
【０１０７】 「チオヘテロアリール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基をいい、そして「置換チ
オヘテロアリール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基をいい、そして「置換チオヘテ
ロアリール」は、−Ｓ−置換ヘテロアリール基をいう。
【０１０８】 「チオ複素環式」は、−Ｓ−複素環式基をいい、そして「置換チオ複素環式」
は、−Ｓ−置換複素環式基をいう。
【０１０９】 「薬学的に受容可能な塩」は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩をいい、
この塩は、当該分野で周知の種々の有機および無機の対イオンから派生し、そし
て例としての目的でのみナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ア
ンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含む塩であり；そして、分子が
塩基機能性を含む場合は、塩酸塩、臭化水素塩、酒石酸塩、メシレート、アセテ
ート、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸または無機酸の塩である。
【０１１０】 （化合物調製） 本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可
能な出発材料から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち
、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）をどこに設定するかは判
断され、他に規定されていない場合は、他のプロセス条件もまた使用され得る。
最適反応条件は、特定の反応物質または使用される溶媒で変化し得るが、このよ
うな条件は、慣用的な最適手順によって当業者により決定され得る。
【０１１１】 さらに、当業者に明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基を所望
でない反応から防ぐために必要であり得る。種々の官能基のための適切な保護基
ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は、当該分野で
公知である。例えば、多数の保護基がＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕ
ｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ
ｈｓｉｓ、第二版、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１において記載され
、そしてそこに参考文献が引用される。
【０１１２】 さらに、本発明の化合物は、典型的に１つ以上のキラル中心を含む。従って、
所望であれば、このような化合物は、純粋な立体異性体として（すなわち、個々
のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体が富化さ
れた混合物として）調製され得、または単離され得る。すべてのこのような立体
異性体（および富化された混合物）は、他に記載がない限り、本発明の範囲内に
含まれる。純粋な立体異性体（または富化された混合物）は、例えば、当該分野
で周知の光学活性な出発材料または立体選択的試薬を使用して調製され得る。あ
るいは、このような化合物のラセミ体混合物は、例えば、キラルカラムクロマト
グラフィー、キラル分離薬剤などを使用して分離され得る。
【０１１３】 合成の好ましい方法において、本発明の化合物は以下の式１のアミノ酸誘導体
をカップリングすることによって調製される：
【０１１４】
【化２４】 ここで、Ｒ3、Ｒ3'およびＸは、本明細書中で定義した通り、以下の式２の化合
物のような、適切に官能化された縮合環ヘテロアリール中間体または複素環式中
間体を有する：
【０１１５】
【化２５】 ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＹは、本明細書中で定義した通り、以下の式３の化合物
ようなカップリング反応生成物を形成する：
【０１１６】
【化２６】 この反応は、代表的には、１モル当量のヘテロアリール中間体または複素環式
中間体（例えば、２）と、少なくとも１モル当量のアミノ酸誘導体１を、ＤＭＳ
Ｏのような不活性希釈液中で、約６０℃〜約２５０℃の温度範囲で、約１２〜約
４８時間接触させることによって行われる。この反応の完了の際に、得られたカ
ップリング生成物３は、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含
む従来の方法によって回収される。クロロ誘導体２に加えて、ブロモ、ヨード、
トシル、メシルなどのような他の適切な脱離基を有するヘテロアリール中間体も
また、このカップリング反応において使用され得る。
【０１１７】 上記の反応で使用されるアミノ酸誘導体１は、公知の化合物か、または公知の
化合物から従来の合成手順によって調製され得る化合物のいずれかである。例え
ば、アミノ酸誘導体は、市販のジエチル２−アセトアミドマロネート（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）の、アルキルハラ
イドまたは置換アルキルハライドでのＣ−アルキル化によって調製され得る。こ
の反応は、代表的にはジエチル２−アセトアミドマロネートを、少なくとも１当
量のナトリウムエトキシド、および少なくとも１当量のアルキルハライドまたは
置換アルキルハライドで、還流エタノール中で約６〜約１２時間処理することで
、行われる。次いで、得られたＣ−アルキル化マロネートは、水性塩化水素中で
還流で約６〜約１２時間加熱することによって、脱アシル化、加水分解、および
脱カルボキシル化させて、代表的には塩酸塩としてアミノ酸を与える。
【０１１８】 上記の反応における使用に適切な、式１のアミノ酸誘導体の例としては、以下
が挙げられるがこれらに限定されない：Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−３，
５−ジヨードチロシンメチルエステル、Ｌ−３−ヨードチロシンメチルエステル
、β−（４−ヒドロキシ−ナフス−１−イル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、
β−（６−ヒドロキシ−ナフス−２−イル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、Ｌ
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル
など。当然のことながら、所望される場合、上記化合物の他のエステルまたはア
ミドもまた、使用され得る。
【０１１９】 同様に、カップリング反応に使用されるヘテロアリール中間体または複素環式
中間体は、市販されているか、市販の出発物質から当該分野で周知の手順および
試薬を使用して調製され得るかのいずれかである。例えば、２−クロロ−３−ニ
トロキノリンの合成は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９５９，７，２７
３に記載されている。この反応の使用に好ましいヘテロアリール中間体には、２
−クロロベンズイミダゾール誘導体、２−クロロベンゾキサゾール誘導体、２−
クロロベンゾチアゾール誘導体および４−クロロキナゾリン誘導体が挙げられる
。
【０１２０】 化合物２が、２−クロロベンズイミダゾール誘導体である（すなわち、Ｙが−
ＮＨ−）場合、窒素原子は、所望される場合、アミノ酸誘導体１とカップリング
する前に、容易にアルキル化され得る。代表的には、このアルキル化反応は、２
−クロロベンズイミダゾールを、クロロ酢酸エチルのようなアルキル化剤の存在
下で、不活性希釈液中、約０℃〜約１００℃の温度範囲で約６〜約４８時間、炭
酸ナトリウムのような塩基と接触させることによって行われる。次いで、アルキ
ル化生成物は、上記のカップリング反応に使用される。
【０１２１】 あるいは、２−クロロベンズイミダゾール誘導体は、カップリング反応の前に
、２を、式：Ｒ6−Ｓ（Ｏ）2−Ｃｌ（ここで、Ｒ6は本明細書中で定義した通り
である）のスルホニルクロリドと反応させることによってスルホン化され得、ス
ルホンアミド中間体を与える。この反応は、代表的には、２−クロロベンズイミ
ダゾール誘導体の、ジクロロメタンなどのような不活性希釈液中における、少な
くとも１当量、好ましくは約１．１〜約２当量のスルホニルクロリドとの反応に
よって行われる。一般にこの反応は、約−７０℃〜約４０℃の温度範囲で、約１
〜約２４時間で行われる。好ましくは、この反応は、反応の間に生成する酸を除
去するために、適切な塩基の存在下で行われる。適切な塩基としては、例示とし
て、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンな
どのような三級アミンが挙げられる。あるいは、この反応は、塩基として水酸化
ナトリウムなどのような水性アルカリを使用するショッテン−バウマン型条件下
で行われ得る。この反応の完了の際に、得られたスルホンアミドは、中和、抽出
、沈殿、クロマトグラフィー、濾過などを含む従来の方法によって回収される。
【０１２２】 上記の反応で使用されるスルホニルクロリドは、公知の化合物であるか、また
は公知の化合物から従来の合成手順によって調製され得る化合物のいずれかであ
る。このような化合物は、代表的には、対応するスルホン酸から（すなわち、式
Ｒ6−ＳＯ3Ｈ（ここで、Ｒ6は、上記で定義した通りである）の化合物から）、
亜リン酸トリクロリドおよび亜リン酸ペンタクロリドを使用して調製される。こ
の反応は、一般には、このスルホン酸を、約２〜５モル当量の亜リン酸トリクロ
リドおよび亜リン酸ペンタクロリドと、純粋（ｎｅａｔ）溶媒かまたはジクロロ
メタンのような不活性溶媒のいずれかの中で、約０℃〜約８０℃の温度範囲で約
１〜約４８時間接触させることによって行われて、スルホニルクロリドを与える
。あるいは、このスルホニルクロリドは、対応するチオール化合物から（すなわ
ち、式Ｒ6−ＳＨ（ここで、Ｒ6は、本明細書中で定義した通りである）の化合物
から）、このチオールを、従来の反応条件下で、塩素（Ｃｌ2）および水で処理
することによって調製され得る。
【０１２３】 本発明の使用に適切なスルホニルクロリドの例としては、以下が挙げられるが
、これらに限定されない：メタンスルホニルクロリド、２−プロパンスルホニル
クロリド、１−ブタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、１−
ナフタレンスルホニルクロリド、２−ナフタレンスルホニルクロリド、ｐ−トル
エンスルホニルクロリド、α−トルエンスルホニルクロリド、４−アセトアミド
ベンゼンスルホニルクロリド、４−アミジノベンゼンスルホニルクロリド、４−
ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド、４−ブロモベンゼンスルホニル
クロリド、２−カルボキシベンゼンスルホニルクロリド、４−シアノベンゼンス
ルホニルクロリド、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、３，５−ジ
クロロベンゼンスルホニルクロリド、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルク
ロリド、３，５−ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、４−フル
オロベンゼンスルホニルクロリド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、
２−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルクロリド、４−メチルアミドベンゼ
ンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−チオアミ
ドベンゼンスルホニルクロリド、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルク
ロリド、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド、２−フェニルエ
タンスルホニルクロリド、２−チオフェンスルホニルクロリド、５−クロロ−２
−チオフェンスルホニルクロリド、２，５−ジクロロ−４−チオフェンスルホニ
ルクロリド、２−チアゾールスルホニルクロリド、２−メチル−４−チアゾール
スルホニルクロリド、１−メチル−４−イミダゾールスルホニルクロリド、１−
メチル−４−ピラゾールスルホニルクロリド、、５−クロロ−１，３−ジメチル
−４−ピラゾールスルホニルクロリド、３−ピリジンスルホニルクロリド、２−
ピリミジンスルホニルクロリドなど。所望される場合、スルホニルフルオリド、
スルホニルブロミドまたはスルホン酸無水物が、上記の反応においてスルホニル
クロリドの代わりに使用され、スルホンアミド中間体５を形成し得る。
【０１２４】 別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下のスキーム１に示さ
れるような脱離基の置換によって調製され得る：
【０１２５】
【化２７】 ここで、Ｒ3、ＱおよびＸは、本明細書中で定義した通りであり；Ａ’は、ヘテ
ロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式であり；Ｂ’は
、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環
式または置換複素環式であり；そしてＬ1は、クロロ、ブロモ、ヨード、スルホ
ン酸エステルなどのような脱離基である。
【０１２６】 代表的に、この反応は、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのような
適切な不活性希釈液中で、この反応によって生成する酸を除去するために、炭酸
水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどのような過剰の適切な塩基を使用して、
ほぼ化学量論当量の４および５を結合させることによって行われる。この反応は
、好ましくは、約２５℃〜約１００℃の範囲で、反応が完了するまで（代表的に
は、１〜約２４時間以内で起こる）行われる。この反応は、米国特許第３，５９
８，８５９号にさらに記載され、これは、その全体が本明細書中に参考として援
用される。反応完了の際に、生成物６は、沈殿、クロマトグラフィー、濾過など
を含む従来の方法によって回収される。
【０１２７】 なお別の代替の実施形態において、ＱがＮＲ4である本発明の化合物は、以下
のスキーム２に示されるように、ピルビン酸エステルのような適切な２−オキソ
カルボン酸エステル８の還元アミノ化によって調製され得る：
【０１２８】
【化２８】 ここで、Ａ’、Ｂ’、Ｒ3およびＸは、本明細書中で定義した通りである。
【０１２９】 一般に、この反応は、メタノール、エタノールなどのような不活性希釈液中で
、イミン形成を提供する条件下で、等モル量の７および８を結合させることによ
って行われる（示さず）。次いで、形成されたこのイミンは、従来の条件下で、
ナトリウムシアノボロヒドリド、炭素上のＨ2／パラジウムなどのような適切な
還元剤によって還元され、生成物９を形成する。特に好ましい実施形態において
、この還元剤は、初期反応媒体に組み込まれる炭素上のＨ2／パラジウムであり
、これによってインサイチュでのイミン還元が、１段階手順で９を与えることを
可能にする。この反応は、好ましくは、約２０℃〜約８０℃で、１〜１０気圧で
反応が完了する（代表的には１〜約２４時間以内に起きる）まで行われる。反応
完了の際に、生成物９は、クロマトグラフィー、濾過などを含む従来の方法によ
って回収される。
【０１３０】 あるいは、本発明の特定の化合物は、スキーム３に示すように、ロジウム触媒
挿入反応を通して調製され得る：
【０１３１】
【化２９】 ここで、Ａ’、Ｂ’、Ｒ3およびＸ（好ましくはアルコキシ）は、本明細書中で
定義した通りである。代表的には、この反応は、酢酸ロジウム二量体Ｒｈ2（Ｏ
Ａｃ）4を使用して、トルエンのような不活性希釈液中で、約２５℃〜約８０℃
の温度範囲で、約１〜１２時間行われ、１２を与える。この反応は、Ｂ．Ｒ．Ｈ
ｅｎｋｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，５０２０−５０３６およ
び、本明細書中に引用される参考文献において、さらに記載される。
【０１３２】 同様に、本発明の特定の化合物は、以下のスキーム４に示される銅触媒カップ
リング反応によって調製され得る：
【０１３３】
【化３０】 ここで、Ａ’、Ｂ’、Ｒ3およびＸ（好ましくはアルコキシ）は、本明細書中で
定義した通りであり、そしてＸ3は、クロロ、ブロモまたはヨード（好ましくは
、ヨード）のようなハロゲンである。代表的には、この反応は、ヨウ化銅（Ｃｕ
Ｉ）および炭酸カリウムを使用して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）
のような不活性希釈液中で、約６０℃〜約１２０℃の温度範囲で、約１２〜３６
時間行われて、１２を与える。この反応は、Ｄ．Ｍａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．１９９８，１２０，１２４５９−１２４６７および本明細書中に引用さ
れる参考文献において、さらに記載される。
【０１３４】 合成の容易さのために、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物は、代表的にはエステル（すな
わち、Ｘは、アルコキシ基または置換アルコキシ基などである）として調製され
る。所望される場合、このエステル基は、従来の条件および試薬を使用して加水
分解され、対応するカルボン酸を提供し得る。代表的には、この反応は、メタノ
ールまたはメタノールおよび水の混合物のような不活性希釈液中で、約０℃〜約
２４℃の温度範囲で約１〜約１２時間、このエステルを、少なくとも１当量の水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような金属水酸化物で処理
することによって行われる。あるいは、ベンジルエステルは、炭素上のパラジウ
ムのようなパラジウム触媒を使用する水素化分解によって除去されて得、そして
ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、蟻酸を使用して除去されて、対応するカルボン酸
を与え得る。
【０１３５】 当業者に明らかなように、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の任意の置換基上に存在する
他の官能基は、カルバメート型の機能性に加えて、周知の合成手順を使用する上
記の合成反応の前後のいずれかで容易に修飾または誘導体化され得る。例えば、
式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中間体の置換基上に存在するニトロ基は、対応
するアミノ基を提供するためにパラジウム触媒（例えば、炭素上のパラジウム）
の存在下で、水素化によって容易に還元され得る。この反応は、代表的に約２０
℃〜約５０℃の温度で約６〜約２４時間、不活性希釈剤（例えばメタノール）中
で行われる。Ｒ3および／またはＲ3'置換基上にニトロ基を有する化合物は、例
えば、上記の結合反応において４−ニトロフェニルアラニン誘導体などを使用す
ることによって調製され得る。
【０１３６】 同様に、ピリジル基は、対応するピペリジニルアナログを提供するために酸性
希釈剤中で白金触媒（例えば白金酸化物）の存在下で水素付加され得る。一般的
に、この反応は、約２０ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉ、好ましくは約４０ｐｓｉの範囲
の圧力で触媒の存在下で、約２０℃〜約５０℃の温度で約２〜約２４時間、酸性
希釈剤（例えばメタノールおよび塩酸水溶液の混合液）中で、ピリジン化合物を
水素で処理することによって行われる。
【０１３７】 加えて、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中間体のＲ3および／またはＲ3'置
換基が、一級または二級アミノ基を含む場合、このようなアミノ基は、例として
アミド、スルホンアミド、尿素、チオウレア、カルバメート、二級または三級ア
ミンなどを提供するために（カルバメート型の機能性に加えて）、上記の結合反
応の前後のいずれかで、さらに誘導体化され得る。Ｒ3および／またはＲ3'置換
基上に一級アミノ基を有する化合物が、例えば、上記のような対応するニトロ化
合物の還元によって調製され得る。
【０１３８】 例として、一級または二級アミノ基を含む置換基を有する式Ｉ〜ＶＩＩの化合
物またはその中間体（例えば、Ｒ3が（４−アミノフェニル）メチル基である場
合）は、従来のアシル化試薬および対応するアミドを提供するための条件を使用
して、容易にＮ−アシル化され得る。このアシル化反応は、代表的にアミノ化合
物を、少なくとも１当量の、好ましくは約１．１〜約１．２当量のカルボン酸で
、結合試薬（例えば、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−
イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホネー
ト）など）の存在下で、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム
、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）
中で、約０℃〜約３７℃の範囲の温度で約４〜２４時間、処理することによって
行われる。好ましくは、プロモーター（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールなど）が、アシル化反応を促進するため
に使用される。この反応における使用に適したカルボン酸の例としては、Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ア
スパラギン酸ベンジルエステル、安息香酸、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルイソニペコチン酸、Ｎ−メチルイソニペコチン酸、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニルニペコチン酸、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｌ−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−
Ｌ−プロリンなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３９】 あるいは、一級または二級アミノ基を含む式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中
間体は、対応するアミドを形成するためにハロゲン化アシルまたはカルボン酸無
水物を使用してＮ−アシル化され得る。この反応は、代表的に、不活性希釈剤（
例えば、ジクロロメタン）中で、約−７０℃〜約４０℃の範囲の温度で約１時間
〜約２４時間、アミノ化合物を少なくとも１当量、好ましくは約１．１〜約１．
２当量のハロゲン化アシルまたはカルボン酸無水物と接触させることによって行
われる。所望の場合、アシル化触媒（例えば、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジン）が、アシル化反応を促進するために使用され得る。アシル化反応は、
好ましくは、反応中に生成した酸を除去するために適した塩基の存在下で行われ
る。適した塩基としては、例として三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）などが挙げられる。あるい
は、この反応は、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ型の条件下で水性アルカリ
（例えば、水酸化ナトリウムなど）を使用して行われ得る。
【０１４０】 この反応における使用に適したハロゲン化アシルおよびカルボン酸無水物の例
としては、塩化２−メチルプロピオニル、塩化トリメチルアセチル、塩化フェニ
ルアセチル、塩化ベンゾイル、塩化２−ブロモベンゾイル、塩化２−メチルベン
ゾイル、塩化２−トリフルオロ−メチルベンゾイル、塩化イソニコチノイル、塩
化ニコチノイル、塩化ピコリノイル、無水酢酸、無水コハク酸などが挙げられる
が、これらに限定されない。塩化カルバミル（例えば、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバミル、塩化Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミルなど）もまた、尿素を提供するため
に、この反応において使用され得る。同様に、ジカルボネート（例えば、ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジカルボネート）は、カルバメートを提供するために使用され得
る。
【０１４１】 同様の様式において、一級または二級アミノ基を含む式Ｉ〜ＶＩＩの化合物ま
たはその中間体は、ハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物を使用して スルホンアミドを形成するためにＮ−スルホン化され得る。この反応における使
用に適したハロゲン化スルホニルおよびスルホン酸無水物としては、塩化メタン
スルホニル、塩化クロロメタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水
トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。同
様に、塩化スルファモイル（例えば、塩化ジメチルスルファモイル）がスルファ
ミド（例えば、＞Ｎ−ＳＯ2−Ｎ＜）を提供するために使用され得る。
【０１４２】 さらに、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中間体の置換基上に存在する一級お
よび二級アミノ基を、イソシアネートまたはチオイソシアネートと反応させ、そ
れぞれ、尿素およびチオ尿素を生じ得る。この反応を、代表的に、アミノ化合物
を、少なくとも１当量、好ましくは約１．１〜約１．２当量のイソシアネートま
たはチオイソシアネートと不活性希釈剤（例えば、トルエンなど）中で、約２４
℃〜約３７℃の範囲の温度で約１２〜約２４時間、接触させることにより行う。
この反応に使用されるイソシアネートおよびチオイソシアネートは、市販されて
いるか、または周知の合成手順を使用して市販の化合物から調製され得る。例え
ば、イソシアネートおよびチオイソシアネートは、適切なアミンをホスゲンまた
はチオホスゲンと反応させることにより容易に調製される。この反応における使
用に適したイソシアネートおよびチオイソシアネートの例としては、エチルイソ
シアネート、ｎ−プロピルイソシアネート、４−シアノフェニルイソシアネート
、３−メトキシフェニルイソシアネート、２−フェニルエチルイソシアネート、
メチルチオイソシアネート、エチルチオイソシアネート、２−フェニルエチルチ
オイソシアネート、３−フェニルプロピルチオイソシアネート、３−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノ）プロピルチオイソシアネート、フェニルチオイソシアネート、
ベンジルチオイソシアネート、３−ピリジルチオイソシアネート、フルオレセイ
ンイソシアネート（異性体Ｉ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】 さらに、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中間体が一級または二級アミノ基を
含む場合、そのアミノ基は、二級または三級アミノ基を形成するようにアルデヒ
ドまたはケトンを使用して還元的にアルキル化され得る。この反応は、代表的に
はアミノ化合物を、少なくとも１当量、好ましくは約１．１当量〜約１．５当量
のアルデヒドまたはケトン、ならびにそのアミノ化合物に基づいて少なくとも１
当量の水素化金属還元試薬（例えば、シアノホウ化水素ナトリウム）と不活性希
釈剤（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合物など）中で、
約０℃〜約５０℃の範囲の温度で約１〜約７２時間、接触させることによって行
われる。この反応における使用に適したアルデヒドおよびケトンとしては、例と
して、ベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、バレルアルデヒドなど
が挙げられる。
【０１４４】 同様の様式において、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中間体が、ヒドロキシ
ル基を含む置換基を有する場合、そのヒドロキシル基は、例としてエーテル、カ
ルバメートなどを提供するために上記の結合反応の前後のいずれかで、さらに修
飾され得るか、または誘導体化され得る。例えば、Ｒ3置換基上にヒドロキシル
基を有する化合物は、上記の反応においてチロシンなどから誘導されるアミノ酸
誘導体を使用して調製され得る。
【０１４５】 例として、ヒドロキシル基を含む置換基を有する式Ｉ〜ＶＩＩの化合物または
その中間体（例えば、Ｒ3が（４−ヒドロキシフェニル）メチル基である場合）
は、エーテルを形成するために容易にＯ−アルキル化され得る。このＯ−アルキ
ル化反応は、代表的に、そのヒドロキシル基のアルカリ金属塩またはアルカリ土
類金属塩を形成するために、そのヒドロキシル化合物を適したアルカリ金属塩基
またはアルカリ土類金属塩基（例えば、炭酸カリウム）と不活性希釈剤（例えば
、アセトン、２−ブタノンなど）中で、接触されることによって行われる。この
塩は一般的に単離されないが、しかし少なくとも１当量のアルキルまたはハロゲ
ン化置換アルキルまたはスルホネート（例えば、塩化アルキル、臭化アルキル、
ヨウ化アルキル、アルキルメシレートまたはアルキルトシラート）とインサイチ
ュで反応してエーテルを生じる。一般的に、この反応は、約６０℃〜約１５０℃
の範囲の温度で約２４時間〜約７２時間、行われる。塩化アルキルまたは臭化ア
ルキルがこの反応において使用される場合、好ましくは、ヨウ化ナトリウムまた
はヨウ化カリウムの触媒的な量が反応混合物へ添加される。
【０１４６】 この反応における使用に適したアルキルまたは置換ハロゲン化アルキルおよび
スルホネートの例としては、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート、Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブチルクロロアセトアミド、１−ブロモエチルベンゼン、エチル α−ブロモ
フェニルアセテート、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチルクロリド
、２−（Ｎ，Ｎ−エチルアミノ）エチルクロリド、２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルアミノ）エチルクロリド、２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）エチルクロリド
、３−（Ｎ，Ｎ−エチルアミノ）プロピルクロリド、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）プロピルクロリド、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン、２−
（ヘキサメチレンイミノ）エチルクロリド、３−（Ｎ−メチルピペラジン）プロ
ピルクロリド、１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペ
ラジン、２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン）エチルクロリド、Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ピペリジンメチルトシラートなどが
挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】 あるいは、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中間体の置換基上に存在するヒド
ロキシル基は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いたＯ−アルキル化であり得る。こ
の反応において、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロパノールなどのよ
うなアルコールを、約１．０〜約１．３当量のトリフェニルホスフィンおよび約
１．０〜約１．３当量のジエチルアゾジカルボキシレートと、テトラヒドロフラ
ンのような不活性希釈剤中、約−１０℃〜約５℃の範囲の温度で約０．２５〜約
１時間反応させる。次いで、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルチロシンメチルエステル（Ｎ
−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｔｙｒｏｓｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）のよう
な約１．０〜約１．３当量のヒドロキシ化合物を添加し、そして反応混合物を、
約０℃〜約３０℃の温度で約２時間〜約４８時間攪拌して、Ｏ−アルキル化され
た生成物を得る。
【０１４８】 類似の様式において、アリールヒドロキシ基を含む式Ｉ〜ＶＩＩの化合物また
はその中間体を、ヨウ化アリールと反応させて、ジアリールエーテルを獲得し得
る。一般的に、この反応は、キシレンのような不活性希釈剤中、約−２５℃〜約
１０℃の温度において、水素化ナトリウムのような適切な塩基を用いてヒドロキ
シル基のアルカリ金属塩を形成することによって行われる。次いで、この塩を、
約１．１〜約１．５当量の臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド（ｃｕｐｒｏｕｓ
ｂｒｏｍｉｄｅ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｉｄｅ）錯体で、約１０℃〜約３
０℃の範囲の温度で約０．５〜約２．０時間処理し、続いて約１．１〜約１．５
当量のヨウ化アリール（例えば、２−ヨード安息香酸ナトリウムなど）で処理す
る。次いで、この反応物を、約７０℃〜約１５０℃で約２時間〜約２４時間加熱
して、ジアリールエーテルを得る。
【０１４９】 さらに、ヒドロキシ含有化合物はまた、容易に誘導体化されて、カルバメート
を形成し得る。そのようなカルバメートを調製するための１つの方法において、
式Ｉ〜ＶＩＩのヒドロキシ化合物またはその中間体を、約１．０〜約１．２当量
の４−ニトロフェニルクロロホルメートと、ジクロロメタンのような不活性希釈
剤中、約−２５℃〜約０℃の範囲の温度で約０．５時間〜約２．０時間接触させ
る。生じたカーボネートの、過剰な（好ましくは約２〜約５当量の）トリアルキ
ルアミン（例えば、トリエチルアミン）での約０．５時間〜２時間の処理、続く
約１．０〜約１．５当量の一級アミンまたは二級アミンでの処理によりカルバメ
ートが獲得される。この反応における使用に適切なアミンの例としては、ピペラ
ジン、１−メチルピペラジン、１−アセチルピペラジン、モルホリン、チオモル
ホリン、ピロリジン、ピペリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】 あるいは、カルバメート調製に関する別の方法において、ヒドロキシ含有化合
物を、約１．０〜約１．５当量のカルバミルクロリドと、ジクロロメタンのよう
な不活性希釈剤中、約２５℃〜約７０℃の範囲の温度で約２時間〜約７２時間接
触させる。代表的には、この反応は、反応の間に発生した酸を除去するために適
切な塩基の存在下で行う。適切な塩基としては、例として、三級アミン（例えば
、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど
）が挙げられる。さらに、少なくとも１当量（ヒドロキシ化合物に基づく）の４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを、好ましくは、反応を容易にするため
に反応混合物に添加する。この反応における使用に適したカルバミルクロリドの
例としては、例として、ジメチルカルバミルクロリド、ジエチルカルバミルクロ
リドなどが挙げられる。
【０１５１】 同様に、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中間体が、一級ヒドロキシル基また
は二級ヒドロキシル基を含む場合、そのようなヒドロキシル基は、脱離基に容易
に変換され、そして容易に置換されて、例えば、アミン、スルフィドおよびフル
オリドを形成し得る。一般的に、これらの反応にキラル化合物が用いられる場合
、誘導体化されたヒドロキシル基に結合した炭素原子における立体化学は、代表
的に反転する。
【０１５２】 代表的にこれらの反応は、第１にヒドロキシル基を、ピリジン中の少なくとも
１当量のハロゲン化スルホニル（例えば、塩化ｐ−トルエンスルホニルなど）を
用いたヒドロキシ化合物の処理によって脱離基（例えば、トシレート）に変換す
ることによって実施される。この反応は、一般的に、約０℃〜約７０℃の温度で
約１時間〜約４８時間行なわれる。次いで、生じたトシレートは、例えば、この
トシレートを、少なくとも１当量のアジ化ナトリウムと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドおよび水の混合物のような不活性希釈剤中、約０℃〜約３７℃の範囲の
温度で約１時間〜約１２時間接触させることによってアジ化ナトリウムで容易に
置換されて対応するアジド化合物を獲得し得る。次いでアジド基を、例えば炭素
上のパラジウム触媒を用いた水素添加によって還元させて、アミノ（−ＮＨ2）
化合物を獲得し得る。
【０１５３】 同様に、トシレート基は、チオールによって容易に置換されてスルフィドを形
成し得る。この反応を、代表的に、トシレートを、少なくとも１当量のチオール
（例えば、チオフェノール）と、適切な塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデク−７−エン（１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．
４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）（ＤＢＵ）の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドのような不活性希釈剤中、約０℃〜約３７℃の温度で約１時間〜約１
２時間接触させることによって行なわれ、スルフィドを獲得し得る。さらに、不
活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中、約０℃〜約３７℃の範囲の温度で約
１２時間〜約２４時間のモルホリノサルファトリフルオリドを用いたトシレート
の処理は、対応するフルオロ化合物を与える。
【０１５４】 さらに、ヨードアリール基を含む置換基を有する式Ｉ〜ＶＩＩの化合物または
その中間体は、例えば、Ｒ3が（４−ヨードフェニル）メチル基である場合、上
記のカップリング反応の前または後のいずれかにおいてビアリール化合物に容易
に変換され得る。代表的には、この反応は、ヨードアリール化合物を約１．１〜
約２当量のヨウ化アリール亜鉛（ａｒｙｌｚｉｎｃ ｉｏｄｉｄｅ）（例えば、
ヨウ化２−（メトキシカルボニル）フェニル亜鉛（２−（ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒ
ｂｏｎｙｌ）−ｐｈｅｎｙｌｚｉｎｃ ｉｏｄｉｄｅ））と、パラジウムテトラ
（トリフェニルホスフィン）のようなパラジウム触媒の存在下、テトラヒドロフ
ランのような不活性希釈剤中、約２４℃〜約３０℃の範囲の温度で反応が完了す
るまで処理することによって行なわれる。この反応は、例えば、Ｒｉｅｋｅ、Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、１４４５にさらに記載される。ビアリー
ル誘導体を調製するためのさらなる方法は、１９９８年１２月３日に刊行された
国際公開番号ＷＯ９８／５３８１７（この開示は、その全体が参考として本明細
書中に援用される）に開示される。
【０１５５】 いくつかの場合において、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその中間体は、１つ以
上のイオウ原子を有する置換基を含み得る。存在する場合、そのようなイオウ原
子を、上記のカップリング反応の前または後のいずれかにおいて、従来の試薬お
よび反応条件を用いて酸化して、スルホキシドまたはスルホン化合物を獲得し得
る。スルフィド化合物をスルホキシド化合物に酸化にするための適切な試薬とし
ては、例として、過酸化水素、３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、
過ヨウ素酸ナトリウムなどが挙げられる。酸化反応は、代表的に、スルフィド化
合物を約０．９５〜約１．１当量の酸化剤と、ジクロロメタンのような不活性希
釈剤中、約−５０℃〜約７５℃の範囲の温度で約１時間〜約２４時間接触させる
ことによって行なわれる。次いで、生じたスルホキシドは、スルホキシドを少な
くともさらに１当量の酸化剤（例えば、過酸化水素、ＭＣＰＢＡ、過マンガン酸
カリウムなど）と接触させることによって、対応するスルホンへとさらに酸化さ
れ得る。あるいは、スルフィドを少なくとも２当量、そして好ましくは過剰の酸
化剤と接触させることによって、スルホンが直接調製され得る。そのような反応
は、Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」
、第４版、１２０１−１２０２頁、Ｗｉｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、１９９２
にさらに記載される。
【０１５６】 本発明の化合物を調製するための他の手順および反応条件は、以下に示す実施
例中に記載される。
【０１５７】 （薬学的処方物） 薬物として用いる場合、本発明の化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与
される。これらの化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋内、および鼻
腔内を含む種々の経路で投与され得る。これらの化合物は、注射可能な組成物お
よび経口組成物の両方として効果的である。このような組成物は、製薬分野にお
いて周知の様式で調製され、そして少なくとも１つの活性な化合物を含む。
【０１５８】 本発明はまた、活性な成分として、薬学的に受容可能なキャリアとともに上記
の式Ｉ〜ＶＩＩの１以上の化合物を含む、薬学的組成物を含む。本発明の組成物
を作製する場合、活性な成分は、通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって
希釈されるたか、またはカプセル、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、紙もしくは他の容
器の形態であり得るようなキャリア内に封入される。賦形剤が希釈剤として役立
つ場合、賦形剤は、活性な成分のビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する
、固体、半固体または液体の物質であり得る。従って、この組成物は、錠剤、丸
剤、粉剤、舐剤、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロ
ップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒体中に）、軟膏剤（例えば、１
０重量％までの活性な化合物を含む）、軟質ゼラチンカプセル剤または硬質ゼラ
チンカプセル剤、坐剤、無菌の注射可能な溶液および無菌のパッケージされた粉
剤の形態であり得る。
【０１５９】 処方物の調製において、他の成分と合わせる前に、適切な粒子サイズを提供す
るために活性な化合物を粉砕することが必要であり得る。活性な化合物が実質的
に不溶性の場合、普通は、この化合物を２００メッシュ未満の粒子サイズに粉砕
する。活性な化合物が実質的に水溶性である場合、通常、粒子サイズは、処方物
中で実質的に均一な分布（例えば、約４０メッシュ）を提供するために粉砕によ
って調整され得る。
【０１６０】 適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロ
ース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウ
ム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セル
ロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセル
ロースが挙げられる。処方物はさらに、以下を含み得る：滑石、ステアリン酸マ
グネシウム、および鉱油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチル
ベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエートのような保存剤；甘味剤；
および矯味矯臭剤。本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を用いることによ
る患者への投与後に、活性な成分の迅速な放出、持続放出または遅延放出を提供
するように処方され得る。
【０１６１】 この組成物は、好ましくは単位用量形態において処方され、各々の用量は約５
〜約１００ｍｇ、より一般的には約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含む。用語「
単位用量形態」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位用量として適
切な物理的に個別の単位をいい、各々の単位は、適切な薬学的賦形剤と関連して
、所望の治療効果を生じるために計算された予定量の活性物質を含む。
【０１６２】 活性な化合物は、広範な用量範囲にわたって効果的であり、そして一般的には
、薬学的な有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、治療
すべき状態、選択される投与経路、実際に投与される化合物、年齢、体重、およ
び個々の患者の応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況を考慮して
、医師によって決定されることが理解される。
【０１６３】 錠剤のような固体組成物を調製のために、主要な活性成分が、薬学的賦形剤と
混合され、本発明の化合物の均質な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成す
る。これらの予備処方組成物を均質と呼ぶ場合、活性成分は、組成物にわたって
均一に分散することを意味し、従ってこの組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル
のような、同等に効果的な単位用量形態に容易に細分し得る。次いで、この固体
予備処方物は、例えば、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上記
の型の単位用量形態に細分される。
【０１６４】 本発明の錠剤または丸剤は、延長した作用の利点を与える投薬形態を提供する
ために、被覆されるかまたはさもなければ混合され得る。例えば、この錠剤また
は丸剤は、内部投薬成分および外部投薬成分を含み得、後者は前者を被う外被の
形態であり得る。この２つの成分は、胃における分解に抵抗するように働き、そ
して内部成分をインタクトな状態で十二指腸に通過させ得るか、または放出を遅
らせ得る、腸溶性の層によって分離され得る。このような腸溶性の層または被覆
のために、種々の材料が使用され得、このような材料は多くの高分子の酸および
、高分子の酸と、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような
材料との混合物を含む。
【０１６５】 本発明の新規な組成物の液体形態は、適切に風味付けされたシロップの水溶液
、水性または油性の懸濁液、および綿実油、ゴマ油、やし油、またはピーナッツ
油のような食用油を有する風味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシルお
よび同様の薬学的ビヒクルを含む、経口投与、あるいは注射による投与のために
組み込まれ得る。
【０１６６】 吸入またはガス注入のための組成物には、薬学的に受容可能な水性溶媒または
有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、および粉末が挙げら
れる。この溶液または固体の組成物は、上記のような適切な、薬学的に受容可能
な賦形剤を含み得る。好ましくは、この組成物は、局所性効果または全身性効果
のために、経口または経鼻の呼吸経路によって投与される。好ましい薬学的に受
容可能な溶媒中の組成物は、不活性気体の使用によって噴霧され得る。噴霧され
た溶液は、噴霧器から直接呼吸され得るか、あるいはこの噴霧器は、フェースマ
スクテントまたは断続的な陽圧呼吸機に接続され得る。溶液、懸濁液、または粉
末の組成物は、適切な様式で処方物を送達する装置から、好ましくは経口的また
は経鼻的に投与され得る。
【０１６７】 以下の処方物例は、本発明の薬学的組成物を例示する。
【０１６８】 （処方実施例１） 以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを調製する： 量 成分 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 ３０．０ デンプン ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 上記の成分を混合し、そして３４０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに充填す
る。
【０１６９】 （処方実施例２） 以下の成分を使用して、錠剤処方物を調製する： 量 成分 （ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５．０ セルロース、微結晶性 ２００．０ コロイド状二酸化ケイ素 １０．０ ステアリン酸 ５．０ この成分を混合し、そして圧縮して、各々が２４０ｍｇの重さの錠剤を形成す
る。
【０１７０】 （処方実施例３） 以下の成分を含む乾燥粉末吸入器処方物を調製する： 成分 重量％ 活性成分 ５ ラクトース ９５ 活性混合物をラクトースと混合し、そしてこの混合物を、乾燥粉末吸入器具に
添加する。
【０１７１】 （処方実施例４） 各々が３０ｍｇの活性成分を含む錠剤を、以下のように調製する： 量 成分 （ｍｇ／錠剤） 活性成分 ３０．０ｍｇ デンプン ４５．０ｍｇ 微結晶性セルロース ３５．０ｍｇ ポリビニルピロリドン （水への１０％溶液として） ４．０ｍｇ カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １．０ｍｇ 全量 １２０．０ｍｇ この活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふ
るいに通し、そして充分に混合する。得られた粉末に、ポリビニルピロリドンの
溶液を混合し、次いで、これを、１６メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのよう
に生成した顆粒を、５０℃〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュＵ．Ｓ．ふる
いに通す。次いで、この顆粒に、Ｎｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに予め通し
たカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタル
クを添加し、混合後、錠剤機で圧縮して、各々が１５０ｍｇの重さである錠剤を
得る。
【０１７２】 （処方実施例５） 以下のようにして、各々が４０ｍｇの薬剤を含むカプセルを製造する： 量 成分 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 ４０．０ｍｇ デンプン １０９．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 全量 １５０．０ｍｇ この活性成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムを混合し、
Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして１５０ｍｇの量で、硬質ゼラ
チンカプセルに充填する。
【０１７３】 （処方実施例６） 以下のようにして、各々が２５ｍｇの活性成分を含む坐剤を製造する： 成分 量 活性成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇまで この活性成分を、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして必要な最
小の熱を用いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混
合物を、２．０ｇの見かけ容量の坐剤鋳型に注ぎ、そして冷却させる。
【０１７４】 （処方実施例７） 以下のようにして、各々が、５．０ｍｌの用量あたり５０ｍｇの薬剤を含む懸
濁液を製造する： 成分 量 活性成分 ５０．０ｍｇ キサンタンガム ４．０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％） 微結晶セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ スクロース １．７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 香料および染料 任意 純水 ５．０ｍｌまで この薬物、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュＵ
．Ｓ．ふるいに通し、次いで、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロ
ースナトリウムの予め製造した水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料お
よび染料を、この水の一部で希釈し、そして攪拌しながら添加する。次いで、必
要な容量を生じるのに充分な水を添加する。
【０１７５】 （処方実施例８） 量 成分 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 １５．０ｍｇ デンプン ４０７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 全量 ４２５．０ｍｇ この活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混
合し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、そして５６０ｍｇの量で、硬
質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１７６】 （処方実施例９） 以下のようにして、静脈内処方物を調製し得る： 成分 量 活性成分 ２５０．０ｍｇ 等張性生理食塩水 １０００ｍｌ （処方実施例１０） 以下のようにして、代表的（ｔｏｐｉｃａｌ）処方物を調製し得る： 成分 量 活性成分 １〜１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 液体パラフィン ２０ｇ 白色軟性パラフィン １００ｇまで 白色軟性パラフィンを、溶融するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化ワ
ックスを組み込み、そして溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、そして分
散するまで攪拌を続ける。次いで、この混合物を固体になるまで冷却する。
【０１７７】 本発明の方法において使用される別の好ましい処方物は、経皮送達装置（「パ
ッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の、制御量にお
ける連続的または不連続な注入を提供するために使用され得る。薬学的物質の送
達のための経皮パッチの構成および使用は、当該分野において周知である。例え
ば、１９９１年６月１１日に公開された米国特許第５，０２３，２５２号（本明
細書中に参考として援用される）を参照のこと。このようなパッチは、薬学的物
質の連続的送達、脈動性送達、または応需型送達のために構成され得る。
【０１７８】 脳に薬学的組成物を導入することが所望されるかまたは必要とされる場合、直
接または間接配置技術が使用され得る。通常、直接技術は、血液−脳関門をバイ
パスするために、宿主の脳室系への薬物送達カテーテルの配置を含む。人体の特
定の解剖学的領域に生物学的因子を輸送するために使用される、このような移植
可能な送達システムの１つは、米国特許第５，０１１，４７２号に記載され、こ
れは、本明細書中で参照として援用される。
【０１７９】 一般に好ましい間接技術は、通常、組成物を処方して、親水性薬物の液体脂質
溶解薬物への転換による薬物の潜在化（ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を提供する
する工程を包含する。潜伏化は、一般に、薬物をより脂質溶解性にし、そして血
液−脳関門を通過する輸送に従うように薬物上に存在する、ヒドロキシ基、カル
ボニル基、スルフェート基、および第１級アミン基の保護によって達成される。
あるいは、親水性薬物の送達は、一過的に血液−脳関門を開口し得る高張性溶液
の動脈内注入によって、高められ得る。
【０１８０】 （有用性） 本発明の化合物を使用して、生物学的サンプル中で、ＶＬＡ−４（α4β1イン
テグリン）と結合し得、従って、例えば、ＶＬＡ−４について、このようなサン
プルをアッセイする際に有用性を有する。このようなアッセイにおいて，この化
合物は、固体支持体と結合し得、これにＶＬＡ−４サンプルを添加する。このサ
ンプル中のＶＬＡ−４の量は、サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイの使用のような
従来の方法によって決定され得る。あるいは、競合アッセイにおいて、標識化し
たＶＬＡ−４を使用して、サンプル中のＶＬＡ−４の存在を測定し得る。他の適
切なアッセイは、当該分野で周知である。
【０１８１】 さらに、本発明の特定の化合物は、インビボで、ＶＬＡ−４によって媒介され
る内皮細胞への白血球の付着を阻害し、従って、ＶＬＡ−４によって媒介される
疾患の処置に使用され得る。このような疾患には、喘息、アルツハイマー病、ア
テローム硬化症、エイズ痴呆、糖尿病（急性の若年発症糖尿病を含む）、炎症性
陽疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、多発性硬化症、慢性関節リウ
マチ、組織移植、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、発作、および他の大脳損傷、腎炎、
網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、ならびに成人の呼吸窮迫症候群に
おいて生じるような急性白血球媒介肺傷害（ａｃｕｔｅ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ−
ｍｅｄｉａｔｅｄ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ）のような哺乳動物の患者の炎症疾
患が挙げられる。
【０１８２】 上で同定された化合物の生物学的活性は、種々のシステムでアッセイされ得る
。例えば、化合物が、固体表面上で固定化され得、そしてＶＬＡ−４を発現する
細胞の付着が、測定され得る。このようなフォーマットを使用して、大多数の化
合物が、スクリーニングされ得る。このアッセイのために適切な細胞は、Ｔ細胞
、Ｂ細胞、単球、好酸球、好塩基球のようなＶＬＡ−４を発現するとして公知の
任意の白血球を含む。多数の白血球細胞株もまた使用され得、例えば、Ｊｕｒｋ
ａｔおよびＵ９３７が挙げられる。
【０１８３】 試験化合物はまた、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１との間、またはＶＬＡ−４と結
合することが公知の標識された化合物（本発明の化合物もしくはＶＬＡ−４に対
する抗体）とＶＬＡ−４との間での結合を競合的に阻害する能力について試験さ
れ得る。これらのアッセイにおいて、ＶＣＡＭ−１はまた、固体表面で固定化さ
れ得る。ＶＣＡＭ−１はまた、Ｉｇ末端（例えば、ＩｇＧ）を有する組換え融合
タンパク質として発現され得、その結果、ＶＬＡ−４への結合は、イムノアッセ
イにおいて検出され得る。あるいは、活性化された内皮細胞またはＶＣＡＭ−１
トランスフェクトされた線維芽細胞のようなＶＣＡＭ−１発現細胞が、使用され
得る。脳の内皮細胞への付着を阻害するための能力を測定するためのアッセイと
して、国際特許出願公開番号ＷＯ ９１／０５０３８に記載のアッセイは、特に
好ましい。この出願は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【０１８４】 多くのアッセイフォーマットは、標識化したアッセイ成分を利用する。この標
識システムは、種々の形態であり得る。この標識は、当該分野で周知の方法に従
って、アッセイの所望の成分に直接的または間接的に結合され得る。幅広い種々
の標識が、使用され得る。この成分は、いくつかの方法の任意の１つによって標
識化され得る。検出のための最も一般的な方法は、3Ｈ、125Ｉ，35Ｓ、14Ｃ、ま
たは32Ｐ標識化化合物などを用いるオートラジオグラフィーの使用である。非放
射性標識としては、標識化した抗体、発螢光団、化学発光剤、酵素および抗体に
結合するリガンドが挙げられ、これらは、標識化したリガンドに対して特異的結
合対メンバーとして有用であり得る。この標識の選択は、必要とされる感度、化
合物との結合のし易さ、必要とされる安定性、および利用可能な器具に依存する
。
【０１８５】 炎症応答を処置する際の効力を示すための適切なインビボでのモデルとしては
、マウス、ラット、モルモットまたは霊長類におけるＥＡＥ（実験的な自己免疫
性脳脊髄炎）、ならびにα４インテグリンに依存性の他の炎症モデルが挙げられ
。
【０１８６】 所望の生物学的活性を有する化合物は、必要に応じて改変され、改良された薬
理学的特性（例えば、インビボでの安定性、バイオアベイラビリティ）、または
診断適用において検出されるべき能力のような所望の特性を提供し得る。例えば
、本発明のスルホンアミドへの１個以上のＤアミノ酸の封入は、代表的に、イン
ビボでの安定性を増加させる。安定性は、ペプチダーゼまたはヒトの血漿もしく
は血清でのインキュベーションの間のタンパク質の半減期を測定することによる
ような種々の方法でアッセイされ得る。多数のこのようなタンパク質の安定性の
アッセイが、記載されている（例えば、Ｖｅｒｈｏｅｆら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕ
ｇ Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，１９９０，１５（２）：８３
−９３を参照のこと）。
【０１８７】 診断の目的のために、広範の種々のラベルが、化合物に結合され得、この化合
物は、直接的または間接的に、検出可能なシグナルを提供し得る。従って、本発
明の化合物は、種々の最終目的のために種々の方法で改変され得る一方で、なお
生物学的な活性を保持する。さらに、種々の反応部位は、粒子、固体基材、高分
子などに結合するために、末端に導入され得る。
【０１８８】 標識化した化合物は、種々のインビボまたはインビトロ適用で使用され得る。
放射性核種（例えば、テクネチウム−９９またはインジウム−１１１のようなγ
放射ラジオアイソトープ）、蛍光剤（例えば、フロオレセイン）、酵素、酵素基
質、酵素補因子、酵素インヒビター、化学発光化合物、生物発光化合物などのよ
うな幅広い種々のラベルが、使用され得る。当業者は、複合体への結合のための
他の適切なラベルを知っているか、または慣用的な実験を使用してこのような標
識を確認し得る。これらのラベルの結合は、当業者にとって一般的な標準技術を
使用して達成される。
【０１８９】 インビトロでの使用は、ＶＬＡ−４を発現する白血球の存在を検出することに
よって、炎症応答をモニターするような診断的適用を含む。本発明の化合物はま
た、このような細胞を単離または標識化するために使用され得る。さらに、上記
のように、本発明の化合物を使用して、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の相互作用の
潜在的インヒビターについてアッセイし得る。
【０１９０】 例えば、炎症部位を同定するためのインビボでの診断的画像化について、ラジ
オアイソトープが、代表的に、周知技術に従って使用される。ラジオアイソトー
プは、中間体の官能基を使用して直接的または間接的のいずれかでペプチドに結
合され得る。例えば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）およびエチ
レンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤ならびに類似分子を使
用して、タンパク質を金属イオンラジオアイソトープに結合した。
【０１９１】 複合体はまた、磁気共鳴像（ＭＲＩ）または電子常磁性共鳴（ＥＳＲ）（この
両方は、周知である）のようなインビボ診断の目的のための常磁性アイソトープ
で標識化され得る。一般に、診断的画像を視覚化するための任意の従来の方法が
、使用され得る。通常、γ放射および陽電子放射ラジオアイソトープが、カメラ
画像用に使用され、そして常時性アイソトープが、ＭＲＩ用に使用される。従っ
て、これらの化合物は、個人の炎症応答の回復の過程をモニターするために使用
され得る。ＶＬＡ−４を発現する白血球の増加または減少を測定することによっ
て、 疾患を回復させる目的の特別の治療レジメンが有効かどうかを決定することが、
可能である。
【０１９２】 本発明の薬学的組成物を使用して、多くの疾患および障害に関連する細胞付着
をブロックまたは阻害し得る。例えば、多くの炎症障害は、インテグリンまたは
白血球に関連している。処置可能な障害としては、例えば、移植拒絶（例えば、
同種移植拒絶）、アルツハイマー病、アテローム硬化症、エイズ痴呆、糖尿病（
急性の若年発症糖尿病を含む）、網膜炎、癌転移、慢性関節リウマチ、急性白血
球媒介肺傷害（例えば、成人の呼吸窮迫症候群を含む））、喘息、腎炎、ならび
に急性炎症および慢性炎症（アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、および炎症性
陽疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）が挙げられる。好ましい実施形
態において、薬学的組成物を使用して、多発性硬化症（ＭＳ）、ウイルス性髄膜
炎および脳炎のような炎症性脳障害を処置する。
【０１９３】 炎症性陽疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎と呼ばれる２種の類似の疾患
についての集合用語である。クローン病は、はっきりと範囲が区切られ、そして
代表的には、肉芽腫性炎症反応による腸壁の全ての層の経壁に関与することによ
って特徴付けられる特発性の慢性潰瘍収縮性（ｕｎｃｅｒｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔ
ｉｖｅ）炎症疾患である。この疾患は、最も共通して、末端の回腸および／また
は結腸に影響を与えるにもかかわらず、口から肛門への胃腸管の任意のセグメン
トが、含まれる。潰瘍性大腸炎は、結腸性粘膜とクローン性粘膜下組織とに主に
限定される炎症応答である。リンパ球およびマクロファージは、炎症性陽疾患の
病変において多数存在し、そして炎症傷害の原因となり得る。
【０１９４】 喘息は、気管支の気道の発作性の狭窄を増強する種々の刺激に対する、気管支
樹の増加した応答性により特徴付けられる疾患である。この刺激は、ヒスタミン
、好酸性走化因子および好中球走化因子、ロイコトリエン、プロスタグランジン
、ならびに血小板活性化因子を含む、ＩｇＧ被覆肥満細胞由来の炎症の種々のメ
ディエーターの放出を引き起こす。これらの因子の放出は、炎症性の障害を引き
起こす好塩基球、好酸球および好中球を補充する。
【０１９５】 アテローム性動脈硬化症は、動脈（例えば、冠動脈、頸動脈、大動脈および腸
骨動脈）の疾患である。基本的な病変（アテローム）は、脂質の核および被覆す
る線維質のキャップを有する、内膜内の膨らんだ限局性プラークからなる。アテ
ロームは、動脈の血流を弱め、病気の動脈を弱くする。心筋梗塞および脳梗塞は
、この疾患の次に起こる主要な疾患である。マクロファージおよび白血球は、ア
テロームに補充され、炎症性の障害に寄与する。
【０１９６】 慢性関節リウマチは、関節の障害および破壊を主に引き起こす、慢性的な、再
発性の炎症性疾患である。慢性関節リウマチは、通常、まず手および足の小さい
関節に発症するが、次いで手首、肘、足首および膝に関与し得る。この関節炎は
、関節の滑膜の裏への循環より浸透する白血球との、滑膜細胞の相互作用により
生じる。例えば、Ｐａｕｌ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（第三版、Ｒａｖｅｎ Ｐｒ
ｅｓｓ，１９９３）を参照のこと。
【０１９７】 本発明の化合物の別の効能は、ＶＬＡ−４により媒介される器官拒絶または移
植片拒絶の処置にある。近年にわたり、組織および器官（例えば、皮膚、腎臓、
肝臓、心臓、肺、膵臓および骨髄）の移植のための外科技術の有効性における、
かなりの進歩がある。おそらく、主要な顕著な問題は、移植される同種移植片ま
たは器官に対するレシピエントの免疫寛容を誘導するための、満足できる薬剤の
不足である。同種細胞または同種器官が宿主に移植される場合（すなわち、ドナ
ーおよび受容者は、同じ種の異なる個体である）、宿主の免疫系は、移植片にお
ける外来性の抗原に対して免疫応答を取り付け（宿主対移植片疾患）、移植され
た組織の破壊を生じるようである。ＣＤ８+細胞、ＣＤ４細胞および単球は、す
べて移植組織の拒絶に関与する。α−４インテグリンに結合する本発明の化合物
は、とりわけ、受容者における同種抗体誘導免疫応答をブロックし、それによっ
てこのような細胞が、移植された組織または器官の破壊に関与することを妨げる
ために有用である。例えば、Ｐａｕｌら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌ ９，４２０−４２５（１９９６）；Ｇｅｏｒｃｚｙｎｓｋｉら
、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８７，５７３−５８０（１９９６）；Ｇｅｏｒｃｚｙ
ｎｓｋｉら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３，５５−６１（１９９
５）；Ｙａｎｇら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ６０，７１−７６（１９９
５）；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、ＡＰＭＩＳ １０２、２３−２７（１９９４）を参
照のこと。
【０１９８】 ＶＬＡ−４に結合する本発明の化合物のための関連する使用は、「移植片対宿
主」疾患（ＧＶＨＤ）に関連する免疫応答を調節することにある。例えば、Ｓｃ
ｈｌｅｇｅｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５，３８５６−３８６５（１９９５
）を参照のこと。ＧＶＨＤは、免疫学的にコンピテントな細胞が同種のレシピエ
ントに移される場合に生じる、潜在的に致命的な疾患である。この場合、ドナー
の免疫適格性の細胞は、レシピエントの組織を攻撃し得る。皮膚、腸上皮および
肝臓の組織は、しばしば標的となり、そしてＧＶＨＤの過程の間に破壊され得る
。この疾患は、免疫組織が移植される場合に特に重篤な問題を表す（例えば、骨
髄移植において）；しかしより重篤ではないＧＶＨＤはまた、同様に他の場合（
心臓移植および肝臓移植を含む）において報告されている。本発明の治療剤は、
とりわけ、ドナーのＴ細胞の活性化をブロックし、それによって宿主の標的細胞
を溶解するそれらの能力を妨害するために使用される。
【０１９９】 本発明の化合物のさらなる使用は、腫瘍転移を阻害することである。いくつか
の腫瘍細胞が、ＶＬＡ−４を発現し、そしてＶＬＡ−４に結合する化合物は、こ
のような細胞の内皮細胞への付着をブロックすることが報告されている。Ｓｔｅ
ｉｎｂａｃｋら、Ｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．２３，１７５−８３（１９９５）；Ｏｒｏ
ｓｚら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６０，８６７−７１（１９９５）；Ｆｒｅ
ｅｄｍａｎら、Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ １３，４７−５２（１９９４）；
Ｏｋａｈａｒａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４，３２３３−６（１９９４）。
【０２００】 本発明の化合物のさらなる使用は、多発性硬化症を処置することにある。多発
性硬化症は、米国において推定２５０，０００〜３５０，０００人の人々が発症
している進行性の神経性自己免疫疾患である。多発性硬化症は、特定の白血球を
攻撃し、ミエリン（神経線維を覆っている絶縁さや）の破壊を惹起する、特異的
な自己免疫反応の結果であると考えられている。多発性硬化症のための動物モデ
ルにおいて、ＶＬＡ−４に対して指向するマウスのモノクロナール抗体は、内皮
細胞への白血球の付着をブロックし、従って動物における中枢神経系の炎症およ
び、次に起こる麻痺を予防することが示されている16。
【０２０１】 本発明の薬学的組成物は、種々のドラッグデリバリーシステムにおける使用に
適切である。本発明における使用のための適切な処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，第１７版（１
９８５）に見出される。
【０２０２】 血清半減期を向上させるために、この化合物はカプセル化され得、リポソーム
の管腔中に導入され得、コロイドとして調製され得るかまたは、この化合物の延
長した血清半減期を提供する他の従来技術が使用され得る。リポソームを調製す
るために、例えば、Ｓｚｏｋａら、米国特許第４，２３５，８７１号、同第４，
５０１，７２８号および同第４，８３７，０２８号（これらの各々は、本明細書
中で参考として援用される）に記載されるような、種々の方法が利用可能である
。
【０２０３】 患者に投与される量は、何が投与されるか、投与の目的（例えば、予防または
治療）、患者の状態、投与の様式などに依存して変化する。治療的な適用におい
ては、組成物は、疾患およびその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも
部分的に阻止するために十分な量で、既に疾患を患っている患者に投与される。
これを達成するために適切な量は、「治療的有効用量」として定義される。この
使用に有効な量は、処置される疾患の状態ならびに炎症の重症度、患者の年齢、
体重および一般的な状態などの因子に依存した主治医の判断に依存する。
【０２０４】 患者に投与される組成物は、上記の薬学的組成物の形態である。これらの組成
物は、従来の滅菌技術により滅菌され得るか、または滅菌濾過され得る。得られ
る水溶液は、そのまま、または凍結乾燥されて使用のために包装され得、凍結乾
燥された調製物は、投与の前に滅菌水性キャリアと組み合わされる。この化合物
調製物のｐＨは、代表的には３と１１との間であり、より好ましくは５〜９であ
り、最も好ましくは７〜８である。前述の賦形剤、キャリア、または安定剤の特
定のものの使用により、薬学的な塩を形成することが理解される。
【０２０５】 本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、処置がなされる特定の使用、この
化合物の投与の様式、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に従
って変化する。例えば、静脈内投与については、この用量は、代表的には、体重
１キログラム当たり約２０μｇ〜約５００μｇの範囲内、好ましくは、体重１キ
ログラムあたり約１００μｇ〜約３００μｇの範囲内である。鼻腔内投与のため
の適切な投与量範囲は、一般的には、体重１キログラムあたり約０．１ｐｇ〜１
ｍｇである。有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から誘導される
用量応答曲線より外挿され得る。
【０２０６】 本発明の化合物はまた、（本発明においてはα4β1およびα9β1が好ましいが
）α6β1、α9β1、α4β7、αdβ2、αeβ7インテグリンに結合し得るか、また
はその作用をアンタゴナイズし得る。従って、本発明の化合物はまた、これらの
インテグリンのそれら個々のリガンドへの結合により誘導される症状、障害また
は疾患を予防または逆転するために有用である。
【０２０７】 例えば、国際公開第ＷＯ９８／５３８１７号（１９９８年１２月３日公開）（
この開示は、本明細書中に参考としてその全体が援用される）およびそれに引用
される参考文献は、α4β7により媒介される障害を記載する。この参考文献はま
た、ＶＣＡＭ−Ｉｇ融合タンパク質へのα4β7依存的な結合の拮抗作用を決定す
るためのアッセイを記載する。
【０２０８】 さらに、αdβ2およびαeβ7インテグリンを結合する化合物は、喘息および関
連する肺疾患の処置のために特に有用である。例えば、Ｍ．Ｈ．Ｇｒａｙｓｏｎ
ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９８，１８８（１１）２１８７−２１９１を参照
のこと。αeβ7インテグリンを結合する化合物はまた、全身性エリテマトーデス
（例えば、Ｍ．Ｐａｎｇら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９９８，４１
（８）、１４５６−１４６３を参照のこと）；クローン病、潰瘍性大腸炎および
炎症性（ｉｎｆａｍｍａｔｏｒｙ）腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、Ｄ．Ｅｌｅｗａ
ｕｔら、Ｓｃａｎｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９９８，３３（７）
７４３−７４８を参照のこと）；シェーグレン症候群（例えば、Ｕ．Ｋｒｏｎｅ
ｌｄら、Ｓｃａｎｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９９８，２７（３）
，２１５−２１８を参照のこと）および慢性関節リウマチ（例えば、Ｓｃａｎｄ
Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９９６，４４（３），２９３−２９８を
参照のこと）の処置のために有用である。そして、α6β1を結合する化合物は、
受精の阻止において有用であり得る（例えば、Ｈ．Ｃｈｅｎら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉ
ｏｌ．１９９９，６，１−１０を参照のこと）。
【０２０９】 以下の合成の実施例および生物学的な実施例は、本発明を例示するために提供
され、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものとして構成されない
。他に記載しない限り、すべての温度は摂氏温度である。
【０２１０】 （実施例） 以下の実施例においては、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義さ
れない場合は、その一般的に受容される意味を有する。
【０２１１】 ａｑまたはａｑ．＝水性 ＡｃＯＨ＝酢酸 ｂｄ＝ブロードな二重線 ｂｍ＝ブロードな多重線 ｂｓ＝ブロードな一重線 Ｂｎ＝ベンジル Ｂｏｃ＝Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｂｏｃ2Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシ ＣＨＣｌ3＝クロロホルム ＣＨ2Ｃｌ2＝ジクロロメタン （ＣＯＣｌ）2＝塩化オキサリル ｄ＝二重線 ｄｄ＝二重二重線 ｄｔ＝二重三重線 ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩 Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ｅｑまたはｅｑ．＝当量 Ｆｍｏｃ＝Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル） ＦｍｏｃＯＮＳｕ＝Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−スクシン
イミド ｇ＝グラム ｈ＝時間 Ｈ2Ｏ＝水 ＨＢｒ＝臭化水素酸 ＨＣｌ＝塩酸 ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ｈｒ＝時間 Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム Ｌ＝リットル ｍ＝多重線 ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｇ＝ミリグラム ＭｇＳＯ4＝硫酸マグネシウム ｍＬ＝ミリリットル ｍｍ＝ミリメートル ｍＭ＝ミリモル濃度 ｍｍｏｌ＝ミリモル ｍｐ＝融点 Ｎ＝規定濃度 ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム Ｎａ2ＣＯ3＝炭酸ナトリウム ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム ＮａＯＥｔ＝ナトリウムエトキシド ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム ＮＨ4Ｃｌ＝塩化アンモニウム ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン Ｐｈｅ＝Ｌ−フェニルアラニン Ｐｒｏ＝Ｌ−プロリン ｐｓｉ＝１平方インチ当たりポンド ＰｔＯ2＝酸化白金 ｑ＝四重線 ｑｕｉｎｔ．＝五重線 ｒｔ＝室温 ｓ＝一重線 ｓａｔ＝飽和 ｔ＝三重線 ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣまたはｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー Ｔｓ＝トシル ＴｓＣｌ＝トシルクロリド ＴｓＯＨ＝トシレート μＬ＝マイクロリットル 以下の方法は、本発明の化合物を調製するために使用され得る。
【０２１２】 （方法Ａ） （メチルエステル調製手順） アミノ酸メチルエステルは、ＢｒｅｎｎｅｒおよびＨｕｂｅｒ Ｈｅｌｖ．Ｃ
ｈｉｍ．Ａｃｔａ１９５３、３６、１１０９の方法を使用して調製し得る。
【０２１３】 （方法Ｂ） （ＢＯＰカップリング手順） 所望のジペプチドエステルは、カルボン酸（１当量）の、適切なアミノ酸エス
テルまたはアミノ酸エステル塩酸塩（１当量）、ベンゾトリアゾール−１−イル
オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
［ＢＯＰ］（２．０当量）、トリエチルアミン（１．１当量）、およびＤＭＦと
の反応によって調製した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この粗生成物
をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ジペプチドエステルを得る。
【０２１４】 （方法Ｃ） （水素化手順Ｉ） 水素化は、メタノール中で１０％炭素担持パラジウム（１０重量％）を使用し
て、３０ｐｓｉで一晩かけて実施した。この混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通
して濾過し、濾液を濃縮して所望の化合物を得た。
【０２１５】 （方法Ｄ） （水素化手順Ｉ） 適切なエステルの冷却した（０℃）ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ溶液（２：１、５〜１０ｍ
Ｌ）に、ＬｉＯＨ（またはＮａＯＨ）（０．９５当量）を加えた。温度を０℃に
維持し、この反応を１〜３時間内に完了した。この反応混合物を酢酸エチルで抽
出し水相を凍結乾燥し、所望のカルボキシレート塩を得た。
【０２１６】 （方法Ｅ） （エステル加水分解手順ＩＩ） 適切なエステルの冷却した（０℃）ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ溶液（２：１、５−１０ｍ
Ｌ）に、ＬｉＯＨ（１．１当量）を加えた。温度を０℃に維持し、反応は１−３
時間で完了した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＨ2Ｏに採取し、ｐＨをＨＣ
ｌ水溶液で２〜３に調整した。この生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機
相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の酸を得
た。
【０２１７】 （方法Ｆ） （エステル加水分解ＩＩＩ） 適切なエステルをジオキサン／Ｈ2Ｏ（１：１）に溶解し、０．９当量の０．
５Ｎ ＮａＯＨを加えた。この反応物を３〜６時間撹拌し、次いで濃縮した。こ
の得られる残渣をＨ2Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出した。この水相を凍結乾燥
し、所望のカルボキシレートナトリウム塩を得た。
【０２１８】 （方法Ｇ） （ＢＯＣ除去手順） 乾燥塩酸（ＨＣｌ）ガスを適切なＢｏｃ−アミノ酸エステルのメタノール溶液
を通して０℃で１５分間バブリングし、反応混合物を３時間撹拌した。この溶液
をシロップ状になるまで濃縮し、Ｅｔ2Ｏ中に溶解し、再濃縮した。この手順を
繰り返し、得られる固体を高真空下で一晩放置した。
【０２１９】 （方法Ｈ） （ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌエステル加水分解手順Ｉ） ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＴＦＡで処理した。この反
応は１〜３時間で完了し、この時点で反応混合物を濃縮し、残渣をＨ2Ｏに溶解
し、凍結乾燥し、所望の酸を得た。
【０２２０】 （方法Ｉ） （ＥＤＣカップリング手順Ｉ） カルボン酸（１当量）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５〜２０ｍＬ）に、適切なアミノ酸
エステル塩酸塩（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１．１〜２．２当量）およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２当量）を混合し、氷浴中で放置し、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１当量）
を加えた。この反応物を室温まで上げ、一晩撹拌した。この反応混合物をＨ2Ｏ
に注入し、この有機相を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4またはＮａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。
【０２２１】 （方法Ｊ） （ＥＤＣカップリング手順ＩＩ） カルボン酸（１当量）のＤＭＦ溶液（５〜２０ｍＬ）に、適切なアミノ酸エス
テル塩酸塩（１当量）、Ｅｔ3Ｎ（１．１当量）および１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（２当量）を混合し、氷浴中に放置し、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１当量）を加えた。この反応物を室
温まで上げ、一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏとの間で
分配し、この有機相を０．２Ｎクエン酸、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4またはＮａ2ＳＯ4）、濾過しそして濃縮した。この
粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣによって精製した。
【０２２２】 （方法Ｋ） （ｔｅｒｔ−ブチルエステル加水分解手順ＩＩ） ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ
）で処理した。この反応は１−３時間で完了し、この時点でこの反応混合物を濃
縮し、この残渣をＨ2Ｏに溶解し、濃縮した。この残渣をＨ2Ｏに再溶解し、凍結
乾燥し、所望の生成物を得た。
【０２２３】 （方法Ｌ） （カルバメート形成手順Ｉ） 反応容器中で、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量の出発ヒドロキシ化合物（典型
的なチロシン誘導体）および１．８６ｇ（１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）ＤＭ
ＡＰを合わせた。次いで、塩化メチレン（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．
１２ｍＬ、１．５４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、および塩化ジメチル
カルバミル（１．６８ｍＬ、１．９６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加
えた。この容器をしっかりキャップし、この反応溶液を振り、均一な溶液を得た
。次いで、この反応溶液を４０℃に加熱した。４８時間後、得られる無色溶液の
ＴＬＣは、完全な転化を示した。この反応溶液のワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ
）は以下の通りであった：５０ｍＬ ＥｔＯＡｃおよび５０ｍＬヘキサンを反応
混合物に加え、得られる混合物を０．５Ｍクエン酸（３×５０ｍＬ）、水（２×
５０ｍＬ）、１０％Ｋ2ＣＯ3（２×５０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（１×５０
ｍＬ）で洗浄し；ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして所望の
化合物を得た。
【０２２４】 （方法Ｍ） （カルバメート形成手順ＩＩ） 反応容器中で、８４．３４ｍｍｏｌ（１．０当量）の出発ヒドロキシ化合物（
典型的には、チロシン誘導体）および１７．０ｇ（８４．３４ｍｍｏｌ、１．０
当量）の４−ニトロフェニルクロロホルメートを合わせた。塩化メチレン（７０
０ｍＬ）を加え、この容器を隔壁でキャップした。窒素ラインを取り付け、この
容器を４：１水／エタノールドライアイススラリー中に攪拌しながら浸漬し、−
１５℃まで冷却した。トリエチルアミン（２９．３８ｍＬ、２１．３３ｇ、２１
０．８１ｍｍｏｌ、２．５当量）を５分間にわたって攪拌しながら加え、−１０
〜−１５℃で１時間攪拌を続けた。Ｎ−メチルピペラジン（９．３５ｍＬ、８．
４５ｇ、８４．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を３分にわたって攪拌しながら加え
、室温まで温めながらこの攪拌を一晩続けた。この反応混合物を７００ｍＬヘキ
サンで希釈し、水層中の黄色（４−ニトロフェノール由来）が観察されなくなる
まで、得られる混合物を１０％Ｋ2ＣＯ3で繰り返し洗浄した。次いで、この混合
物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートし
た。この残渣を５００ｍＬのエタノールに溶解し、エバポレートしてトリエチル
アミンを除去した。この残渣を再び５００ｍＬのエタノールに溶解し、エバポレ
ートしてトリエチルアミンを除去した。次いで、この残渣を４００ｍＬのエタノ
ールに溶解し、６００ｍＬの水を攪拌しながら加え、固体または油状物を沈殿さ
せた。油状物が形成される場合、この油状物を激しく攪拌しそれを固化させた。
次いで、この固体を濾過によって単離した。溶解、沈殿、および濾過を１回繰り
返し、得られる固体を水でリンスし、僅かな黄色を除いた。次いで、この固体を
その質量が一定になるまで高真空に供し、それによって所望のカルバミルオキシ
化合物を得た。
【０２２５】 （実施例１） （Ｎ−［１−（エトキシカルボニルメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］
−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−
ブチルエステルの合成） ２−クロロベンズイミダゾールを、炭酸カリウムおよびクロロ酢酸エチルで処
理し、１−（エトキシカルボニルメチル）−２−クロロベンズイミダゾールを得
た。この化合物（１当量）を、密封したチューブの中でＬ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバミルオキシ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１
当量、方法Ｌにおいて記載されるよう調製した）および２滴のアセトニトリルと
混合させ、そして、この反応物を、１２０℃で２日間加熱し、そして、この得ら
れた混合物を、カラムクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／へキサン）に
よって精製し、表題化合物を得た。
【０２２６】 ＮＭＲデータは、以下の通りである：
【０２２７】
【数１】 （実施例２） （Ｎ−［１−（エトキシカルボニルメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］
−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） この表題化合物を、方法Ｍに記載される手順を使用して実施例１の生成物から
調製した。
【０２２８】 ＮＭＲデータは、以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ＝７．３（ｍ，４Ｈ）、７．１−６．９（ｍ，
４Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｍ，４Ｈ）。
【０２２９】 （実施例３） （Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成） ２−クロロベンズイミダゾール、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキ
シ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法Ｌに記載されるように調
製した）、およびＨｕｎｉｇ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）を、反応容器
中で混合し、そして１８時間、還流状態下で攪拌した。この有機相を、水、およ
びブラインで数回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、表題化合物を得た。
【０２３０】 ＮＭＲデータは、以下の通りである：
【０２３１】
【数２】 （実施例４） （Ｎ−（ベンゾオキサゾール（ｂｅｎｚｏｘｉｚｏｌ）−２−イル）−Ｌ−４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） 表題化合物を、方法Ｈに記載される手順を使用して、実施例３の生成物から調
製した。
【０２３２】 ＮＭＲデータは、以下の通りである：
【０２３３】
【数３】 （実施例５） （Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
ミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成） この表題化合物を、実施例３の調製のために記載される手順に従って、２−ク
ロロベンズオキサゾールの代わりに２−クロロベンゾチアゾールを使用して調製
した。
【０２３４】 （実施例６） （Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
ミルオキシ）フェニルアラニンの合成） 表題化合物を、方法Ｈに記載される手順を使用して、実施例５の生成物から調
製した。
【０２３５】 ＮＭＲデータは、以下の通りである： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）
、７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｍ，３Ｈ）、４．９４（ｍ，１Ｈ）、３．
３２（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．９５（
ｍ，３Ｈ）。
【０２３６】 （実施例７） （Ｎ−（２−クロロヘキシルキナゾール−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成） （工程Ａ− ２−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）ベンズアミドの調製） アントラニルアミドを、ジクロロメタン中のシクロヘキサンカルボニルクロリ
ドおよびトリエチルアミンで処理し、続いて洗浄（１０％のクエン酸；水；飽和
重炭酸ナトリウム；および飽和塩化ナトリウム）し、そしてエバポレートして、
ほぼ定量収率の２−（クロロヘキシルカルボニルアミノ）ベンズアミドを白色固
体として得、これを次の工程に即時に使用した。
【０２３７】 （工程Ｂ− ２−シクロヘキシル−４−ヒドロキシキナゾリンの調製） ２−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）ベンズアミドを、１Ｍを超えるＮａ
ＯＨおよびＥｔＯＨの混合物中で１６時間攪拌し、そして得られた溶液を、ＨＣ
ｌで処理してｐＨ＝７にして、沈殿物を形成させた。この沈殿物を、濾過により
採取して、洗浄（水およびヘキサン）し、そして減圧下で乾燥し、ほぼ定量収率
の２−シクロヘキシル−４−ヒドロキシキナゾリンを白色固体として得、これを
次の工程に即時に使用した。
【０２３８】 （工程Ｃ− ２−シクロヘキシル−４−クロロキナゾリンの調製） ２−シクロヘキシル−４−ヒドロキシキナゾリンを、Ｓ．Ｌｅｅら、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８（１８），３４５７に記載される手順に従って、
オキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンで処理し、ほぼ定量収率の２−
シクロヘキシル−４−クロロキナゾリンを黄色固体として得、これを次の工程に
即時に使用した。
【０２３９】 （工程Ｄ− Ｎ−（２−シクロヘキシルキナゾール−４−イル）−Ｌ−４−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステ
ルの調製） ３ｍＬのジクロロメタンおよび３ｍＬのメタノールの混合物中の２−シクロヘ
キシル−４−クロロキナゾリン（０．４２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−
メチルモルホリン（０．２９ｍＬ、０．２６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＬ−４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（０．６２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、攪拌し、か
つ１６時間４０℃に加熱し、次いで、揮発物をエバポレートした。この残渣を、
ＥｔＯＡｃ／へキサンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、表題化合物（０．４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、４５％）を透
明な油状物として得た。
【０２４０】 （実施例８） （Ｎ−（２−シクロヘキシルキナゾール−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｎ−（２−シクロヘキシルキナゾール−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０
ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのギ酸（９６％）に溶解し、次いで、この混
合物を、１６時間４０℃に加熱し、１６時間後の時点で、ＴＬＣによると、出発
物質が転化したことを示した。ギ酸のほとんどを、窒素気流下でエバポレートし
、次いで、この残渣を、高い減圧下に４８時間置き、表題化合物（０．９７ｇ、
０．１９ｍｍｏｌ、１００％）を透明な油状物として得た。
【０２４１】 （実施例９） （Ｎ−［２−（ピペリド−１−イル）キナゾール−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル
の合成） （工程Ａ− ２，４−ジクロロキナゾリンの調製） ベンゾイレンウレアを、Ｒ．Ｉｆｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３
８（１４），２７６３に記載される手順に従って、オキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ
−ジメチルアニリンで処理し、ほぼ定量収率の２，４−ジクロロキナゾリンをオ
フホワイトの固体として得、これを次の工程に即時に使用した。
【０２４２】 （工程Ｂ− Ｎ−（２−クロロキナゾール−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
） ２，４−ジクロロキナゾリン（２．５５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍ
Ｌ）の溶液に、Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニ
ンｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３２ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（３．３ｍＬ、２．４８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、そして、
得られた溶液を２時間攪拌し、２時間後の時点で、ＴＬＣによると、出発物質が
転化したことを示した。揮発物を、エバポレートし、そして残渣を、ＥｔＯＡｃ
（２００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、洗浄（ｐＨ＝４．５の緩衝液；飽
和重炭酸ナトリウム；飽和塩化ナトリウム）し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し
、そしてエバポレートして、Ｎ−（２−クロロキナゾール−４−イル）−Ｌ−４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（３．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ、５４％）を黄色の油状物として得、これを
次の工程に即時に使用した。
【０２４３】 （工程Ｃ− Ｎ−［２−（ピペリド−１−イル）キナゾール−４−イル］−Ｌ
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルの調製） ２ｍＬのエタノール中のＮ−（２−クロロキナゾール−４−イル）−Ｌ−４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（０．３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．２２ｍＬ、
０．１９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を、密封したチ
ューブの中で２０時間１１０℃に加熱し、この２０時間後の時点で、ＴＬＣによ
ると、出発物質が転化したことを示した。揮発物を、エバポレートし、そして残
渣を、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、洗浄（ｐＨ＝４．５
の緩衝液；飽和重炭酸ナトリウム；飽和塩化ナトリウム）し、乾燥（ＭｇＳＯ4
）し、濾過し、そしてエバポレートして残渣を得、この残渣をＥｔＯＡｃ／へキ
サンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
、表題化合物（０．３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、７６％）を透明な油状物として
得た。
【０２４４】 （実施例１０） （Ｎ−［２−（ピペリド−１−イル）キナゾール−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンの合成） Ｎ−［２−（ピペリド−１−イル）キナゾール−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（
０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのギ酸（９６％）に溶解し、次いで
、この混合物を、１６時間４０℃に加熱し、１６時間後の時点で、ＴＬＣによる
と、出発物質が転化したことを示した。ギ酸のほとんどを、窒素気流下でエバポ
レートし、次いで、この残渣を、高い減圧下に４８時間置き、表題化合物（０．
１１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１００％）を透明な油状物として得た。
【０２４５】 （実施例Ａ） （ＶＬＡ−４に対する候補化合物の結合を決定するためのインビトロアッセイ
） インビトロアッセイを使用して、α4β1インテグリンに対する候補化合物の結
合を評価した。このアッセイにおいて結合する化合物を使用して、従来のアッセ
イ（例えば、競合アッセイ）によって生物学的サンプル中のＶＣＡＭ−１レベル
を評価し得る。このアッセイは、約１ｎＭ程度の低いＩＣ50値に対して感受性で
ある。
【０２４６】 α4β1インテグリンの活性を、可溶性ＶＣＡＭ−１と、高レベルのα4β1イン
テグリンを発現するヒトＴ細胞株であるジャーカット細胞（例えば、アメリカン
タイプカルチャーコレクション番号ＴＩＢ １５２、ＴＩＢ １５３、およびＣ
ＲＬ ８１６３）との相互作用によって測定した。ＶＣＡＭ−１は、α4β1イン
テグリン依存性様式で細胞表面と相互作用する（Ｙｅｄｎｏｃｋら、Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５、２７０：２８７４０）。
【０２４７】 組換え可溶性ＶＣＡＭ−１を、Ｎ末端にＶＣＡＭ−１の７つの細胞外ドメイン
を、そしてＣ末端にヒトＩｇＧ1重鎖定常領域を含むキメラ融合タンパク質とし
て発現させた。ＶＣＡＭ−１融合タンパク質を、Ｙｅｄｎｏｃｋ、前出によって
記載される方法で、作製および精製した。
【０２４８】 ジャーカット細胞を、Ｙｅｄｎｏｃｋ、前出によって記載されるように、１０
％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびグルタミンで補充し
たＲＰＭＩ １６４０中で増殖させた。
【０２４９】 ジャーカット細胞を、１．５ｍＭ ＭｎＣｌ2および５μｇ／ｍＬ １５／７
抗体とともに、氷上で３０分間インキュベートした。Ｍｎ2+は、リガンド結合を
増大するためにレセプターを活性化し、そして１５／７は、α4β1インテグリン
の活性化された／リガンドで占められたコンホメーションを認識するモノクロー
ナル抗体であり、そしてこの分子をこのコンホメーションにロックし、それによ
ってＶＣＡＭ−１／α4β1インテグリン相互作用を安定化する。Ｙｅｄｎｏｃｋ
ら、前出。１５／７抗体に類似する抗体は、他の研究者によって調製され（Ｌｕ
ｑｕｅら、１９９６、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：１１０６７）、そして
このアッセイにおいて使用され得る。
【０２５０】 次いで、細胞を、標準的な５点の段階希釈を使用して、６６μＭ〜０．０１μ
Ｍまでの範囲の種々の濃度で、候補化合物とともに室温で３０分間インキュベー
トした。次いで、１５μＬの可溶性組換えＶＣＡＭ−１融合タンパク質をジャー
カット細胞に添加し、そして氷上で３０分間インキュベートした（Ｙｅｄｎｏｃ
ｋら、前出）。
【０２５１】 次いで、細胞を２回洗浄し、そしてＰＥ結合体化したヤギＦ（ａｂ’）2抗マ
ウスＩｇＧ Ｆｃ（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ，Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ，ＭＥ）中で１
：２００で再懸濁し、そして暗所で３０分間、氷上でインキュベートした。Ｙｅ
ｄｎｏｃｋら、前出において記載されるように、細胞を２回洗浄し、そして標準
的な蛍光活性化セルソーター（「ＦＡＣＳ」）分析を用いて分析した。
【０２５２】 約１５μＭよりも低いＩＣ50を有する化合物は、α4β1に対する結合親和性を
有する。
【０２５３】 このアッセイにおいて試験される場合、上記の実施例において調製された各化
合物は、１５μＭ以下のＩＣ50を有することが予想されたか、または予想される
（または、インビボで活性であることが予想される）。
【０２５４】 （実施例Ｂ） （α4β1に対する候補化合物の結合を決定するためのインビトロ飽和アッセイ
） 以下は、次の実施例で記載される実験的自己免疫脳脊髄炎（「ＥＡＥ」）モデ
ル、または他のインビボモデルにおいて活性である化合物について必要とされる
血漿レベルを決定するためのインビトロアッセイを記載する。
【０２５５】 対数増殖期のジャーカット細胞を洗浄し、そして（上記の実施例に記載された
）２０μｇ／ｍｌの１５／７抗体を含有する通常の動物血漿中に再懸濁した。
【０２５６】 そのジャーカット細胞を、標準曲線のために、標準的な１２点の段階希釈を使
用して、６６μＭ〜０．０１μＭまでの範囲の種々の濃度の既知量の候補化合物
を含有する通常の血漿サンプルで、または候補化合物で処理した動物の末梢血か
ら得られた血漿サンプルでのいずれかで２倍に希釈する。
【０２５７】 次いで、細胞を室温で３０分間インキュベートし、２％ ウシ胎仔血清ならび
に各１ｍＭの塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含有するリン酸緩衝化生
理食塩水（「ＰＢＳ」）（アッセイ培地）で２回洗浄して、非結合の１５／７抗
体を除去する。
【０２５８】 次いで、細胞を、フィコエリトリン結合体化ヤギＦ（ａｂ’）2抗マウスＩｇ
Ｇ Ｆｃ（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ，Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ，ＭＥ）（これは、研究
されている動物種由来の５％血清との同時インキュベーションによって任意の非
特異的交差反応性のために吸着されている）に１：２００で曝露し、そして暗室
中４℃で３０分間インキュベートする。
【０２５９】 細胞を、アッセイ培地を用いて２回洗浄し、そして同じアッセイ培地中に再懸
濁する。次いで、これらを、Ｙｅｄｎｏｃｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１
９９５、２７０：２８７４０に記載されるような標準的な蛍光活性化セルソータ
ー（「ＦＡＣＳ」）分析を用いて分析する。
【０２６０】 次いで、このデータを、蛍光対用量（例えば、通常の用量応答様式において）
としてグラフ化する。この曲線の上部のプラトーを生じる用量レベルは、インビ
ボモデルにおいて効力を得るために必要なレベルを示す。
【０２６１】 このアッセイはまた、他のインテグリン（例えば、α9β1インテグリン（これ
は、α4β1に最も密接に関連するインテグリンである））の結合部位を飽和する
ために必要な血漿レベルを決定するために使用され得る（Ｐａｌｍｅｒら、１９
９３、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．、１２３：１２８９）。このような結合は、α9
β1インテグリンによって媒介される炎症状態（例として、慢性喘息で生じる、
気道応答性亢進（ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ）
および閉塞、アテローム性動脈硬化症における平滑筋細胞の増殖、血管形成術後
の血管閉塞、腎臓疾患の結果としての線維症および糸球体瘢痕、大動脈狭窄症、
慢性関節リウマチにおける滑膜の肥大、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病
の進行で生じる、炎症および瘢痕を含む）についてのインビボ有用性を予測する
。
【０２６２】 従って、上記のアッセイを、α9β1インテグリンの結合を測定するために、Ｊ
ｕｒｋａｔ細胞の代わりに、α9インテグリンをコードするｃＤＮＡを用いてト
ランスフェクトされたヒト結腸癌腫細胞株ＳＷ４８０（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ２２８
）（Ｙｏｋｏｓａｋｉら、１９９４、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９：２６
６９１）を用いて実施し得る。コントロールとして、他のαサブユニットおよび
β1サブユニットを発現するＳＷ４８０細胞を、使用し得る。
【０２６３】 従って、本発明の別の局面は、哺乳動物患者における疾患を処置するための方
法に関し、この疾患は、α9β1によって媒介され、そしてこの方法は、治療的有
効量の本発明の化合物を上記の患者に投与する工程を包含する。このような化合
物は、好ましくは、本明細書中上記に記載される薬学的組成物において投与され
る。有効な毎日の投薬は、患者の年齢、体重、状態（これらの因子は、主治医に
よって容易に確認され得る）に依存する。しかし、好ましい実施形態において、
この化合物は、１日あたり約２０〜５００μｇ／ｋｇ投与される。
【０２６４】 （実施例Ｃ） （インビボ評価） 標準的な多発性硬化症モデルである、実験用自己免疫（またはアレルギー性）
脳脊髄炎（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ（ｏｒ Ａｌｌｅ
ｒｇｉｃ）Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）（「ＥＡＥ」）を使用して、
ラットまたはモルモットにおける運動障害を低減するための候補化合物の効果を
決定した。運動障害における低減は、白血球と内皮との間の接着をブロックする
ことに基づき、そしてこの候補化合物における抗炎症活性に相関する。このモデ
ルは、以前に、Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９６、４７
：１０５３−１０５９によって記載されており、そして疾患の発症の遅延を測定
する。
【０２６５】 成体Ｈａｒｔｌｅｙモルモットの脳および脊髄を、等容量のリン酸緩衝化生理
食塩水中で均質化した。等容量のフロイント完全アジュバント（１００ｍｇ ｍ
ｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよび１０ｍｌ フロイ
ント不完全アジュバント）を、このホモジェネートに添加した。
【０２６６】 この混合物を、２０ｍｌシリンジを通して約２０分間蠕動ポンプを用いてこれ
を繰り返し循環することによって、乳化した。
【０２６７】 雌性Ｌｅｗｉｓラット（２〜３月齢、１７０〜２２０ｇ）またはＨａｒｔｌｅ
ｙモルモット（２０日齢、１８０〜２００ｇ）を、イソフルランを用いて麻酔し
、そしてこの乳濁液の３回の注射（各々０．１ｍｌ）を、各々の側腹部に行った
。運動障害の発症を、約９日のうちに観察する。
【０２６８】 候補化合物処置は、８日目（症状の発症の直前）に開始した。化合物を、皮下
に（「ＳＣ」）、経口的に（「ＰＯ」）または腹腔内に（「ＩＰ」）投与した。
用量を、５日間、１日２回、１０ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲で与え、
代表的な用量は、１０〜１００ｍｇ／ｋｇ ＳＣ、１０〜５０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ
、および１０〜１００ｍｇ／ｋｇ ＩＰであった。
【０２６９】 α4β1インテグリンに対する抗体ＧＧ５／３（Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉら、Ｎｅ
ｕｒｏｌｏｇｙ、１９９６、４７：１０５３−１０５９）（これは、症状の発症
を遅延する）を、陽性コントロールとして使用し、そして８日目および１１日目
に、皮下に３ｍｇ／ｋｇで注射した。
【０２７０】 体重および運動障害を、毎日測定した。運動障害を、以下の臨床スコアを用い
て評価した： ０ 変化なし １ 尾の虚弱または麻痺 ２ 後肢の虚弱 ３ 後肢の麻痺 ４ 瀕死または死。
【０２７１】 候補化合物を、この候補化合物が症状の発症を遅延した場合、例えば、２以下
の臨床スコアを生じたかまたはコントロールと比較して体重損失を遅くした場合
に、活性であるとみなした。
【０２７２】 （実施例Ｄ） （喘息モデル） α4β1インテグリンによって媒介される炎症状態としては、例えば、慢性喘息
で生じる、気道応答性亢進および閉塞が挙げられる。以下は、喘息の処置におけ
る使用のための本発明の化合物のインビボ効果を研究するために使用され得る喘
息モデルを記載する。
【０２７３】 Ａｂｒａｈａｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、９３：７７６−７８７（１
９９４）およびＡｂｒａｈａｍら、Ａｍ Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒ
ｅ Ｍｅｄ、１５６：６９６−７０３（１９９７）（これらの両方は、これらの
全体において参考として援用される）によって記載された手順に従って、本発明
の化合物を、エアロゾル中に処方し、そしてＡｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ抗原に対
して過敏性であるヒツジに投与する。初期抗原誘導性気管支応答を減少し、およ
び／または晩期気道応答をブロックする（例えば、抗原誘導性後期応答および気
道応答性亢進（「ＡＨＲ」）に対して防御効果を有する）化合物は、このモデル
において活性であるとみなされる。
【０２７４】 吸入されたＡｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ抗原に対する初期および後期気管支応答
の両方を発症することが示されるアレルギー性ヒツジを使用して、候補化合物の
気道効果を研究する。２％リドカインを用いる鼻通過の表面麻酔の後、バルーン
カテーテルを、一方の外鼻孔を通して、より低い食道へと前進させる。次いで、
この動物を、他方の外鼻孔を通して、ガイドとして可撓性の光ファイバー気管支
鏡を有する、カフを付けた（ｃｕｆｆｅｄ）気管内チューブを用いて挿管する。
【０２７５】 胸腔内圧を、Ａｂｒａｈａｍ（１９９４）に従って評価する。エアロゾル（以
下の処方物を参照のこと）を、ディスポーザブル医療用噴霧器（これは、Ａｎｄ
ｅｒｓｏｎカスケードインパクターを用いて決定されるように３．２μｍの質量
中心空気力学的直径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉ
ａｍｅｔｅｒ）を有するエアロゾルを提供する）を使用して生成させる。この噴
霧器を、ソレノイド弁および圧縮空気（２０ｐｓｉ）の供給源からなる線量計シ
ステムに連結する。この噴霧器の出力を、プラスチックＴ片に指向させ、この一
端を、ピストン呼吸器の吸気部分に連結する。ソレノイド弁を、この呼吸器の吸
気サイクルの始めに１秒間活性化させる。エアロゾルを、５００ｍｌのＶTおよ
び２０呼吸／分の速度で送達する。０．５％重炭酸ナトリウム溶液のみを、コン
トロールとして使用する。
【０２７６】 気管支応答を評価するために、カルバコールに対する累積濃縮−応答曲線を、
Ａｂｒａｈａｍ（１９９４）に従って生成し得る。気管支の生検を、処置の開始
前または開始後、および抗原チャレンジの２４時間後に採取し得る。気管支の生
検を、Ａｂｒａｈａｍ（１９９４）に従って実施し得る。
【０２７７】 肺胞マクロファージのインビトロ接着の研究もまた、Ａｂｒａｈａｍ（１９９
４）に従って実施し得、そして接着細胞の割合を計算する。
【０２７８】 （エアロゾル処方物） ０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水（ｗ／ｖ）中の候補化合物の溶液（濃
度３０．０ｍｇ／ｍＬ）を、以下の手順を使用して調製する。
【０２７９】 （Ａ．０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水ストック溶液の調製；１００．
０ｍＬ）
【０２８０】
【表２】 手順： １．１００ｍＬメスフラスコに０．５ｇ重炭酸ナトリウムを添加する。 ２．約９０．０ｍＬの生理食塩水を添加し、そして溶解するまで超音波処理する
。 ３．生理食塩水を用いて１００．０ｍＬにし、そして徹底的に混合する。
【０２８１】 （Ｂ．３０．０ｍｇ／ｍＬの候補化合物の調製；１０．０ｍＬ）
【０２８２】
【表３】 手順： １．１０．０ｍＬメスフラスコに０．３００ｇの候補化合物を添加する。 ２．約９．７ｍＬの０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水ストック溶液を添加
する。 ３．この候補化合物が完全に溶解するまで超音波処理する。 ４．０．５％重炭酸ナトリウム／生理食塩水ストック溶液を用いて１０．０ｍＬ
にし、そして徹底的に混合する。
【０２８３】 従来の経口処方物を使用して、本発明の化合物は、このモデルにおいて活性で
ある。
【０２８４】 （実施例Ｅ） （同種移植片モデル） 同種移植拒絶（炎症細胞の浸潤に関連する）は、長期間の同種移植片の生存に
対する主要な障壁である。細胞表面接着分子は、インビトロにおける同種抗原認
識を容易にし、そしてインビボにおけるリンパ球密集（ｔｒａｆｆｉｃ）につい
て重大であり得る。以下は、同種移植拒絶の制御における本発明の化合物のイン
ビボ効果を研究するために使用され得るモデルを記載する。
【０２８５】 以下の手順は、Ｃｏｉｔｏら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９８）
６５（６）：６９９−７０６およびＫｏｒｏｍら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉ
ｏｎ（１９９８）６５（６）：８５４−８５９（これらの両方は、これらの全体
において参考として援用される）において記載される。
【０２８６】 ＣｏｉｔｏおよびＫｏｒｏｍに記載される手順に従って、体重約２００〜２５
０ｇの雄性成体ラットを、このモデルにおいて使用する。Ｌｅｗｉｓラットを、
Ｌｅｗｉｓ Ｘ Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラット由来の心臓同種移植片のレシ
ピエントとして使用する。心臓を、標準的な微小血管技術を使用して腹部大脈管
（ａｂｄｏｎｏｍｉｎａｌ ｇｒｅａｔ ｖｅｓｓｅｌ）に移植する。
【０２８７】 候補化合物を、移植の日に開始する７日過程の処置の間、適切な薬学的キャリ
ア中で移植レシピエントに投与する。用量は、１日あたり０．３〜３０ｍｇ／ｋ
ｇの範囲である。コントロールレシピエントは、薬学的キャリアのみを受ける。
【０２８８】 このラットを安楽死させ、そしてこれらの心臓同種移植片を、Ｃｏｉｔｏおよ
びＫｏｒｏｍに記載されるように分析する。
【０２８９】 従来の処方物を使用して、本発明の化合物は、このモデルにおいて活性である
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 25/08 25/08 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/02 37/02 Ｃ０７Ｄ 239/94 Ｃ０７Ｄ 239/94 263/58 263/58 277/82 277/82 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 プレイス， マイケル エイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94086， サニーベイル， ステラ コート 848 (72)発明者 ソーセット， ユージーン ディー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94038， モス ビーチ， ブエナ ビスタ 571 Ｆターム(参考） 4C033 AE03 AE13 AE17 AE20 4C056 CA25 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC39 BC46 BC70 BC84 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA45 ZA59 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式ＩａおよびＩｂの化合物、ならびにそれらの薬学的
    に受容可能な塩であって； 【化１】 ここで、式Ｉａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素原
    子およびＷと一緒になって結合して、縮合環ヘテロアリール基または縮合環複素
    環式基を形成し、該縮合環ヘテロアリール基または縮合環複素環式基は、酸素、
    窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を必要
    に応じて含み； 式Ｉｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素原子および
    Ｗ’と一緒になって結合して、縮合環複素環式基を形成し、該縮合環複素環式基
    は、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のさらなるヘテロ
    原子を必要に応じて含み； そしてさらにここで、式ＩａまたはＩｂの該縮合環ヘテロアリール基または縮
    合環複素環式基は、必要に応じて、置換可能な任意の環原子上で、アルキル、置
    換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボ
    ニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジ
    ノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ア
    ミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリー
    ルオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハ
    ロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボ
    キシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロア
    ルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルへテ
    ロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボ
    キシル置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グア
    ニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、
    置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロ
    アリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロ
    アリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、
    置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘ
    テロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オ
    キシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ア
    ルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ
    ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−
    複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、各Ｒは
    独立して、水素もしくはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−Ｎ
    ＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−
    置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテ
    ロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−
    ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−Ｎ
    ＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲ
    Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリー
    ル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式
    （ここで、Ｒは、水素もしくはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2お
    よび−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで、各Ｒ’は、アルキル、置換アルキル
    、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式お
    よび置換複素環式からなる群より独立して選択される）、モノ−アルキルアミノ
    およびジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アルキル）アミノおよびジ−（置換ア
    ルキル）アミノ、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノ、モノ−置換
    アリールアミノおよびジ−置換アリールアミノ、モノ−ヘテロアリールアミノお
    よびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−置換ヘテロアリールアミノおよびジ−置
    換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素環式アミノおよびジ−複素環式アミノ、モ
    ノ−置換複素環式アミノおよびジ−置換複素環式アミノ、（アルキル、置換アル
    キル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環
    式および置換複素環式から選択される異なる置換基を有する）非対称ジ−置換ア
    ミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）ま
    たはアルキル／置換アルキル基（これは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換ア
    ルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロア
    ルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換ア
    リール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−
    複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式、および−ＳＯ2ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素
    またはアルキルである）で置換される）によりブロックされるアミノ基を有する
    置換アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され； Ｒ3は、以下： （ａ）−（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ35であって、ここで、Ｒ35は、−Ｏ−Ｚ−ＮＲ 36 Ｒ36'および−Ｏ−Ｚ−Ｒ37からなる群より選択され、ここで、Ｒ36およびＲ3 6' は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
    複素環式、置換複素環式からなる群より独立して選択され、そしてここで、Ｒ36 およびＲ36'は結合して、複素環または置換複素環を形成し、Ｒ37は、複素環お
    よび置換複素環からなる群より選択され、そしてＺは、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ
    Ｏ2−からなる群より選択され、 Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリール
    であり、 ｘは、１〜４の整数である、 −（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ35；および （ｂ）Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ1-10アルキル−、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルケニル−
    、およびＡｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルキニル−であって、ここで、Ａｒ1およびＡ
    ｒ2は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、Ｒbから独
    立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；アルキル、アルケ
    ニルおよびアルキニルは、Ｒa'から独立して選択される１〜４個の置換基で必要
    に応じて置換される、 Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ1-10アルキル−、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルケニル−、および
    Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルキニル−、 からなる群より選択され； Ｒ3'は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリ
    ール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ1-10ア
    ルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニ
    ルは、Ｒaから選択された１〜４個の置換基で必要に応じて置換され、そしてア
    リールおよびヘテロアリールは、Ｒbから独立して選択される１〜４個の置換基
    で必要に応じて置換され； Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2、および−ＮＲ4−からな
    る群より選択され； Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、
    アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式およ
    び置換複素環式からなる群より選択されるか、または必要に応じて、Ｒ4とＲ1ま
    たはＲ4とＲ2が、これらが結合する原子と一緒になって結合してヘテロアリール
    、置換ヘテロアリール、複素環式もしくは置換複素環式基を形成し； Ｗは、窒素および炭素からなる群より選択され；そして Ｗ’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）2からなる群よ
    り選択され； Ｘは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケンオキシ、置換ア
    ルケンオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケンオキ
    シ、置換シクロアルケンオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロ
    アリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテ
    ロシクリルオキシおよび−ＮＲ”Ｒ”からなる群より選択され、ここで各Ｒ”は
    独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
    置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され； Ｒaは、Ｃｙ、−ＯＲd、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲd、−ＳＲd、−Ｓ
    （Ｏ）2ＯＲd、−Ｓ（Ｏ）mＮＲdＲe、−ＮＲdＲe、−Ｏ（ＣＲfＲg）nＮＲdＲe 、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−ＣＯ2Ｒd、−ＣＯ2（ＣＲfＲg）nＣＯＮＲdＲe、−ＯＣ（
    Ｏ）Ｒd、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
    ＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＣＲd（Ｎ−ＯＲ e ）、ＣＦ3、および−ＯＣＦ3からなる群より選択され；ここで、Ｃｙは、Ｒcか
    ら独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され； Ｒbは、Ｒa、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリー
    ルＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、Ｃ1-10アルキルからなる群より選択され；
    ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒcから独立し
    て選択される基で必要に応じて置換され； Ｒcは、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、
    アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ3、およびアリールオキシ
    からなる群より選択され； ＲdおよびＲeは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニ
    ル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1-10アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル
    、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒcから独立して選択された１〜４個
    の置換基で必要に応じて置換されるか；またはＲdおよびＲeは、これらが結合す
    る原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される０〜２個
    のさらなるヘテロ原子を含む、５〜７員環の複素環式環を形成し； ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1-10アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1-10アルキルか
    ら独立して選択されるか；またはＲfおよびＲgは、これらが結合する炭素と一緒
    になって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される０〜２個のさらなるヘ
    テロ原子を含む、５〜７員環の環を形成し； Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで
    あり； ｍは、１〜２の整数であり； ｎは、１〜１０の整数である、 化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ3が−（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ35である、請求項１に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ａｒがフェニルであり、そしてｘが１である、請求項２に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｑが−ＮＲ4であり、ここで、Ｒ4が水素であり、そしてＸが
    −ＯＨである、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3'が、水素で
    あり、そしてＲ3が、以下： ３−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＳ（Ｏ）2Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（１’−メチルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、 ４−［（４’−ホルミルオキシピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベン
    ジル、 ４−［（４’−エトキシカルボニルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］
    ベンジル、 ４−［（４’−カルボキシルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジ
    ル、 ４−［（３’−ヒドロキシメチルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
    ンジル、 ４−［（４’−ヒドロキシメチルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
    ンジル、 ４−［（４’−フェニル−１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ
    ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−ピペリドン−１’−イルエチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
    ンジル、 ４−［（ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、 ４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−メチルホモピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、 ４−［（４’−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）
    Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−フェニルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（４’−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−
    １’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）
    Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−アセチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリジン−４−イルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ
    ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＮＨＣ（Ｓ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ
    ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−メタンスルホニルピペラジン−１’−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）ベ
    ンジル、 ４−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１’−イル−Ｃ（
    Ｏ）Ｏ−）ベンジル、 ４−［（モルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−ニトロ−４−［（モルホリン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 （別名、４−［１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
    ］ベンジル）、 ４−［（ピロリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−メチルピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（２’−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−
    ］ベンジル、 ４−［（２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（２’−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル
    ）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（モルホリン−４’−イル）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（２’−（ヒドロキシ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、 ４−［ビス（２’−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベン
    ジル、 ４−［（ＣＨ3ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［２’−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベン
    ジル、 ３−クロロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−クロロ−４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］
    ベンジル、 ３−クロロ−４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル
    ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−クロロ−４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、および ３−フルオロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、からなる群より
    選択される、 化合物。
  6. 【請求項６】 以下の式ＩＩの化合物、およびその薬学的に受容可能な塩で
    あって； 【化２】 ここで、Ｒ3、Ｒ3'、ＱおよびＸは、請求項１に定義されたとおりであり； 環Ａは、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式または置換複素環式
    環を形成し； 環Ｂは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シ
    クロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル
    、複素環式または置換複素環式環を形成する、 化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3が−（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ35である、請求項６に記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】 Ａｒがフェニルであり、そしてｘが１である、請求項７に記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｑが−ＮＲ4であり、ここで、Ｒ4が水素であり、そしてＸが
    −ＯＨである、請求項６に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3'が、水素
    であり、そしてＲ3が、以下： ３−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＳ（Ｏ）2Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（１’−メチルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、 ４−［（４’−ホルミルオキシピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベン
    ジル、 ４−［（４’−エトキシカルボニルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］
    ベンジル、 ４−［（４’−カルボキシルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジ
    ル、 ４−［（３’−ヒドロキシメチルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
    ンジル、 ４−［（４’−ヒドロキシメチルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
    ンジル、 ４−［（４’−フェニル−１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ
    ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−ピペリドン−１’−イルエチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
    ンジル、 ４−［（ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、 ４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−メチルホモピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、 ４−［（４’−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）
    Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−フェニルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（４’−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−
    １’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）
    Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−アセチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリジン−４−イルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ
    ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＮＨＣ（Ｓ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ
    ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−メタンスルホニルピペラジン−１’−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）ベ
    ンジル、 ４−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１’−イル−Ｃ（
    Ｏ）Ｏ−）ベンジル、 ４−［（モルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−ニトロ−４−［（モルホリン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 （別名、４−［１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
    ］ベンジル）、 ４−［（ピロリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−メチルピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（２’−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−
    ］ベンジル、 ４−［（２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（２’−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル
    ）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（モルホリン−４’−イル）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（２’−（ヒドロキシ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、 ４−［ビス（２’−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベン
    ジル、 ４−［（ＣＨ3ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［２’−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベン
    ジル、 ３−クロロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−クロロ−４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］
    ベンジル、 ３−クロロ−４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル
    ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−クロロ−４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、および ３−フルオロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、からなる群より
    選択される、 化合物。
  11. 【請求項１１】 以下の式ＩＩＩａの化合物、およびその薬学的に受容可能
    な塩であって； 【化３】 ここで、Ｒ3、Ｒ3'およびＸは、請求項１に定義されたとおりであり； Ｙは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、＞ＮＲ5または＞Ｎ−Ｓ（
    Ｏ）2Ｒ6であり； Ｒ4'は、水素およびアルキルからなる群より選択され； Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロア
    ルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび
    置換ヘテロアリールからなる群より選択され； Ｒ6は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル
    、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、
    置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択さ
    れ； Ｒ7およびＲ8は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキ
    シ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、ア
    ミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルア
    ミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換
    アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置
    換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボ
    キシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシク
    ロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボ
    キシル置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル置換ヘテロア
    リール、カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、
    置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキ
    ル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル
    、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チ
    オ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環
    式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリール
    オキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリ
    ルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ
    ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−
    ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2
    −置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環
    式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、各Ｒは独立して、水素もしくはアルキルであ
    る）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ
    （Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテ
    ロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環
    式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−Ｎ
    ＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲ
    Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−
    ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式
    、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは、水素もしくはアルキ
    ルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（こ
    こで、各Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロア
    リール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より独立
    して選択される）、モノ−アルキルアミノおよびジ−アルキルアミノ、モノ−（
    置換アルキル）アミノおよびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−アリールアミ
    ノおよびジ−アリールアミノ、モノ−置換アリールアミノおよびジ−置換アリー
    ルアミノ、モノ−ヘテロアリールアミノおよびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ
    −置換ヘテロアリールアミノおよびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素
    環式アミノおよびジ−複素環式アミノ、モノ−置換複素環式アミノおよびジ−置
    換複素環式アミノ、（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテ
    ロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される
    異なる置換基を有する）非対称ジ−置換アミン、ならびに従来のブロック基（例
    えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）またはアルキル／置換アルキル基（これ
    は、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−Ｓ
    Ｏ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキ
    ル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、
    −ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式、
    および−ＳＯ2ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換され
    る）によりブロックされるアミノ基を有する置換アルキル基からなる群より独立
    して選択され； Ｗ”は、窒素または炭素（すなわち、ＣＨ）からなる群より選択される、 化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ3が−（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ35である、請求項１１に記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ａｒがフェニルであり、そしてｘが１である、請求項１２
    に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｑが−ＮＲ4であり、ここで、Ｒ4が水素であり、そしてＸ
    が−ＯＨである、請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3'が、水
    素であり、そしてＲ3が、以下： ３−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＳ（Ｏ）2Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（１’−メチルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、 ４−［（４’−ホルミルオキシピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベン
    ジル、 ４−［（４’−エトキシカルボニルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］
    ベンジル、 ４−［（４’−カルボキシルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジ
    ル、 ４−［（３’−ヒドロキシメチルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
    ンジル、 ４−［（４’−ヒドロキシメチルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
    ンジル、 ４−［（４’−フェニル−１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ
    ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−ピペリドン−１’−イルエチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
    ンジル、 ４−［（ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、 ４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−メチルホモピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、 ４−［（４’−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）
    Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−フェニルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（４’−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−
    １’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）
    Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−アセチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリジン−４−イルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ
    ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＮＨＣ（Ｓ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ
    ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−メタンスルホニルピペラジン−１’−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）ベ
    ンジル、 ４−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１’−イル−Ｃ（
    Ｏ）Ｏ−）ベンジル、 ４−［（モルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−ニトロ−４−［（モルホリン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 （別名、４−［１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
    ］ベンジル）、 ４−［（ピロリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−メチルピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（２’−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−
    ］ベンジル、 ４−［（２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（２’−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル
    ）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（モルホリン−４’−イル）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（２’−（ヒドロキシ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、 ４−［ビス（２’−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベン
    ジル、 ４−［（ＣＨ3ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［２’−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベン
    ジル、 ３−クロロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−クロロ−４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］
    ベンジル、 ３−クロロ−４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル
    ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−クロロ−４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、および ３−フルオロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、からなる群より
    選択される、 化合物。
  16. 【請求項１６】 以下の式ＩＩＩｂの化合物、およびその薬学的に受容可能
    な塩であって； 【化４】 ここで、Ｒ4'、Ｒ7、Ｒ8、Ｗ”、ＸおよびＹは、請求項１１に定義されたとお
    りであり； Ｒ9は、−Ｏ−Ｚ−ＮＲ11Ｒ11'および−Ｏ−Ｚ−Ｒ12からなる群より選択され
    、ここで、Ｒ11およびＲ11'は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキ
    ル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式
    、置換複素環式からなる群より独立して選択され、そしてここで、Ｒ11およびＲ 11' は結合して、複素環または置換複素環を形成し、Ｒ12は、複素環および置換
    複素環からなる群より選択され、そしてＺは、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ2−か
    らなる群より選択され、 ｘは、１〜４の整数である、 化合物。
  17. 【請求項１７】 以下の式ＩＩＩｃの化合物、およびその薬学的に受容可能
    な塩であって； 【化５】 ここで、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ7、Ｒ8およびＸは、請求項１１に定義されたと
    おりであり；そして Ｒ10は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシ
    ル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、
    アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、ア
    ミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール
    、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリー
    ルオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、
    カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキ
    ル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置
    換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、
    カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換シク
    ロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換
    チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チ
    オシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環
    式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換
    複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、
    置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ
    、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−ア
    ルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ
    ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘ
    テロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−Ｏ
    ＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、各Ｒは独立して、水素もしくはアルキルである）、−
    ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2
    −アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリー
    ル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−Ｎ
    ＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ
    ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ） 2 −ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（
    Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲ
    Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環式（ここで、Ｒは、水素もしくはアルキルである
    ）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’］2および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで、各
    Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
    置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択
    される）、モノ−アルキルアミノおよびジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アル
    キル）アミノおよびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−アリールアミノおよび
    ジ−アリールアミノ、モノ−置換アリールアミノおよびジ−置換アリールアミノ
    、モノ−ヘテロアリールアミノおよびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−置換ヘ
    テロアリールアミノおよびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素環式アミ
    ノおよびジ−複素環式アミノ、モノ−置換複素環式アミノおよびジ−置換複素環
    式アミノ、（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
    ル、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される異なる置
    換基を有する）非対称ジ−置換アミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂ
    ｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）またはアルキル／置換アルキル基（これは、−Ｓ
    Ｏ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換
    アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ 2 −アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置
    換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式、および−ＳＯ 2 ＮＲＲ（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）で置換される）によりブ
    ロックされるアミノ基を有する置換アルキル基からなる群より選択される、 化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ3が−（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ35である、請求項１７に記
    載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ａｒがフェニルであり、そしてｘが１である、請求項１８
    に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｑが−ＮＲ4であり、ここで、Ｒ4が水素であり、そしてＸ
    が−ＯＨである、請求項１９に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 請求項１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3'が、水
    素であり、そしてＲ3が、以下： ３−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ＣＨ3）2ＮＳ（Ｏ）2Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（ピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（１’−メチルピペリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−ヒドロキシピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、 ４−［（４’−ホルミルオキシピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベン
    ジル、 ４−［（４’−エトキシカルボニルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］
    ベンジル、 ４−［（４’−カルボキシルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジ
    ル、 ４−［（３’−ヒドロキシメチルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
    ンジル、 ４−［（４’−ヒドロキシメチルピペリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
    ンジル、 ４−［（４’−フェニル−１’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ
    ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−ピペリドン−１’−イルエチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベ
    ンジル、 ４−［（ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（１’−Ｂｏｃ−ピペラジン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、 ４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−メチルホモピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、 ４−［（４’−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）
    Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−フェニルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（４’−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−
    １’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）
    Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−アセチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（４’−（ピリジン−４−イルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）
    Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ
    ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−（フェニルＮＨＣ（Ｓ）−）ピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ
    ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（４’−メタンスルホニルピペラジン−１’−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）ベ
    ンジル、 ４−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１’−イル−Ｃ（
    Ｏ）Ｏ−）ベンジル、 ４−［（モルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−ニトロ−４−［（モルホリン−４’−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 （別名、４−［１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
    ］ベンジル）、 ４−［（ピロリジン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−メチルピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（２’−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−
    ］ベンジル、 ４−［（２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（２’−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル
    ）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（モルホリン−４’−イル）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ
    −］ベンジル、 ４−［（２’−（ヒドロキシ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、 ４−［ビス（２’−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［（２’−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ3）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベン
    ジル、 ４−［（ＣＨ3ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ４−［２’−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベン
    ジル、 ３−クロロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−クロロ−４−［（４’−メチルピペラジン−１’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］
    ベンジル、 ３−クロロ−４−［（４’−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１’−イル
    ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、 ３−クロロ−４−［（チオモルホリン−４’−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル
    、および ３−フルオロ−４−［（ＣＨ3）2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジル、からなる群より
    選択される、 化合物。
  22. 【請求項２２】 以下の式ＩＶａおよびＩＶｂの化合物、ならびにそれらの
    薬学的に受容可能な塩であって； 【化６】 ここで、式ＩＶａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素
    原子およびＷと一緒になって結合して、縮合環ヘテロアリール基または縮合環複
    素環式基を形成し、該縮合環ヘテロアリール基または縮合環複素環式基は、酸素
    、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を必
    要に応じて含み； 式ＩＶｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素原子およ
    びＷ’と一緒になって結合して、縮合環複素環式基を形成し、該縮合環複素環式
    基は、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のさらなるヘテ
    ロ原子を必要に応じて含み； そしてさらにここで、式ＩＶａまたはＩＶｂの該縮合環ヘテロアリール基また
    は縮合環複素環式基は、必要に応じて、置換可能な任意の環原子上で、アルキル
    、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカ
    ルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオア
    ミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ
    、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換ア
    リールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ
    、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カ
    ルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シク
    ロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシル
    へテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カ
    ルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、
    グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリー
    ル、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘ
    テロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘ
    テロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキ
    シ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ
    、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ
    、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置
    換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ
    （Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ） 2 −複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、各
    Ｒは独立して、水素もしくはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、
    −ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ） 2 −置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換
    ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式
    、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、
    −ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−
    ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロア
    リール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素
    環式（ここで、Ｒは、水素もしくはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’
    ］2および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで、各Ｒ’は、アルキル、置換ア
    ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素
    環式および置換複素環式からなる群より独立して選択される）、モノ−アルキル
    アミノおよびジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アルキル）アミノおよびジ−（
    置換アルキル）アミノ、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノ、モノ
    −置換アリールアミノおよびジ−置換アリールアミノ、モノ−ヘテロアリールア
    ミノおよびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−置換ヘテロアリールアミノおよび
    ジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素環式アミノおよびジ−複素環式アミ
    ノ、モノ−置換複素環式アミノおよびジ−置換複素環式アミノ、（アルキル、置
    換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
    複素環式および置換複素環式から選択される異なる置換基を有する）非対称ジ−
    置換アミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルな
    ど）またはアルキル／置換アルキル基（これは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−
    置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シ
    クロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−
    置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−Ｓ
    Ｏ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式、および−ＳＯ2ＮＲＲ（ここで、Ｒは
    、水素またはアルキルである）で置換される）によりブロックされるアミノ基を
    有する置換アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され； Ｒ13は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃｙ、およびＣｙ−Ｃ1-10アルキルからなる
    群より選択され、ここで、アルキルは、必要に応じて、Ｒaから独立して選択さ
    れる１〜４個の置換基で置換され；そしてＣｙは、必要に応じて、Ｒbから独立
    して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒ14は、以下： （ａ）−（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ35であって、ここで、Ｒ35は、−Ｏ−Ｚ−ＮＲ 36 Ｒ36'および−Ｏ−Ｚ−Ｒ37からなる群より選択され、ここで、Ｒ36およびＲ3 6' は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
    複素環式、置換複素環式からなる群より独立して選択され、そしてここで、Ｒ36 およびＲ36'は結合して、複素環または置換複素環を形成し、Ｒ37は、複素環お
    よび置換複素環からなる群より選択され、そしてＺは、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ
    Ｏ2−からなる群より選択され、 Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリール
    であり、 ｘは、１〜４の整数である、 −（ＣＨ2）x−Ａｒ−Ｒ35；および （ｂ）Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ1-10アルキル−、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルケニル−
    、およびＡｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルキニル−であって、ここで、Ａｒ1およびＡ
    ｒ2は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、Ｒbから独
    立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；アルキル、アルケ
    ニルおよびアルキニルは、Ｒa'から独立して選択される１〜４個の置換基で必要
    に応じて置換される、 Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ1-10アルキル−、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルケニル−、および
    Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルキニル−、 からなる群より選択され； Ｒ15は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリ
    ール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ1-10ア
    ルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニ
    ルは、Ｒaから選択された１〜４個の置換基で必要に応じて置換され、そしてア
    リールおよびヘテロアリールは、Ｒbから独立して選択される１〜４個の置換基
    で必要に応じて置換され； Ｒaは、Ｃｙ、−ＯＲd、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＲd、−ＳＲd、−Ｓ
    （Ｏ）2ＯＲd、−Ｓ（Ｏ）mＮＲdＲe、−ＮＲdＲe、−Ｏ（ＣＲfＲg）nＮＲdＲe 、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−ＣＯ2Ｒd、−ＣＯ2（ＣＲfＲg）nＣＯＮＲdＲe、−ＯＣ（
    Ｏ）Ｒd、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
    ＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＮＲdＲe、−ＣＲd（Ｎ−ＯＲ e ）、ＣＦ3、および−ＯＣＦ3からなる群より選択され；ここで、Ｃｙは、Ｒcか
    ら独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され； Ｒbは、Ｒa、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリー
    ルＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、Ｃ1-10アルキルからなる群より選択され；
    ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒcから独立し
    て選択される置換基で必要に応じて置換され； Ｒcは、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、
    アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ3、およびアリールオキシ
    からなる群より選択され； ＲdおよびＲeは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニ
    ル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1-10アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル
    、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒcから独立して選択された１〜４個
    の置換基で必要に応じて置換されるか；またはＲdおよびＲeは、これらが結合す
    る原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される０〜２個
    のさらなるヘテロ原子を含む、５〜７員環の複素環式環を形成し； ＲfおよびＲgは、水素、Ｃ1-10アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1-10アルキルか
    ら独立して選択されるか；またはＲfおよびＲgは、これらが結合する炭素と一緒
    になって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される０〜２個のさらなるヘ
    テロ原子を含む、５〜７員環の環を形成し； Ｒhは、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、シア
    ノ、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1- 10 アルキル、および−ＳＯ2Ｒiからなる群より選択され；ここで、アルキル、ア
    ルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Ｒaから独立して選択される１
    〜４個の置換基で置換され；そしてアリールおよびヘテロアリールは、各々必要
    に応じて、Ｒbから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され； Ｒiは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、およびアリ
    ールからなる群より選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよ
    びアリールは、各々必要に応じて、Ｒcから独立して選択される１〜４個の置換
    基で置換され； Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで
    あり； ｍは、１〜２の整数であり； ｎは、１〜１０の整数であり； Ｗは、窒素および炭素からなる群より選択され；そして Ｗ’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）2からなる群よ
    り選択され； Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd）（ＯＲe）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒd ）（ＯＲe）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲdＲh、および−５−テトラゾ
    リルからなる群より選択される、 化合物。
  23. 【請求項２３】 以下の式Ｖａの化合物、およびその薬学的に受容可能な塩
    であって； 【化７】 ここで、Ｗ”、Ｙ、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＸ’は、請求項１１お
    よび請求項２２に定義されたとおりである、 化合物。
  24. 【請求項２４】 以下の式Ｖｂの化合物、およびその薬学的に受容可能な塩
    であって； 【化８】 ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＸ’は、請求項２３に定義
    されたとおりである、 化合物。
  25. 【請求項２５】 以下の式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物、ならびにそれらの
    薬学的に受容可能な塩であって； 【化９】 ここで、式ＶＩａにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素
    原子およびＷと一緒になって結合して、縮合環ヘテロアリール基または縮合環複
    素環式基を形成し、該縮合環ヘテロアリール基または縮合環複素環式基は、酸素
    、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を必
    要に応じて含み； 式ＶＩｂにおいて、Ｒ1およびＲ2は、これらがそれぞれ結合する炭素原子およ
    びＷ’と一緒になって結合して、縮合環複素環式基を形成し、該縮合環複素環式
    基は、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３個のさらなるヘテ
    ロ原子を必要に応じて含み； そしてさらにここで、式ＶＩａまたはＶＩｂの該縮合環ヘテロアリール基また
    は縮合環複素環式基は、必要に応じて、置換可能な任意の環原子上で、アルキル
    、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカ
    ルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオア
    ミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ
    、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換ア
    リールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ
    、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カ
    ルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シク
    ロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシル
    へテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カ
    ルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、
    グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリー
    ル、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘ
    テロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘ
    テロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキ
    シ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ
    、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ
    、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置
    換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ
    （Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ） 2 −複素環式、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環式、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（ここで、各
    Ｒは独立して、水素もしくはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、
    −ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ） 2 −置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換
    ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環式
    、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、
    −ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−
    ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロア
    リール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環式、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素
    環式（ここで、Ｒは、水素もしくはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−Ｒ’
    ］2および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ’］2（ここで、各Ｒ’は、アルキル、置換ア
    ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素
    環式および置換複素環式からなる群より独立して選択される）、モノ−アルキル
    アミノおよびジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アルキル）アミノおよびジ−（
    置換アルキル）アミノ、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノ、モノ
    −置換アリールアミノおよびジ−置換アリールアミノ、モノ−ヘテロアリールア
    ミノおよびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−置換ヘテロアリールアミノおよび
    ジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−複素環式アミノおよびジ−複素環式アミ
    ノ、モノ−置換複素環式アミノおよびジ−置換複素環式アミノ、（アルキル、置
    換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、
    複素環式および置換複素環式から選択される異なる置換基を有する）非対称ジ−
    置換アミン、ならびに従来のブロック基（例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルな
    ど）またはアルキル／置換アルキル基（これは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−
    置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シ
    クロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−
    置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−Ｓ
    Ｏ2−複素環式、−ＳＯ2−置換複素環式、および−ＳＯ2ＮＲＲ（ここで、Ｒは
    、水素またはアルキルである）で置換される）によりブロックされるアミノ基を
    有する置換アルキル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され； Ｒ23は、水素、Ｒa'から独立して選択された１〜４個の置換基で必要に応じて
    置換されたＣ1-10アルキルおよびＲb'から独立して選択された１〜４個の置換基
    で必要に応じて置換されたＣｙからなる群より選択され； Ｒ24は、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ1-10アルキル、Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルケニル、
    Ａｒ1−Ａｒ2−Ｃ2-10アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ａｒ1およ
    びＡｒ2は独立してアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、Ｒb'か
    ら独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；アルキル、ア
    ルケニルおよびアルキニルは、Ｒa'から独立して選択される１〜４個の置換基で
    必要に応じて置換され； Ｒ25は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリ
    ール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ1-10ア
    ルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニ
    ルは、Ｒa'から選択された１〜４個の置換基で必要に応じて置換され、そしてア
    リールおよびヘテロアリールは、Ｒb'から独立して選択される１〜４個の置換基
    で必要に応じて置換され； Ｒa'は、Ｃｙ、−ＯＲd'、−ＮＯ2、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd'、−ＳＲd' 、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲd'、−Ｓ（Ｏ）mＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｒe'、−Ｏ（ＣＲf'Ｒ g' ）nＮＲd'Ｒe'、−Ｃ（Ｏ）Ｒd'、−ＣＯ2Ｒd'、−ＣＯ2（ＣＲf'Ｒg'）nＣＯ
    ＮＲd'Ｒe'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒd'、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｃ（
    Ｏ）Ｒe'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲd'Ｒe'、−ＮＲd'Ｃ（Ｏ）ＯＲe'、−ＮＲd'Ｃ（Ｏ
    ）ＮＲd'Ｒe'、−ＣＲd'（Ｎ−ＯＲe'）、ＣＦ3および−ＯＣＦ3からなる群より
    選択され； ここで、Ｃｙは、Ｒc'から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じ
    て置換され； Ｒb'は、Ｒa'、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリ
    ールＣ1-10アルキル、ヘテロアリールＣ1-10アルキルからなる群より選択され、 ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒc'から独立
    して選択される基で必要に応じて置換され； Ｒc'は、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、
    アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ3およびアリールオキシか
    らなる群より選択され； Ｒd'およびＲe'は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキ
    ニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1-10アルキルから独立して選択され、ここで、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒc'から独立して選択される１〜４
    個の置換基で必要に応じて置換されるか；またはＲd'およびＲe'は、それらが結
    合している原子と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２
    個のさらなるヘテロ原子を含む５〜７員環の複素環式環を形成し； Ｒf'およびＲg'は、水素、Ｃ1-10アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ1-10アルキル
    から独立して選択されるか；またはＲf'およびＲg'は、それらが結合している炭
    素と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０〜２個のヘテロ原
    子を含む５〜７員環の環を形成し； Ｒh'は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、シア
    ノ、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1- 10 アルキルまたは−ＳＯ2Ｒi'からなる群より選択され； ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒa'から独立して選択さ
    れる１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；そしてアリールおよびヘテロア
    リールは各々、Ｒb'から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置
    換され； Ｒi'は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニルおよびアリー
    ルからなる群より選択され； ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは各々、Ｒc'から
    独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され； Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで
    あり； Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd'、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲd'）（ＯＲe'）、−Ｐ（Ｏ）（
    Ｒd'）（ＯＲe'）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd'、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd'Ｒh'、および−５−
    テトラゾリルからなる群より選択され； ｍは、１〜２の整数であり； ｎは、１〜１０の整数である、 化合物。
  26. 【請求項２６】 以下の式ＶＩＩａの化合物、およびその薬学的に受容可能
    な塩であって； 【化１０】 ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｗ”、Ｙは、請求項１１および請求項
    ２５に定義されたとおりであり、そしてＸ”は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd'、−Ｐ（Ｏ）
    （ＯＲd'）（ＯＲe'）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒd'）（ＯＲe'）、−Ｓ（Ｏ）mＯＲd'、
    −Ｃ（Ｏ）ＮＲd'Ｒh'および−５−テトラゾリルからなる群より選択される、 化合物。
  27. 【請求項２７】 以下の式ＶＩＩｂの化合物、およびその薬学的に受容可能
    な塩であって； 【化１１】 ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25およびＸ”は、請求項２６に定義
    されたとおりである、 化合物。
  28. 【請求項２８】 以下からなる群より選択される化合物、およびその薬学的
    に受容可能な塩： Ｎ−［１−（エトキシカルボニルメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］−
    Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブ
    チルエステル、 Ｎ−［１−（エトキシカルボニルメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］−
    Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（ベンゾキサゾール−２−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
    ルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、 Ｎ−（ベンゾキサゾール−２−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
    ルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
    ルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、 Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミ
    ルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−（２−シクロヘキシルキナゾール−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
    チルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、 Ｎ−（２−シクロヘキシルキナゾール−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
    チルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、 Ｎ−［２−（ピペリド−１−イル）キナゾール−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，
    Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、 Ｎ−［２−（ピペリド−１−イル）キナゾール−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，
    Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン。
  29. 【請求項２９】 生物学的サンプル中のＶＬＡ−４を結合するための方法で
    あって、該方法は、該生物学的サンプルに請求項１〜２８に記載の化合物を、該
    化合物がＶＬＡ−４に結合する条件下で接触させる工程を包含する、方法。
  30. 【請求項３０】 薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項１
    〜２８に記載の１以上の化合物を含む、薬学的組成物。
  31. 【請求項３１】 ＶＬＡ−４によって媒介される患者における炎症性疾患を
    処置するための方法であって、該方法は、該患者に請求項３０に記載の薬学的組
    成物を投与する工程を包含する、方法。
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