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JP2001512136A - Ｖｌａ−４により仲介される白血球接着を抑制する化合物 - Google Patents

Ｖｌａ−４により仲介される白血球接着を抑制する化合物

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JP2001512136A
JP2001512136A JP2000505188A JP2000505188A JP2001512136A JP 2001512136 A JP2001512136 A JP 2001512136A JP 2000505188 A JP2000505188 A JP 2000505188A JP 2000505188 A JP2000505188 A JP 2000505188A JP 2001512136 A JP2001512136 A JP 2001512136A
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JP
Japan
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alkyl
aryl
heteroaryl
heterocycle
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Withdrawn
Application number
JP2000505188A
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English (en)
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マイケル・エス・ダッペン
ダレン・ビー・ドレッセン
フランシーヌ・エス・グラント
マイケル・エー・プレイス
シンシア・ワイ・ロビンソン
ディミトリオス・サランタキス
ユージン・ディ・ソーセット
Original Assignee
エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド
アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド, アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレーション filed Critical エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 ＶＬＡ−４に結合する化合物が記載されている。これらの一部の化合物は、白血球接着、特にＶＬＡ−４によって媒介された白血球接着も阻害する。これらの化合物は、ヒトのような哺乳動物の、ぜん息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、エイズ痴呆、糖尿病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、組織片移植、腫瘍転移および心筋虚血のような炎症性疾患の治療に使用することができる。この化合物は、多発性硬化症のような炎症性脳疾患の治療のために投与することもできる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
関連出願のクロス・リファレンス 本出願は、そのまま出典明示することにより本明細書の一部とされる、１９９
７年７月３１日に出願された米国特許出願第０８/９０４,４１７号から３７C.F.
R.§１.５３(c)(２)(i)によって転用される米国仮出願第６０/ , の 利益を主張するものである。 本発明は、白血球の付着、特にＶＬＡ−４により媒介される白血球の付着を阻
害する化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
参照文献 以下の刊行物、特許および特許出願は、本出願中に上付の数字で引用される。 １ Hemler および Takada, １９８９年８月３０日公開の欧州特許出願公報第３
３０５０６号 ２ Elicesら, Cell, ６０:５７７-５８４ (１９９０) ３ Springer, Nature, ３４６:４２５-４３４ (１９９０) ４ Osborn, Cell, ６２:３-６ (１９９０) ５ Vedderら, Surgery, １０６:５０９ (１９８９) ６ Pretolaniら, J. Exp. Med., １８０:７９５ (１９９４) ７ Abrahamら, J. Clin. Invest., ９３:７７６ (１９９４) ８ Mulliganら, J. Immunology, １５０:２４０７ (１９９３) ９ Cybulskyら, Science, ２５１:７８８ (１９９１) １０ Liら, Arterioscler, Thromb., １３:１９７ (１９９３) １１ Sassevilleら, Am. J. Path., １４４:２７ (１９９４) １２ Yangら, Proc. Nat. Acad. Science (USA), ９０:１０４９４ (１９９３) １３ Burklyら, Diabetes, ４３:５２９ (１９９４) １４ Baronら, J. Clin. Invest., ９３:１７００ (１９９４) １５ Hamannら, J. Immunology, １５２:３２３８ (１９９４) １６ Yednockら, Nature, ３５６:６３ (１９９２) １７ Baronら, J. Exp. Med., １７７:５７ (１９９３) １８ van Dinther-Janssenら, J. Immunology, １４７:４２０７ (１９９１) １９ van Dinther-Janssenら, Annals. Rheumatic Dis., ５２:６７２ (１９９ ３) ２０ Elicesら, J. Clin. Invest., ９３:４０５ (１９９４) ２１ Postigoら, J. Clin. Invest., ８９:１４４５ (１９９１) ２２ Paulら, Transpl. Proceed., ２５:８１３ (１９９３) ２３ Okarharaら., Can. Res., ５４:３２３３ (１９９４) ２４ Paavonenら, Int. J. Can., ５８:２９８ (１９９４) ２５ Schadendorfら, J. Path., １７０:４２９ (１９９３) ２６ Baoら, Diff., ５２:２３９ (１９９３) ２７ Lauriら, British J. Cancer, ６８:８６３ (１９９３) ２８ Kawaguchiら, Japanese J. Cancer Res., ８３:１３０４ (１９９２) ２９ Koganら, １９９６年４月２３日発表の米国特許第５,５１０,３３２号 ３０ 国際特許出願公報第WO ９６/０１６４４号 前記の刊行物、特許および特許出願はすべて、それぞれ個々の刊行物、特許お
よび特許出願が特に、また個々に出典明示してそのまま組み入れられることが示
されていたとしても同じ程度で出典明示することによりそのまま本明細書の一部
とされる。
【０００３】 最初にHemlerおよびTakada1によって同定されたＶＬＡ−４(α４β１インテグ
リンおよびＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９とも呼ばれる)は、細胞表面受容体のβ１イン テグリンファミリーのメンバーであり、その各々は２つのサブユニット、α鎖と
β鎖を含んでなっている。ＶＬＡ−４はα４鎖とβ１鎖を含んでいる。少なくと
も９つのβ１インテグリンがあり、すべて同じβ１鎖を共有し、各々異なるα鎖
を有している。これら９つのレセプターはすべて、フィブロネクチン、ラミニン
、およびコラーゲンなどの種々の細胞マトリックス分子の補体と結合する。ＶＬ
Ａ−４は例えば、フィブロネクチンと結合する。ＶＬＡ−４はまた、内皮および
その他の細胞によって発現される非マトリックス分子とも結合する。これらの非
マトリックス分子としては、サイトカインによって活性化されるヒト臍帯血管内
皮培養細胞で発現されるＶＣＡＭ−１が挙げられる。異なるＶＬＡ−４のエピト
ープがフィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１結合活性にあずかっており、各々の
活性は独立して阻害されることが示されている2。
【０００４】 ＶＬＡ−４およびその他の細胞表面受容体によって媒介される細胞間付着はい
くつかの炎症応答が伴う。損傷部位またはその他の炎症刺激部位では、活性化さ
れた血管の内皮細胞が白血球に付着性がある分子を発現する。白血球の内皮細胞
への付着機構は、ある部分、白血球上の細胞表面受容体の、対応する内皮細胞の
細胞表面分子での認識およびそれへの結合を伴う。ひとたび結合すれば、白血球
は血管壁を通って損傷部位へと進入し、化学伝達物質を放出して感染と闘う。免
疫系の付着性受容体の概論は、例えば、Springer3およびOsborn4を参照。
【０００５】 実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)、多発性硬化症(MS)および髄膜炎などの炎症性 脳障害は、中枢神経系障害の例であり、そこでは内皮／白血球付着機構により、
健常な脳組織が破壊されてしまう。これらの炎症性疾患患者では、多数の白血球
が血液脳関門(BBB)を通り抜けて移動する。この白血球は、広範な組織の損傷を 引き起こす有毒な伝達物質を放出し、その結果、神経の伝導が損なわれ、麻痺が
起こる。
【０００６】 他の器官系では、組織の損傷はまた付着機構を介して起こり、その結果、白血
球の移動または活性化される。例えば、心組織に対する心筋性虚血の後の最初の
発作は、なおさらなる発作を引き起こす損傷組織への白血球の流入によってさら
に悪化される可能性があることが示されている(Vedderら5)。付着機構によって 媒介されるその他の炎症症状の例としては、喘息6-8、アルツハイマー病、アテ ローム性動脈硬化症9-10、エイズ性痴呆症11、糖尿病12-14(急性若年性糖尿病を
含む)、炎症性内蔵疾患15(潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、多発性硬化 症16-17、リウマチ性関節炎、組織移植22、腫瘍転移23-28、髄膜炎、脳炎、発作
、およびその他の脳の損傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋性虚
血および成人性呼吸障害症候群で起こるものなど急性白血球介在性肺損傷が挙げ
られる。
【０００７】 前記の概論では、ＶＬＡ−４を含有する生物学的サンプルにおいてＶＬＡ−４
レベルを測定する検定が、ＶＬＡ−４介在性の症状を診断するために有用である
。さらに、このように白血球の付着についての理解に有利であるにもかかわらず
、この技術は最近になってやっと炎症性脳疾患およびその他の炎症性症状の治療
における付着阻害剤の使用に取り組んだ29,30。本発明はこれらの、またその他 の要求に取り組むものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明は、ＶＬＡ−４と結合する化合物を提供する。かかる化合物は、例えば
、サンプル中におけるＶＬＡ−４の存在を検定するため、および、ＶＬＡ−４に
よって媒介される細胞付着、例えばVCAM-１とＶＬＡ−４との結合を阻害するた めの医薬組成物において使用できる。本発明の化合物は、約１５μM以下のIC50 で示される(下記実施例４６で測定)、ＶＬＡ−４に対する結合親和性を有してお
り、この化合物は下記の式Ｉに定義される。
【０００９】
【化３】
【００１０】 上記式中、 Ｒ1はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、 置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリ
ールからなる群より選択され； Ｒ2は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル 、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、
置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され
，Ｒ1及びＲ2がＲ2に結合した窒素原子及びＲ1に結合したSO2基と共に複素環基 または置換複素環基を形成可能であり； Ｒ3が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル 、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置
換複素環からなる群より選択され、；Ｒ2及びＲ3がＲ2に結合した窒素原子及び Ｒ3に結合した炭素原子と共に不飽和複素環基または不飽和置換複素環基を形成 し； Ａｒはアリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールで
あり、 ｘは１から４の整数であり； Ｑは-Ｃ（Ｘ）ＮＲ7-であって、Ｒ7は水素及びアルキルからなる群より選択さ
れ； Ｘは酸素及び硫黄からなる群より選択され； Ｒ5は-ＣＨ2Ｘ-であって、Ｘが水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル
、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキ
シル、カルボキシルアルキル、カルボキシ置換アルキル、カルボキシル-シクロ アルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボ キシル-置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換へテロ アリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置
換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリー
ルオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、複素環及び置換複素環からなる群より選択される。
【００１１】 また、さらに下記の条件を満たす。 Ａ．Ｒ5は-（ＣＨ2）x-Ａｒ-Ｒ5'ではないものとするが、式中、Ｒ5'は-Ｏ-Ｚ
-ＮＲ8Ｒ8'または-Ｏ-Ｚ-Ｒ12であり、Ｒ8及びＲ8'は個別に水素、アルキル、置
換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環からな
る群より選択され、Ｒ8及びＲ8'は結合して複素環または置換複素環を形成し、 Ｒ12は素環及び置換複素環からなる群より選択され、Ｚは-Ｃ（Ｏ）-及び-ＳＯ2 -からなる群より選択され、 Arはアリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであ
り、 ｘは１から４の整数である。 Ｂ．Ｒ5は-（ＣＨ2）x-Ａｒ-Ｒ5'ではないものとするが、式中、Ｒ5'は-ＮＲ1 2 Ｃ（Ｚ’）ＮＲ8Ｒ8'または-ＮＲ12Ｃ（Ｚ’）Ｒ13であり、Ｚ’は酸素、硫黄 及びＮＲ12からなる群より選択され、Ｒ12は水素、アルキル及びアリールからな
る群より選択され、Ｒ8及びＲ8'が個別に水素、アルキル、置換アルキル、アリ ール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素
環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｚ’が酸
素である場合は、Ｒ8及びＲ8'の少なくともいずれかが置換アルキル、シクロア ルキル、置換シクロアルキル、モルホリノ及びチオモルホリノ以外の飽和複素環
、置換複素環であり、あるいはＲ8及びＲ8'が結合してモルホリノ及びチオモル ホリノ以外の飽和複素環、飽和置換複素環または飽和／不飽和の複素環でアルコ
キシカルボニル置換基で置換されたアミノ基を有するものを形成可能であること
を条件とし、さらに、Ｚ’が硫黄である場合には、Ｒ8及びＲ8'の少なくともい ずれかがアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール以
外の基であり、Ｒ13がモルホリノ及びチオモルホリノ以外の置換複素環及び飽和
複素環、置換複素環からなる群より選択されることを条件とし、 Arがアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであ
り、 ｘが１から４の整数である。
【００１２】 Ｃ．Ｒ5が-ＡＬＫ-Ｘ’ではないものとし、式中ＡＬＫは炭素原子１から１０ のアルキル基であり、その結合する炭素原子にメチレン基（-ＣＨ2-）を介して 結合しており；Ｘ’が置換アルキルカルボニルアミノ、置換アルケニルカルボニ
ルアミノ、置換アルキニルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ
、置換ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アシル、アシルオキシ、アミノカルボ
ニルオキシ、アシルアミノ、オキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、
置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカ
ルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘ
テロアリールオキシカルボニル、置換ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロ
シクリルオキシカルボニル、置換ヘテロシクリルオキシカルボニル、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、飽和複素環、置換飽和複素環、置換アルコキシ、置
換アルケノキシ、置換アルキノキシ、ヘテロシクリロキシ、置換ヘテロシクロキ
シ、置換チオアルキル、置換チオアルケニル、置換チオアルキニル、アミノカル
ボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、グアニジノ、アミジノ、アルキル
アミジノ、チオアミジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-ＯＳ（Ｏ）2-アルキル 、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-シクロアルキル、-ＯＳ（Ｏ）2- 置換シクロアルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アリール、- ＯＳ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ） 2 -複素環、-ＯＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＯＳＯ2-ＮＲＲ、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アル キル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-シクロアルキル、-ＮＲ Ｓ（Ｏ）2-置換シクロアルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置
換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリ
ール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2- ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-シ クロアルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換シクロアルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-Ｎ Ｒ-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-ヘテ ロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-
複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換複素環であって、Ｒが水素またはアルキル、
-Ｓ（Ｏ）2-アルキル、-Ｓ（Ｏ）2-置換アルキル、-Ｓ（Ｏ）2-アリール、-Ｓ（
Ｏ）2-置換アリール、-Ｓ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-Ｓ（Ｏ）2-置換ヘテロ
アリール、-Ｓ（Ｏ）2-複素環、-Ｓ（Ｏ）2-置換複素環、モノ-及びジ-（置換ア
ルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（アルキル、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（アリー
ル、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（置換アリール、置換アルキル）アミノ、 Ｎ，Ｎ-（ヘテロアリール、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（置換ヘテロアリー
ル、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（複素環、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-
Ｎ，Ｎ-（置換複素環、置換アルキル）アミノ、モノ-及びジ-（複素環）アミノ 、モノ-及びジ-（置換複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（アルキル、複素環）アミノ、 Ｎ，Ｎ-（アルキル、置換複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（アリール、複素環）アミノ
、Ｎ，Ｎ-（置換アリール、複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（アリール、置換複素環）
アミノ、Ｎ，Ｎ-（置換アリール、置換複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（ヘテロアリー
ル、複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（ヘテロアリール、置換複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-
（置換ヘテロアリール、複素環）アミノ、及びＮ，Ｎ-（置換ヘテロアリール、 置換複素環）アミノからなる群より選択される。
【００１３】 Ｄ．Ｒ5は-（ＣＨ2）x-Ａｒ-Ｒ5&qoutではないものとするが、式中、Ｒ5&qout が下記（a）から（t）： （a）置換アルキルカルボニルアミノであって、置換アルキル部分における少な くとも一の置換基がアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオ
カルボニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、アミジノ、アルキルア
ミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカ
ルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキ
シ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルア
ルキル、カルボキシル-置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキ
シル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール 、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル-置換ヘテロアリール、カルボキ シル複素環、カルボキシル-置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル 、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキ
ル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロア
ルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ
複素環、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルキオキシ、へ
テロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換
ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ
、-ＯＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-アリー ル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2 -置換ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-複素環、-ＯＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＯＳ
Ｏ2-ＮＲＲ、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＮＲ Ｓ（Ｏ）2-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ヘテロア
リール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-複素環、-ＮＲ Ｓ（Ｏ）2-置換複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-
置換アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アリ
ール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換ヘテロ
アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換複素環、モ
ノ-及びジ-アルキルアミノ、モノ-及びジ-（置換アルキル）アミノ、モノ-及び ジ-アリールアミノ、モノ-及びジ-（置換アリール）アミノ、モノ-及びジ-ヘテ ロアリールアミノ、モノ-及びジ-（置換ヘテロアリール）アミノ、モノ-及びジ-
複素環アミノ、モノ-及びジ-（置換複素環）アミノ、及び非対称二置換アミンで
あって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択される異なる置換
基を有する二置換アミン、従来の保護基（例えばＢｏｃ，Ｃｂｚ、ホルミル等）
により保護されたアミノ基を有する置換アルキル基、アルキル／置換アルキル基
が-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-置換アルキル、-ＳＯ2-アルケニル、-ＳＯ2-置換ア
ルケニル、-ＳＯ2-シクロアルキル、-ＳＯ2-置換シクロアルキル、-ＳＯ2-アリ ール、-ＳＯ2-置換アリール、-ＳＯ2-ヘテロアリール、-ＳＯ2-置換ヘテロアリ ール、-ＳＯ2-複素環、-ＳＯ2-置換複素環または-ＳＯ2ＮＲＲで置換され、Ｒが
水素またはアルキルであるものからなる群より選択されるもの； （b）アルコキシアリールであって、アルコキシ部分においてカルボキシル及び-
ＣＯＯＲ23からなる群より選択される置換基で置換され、Ｒ23がアルキル、置換
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であるもの
； （c）アリール及びヘテロアリール； （d）-ＮＲ’Ｒ’であって、各Ｒ’が個別にアルキル、置換アルキル、アリール
、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、複素環及び置換複素環からなる群より選択されるが、少なくと
も一のＲ’が置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環及び
置換複素環であることを条件とし、さらに、Ｒ’が置換アルキルであって、置換
アルキル部分の少なくとも一の置換基が、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル
、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、
アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニル
アミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキ
シ、置換アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキ
シル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シク ロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カル ボキシル-置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換へテ ロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキ
ル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル
、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チ
オ複素環、置換チオ複素環、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シク
ロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシク
リルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオ
カルボニルアミノ、-ＯＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-Ｏ Ｓ（Ｏ）2-アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-ヘテロアリー
ル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-複素環、-ＯＳ（Ｏ）2- 置換複素環、-ＯＳＯ2-ＮＲＲ、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置 換アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＮＲ Ｓ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ
）2-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アルキル、-Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ
）2-ＮＲ-置換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ） 2 -ＮＲ-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-Ｎ
Ｒ-置換複素環、モノ及びジ-アルキルアミノ、モノ-及びジ-（置換アルキル）ア
ミノ、モノ及びジ-アリールアミノ、モノ-及びジ-（置換アリール）アミノ、モ ノ及びジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-及びジ-（置換ヘテロアリール）アミノ 、モノ及びジ-複素環アミノ、モノ-及びジ-（置換複素環）アミノ、及び非対称 ジ−置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、
ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群よ
り選択される異なる置換基を有する非対称ジ−置換アミン、従来の保護基（例え
ばＢｏｃ，Ｃｂｚ、ホルミル等）によって保護されたアミノ基を有する置換アル
キル基、及び、アルキル／置換アルキル基であって、−ＳＯ2−アルキル、−Ｓ Ｏ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2 −シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ 2 −置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、 −ＳＯ2−ヘテロサイクリック、−ＳＯ2−置換ヘテロサイクリック、または−Ｓ
Ｏ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル）によって置換されたアルケニル ／置換アルケニル基からなる群より選択されるもの； （e）-アルコキシ-ＮＲ”Ｒ”であって、各Ｒ”がアルキル、置換アルキル、ア リール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール
、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群より個別に選択され
るが、各Ｒ”が置換アルキルである場合は置換アルキル部分における少なくとも
一の置換基がアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボ
ニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ
、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニ
ルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シ
アノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル
、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置
換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カル ボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素
環、カルボキシル-置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニ ジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオ
アリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、
チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、
複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリー
ルオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサ
イクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-Ｏ Ｓ（Ｏ）2-アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-アリール、- ＯＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-置換
ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-複素環、-ＯＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＯＳＯ2- ＮＲＲ、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＮＲＳ（ Ｏ）2-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ヘテロアリー
ル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-複素環、-ＮＲＳ（ Ｏ）2-置換複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換
アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アリール
、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換ヘテロアリ
ール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換複素環、モノ- 及びジ-アルキルアミノ、モノ-及びジ-（置換アルキル）アミノ、モノ-及びジ- アリールアミノ、モノ-及びジ-（置換アリール）アミノ、モノ-及びジ-ヘテロア
リールアミノ、モノ-及びジ-（置換ヘテロアリール）アミノ、モノ-及びジ-複素
環アミノ、モノ-及びジ-（置換複素環）アミノ、及び非対称二置換アミンであっ
て、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択される異なる置換基を
有する二置換アミン、通常の保護基（例えばＢｏｃ，Ｃｂｚ、ホルミル等）によ
り保護されたアミノ基を有する置換アルキル基、アルキル基／置換アルキル基が
-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-置換アルキル、-ＳＯ2-アルケニル、-ＳＯ2-置換アル
ケニル、-ＳＯ2-シクロアルキル、-ＳＯ2-置換シクロアルキル、-ＳＯ2-アリー ル、-ＳＯ2-置換アリール、-ＳＯ2-ヘテロアリール、-ＳＯ2-置換ヘテロアリー ル、-ＳＯ2-複素環、-ＳＯ2-置換複素環または-ＳＯ2ＮＲＲで置換され、Ｒが水
素またはアルキルであるものからなる群より選択されることを条件とするもの、
（f）置換アリールオキシ及び置換ヘテロアリールオキシであって、置換アリー ルオキシ／ヘテロアリールオキシにおける少なくとも一の置換基が、ハロゲン、
ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
アルキル、アルケニル、アルキニル、1,2-ジオキシメチレン、1,2-ジオキシエチ
レン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニル
アミノ、アルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アシル、アルキルカル
ボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、N-ア
ルキルまたはN,N-ジアルキル尿素以外であることを前提とするもの； (g)-アルコキシ-飽和複素環；-アルコキシ-飽和置換複素環、-置換アルコキシ- 複素環及び-置換アルコキシ-置換飽和複素環； (h)-Ｏ-複素環及び-Ｏ-置換複素環； (i)テトラゾリル； (j)-ＮＲ-ＳＯ2-置換アルキルであって、Ｒが水素、アルキルまたはアリールで あり、置換アルキルスルホニルアミノのアルキル部分における少なくとも一の置
換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、1,2-ジオキシメチレン
、1,2-ジオキシエチレン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキル
アミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、ア
シル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスル
ホニルアミノ、N-アルキルまたはN,N-ジアルキル尿素以外であることを前提とす
るもの； (k)アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、置換アルケニ ルスルホニルアミノ及び置換アルキニルスルホニルアミノ； (l)置換アルコキシであって、前記置換アルコキシのアルキル部分における置換 基がアルコキシ-ＮＲ”Ｒ”、不飽和ヘテロサイクリル、アルキルオキシ、アリ ールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール及び、ハロゲン
、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、アルキル、アルケニル、アルキニル、1,2-ジオキシメチレン、1,2-ジオキシエ
チレン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニ
ルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アシル、アルキルカ
ルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、Ｎ
−アルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキル尿素で置換したアリール／ヘテロアリール
を含まないことを前提とし； （ｍ）アミジン及び、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、
アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群
より個別に選択される１から３の置換基で置換されたアミジン； （ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’Ｒ”’であって、各Ｒ”’が個別に水素、アルキル、
置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケ
ニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール
、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択され、一方の
Ｒ”’が不飽和複素環、アリール、ヘテロアリールまたは、ハロゲン、ヒドロキ
シル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル
、アルケニル、アルキニル、1，2−ジオキシメチレン、1，2−ジオキシエチレン
、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミ
ノ、アルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アシル、アルキルカルボニ
ルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−アル
キルまたはＮ，Ｎ−ジアルキル尿素で置換したアリール／ヘテロアリールである
場合、他方のＲ”’は、アルキル、置換アルキル（不飽和ヘテロサイクリル置換
アルキル以外）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アル
ケニル、アルキニル、置換アルキニル、複素環及び置換複素環であることを前提
とするもの； （ｏ）−ＮＲ22Ｃ（Ｏ）−Ｒ18であって、Ｒ18がアルキル、置換アルキル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択され、Ｒ22がア
ルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であ
るもの； （ｐ）−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール 、−ＳＯ2−置換ヘテロアリールまたは−ＳＯ2−アルキル； （ｑ）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ19であって、Ｒ’がアルキル、置換アルキル、
アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択され、各Ｒ 19 は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ア
リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換
複素環からなる群より選択されるもの： （ｒ）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ19であって、Ｒ’がアルキル、置換アルキル、アリ
ール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択され、各Ｒ19は
水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素
環からなる群より選択されるもの： （ｓ）−アミノカルボニル−（Ｎ−ホルミルヘテロシクリル）；及び （ｔ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル及び−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ−置換ヘテロシクリル、 からなる群より選択される置換基である。
【００１４】 Ｅ．Ｒ3がＨ以外である場合、Ｒ5は−（ＣＨ2）X−Ａｒ−Ｒ5”ではないものと し、式中、Ｒ5”は置換アルケニルまたは置換アルキニルであるが、置換アルケ ニル／アルキニル部分における少なくとも一の置換基が、アルキル、置換アルキ
ル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択される
ことを前提とするが、置換アルキルで置換されている場合は、置換アルキル部分
における置換基の少なくとも一が、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシ
ルアミノ、チオアカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、アミ
ジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミ
ノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、
置換アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル
、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアル
キル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシ
ル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換へテロアリ
ール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シ
クロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置
換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換
チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素
環、置換チオ複素環、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアル
コキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオ
キシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボ
ニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ
（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロア リール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ
（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−Ｎ ＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2− 置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテ
ロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ
（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（
Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環、モノ及
びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換アルキル）アミノ、モノ及びジ−
アリールアミノ、モノ−及びジ−（置換アリール）アミノ、モノ及びジ−ヘテロ
アリールアミノ、モノ−及びジ−（置換ヘテロアリール）アミノ、モノ及びジ−
複素環アミノ、モノ−及びジ−（置換複素環）アミノ、及び非対称ジ−置換アミ
ンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
ル、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される
異なる置換基を有する非対称ジ−置換アミン、従来の保護基（例えばＢｏｃ、Ｃ
ｂｚ、ホルミル等）によって保護されたアミノ基を有する置換アルキル基、アル
キル／置換アルキル基であって−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−
ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、− ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、− ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環、− ＳＯ2−置換複素環、または−ＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル）
によって置換されたものからなる群より選択されることを前提とするもの 及び製薬用として許容されるこれらの塩。
【００１５】 またさらに下記の化合物を排除する下記の条件に従う化合物。 Ａ．Ｒ1及びＲ2がこれらの結合してなるＳＯ2及び窒素と結合してベンゾイソ チアゾロン複素環を形成し、Ｒ3が水素であり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場 合、Ｒ5はベンジルではない；また Ｂ．Ｒ1がｐ−メチルフェニルであり、Ｒ2がメチルで、Ｒ3が水素であり、Ｑ が−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ3−である場合、Ｒ5はベンジルではない。
【００１６】 別の実施態様では、本発明の化合物はまた、in vivoで前記式Ｉの化合物へと 変換する(例えば、加水分解、代謝など)プロドラッグとして提供することもでき
る。かかる実施態様の好ましい例では、式Ｉの化合物のカルボン酸が、in vivo でカルボン酸へと変わる基に改変される(その塩を含む)。特に好ましい実施態様
では、かかるプロドラッグは式ＩＡの化合物として表される。
【００１７】
【化４】
【００１８】 上記式中、 Ｒ1がアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、 置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリ
ールからなる群より選択され； Ｒ2が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル 、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、
置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され
，Ｒ1及びＲ2がＲ2に結合した窒素原子及びＲ1に結合したSO2基と共に複素環基 または置換複素環基を形成可能であり； Ｒ3が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル 、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置
換複素環からなる群より選択され、；Ｒ2及びＲ3がＲ2に結合した窒素原子及び Ｒ3に結合した炭素原子と共に不飽和複素環基または不飽和置換複素環基を形成 し； Ａｒはアリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールで
あり、 ｘは１から４の整数であり； Ｒ6が、２,４-ジオキソ-テトラヒドロフラン-３-イル(３,４-エノール)、アミ
ノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、
-Ｏ-(Ｎ-スクシニミジル)、-ＮＨ-アダマンチル、-Ｏ-コレスト-５-エン-３-β-
イル、-ＮＨＯＹ(Ｙは水素原子、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換
アリール)、-ＮＨ(ＣＨ2)pＣＯＯＹ(ｐは１から８の整数であり、Ｙは前述の通 り)、-ＯＣＨ2ＮＲ9Ｒ10(Ｒ9は-Ｃ(Ｏ)-アリールおよび-Ｃ(Ｏ)-置換アリールか
らなる群から選択され、Ｒ10は水素原子および-ＣＨ2ＣＯＯＲ11(Ｒ11はアルキ ル)、および-ＮＨＳＯ2Ｚ(Ｚはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリー
ル、複素環および置換複素環)からなる群から選択され； ｘは１から４の整数であり； Ｑは-Ｃ（Ｘ）ＮＲ7-であって、Ｒ7は水素及びアルキルからなる群より選択さ
れ； Ｘは酸素及び硫黄からなる群より選択され； Ｒ5は-ＣＨ2Ｘ-であって、Ｘが水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル
、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキ
シル、カルボキシルアルキル、カルボキシ置換アルキル、カルボキシル-シクロ アルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボ キシル-置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換へテロ アリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置
換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリー
ルオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
、複素環及び置換複素環からなる群より選択される。
【００１９】 さらに下記の条件を満たす。 Ａ．Ｒ5は-（ＣＨ2）x-Ａｒ-Ｒ5'ではないものとするが、式中、Ｒ5'は-Ｏ-Ｚ
-ＮＲ8Ｒ8'及び-Ｏ-Ｚ-Ｒ12からなる群より選択され、Ｒ8及びＲ8'は個別に水素
、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置
換複素環からなる群より選択され、Ｒ8及びＲ8'は結合して複素環または置換複 素環を形成し、Ｒ12は素環及び置換複素環からなる群より選択され、Ｚは-Ｃ（ Ｏ）-及び-ＳＯ2-からなる群より選択され、 Arはアリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであ
り、 ｘは１から４の整数である； Ｂ．Ｒ5は-（ＣＨ2）x-Ａｒ-Ｒ5'ではないものとするが、式中、Ｒ5'が-ＮＲ1 2 Ｃ（Ｚ’）ＮＲ8Ｒ8'及び-ＮＲ12Ｃ（Ｚ’）Ｒ13からなる群より選択され、Ｚ ’は酸素、硫黄及びＮＲ12からなる群より選択され、Ｒ12は水素、アルキル及び
アリールからなる群より選択され、Ｒ8及びＲ8'が個別に水素、アルキル、置換 アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複
素環、置換複素環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群より選択
され、Ｚ’が酸素である場合は、Ｒ8及びＲ8'の少なくともいずれかが置換アル キル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、モルホリノ及びチオモルホリノ以
外の飽和複素環、置換複素環であり、あるいはＲ8及びＲ8'が結合してモルホリ ノ及びチオモルホリノ以外の飽和複素環、飽和置換複素環または飽和／不飽和の
複素環でアルコキシカルボニル置換基で置換されたアミノ基を有するものを形成
可能であることを条件とし、さらに、Ｚ’が硫黄である場合には、Ｒ8及びＲ8' の少なくともいずれかがアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘ
テロアリール以外の基であり、Ｒ13が置換複素環及びモルホリノ及びチオモルホ
リノ以外の飽和複素環からなる群より選択されることを条件とし、 Arがアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであ
り、 ｘが１から４の整数である。
【００２０】 Ｃ．Ｒ5が-ＡＬＫ-Ｘ’ではないものとし、式中ＡＬＫは炭素原子１から１０ のアルキル基であり、その結合する炭素原子にメチレン基（-ＣＨ2-）を介して 結合しており；Ｘ’が置換アルキルカルボニルアミノ、置換アルケニルカルボニ
ルアミノ、置換アルキニルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ
、置換ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アシル、アシルオキシ、アミノカルボ
ニルオキシ、アシルアミノ、オキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、
置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカ
ルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘ
テロアリールオキシカルボニル、置換ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロ
シクリルオキシカルボニル、置換ヘテロシクリルオキシカルボニル、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、飽和複素環、置換飽和複素環、置換アルコキシ、置
換アルケノキシ、置換アルキノキシ、ヘテロシクリロキシ、置換ヘテロシクロキ
シ、置換チオアルキル、置換チオアルケニル、置換チオアルキニル、アミノカル
ボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、グアニジノ、アミジノ、アルキル
アミジノ、チオアミジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-ＯＳ（Ｏ）2-アルキル 、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-シクロアルキル、-ＯＳ（Ｏ）2- 置換シクロアルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アリール、- ＯＳ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ） 2 -複素環、-ＯＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＯＳＯ2-ＮＲＲであって、Ｒが水素また
はアルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＮＲ Ｓ（Ｏ）2-シクロアルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換シクロアルキル、-ＮＲＳ（Ｏ
）2-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ヘテロアリール
、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ ）2-置換複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換ア
ルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-シクロアルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換シク
ロアルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アリー
ル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換ヘテロア
リール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換複素環であっ
て、Ｒが水素またはアルキル、-Ｓ（Ｏ）2-置換アリール、-Ｓ（Ｏ）2-置換ヘテ
ロアリール、-Ｓ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-Ｓ（Ｏ）2-複素環、-Ｓ（Ｏ）2 -置換複素環、モノ-及びジ-（置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（アルキル、置換
アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（アリール、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（置換
アリール、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（ヘテロアリール、置換アルキル） アミノ、Ｎ，Ｎ-（置換ヘテロアリール、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（複素
環、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-Ｎ，Ｎ-（置換複素環、置換アルキル）アミ
ノ、モノ-及びジ-（複素環）アミノ、モノ-及びジ-（置換複素環）アミノ、Ｎ，
Ｎ-（アルキル、複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（アルキル、置換複素環）アミノ、Ｎ
，Ｎ-（アリール、複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（置換アリール、複素環）アミノ、
Ｎ，Ｎ-（アリール、置換複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（置換アリール、置換複素環
）アミノ、Ｎ，Ｎ-（ヘテロアリール、複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（ヘテロアリー
ル、置換複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（置換ヘテロアリール、複素環）アミノ、及 びＮ，Ｎ-（置換ヘテロアリール、置換複素環）アミノからなる群より選択され る。
【００２１】 Ｄ．Ｒ5は-（ＣＨ2）x-Ａｒ-Ｒ5&qoutではないものとするが、式中、Ｒ5&qout が下記（a）から（t）： （a）置換アルキルカルボニルアミノであって、置換アルキル部分における少な くとも一の置換基がアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオ
カルボニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、アミジノ、アルキルア
ミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカ
ルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキ
シ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルア
ルキル、カルボキシル-置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキ
シル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール 、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル-置換ヘテロアリール、カルボキ シル複素環、カルボキシル-置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル 、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキ
ル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロア
ルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ
複素環、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルキオキシ、へ
テロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換
ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ
、-ＯＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-アリー ル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2 -置換ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-複素環、-ＯＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＯＳ
Ｏ2-ＮＲＲ、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＮＲ Ｓ（Ｏ）2-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ヘテロア
リール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-複素環、-ＮＲ Ｓ（Ｏ）2-置換複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-
置換アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アリ
ール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換ヘテロ
アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換複素環、モ
ノ-及びジ-アルキルアミノ、モノ-及びジ-（置換アルキル）アミノ、モノ-及び ジ-アリールアミノ、モノ-及びジ-（置換アリール）アミノ、モノ-及びジ-ヘテ ロアリールアミノ、モノ-及びジ-（置換ヘテロアリール）アミノ、モノ-及びジ-
複素環アミノ、モノ-及びジ-（置換複素環）アミノ、及び非対称二置換アミンで
あって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択される異なる置換
基を有する二置換アミン、従来の保護基（例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等）
により保護されたアミノ基を有する置換アルキル基、アルキル／置換アルキル基
が-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-置換アルキル、-ＳＯ2-アルケニル、-ＳＯ2-置換ア
ルケニル、-ＳＯ2-シクロアルキル、-ＳＯ2-置換シクロアルキル、-ＳＯ2-アリ ール、-ＳＯ2-置換アリール、-ＳＯ2-ヘテロアリール、-ＳＯ2-置換ヘテロアリ ール、-ＳＯ2-複素環、-ＳＯ2-置換複素環または-ＳＯ2ＮＲＲで置換され、Ｒが
水素またはアルキルであるものからなる群より選択されるもの； （b）アルコキシアリールであって、アルコキシ部分においてカルボキシル及び-
ＣＯＯＲ23からなる群より選択される置換基で置換され、Ｒ23がアルキル、置換
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であるもの
； （c）アリール及びヘテロアリール； （d）-ＮＲ’Ｒ’であって、各Ｒ’が個別にアルキル、置換アルキル、アリール
、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、複素環及び置換複素環からなる群より選択されるが、少なくと
も一のＲ’が置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環及び
置換複素環であることを条件とし、さらに、Ｒ’が置換アルキルであって、置換
アルキル部分の少なくとも一の置換基が、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル
、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、
アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニル
アミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキ
シ、置換アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキ
シル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シク ロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カル ボキシル-置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換へテ ロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキ
ル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル
、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チ
オ複素環、置換チオ複素環、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シク
ロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシク
リルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオ
カルボニルアミノ、-ＯＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-Ｏ Ｓ（Ｏ）2-アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-ヘテロアリー
ル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-複素環、-ＯＳ（Ｏ）2- 置換複素環、-ＯＳＯ2-ＮＲＲ、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置 換アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＮＲ Ｓ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ
）2-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アルキル、-Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ
）2-ＮＲ-置換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ） 2 -ＮＲ-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-Ｎ
Ｒ-置換複素環、モノ及びジ-アルキルアミノ、モノ-及びジ-（置換アルキル）ア
ミノ、モノ及びジ-アリールアミノ、モノ-及びジ-（置換アリール）アミノ、モ ノ及びジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-及びジ-（置換ヘテロアリール）アミノ 、モノ及びジ-複素環アミノ、モノ-及びジ-（置換複素環）アミノ、及び非対称 ジ−置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、
ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群よ
り選択される異なる置換基を有する非対称ジ−置換アミン、従来の保護基（例え
ばＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等）によって保護されたアミノ基を有する置換アル
キル基、及び、アルキル／置換アルキル基であって、−ＳＯ2−アルキル、−Ｓ Ｏ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2 −シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ 2 −置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、 −ＳＯ2−ヘテロサイクリック、−ＳＯ2−置換ヘテロサイクリック、または−Ｓ
Ｏ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル）によって置換されたアルケニル ／置換アルケニル基からなる群より選択されるもの； （e）-アルコキシ-ＮＲ”Ｒ”であって、各Ｒ”がアルキル、置換アルキル、ア リール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール
、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群より個別に選択され
るが、各Ｒ”が置換アルキルである場合は置換アルキル部分における少なくとも
一の置換基がアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボ
ニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ
、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニ
ルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シ
アノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル
、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置
換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カル ボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素
環、カルボキシル-置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニ ジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオ
アリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、
チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、
複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリー
ルオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサ
イクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-Ｏ Ｓ（Ｏ）2-アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-アリール、- ＯＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-置換
ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-複素環、-ＯＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＯＳＯ2- ＮＲＲ、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＮＲＳ（ Ｏ）2-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ヘテロアリー
ル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-複素環、-ＮＲＳ（ Ｏ）2-置換複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換
アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アリール
、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換ヘテロアリ
ール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換複素環、モノ- 及びジ-アルキルアミノ、モノ-及びジ-（置換アルキル）アミノ、モノ-及びジ- アリールアミノ、モノ-及びジ-（置換アリール）アミノ、モノ-及びジ-ヘテロア
リールアミノ、モノ-及びジ-（置換ヘテロアリール）アミノ、モノ-及びジ-複素
環アミノ、モノ-及びジ-（置換複素環）アミノ、及び非対称二置換アミンであっ
て、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択される異なる置換基を
有する二置換アミン、通常の保護基（例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等）によ
り保護されたアミノ基を有する置換アルキル基、アルキル基／置換アルキル基が
-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-置換アルキル、-ＳＯ2-アルケニル、-ＳＯ2-置換アル
ケニル、-ＳＯ2-シクロアルキル、-ＳＯ2-置換シクロアルキル、-ＳＯ2-アリー ル、-ＳＯ2-置換アリール、-ＳＯ2-ヘテロアリール、-ＳＯ2-置換ヘテロアリー ル、-ＳＯ2-複素環、-ＳＯ2-置換複素環または-ＳＯ2ＮＲＲで置換され、Ｒが水
素またはアルキルであるものからなる群より選択されることを条件とするもの、
（f）置換アリールオキシ及び置換ヘテロアリールオキシであって、置換アリー ルオキシ／ヘテロアリールオキシにおける少なくとも一の置換基が、ハロゲン、
ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
アルキル、アルケニル、アルキニル、1,2-ジオキシメチレン、1,2-ジオキシエチ
レン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニル
アミノ、アルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アシル、アルキルカル
ボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、N-ア
ルキルまたはN,N-ジアルキル尿素以外であることを前提とするもの； (g)-アルコキシ-飽和複素環；-アルコキシ-飽和置換複素環、-置換アルコキシ- 複素環及び-置換アルコキシ-置換飽和複素環； (h)-Ｏ-複素環及び-Ｏ-置換複素環； (i)テトラゾリル； (j)-ＮＲ-ＳＯ2-置換アルキルであって、Ｒが水素、アルキルまたはアリールで あり、置換アルキルスルホニルアミノのアルキル部分における少なくとも一の置
換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、1,2-ジオキシメチレン
、1,2-ジオキシエチレン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキル
アミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、ア
シル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスル
ホニルアミノ、N-アルキルまたはN,N-ジアルキル尿素以外であることを前提とす
るもの； (k)アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、置換アルケニ ルスルホニルアミノ及び置換アルキニルスルホニルアミノ； (l)置換アルコキシであって、前記置換アルコキシのアルキル部分における置換 基がアルコキシ-ＮＲ”Ｒ”、不飽和ヘテロサイクリル、アルキルオキシ、アリ ールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール及び、ハロゲン
、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、アルキル、アルケニル、アルキニル、1,2-ジオキシメチレン、1,2-ジオキシエ
チレン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニ
ルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アシル、アルキルカ
ルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、Ｎ
−アルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキル尿素で置換したアリール／ヘテロアリール
を含まないことを前提とし； （ｍ）アミジン及び、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、
アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群
より個別に選択される１から３の置換基で置換されたアミジン； （ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’Ｒ”’であって、各Ｒ”’が個別に水素、アルキル、
置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケ
ニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール
、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択され、一方の
Ｒ”’が不飽和複素環、アリール、ヘテロアリールまたは、ハロゲン、ヒドロキ
シル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル
、アルケニル、アルキニル、1，2−ジオキシメチレン、1，2−ジオキシエチレン
、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミ
ノ、アルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アシル、アルキルカルボニ
ルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−アル
キルまたはＮ，Ｎ−ジアルキル尿素で置換したアリール／ヘテロアリールである
場合、他方のＲ”’は、アルキル、置換アルキル（不飽和ヘテロサイクリル置換
アルキル以外）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アル
ケニル、アルキニル、置換アルキニル、複素環及び置換複素環であることを前提
とするもの； （ｏ）−ＮＲ22Ｃ（Ｏ）−Ｒ18であって、Ｒ18がアルキル、置換アルキル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択され、Ｒ22がア
ルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であ
るもの； （ｐ）−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール 、−ＳＯ2−置換ヘテロアリールまたは−ＳＯ2−アルキル； （ｑ）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ19であって、Ｒ’がアルキル、置換アルキル、
アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択され、各Ｒ 19 は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ア
リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換
複素環からなる群より選択されるもの： （ｒ）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ19であって、Ｒ’がアルキル、置換アルキル、アリ
ール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択され、各Ｒ19は
水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素
環からなる群より選択されるもの： （ｓ）−アミノカルボニル−（Ｎ−ホルミルヘテロシクリル）；及び （ｔ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル及び−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ−置換ヘテロシクリル； からなる群より選択される置換基である。
【００２２】 Ｅ．Ｒ3がＨ以外である場合、Ｒ5は−（ＣＨ2）X−Ａｒ−Ｒ5”ではないものと し、式中、Ｒ5”は置換アルケニルまたは置換アルキニルであるが、置換アルケ ニル／アルキニル部分における少なくとも一の置換基が、アルキル、置換アルキ
ル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択される
ことを前提とするが、置換アルキルで置換されている場合は、置換アルキル部分
における置換基の少なくとも一が、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシ
ルアミノ、チオアカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、アミ
ジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミ
ノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、
置換アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル
、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアル
キル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシ
ル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換へテロアリ
ール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シ
クロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置
換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換
チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素
環、置換チオ複素環、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアル
コキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオ
キシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボ
ニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ
（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロア リール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ
（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−Ｎ ＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2− 置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテ
ロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ
（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（
Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環、モノ及
びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換アルキル）アミノ、モノ及びジ−
アリールアミノ、モノ−及びジ−（置換アリール）アミノ、モノ及びジ−ヘテロ
アリールアミノ、モノ−及びジ−（置換ヘテロアリール）アミノ、モノ及びジ−
複素環アミノ、モノ−及びジ−（置換複素環）アミノ、及び非対称ジ−置換アミ
ンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
ル、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される
異なる置換基を有する非対称ジ−置換アミン、従来の保護基（例えばＢｏｃ、Ｃ
ｂｚ、ホルミル等）によって保護されたアミノ基を有する置換アルキル基、アル
キル／置換アルキル基であって−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−
ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、− ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、− ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環、− ＳＯ2−置換複素環、または−ＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル）
によって置換されたものからなる群より選択されることを前提とするもの； 及び製薬用として許容されるこれらの塩。
【００２３】 さらに下記の条件に従う化合物。 Ａ．Ｒ1がo-カルボキシメチルフェニルであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が水素ま たはメチルであり、Ｒ5がベンジルでＱが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｒ6は- Ｏ-ベンジルではない； Ｂ．Ｒ1及びＲ2が結合してベンゾイソチアゾロン複素環を形成し、Ｒ3が水素ま たはメチルであり、Ｒ5がベンジルでＱが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｒ6は- Ｏ-ベンジルではない。 Ｃ．Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ5がベンジルまたはp-
ヒドロキシベンジルであり、Ｒ3が-（ＣＨ2）5Ｃ（Ｏ）Ｏ-t-ブチルであってｓ が１または２，Ｑが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-である場合、Ｒ6は-Ｏ-ベンジルではない； Ｄ．Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2がメチル、Ｒ5がベンジル、Ｒ3が-ＣＨ
（φ）2、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｒ6は-Ｏ-ベンジルではない； Ｅ．Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2がメチル、Ｒ5がメチル、Ｒ3がヒドロ キシメチル、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｒ6は-Ｏ-メチルではない；さ らに、 Ｆ．Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2がメチル、Ｒ3がメチルまたはt-ブチル
、Ｒ5がp-ヒドロキシベンジル、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｒ6は-Ｏ-t-
ブチルではない。
【００２４】 好ましくは、上記式ＩおよびＩＡにおいて、Ｒ1が、アルキル、置換アルキル 、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へ
テロアリールからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ1が、４-メチル
フェニル、メチル、ベンジル、ｎ-ブチル、４-クロロフェニル、１-ナフチル、 ２-ナフチル、４-メトキシフェニル、フェニル、２,４,６-トリメチルフェニル 、２-(メトキシカルボニル)フェニル、２-カルボキシフェニル、３,５-ジクロロ
フェニル、４-トリフルオロメチルフェニル、３,４-ジクロロフェニル、３,４- ジメトキシフェニル、４-(ＣＨ3Ｃ(Ｏ)ＮＨ-)フェニル、４-トリフルオロメトキ
シフェニル、４-シアノフェニル、イソプロピル、３,５-ジ-(トリフルオロメチ ル)フェニル、４-ｔ-ブチルフェニル、４-ｔ-ブトキシフェニル、４-ニトロフェ
ニル、２-チエニル、１-Ｎ-メチル-３-メチル-５-クロロピラゾール-４-イル、 フェネチル、１-Ｎ-メチルイミダゾール-４-イル、４-ブロモフェニル、４-アミ
ジノフェニル、４-メチルアミジノフェニル、４-[ＣＨ3ＳＣ(＝ＮＨ)]フェニル 、５-クロロ-２-チエニル、２,５-ジクロロ-４-チエニル、１-Ｎ-メチル-４-ピ ラゾリル、２-チアゾリル、５-メチル-１,３,４-チアジアゾル-２-イル、４-[Ｈ 2 ＮＣ(Ｓ)]フェニル、４-アミノフェニル、４-フルオロフェニル、２-フルオロ フェニル、３-フルオロフェニル、３,５-ジフルオロフェニル、ピリジン-３-イ ル、ピリミジン-２-イル、４-(３'-ジメチルアミノ-ｎ-プロポキシ)-フェニルお
よび１-メチルピラゾール-４-イルからなる群から選択される。
【００２５】 好ましくは、上記式ＩおよびＩＡにおいて、Ｒ2が、水素原子、メチル、フェ ニル、ベンジル、-(ＣＨ2)2-２-チエニルおよび-(ＣＨ2)2-φである。
【００２６】 好ましい実施態様では、Ｒ1およびＲ2が、Ｒ2に結合した窒素原子およびＲ1に
結合したＳＯ2基と共に結合して、複素環基または置換複素環基を形成する。好 ましい複素環および置換複素環式基としては、窒素、酸素、および硫黄からなる
群より選択される２ないし３個のへテロ原子を環に有する、５ないし７個の環原
子を有するものが挙げられ、この環は所望によりフェニルまたはシクロヘキシル
環などのもう１つの環と縮合して、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択
される２ないし４個のヘテロ原子を環に有する、１０ないし１４個の環原子から
なる縮合複素環を呈していてもよい。特に好ましいＲ1／Ｒ2結合基の例としては
、ベンズイソチアゾロニル(サッカリン-２-イル)が挙げられる。
【００２７】 好ましくは、上記式ＩおよびＩＡの化合物において、Ｒ3が、メチル、フェニ ル、ベンジル、ジフェニルメチル、-ＣＨ2ＣＨ2-ＣＯＯＨ、-ＣＨ2-ＣＯＯＨ、 ２-アミドエチル、イソ-ブチル、ｔ-ブチル、-ＣＨ2Ｏ-ベンジルおよびヒドロキ
シメチルで置換することによって生じる全ての異性体を含む。 Ｑは、好ましくは-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-または-Ｃ(Ｓ)ＮＨ-である。
【００２８】 Ｒ5は、好ましくは、以下の基で置換することにより生じる全ての可能な異性 体からなる群より選択される：ベンジル、（Ｎ-ベンジルイミダゾール-４-イル ）メチル、（ピリジン-２-イル）メチル、（ピリジン-３-イル）メチル、（ピリ
ジン-４-イル）メチル、４-[２-（ピリジン-２-イル）エチニル]ベンジル、４-[
２-（３-ヒドロキシフェニル）エチニル]ベンジル、４-ヨードベンジル、４-シ アノベンジル、４-（２-ブロモベンズアミド）ベンジル、４-（ピリジン-４-イ ル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-）ベンジル、及び４-ヒドロキシベンジル。
【００２９】 式ＩＡの化合物では、Ｒ6は、好ましくは、２,４-ジオキソ-テトラヒドロフラ
ン-３-イル(３,４-エノール)、メトキシ、エトキシ、イソ-プロポキシ、ｎ-ブト
キシ、ｔ-ブトキシ、シクロペントキシ、ネオ-ペントキシ、２-α-イソ-プロピ ル-４-β-メチルシクロヘキソキシ、２-β-イソプロピル-４-β-メチルシクロヘ
キソキシ、-ＮＨ2、ベンジルオキシ、-ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ、-ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ ＣＯＯＨ、-ＮＨ-アダマンチル、-ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、-ＮＨＳＯ 2 -ｐ-ＣＨ3-φ、-ＮＨＯＲ8(Ｒ8は水素原子、メチル、イソ-プロピルまたはベン
ジル)、Ｏ-(Ｎ-スクシニミジル)、-Ｏ-コレスト-５-エン-３-β-イル、-ＯＣＨ2 -ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)3、-Ｏ(ＣＨ2)zＮＨＣ(Ｏ)Ｗ(ｚは１または２であり、Ｗは ピリド-３-イル、Ｎ-メチルピリジル、およびＮ-メチル-１,４-ジヒドロ-ピリド
-３-イルからなる群から選択される)、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)-Ｒ'(Ｒ'はアリール、ヘテ
ロアリールまたは複素環およびＲ''は水素原子または-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3 )である。
【００３０】 上記化学式Ｉ及びＩＡに示される好ましい化合物の例には、例えば、 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-（２Ｓ-インドリン-２-カルボニル）-Ｌ-フェニ ルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-（２Ｓ-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリ
ン-３-カルボニル）-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)グリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-アラニル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(２-メトキシカルボニルベンゼンスルホニル)グリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(２-メトキシカルボニルベンゼンスルホニル)-Ｌ-アラニル-Ｌ-フェニルアラ
ニン Ｎ-（サッカリン-２-イル）-Ｌ-アラニル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｄ，Ｌ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-フェニルアラニル-Ｄ，Ｌ-フェニ ルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-ジフェニルアラニル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-ジフェニルアラニル-Ｌ-フェニル アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-（Ｎ-ベンジル）ヒスチジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｄ，Ｌ-β-（３-ピリジル）アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｄ，Ｌ-β-（４-ピリジル）アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-β-（２-ピリジル）アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｄ，Ｌ-フェニルサルコシル-Ｌフェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-（２Ｓ-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリ
ン-３-カルボニル）-Ｌ-フェニルアラニンベンジルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-（２Ｓ-インドリン-２-カルボニル）-Ｌ-フェニ ルアラニンベンジルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-アラニル-Ｌ-フェニルアラニンベンジルエス テル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-フェニルアラニンベンジルエステ ル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｄ，Ｌ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン エチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-（Ｏ-ベンジル）セリル-Ｌ-フェニ
ルアラニンエチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-（Ｏ-ベンジル）セリル-Ｌ-フェニ
ルアラニンエチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-ジフェニルアラニル-Ｌ-フェニルアラニンベ ンジルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｄ，Ｌ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニ ルアラニンエチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-（Ｎ-ベンジル）ヒスチジンメチル
エステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-セリル-Ｌ-（Ｎ-ベンジル）ヒスチ
ジンメチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｄ，Ｌ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン ベンジルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｄ，Ｌ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニ ルアラニンベンジルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-ベンジルグリシル-Ｌ-フェニルアラニンメチ ルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-ベンジルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-４-[２-（ピリジン-２-イル）エチニ ル]-Ｄ，Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-４-[２-（３-ヒドロキシフェニル）エ
チニル]-Ｄ，Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｄ，Ｌ-４-（ヨード）フェニルアラニ
ン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-（２-チエニルエチル）グリシル-Ｌ-フェニル
アラニンメチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-（２-チエニルエチル）グリシル-Ｌ-フェニル
アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-セリル-Ｌ-（Ｎ-ベンジル）ヒスチ
ジンメチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-（２-フェニルエチル）グリシル-Ｌ-（Ｎ-ベ ンジル）ヒスチジンメチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-（２-フェニルエチル）グリシル-Ｌ-フェニル
アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｄ，Ｌ-４-シアノフェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-tert-ブチルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(サッカリン-２-イル)-Ｄ，Ｌ-アラニニル-Ｌ-４-（イソニコチンアミド）フ
ェニルアラニンメチルエステル および医薬上許容されるこれらの塩、ならびに上記いずれかのエステル化合物に
おいて、１つのエステルが、メチルエステル、エチルエステル、ｎ-プロピルエ ステル、イソプロピルエステル、ｎ-ブチルエステル、イソブチルエステル、sec
-ブチルエステルおよびtert-ブチルエステルからなる群から選択される別のエス
テルで置換されてなる化合物からなる群より選択される化合物が含まれる。
【００３１】 本発明はまた、上記化学式ＩまたはＩＡの化合物がＶＬＡ−４に結合する条件
下で前記化合物に生物試料を接触させることを含む、生物試料におけるＶＬＡ−
４の結合方法を提供する。
【００３２】 上記化学式ＩまたはＩＡの所定の化合物が、ＶＬＡ−４によって仲介されるin
vivoでの炎症の軽減にも有用である。
【００３３】 本発明はまた、製薬品として許容される坦体及び上記化学式ＩまたはＩＡの一
以上の化合物（ただし、例外的にＲ3及びＲ5はＬ-アミノ酸または別の類似の配 向の別の出発物質から誘導される）の治療用として効果的な量を含む製薬組成物
を提供する。 あるいはまた、ラセミ混合物は使用可能である。
【００３４】 この薬学的組成物は、ＶＬＡ−４介在性の病状を治療するのに使用することが
できる。かかる病状の例としては、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈
硬化症、エイズ性痴呆症、糖尿病(急性若年性糖尿病を含む)、炎症性腸疾患(潰 瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、組織 移植、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、発作、およびその他の脳の損傷、腎炎、網膜炎
、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋性虚血および成人性呼吸障害症候群で起こるも
のなどの急性白血球介在性肺損傷が挙げられる。
【００３５】 従って本発明はまた、ＶＬＡ−４によって媒介される患者における炎症性疾患
の治療法であって、前記の薬学的組成物を患者に投与することを含む方法を提供
する。
【００３６】 上記式ＩおよびＩＡの好ましい化合物は、以下の表に記載するものを含む。
【化５】
【００３７】
【表１】
【００３８】
【表２】
【００３９】
【表３】
【００４０】
【表４】
【００４１】
【表５】
【００４２】
【表６】
【００４３】
【表７】
【００４４】
【表８】
【００４５】 上述のように、本発明は白血球の付着、特にＶＬＡ−４によって仲介される白
血球の付着を阻害する化合物に関する。本発明をさらに詳細に説明するのに先だ
って、まず以下の用語の定義を行う。
【００４６】 定義 本明細書中で用いる「アルキル」という用語は、アルキル基、好ましくは１〜
１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基のこ
とを指す。この用語の例としては、たとえばメチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル
、オクチルなどの基が挙げられる。 「置換アルキル」という用語は、好ましくは１〜１０個の炭素原子から成り、
１〜５個の置換基を有するアルキル基を指し、該置換基は、アルコキシ、置換ア
ルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシロキシ、アミノ
、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニ
ルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、
置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシルアリー
ル、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、
カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキ
シル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリ
ール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシ
ル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シ
クロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオー
ル、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオ
シクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテ
ロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換アリール、置
換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコ
キシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオ
キシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカル
ボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−Ｏ
Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロ アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−Ｏ
Ｓ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、− ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2 −置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘ
テロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ
（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール
、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環、モノ
−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ
−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−（置換アリール）アミノ、モノ
−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−（置換ヘテロアリール）
アミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−（置換複素環）アミ
ノ、非対称ジ−置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換
アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環か
らなる群より選択される異なる置換基を有する非対称ジ−置換アミン、従来の保
護基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によって保護されたアミノ基を有する置
換アルキル基、および、アルキル／置換アルキル基であって、−ＳＯ2−アルキ ル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル 、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリー ル、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロ アリール、−ＳＯ2−複素環、−ＳＯ2−置換複素環、または−ＳＯ2−ＮＲＲ（ 式中、Ｒは水素またはアルキル）によって置換されたアルキル／置換アルキル基
からなる群より選択される。
【００４７】 「アルコキシ」とは、「アルキル−Ｏ−」基を指し、その例としては、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブ
トキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチ
ルブトキシなどが挙げられる。 「置換アルコキシ」とは、「置換アルキル−Ｏ−」基のことを指す。
【００４８】 「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ
（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル
−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置
換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ
）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、複素環−
Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−の各基のことを指し、ここでアルキ
ル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリ
ール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義する
ものである。 「アシルアミノ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基のことを指し、各Ｒは独立して、
水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置
換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選
択され、各Ｒは窒素原子とともに互いに結合してヘテロ環または置換ヘテロ環を
形成し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換
アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は
、本明細書中で定義するものである。
【００４９】 「チオカルボニルアミノ」とは、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ基のことを指し、各Ｒは独
立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる
群より選択され、各Ｒは窒素原子とともに互いに結合してヘテロ環または置換ヘ
テロ環を形成し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル
、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリー
ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換
複素環は、本明細書中で定義するものである。 「アシロキシ」とは、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ア
リール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の各基のことを
指し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
ル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換ア
リール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本
明細書中で定義するものである。
【００５０】 「アルケニル」とは、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜
６個の炭素原子を有し、少なくとも１箇所に、より好ましくは１〜２箇所にアル
ケニル不飽和を有するアルケニル基のことを指す。 「置換アルケニル」とは、１〜５個の置換基を有するアルケニル基のことを指
し、該置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカ
ルボニルアミノ、アシロキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミ
ジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、
アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリ
ールオキシ、アリールオキシルアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カ
ルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置
換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カル
ボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複
素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グア
ニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チ
オアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル
、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環
、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキ
シ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ
、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルア
ミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2 −置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−
ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（
Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−ＮＲＲ、−ＮＲ Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ア リール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（
Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−Ｎ Ｒ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ
−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−
ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2 −ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置
換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−（置
換アリール）アミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ
−（置換ヘテロアリール）アミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およ
びジ−（置換複素環）アミノ、非対称ジ−置換アミンであって、アルキル、置換
アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複
素環、および置換複素環からなる群より選択される異なる置換基を有する非対称
ジ−置換アミン、従来の保護基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によって保護
された置換アルケニル基、およびアルケニル／置換アルケニル基であって、−Ｓ
Ｏ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換
アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ 2 −アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置
換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環、−ＳＯ2−置換複素環、または−ＳＯ2− ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル）によって置換されたアルケニル／置換
アルケニル基からなる群より選択される。
【００５１】 「アルキニル」とは、好ましくは２〜１０個、より好ましくは３〜６個の炭素
原子を有し、少なくとも１箇所に、より好ましくは１〜２箇所にアルキニル不飽
和を有するアルキニル基のことを指す。 「置換アルキニル」とは、１〜５個の置換基を有するアルキニル基のことを指
し、該置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカ
ルボニルアミノ、アシロキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミ
ジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、
アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリ
ールオキシ、アリールオキシルアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カ
ルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置
換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カル
ボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複
素環、カルボキシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グア
ニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チ
オアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル
、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環
、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキ
シ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ
、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルア
ミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2 −置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−
ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（
Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−ＮＲＲ、−ＮＲ Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ア リール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（
Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−Ｎ Ｒ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ
−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−
ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2 −ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置
換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−（置
換アリール）アミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ
−（置換ヘテロアリール）アミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およ
びジ−（置換複素環）アミノ、非対称ジ−置換アミンであって、アルキル、置換
アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複
素環、および置換複素環からなる群より選択される異なる置換基を有する非対称
ジ−置換アミン、従来の保護基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によって保護
された置換アルキニル基、およびアルキニル／置換アルキニル基であって、−Ｓ
Ｏ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換
アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ 2 −アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置
換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環、−ＳＯ2−置換複素環、または−ＳＯ2− ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル）によって置換されたアルキニル／置換
アルキニル基からなる群より選択される。
【００５２】 「アミジノ」とは、Ｈ2ＮＣ（＝ＮＨ）−基のことを指し、「アルキルアミジ ノ」という用語は、１〜３個のアルキル基を有する化合物のことを指す（たとえ
ばアルキルＨＮＣ（＝ＮＨ）−）。 「チオアミジノ」とは、ＲＳＣ（＝ＮＨ）−基（式中、Ｒは水素またはアルキ
ル）のことを指す。 「アミノアシル」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキ
ル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−Ｎ
ＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキ
ニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ
）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換へテロア
リール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環の各基のこと
を指し、ここでＲは水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アル
ケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー
ル、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義するものである。
【００５３】 「アミノカルボニルオキシ」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲＣ（
Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置
換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキ
ニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアル
キル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ
Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−ＮＲ
Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換複素環の各基のことを指し
、ここでＲは水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル
、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複
素環および置換複素環は、本明細書中で定義するものである。 「オキシカルボニルアミノ」とは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ
）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−
アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロア
ルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール
、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ−置換へテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環、および−ＯＣ
（Ｏ）ＮＲ−置換複素環の各基のことを指し、ここでＲは水素、アルキル、ある
いは各Ｒは窒素原子とともに結合してヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し、ア
ルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキ
ニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ
アリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義
するものである。
【００５４】 「オキシチオカルボニルアミノ」とは、−ＯＣ（Ｓ）ＮＨ2、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ ＲＲ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ
（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）Ｎ
Ｒ−アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−シク
ロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アリ
ール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール、
−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換へテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環、および−
ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環の各基のことを指し、ここでＲは水素、アルキル、
あるいは各Ｒは窒素原子とともに結合してヘテロ環または置換ヘテロ環を形成し
、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換ア
ルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で
定義するものである。
【００５５】 「アミノカルボニルアミノ」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アル
ケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニ
ル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、−
ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−Ｎ
ＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、
−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環、およ
び−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換複素環の各基のことを指し、ここで各Ｒは独立して
、水素、アルキル、あるいは各Ｒは窒素原子とともに結合してヘテロ環または置
換ヘテロ環を形成する場合や、アミノ基の１つが従来の保護基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ
、ホルミルなど）によって保護されている場合があり、アルキル、置換アルキル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ
アリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義するものである。
【００５６】 「アミノチオカルボニルアミノ」とは、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｓ
）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−
アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アル
キニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール
、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル、
−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリー
ル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環、
および−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環の各基のことを指し、ここで各Ｒは独立
して、水素、アルキル、あるいは各Ｒは窒素原子とともに結合してヘテロ環また
は置換ヘテロ環を形成する場合や、アミノ基の１つが従来の保護基（Ｂｏｃ、Ｃ
ｂｚ、ホルミルなど）によって保護されている場合があり、アルキル、置換アル
キル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘ
テロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義するものである。
【００５７】 「アリール」または「Ａｒ」とは、６〜１４個の炭素原子からなる不飽和芳香
族炭素環基であって、単環（たとえばフェニル）または縮合多環（たとえばナフ
チルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族環基のことを指し、この縮合環は
、芳香族であってもなくてもよい（たとえば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−１−７イルなど）。好ましいアリー
ルには、フェニルおよびナフチルが含まれる。 「置換アリール」とは、１〜３個の置換基によって置換されたアリール基のこ
とを指し、該置換基は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルア
ミノ、アシロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ア
ルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキル
アミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、ア
ミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール
、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコ
キシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオ
キシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カ
ルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置
換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カル
ボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複
素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チ
オアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオへテロ
アリール、置換チオへテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアル
キル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グ
アニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロア
リール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテ
ロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換
ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミ
ノ、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−シク ロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルケニル、−
Ｓ（Ｏ）2−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換アリ ール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−Ｓ
（Ｏ）2−複素環、−Ｓ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−Ｏ Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ア リール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール
、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ、 −ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ） 2 −アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリ ール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ） 2 −ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2 −ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（ Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ
（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−および ジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−および
ジ−（置換アリール）アミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−
およびジ−（置換ヘテロアリール）アミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モ
ノ−およびジ−（置換複素環）アミノ、非対称ジ−置換アミンであって、アルキ
ル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ
ール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される異なる置換基を有す
る非対称ジ−置換アミン、従来の保護基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によ
って保護された置換アリール上のアミノ基、あるいは、−ＳＯ2−ＮＲＲ（式中 、Ｒは水素またはアルキル）からなる群より選択される。
【００５８】 「アリールオキシ」とは、たとえばフェノキシ、ナフトキシなどを含む、アリ
ール−Ｏ−基のことを指す。 「置換アリールオキシ」とは、置換アリール−Ｏ−基のことを指す。 「アリールオキシアリール」とは、−アリール−Ｏ−アリール基のことを指す
。 「置換アリールオキシアリール」とは、片方のアリール環または両方のアリー
ル環上に１〜３個の置換基を有するアリールオキシアリール基のことを指し、該
置換基は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシロ
キシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置
換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チ
オアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニ
ルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオ
キシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロ
アリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘ
テロサイクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−
置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアル
キル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテ
ロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボ
キシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、
置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオへテロアリール、置
換チオへテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複
素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グ
アニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素
環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオ
キシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサイク
リルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ
）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル、 −Ｓ（Ｏ）2−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2− 置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換アリール、−Ｓ（
Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−複 素環、−Ｓ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2− 置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−Ｏ
Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ
）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール 、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲ
Ｓ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2 −置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置
換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換
アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−
置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ
−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アル
キル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−（置換アリ
ール）アミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−（置
換ヘテロアリール）アミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−
（置換複素環）アミノ、非対称ジ−置換アミンであって、アルキル、置換アルキ
ル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、
および置換複素環からなる群より選択される異なる置換基を有する非対称ジ−置
換アミン、従来の保護基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によって保護された
置換アリール上のアミノ基、あるいは、−ＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素また はアルキル）からなる群より選択される。
【００５９】 「シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子からなる単環を有する環状アル
キル基のことを指し、これにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロオクチルなどが例として含まれる。アダマンタニルなどの複環アルキル
基は、この定義から除外される。 「シクロアルケニル」とは、単一または複数の不飽和を有するが芳香性を有し
ない３〜８個の炭素原子からなる環状アルキニル基のことを指す。 「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」とは、好ましくは３
〜８個の炭素原子からなり、１〜５個の置換基を有するシクロアルキルおよびシ
クロアルケニル基のことを指し、該置換基は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ
）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミ
ノ、アシロキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ
アシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボ
ニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、
アリールオキシルアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキ
シル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−
置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアル
キル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテ
ロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボ
キシル−置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グア
ニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、
置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロ
アリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリ
ール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シク
ロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイ
クリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシ
チオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキ
ル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2 −ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素
環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）2− アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ
）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換 複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アル
キル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリー
ル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘ
テロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換
複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）
アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−（置換アリール）
アミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−（置換ヘテ
ロアリール）アミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−（置換
複素環）アミノ、非対称ジ−置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、ア
リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および
置換複素環からなる群より選択される異なる置換基を有する非対称ジ−置換アミ
ン、従来の保護基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によって保護されたアミノ
基を有する置換アルキニル基、および、アルキニル／置換アルキニル基であって
、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2 −置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、
−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−Ｓ Ｏ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環、−ＳＯ2−置換複素環、または− ＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル）によって置換されたアルキニ ル／置換アルキニル基からなる群より選択される。
【００６０】 「シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキル基のことを指す。 「置換シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−置換シクロアルキル基のことを指す。 「グアニジノ」とは、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−
アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−
アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）Ｎ
Ｒ−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ
）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ
）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ
（＝ＮＲ）ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−複素環、およ
び−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換複素環の各基のことを指し、ここで各Ｒは独立
して、水素、アルキル、あるいはアミノ基の１つが従来の保護基（Ｂｏｃ、Ｃｂ
ｚ、ホルミルなど）によって保護されている場合があり、アルキル、置換アルキ
ル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテ
ロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義するものである。
【００６１】 「グアニジノスルホン」とは、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−アルキル、− ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−ア
ルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ ）ＮＲＳＯ2−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換アルキニル、−
ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換ア
リール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ） ＮＲＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−ヘテロアリー
ル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換へテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ） ＮＲＳＯ2−複素環、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換複素環の各基の
ことを指し、ここで各Ｒは独立して、水素およびアルキルであり、アルキル、置
換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義するもので
ある。
【００６２】 「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの
ことを指し、好ましくはクロロまたはブロモのいずれかである。 「ヘテロアリール」とは、２〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄か
らなる群より選択される１〜４個の環内ヘテロ原子とからなる芳香族炭素環基の
ことを指す。そのようなヘテロアリール基は、単環（たとえばピリジルまたはフ
リル）または縮合多環（たとえばインドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し
ていてもよい。好ましいヘテロアリールは、ピリジル、ピロリル、インドリルお
よびフリルを含む。 「置換ヘテロアリール」とは、１〜３個の置換基によって置換されたヘテロア
リール基のことを指し、該置換基は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオ
カルボニルアミノ、アシロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換ア
ルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジ
ノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニ
ルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、
置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換
シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
サイクリルオキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシル
アルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カル
ボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換ア
リール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カ
ルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、
チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール
、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオシクロアルキル、置換チ
オシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアル
コキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル
オキシ、置換ヘテロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカ
ルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル、−Ｓ（
Ｏ）2−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ア ルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（Ｏ） 2 −置換アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換ヘテロア リール、−Ｓ（Ｏ）2−複素環、−Ｓ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−ア ルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ
）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘ テロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ 2 −ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、− ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2 −ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−
複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−
ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−Ｎ
ＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環
、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モ ノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モ
ノ−およびジ−（置換アリール）アミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミ
ノ、モノ−およびジ−（置換ヘテロアリール）アミノ、モノ−およびジ−複素環
アミノ、モノ−およびジ−（置換複素環）アミノ、非対称ジ−置換アミンであっ
て、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される異なる置
換基を有する非対称ジ−置換アミン、従来の保護基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル
など）によって保護された置換アリール上のアミノ基、および、−ＳＯ2−ＮＲ Ｒ（式中、Ｒは水素またはアルキル）からなる群より選択される。
【００６３】 「ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアリール基のことを指し、「置
換ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−置換ヘテロアリール基のことを指す。 「ヘテロ環」および「複素環」とは、１〜１０個の炭素原子と、窒素、硫黄、
または酸素からなる群より選択される１〜４個の環内ヘテロ原子とからなる、単
環または縮合多環を有する飽和または不飽和の基のことを指し、前記縮合環系に
おいて、１つまたはそれ以上の環がアリールまたはヘテロアリールでありうる。 「飽和複素環」とは、どの環の中にも不飽和結合（たとえば、炭素−炭素間不
飽和結合、炭素−窒素間不飽和結合、窒素−窒素間不飽和結合など）を有しない
単環または縮合多環からなるヘテロ環のことを指す。 「不飽和複素環」とは、いずれかの環の中に不飽和結合（たとえば、炭素−炭
素間不飽和結合、炭素−窒素間不飽和結合、窒素−窒素間不飽和結合など）を有
する、単環または縮合多環からなる非芳香族ヘテロ環のことを指す。
【００６４】 「置換複素環」とは、１〜３個の置換基によって置換されたヘテロ環基のこと
を指し、該置換基は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換ア
ルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシロキシ、アミノ
、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニ
ルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、
置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシルアリー
ル、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキ
シル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリ
ール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシ
ル−置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル−置換複素環、シ
クロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオー
ル、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオ
シクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテ
ロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー
ル、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロア
リールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテ
ロサイクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、
−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−ア リール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｏ
Ｓ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置 換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2 −置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール
、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、
−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2− ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−Ｎ
Ｒ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ
−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（ Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環、モノ−およびジ−
アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−
アリールアミノ、モノ−およびジ−（置換アリール）アミノ、モノ−およびジ−
ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−（置換ヘテロアリール）アミノ、モノ
−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−（置換複素環）アミノ、非対称ジ
−置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より
選択される異なる置換基を有する非対称ジ−置換アミン、従来の保護基（Ｂｏｃ
、Ｃｂｚ、ホルミルなど）によって保護されたアミノ基を有する置換アルキニル
基、および、アルキニル／置換アルキニル基であって、−ＳＯ2−アルキル、− ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−Ｓ Ｏ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、− ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリー ル、−ＳＯ2−複素環、−ＳＯ2−置換複素環、または−ＳＯ2−ＮＲＲ（式中、 Ｒは水素またはアルキル）によって置換されたアルキニル／置換アルキニル基か
らなる群より選択される。
【００６５】 ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダ
ゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリ
ジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリ
ン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キ
ノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン
、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナ
ジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イ
ミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン
、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラ
ニルなどが含まれるが、これらに限定されることはない。
【００６６】 「飽和置換複素環」とは、どの環にも不飽和結合（たとえば、炭素−炭素間不
飽和結合、炭素−窒素間不飽和結合、窒素−窒素間不飽和結合など）を有しない
、単環または縮合多環からなる置換ヘテロ環のことを指す。 「不飽和置換複素環」とは、いずれかの環の中に不飽和結合（たとえば、炭素
−炭素間不飽和結合、炭素−窒素間不飽和結合、窒素−窒素間不飽和結合など）
を有する、単環または縮合多環からなる非芳香族置換ヘテロ環のことを指す。 「ヘテロサイクリルオキシ」とは、−Ｏ−複素環基のことを指し、「置換ヘテ
ロサイクリルオキシ」とは、−Ｏ−置換複素環基のことを指す。 「チオール」とは、−ＳＨ基のことを指す。 「チオアルキル」とは、−Ｓ−アルキル基のことを指す。 「置換チオアルキル」とは、−Ｓ−置換アルキル基のことを指す。 「チオシクロアルキル」とは、−Ｓ−シクロアルキル基のことを指す。 「置換チオシクロアルキル」とは、−Ｓ−置換シクロアルキルのことを指す。 「チオアリール」とは、−Ｓ−アリール基のことを指し、「置換チオアリール
」とは、−Ｓ−置換アリール基のことを指す。 「チオへテロアリール」とは、−Ｓ−ヘテロアリール基のことを指し、「置換
チオへテロアリール」とは、−Ｓ−置換ヘテロアリール基のことを指す。 「チオ複素環」とは、−Ｓ−複素環基のことを指し、「置換チオ複素環」とは
、−Ｓ−置換複素環基のことを指す。
【００６７】 「医薬的に許容される塩」とは、式ＩまたはＩＡの化合物の医薬的に許容され
る塩のことを指し、該塩は、様々な技術上周知の有機または無機の対立イオンか
ら得られるものであって、その例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム
、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが含まれ、化
合物が塩基性の官能基を含む場合には、有機または無機酸の塩、たとえば塩酸塩
、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩な
どが含まれる。
【００６８】 化合物の調製 本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手法を用いて、簡単に入手でき
る出発物質から製造することができる。典型的または好ましいプロセス条件（す
なわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている
場合であっても、特に記載のない限り、他のプロセス条件を用いることができる
ことが分かるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物や溶媒によ
って変化することもあるが、そのような条件は、常套的な最適化法により当業者
によって決定されることができる。
【００６９】 さらに当業者にとって周知のように、ある官能基が望ましくない反応を受けな
いようにするために、従来の保護基が必要になる場合もある。様々な官能基に対
する適切な保護基、ならびに、特定の官能基を保護または脱保護するための適切
な条件は、当業者にとって周知である。たとえば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇ
ｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．ＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第２版 （Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ， １９９１）およびその中の参照文献の中に記載されている。
【００７０】 さらに、本発明の化合物は、典型的には１つまたはそれ以上のキラル中心を含
んでいる。したがって、所望により、化合物は純粋な立体異性体、すなわち鏡像
異性体またはジアステレオマーとして、あるいは立体異性体濃縮混合物として製
造または分離することができる。そのようなすべての立体異性体（および濃縮混
合物）は、特に指示しない限り、本発明の範囲に含まれる。純粋な立体異性体（
または濃縮混合物）は、たとえば技術上周知の光学的に活性な物質または立体選
択剤を用いることにより、製造することができる。あるいは、そのような化合物
のラセミ混合物を、たとえばキラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤な
どを用いて分離することもできる。
【００７１】 好ましい合成方法において、式ＩおよびＩＡ（式中、Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7） の化合物は、まず最初に、以下の式ＩＩ：
【００７２】
【化６】
【００７３】 [式中、Ｒ2およびＲ3は上で定義した通りであり、Ｒ4は水素である]のアミノ酸 を、以下の式ＩＩＩの塩化スルホニルとカップリングし、
【００７４】
【化７】
【００７５】 [式中、Ｒ1は上で定義した通りである]以下の式ＩＶ[式中、Ｒ1〜Ｒ3は前に定義
した通りである]のＮ−スルホニルアミノ酸を得ることにより調製される。
【００７６】
【化８】
【００７７】 この反応は、典型的には式ＩＩのアミノ酸と、少なくとも１当量、好ましくは
１．１〜２当量の塩化スルホニルＩＩＩとを、ジクロロメタンなどの不活性な希
釈剤中で接触させることにより行われる。一般に、反応は約−７０℃〜４０℃の
温度範囲において、約１時間〜約２４時間かけて行われる。好ましくは、この反
応は、反応中に生じた酸を捕捉するための適切な塩基の存在下で行われる。適切
な塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリンなどの第三アミンが含まれる。あるいは、反応は、水酸化
ナトリウムなどの水性アルカリを塩基として用いるショッテン−バウマー型条件
下で行うこともできる。反応終了後、生じたＮ−スルホニルアミノ酸ＩＶは、中
和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、ろ過などを含む従来の方法によって回収
される。
【００７８】 上記の反応において使用する式ＩＩのアミノ酸は、既知の化合物または既知の
化合物から従来の合成方法によって製造することのできる化合物のいずれかであ
る。この反応において用いる適切なアミノ酸の例としては、グリシン、２−ｔｅ
ｒｔ−ブチルグリシン、Ｄ，Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−アラニン、α−メチル
アラニン、Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ジフェニルアラニン、サル
コシン、Ｄ，Ｌ−フェニルサルコシン、Ｌ−アスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル、Ｌ−グルタミン酸γ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｌ−（Ｏ−ベン
ジル）セリン、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、１−アミノシクロブタン
カルボン酸、１−アミノシクロペンタンカルボン酸（シクロロイシン）１−アミ
ノシクロヘキサンカルボン酸、Ｌ−セリンなどが含まれるが、これらに限定され
ることはない。所望により、式ＩＩのアミノ酸の対応するカルボン酸エステル、
たとえばメチルエステル、エチルエステルなどを、上記の塩化スルホンＩＩＩと
の反応において使用することができる。その後、従来の試薬および条件、すなわ
ちメタノール／水などの不活性希釈剤中におけるアルカリ金属の水酸化物による
処理を行うことにより、エステル基をカルボン酸に加水分解して、Ｎ−スルホニ
ルアミノ酸ＩＶを得る。
【００７９】 同様に、上記の反応において用いられる式ＩＩＩの塩化スルホニルは、既知の
化合物または既知の化合物から従来の合成方法によって製造することのできる化
合物のいずれかである。そのような化合物は、典型的には対応するスルホン酸、
すなわち、式Ｒ1−ＳＯ3Ｈ（式中、Ｒ1は前に定義したとおりである）の化合物 から、三塩化リンまたは五塩化リンを用いて製造される。この反応は、一般にス
ルホン酸を２〜５モル当量の三塩化リンおよび五塩化リンを直接、あるいはジク
ロロメタンなどの不活性溶媒中において、約０℃〜約８０℃の温度範囲で約１〜
４８時間接触させることにより行われ、その結果、塩化スルホニルが得られる。
あるいは、式ＩＩＩの塩化スルホニルは対応するチオ化合物、すなわち式Ｒ1− ＳＨ（式中、Ｒ1は前に定義したとおりである）の化合物から、チオールを従来 の反応条件下において塩素（Ｃｌ2）および水で処理することによって、製造す ることもできる。
【００８０】 本発明における使用に適した塩化スルホニルの例としては、塩化メタンスルホ
ニル、塩化２−プロパンスルホニル、塩化１−ブタンスルホニル、塩化ベンゼン
スルホニル、塩化１−ナフタレンスルホニル、塩化２−ナフタレンスルホニル、
塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化α−トルエンスルホニル、塩化４−アセトア
ミドベンゼンスルホニル、塩化４−アミジノベンゼンスルホニル、塩化４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル、塩化２
−カルボキシベンゼンスルホニル、塩化４−シアノベンゼンスルホニル、塩化３
，４−ジクロロベンゼンスルホニル、塩化３，５−ジクロロベンゼンスルホニル
、塩化３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル、塩化３，５−ジトリフルオロメ
チルベンゼンスルホニル、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル、塩化４−メト
キシベンゼンスルホニル、塩化２−メトキシカルボニルベンゼンスルホニル、塩
化４−メチルアミドベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル、
塩化４−チオアミドベンゼンスルホニル、塩化４−トリフルオロメチルベンゼン
スルホニル、塩化４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル、塩化２，４，
６−トリメチルベンゼンスルホニル、塩化２−フェニルエタンスルホニル、塩化
２−チオフェンスルホニル、塩化５−クロロ−２−チオフェンスルホニル、塩化
２，５−ジクロロ−４−チオフェンスルホニル、塩化２−チアゾールスルホニル
、塩化２−メチル−４−チアゾールスルホニル、塩化１−メチル−４−イミダゾ
ールスルホニル、塩化１−メチル−４−ピラゾールスルホニル、塩化５−クロロ
−１，３−ジメチル−４−ピラゾールスルホニル、塩化３−ピリジンスルホニル
、塩化２−ピリミジンスルホニルなどが含まれるが、これらに限定されることは
ない。所望により、上記の反応において塩化スルホニルの代わりに、フッ化スル
ホニル、臭化スルホニル、またはスルホン酸を用いて式ＩＶのＮ−スルホニルア
ミノ酸を製造してもよい。
【００８１】 式ＩＶ（式中、Ｒ3は水素）の中間体Ｎ−スルホニルアミノ酸は、下記の式Ｖ[
式中、Ｒ1およびＲ2は前に定義した通りである]のスルホンアミドを、
【００８２】
【化９】
【００８３】 式Ｌ（Ｒ3）ＣＨＣＯＯＲ（式中、Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、メシラート、 トシラートなどの脱離基であり、Ｒ3は前に定義した通りであり、Ｒは水素また はアルキル基である）のカルボン酸誘導体と反応させることによっても製造する
ことができる。この反応は典型的には、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存
在下、ＤＭＦなどの不活性希釈剤中、約２４℃〜約３７℃の温度範囲において、
約０．５〜４時間、スルホンアミドＶを少なくとも１当量、好ましくは１．１〜
２当量のカルボン酸誘導体と接触させることによって行われる。この反応につい
ては、ＺｕｃｋｅｒｍａｎｎらのＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９
９２， １１４， １０６４６−１０６４７にさらに詳細に記載されている。こ
の反応で用いる好ましいカルボン酸誘導体は、α−クロロおよびα−ブロモカル
ボン酸エステル、たとえばｔｅｒｔ−ブロモ酢酸エステルなどである。この反応
においてカルボン酸エステルを使用する場合、引き続きエステル基を従来の方法
を用いて加水分解して、式ＩＶのＮ−スルホニルアミノ酸を得る。
【００８４】 次に、式ＩＶの中間体Ｎ−スルホニルアミノ酸を、以下の式ＶＩ[式中、Ｒ5〜
Ｒ7は上で定義した通りである]のアミノ酸誘導体とカップリングすることにより
、式Ｉの化合物が得られる。
【００８５】
【化１０】
【００８６】 このカップリング反応は、典型的には周知のカップリング試薬、たとえばカルボ
ジイミド、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホン酸塩）などを用いて行われる。
適切なカルボジイミドとしては、たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（
ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（
ＥＤＣ）などが含まれる。所望により、カルボジイミドカップリング試薬は、た
とえばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ３４（４８）， ７６８５
（１９９３）に記載されているように、ポリマーに支持された形態で使用しても
よい。さらに、カップリング反応を容易に行わせるために、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミドや１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのカップリング促進剤を使
用してもよい。
【００８７】 このカップリング反応は、典型的にはジクロロメタン、クロロホルム、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性希
釈剤中において、Ｎ−スルホニルアミノ酸ＩＶを、約１〜２当量のカップリング
試薬および少なくとも１当量、好ましくは約１〜１．２当量のアミノ酸誘導体Ｖ
Ｉと接触させることによって行われる。一般に、この反応は、約０℃〜約３７℃
の温度範囲において、約１２〜２４時間かけて行われる。反応終了後、式Ｉの化
合物は、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、ろ過などを含む従来の方法に
よって回収される。
【００８８】 上記に代わる方法として、Ｎ−スルホニルアミノ酸ＩＶを酸ハロゲン化物に転
換し、この酸ハロゲン化物をアミノ酸誘導体ＶＩとカップリングして、式Ｉの化
合物を得ることもできる。ＶＩの酸ハロゲン化物は、従来の条件下において、Ｖ
Ｉを塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、または五塩化リンなどの無機酸ハ
ロゲン化物と、あるいは、好ましくは塩化オキシアリルと接触させることにより
製造することができる。一般に、この反応は、１〜５モル当量の無機酸ハロゲン
化物または塩化オキシアリルを、直接またはジクロロメタンや四塩化炭素などの
不活性溶媒中のいずれかで使用し、約０℃〜約８０℃の温度範囲において約１時
間〜約４８時間かけて行われる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの触媒をこ
の反応において使用してもよい。
【００８９】 次に、Ｎ−スルホニルアミノ酸ＩＶの酸ハロゲン化物を、ジクロロメタンなど
の不活性希釈剤中、約−７０℃〜約４０℃の温度範囲において、約１時間〜約２
４時間かけて、少なくとも１当量、好ましくは約１．１当量〜約１．５当量のア
ミノ酸誘導体ＶＩと接触させる。この反応は、反応中に生じた酸を捕捉するため
の適切な塩基の存在下に行うことが好ましい。適切な塩基としては、たとえば、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの
第三アミンが含まれる。あるいは、反応は、水酸化ナトリウムなどの水性アルカ
リを塩基として用いるショッテン−バウマー型条件下で行うこともできる。反応
終了後、式Ｉの化合物を中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、ろ過などを含
む従来の方法によって回収される。
【００９０】 上記に代わる方法として、式Ｉの化合物は、まず最初に以下の式ＶＩＩ[式中 、Ｒ2，Ｒ3、Ｒ5-7は前に定義した通りである。]のジアミノ酸誘導体を形成する
ことによっても製造することができる。
【００９１】
【化１１】
【００９２】 式ＶＩＩのジアミノ酸誘導体は、上記のように、従来のアミノ酸カップリング
技術および試薬、たとえばカルボジイミド、ＢＯＰ試薬などを用いて、式ＩＩの
アミノ酸を式ＶＩのアミノ酸誘導体とカップリングすることにより、簡単に製造
することができる。その後、ジアミノ酸ＶＩＩを式ＩＩＩの塩化スルホニルおよ
び上記の合成方法を用いてスルホン化し、式Ｉの化合物を得る。
【００９３】 上記反応において用いる式ＶＩのアミノ酸誘導体は、既知の化合物または既知
の化合物から従来の合成方法によって製造することのできる化合物のいずれかで
ある。たとえば、式ＶＩのアミノ酸誘導体は、市販の２−アセトアミドマロン酸
ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，
ＵＳＡ）を、アルキルまたはハロゲン化置換アルキルを用いてＣ−アルキル化す
ることによって製造することができる。この反応は、典型的には２−アセトアミ
ドマロン酸ジエチルを、還流エタノール中において、約６時間〜約１２時間、少
なくとも１当量のナトリウムエトキシドおよび少なくとも１当量のアルキルまた
はハロゲン化置換アルキルで処理することにより行われる。その後、得られたＣ
−アルキル化されたマロン酸を、水性塩酸中、還流下で約６時間〜約１２時間加
熱することによって、脱アセチル化、加水分解、および脱炭酸すると、アミノ酸
が典型的には塩酸塩として得られる。
【００９４】 上記の反応に適切に用いられる式ＶＩのアミノ酸誘導体の例としては、Ｌ−ア
ラニンメチルエステル、Ｌ−イソロイシンメチルエステル、Ｌ−ロイシンメチル
エステル、Ｌ−バリンメチルエステル、β−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−アスパラギ
ン酸メチルエステル、Ｌ−アスパラギンｔｅｒｔ−ブチルエステル、∈−Ｂｏｃ
−Ｌ−リジンメチルエステル、∈−Ｃｂｚ−Ｌ−リジンメチルエステル、γ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタミン酸メチルエステル、Ｌ−グルタミンｔｅｒｔ−
ブチルエステル、Ｌ−（Ｎ−メチル）ヒスチジンメチルエステル、Ｌ（Ｎ−ベン
ジル）ヒスチジンメチルエステル、Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−（Ｏ−
ベンジル）セリンメチルエステル、Ｌ−トリプトファンメチルエステル、Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル、Ｌ−フェニルアラニンアミド、Ｎ−メ
チル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル、３−カルボキシ−Ｄ，Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル、４−カルボキシ−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル、Ｌ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−４−（３−
ジメチルアミノプロピルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−４−ヨ
ードフェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−３，４−メチレンジオキシフェニル
アラニンメチルエステル、Ｌ−３，４−エチレンジオキシフェニルアラニンメチ
ルエステル、Ｌ−４−ニトロフェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−チロシンメ
チルエステル、Ｄ，Ｌ−ホモフェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−（Ｏ−メチ
ル）チロシンメチルエステル、Ｌ−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル）チロシンメチルエ
ステル、Ｌ−（Ｏ−ベンジル）チロシンメチルエステル、Ｌ−３，５−ジヨード
チロシンメチルエステル、Ｌ−３−ヨードチロシンメチルエステル、β−（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル、β−（２−チエニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−
シクロヘキシル−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（２−ピリジル）−Ｌ−ア
ラニンメチルエステル、β−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、
β−（４−ピリジル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（２−チアゾリル）
−Ｄ，Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（１，２，４−チアゾール−３−イル
）−Ｄ，Ｌ−アラニンメチルエステルなどが含まれるが、これらに限定されるこ
とはない。勿論、所望により、上記化合物の他のエステルまたはアミドを使用し
てもよい。
【００９５】 合成を容易にするために、式Ｉの化合物は典型的にはエステル（すなわち、Ｒ 6 がアルコキシ又は置換アルコキシ基などになるように）として製造される。所 望により、エステル基は従来の条件および試薬を用いて加水分解し、対応するカ
ルボン酸を得ることもできる。典型的には、反応は、メタノールまたはメタノー
ルと水との混合液などの不活性希釈剤中において、エステルを少なくとも１当量
のアルカリ金属の水酸化物、たとえばリチウム、ナトリウム、またはカリウムの
水酸化物で、約０℃〜約２４℃の温度範囲において、約１時間〜約１２時間処理
することによって行われる。あるいは、ベンジルエステルは、炭素上に担持され
たパラジウムなどのパラジウム触媒を用いた水素化分解により、除去されてもよ
い。得られたカルボン酸は、所望により、β−アミンエチルエステルなどのアミ
ン、ヒドロキシルアミンやＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどのヒドロキシアミ
ン、およびＯ−メチルヒドロキシルアミンやＯ−ベンジルヒドロキシルアミンな
どの置換アルコキシアミンなどに、上記のように、従来のカップリング試薬およ
び条件を用いてカップリングすることもできる。
【００９６】 当業者にとっては明らかなように、式Ｉの化合物の任意の置換基上の他の官能
基は、上記カップリング反応の前若しくは反応後に、周知の合成方法を用いて容
易に修飾または誘導体化することができる。たとえば、式Ｉの化合物またはその
中間体の置換基上に存在するニトロ基は、対応するアミノ基を与えるために、炭
素上パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、水素添加により容易に還元され
ることができる。この反応は、メタノールなどの不活性希釈剤中、典型的には約
２０℃〜約５０℃の温度範囲で、約６時間〜約２４時間かけて行われる。Ｒ5置 換基上にニトロ基を有する化合物は、たとえば、上記のカップリング反応におけ
る４−ニトロフェニルアラニン誘導体などを用いることにより、製造可能である 。
【００９７】 同様にピリジル基に対しても、対応するピペリジニル類似体を与えるために、
酸化プラチナなどのプラチナ触媒の存在下、酸性希釈剤中で水素添加を行うこと
ができる。一般にこの反応は、約２０ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉの圧力範囲、好まし
くは約４０ｐｓｉの圧力において、触媒存在下、約２０℃〜約５０℃の温度範囲
で約２時間〜約２４時間かけて、メタノールと塩酸水溶液との混合液などの酸性
希釈剤中においてピリジン化合物を水素で処理することによって行われる。ピリ
ジル基を有する化合物は、たとえば、上記のカップリング反応におけるβ−（２
−ピリジル）−、β−（３−ピリジル）−、若しくはβ−（４−ピリジル）−Ｌ
−アラニン誘導体などを用いて容易に製造することができる。
【００９８】 さらに、式Ｉの化合物またはその中間体のＲ5置換基が第一アミノ基または第 二アミノ基を含む場合、そのようなアミノ基は、たとえばアミド、スルホンアミ
ド、尿素、チオ尿素、カルバメート、第二および第三アミンなどを与えるために
、上記カップリング反応の前若しくは反応後にさらに誘導体化することができる
。Ｒ5置換基上に第一アミノ基を有する化合物は、たとえば、上記のように対応 するニトロ化合物の還元によって製造されてもよい。あるいは、そのような化合
物は、上記カップリング反応においてリジン、４−アミノフェニルアラニンなど
から誘導された式ＶＩのアミノ酸誘導体を用いて製造することもできる。
【００９９】 例示として、たとえば、Ｒ5が（４−アミノフェニル）メチル基であるような 場合に当たる、第一または第二アミノ基を含む置換基を有する式Ｉの化合物また
はその中間体は、対応するアミドを与えるために、従来のアシル化試薬および条
件を用いて容易にＮ−アシル化することができる。このアシル化反応は、典型的
には、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホン酸塩）などの存在
下、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性希釈剤中、約０℃〜約３７℃の温度範
囲において、約４時間〜約２４時間かけて、アミノ化合物を少なくとも１当量、
好ましくは約１．１当量〜約１．２当量のカルボン酸で処理することによって行
われる。好ましくは、アシル化反応を容易にするために、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの促進剤を使用してもよい。
この反応において用いる適切なカルボン酸の例としては、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロ
キシカルボニルグリシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ベンジル
エステル、安息香酸、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルイソニペコチン酸、
Ｎ−メチルイソニペコチン酸、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルニペコチン
酸、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−Ｌ−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸、Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリンなどが含まれ
るが、これらに限定されることはない。
【０１００】 上記に代えて、第一または第二アミノ基を含む式Ｉの化合物またはその中間体
は、対応するアミドを形成するために、ハロゲン化アシルまたはカルボン酸無水
物を用いてＮ−アシル化することができる。この反応は、典型的には、ジクロロ
メタンなどの不活性希釈剤中、約−７０℃〜約４０℃の温度範囲において、約１
時間〜約２４時間かけて、アミノ化合物を少なくとも１当量、好ましくは約１．
１当量〜約１．２当量のハロゲン化アシルまたはカルボン酸無水物と接触させる
ことによって行われる。所望により、アシル化反応を促進するために、４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンなどのアシル化触媒を使用してもよい。アシル
化反応は、好ましくは反応中に生じた酸を捕捉するための適切な塩基の存在下で
行われる。適切な塩基には、例示として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三アミンが含まれる。あるいは、こ
の反応は、水酸化ナトリウムなどの水性アルカリを用いるショッテン−バウマー
型条件下で行うこともできる。
【０１０１】 この反応において用いる適切なハロゲン化アシルおよびカルボン酸無水物の例
には、塩化２−メチルプロピニル、塩化トリメチルアセチル、塩化フェニルアセ
チル、塩化ベンゾイル、塩化２−ブロモベンゾイル、塩化２−メチルベンゾイル
、塩化２−トリフルオロ−メチルベンゾイル、塩化イソニコチノイル、塩化ニコ
チノイル、塩化ピコリノイル、無水酢酸、無水コハク酸などが含まれるが、これ
らに限定されることはない。この反応において尿素を与えるために、塩化Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバミル、塩化Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミルなどの塩化カルバミル
を用いることもできる。同様に、カルバメートを与えるために、ジ炭酸ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルなどのジ炭酸塩を用いてもよい。
【０１０２】 同様にして、第一または第二アミノ基を含む式Ｉの化合物またはその中間体は
、スルホアミドを形成するために、ハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水
物を用いてＮ−スルホン化してもよい。この反応において用いる適切なハロゲン
化スルホニルおよびスルホン酸無水物には、塩化メタンスルホニル、塩化クロロ
メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスル
ホン酸などが含まれるが、これらに限定されることはない。同様に、スルファミ
ド（たとえば、＞Ｎ−ＳＯ2−Ｎ＜）を与えるために、塩化ジメチルスルファモ イルなどの塩化スルファモイルを用いることもできる。
【０１０３】 さらに、式Ｉの化合物またはその中間体の置換基上に存在する第一および第二
アミノ基は、それぞれ尿素およびチオ尿素を与えるために、イソシアン酸塩また
はチオイソシアン酸塩と反応させることができる。この反応は、典型的には、ト
ルエンなどの不活性希釈剤中、約２４℃〜約３７℃の温度範囲において約１２時
間〜約２４時間かけて、アミノ化合物を少なくとも１当量、好ましくは約１．１
当量〜約１．２当量のイソシアン酸塩またはチオイソシアン酸塩と接触させるこ
とによって行われる。この反応において用いる適切なイソシアン酸塩およびチオ
イソシアン酸塩は、市販のものか、あるいは市販の化合物から周知の合成方法に
よって製造することのできるものである。たとえば、イソシアン酸塩およびチオ
イソシアン酸塩は、適当なアミンをホスゲンまたはチオホスゲンと反応させるこ
とにより容易に製造される。この反応において用いる適切なイソシアン酸塩およ
びチオイソシアン酸塩の例には、イソシアン酸エチル、イソシアン酸ｎ−プロピ
ル、イソシアン酸４−シアノフェニル、イソシアン酸３−メトキシフェニル、イ
ソシアン酸２−フェニルエチル、チオイソシアン酸メチル、チオイソシアン酸エ
チル、チオイソシアン酸２−フェニルエチル、チオイソシアン酸３−フェニルプ
ロピル、チオイソシアン酸３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、チオイソ
シアン酸フェニル、チオイソシアン酸ベンジル、チオイソシアン酸３−ピリジル
、チオイソシアン酸フルオレセイン（異性体Ｉ）などが含まれるが、これらに限
定されることはない。
【０１０４】 さらに、式Ｉの化合物またはその中間体が第一または第二アミノ基を含む場合
には、第二または第三アミノ基を形成するために、アルデヒドまたはケトンを用
いてアミノ基を還元的にアルキル化することができる。この反応は、典型的には
、メタノール、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合液などの不活性希釈剤
中、約０℃〜約５０℃の温度範囲において約１時間〜約７２時間かけて、アミノ
化合物を少なくとも１当量、好ましくは約１．１当量〜約１．５当量のアルデヒ
ドまたはケトン、およびアミノ化合物を基準にして少なくとも１当量の金属水酸
化物還元剤と接触させることによって行われる。この反応において用いる適切な
アルデヒドおよびケトンには、例示として、ベンズアルデヒド、４−クロロベン
ズアルデヒド、バレルアルデヒドなどが含まれる。
【０１０５】 同様にして、式Ｉの化合物またはその中間体がヒドロキシ基を含む置換基を有
する場合には、例示として、エーテル、カルバメートなどを与えるために、この
ヒドロキシ基を上記カップリング反応の前もしくは後に、さらに修飾または誘導
体化することができる。たとえばＲ5置換基上にヒドロキシ基を有する化合物は 、上述の反応においてチロシンなどから誘導される式ＶＩのアミノ酸誘導体を用
いて製造することができる。
【０１０６】 例示として、ヒドロキシ基を含む置換基を有する式Ｉの化合物またはその中間
体、たとえばＲ5が（４−ヒドロキシフェニル）メチル基であるような場合、該 化合物または中間体は、容易にＯ−アルキル化されてエーテルを形成することが
できる。このＯ−アルキル化では、典型的には、アセトン、２−ブタノンなどの
不活性希釈剤中、ヒドロキシ化合物を炭酸カリウムなどの適切なアルカリまたは
アルカリ土類金属塩基と接触させることにより、ヒドロキシ基のアルカリまたは
アルカリ土類金属塩を形成させる。この塩は一般に分離されずに、ｉｎ ｓｉｔ
ｕにおいて少なくとも１当量のアルキルまたは置換アルキルのハロゲン化物また
はスルホン化物、たとえば塩化、臭化、ヨウ化、メシル化、またはトシル化アル
キルと反応させられて、エーテルを与える。一般に、この反応は、約６０℃〜約
１５０℃において約２４時間〜約７２時間かけて行われる。反応において塩化ま
たはヨウ化アルキルを用いる場合には、触媒量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化
カリウムを添加することが好ましい。
【０１０７】 この反応において用いる適切なアルキルまたは置換アルキルのハロゲン化物お
よびスルホン化物の例としては、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ酢酸Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチル、１−ブロモエチルベンゼン、α−ブロモフェニル酢酸エチル
、塩化２−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチル、塩化２−（Ｎ，Ｎ−エ
チルアミノ）エチル、塩化２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル、塩化
２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）エチル、塩化３−（Ｎ，Ｎ−エチルアミノ）
プロピル、塩化３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、Ｎ−（２−
クロロエチル）モルホリン、塩化２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル、塩化３
−（Ｎ−メチルピペラジン）プロピル、１−（３−クロロフェニル）−４−（３
−クロロフェニル）ピペラジン、塩化２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペ
リジン）エチル、トシル化Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−３−ピペリジ
ンメチルなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０１０８】 上記に代えて、式Ｉの化合物またはその中間体の置換基上にあるヒドロキシ基
を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いてＯ−アルキル化することもできる。この反
応においては、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロパノールなどのアル
コールと、約１．０当量〜約１．３当量のアゾジカルボン酸ジエチルとを、テト
ラヒドロフランなどの不活性希釈剤中、約−１０℃〜約５℃の温度範囲において
、約０．２５時間〜約１時間反応させる。次に、約１．０当量〜約１．３当量の
ヒドロキシ化合物、たとえばＮ−ｔｅｒｔ−ブチルチロシンメチルエステルなど
を添加し、反応混合物を約０℃〜約３０℃の温度で約２時間〜約４８時間撹拌す
ることにより、Ｏ−アルキル化された生成物を得る。
【０１０９】 同様にして、アリールヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物またはその中間体をヨ
ウ化アリールと反応させて、ジアリールエーテルを得ることもできる。一般に、
この反応は、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用いて、キシレンなどの不活
性希釈剤中、約−２５℃〜約１０℃の温度で、ヒドロキシ基のアルカリ金属塩を
形成することにより行われる。次に、この塩を約１０℃〜約３０℃の温度範囲で
約０．５時間〜約２．０時間、約１．１当量〜約１．５当量の臭化銅（Ｉ）ジメ
チルスルフィド複合体で処理し、さらに約１．１当量〜約１．５当量のアリール
イミド、たとえば２−ヨード安息香酸ナトリウムなどで処理する。その後、反応
系を約７０℃〜約１５０℃で約２時間〜約２４時間加熱して、ジアリールエーテ
ルを得る。
【０１１０】 さらにまた、ヒドロキシ含有化合物は、容易に誘導体化されてカルバメートを
形成することができる。そのようなカルバメートを製造するための１つの方法と
して、式Ｉのヒドロキシ化合物またはその中間体を、ジクロロメタンなどの不活
性希釈剤中、約−２５℃〜約０℃の温度範囲で約０．５時間〜約２．０時間、約
１．０当量〜約１．２当量の４−ニトロフェニルクロロホルメートと接触させる
。生じた炭酸塩を、過剰の、好ましくは約２当量〜約５当量の、トリエチルアミ
ンなどのトリアルキルアミンで約０．５時間〜約２時間処理した後、約１．０当
量〜約１．５当量の第一または第二アミンで処理すると、カルバメートが得られ
る。この反応において使用する適切なアミンの例としては、ピペラジン、１−メ
チルピペラジン、１−アセチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ
リジン、ピペリジンなどが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１１１】 上記に代わる他のカルバメート製造方法において、ヒドロキシ含有化合物を、
ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約２５℃〜約７０℃の温度範囲において
、約２時間〜約７２時間、約１．０当量〜約１．５当量の塩化カルバミルと接触
させる。典型的には、この反応は、反応中に生じた酸を捕捉するための適切な塩
基の存在下で行われる。適切な塩基としては、例示として、トリエチルアミン、
ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三アミンが含まれる。さ
らに、反応を容易に行わせるために、少なくとも１当量（ヒドロキシ化合物を基
準として）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを反応混合物に添加する
ことが好ましい。この反応において用いる適切な塩化カルバミルの例としては、
例示として、塩化ジメチルカルバミル、塩化ジエチルカルバミルなどが挙げられ
る。
【０１１２】 同様に、式Ｉの化合物またはその中間体が第一または第二ヒドロキシ基を含む
場合には、そのようなヒドロキシ基は容易に脱離基に変換、脱離されて、たとえ
ばアミン、硫化物、フッ化物などを与えることができる。たとえば、４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリンの誘導体は、誘導体化されたヒドロキシ基の求核置換を介し
て対応する４−アミノ、４−チオ、または４−フルオロ−Ｌ−プロリンの誘導体
に変換することができる。一般に、この反応においてキラル化合物を用いる場合
、誘導体化されたヒドロキシ基に結合した炭素原子において立体化学が典型的に
反転される。
【０１１３】 これらの反応は、典型的には、まず最初に、ピリジン中において、ヒドロキシ
化合物を少なくとも１当量のハロゲン化スルホニル、たとえば塩化ｐ−トルエン
スルホニルなどで処理することにより、ヒドロキシ基を脱離基、たとえばトシラ
ートなどに変換することにより行われる。この反応は、一般に、約０℃〜約７０
℃の温度で約１時間〜約４８時間反応させることによって行われる。生じたトシ
ラートは、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水の混合液などの不活性
希釈剤中、約０℃〜約３７℃の温度範囲で約１時間〜約１２時間、該トシラート
を少なくとも１当量のアジ化ナトリウムと接触させることにより、容易に置換す
ることができ、対応するアジ化物を得ることができる。その後、アジド基は、炭
素触媒上のパラジウムを用いた水素添加により還元されて、アミノ（−ＮＨ2） を得ることができる。
【０１１４】 同様に、トシラート基はチオールによって置換して硫化物を与えることもでき
る。この反応は、典型的には、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ
ン−７（ＤＢＵ）などの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どの不活性希釈剤中、約０℃〜約３７℃の温度で約１時間〜約１２時間トシラー
トを少なくとも１当量のチオール、たとえばチオールなどと接触させることによ
り行われ、その結果硫化物が得られる。またさらに、ジクロロメタンなどの不活
性希釈剤中、約０℃〜約３７℃の温度範囲において、約１２時間〜約２４時間、
トシラートを三フッ化モルホリノ硫黄で処理することにより、対応するフッ化物
が得られる。
【０１１５】 さらに、ヨードアリール基を含む置換基を有する式Ｉの化合物またはその中間
体、たとえばＲ5が（４−ヨードフェニル）メチル基などの場合、該化合物また は中間体は、上記のカップリング反応の前若しくは反応後に、容易にビアリール
化合物に変換されることができる。典型的には、この反応は、パラジウムテトラ
（トリフェニルホスフィン）などのパラジウム触媒の存在下、テトラヒドロフラ
ンなどの不活性希釈剤中、約２４℃〜約３０℃の温度範囲において、反応が終了
するまで、ヨードアリール化合物を約１．１当量〜約２当量のヨウ化アリール亜
鉛、たとえばヨウ化２−（メチルカルボニル）フェニル亜鉛で処理することによ
って行われる。この反応については、たとえばＲｉｅｋｅのＪ． Ｏｒｇ． Ｃ
ｈｅｍ． １９９１， ５６， １４４５にさらに詳しい記載がある。 いくつかの場合において、式ＩまたはＩＡの化合物またはその中間体は、１個
またはそれ以上の硫黄原子を有する置換基を含むことがある。そのような硫黄原
子は、たとえば、上記の反応で用いられる式ＩＩのアミノ酸がＬ−チアゾリジン
−４−カルボン酸、Ｌ−（５，５−ジメチル）チアゾリジン−４−カルボン酸、
Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸などから誘導されたものである場合に、存
在することになる。そうした硫黄原子が存在する場合、該硫黄原子は、スルホキ
シドまたはスルホン化合物を与えるために、上記カップリング反応の前若しくは
反応後に、従来の試薬および反応条件を用いて酸化されることができる。スルフ
ィド化合物をスルホキシドに酸化するのに適した試薬としては、例示として、過
酸化水素、３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過ヨウ素酸ナトリウ
ムなどが挙げられる。この酸化反応は、典型的には、ジクロロメタンなどの不活
性希釈剤中、約−５０℃〜約７５℃の温度範囲において、約１時間〜約２４時間
、スルフィド化合物を約０．９５当量〜約１．１当量の酸化剤と接触させること
により行われる。生じたスルホキシドは、該スルホキシドを少なくともさらに１
当量の酸化剤、たとえば過酸化水素、ＭＣＰＢＡ、過マンガン酸カリウムなどと
接触させることにより、さらに酸化されて対応するスルホンになる。あるいは、
スルホンは硫化物を少なくとも２当量、好ましくは過剰の酸化物と接触させるこ
とによって、直接製造することもできる。そのような反応は、Ｍａｒｃｈの“Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， 第４版， ｐｐ．
１２０１−１２０２， Ｗｉｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ， １９９２ によ
り詳細に記載されている。
【０１１６】 上述のように、水素以外のＲ2置換基を有する式Ｉの化合物は、上記カップリ ング反応において、サルコシン、Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンなどの式Ｉ
ＩのＮ−置換アミノ酸を用いて製造することができる。あるいは、そのような化
合物は、従来の合成方法を用いて、式ＩまたはＩＶ（式中、Ｒ2は水素）のスル ホンアミドのＮ−アルキル化によっても製造することができる。典型的には、こ
のＮ−アルキル化反応は、アセトン、２−ブタノンなどの不活性希釈剤中、約２
５℃〜約７０℃の範囲の温度において、約２時間〜約４８時間、スルホンアミド
を少なくとも１当量、好ましくは１．１〜２当量のハロゲン化アルキルまたはハ
ロゲン化置換アルキルと接触させることによって行われる。この反応において使
用する適切なハロゲン化アルキルまたはハロゲン化置換アルキルの例としては、
ヨウ化メチルなどが含まれるが、これに限定されることはない。
【０１１７】 さらに加えて、式ＩまたはＩＶ（式中、Ｒ2は水素であり、Ｒ1は２−アルコキ
シカルボニルアリール基である）のスルホンアミドは、分子内環化されて、１，
２−ベンズイソチアゾール−３−オン誘導体またはその類似体を形成することが
できる。この反応は、典型的には、テトラヒドロフランなどの不活性希釈剤中、
約０℃〜約３０℃の温度範囲において、約２時間〜約４８時間、Ｎ−（２−メト
キシカルボニルフェニルスルホニル）グリシン−Ｌ−フェニルアラニンベンジル
エステルなどのスルホンアミドを、約１．０当量〜約１．５当量の適切な塩基、
たとえばアルカリ金属の水素化物などで処理することによって行われる。この反
応により、環化した１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン誘導体が得られる
。
【０１１８】 最後に、式Ｉ（式中、Ｑは−Ｃ（Ｓ）ＮＲ7）の化合物は、上述の合成方法に おけるアミノ酸ＩＩの代わりに、アミノチオノ酸誘導体を用いることによっても
合成することができる。そのようなアミノチオノ酸誘導体は、Ｓｈａｌａｋｙら
のＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，６１：９０４５−９０４８ （１９９６）、Ｂ
ｒａｉｎらのＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，６２：３８０３−３８０９ （１９
９７）、およびそれらの参照文献に記載された方法によって製造することができ
る。
【０１１９】 製薬品の調剤 医薬として使用される場合、式ＩおよびＩＡの化合物は、通常、医薬組成物の
形態で投与される。これらの化合物は、経口、直腸投与、経皮、皮下、静脈内、
筋肉内、鼻孔内などを含む様々なルートによって投与することができる。これら
の化合物は、注射用または経口用の化合物の両方で有効である。これらの化合物
は医薬分野において周知の方法によって製造され、少なくとも１つの活性化合物
を含んでなる。
【０１２０】 本発明は、有効成分として、上記の式ＩおよびＩＡで示される１つまたはそれ
以上の化合物と、それに付随する医薬的に許容される担体を含む医薬組成物をも
包含する。本発明の組成物の製造において、有効成分は通常、賦形剤と混合され
、賦形剤によって希釈されるか、あるいはカプセル、袋、紙または他の容器の形
態をとることのできる担体内に包装される。賦形剤が希釈剤として機能する場合
、該賦形剤は有効成分に対する溶剤、担体または媒質として働く、固体、半固体
、または液体物質のいずれであってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、丸
剤、散剤、ドロップ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、
溶液、シロップ剤、エアゾール剤（固形または液体溶剤として）、軟膏剤であっ
て、たとえば約１０重量％までの有効成分を含有する軟膏剤、ソフトおよびハー
ドゼラチンカプセル剤、坐剤、注射用溶液、注射用散剤などの形態をとることが
できる。
【０１２１】 調製物の準備、有効成分を他の成分と混合する前に、有効成分を粉砕して適度
な粒子サイズにしておく必要があるかもしれない。有効成分が実質的に不溶であ
る場合には、通常２００メッシュの粒子サイズに粉砕する。有効成分が実質的に
水溶性である場合には、粒子サイズは通常粉砕によって、調製物において実質的
に均一に分散するような粒子サイズ、たとえば約４０メッシュに調節される。
【０１２２】 適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロ
ース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウ
ム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロ
ース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロ
ースが含まれる。調製物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油などの
潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、メチル−およびプロピルヒドロキシ−
安息香酸塩などの保存剤、甘味剤、着香剤などをさらに含んでいてもよい。本発
明の組成物は、技術上周知の方法を用いることにより、患者への投与後の有効成
分の即時放出、徐放、遅延放出などを可能にするように調製することもできる。
【０１２３】 組成物は、好ましくは単位用量形態で調製され、各用量には約５〜約１００ｍ
ｇ、より通常には約１０ｍｇ〜約３０ｍｇの有効成分が含まれる。「単位用量形
態」という用語は、ヒトの被験者および他の動物に対する単位用量として最適な
、物理的に別個の単位を言い、各単位中には、所望の治療効果を生むように計算
された一定量の有効物質が、適当な医薬用賦形剤とともに含まれている。 有効化合物は広範囲の用量にわたって効果を示し、一般には医薬的に有効な量
で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療すべき状態
、選択された投与ルート、実際に投与される化合物、年齢、体重、患者個人の反
応、患者の症状の厳しさなどを含む関連状況を考慮に入れて、医師によって決定
されるものであることが理解されよう。
【０１２４】 錠剤などの固形組成物を製造するためには、主要な有効成分を医薬用賦形剤と
混合して、本発明の化合物の均質混合物を含む固形前調製組成物を作る。これら
の前調製組成物を均質と言う場合、それは有効成分が組成物全体にわたって均一
に分散されており、組成物を容易に同等に有効な単位用量形態、たとえば錠剤、
丸剤およびカプセル剤などに分割することができることを意味している。この固
形前調製組成物は、たとえば、０．１〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含む
上述のタイプの単位用量形態にさらに分割される。
【０１２５】 本発明の錠剤または丸剤は、持続性の効果を与える投与形態とするために、被
覆もしくは調合されていてもよい。たとえば、錠剤または丸剤は、内側投与部分
と外側投与部分を含み、後者が前者を包む形のものであってもよい。これらの２
つの部分は腸溶層によって分離することができるが、この腸溶層は、腹腔内にお
ける崩壊に抵抗し、内側部分をそのまま十二指腸に送り込むか、その放出を遅ら
せる役割を果たす。このような腸溶層またはコーティングのために様々な物質を
用いることができるが、そうした物質には、多数の高分子酸、ならびに、高分子
酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物
などが含まれる。
【０１２６】 経口投与または注射による投与のために、本発明の新規な組成物が混和されて
もよい液体の形態としては、水性溶液、適切に着香されたシロップ、水性または
油性懸濁液、綿実油、ごま油、やし油、ピーナッツ油などの食用油によって適切
に着香された乳濁液、ならびにエリキシルおよび同様の医薬溶剤が含まれる。
【０１２７】 吸入または通気のための組成物には、医薬的に許容される水性または有機溶媒
、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体
または固体の組成物は、上記のような適切な医薬的に許容される賦形剤を含んで
いてもよい。好ましくは、組成物は部分的または組織的効果を得るために口また
は鼻の呼吸経路によって投与される。好適に医薬的に許容される溶媒中の組成物
は、不活性ガスを用いて霧状にすることもできる。霧状にした溶液は噴霧器から
直接吸気されてもよいし、あるいは噴霧器をフェースマスクテントもしくは間欠
陽圧呼吸器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、調製物
を適切な様式で送り出す装置から、好ましくは経口または経鼻にて投与され得る
。
【０１２８】 以下の調合例は発明の医薬組成物を説明するものである。 調合例１ 以下の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を調製する。 量 成分 （ｍｇ／カプセル） 有効成分 ３０．０ デンプン ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 上記の成分を混合したものを、硬ゼラチンカプセルに３４０ｍｇの分量で充填
する。
【０１２９】 調合例２ 以下の成分を用いて錠剤調合物を調製する。 量 成分 （ｍｇ／錠） 有効成分 ２５．０ 微結晶セルロース ２００．０ コロイド状二酸化ケイ素 １０．０ ステアリン酸 ５．０ 上記の成分を混合、圧縮し、各重量が２４０ｍｇの錠剤を成形する。
【０１３０】 調合例３ 以下の成分を含む乾燥粉体吸入器調合物を調製する。 成分 重量（％） 有効成分 ５ ラクト−ス ９５ 活性混合物をラクト−スと混合し、この混合物を乾燥散剤吸入器に供給する。
【０１３１】 調合例４ それぞれ３０ｍｇの有効成分を含有する錠剤を以下のようにして調製する。 量 成分 （ｍｇ／錠） 有効成分 ３０．０ｍｇ デンプン ４５．０ｍｇ 微結晶セルロース ３５．０ｍｇ ポリビニルピロリドン （１０％の水溶液として） ４．０ｍｇ カルボキシメチルスターチナトリウム ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １．０ｍｇ 合計 １２０ｍｇ
【０１３２】 有効成分、デンプン、およびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．の篩に
かけ、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液とこの粉体とを混合し、こ
れを１６メッシュＵ．Ｓ．の篩にかける。このようにして得られた粉体を５０℃
〜６０℃で乾燥し、１６メッシュＵ．Ｓ．の篩にかける。この粒体に、予めＮｏ
．３０メッシュＵ．Ｓ．の篩にかけておいた、カルボキシメチルスターチナトリ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを添加し、混合後、錠剤機上で
圧縮し、各１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０１３３】 調合例５ それぞれ４０ｍｇの医療用薬物を含有するカプセル剤を以下のようにして製造
する。 量 成分 （ｍｇ／カプセル） 有効成分 ４０．０ｍｇ デンプン １０９．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ タルク １．０ｍｇ 合計 １５０．０ｍｇ
【０１３４】 有効成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し
、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．の篩にかけ、１５０ｍｇの分量で硬ゼラチンカプ
セルに充填する。
【０１３５】 調合例６ それぞれ２５ｍｇの有効成分を含有する坐剤を以下のようにして製造する。 成分 量 有効成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇまで
【０１３６】 有効成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．の篩にかけ、予め必要最小限の熱によ
って融解しておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。混合物を呼称容量２．
０ｍｇの坐剤型に流し込んで放冷する。
【０１３７】 調合例７ それぞれ、５．０ｍｌ容量あたり５０ｍｇの医薬用薬物を含有する坐剤を以下
のようにして製造する。 成分 量 有効成分 ５０．０ｍｇ キサンタンガム ４．０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）／ 微結晶セルロース（８９％） ５０．０ｍｇ スクロース １．７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 着香料および着色料 適量 精製水 ５．０ｍｌ
【０１３８】 医療用薬物、スクロース、およびキサンタンガムを混合し、Ｎｏ．１０メッシ
ュＵ．Ｓ．の篩にかけ、これを、予め調製しておいた微結晶セルロースとカルボ
キシメチルセルロースナトリウムの溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、着香
料および着色料は適量の水に希釈して、撹拌しながら添加する。その後、十分な
水を加えて必要な容量を得る。
【０１３９】 調合例８ 量 成分 （ｍｇ／カプセル） 有効成分 １５．０ｍｇ デンプン ４０７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 合計 ４２５．０ｍｇ
【０１４０】 有効成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し
、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．の篩にかけ、５６０ｍｇの分量で硬ゼラチンカプ
セルに充填する。
【０１４１】 調合例９ 静脈内用調合物を以下のようにして調製することもできる。 成分 量 有効成分 ２５０．０ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍｌ
【０１４２】 調合例１０ 局所投与用調合物を以下のようにして調製することもできる 成分 量 有効成分 １〜１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 流動パラフィン ２０ｇ ホワイトソフトパラフィン １００ｇまで
【０１４３】 ホワイトソフトパラフィンを融解するまで加熱する。流動パラフィンおよび乳
化ワックスを混合し、溶解するまで撹拌する。有効成分を加え、分散状態になる
まで連続的に撹拌する。混合物を固化するまで放冷する。 本発明の方法において用いられる他の好ましい調合では、経皮送達機構（「パ
ッチ」）を利用する。そのような経皮パッチは、本発明の化合物を量を制御しな
がら連続的または非連続的に注入するために使用されうるものである。薬剤送達
のための経皮パッチの構築および使用は、技術上周知である。たとえば、ここで
引例によって含める、１９９１年６月１１日付で発行された米国特許第５，０２
３，２５２号を参照のこと。そのようなパッチは、薬剤の連続的、脈動的、ある
いは要求に応じた送達のために構築することができる。
【０１４４】 脳に向けて医薬組成物を直接的もしくは間接的に導入することが好ましい若し
くは必要である場合には、直接法を用いることもできる。直接法は、通常、薬物
送達カテーテルをホストの血管系に配置し、血液脳関門にバイパスを形成するこ
とが含まれる。生物学的因子を体内の特定の解剖学的部位に送り込むために用い
られる、そのような移植可能な送達システムの一例として、ここで引例として含
める米国特許第５，０１１，４７２号がある。
【０１４５】 一般的に好まれる間接法は、親水性薬物から脂溶性薬物への変換による薬物潜
伏性（ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を与えるように組成物を調合することを含む
。潜伏性は、一般に薬物上に存在するヒドロキシ、カルボニル、硫酸、および第
一アミン基を介して達成され、薬物をより脂溶性の高いものとし、血液脳関門を
より送達され易くする。あるいは、親水性薬物の送達は、血液脳関門を一時的に
開放することのできる高張液の動脈内注入によっても促進することができる。
【０１４６】 有用性 本発明の化合物は、生物試料中のＶＬＡ−４（α4β1インテグリン）との結合
のために使用することができるので、たとえば、そのような試料のＶＬＡ−４の
検定に有用である。そのような検定において、化合物は固体担体に結合させて、
これにＶＬＡ−４試料を添加する。試料中のＶＬＡ−４の量は、サンドイッチＥ
ＬＩＳＡ検定などを用いた従来の方法によって決定することができる。あるいは
、競合検定において標識されたＶＬＡ−４を使用して、試料中のＶＬＡ−４の存
在量を測定することもできる。他の適切な検定は、技術上周知である。
【０１４７】 さらに加えて、本発明の化合物のあるものは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、ＶＬ
Ａ−４によって仲介される白血球の内皮細胞への付着を阻害するので、ＶＬＡ−
４によって仲介される疾患の治療に用いることができる。そのような疾患には、
たとえば喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、エイズ痴呆、糖尿
病（急性若年発症糖尿病を含む）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン
病を含む）、多発性硬化症、慢性関節リュウマチ、組織移植、腫瘍転移、髄膜炎
、脳炎、発作、およびその他の大脳損傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾
癬、心筋虚血、および成人呼吸窮迫症候群などにおいて起こる急性白血球仲介性
肺損傷などの哺乳類の患者に見られる炎症性の疾患が含まれる。
【０１４８】 上で同定された化合物の生物学的活性は、様々な系において検定することがで
きる。たとえば、化合物を固体表面上に固定し、ＶＬＡ−４を発現した細胞の付
着を測定することができる。そのような方式を用いて、多数の化合物をスクリー
ニングすることができる。この検定に適切な細胞には、ＶＬＡ−４を発現するこ
とが知られているあらゆる白血球、たとえばＴ細胞、Ｂ細胞、単球、好酸球、好
塩基球などが含まれる。多くの白血球細胞系列を使用することができるが、その
例としてはジャーカット細胞およびＵ９３７が含まれる。
【０１４９】 試験化合物は、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１との間の結合、あるいはＶＬＡ−４
と、本発明の化合物などのＶＬＡ−４と結合することが知られている標識された
化合物またはＶＬＡ−４に対する抗体との間の結合を競合的に阻害する能力につ
いても試験することができる。これらの検定において、ＶＣＡＭ−１は固体表面
上に固定することができる。ＶＣＡＭ−１は免疫グロブリン尾部（たとえばＩｇ
Ｇ）を有する組換え型融合タンパク質として発現させて、ＶＬＡ−４への結合を
イムノ検定によって検出するようにしてもよい。あるいは、ＶＣＡＭ−１を発現
する細胞、たとえば活性化された内皮細胞またはＶＣＡＭ−１で形質転換された
繊維芽細胞を用いることもできる。脳の内皮細胞への付着を阻止する能力を測定
する検定については、国際特許出願公報Ｎｏ．ＷＯ９１／０５０３８に記載され
ている検定が特に好ましい。この出願はその全体を、ここで引例によって含める
。
【０１５０】 多くの検定方式において標識された検定成分が使用される。標識システムは様
々な形態のものか可能である。標識は、技術上周知の方法に従って検定の所望の
成分に、直接的または間接的に結合させることができる。広範種の標識を使用す
ることができる。成分は、いくつかの方法のいずれによって標識されてもよい。
最も一般的な検出方法は、3Ｈ、125Ｉ、35Ｓ、14Ｃ、または32Ｐで標識された化
合物によるオートラジオグラフィーを用いるものである。非放射性標識には、標
識された抗体に結合するリガンド、発蛍光団、化学発光物質、標識されたリガン
ドに対する特異的結合対のメンバーとして機能する酵素および抗体が含まれる。
標識の選択は、必要な感度、化合物との結合化の容易さ、必要とされる安定性、
および利用可能な機器類などによって左右される。
【０１５１】 炎症性反応の治療における効果を示すため適切なｉｎ ｖｉｖｏモデルには、
マウス、ラット、モルモット、または霊長類におけるＥＡＥ（実験的自己免疫脳
脊髄炎）、ならびに他のα４インテグリン依存性の炎症モデルが含まれる。 所望の生物学的活性を有する化合物は、必要に応じて修飾することにより、薬
理学的特性（たとえば生体内安定性、生物学的利用能など）や診断適用における
検出可能度を高めるなどの、所望の特性を付与することもできる。たとえば、本
発明のスルホンアミド内に１つまたはそれ以上のアミノ酸を含めることにより、
典型的に生体内安定性が高まる。安定性は、ペプチド分解酵素またはヒトの血漿
または血清とともにインキュベートしたときのタンパク質の半減期を測定するな
どの、様々な方法によって検定することができる。多くのそうしたタンパク質安
定性検定がすでに記載されている（たとえば、Ｖｅｒｈｏｅｆら， Ｅｕｒ．
Ｊ． Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．， １９９０，
１５（２）：８３−９３を参照のこと）。
【０１５２】 診断目的のために、直接または間接的に検出可能なシグナルを与える様々な標
識を化合物に結合させることができる。したがって、本発明の化合物は、生物学
的活性を維持しつつ、様々な最終目的のために様々な方法で修飾することができ
る。さらに加えて、粒子、固体基板、巨大分子などに連結するための、様々な反
応性部位を末端に導入することもできる。
【０１５３】 標識された化合物は様々なｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏの用途にお
いて使用することができる。放射性核種（たとえば、テクネチウム−９９やイン
ジウム−１１１などのγ放射放射性同位体）、発蛍光団（たとえばフルオレセイ
ン）、酵素、酵素基質、酵素補因子、酵素阻害剤、化学発光化合物、生物発光化
合物などの広範な種類の標識を用いることができる。当業者であれば、複合体に
結合させるための他の適切な標識を認識しているであろうし、また常套的な実験
技術を用いてそのような標識を知りうるであろう。これらの標識の結合は、当業
者に良く知られた標準的な技術を用いて行われる。
【０１５４】 ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける使用には、ＶＬＡ−４を発現している白血球の存在
を検出することによる炎症性反応のモニタリングなどの、診断用途が含まれる。
本発明の化合物はそのような細胞の単離または標識化に使用することができる。
さらに、上述のように、本発明の化合物は、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１相互作用
の潜在的阻害剤のための検定にも使用することができる。
【０１５５】 たとえば炎症部位を同定するためのｉｎ ｖｉｖｏにおける診断撮影のために
は、周知の技術に従って典型的には放射性同位体が使用される。放射性同位体は
、中間官能基を用いて直接または間接的にペプチドに結合されていてもよい。た
とえば、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）やエチレンジアミン四酢酸（
ＥＤＴＡ）などのキレート剤、および同等の分子が、タンパク質を金属イオン放
射性同位体に結合するために使用されている。
【０１５６】 複合体は、いずれも周知である磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）や電子スピン共鳴（
ＥＳＲ）などのｉｎ ｖｉｖｏ診断目的のために、常磁性同位体によって標識す
ることもできる。一般に、診断画像法の顕像化のための従来のあらゆる方法を用
いることができる。通常は、カメラ撮像のためにはγおよび陽電子放射性同位体
が、またＭＲＩのためには常磁性同位体が用いられる。したがって、化合物は個
人における炎症性反応の回復の経過をモニターするために使用することもできる
。ＶＬＡ−４を発現しているリンパ球の増加または減少を測定することにより、
疾患を改善するために行われた特定の治療養生法に効果があったかどうかを調べ
ることができる。
【０１５７】 本発明の医薬組成物は、多くの疾患および障害に付随する細胞付着を阻止また
は阻害するために用いることができる。たとえば、多くの炎症性障害は、インテ
グリンまたは白血球に関連するものである。治療可能な障害には、移植拒絶反応
（たとえば同種移植拒絶反応）、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、
エイズ痴呆、糖尿病（急性若年発症糖尿病を含む）、網膜炎、癌転移、慢性関節
リュウマチ、急性白血球仲介性肺損傷（たとえば成人呼吸窮迫症候群）、喘息、
腎炎、ならびに、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、および炎症性腸疾患（ク
ローン病および潰瘍性大腸炎を含む）を含む急性または慢性の炎症が含まれる。
好適な実施形態において、医薬組成物は、多発性硬化症（ＭＳ）、ウィルス性髄
膜炎や脳炎などの炎症性脳障害を治療するために用いられる。
【０１５８】 炎症性腸疾患とは、クローン病および潰瘍性大腸炎と呼ばれる２つの類似した
疾患を総称するものとする。クローン病は、突発性、慢性の潰瘍性狭窄炎症性疾
患であり、くっきりとした境界を有し、典型的には肉芽腫性の炎症反応によって
腸壁のすべての層を経壁侵襲することを特徴とする。この病気は最も一般的には
回腸末端および／または結腸を冒すが、口から肛門に至るまでの胃腸管のあらゆ
る部位を侵襲しうる。潰瘍性大腸炎は、たいていは結腸の粘膜または粘膜下組織
に限られる炎症性反応である。リンパ球およびマクロファージの数は、炎症性腸
疾患の病巣において多くなり、炎症性損傷に寄与しているものと考えられる。
【０１５９】 喘息は、気管支気道の発作性狭窄を助長する様々な刺激に対する気管気管支の
反応性が増大することを特徴とする疾患である。刺激は、ヒスタミン、抗酸性お
よび好中性の化学走性因子、ロイコトリエン、プロスタグランジン、および血小
板活性化因子などの様々な炎症の伝達物質の、ＩｇＥ被覆肥満細胞からの放出を
誘起する。これらの因子の放出は、炎症性障害を引き起こす好塩基球、好酸球、
好中球を補充するものである。
【０１６０】 アテローム性動脈硬化症は、動脈（たとえば冠状動脈、頸動脈、大動脈、腸骨
動脈）の疾患である。基礎となる病巣である粥腫は、内膜内に集積したプラーク
であって、中心の脂肪とそれを覆う線維性の覆いを有するプラークから成る。粥
腫は、脈管内血流を損ねるとともに、それらの血管を弱くしてしまう。心筋梗塞
および脳梗塞はこの疾患によって引き起こされる代表的なものである。マクロフ
ァージおよび白血球は粥腫に補充されて、炎症性障害に寄与する。
【０１６１】 リュウマチ性関節炎は、主に関節の障害および破壊を引き起こす、慢性、再発
性の炎症性疾患である。リュウマチ性関節炎は、まず手足の小さな関節を冒すが
、次第に手首、肘、足首関節および膝をも冒すことがある。関節炎は、滑膜細胞
と、血行から関節の滑膜層に浸潤する白血球との相互作用によって引き起こされ
る。たとえば、Ｐａｕｌ， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（第３版， Ｒａｖｅｎ
Ｐｒｅｓｓ １９９３）を参照のこと。
【０１６２】 本発明の化合物に対する他の指針は、ＶＬＡ−４によって仲介される器官また
は移植片の拒絶の治療のなかにある。ここ最近、皮膚、腎臓、肝臓、心臓、肺、
膵臓、骨髄などの組織や器官を移植するための外科技術の効率が著しく改善され
てきた。おそらく、主たる顕著な問題は、受容者内において同種移植片または移
植器官に対する免疫耐性を誘起する十分な物質が欠如していることであろう。同
種異系の細胞または器官が宿主に移植された場合（すなわち、提供者と受容者と
が同一の種の異なる個体である場合）、宿主の免疫系は、移植片内の外来抗原に
対する免疫応答（宿主対移植片疾患：ｈｏｓｔ−ｖｅｒｓｕｓ−ｇｒａｆｔ ｄ
ｉｓｅａｓｅ）を開始し、移植組織の破壊を来す。ＣＤ８+細胞、ＣＤ４細胞お よび単球は、移植組織の拒絶に関与する。アルファ−４インテグリンに結合する
本発明の化合物は、とりわけ、受容者における同種異系抗原誘引性の免疫反応を
阻止し、これにより上記の細胞が移植組織または器官の破壊に関与しないように
するために有用である。たとえば、Ｐａｕｌら， Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ９， ４２０−４２５ （１９９６）、Ｇｅｏｒｃｚ
ｙｎｓｋｉら， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８７， ５７３−５８０ （１９９６
）、Ｇｅｏｒｃｙｚｎｓｋｉら Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．
３， ５５−６１ （１９９５）、Ｙａｎｇら Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏ
ｎ ６０， ７１−７６ （１９９６）、Ａｎｄｅｒｓｏｎら， ＡＰＭＩＳ
１０２， ２３−２７ （１９９４）などを参照のこと。
【０１６３】 ＶＬＡ−４に結合する本発明の化合物の関連する用途は、「移植片対宿主」疾
患（ＧＶＨＤ）に伴う免疫反応の緩和におけるものである。たとえば、Ｓｃｈｌ
ｅｇｅｌら， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５５， ３８５６−３８６５ （１
９９５）を参照のこと。ＧＶＨＤは、免疫受容能のある細胞が同種異系の受容者
に移された時に起きる、ともすれば死に関わる疾患である。この状況において、
提供者の免疫受容能を有した細胞が、受容者内の組織を攻撃すると考えられる。
皮膚、腸上皮、および肝臓が標的になることが多く、ＧＶＨＤの過程において破
壊されるものと考えられる。この疾患は、骨髄移植などのように、免疫組織が移
植される場合に特に重大な問題を引き起こすが、それほど重大でないＧＶＨＤも
心臓および肝臓移植などを含む他の場合において報告されている。本発明の治療
薬は、とりわけ提供者のＴ細胞の活性化を阻止し、それにより該Ｔ細胞が宿主内
の標的細胞を溶解する能力を阻害するために使用される。
【０１６４】 本発明の化合物のさらなる用途は、腫瘍転移を阻害するためのものである。い
くつかの腫瘍細胞はＶＬＡ−４を発現することが報告されており、ＶＬＡ−４に
結合する化合物はそのような細胞が内皮細胞に付着するのを阻止する。Ｓｔｅｉ
ｎｂａｃｋら， Ｕｒｏｌ． Ｒｅｓ． ２３， １７５−８３ （１９９５）
、Ｏｒｏｓｚら， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ６０， ８６７−７１ （
１９９５）、Ｆｒｅｅｄｍａｎら， Ｌｅｕｋ． Ｌｙｍｐｈｏｍａ １３，４
７−５２ （１９９４）、Ｏｋａｈａｒａら， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５４
， ３２３３−６ （１９９４）。
【０１６５】 本発明の化合物のさらなる用途は、多発性硬化症の治療におけるものである。
多発性硬化症は、米国においては推定２５万〜３５万人が罹っている進行性の神
経性自己免疫疾患である。多発性硬化症は、ある白血球が、神経繊維を覆う隔離
鞘であるミエリンを攻撃したりその破壊を開始したりする、特定の自己免疫反応
の結果として起こると考えられている。多発性硬化症に対する動物モデルにおい
て、ネズミの抗ＶＬＡ−４モノクローナル抗体は、内皮への白血球の付着を阻止
し、したがって動物内における中枢神経系の炎症およびそれに続く麻痺を防ぐこ
とができることが示された16。
【０１６６】 本発明の医薬組成物は、様々な薬物送達システムにおける使用に適している。
本発明において用いられる適切な調合は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， 第１７版（１９８５
）の中に見いだされる。
【０１６７】 血清半減期を引き延ばすために、化合物は被包して、コロイド状態に調製され
たリポソームのルーメンに導入することもできるし、あるいは、化合物の血清半
減期を引き延ばすための従来の他の方法を用いることもできる。リポソームを調
製するためには、たとえば、ここで引例によって含めるＳｚｏｋａら、米国特許
第４，２３５，８７１号、第４，５０１，７２８号、第４，８３７，０２８号な
どに記載されている様々な方法が利用可能である。
【０１６８】 患者への投与量は、投与するもの、予防や治療といった投与の目的、患者の状
態、投与の方法などによって左右される。治療用の場合、すでに疾患に罹ってい
る患者に対して、治癒に十分な量、あるいは少なくとも部分的に該疾患およびそ
の合併症の症状を阻止するだけの量で投与される。このことを達成するのに十分
な量を、「治療上有効な用量」と定義する。この使用に有効な量は、治療中の疾
患の状態に依存するとともに、炎症の重大さ、患者の年齢、体重および全体的な
状態などの要素によって、治療に携わる臨床医の判断に依存する。
【０１６９】 患者に投与される組成物は、上述のように医薬組成物の形態をとる。これらの
組成物は、従来の滅菌方法によって滅菌してもよく、あるいはろ過滅菌してもよ
い。結果として得られた水性溶液は直接使用のために包装してもよいし、あるい
は凍結乾燥して、該凍結乾燥調製物を投与前に無菌水性担体と混合してもよい。
化合物調製物のｐＨは、典型的には３〜１１であり、より好ましくは５〜９であ
り、最も好ましくは７〜８である。先述の賦形剤、担体、または安定剤のあるも
のを使用した場合に、医薬的な塩が形成されるであろうことが理解されよう。
【０１７０】 本発明の化合物の治療用量は、たとえば、治療を行うための特定の使用法、化
合物の投与方法、患者の健康および状態、処方をする医者の判断などによって変
わる。たとえば、静脈内投与の場合には、用量は典型的には体重１ｋｇあたり約
２０μｇ〜約５００μｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約１００μｇ〜約３００
μｇの範囲である。鼻腔内投与に対する適切な用量は、一般に体重１ｋｇ当たり
約０．１ｐｇ〜約１ｍｇである。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏもしくは動物モ
デル試験系において得られた用量−反応曲線から推定することができる。
【０１７１】 以下の合成および生物学的実施例は、本発明を説明するために提供されるもの
であって、本発明の範囲を決して限定するものでないと解釈されたい。特に記載
しない限り、温度はすべて摂氏温度であるとする。
【０１７２】
【実施例】
以下の実施例では、下記の略語は下記の意味を有する。略語が定義されていな
い場合は、一般的に許容される意味を有する。 aqまたはaq. ＝ 水溶液 AcOH ＝ 酢酸 bd ＝ ブロードな二重線 bm ＝ ブロードな多重線 bs ＝ ブロードな一重線 Bn ＝ ベンジル Boc ＝ Ｎ-tert-ブトキシカルボニル Boc2O ＝ ジ-tert-ブチルジカーボナート BOP ＝ ジベンゾトリアゾール-１-イルオキシ- トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート Cbz ＝ カルボベンゾイルオキシ CHCl3 ＝ クロロホルム CH2Cl2 ＝ ジクロロメタン （COCl）2 ＝ オキサリルクロライド d ＝ 二重線 dd ＝ 二重線の二重線 dt ＝ 三重線の二重線 DBU ＝ 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン DCC ＝ 1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド DMAP ＝ 4-N,N-ジメチルアミノピリジン DME ＝ エチレングリコールジメチルエーテル DMF ＝ N,N-ジメチルホルムアミド DMSO ＝ ジメチルスルホキシド EDC ＝ 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3- エチルカルボジイミドヒドロクロライド Et3N ＝ トリエチルアミン Et2O ＝ ジエチルエーテル EtOAc ＝ 酢酸エチル EtOH ＝ エタノール eqまたはeq. ＝ 等量 Fmoc ＝ N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル) FmocONSu ＝ N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)- スクシンイミド g ＝ グラム h ＝ 時間 H2O ＝ 水 HBr ＝ 臭化水素酸 HCl ＝ 塩酸 HOBT ＝ 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 hr ＝ 時間 K2CO3 ＝ 炭酸カリウム L ＝ リットル m ＝ 多重線 MeOH ＝ メタノール mg ＝ ミリグラム MgSO4 ＝ 硫酸マグネシウム mL ＝ ミリリットル mm ＝ ミリメートル mM ＝ ミリモル濃度 mmol ＝ ミリモル mp ＝ 融点 N ＝ 規定 NaCl ＝ 塩化ナトリウム Na2CO3 ＝ 炭酸ナトリウム NaHCO3 ＝ 重炭酸ナトリウム NaOEt ＝ ナトリウムエトキシド NaOH ＝ 水酸化ナトリウム NH4Cl ＝ 塩化アンモニウム NMM ＝ N-メチルモルホリン Phe ＝ L-フェニルアラニン Pro ＝ L-プロリン psi ＝ ポンド／平方インチ PtO2 ＝ 白金酸化物 q ＝ 四重線 quint. ＝ 五重線 rt ＝ 室温 s ＝ 一重線 sat ＝ 飽和 t ＝ 三重線 t-BuOH ＝ tert-ブタノール TFA ＝ トリフルオロ酢酸 TLCまたはtlc ＝ 薄層クロマトグラフィー Ts ＝ トシル TsCl ＝ 塩化トシル TsOH ＝ ミクロリットル
【０１７３】 下記の実施例では、全ての温度は（特記されていない限り）摂氏である。下記
の方法は、記載の通り、下記の化合物の調製に用いた。
【０１７４】 （方法１：N-トシル化操作） 適当なアミノ酸のN-トシル化を、Cupps,Boutin and Rapoport J. Org. Chem.
1985, 50, 3972.の方法で行った。 （方法２：メチルエステル調製操作） アミノ酸メチルエステルを、Brenner and Huber Helv. Chem. Acta 1953, 36,
1109.の方法で調製した。
【０１７５】 （方法３：BOPカップリング操作） 所望のジペプチドエステルを、適当なN-保護アミノ酸（1等量）と、適当なア ミノ酸エステルまたはアミノ酸エステル塩酸塩（1等量）、ベンゾトリアゾール-
1-イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファー
ト[BOP]（2.0等量）、トリエチルアミン（1.1等量）、及びDMFとの反応により調
製した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗製の生成物をフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、ジペプチドエステルを得た。
【０１７６】 （方法４：水素化操作I） 水素化を、メタノール中、10％の炭素に坦持されたパラジウム（10重量％）30
psiを一晩用いて行った。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮して 所望のアミノ化合物を得た。 （方法５：加水分解操作II） 適当なエステルの冷却した（0℃の）THF/H2O溶液（2:1、5-10mL）にLiOH（ま たはNaOH）（0.95等量）を添加した。温度は0℃に維持し、反応を1-3時間で完了
させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を凍結乾燥させ、所望のカルボ
キシル酸塩を得た。
【０１７７】 （方法６：エステル加水分解操作II） 適当なエステルの冷却した（0℃の）THF/H2O溶液（2:1、5-10mL）にLiOH（ま たはNaOH）（1.1等量）を添加した。温度は0℃に維持し、反応を1-3時間で完了 させた。反応混合物を濃縮して残渣をH2O中に取り、pHをHCl水溶液で2-3に調整 した。生成物を酢酸エチルで抽出し、混合有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾 燥させ、濾過して濃縮し、所望の酸を得た。
【０１７８】 （方法７：エステル加水分解操作III） 適当なエステルをジオキサン／H2O（1:1）に溶解させ、0.5NのNaOH０．９等量
を添加した。反応物を3-16時間攪拌した後、濃縮した。得られた残渣をH2Oに溶 解し、酢酸エチルで抽出した。水相を凍結乾燥させ、所望のカルボン酸のナトリ
ウムエンを得た。
【０１７９】 （方法８：スルホニル化操作I） 適当に保護されたアミノフェニルアラニン類似体（11.2mmol）で、塩化メチレ
ン（25ml）中に溶解し、-78℃に冷却したものに、所望の塩化スルホニル（12mmo
l）を添加し、次いでピリジン（2mL）を滴々と添加した。溶液を室温に戻し、48
hr攪拌した。反応溶液を塩化メチレン（100mL）と共に250ml分液漏斗に移し、1N
のHCl（50mL×3）、食塩水（50mL）及び水（100mL）で抽出した。有機相をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を濃縮して所望の生成物を得た。
【０１８０】 （方法９：還元的アミノ化操作） Tos-Pro-p-NH2-Pheの、適当なアルデヒドでの還元的アミノ化を、酢酸、ナト リウムトリアセトキシボロハイドライド、塩化メチレンを用いて行い、混合物を
室温で一晩攪拌した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した
。
【０１８１】 （方法１０：BOC除去操作） 無水の塩化水素（HCl）ガスを、適当なBoc-アミノ酸エステルのメタノール溶 液に0℃にて15分間吹き込み、反応混合物を3時間攪拌した。溶液を濃縮してシロ
ップとし、Et2Oに溶解させ、再濃縮した。この操作を反復し、生成した固体を高
度の真空下に一晩おいた。
【０１８２】 （方法１１：tert-ブチルエステル加水分解操作I） tert-ブチルエステルをCH2Cl2に溶解させ、TFAで処理した。反応を1-3hrで完 了させた時点で反応混合物を濃縮し、残渣をH2Oに溶解させ、凍結乾燥させて所 望の酸を得た。
【０１８３】 （方法１２：EDCカップリング操作I） N-(トルエン-4-スルホニル)-L-プロリン（1等量）のCH2Cl2溶液（5-20mL）に 、適当なアミノ酸エステル塩酸塩（1等量）、N-メチルモルホリン（1.1-2.2等量
）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（2等量）を混合し、アイスバス中に置 き、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（1.1等量）を添加
した。反応物を室温に戻し、一晩攪拌した。反応混合物をH2Oに注ぎ、有機相をs
at.NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4またはNa2SO4）、濾過して濃縮し
た。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１８４】 （方法１３：EDCカップリング操作II） 適当なN-保護アミノ酸（1等量）のDMF溶液（5-20mL）に、適当なアミノ酸エス
テル塩酸塩（1等量）、Et3N（1.1等量）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（
2等量）を混合し、アイスバス中に置き、1-(3-ジメチルアミノプロピル）-3-エ チルカルボジイミド（1.1等量）を添加した。反応物を室温に戻し、一晩攪拌し た。反応混合物をEtOAcとH2Oで分割し、有機相を0.2Nのクエン酸、水、sat.NaHC
O3及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4またはNa2SO4）、濾過して濃縮した。 粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーまたはプレパラティブTLCで精製した 。
【０１８５】 （方法１４：スルホニル化操作II） 適当なスルホニルクロライドをCH2Cl2に溶解させ、アイスバス中に置いた。L-
Pro-L-Phe-OMe・HCl（1等量）及びEt3N（1.1等量）を添加し、反応物を室温に戻
し、窒素雰囲気中で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcとH2Oで分
割し、有機相をsat.NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4またはNa2SO4） 、濾過して濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーまたはプレパラ
ティブTLCで精製した。
【０１８６】 （方法１５：スルホン化操作III） L-Pro-L-4-(3-ジメチルアミノプロピルオキシ）-Phe-OMeのCH2Cl2溶液[方法１
０に記載の操作を用いて調製]（1等量）に、eT3N（5等量）を添加し、次いで適 当なスルホニルクロライド（1.1等量）を添加した。反応物を室温に戻し、窒素 雰囲気中で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcに溶解させ、sat.NaHCO3 及び0.2Nのクエン酸で洗浄した。固体NaHCO3で水相を塩基性とし、生成物をEtOA
cで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4またはNa2SO4）、濾過
して濃縮した。粗製のメチルエステルをプレパラティブTLCで精製した。対応す る酸を方法７に記載の操作を用いて調製した。
【０１８７】 （方法１６：水素化操作II） アズラクトンのメタノール溶液（10-15mL）に、NaOAc（1等量）及び10％のPd/
Cを添加した。混合物を40psi H2にてハイドロジェネレータ上に置いた。8-16時 間後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮してデヒドロジペプ
チドメチルエステルを得た。エステルをジオキサン/H2O（5-10mL）に溶解させ、
ここに0.5NのNaOH（1.05等量）を添加した。1-3時間攪拌した後、反応混合物を 濃縮し、残渣をH2Oに再溶解させ、EtOAcで洗浄した。水相を、0.2NのHClで酸性 とし、生成物をEtOAcで抽出した。混合有機相を、食塩水で洗浄し（1×5mL）、 乾燥させ（MgSO4またはNa2SO4）、濾過して濃縮し、ジアステレオマーのおよそ1
:1混合物として酸を得た。
【０１８８】 （方法１７：Tert-ブチルエステル加水分解操作II） tert-ブチルエステルをCH2Cl2（5mL）に溶解させ、TFA（5mL）で処理した。反
応を1-3時間で完了させた時点で反応混合物を濃縮し、残渣をH2Oに溶解させて濃
縮した。残渣をH2Oに再溶解させ、凍結乾燥させて所望の生成物を得た。
【０１８９】 （実施例１：N-(トルエン-4-スルホニル)-(2S-インドリン-2-カルボニル)-L-フ ェニルアラニンの合成） N-(トルエン-4-スルホニル)-2S-インドリン-2-カルボン酸（331.2mg、1.04mmo
l）を、無水DMF（5mL）中に4-メチルモルホリン（3.5eq、400μL）、BOP（1.1eq
、506mg）及びフェニレンアラニンベンジルエステル（1.0eq、444mg）と共に溶 解させた。ジペプチドがオイルとして単離した。ベンジルエステルを、触媒量の
10％Pd坦持Cを含有するEtOH:H2O（1:1）[2.5mL]中に溶解させ、50psi H2にて水 素化した。セライトでの濾過及び減圧下での溶媒蒸発の後、表題物質が固体とし
て単離 し、mp＝167-170℃であった。
【０１９０】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ＝7.64(d,1H,J＝8.50Hz),7.43(d,2H,J＝8.25Hz),7
.23(m,2H),7.12-7.00(m,6H),6.86(m,2H),4.82(m,1H),4.60(m,1H),3.12(m,3H),2.
62(m,1H),2.32(s,3H). 13C NMR(75 MHz, CD3OD):δ＝174.37,173.24,146.90,142.92,138.09,136.61,1
33.74,131.49,130.92,129.90,129.49,129.13,128.22,127.37,126.78,119.34,65.
28,55.44,38.74,34.15,22.03. マススペクトル：(FAB)465(M+H).
【０１９１】 （実施例２：N-(トルエン-4-スルホニル)-(2S-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン-3-カルボニル-L-フェニルアラニンの合成） 実施例１（20）の合成について記載された実験操作に従い、表題化合物を白色
固体として得られた。mp=74-78℃であった。
【０１９２】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ＝7.61(m,3H),7.24-6.85(m,10H),4.65(m,1H),4.55
(m,1H),4.22(d,1H,J＝10.5Hz),4.05(d,1H,J＝10.5Hz),3.18-2.92(m,4H),2.34(s,
3H). 13C NMR(75 MHz, CD3OD):δ＝174.62,173.36,146.96,138.63,136.89,134.17,1
31.34,131.03,130.12,129.62,129.25,128.87,128.23,127.74,57.59,56.83,47.14
,38.75,31.72,32.00. マススペクトル：(FAB)479(M+H).
【０１９３】 （実施例３：N-(トルエン-4-スルホニル)グリシル-L-フェニルアラニンの合成）
N-(トルエン-4-スルホニル)グリシン（547mg、2.40mmol）を、CH2Cl2（7mL） 中に懸濁化し、氷水浴中で冷却した。塩化オキサリル（0.30mL）を添加し、次い
でDMFを一滴添加した。混合物を室温に加温し、1hr攪拌した。揮発物を真空中で
除去し、酸塩化物をCH2Cl2（8mL）中に溶解し、氷水浴中で冷却した。フェニレ ンアラニンベンジルエステルトルエンスルホナート（919mg、2.1mmol）を添加し
、付いてトリエチレンアミン（0.75mL）を添加した。混合物を室温までゆっくり
と加温し、19hr攪拌した。混合物をCH2Cl2（40mL）で希釈し、1N HCl（2×10mL ）、1M NaHCO3(15mL)、食塩水（10mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、濾過して
真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3:2 ヘキ サン／EtOAc)で精製し、ジペプチドベンジルエステル（0.51g、50%）を得た。ベ
ンジルエステルをTHF（20mL）に溶解させ、10% Pd/C(60mg)を添加した。混合物 を15psi H2にて1.5hr水素化した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、真空中で 濃縮して残渣を得たが、これをMeOH/ChCl3から再結晶すると表題物質が白色固体
（304mg、76%）として単離し、mp＝157-161℃であった。
【０１９４】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3):δ＝12.8(bs,1H),8.13(d,1H,J＝8.0Hz),7.86(d,1H,J＝6.1Hz),
7.65(d,2H,J＝8.2Hz),7.35(d,2H,J＝8.2Hz),7.29-7.17(5H),4.49(m,1H),3.01(dd
,1H,J＝5.0,13.7Hz),3.57(m,3H),2.85(dd,1H,J＝8.5,13.7Hz),2.37(s,3H). 13C NMR(CDCl3):δ＝172.9,167.7,143.0,137.7,137.6,129.9,129.5,128.6,127
.0,53.7,45.3,37.2,21.4. マススペクトル：FAB m/e 377(M+H).
【０１９５】 （実施例４：N-(トルエン-4-スルホニル)サルコシ-L-フェニルアラニンの合成）
実施例２１の生成物（180）（0.62mmols）をエタノール(40mL)及び5% Pd-C(10
%)に添加し、35psi水素下で１６時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し 、濃縮した。粗製の生成物をEtOAc/ヘキサンから結晶化させ、表題化合物を白色
固体（190mg,78.5%）として得た。mp＝128-130℃であった。
【０１９６】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝7.65(d,2H,J＝8.18Hz);7.26(m,7H);4.84(m,1H);3.
73(q,1H,J＝7.02);3.58(d,1H,J＝4.28Hz),3.20(m,2H),2.55(s,3H),2.43(s,3H). 13C NMR(CDCl3,300MHz):δ＝175.23,168.75,147.90,136.50,133.53,130.57,12
9.89,129.34,128.17,127.75,54.39,53 84,37.82,37.18,22.15. マススペクトル：(+FAB)391(M+H),413(M+Na).
【０１９７】 （実施例５：N-(トルエン-4-スルホニル)-L-アラニル-L-フェニルアラニンの合 成） 表題化合物を実施例４（４１）に記載の操作によって調製した。粗製の生成物
をEt2O/ヘキサンから結晶化させ、白色固体を得た。mp＝105-108℃であった。
【０１９８】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝7.72(d,2H,J＝8.06Hz);7.26(m,6H);7.09(d,2H,7.6
3Hz);6.84(d,1H,J＝7.69Hz);5.46(d,1H,J＝7.70Hz),4.71(m,1H),3.77(m,2H),3.0
9(m,2H);2.41(s,3H);1.14(d,3H,J=7.14Hz). 13C NMR(CDCl3,300MHz):δ＝174.60,172.17,144.69,136.79,136.19,130.47,12
9.93,129.26,129.20,127.80,127.72,53.94,53.05,37.74,22.17,19.71. マススペクトル：(+FAB)391(M+H),413(M+Na).
【０１９９】 （実施例６：N-(2-メトキシカルボニルベンゼンスルホニル）-グリシル-L-フェ ニルアラニンの合成） 表題化合物を実施例４（４１）に記載の操作によって調製し、白色固体を得た
。mp＝140-143℃であった。
【０２００】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CD3OD,300MHz):δ＝7.75(m,2H);7.50(m,2H);7.02(m,5H);4.32(m,1H);3
.74(s,3H);3.44(d,2H,J=7.57Hz);2.91(m,1H);2.72(m,1H). 13C NMR(CD3OD,300MHz):δ＝170.66,169.90,140.00,138.73,134.49,133.15,13
1.96,131.05,130.95,130.92,130.01,129.96,128.35,55.79,54.29,46.98,38.08,3
1.23. マススペクトル：(+FAB)421(M+H),443(M+Na).
【０２０１】 （実施例７：N-(2-メトキシカルボニルベンゼンスルホニル）-L-アラニル-L-フ ェニルアラニンの合成） 表題化合物を実施例４（４１）に記載の操作によって調製し、ガラス状の準固
体を得た。
【０２０２】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝8.02(d,1H,J=7.14Hz);7.84(d,1H,J=7.15Hz);7.62(
m,2H);7.20(m,6H);6.50(d,1H,J=6.59Hz);4.71(m,1H);3.98(s,3H);3.87(m,1H);3.
10(m,2H),1.14(d,3H,J=7.14Hz). 13C NMR(CDCl3,300MHz):δ＝175.08,172.26,168.58,138.99,136.47,133.47,13
2.58,131.63,130.78,130.51,129.95,129.15,127.65,54.12,54.01,53.68,37.93,1
9.23. マススペクトル：(+FAB)435(M+H).
【０２０３】 （調製実施例Ａ：N-(サッカリン-2-イル）-グリシル-L-フェニルアラニンの合成
） THF（15mL）中のL-プロイル-L-フェニルアラニンベンジルエステル（4.64mmol
es）にトリエチルアミン（4.70mmoles）を添加し、室温にて３０分間反応させた
。反応混合物を0℃に冷却し、メチル 2-(クロロスルホニル)ベンゾアート（4.64
mmoles）を添加し、室温にて４時間反応させた。反応物をEtOAc（3×50mL）及び
水（50mL）で抽出し、混合した有機層をsat.NaHCO3（50mL）及びsat NaCl（2×5
0mL）で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し回転蒸発（rotovaped）させて無 色のオイル（2.30g,90%）を得た。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィ ー（50%EtOAc/ヘキサン,Rf＝0.47）で精製し、N-(2-メトキシカルボニルフェニ ルスルホニル)-L-プロリル-L-フェニルアラニンベンジルエステルが無色のオイ ルとして得られた（1.49g,58%）。
【０２０４】 THF(10mL)中の水酸化ナトリウム（1.47mmoles,洗浄し、鉱物オイルを含まない
）を０℃に冷却し、N-(2-メトキシカルボニルフェニル）スルホニル-L-グリシン
-L-グリシン-L-フェニルアラニンベンジルエステルのTHF（5mL）溶液を滴々と添
加した。反応物を0℃にて一時間、その後室温にて二時間攪拌した。反応混合物 をEtOAc（3×100mL）及び0.2N HCl(50mL)で抽出し、混合EtOAc層を0.2N HCl（50
mL）及びsatd.NaHCO3（50mL）及びsat NaCl（2×50mL）で順次洗浄した。有機相
をMgSO4で乾燥させ、濾過し濃縮して無色のオイル（0.63g,91%）を得た。粗製の
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（50%EtOAc/ヘキサン,Rf＝0.42）で精製
し、N-(ベンズイソチアゾロン)-L-グリシル-L-フェニルアラニンベンジルエステ
ルが無色のオイルとして得られた（0.25g,36%）。これをTHF中、10%のPdを坦持 するCで水素化し、混合物を50psi H2にて振盪した。混合物をセライトで濾過し 、濃縮して表題化合物を白色固体（42mg,52%）として得た。mp＝201-204℃であ った。
【０２０５】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CD3OD,300MHz):δ＝7.80(M,4H);7.01(m,5H);4.43(t,1H,J=5.43Hz);4.1
7(d,2H,J=5.43);2.99(m,1H);2.82(m,1H). 13C NMR(CD3OD,300MHz):δ＝167.94,160.99,139.70,138.87,137.10,136.46,13
1.11,129.89,129.01,128.21,126.77,122.87,56.57,41.57,39.04. マススペクトル：(+FAB)398(M+H),411(M+Na).
【０２０６】 （実施例８：N-(サッカリン-2-イル）-L-アラニル-L-フェニルアラニンの合成） 表題化合物を調製実施例Ａ（48）に記載の操作によって調製し、白色固体を得
た。mp＝190-193℃であった。 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝7.86 & 6.95(m,9H);4.66(bs,2H);3.18(m,1H);2.97
(m,1H);1.69(d,3H,J=6.59). 13C NMR(CDCl3,300MHz):δ＝176.31,169.18,158.14,138.01,136.68,135.86,12
9.77,128.81,127.27,127.21,126.13,121.68,112.01,66.48,54.99,51.80,37.53,1
4.65. マススペクトル：(+FAB)403(M+H),425(M+Na).
【０２０７】 （実施例９：N-(トルエン-4-スルホニル）-D,L-フェニルグリシル-L-フェニルア
ラニンの合成） N-(トルエン-4-スルホニル）フェニルグリシンを、方法１に記載された操作を
用いてフェニルグリシンから調製した。 N-(トルエン-4-スルホニル）フェニルグリシン-OH及びL-Phe-OBn・HClをDMF中
BOP及びNMMで処理し、水性処理（aqueous workup）及びフラッシュクロマトグラ
フィーの後、N-(トルエン-4-スルホニル）フェニルグリシン-L-Phe-OBnを得た。
この生成物を、THF中、10%のPDを坦持するCで処理し、混合物を50psi H2で振盪 した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して表題化合物を固体として得た。mp=1
50-152℃であった。
【０２０８】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ＝2.30(s,3H),2.70-2.95(m,2H),4.13-4.30(m,1H),
5.03-5.20(m,1H),6.88-7.34(m,12H);7.55(m,2H);8.38-8.67(m,2H). 13C NMR(DMSO-d6,75MHz):δ＝21.3,37.3,53.7,59.6,126.7,126.8,126.87,126.
92,127.4,127.6,128.2,128.26,128.35,128.6,129.4,129.5,137.2,137.9,138.8,1
42.5,169.0,172.8. マススペクトル：(+FAB)453(M+H).
【０２０９】 （実施例１０：N-(トルエン-4-スルホニル）-N-メチル-L-フェニルアラニン-D,L
-フェニルアラニンの合成） N-メチル-L-フェニルアラニン（500mg,2.79mmol）を1N NaOH(6mL)に溶解させ た。ジオキサン(9mL)を添加し、次いでp-トルエンスルホニルクロライド（532mg
,2.79mmol）を添加し、混合物を1hr激しく攪拌した。揮発物を真空下で除去し、
残渣を水(30mL)に溶解させ、Et2O(2×30mL)で洗浄し、1N HClで酸性とした。混 合物をCHCl3(3×30mL)で抽出し、抽出物を真空下で濃縮して、N-(トルエン-4-ス
ルホニル）-N-メチルフェニルアラニンが固体（424mg,45%）として得られた。 方法３に記載の操作を用いてN-(トルエン-4-スルホニル）-N-メチルフェニル アラニンをL-フェニルアラニンエチルエステルにカップリングさせた（400mg,62
%）。表題化合物が、エタノール中NaOHを用いたエチルエステルの加水分解を経 て調製された。プロトン及びカーボンのNMR分析は、ジアステレオマーの混合物 を示した。
【０２１０】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3):δ＝9.15(bs,1H),7.38-6.89(14H),4.82(m,1H),4.70(m,1H),3.3
1-2.95(3H),2.81(s,1/2 X 3H),2.55(s,1/2 X 3H),2.50(m,1H),2.37(s,1/2 X 3H)
,2.35(s,1/2 X 3H). 13C NMR(CDCl3):δ＝175.3,169.6,169.5,143.4,137.0,136.9,135.6,135.5,135
.3,135.2,129.8,129.7,129.6,129.3,129.2,129.1,129.0,128.7,128.6,128.5,128
.4,127.2,127.1,127.0,126.6,126.4,124.8,61.2,61.0,53.5,53.4,37.4,37.1,33.
9,33.5,29.9,29.6,21.4. マススペクトル：FAB m/e 481(M+H).
【０２１１】 （実施例１１：N-(トルエン-4-スルホニル）-L-ジフェニルアラニル-L-フェニル
アラニンの合成） 方法３に記載の操作を用いてBoc-L-ジフェニルアラニンをL-フェニルアラニン
ベンジルエステルにカップリングさせた。Boc基をTFA及びアニソールを用いた処
理により除去し、混合物を濃縮した。残渣をEt2Oに溶解させ、sat.NaHCO3及びsa
t.NaClで洗浄した。Et2O層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮したところ非保護 ジペプチドを生じた。生じた表題化合物のエステルを、方法１に記載された操作
を用いてトシル化した。表題化合物が、方法７に記載された操作を用いて固体と
して調製された。mp=228-230℃であった。
【０２１２】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CD3OD,300MHz):δ＝2.11(s,3H),2.37-2.46(m,2H),3.78(m,1H),3.99(d,
1H,J＝10.8Hz),4.49(d,1H,J＝10.8Hz),6.86-7.04(m,17H),7.36(d,2H,J＝8.3Hz).
13C NMR(CD3OD,75MHz):δ＝22.0,39.8,56.1,56.3,61.6,128.09,128.14,128.4,
128.7,128.8,129.8,129.9,130.0,130.1,130.3,131.07,131.11,138.7,140.0,142.
2,142.4,144.9,172.3,174.5. マススペクトル：(FAB+)549(M+Li).
【０２１３】 （実施例１２：N-(トルエン-4-スルホニル）サルコシル-L-（N-ベンジル）ヒス チジンの合成） 方法１に記載の操作を用いて、サルコシンからN-（トルエン-4-スルホニル） サルコシンを調製した。方法３に記載の操作を用いてカップリングを行った。表
題化合物が、方法７に記載された操作を用いるエステルの加水分解により固体と
して調製された。mp=＞200℃（分解）であった。
【０２１４】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(D2O,300MHz):δ＝2.17(s,3H),2.28(s,3H),2.71-3.05(m,2H),3.31-3.48
(dd,2H),4.34(m,1H),6.74(s,1H),6.97-7.16(m,7H),7.37(d,2H,J＝8.0Hz),7.44(s
,1H). 13C NMR(D2O,75MHz):δ＝27.7,37.2,43.0,57.3,59.8,61.7,124.7,134.3,134.6
,134.9,135.8,137.0,138.9,143.7,144.2,144.3,152.0,176.0,184.6. マススペクトル：(FAB+)493(M+H).
【０２１５】 （実施例１３：N-(トルエン-4-スルホニル）サルコシル-D,L-β-(3-ピリジル)ア
ラニンの合成） 金属ナトリウム（1.40g,61mmol）をジエチルアセトアミドマロナート(6.62g,3
0.5mmol)を含むEtOH（100mL）に溶解させ、3-ピコリルクロライド塩酸塩（5.00g
,30.5mmol）を添加した。混合物を加熱して6hr還流させた後、冷却して濾過し、
NaClを除去した（EtOHで洗浄）。溶媒を真空下で除去し、混合物を飽和NaHCO3水
溶液（100mL）で取り、EtOAc（3×100mL）で抽出した。溶媒を除去し、残渣をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー（95:5 CH2Cl2/MeOH）で精製し、ジエチ
ル2-(3-ピリジルメチル)-2-アセトアミドマロナート（2.84g,30%）を得た。
【０２１６】 ジエチル2-(3-ピリジルメチル)-2-アセトアミドマロナートを6N HCl(30mL)に 溶解させ、加熱し19hr還流させ、室温に冷却し、HCl溶液を真空下で蒸発により 除去した。中間体アミノ酸ジヒドロクロライド塩が、HClガスによって飽和され たMeOH(30mL)中に取り出され、これを3.5hr攪拌した。MeOH/HClを真空下で蒸発 させて除去し、β-(3-ピリジル）アラニンメチルエステルジヒドロクロライド（
2.2335g,100%）が得られた。
【０２１７】 方法３に記載の操作を用いてN-（トルエン-4-スルホニル）サルコシンを3-(3-
ピリジル）アラニンメチルエステルジヒドロクロライドにカップリングさせ、N-
（トルエン-4-スルホニル）サルコシル-β-（3-ピリジル）アラニン（166mg,17%
）を得た。表題化合物が、ジオキサン／水中1NのNaOH水性溶液を用いるメチルエ
ステルの加水分解を経て調製された（129mg,100%）。
【０２１８】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(DMSO-d6):δ＝8.30(m,2H),7.66(d,2H,J＝8.0Hz),7.63(m,1H),7.51(m,1
H),7.42(d,2H,J＝7.9Hz),7.20(m,1H),4.07(m,1H),3.56(s,2H),3.11(dd,1H,J＝4.
8,13.2Hz),2.96(dd,1H,J＝5.5,13.4Hz),2.52(s,3H),2.40(s,3H). 13C NMR(DMSO-d6):δ＝172.7,166.0,150.8,147.3,143.8,137.3,134.8,134.0,1
30.2,127.7,123.3,55.3,53.2,36.2,34.9,21.4. マススペクトル：FAB m/e 392(M+H).
【０２１９】 （実施例１４：N-(トルエン-4-スルホニル）サルコシル-D,L-β-(４-ピリジル) アラニンの合成） 3-ピコリルクロライド塩酸塩の代わりに4-ピコリルクロライド塩酸塩を用いて
、実施例１３（107）の記載の通り表題化合物を調製した。
【０２２０】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CD3OD):δ＝8.39(d,2H,J＝5.3Hz),7.68(d,2H,J＝8.2Hz),7.41(d,2H,J ＝8.0Hz),7.34(d,2H,J＝5.8Hz),4.58(m,1H),3.70(d,1H,J＝16.6Hz),3.54(d,1H,J
＝16.5Hz),3.30(dd,1H,J＝4.9,13.7Hz),3.07(dd,2H,J＝7.6,13.7Hz),2.66(s,3H)
,2.43(s,3H). 13C NMR(CD3OD):δ＝176.0,270.2,150.1,146.1,135.7,131.5,129.3,127.4,56.
4,54.8,39.1,37.6,22.1. マススペクトル：FAB m/e 392(M+H).
【０２２１】 （実施例１５：N-(トルエン-4-スルホニル）サルコシル-L-β-(2-ピリジル)アラ
ニンの合成） 方法３に記載の操作を用いてN-（トルエン-4-スルホニル）サルコシンをL-β-
(2-ピリジル）アラニンメチルエステルジヒドロクロライドにカップリングさせ 、N-（トルエン-4-スルホニル）サルコシル-β-（2-ピリジル）アラニンメチル エステルを得た。表題化合物が、ジオキサン／水中1NのNaOH水性溶液を用いるメ
チルエステルの加水分解を経て調製された（129mg,100%）。
【０２２２】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(DMSO-d6):δ＝8.38(m,1H),7.72(d,1H,J＝7.4Hz),7.65(d,2H,J＝8.2Hz)
,7.59(m,1H),7.41(d,2H,J＝8.2Hz),7.21(d,1H,J＝7.8Hz),7.12(m,1H),4.23(m,1H
),3.50(m,2H),3.23(dd,1H,J＝4.8,13.4Hz),3.01(dd,2H,J＝7.1,13.4Hz),2.53(s,
3H),2.40(s,3H). 13C NMR(DMSO-d6):δ＝173.4,165.7,159.7,148.9,243.8,136.1,134.0,130.2,1
27.7,124.0,121.4,54.7,53.3,36.1,21.4. マススペクトル：FAB m/e 414(M+Na).
【０２２３】 （実施例１６：N-(トルエン-4-スルホニル）-D,L-フェニルサルコシル-L-フェニ
ルアラニンの合成） 方法１に記載の操作を用いてフェニルサルコシンからN-(トルエン-4-スルホニ
ル）フェニルサルコシンを調製した。表題化合物が、実施例９（65）に記載の操
作を用いて固体として調製された。mp=78-82℃であった。
【０２２４】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝2.41(s,3H),2.48(s,3H),2.97-3.34(m,2H),4.89(m,
1H),5.63(s,1H),6.77-6.92(m,3H),7.13-7.35(m,10H),7.66(d,2H,J＝7.5Hz). 13C NMR(CDCl3,75MHz):δ＝22.2,32.3,38.0,53.9,64.4,127.8,128.1,129.1,12
9.4,129.88,129.95,130.0,130.3,133.9,136.2,136.4,144.4,169.8,175.2. マススペクトル：(FAB+)467(M+H).
【０２２５】 （調製実施例Ｂ：N-(トルエン-4-スルホニル）サルコシル-N-メチル-L-フェニル
アラニンの合成） 方法３に記載の操作を用いてN-(トルエン-4-スルホニル）サルコシンをN-メチ
ル-L-フェニルアラニンメチルエステルにカップリングさせ、N-(トルエン-4-ス ルホニル）サルコシル-N-メチルフェニルアラニンメチルエステルを得た。表題 化合物が、THF／水中LiOHを用いたメチルエステルの加水分解を経て調製された 。プロトン及びカーボンのNMR分析は、アミド結合ロトマー（rotomer）の混合物
を示した。
【０２２６】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3):δ＝7.59(d,0.65×2H,J＝7.4Hz),7.54(d,0.35×2H,J＝7.3Hz),
7.34-7.18(7H),5.25(m,0.65H),5.09(m,0.35H),3.93(d,0.65H,J＝14.6Hz),3.58(d
,0.65H,J＝14.6Hz),3.41(m,1H),3.10(m,1H),2.97(s,0.65×3H),2.92(s,0.35×3H
),2.41(s,3H),2.39(s,0.65×3H),2.38(s,0.35×3H). 13C NMR(CDCl3):δ＝173.3,168.1,167.8,143.9,143.8,136.9,136.8,133.3,129
.7,129.1,128.8,128.7,128.6,127.5,127.0,126.8,59.0,52.8,52.7,35.0,34.7,34
.2,33.0,30.1,21.5. マススペクトル：FAB m/e 405(M+H).
【０２２７】 （実施例１７：N-(トルエン-4-スルホニル）-L-アスパルチル-L-フェニルアラニ
ンの合成） 方法３に記載の操作を用いてCdz-4-(1,1-ジメチルエチル)アスパラギン酸をフ
ェニルアラニン=t-ブチルエステルとカップリングさせた。方法４に記載の操作 を用いてCbz基を除去した。方法１に記載の操作を用いて生じたエステルをトシ ル化した。方法１１に記載の操作を用いて表題化合物が調製された。
【０２２８】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CD3OD,300MHz):δ＝2.18(s,3H),2.18-2.39(m,2H),2.68-2.89(m,2H),3.
97(t,1H,J＝5.2Hz),4.22(t,1H,J＝4.9Hz),6.97-7.12(m,7H),7.45(d,2H,J＝8.2Hz
). 13C NMR(CD3OD),75MHz):δ＝22.1,38.6,38.9,55.1,55.9,128.5,128.8,130.1,1
30.9,131.0,131.3,138.3,138.6,139.4,145.5,172.6. マススペクトル：(FAB+)435(M+H).
【０２２９】 （実施例１８：N-(トルエン-4-スルホニル）-(2S-1,2,3,4-テトラヒドロイソキ ノリン-3-カルボニル)-L-フェニルアラニンベンジルエステルの合成） N-(トルエン-4-スルホニル）-(2S-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボニ
ル)(1eq)を、Et3N(2.0eq)、BOP(1.1eq)、及びL-フェニルアラニンベンジルエス テル・HCl塩(1.1eq)と共にDMF中に溶解させた。ベンジルエステルがオイルとし て単離した。
【０２３０】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝7.62(d,2H,J＝8.16Hz),7.33(m,5H),7.23-7.08(m,8
H),6.70(d,2H,J＝8.16Hz),5.10(q,2H,J＝11.50Hz),4.72(m,1H),4.52(m,1H),4.18
(m,2H),3.07(m,2H),2.85(m,2H),2.52(m,1H),2.34(s,3H).
【０２３１】 （実施例１９：N-(トルエン-4-スルホニル）-(2S-インドリン-2-カルボニル)-L-
フェニルアラニンベンジルエステルの合成） 実施例１８（173）の調製のための操作を利用した。表題化合物がオイルとし て単離した。 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝7.66(d,1H,J＝7.98Hz),7.42-6.92(m,16H),6.66(d,
2H,J＝8.50Hz),5.17(q,2H,J＝10.08Hz),4.83(m,1H),4.58(m,1H),3.07(m,3H),2.6
2(m,1H),2.32(s,3H).
【０２３２】 （実施例２０：N-(トルエン-4-スルホニル）-L-アラニル-L-フェニルアラニンベ
ンジルエステルの合成） DMF（10mL）中のN-(トルエン-4-スルホニル）-L-アラニン(2.0mmoles)にBOP（
2.1mmoles）及びN-メチルモルホリン（4.0mmoles）を添加し、室温にて45分間攪
拌した。L-フェニルアラニンベンジルエステル（2.0mmoles）を添加し、反応物 を室温にて16時間攪拌した。反応混合物を水（100mL）及びジエチルエーテル（3
×50mL）で抽出した。混合した有機層を0.2N HCl(2×50mL)、sat.NaHCO3（50mL ）及びsat NaCl（50mL）で順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、 濃縮して無色のオイル（387mg,40%）を得た。粗製の生成物をシリカゲルクロマ トグラフィー（50%EtOAc/ヘキサン,Rf＝0.61)で精製した。CHCl3/ヘキサンから 結晶化させて表題化合物が白色固体として得られた。mp=109-110℃であった。
【０２３３】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝7.75(d,2H,J＝8.24Hz);7.26(m,13H);5.88(d,1H,J ＝7.69Hz),5.11(q,2H,J＝12.1Hz);4.76(q,1H,J＝7.69Hz);3.85(m,1H);3.00(d,2H
,J＝5.98Hz);2.37(s,3H);1.19(d,3H,J＝7.09Hz). 13C NMR(CDCl3,300MHz):δ＝171.83,171.49,144.30,137.34,136.12,135.53,13
0.36,130.00,129.90,129.19,129.12,127.85,127.71,127.65,67.92,54.07,52.94,
38.26,22.13,19.96. マススペクトル：(+FAB)481(M+H).
【０２３４】 （実施例２１：N-(トルエン-4-スルホニル）サルコシル-L-フェニルアラニンベ ンジルエステルの合成） 方法３により表題化合物が調製され、粗製の生成物をEt2O／ヘキサンから結晶
化させて白色固体を得た。mp=80-82℃であった。
【０２３５】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝7.64(d,2H,J＝8.24Hz);7.26(m,13H);5.16(q,2H,J ＝12.1Hz);4.92(dt,1H,J＝6.71 & 11.29Hz);3.7.70(d,1H,J＝16.48Hz);3.43(d,1
H,J＝16.48Hz);3.15(m,2H);2.56(s,3H);2.44(s,3H). 13C NMR(CDCl3,300MHz):δ＝171.34,167.88,144.88,135.97,135.60,133.61,13
0.56,129.85,129.36,129.22,129.15,128.16,127.84,67.93,54.51,53.51,38.29,3
7.15,22.16. マススペクトル：(+FAB)481(M+H).
【０２３６】 （実施例２２：N-(トルエン-4-スルホニル）-D,L-フェニルグリシル-L-フェニル
アラニンエチルエステルの合成） 方法１に記載の操作を用いてフェニルグリシンからN-(トルエン-4-スルホニル
）フェニルグリシンを調製した。実施例１１（86）に記載の操作を使用すること
により表題化合物が固体として得られた。mp=145-147℃であった。
【０２３７】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝1.12-1.29(m,3H),2.38(s,3H),2.91-3.05(m,2H),4.
04-4.20(m,2H),4.65-4.81(m,2H),5.85-5.95(m,1H),6.07-6.21(m,1H),6.65(m,1H)
,6.95(m,1H),7.02-7.33(m,10H),7.60(m,2H). 13C NMR(CDCl3,75MHz):δ＝(ジアステレオマーの対を斜線で区切った)14.57/1
4.70,22.09/22.10,38.1,53.7,54.2,61.00/61.06,62.26/62.34,127.61/127.76,12
7.81/127.88,128.06/128.16,129.06/129.16,129.3,129.6,129.69/129.76,130.06
/130.08,135.4,136.01/136.55,136.94/137.21,144.03/144.13,168.67/169.00,17
1.07/171.22. マススペクトル：(FAB+)481(M+H).
【０２３８】 （実施例２３：N-(トルエン-4-スルホニル)-N-メチル-L-(O-ベンジル)セリル-L-
フェニルアラニンエチルエステルの合成） L-(O-ベンジル)-セリンメチルエステル塩酸塩（6.28g,25.5mmol）を塩化トシ ル（1.1eq,5.36g）及びEt3N（2.2eq,7.48mL）と共にジクロロメタン（50mL）に 溶解させた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
EtOAcを食塩水と共に添加し、有機層をMgSO4で乾燥させた。所望のN-(トルエン-
4-スルホニル)-L-(O-ベンジル)-セリンメチルエステルがオイルとして、100%の 収率で得られた（10.04g,25.5mmol）。その後これをヨードメタン（1.1eq,1.88m
L）及びK2CO3（1.1eq,4.10g）を含む無水アセトン（50mL）中に取り出した。溶 液を一晩還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。EtOAcを添加し、有機層を食 塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。所 望のN-メチル誘導体が、透明なオイルとして40%の収率で単離した（4.16g,11mmo
l）。エステルを、NAOH（1.1eq,50mL）と共にジオキサン：H2Oの1:1溶液に溶解 させた。所望の化合物が固体として単離した。 N-(トルエン-4-スルホニル)-N-メチル-L-(O-ベンジル)-セリン（754mg,2.07mm
ol）を、フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩(1.1eq,525mg)、Et3N（2.2eq,6
36mL）及びBOP試薬（1.1eq,1.00g）と共に無水DMF30mL中に溶解させた。反応混 合物を室温で12時間攪拌した。EtOAcを添加した。有機層を飽和NaHCO3、10%クエ
ン酸、及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸 発させ、粗製の物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：CHCl3/MeOH 9:1
）で溶離した。表題のエステルがオイルとして60%の収率（664mg,1.23mmol）で 、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。
【０２３９】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(300MHz:CDCl3):δ＝7.69(d,2H,J＝8.22Hz),7.27(m,5H),7.15(m,5H),7.
04(m,2H),4.80(m,2H),4.29(m,4H),3.76(m,1H),3.58(m,1H),3.19(m,2H),2.71(s,1
.5H),2.57(s,1.5H),2.35(s,3H),1.27(m,3H). 13C NMR(75MHz:CDCl3):δ＝171.50,168.70,143.98,137.84,136.44,136.18,129
.93,128.98,128.45,128.37,128.25,127.65,73.75,67.15,66.99,62.17,60.35,59.
98,53.93,53.75,38.34,30.95,22.15,14.69.. マススペクトル：(FAB)539(M+H).
【０２４０】 （実施例２４：N-(トルエン-4-スルホニル)-N-メチル-L-セリル-L-フェニルアラ
ニンエチルエステルの合成） 実施例２３（191）（664mg,1.23mmol）を触媒量のパールマン触媒（Pearlman'
s catalyst）と共にMeOH（10mL）に溶解させた。水素化反応を、５psiにて２時 間行った。溶液をセライトで濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させ、表題化合物と
してオイルが定量的な収量で単離した
【０２４１】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(75MHz:CDCl3):δ＝7.68(m,2H),7.30(m,7H),4.77(m,1H),4.46(m,1H),4.
18(m,2H),3.65(m,1H),3.47(m,2H),3.07(m,2H),2.78(s,1.5H),2.54(s,1.5H),2.42
(s,3H),1.25(m,3H). 13C NMR(75MHz:CDCl3):δ＝171.47,170.31,144.78,136.42,135.77,130.67,129
.88,129.33,127.92,127.80,62.44,60.99,60.81,54.00,53.77,38.32,32.19,31.96
,22.24,14.76. マススペクトル：(FAB)449(M+H).
【０２４２】 （実施例２５：N-(トルエン-4-スルホニル)-L-ジフェニルアラニル-L-フェニル アラニンベンジルエステルの合成） 方法３に記載の操作を用いてBoc-L-ジフェニルアラニンをL-フェニルアラニン
ベンジルエステルにカップリングさせた。Boc基を実施例１１（86）に記載の操 作を用いて除去した。生じたエステルを、方法１に記載された操作を用いてトシ
ル化し、表題化合物が固体として調製された。mp=79-84℃であった。
【０２４３】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝2.36(s,3H),2.77(m,2H),4.25-4.39(m,2H),4.95(d,
2H,J＝4.9Hz),5.19(d,1H,J＝8.0Hz),6.18(d,1H,J＝7.8Hz),6.92(m,2H),7.08-7.3
8(m,20H),7.55(d,2H,J＝8.4Hz). 13C NMR(CDCl3,75MHz):δ＝22.1,38.8,54.1,54.7,60.9,67.7,127.6,127.70,12
7.72,128.0,128.7,129.10,129.14,129.3,129.9,130.2,135.5,136.0,137.0,139.4
,140.1,144.2,169.9,170.8. マススペクトル：(FAB+)633(M+H).
【０２４４】 （実施例２６：N-(トルエン-4-スルホニル)-N-メチル-D,L-フェニルグリシル-L-
フェニルアラニンエチルエステルの合成） N-（トルエン-4-スルホニル）フェニルグリシンをメタノール中、塩化チオニ ルでエステル化し、N-(トルエン-4-スルホニル)フェニルグリシンメチルエステ ルを得た。次いでこれをヨードメタン（1.1eq,1.88mL）及びK2CO3（1.1eq,4.10g
）を含む無水アセトン（50mL）中に取り出した。溶液を一晩還流させた。溶媒を
減圧下で蒸発させた。EtOAcを添加し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層をMgS
O4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。方法６に記載の操作を用いて生じ
たエステルを加水分解してN-(トルエン-4-スルホニル)-N-メチル-フェニルグリ シンを得、これを方法３に記載の操作を用いてL-フェニルアラニンエチルエステ
ルとカップリングさせて表題化合物を得た。
【０２４５】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3:300MHz):δ＝1.27(t,3H),2.43(s,3H),2.60(s,3H),2.98-3.25(m,
2H),4.21(q,2H),4.80-4.91(m,1H),5.68(s,1H),6.59(br d,少数のジアステレオマ
ー,6.73に1H)6.73(br d,多数のジアステレオマー,6.59に1H),6.92-7.02(m,2H),7
.11-7.43(m,10H),7.69(d,2H). 13C NMR(CDCl3:75MHz):δ＝(多数のジアステレオマー)14.75,22.16,32.20,38.
38,53.56,62.21,64.43,127.79,128.07,129.07,129.13,129.27,129.87,129.92,13
0.04,134.18,136.10,136.32,144.22,169.08,171.71;(少数のジアステレオマー)1
4.68,22.16,32.12,38.51,53.97,62.21,64.22,127.76,128.16,129.07,129.13,129
.32,129.87,129.92,130.26,134.26,136.10,136.52,144.26,169.08,171.71. マススペクトル：(FAB+)495(M+H)
【０２４６】 （実施例２７：N-(トルエン-4-スルホニル）サルコシル-L-(N-ベンジル)ヒスチ ジンメチルエステルの合成） 方法１に記載の操作を用いてサルコシンメチルエステルからN-(トルエン-4-ス
ルホニル）サルコシルメチルエステルを調製した。DMF中、BOP及びNMMの存在下 でN-(トルエン-4-スルホニル）サルコシンを(N-ベンジル)ヒスチジンメチルエス
テルとカップリングさせることにより表題化合物を調製し、水性処理及びフラッ
シュクロマトグラフィーの後に表題化合物を得た。
【０２４７】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝2.44(s,3H),2.76(s,3H),3.09(m,2H),3.44(d,1H,J ＝16.4Hz),3.68(s,3H),3.83(d,1H,J＝16.5Hz),4.80(m,1H),5.07(s,2H),6.74(s,1
H),7.14(d,2H,J＝6.0Hz),7.33(m,5H),7.50(s,1H),7.68(d,2H,J＝8.3Hz),8.06(br
d,1H,8.1Hz). 13C NMR(CDCl3,75MHz):δ＝14.8,22.1,30.2,37.1,51.4,52.6,52.9,54.4,61.0,
117.8,128.0,128.2,128.8,129.6,130.5,134.0,136.6,137.8,137.9,144.6,168.2,
172.1. マススペクトル：(FAB+)485(M+H).
【０２４８】 （実施例２８：N-(トルエン-4-スルホニル）-N-メチル-L-セリル-L-(N-ベンジル
)ヒスチジンメチルエステルの合成） 氷水浴温度にて無水DMF(20mL)にN-メチル-N-(トルエン-4-スルホニル）-L-セ リン(420mg,1.53mmol)を溶解させた。L-(N-ベンジル)ヒスチジンメチルエステル
塩酸塩(1.1eq,500mg)並びにEt3N(2.2eq,471mg)をHOBT(1.1eq,229mg)と共に添加 した。15mnの後は、EDCI(1.1eq,502mg)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌 した。EtOAcを添加し、有機層を飽和NaHCO3、10%クエン酸及び食塩水(3×50mL) で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製の物 質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で、EtOAc/ヘキサン 1:3で、次い
でCHCl3:MeOH 9:1で溶離した。表題化合物がオイルとして30%の収率(230ng,0.44
7mmol)で単離した。
【０２４９】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(300MHz:CDCl3):δ＝7.91(d,1H,J＝7.50Hz),7.73(d,2H,J＝8.31Hz),7.4
6(s,1H),7.32(m,5H),7.15(m,2H),6.69(s,1H),5.04(s,2H),4.74(m,1H),4.46(m,1H
),3.71(m,2H),3.66(s,3H),3.06(m,2H),2.80(s,3H),2.40(s,3H). 13C NMR(75MHz:CDCl3):δ＝171.98,170.40,144.41,137.93,136.54,135.976,13
0.41,129.57,128.88,128.01,117.74,61.42,61.15,53.07,51.46,32.29,30.09,22.
13 (1C喪失). マススペクトル：(FAB)515(M+H).
【０２５０】 （実施例２９：N-(トルエン-4-スルホニル）-D,L-フェニルグリシル-L-フェニル
アラニンベンジルエステルの合成） 方法３に記載の操作を用いてN-(トルエン-4-スルホニル）-D,L-フェニルグリ シンをL-フェニルアラニンベンジルエステルにカップリングさせることにより表
題化合物が調製され、固体を得た。mp=148-150℃であった。
【０２５１】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3:300MHz):δ＝2.37(s,3H),2.91-3.07(m,2H),4.70-4.85(m,2H),5.
04(dd,2H),5.94(br d,1H),6.23(br d,1H),6.84(d,2H),7.00-7.40(m,15H),7.60(d
,2H). 13C NMR(CDCl3:75MHz):δ＝22.1,38.1,54.2,61.1,67.9,127.7,127.8,127.9,12
8.1,128.2,129.1,129.4,129.6,129.7,129.8,130.0,135.4,135.8,136.5,137.2,14
4.1,169.1,170.9. マススペクトル：(FAB+)543(M+H).
【０２５２】 （実施例３０：N-(トルエン-4-スルホニル)-N-メチル-D,L-フェニルグリシル-L-
フェニルアラニンベンジルエステルの合成） 実施例２６(198)に記載の操作に従って表題化合物が固体として得られた。mp=
46-49℃であった。
【０２５３】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝2.41(s,3H);2.54(s,3H);2.96-3.22(m,2H),4.90(q,
1H,J＝3.0Hz),5.15(dd,2H),5.65(s,1H),6.51(d,1H,J＝6.9Hz),6.95(d,2H,J＝6.2
),7.04(m,2H),7.15-7.40(m,13H),7.67(d,2H,J=8.2Hz). 13C NMR(CDCl3,75MHz):δ＝22.2,32.1,38.4,53.9,64.3,68.0,127.8,128.1,129
.1,129.2,129.3,129.4,129.8,130.0,130.1,130.2,134.2,135.6,136.2,136.5,144
.2,169.1,171.4. マススペクトル：(FAB+)557(M+H).
【０２５４】 （実施例３１：N-(トルエン-4-スルホニル)-N-(2-チエニルエチル)-グリシル-L-
フェニルアラニンメチルエステルの合成） 方法１に記載の操作を用いてN-(トルエン-4-スルホニル)-2-チエニルエチルア
ミンを調製した。この化合物は、t-ブチルブロモアセタートと反応し、N-(トル エン-4-スルホニル)-N-(2-チエニルエチル)グリシンt-ブチルエステルを生じた （Zuckermann, Kerr, Kent, and Moos J. Am.Chem. Soc. 1992, 114, 10646-106
47の方法に従った）。方法１７に記載の操作を用いてエステルを加水分解した。
方法１３に記載の操作を用いて表題化合物が調製された。
【０２５５】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝2.43(s,3H);2.85(m,2H);3.05-3.22(m,3H),3.40(m,
1H),3.69(dd,2H),3.73(s,3H),4.83(m,1H),6.73(d,1H,J=2.3Hz),6.90(t,1H,J=2.4
Hz),6.98(br d,1H,J=6.2Hz),7.13(d,1H,J=3.2Hz),7.17-7.35(m,7H),7.66(d,2H,J
=8.0Hz).
【０２５６】 （実施例３２：N-(トルエン-4-スルホニル)-N-(2-チエニルエチル)-グリシル-L-
フェニルアラニンの合成） 方法７に記載された操作を用いて実施例３１（289）の生成物から表題化合物 を調製し、固体が得られた。mp=＞200℃であった。
【０２５７】 （実施例３３：N-(トルエン-4-スルホニル)-N-(2-フェニルエチル)グリシル-L-(
N-ベンジル)ヒスチジンメチルエステルの合成） 実施例３１（289）に記載の操作に従って、表題化合物を調製した。 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝2.41(s,3H),2.82(m,2H),3.02-3.30(m,3H),3.46(m,
1H),3.67(s,3H),3.75(dd,2H),4.79(m,1H),5.00(s,2H),6.77(s,1H),7.10-7.35(m,
12H),7.48(s,1H),7.69(d,2H,J=7.3Hz),7.97(br d,1H,J=6.9Hz). 13C NMR(CDCl3,75MHz):δ＝22.1,30.2,35.3,51.4,52.6,52.7,52.9,118.1,127.
2,127.9,128.0,128.8,129.2,129.4,129.5,130.5,135.7,136.6,137.8,138.5,144.
6,168.9,172.0. マススペクトル：(FAB+)575(M+H);597(M+Na+).
【０２５８】 （実施例３４：N-(トルエン-4-スルホニル)-N-(2-フェニルエチル)グリシル-L- フェニルアラニンの合成） 実施例３１（289）及び３２（290）に記載の操作に従って、表題化合物を調製
した。 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3,300MHz):δ＝2.41(s,3H),2.56(m,2H),3.03-3.37(m,4H),3.72(dd
,2H),4.84(q,1H,J=3.4Hz),7.02(d,2H,J=6.1Hz),7.12-7.34(m,10H),7.63(d,2H,J=
8.3Hz),8.78(br s,1H). 13C NMR(CDCl3,75MHz):δ＝22.1,35.1,37.8,52.6,52.7,53.8,127.3,127.9,128
.0,129.2,129.3,129.4,130.0,130.6,135.2,136.0,138.1,144.9,169.9,175.0. マススペクトル：(FAB+)481(M+H).
【０２５９】 （実施例３５：N-(トルエン-4-スルホニル)サルコシル-D,L-4-シアノフェニルア
ラニンの合成） N-(トルエン-4-スルホニル)サルコシンを4-シアノフェニルアラニンメチルエ ステル塩酸塩（Wagner, Voight, and Vieweg Pharmazie 1984, 39, 226-230の方
法を経て調製）にカップリングさせ、N-(トルエン-4-スルホニル)サルコシル-D,
L-4-シアノフェニルアラニンメチルエステルを得た。該化合物は、THF/水中、0.
5N NaOHを用いるメチルエステルの加水分解を経て調製された。
【０２６０】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CD3OD/CDCl3):δ＝7.69(m,3H),7.41(m,3H),4.79(m,1H),3.77(d,1H,J=1
6.7Hz),3.55(d,1H,J=16.5Hz),3.32(dd,1H,J=4.9,14.0Hz),3.13(dd,1H,J=8.8,14.
0Hz),2.67(s,3H),2.45(s,3H). 13C NMR(CD3OD/CDCl3):δ＝174.0,170.6,146.2,144.9,135.5,134.0,132.2,131
.6,129.3,120.4,112.3,54.8,50.4,39.0,37.7,22.4. マススペクトル：FAB m/e 416(M+H).
【０２６１】 （実施例３６：N-(トルエン-4-スルホニル)-L-tert-ブチルグリシル-L-フェニル
アラニンの合成） 方法１に記載の操作を用いてL-tert-ブチルグリシンからN-(トルエン-4-スル ホニル)-L-tert-ブチルグリシンを調製した。DMF中、BOP及びNMMの存在下でN-( トルエン-4-スルホニル)-L-tert-ブチルグリシンをL-フェニルアラニンエステル
とカップリングさせることにより表題化合物を調製した。通常の脱エステル化に
より表題化合物が得られた。 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(CDCl3):δ＝7.7(d,2H),7.25(m,5H),7.0(m,2H),5.93(d,1H),5.57(d,1H)
,4.6(m,1H),3.3(d,1H),3.0-2.7(dd,2H), 2.35(s,3H),0.87(s,9H).
【０２６２】 （実施例３７：N-(サッカリン-2-イル）-D,L-アラニル-L-4-(イソニコチンアミ ド)フェニルアラニンメチルエステルの合成） 表題化合物を調製実施例Ａに記載の操作によって調製した。N-(サッカリン-2-
イル）-D,L-アラニル-L-p-アミノフェニルアラニンメチルエステル(1eq)をEt3N(
1.1eq)と共にジクロロメタンに溶解させ、塩化イソニコチノイル(1.1eq,860mL) と反応させることにより表題化合物を得た
【０２６３】 NMRデータは下記の通り。 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)(ジアステレオマーの1:1混合物):δ＝10.43(d,1H),8.
80(m,2H);8.45及び8.25(二つのm,1H),8.23(m,1H);8.04(m,3H);7.82(m,2H);7.65(
m,2H);7.20(m,2H);4.76(m,1H);4.45(m,1H);3.40及び3.42(二つのs,3H);3.00(m,2
H),1.65及び1.70(二つのs,3H).
【０２６４】 上述の方法で調製されるこの他の化合物には、以下の表に記載のものが含まれ
る。
【０２６５】
【化１２】
【０２６６】
【表９】
【０２６７】
【表１０】
【０２６８】 （実施例４６：候補化合物のVLA-4への結合を測定するin vitroビトロ検定） 候補化合物のα4β1インテグリンへの結合を評価するため、in vitro検定を用
いた。この検定で結合した化合物は、周知の検定（例えば競合結合検定）によっ
て、生物試料におけるVCAM-1レベルを評価するために使用可能である。この検定
は、IC50値が約1nMに下がるまで感受性である。
【０２６９】 α4β1インテグリンの活性を、可溶性VCAM-1のJurkat細胞（例えば、American
Type Culture Collection Nos. TIB 152, TIB 153,及びCRL 8163）、高レベル でα4β1インテグリン発現するヒトのT細胞系列との相互作用によって測定した 。VCAM-1は、α4β1インテグリン依存様式で細胞表面と相互作用した（Yednock,
et al. Biol. Chem., 1995, 270:28740）。 組み替え型可溶性VCAM-1が、Ｎ-末端にVCAM-1の７つの細胞外ドメインを含み 、Ｃ-末端にヒトのIgG1Ｈ鎖定常領域を含むキメラ融合タンパク質として発現し た。VCAM-1融合タンパク質は、Yednock,supraにより発表された方法で製造及び 精製された。
【０２７０】 Jurkat細胞は、Yednock,supraに記載の通り、10%胎仔ウシ血清、ペニシリン、
ストレプトマイシン及びグルタミンを補給したRPMI 1640中で成長した。 Jurkat細胞を1.5mM MnCl2及び5μg/mL 15/7抗体と共に３０分間氷温でインキ ュベートした。Mn+が受容体を活性化し、配位子結合を促進し、15/7がα4β1イ ンテグリンの活性化／配位子占有構造を認識し、この構造内に分子を固定し、こ
れによりVCAM-1/α4β1インテグリン相互作用を安定化する単クローン抗体であ る。Yednock,et al.,supra.15/7抗体に類似の抗体は、他の発明者によって調製 されており（Luque, et al, 1996, J.Bio;.Chem. 271:11067）、この検定に使用
可能である。
【０２７１】 その後細胞を、標準的な5ポイント階段希釈を用いた66μMから0.01μMの様々 な濃度の候補化合物と共に30分間室温でインキュベートした。その後15μL可溶 性組み替え型VCAM-1融合タンパク質をJurkat細胞に添加し、氷温で３０分間イン
キュベートした(Yednock et al.,supra)。 細胞を二度洗浄し、PE-共役ヤギF(ab')2アンチ-マウスIgG Fc(Immunotech, We
stbrook, ME)中に1:200で再懸濁させ、氷温、暗所にて３０分間インキュベート した。細胞を二度洗浄し、Yednock,et al.,supra.に記載の標準的な蛍光活性化 セルソータ（"FACS"）分析で分析した。 約15μM未満のIC50を有する化合物は、α4β1に結合親和力を有していた。 この検定を試験したところ、実施例1-45の各化合物は、１５μM以下のIC50を 有していた。
【０２７２】 （実施例４７：α4β1への候補化合物の結合を測定するためのin vitro飽和検定
） 以下には、次の実施例に、または他in vivoボモデルに記載された実験的自己 免疫脳脊髄炎("EAE")モデルにおいて化合物が活性であるために必要な血漿レベ ルを測定するためのin vitro検定を記載する。 Log増殖Jurkat細胞を洗浄し、15/7抗体（上記実施例に記載）を20μg/ml含む 通常の動物血漿中に再懸濁させた。 Jurkat細胞を、標準的12ポイント階段希釈を用いて標準曲線となる66μMから0
.01μMの様々な濃度で既知の候補化合物を含む通常の血漿試料、あるいは候補化
合物で処置した動物の末梢血から得られる血漿試料のいずれかで二倍に希釈した
。 その後細胞を室温にて３０分間インキュベートし、2%胎仔ウシ血清及び塩化カ
ルシウムと塩化マグネシウムとを各1mM（検定媒体）含む食塩加リン酸緩衝液("P
BS")で２度洗浄し、未結合の15/7抗体を除去した。
【０２７３】 次いで細胞にフィコエリトリン共役ヤギF(ab')2アンチ-マウスIgG Fc(Immunot
ech, Westbrook, ME)を作用させたが、これは測定済みの動物種由来の5%血漿と 共にインキュベートすることで、あらゆる非特定的交叉感受性を求めるため浸透
させたものであり、1:200にて作用させ、4℃、暗所にて３０分間インキュベート
した。 細胞を検定媒体で２度洗浄し、同様の媒体に再懸濁させた。これをその後、Ye
dnock et al. J. Biol.Chem., 1995,270:28740に記載の標準的蛍光活性化セルソ
ータ("FACS")分析で分析した。 その後データを蛍光対用量として、例えば通常の用量-反応様式でグラフ化し た。曲線の上部水平域となる用量レベルは、in vivoモデルにおける有用性を得 るために必要なレベルを示す。
【０２７４】 この検定を用いて、α4β1に最も密接に関連したインテグリンである、α9β1 インテグリン などの他のインテグリンの結合部位を飽和するために必要な血漿 レベルを決定するために使用してもよい(Palmerら,1993,J.Cell Bio.,123:1289)
。かかる結合がα9β1インテグリンが介在する炎症性疾患に対するin vivo使用 の徴候である例としては、慢性喘息により起こる気道過剰応答および閉塞、アテ
ローム性動脈硬化症の平滑筋細胞増殖、血管形成後の血管収縮、腎疾患の結果と
しての繊維症および腎糸球体損傷、大動脈弁狭窄症、慢性関節リウマチの滑膜肥
大、および潰瘍性大腸炎およびクローン病の進行により起こる炎症および損傷が
挙げられる。
【０２７５】 従って、前記検定はJurkat細胞の代わりに、α9インテグリンをコードするｃ ＤＮＡ(Yokosakiら,1994,J.Biol.Chem.,269:26691)でトランスフェクトしたヒト
結腸癌細胞系ＳＷ４８０(ＡＴＴＣ#ＣＣＬ２２８)を用いて行い、α9β1インテ グリン結合を測定してもよい。対照としては、他のαおよびβ1サブユニットを 発現するＳＷ４８０細胞を用いてよい。
【０２７６】 従って、本発明のもう１つの態様は、α9β1によって媒介される、哺乳類患者
の疾患を治療する方法であって、本発明の化合物の治療上有効な量を患者に投与
することを含んでなる方法に向けられる。かかる化合物は本明細書で前記した医
薬組成物に投じられることが好ましい。有効な１日当たりの投与は、年齢、体重
、患者の病状(その要因は主治医により容易に確かめられる)により決定されるで
あろう。しかしながら、好ましい具体例では、化合物を１日当たり約２０から５
００μｇ／ｋｇが投与される。
【０２７７】 （実施例４８：in vivo評価） 標準的な多発性硬化症モデル、実験的自己免疫(またはアレルギー性)脳脊髄炎
("ＥＡＥ")を用いて、ラットまたはモルモットの運動障害を軽減する候補化合物
の効果を調べた。運動障害の軽減は、白血球および内皮細胞間の付着をブロック
することに基づいており、候補化合物の抗炎症性活性と相関する。このモデルは
Keszthelyiら,Neurology,1996,47:1053-1059により従前に記載されており、疾病
の兆候の遅延を測定するものである。
【０２７８】 成体ハートリー(Hartley)モルモットの脳および脊髄を、同容量のリン酸緩衝 溶液でホモジネートした。同容量のフロイントの完全アジュバント(フロイント の不完全アジュバントを１０ｍＬ加えたマイコバクテリウム・ツベルキュロシス
(mycobacterium tuberculosis)１００ｍｇ)をこのホモジェネートに加えた。こ の混合物を２０ｍｌシリンジを通し、蠕動ポンプで２０分間、繰り返し循環させ
ることにより乳化させた。
【０２７９】 雌ルイスラット(２〜３ヶ月齢、１７０〜２２０ｇ)またはハートリーモルモッ
ト(２０日齢、１８０〜２００ｇ)にイソフルランで麻酔をかけ、乳剤各０.１ｍ ｌを、それぞれの脇腹に３回注入した。運動障害の兆候は約９日で見られた。
【０２８０】 ８日目、すわわち症状の兆候の直前に、候補化合物による処置を開始した。化
合物は皮下("ＳＣ")、経口("ＰＯ")または腹膜内("ＩＰ")投与した。用量は１０
ｍｇ／ｋｇないし２００ｍｇ／ｋｇの範囲で５日間とし、典型的な用量は１０な
いし１００ｍｇ／ｋｇ ＳＣ、１０ないし５０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ、および１０ない
し１００ｍｇ／ｋｇ ＩＰであった。
【０２８１】 症状の開始を遅延させるα4β1インテグリンに対する抗体ＧＧ５／３(Keszthe
lyiら,Neurology,1996,47:1053-1059)を正の対照として用い、８および１１日目
に３ｍｇ／ｋｇで皮下注入した。
【０２８２】 体重および運動障害を毎日測定する。運動障害は下記臨床評点により等級に分
けた； ０ 変化無し １ 尾の機能低下または麻痺 ２ 後肢の機能低下 ３ 後肢麻痺 ４ 瀕死または致死 症状の開始を遅延させた場合、例えば得られた臨床評点が２より小さいか、ま
たは対照と比較して体重減少が遅延した場合に、候補化合物が有効であると見な
した。
【０２８３】 （実施例４９：喘息モデル） α9β1インテグリンが介在する炎症性疾患として、例えば慢性喘息により起こ
る気道過剰応答および閉塞が挙げられる。下記では、喘息治療で使用するための
本発明の化合物のin vivo作用を研究するのに使用できる喘息モデルを記載する 。
【０２８４】 参照としてそのすべてを本明細書の一部とみなす、Abrahamら,J.Clin.Invest,
93:776-787(1994)およびAbrahamら,Am J.Respir Crit Care Med,156:696-703(19
97)により記載される手法に続き、本発明の化合物を処方してエアゾルとし、ア スカリス・スウム(Ascaris Suum)抗原に過敏なヒツジに投与する。早期抗原誘導
気管支応答を低下させる、および／または晩期の気道応答をブロックする、例え
ば抗原誘導遅延型応答および気道過剰応答("ＡＨＲ")に対して防御効果を有する
化合物が、このモデルに有効であると考えられる。
【０２８５】 吸入されたアスカリス・スウム抗原に対して早期および晩期型の双方の気管支
応答を引き起こすことが知られるアレルギー型ヒツジを用いて、候補化合物の気
道効果を研究する。鼻腔を通じた２％リンドカインでの局所麻酔の後、バルーン
カテーテルを１つの鼻腔に通し、下部の食道に挿入する。次いで動物に、ガイド
として軟質光ファイバー気管支鏡を用いて、もう一方の鼻腔から、カフを有する
気管内チューブを挿管する。
【０２８６】 胸腔内圧をAbraham(1994)に従い評価する。エアゾル(下記処方参照)は、エア ゾルにアンデルセンカスケードインパクターで測定したマスメジアン空力直径３
.２μｍを与える使い捨て医療用噴霧器を用いて発生させる。噴霧器は電磁弁お よび圧縮空気源(２０ｐｓｉ)からなる線量計システムに接続する。噴霧器の出力
はプラスチックＴ部分に向けられ、その一端は、ピストン呼吸マスクの吸気口に
連結される。呼吸マスクの呼吸サイクルの始めに電磁弁を１秒間稼動させる。エ
アゾルは５００ｍｌのＶTおよび２０呼吸／分の速度で輸送される。０.５％重炭
酸ナトリウム溶液単独を対照として用いる。
【０２８７】 気管支応答を評価するため、カルバコールに対する累積濃度−応答曲線を、Ab
raham(1994)に従い作製することができる。気管支生検は治療開始前後、および 抗原投与後２４時間で行うことができる。気管支生検はAbraham(1994)に従い、 行うことができる。 また、肺胞マクロファージのin vitro付着研究もAbraham(1994)に従い行うこ とができ、付着細胞のパーセンテージを算出する。
【０２８８】 エアゾル製剤 ０.５％重炭酸ナトリウム／生理的食塩水(ｗ／ｖ)中の３０.０ｍｇ／ｍＬの濃
度の候補化合物の溶液を下記手法を用いて製造する。 Ａ．０．５％重炭酸ナトリウム／生理的食塩水原液：１００ｍＬの製造
【０２８９】
【表１１】
【０２９０】 手法： １.重炭酸ナトリウム０.５ｇを１００ｍＬメスフラスコへ加える。 ２.生理的食塩水約９０.０ｍＬを加え、溶解するまで超音波処理する。 ３.生理的食塩水で適宜加えて１００.０ｍＬにし、十分混合する。 Ｂ:３０.０ｍｇ／ｍＬ候補化合物：１０.０ｍＬの製造
【０２９１】
【表１２】
【０２９２】 １.候補化合物０.３００ｇを１０.０ｍＬメスフラスコへ加える。 ２.０.５％重炭酸ナトリウム／生理的食塩水原液約９.７ｍＬを加える。 ３.候補化合物が完全に溶解するまで超音波処理する。 ４.０.５％重炭酸ナトリウム／生理的食塩水原液で適宜１０.０ｍＬにし、十 分混合する。
【０２９３】 通常の経口製剤を用いる場合、本発明の化合物はこのモデルで有効であろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4406 Ａ６１Ｋ 31/4406 ４Ｃ０８６ 31/4409 31/4409 ４Ｃ２０４ 31/4439 31/4439 ４Ｈ０４５ 31/472 31/472 38/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 35/04 35/04 43/00 １０１ 43/00 １０１ Ｃ０７Ｄ 209/20 Ｃ０７Ｄ 209/20 213/55 213/55 217/26 217/26 277/80 277/80 333/20 333/20 417/14 417/14 Ｃ０７Ｋ 5/065 Ｃ０７Ｋ 5/065 5/072 5/072 5/078 5/078 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マイケル・エス・ダッペン アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 94061・レッドウッド・シティ・トパー ズ・ストリート・640 (72)発明者 ダレン・ビー・ドレッセン アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 94403・サン・マテオ・カーサ・デ・カン ポ・＃２・3110 (72)発明者 フランシーヌ・エス・グラント アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 94118・サン・フランシスコ・サクラメン ト・ストリート・3735 (72)発明者 マイケル・エー・プレイス アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 94087・サニーヴェール・ステラ・コー ト・848 (72)発明者 シンシア・ワイ・ロビンソン アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 94002・ベルモンオ・ルース・アベニュ・ 909 (72)発明者 ディミトリオス・サランタキス アメリカ合衆国・ペンシルバニア・ 18940・ニュータウン・センティネル・ア ベニュ・262 (72)発明者 ユージン・ディ・ソーセット アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 94038・モス・ビーチ・ブエナ・ヴィス タ・571 Ｆターム(参考） 4C023 CA04 4C034 AN01 4C055 AA01 BA02 BA28 BA33 BB01 BB02 BB10 CA02 CA28 CA33 CB01 CB02 CB10 DA28 DA33 DB01 DB02 DB10 4C063 AA01 BB09 CC61 DD12 EE01 4C084 AA02 AA07 BA14 CA59 NA14 ZA162 ZA332 ZA362 ZA452 ZA592 ZA682 ZA812 ZA892 ZA942 ZB112 ZB152 ZB262 ZC352 ZC522 ZC552 4C086 AA01 AA02 AA03 GA08 GA10 MA01 NA14 ZA16 ZA33 ZA36 ZA45 ZA59 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZB11 ZB15 ZB26 ZC35 ZC52 ZC55 4C204 BB01 CB03 DB26 EB02 FB32 GB01 4H045 AA10 AA30 BA11 BA51 EA22 GA22 GA40 HA02

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 化学式I： 【化１】 において、式中、 Ｒ1がアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、 置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリ
    ールからなる群より選択され； Ｒ2が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル 、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、
    置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され
    ，Ｒ1及びＲ2がＲ2に結合した窒素原子及びＲ1に結合したSO2基と共に複素環基 または置換複素環基を形成可能であり； Ｒ3が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル 、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置
    換複素環からなる群より選択され、；Ｒ2及びＲ3がＲ2に結合した窒素原子及び Ｒ3に結合した炭素原子と共に不飽和複素環基または不飽和置換複素環基を形成 し； Ａｒはアリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールで
    あり、 ｘは１から４の整数であり； Ｑは-Ｃ（Ｘ）ＮＲ7-であって、Ｒ7は水素及びアルキルからなる群より選択さ
    れ； Ｘは酸素及び硫黄からなる群より選択され； Ｒ5は-ＣＨ2Ｘ-であって、Ｘが水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル
    、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキ
    シル、カルボキシルアルキル、カルボキシ置換アルキル、カルボキシル-シクロ アルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボ キシル-置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換へテロ アリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置
    換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリー
    ルオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
    、複素環及び置換複素環からなる群より選択されるものであって； さらに下記の条件を満たし： Ａ．Ｒ5は-（ＣＨ2）x-Ａｒ-Ｒ5'ではないものとするが、式中、Ｒ5'は-Ｏ-Ｚ
    -ＮＲ8Ｒ8'及び-Ｏ-Ｚ-Ｒ12からなる群より選択され、Ｒ8及びＲ8'は個別に水素
    、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置
    換複素環からなる群より選択され、Ｒ8及びＲ8'は結合して複素環または置換複 素環を形成し、Ｒ12は素環及び置換複素環からなる群より選択され、Ｚは-Ｃ（ Ｏ）-及び-ＳＯ2-からなる群より選択され、 Arはアリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであ
    り、 ｘは１から４の整数である； Ｂ．Ｒ5は-（ＣＨ2）x-Ａｒ-Ｒ5'ではないものとするが、式中、Ｒ5'は-ＮＲ1 2 Ｃ（Ｚ’）ＮＲ8Ｒ8'及び-ＮＲ12Ｃ（Ｚ’）Ｒ13からなる群より選択され、Ｚ ’は酸素、硫黄及びＮＲ12からなる群より選択され、Ｒ12は水素、アルキル及び
    アリールからなる群より選択され、Ｒ8及びＲ8'が個別に水素、アルキル、置換 アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複
    素環、置換複素環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群より選択
    され、Ｚ’が酸素である場合は、Ｒ8及びＲ8'の少なくともいずれかが置換アル キル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、モルホリノ及びチオモルホリノ以
    外の飽和複素環、置換複素環であり、あるいはＲ8及びＲ8'が結合してモルホリ ノ及びチオモルホリノ以外の飽和複素環、飽和置換複素環または飽和／不飽和の
    複素環でアルコキシカルボニル置換基で置換されたアミノ基を有するものを形成
    可能であることを条件とし、さらに、Ｚ’が硫黄である場合には、Ｒ8及びＲ8' の少なくともいずれかがアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘ
    テロアリール以外の基であり、Ｒ13が置換複素環及びモルホリノ及びチオモルホ
    リノ以外の飽和複素環からなる群より選択されることを条件とし、 Arがアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであ
    り、 ｘが１から４の整数である； Ｃ．Ｒ5が-ＡＬＫ-Ｘ’ではないものとし、式中ＡＬＫは炭素原子１から１０ のアルキル基であり、その結合する炭素原子にメチレン基（-ＣＨ2-）を介して 結合しており；Ｘ’が置換アルキルカルボニルアミノ、置換アルケニルカルボニ
    ルアミノ、置換アルキニルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ
    、置換ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アシル、アシルオキシ、アミノカルボ
    ニルオキシ、アシルアミノ、オキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、
    置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカ
    ルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘ
    テロアリールオキシカルボニル、置換ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロ
    シクリルオキシカルボニル、置換ヘテロシクリルオキシカルボニル、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、飽和複素環、置換飽和複素環、置換アルコキシ、置
    換アルケノキシ、置換アルキノキシ、ヘテロシクリロキシ、置換ヘテロシクロキ
    シ、置換チオアルキル、置換チオアルケニル、置換チオアルキニル、アミノカル
    ボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、グアニジノ、アミジノ、アルキル
    アミジノ、チオアミジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-ＯＳ（Ｏ）2-アルキル 、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-シクロアルキル、-ＯＳ（Ｏ）2- 置換シクロアルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アリール、- ＯＳ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ） 2 -複素環、-ＯＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＯＳＯ2-ＮＲＲ、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アル キル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-シクロアルキル、-ＮＲ Ｓ（Ｏ）2-置換シクロアルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置
    換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリ
    ール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2- ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-シ クロアルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換シクロアルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-Ｎ Ｒ-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-ヘテ ロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-
    複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換複素環であって、Ｒが水素またはアルキル、
    -Ｓ（Ｏ）2-アルキル、-Ｓ（Ｏ）2-置換アルキル、-Ｓ（Ｏ）2-アリール、-Ｓ（
    Ｏ）2-置換アリール、-Ｓ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-Ｓ（Ｏ）2-置換ヘテロ
    アリール、-Ｓ（Ｏ）2-複素環、-Ｓ（Ｏ）2-置換複素環、モノ-及びジ-（置換ア
    ルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（アルキル、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（アリー
    ル、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（置換アリール、置換アルキル）アミノ、 Ｎ，Ｎ-（ヘテロアリール、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（置換ヘテロアリー
    ル、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（複素環、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-
    Ｎ，Ｎ-（置換複素環、置換アルキル）アミノ、モノ-及びジ-（複素環）アミノ 、モノ-及びジ-（置換複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（アルキル、複素環）アミノ、 Ｎ，Ｎ-（アルキル、置換複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（アリール、複素環）アミノ
    、Ｎ，Ｎ-（置換アリール、複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（アリール、置換複素環）
    アミノ、Ｎ，Ｎ-（置換アリール、置換複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（ヘテロアリー
    ル、複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（ヘテロアリール、置換複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-
    （置換ヘテロアリール、複素環）アミノ、及びＮ，Ｎ-（置換ヘテロアリール、 置換複素環）アミノからなる群より選択される； Ｄ．Ｒ5は-（ＣＨ2）x-Ａｒ-Ｒ5&qoutではないものとするが、式中、Ｒ5&qout が下記（a）から（t）： （a）置換アルキルカルボニルアミノであって、置換アルキル部分における少な くとも一の置換基がアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオ
    カルボニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、アミジノ、アルキルア
    ミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカ
    ルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキ
    シ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルア
    ルキル、カルボキシル-置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキ
    シル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール 、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル-置換ヘテロアリール、カルボキ シル複素環、カルボキシル-置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル 、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキ
    ル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロア
    ルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ
    複素環、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルキオキシ、へ
    テロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換
    ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ
    、-ＯＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-アリー ル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2 -置換ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-複素環、-ＯＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＯＳ
    Ｏ2-ＮＲＲ、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＮＲ Ｓ（Ｏ）2-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ヘテロア
    リール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-複素環、-ＮＲ Ｓ（Ｏ）2-置換複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-
    置換アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アリ
    ール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換ヘテロ
    アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換複素環、モ
    ノ-及びジ-アルキルアミノ、モノ-及びジ-（置換アルキル）アミノ、モノ-及び ジ-アリールアミノ、モノ-及びジ-（置換アリール）アミノ、モノ-及びジ-ヘテ ロアリールアミノ、モノ-及びジ-（置換ヘテロアリール）アミノ、モノ-及びジ-
    複素環アミノ、モノ-及びジ-（置換複素環）アミノ、及び非対称二置換アミンで
    あって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
    置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択される異なる置換
    基を有する二置換アミン、従来の保護基により保護されたアミノ基を有する置換
    アルキル基、アルキル／置換アルキル基が-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-置換アルキ
    ル、-ＳＯ2-アルケニル、-ＳＯ2-置換アルケニル、-ＳＯ2-シクロアルキル、-Ｓ
    Ｏ2-置換シクロアルキル、-ＳＯ2-アリール、-ＳＯ2-置換アリール、-ＳＯ2-ヘ テロアリール、-ＳＯ2-置換ヘテロアリール、-ＳＯ2-複素環、-ＳＯ2-置換複素 環または-ＳＯ2ＮＲＲで置換され、Ｒが水素またはアルキルであるものからなる
    群より選択されるもの； （b）アルコキシアリールであって、アルコキシ部分においてカルボキシル及び-
    ＣＯＯＲ23からなる群より選択される置換基で置換され、Ｒ23がアルキル、置換
    アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であるもの
    ； （c）アリール及びヘテロアリール； （d）-ＮＲ’Ｒ’であって、各Ｒ’が個別にアルキル、置換アルキル、アリール
    、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換
    シクロアルキル、複素環及び置換複素環からなる群より選択されるが、少なくと
    も一のＲ’が置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環及び
    置換複素環であることを条件とし、さらに、Ｒ’が置換アルキルであって、置換
    アルキル部分の少なくとも一の置換基が、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル
    、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、
    アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニル
    アミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキ
    シ、置換アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキ
    シル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シク ロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カル ボキシル-置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換へテ ロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、
    置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキ
    ル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル
    、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チ
    オ複素環、置換チオ複素環、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シク
    ロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシク
    リルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオ
    カルボニルアミノ、-ＯＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-Ｏ Ｓ（Ｏ）2-アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-ヘテロアリー
    ル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-複素環、-ＯＳ（Ｏ）2- 置換複素環、-ＯＳＯ2-ＮＲＲ、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置 換アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＮＲ Ｓ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ
    ）2-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アルキル、-Ｎ
    ＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ
    ）2-ＮＲ-置換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ） 2 -ＮＲ-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-Ｎ
    Ｒ-置換複素環、モノ及びジ-アルキルアミノ、モノ-及びジ-（置換アルキル）ア
    ミノ、モノ及びジ-アリールアミノ、モノ-及びジ-（置換アリール）アミノ、モ ノ及びジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-及びジ-（置換ヘテロアリール）アミノ 、モノ及びジ-複素環アミノ、モノ-及びジ-（置換複素環）アミノ、及び非対称 ジ−置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、
    ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群よ
    り選択される異なる置換基を有する非対称ジ−置換アミン、従来の保護基によっ
    て保護されたアミノ基を有する置換アルキル基、及び、アルキル／置換アルキル
    基であって、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニ ル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シク ロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロア リール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−ヘテロサイクリック、−ＳＯ 2 −置換ヘテロサイクリック、または−ＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはア
    ルキル）によって置換されたアルケニル／置換アルケニル基からなる群より選択
    されるもの； （e）-アルコキシ-ＮＲ”Ｒ”であって、各Ｒ”がアルキル、置換アルキル、ア リール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール
    、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群より個別に選択され
    るが、各Ｒ”が置換アルキルである場合は置換アルキル部分における少なくとも
    一の置換基がアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボ
    ニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ
    、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニ
    ルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シ
    アノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル
    、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置
    換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カル ボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素
    環、カルボキシル-置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニ ジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオ
    アリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、
    チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、
    複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリー
    ルオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサ
    イクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-Ｏ Ｓ（Ｏ）2-アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-アリール、- ＯＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-置換
    ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-複素環、-ＯＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＯＳＯ2- ＮＲＲ、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＮＲＳ（ Ｏ）2-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ヘテロアリー
    ル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-複素環、-ＮＲＳ（ Ｏ）2-置換複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換
    アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アリール
    、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換ヘテロアリ
    ール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換複素環、モノ- 及びジ-アルキルアミノ、モノ-及びジ-（置換アルキル）アミノ、モノ-及びジ- アリールアミノ、モノ-及びジ-（置換アリール）アミノ、モノ-及びジ-ヘテロア
    リールアミノ、モノ-及びジ-（置換ヘテロアリール）アミノ、モノ-及びジ-複素
    環アミノ、モノ-及びジ-（置換複素環）アミノ、及び非対称二置換アミンであっ
    て、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
    ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択される異なる置換基を
    有する二置換アミン、通常の保護基により保護されたアミノ基を有する置換アル
    キル基、アルキル基／置換アルキル基が-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-置換アルキル
    、-ＳＯ2-アルケニル、-ＳＯ2-置換アルケニル、-ＳＯ2-シクロアルキル、-ＳＯ 2 -置換シクロアルキル、-ＳＯ2-アリール、-ＳＯ2-置換アリール、-ＳＯ2-ヘテ ロアリール、-ＳＯ2-置換ヘテロアリール、-ＳＯ2-複素環、-ＳＯ2-置換複素環 または-ＳＯ2ＮＲＲで置換され、Ｒが水素またはアルキルであるものからなる群
    より選択されることを条件とするもの、 （f）置換アリールオキシ及び置換ヘテロアリールオキシであって、置換アリー ルオキシ／ヘテロアリールオキシにおける少なくとも一の置換基が、ハロゲン、
    ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、1,2-ジオキシメチレン、1,2-ジオキシエチ
    レン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニル
    アミノ、アルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アシル、アルキルカル
    ボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、N-ア
    ルキルまたはN,N-ジアルキル尿素以外であることを前提とするもの； (g)-アルコキシ-飽和複素環；-アルコキシ-飽和置換複素環、-置換アルコキシ- 複素環及び-置換アルコキシ-置換飽和複素環； (h)-Ｏ-複素環及び-Ｏ-置換複素環； (i)テトラゾリル； (j)-ＮＲ-ＳＯ2-置換アルキルであって、Ｒが水素、アルキルまたはアリールで あり、置換アルキルスルホニルアミノのアルキル部分における少なくとも一の置
    換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
    フルオロメトキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、1,2-ジオキシメチレン
    、1,2-ジオキシエチレン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキル
    アミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、ア
    シル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノ、N-アルキルまたはN,N-ジアルキル尿素以外であることを前提とす
    るもの； (k)アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、置換アルケニ ルスルホニルアミノ及び置換アルキニルスルホニルアミノ； (l)置換アルコキシであって、前記置換アルコキシのアルキル部分における置換 基がアルコキシ-ＮＲ”Ｒ”、不飽和ヘテロサイクリル、アルキルオキシ、アリ ールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール及び、ハロゲン
    、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
    、アルキル、アルケニル、アルキニル、1,2-ジオキシメチレン、1,2-ジオキシエ
    チレン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニ
    ルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アシル、アルキルカ
    ルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、Ｎ
    −アルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキル尿素で置換したアリール／ヘテロアリール
    を含まないことを前提とし； （ｍ）アミジン及び、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、
    アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群
    より個別に選択される１から３の置換基で置換されたアミジン； （ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’Ｒ”’であって、各Ｒ”’が個別に水素、アルキル、
    置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケ
    ニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール
    、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択され、一方の
    Ｒ”’が不飽和複素環、アリール、ヘテロアリールまたは、ハロゲン、ヒドロキ
    シル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル
    、アルケニル、アルキニル、1，2−ジオキシメチレン、1，2−ジオキシエチレン
    、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミ
    ノ、アルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アシル、アルキルカルボニ
    ルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−アル
    キルまたはＮ，Ｎ−ジアルキル尿素で置換したアリール／ヘテロアリールである
    場合、他方のＲ”’は、アルキル、置換アルキル（不飽和ヘテロサイクリル置換
    アルキル以外）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アル
    ケニル、アルキニル、置換アルキニル、複素環及び置換複素環であることを前提
    とするもの； （ｏ）−ＮＲ22Ｃ（Ｏ）−Ｒ18であって、Ｒ18がアルキル、置換アルキル、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
    置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択され、Ｒ22がア
    ルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロ
    アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であ
    るもの； （ｐ）−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール 、−ＳＯ2−置換ヘテロアリールまたは−ＳＯ2−アルキル； （ｑ）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ19であって、Ｒ’がアルキル、置換アルキル、
    アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリー
    ル、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択され、各Ｒ 19 は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ア
    リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換
    複素環からなる群より選択されるもの： （ｒ）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ19であって、Ｒ’がアルキル、置換アルキル、アリ
    ール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、
    置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択され、各Ｒ19は
    水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリー
    ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素
    環からなる群より選択されるもの： （ｓ）−アミノカルボニル−（Ｎ−ホルミルヘテロシクリル）；及び （ｔ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル及び−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｈ−置換ヘテロシクリル、 からなる群より選択される置換基であって、 Ｅ．Ｒ3がＨ以外である場合、Ｒ5は−（ＣＨ2）X−Ａｒ−Ｒ5”ではないものと し、式中、Ｒ5”は置換アルケニルまたは置換アルキニルであるが、置換アルケ ニル／アルキニル部分における少なくとも一の置換基が、アルキル、置換アルキ
    ル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロア
    リール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択される
    ことを前提とするが、置換アルキルで置換されている場合は、置換アルキル部分
    における置換基の少なくとも一が、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシ
    ルアミノ、チオアカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、アミ
    ジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミ
    ノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、
    置換アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル
    、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアル
    キル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシ
    ル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換へテロアリ
    ール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シ
    クロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置
    換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換
    チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素
    環、置換チオ複素環、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアル
    コキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオ
    キシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボ
    ニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ
    （Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロア リール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ
    （Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−Ｎ ＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2− 置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテ
    ロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲ
    Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ
    （Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（
    Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、
    −ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環、モノ及
    びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換アルキル）アミノ、モノ及びジ−
    アリールアミノ、モノ−及びジ−（置換アリール）アミノ、モノ及びジ−ヘテロ
    アリールアミノ、モノ−及びジ−（置換ヘテロアリール）アミノ、モノ及びジ−
    複素環アミノ、モノ−及びジ−（置換複素環）アミノ、及び非対称ジ−置換アミ
    ンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
    ル、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される
    異なる置換基を有する非対称ジ−置換アミン、従来の保護基（例えばＢｏｃ、Ｃ
    ｂｚ、ホルミル等）によって保護されたアミノ基を有する置換アルキル基、アル
    キル／置換アルキル基であって−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−
    ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、− ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、− ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環、− ＳＯ2−置換複素環、または−ＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル）
    によって置換されたものからなる群より選択されることを前提とするもの 及び製薬用として許容されるこれらの塩 及びさらに下記の化合物を排除する下記の条件に従う化合物： Ａ．Ｒ1及びＲ2がこれらの結合してなるＳＯ2及び窒素と結合してベンゾイソ チアゾロン複素環を形成し、Ｒ3が水素であり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場 合、Ｒ5はベンジルではない；また Ｂ．Ｒ1がｐ−メチルフェニルであり、Ｒ2がメチルで、Ｒ3が水素であり、Ｑ が−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ3−である場合、Ｒ5はベンジルではない。
  2. 【請求項２】 化学式IA： 【化２】 において、式中、 Ｒ1がアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、 置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリ
    ールからなる群より選択され； Ｒ2が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル 、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、
    置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され
    ，Ｒ1及びＲ2がＲ2に結合した窒素原子及びＲ1に結合したSO2基と共に複素環基 または置換複素環基を形成可能であり； Ｒ3が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル 、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置
    換複素環からなる群より選択され、；Ｒ2及びＲ3がＲ2に結合した窒素原子及び Ｒ3に結合した炭素原子と共に不飽和複素環基または不飽和置換複素環基を形成 し； Ａｒはアリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールで
    あり、 ｘは１から４の整数であり； Ｒ6が、２,４-ジオキソ-テトラヒドロフラン-３-イル(３,４-エノール)、アミ
    ノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、
    -Ｏ-(Ｎ-スクシニミジル)、-ＮＨ-アダマンチル、-Ｏ-コレスト-５-エン-３-β-
    イル、-ＮＨＯＹ(Ｙは水素原子、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換
    アリール)、-ＮＨ(ＣＨ2)pＣＯＯＹ(ｐは１から８の整数であり、Ｙは前述の通 り)、-ＯＣＨ2ＮＲ9Ｒ10(Ｒ9は-Ｃ(Ｏ)-アリールおよび-Ｃ(Ｏ)-置換アリールか
    らなる群から選択され、Ｒ10は水素原子および-ＣＨ2ＣＯＯＲ11(Ｒ11はアルキ ル)、および-ＮＨＳＯ2Ｚ(Ｚはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換
    シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリー
    ル、複素環および置換複素環)からなる群から選択され； ｘは１から４の整数であり； Ｑは-Ｃ（Ｘ）ＮＲ7-であって、Ｒ7は水素及びアルキルからなる群より選択さ
    れ； Ｘは酸素及び硫黄からなる群より選択され； Ｒ5は-ＣＨ2Ｘ-であって、Ｘが水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル
    、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキ
    シル、カルボキシルアルキル、カルボキシ置換アルキル、カルボキシル-シクロ アルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボ キシル-置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換へテロ アリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置
    換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリー
    ルオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール
    、複素環及び置換複素環からなる群より選択されるものであって； さらに下記の条件を満たし： Ａ．Ｒ5は-（ＣＨ2）x-Ａｒ-Ｒ5'ではないものとするが、式中、Ｒ5'は-Ｏ-Ｚ
    -ＮＲ8Ｒ8'及び-Ｏ-Ｚ-Ｒ12からなる群より選択され、Ｒ8及びＲ8'は個別に水素
    、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置
    換複素環からなる群より選択され、Ｒ8及びＲ8'は結合して複素環または置換複 素環を形成し、Ｒ12は素環及び置換複素環からなる群より選択され、Ｚは-Ｃ（ Ｏ）-及び-ＳＯ2-からなる群より選択され、 Arはアリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであ
    り、 ｘは１から４の整数である； Ｂ．Ｒ5は-（ＣＨ2）x-Ａｒ-Ｒ5'ではないものとするが、式中、Ｒ5'は-ＮＲ1 2 Ｃ（Ｚ’）ＮＲ8Ｒ8'及び-ＮＲ12Ｃ（Ｚ’）Ｒ13からなる群より選択され、Ｚ ’は酸素、硫黄及びＮＲ12からなる群より選択され、Ｒ12は水素、アルキル及び
    アリールからなる群より選択され、Ｒ8及びＲ8'が個別に水素、アルキル、置換 アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複
    素環、置換複素環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群より選択
    され、Ｚ’が酸素である場合は、Ｒ8及びＲ8'の少なくともいずれかが置換アル キル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、モルホリノ及びチオモルホリノ以
    外の飽和複素環、置換複素環であり、あるいはＲ8及びＲ8'が結合してモルホリ ノ及びチオモルホリノ以外の飽和複素環、飽和置換複素環または飽和／不飽和の
    複素環でアルコキシカルボニル置換基で置換されたアミノ基を有するものを形成
    可能であることを条件とし、さらに、Ｚ’が硫黄である場合には、Ｒ8及びＲ8' の少なくともいずれかがアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘ
    テロアリール以外の基であり、Ｒ13が置換複素環及びモルホリノ及びチオモルホ
    リノ以外の飽和複素環からなる群より選択されることを条件とし、 Arがアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであ
    り、 ｘが１から４の整数である； Ｃ．Ｒ5が-ＡＬＫ-Ｘ’ではないものとし、式中ＡＬＫは炭素原子１から１０ のアルキル基であり、その結合する炭素原子にメチレン基（-ＣＨ2-）を介して 結合しており；Ｘ’が置換アルキルカルボニルアミノ、置換アルケニルカルボニ
    ルアミノ、置換アルキニルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ
    、置換ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アシル、アシルオキシ、アミノカルボ
    ニルオキシ、アシルアミノ、オキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、
    置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカ
    ルボニル、シクロアルコキシカルボニル、置換シクロアルコキシカルボニル、ヘ
    テロアリールオキシカルボニル、置換ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロ
    シクリルオキシカルボニル、置換ヘテロシクリルオキシカルボニル、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、飽和複素環、置換飽和複素環、置換アルコキシ、置
    換アルケノキシ、置換アルキノキシ、ヘテロシクリロキシ、置換ヘテロシクロキ
    シ、置換チオアルキル、置換チオアルケニル、置換チオアルキニル、アミノカル
    ボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、グアニジノ、アミジノ、アルキル
    アミジノ、チオアミジノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-ＯＳ（Ｏ）2-アルキル 、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-シクロアルキル、-ＯＳ（Ｏ）2- 置換シクロアルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アリール、- ＯＳ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ） 2 -複素環、-ＯＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＯＳＯ2-ＮＲＲであって、Ｒが水素また
    はアルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＮＲ Ｓ（Ｏ）2-シクロアルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換シクロアルキル、-ＮＲＳ（Ｏ
    ）2-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ヘテロアリール
    、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ ）2-置換複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換ア
    ルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-シクロアルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換シク
    ロアルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アリー
    ル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換ヘテロア
    リール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換複素環であっ
    て、Ｒが水素またはアルキル、-Ｓ（Ｏ）2-置換アリール、-Ｓ（Ｏ）2-置換ヘテ
    ロアリール、-Ｓ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-Ｓ（Ｏ）2-複素環、-Ｓ（Ｏ）2 -置換複素環、モノ-及びジ-（置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（アルキル、置換
    アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（アリール、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（置換
    アリール、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（ヘテロアリール、置換アルキル） アミノ、Ｎ，Ｎ-（置換ヘテロアリール、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-（複素
    環、置換アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ-Ｎ，Ｎ-（置換複素環、置換アルキル）アミ
    ノ、モノ-及びジ-（複素環）アミノ、モノ-及びジ-（置換複素環）アミノ、Ｎ，
    Ｎ-（アルキル、複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（アルキル、置換複素環）アミノ、Ｎ
    ，Ｎ-（アリール、複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（置換アリール、複素環）アミノ、
    Ｎ，Ｎ-（アリール、置換複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（置換アリール、置換複素環
    ）アミノ、Ｎ，Ｎ-（ヘテロアリール、複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（ヘテロアリー
    ル、置換複素環）アミノ、Ｎ，Ｎ-（置換ヘテロアリール、複素環）アミノ、及 びＮ，Ｎ-（置換ヘテロアリール、置換複素環）アミノからなる群より選択され る； Ｄ．Ｒ5は-（ＣＨ2）x-Ａｒ-Ｒ5&qoutではないものとするが、式中、Ｒ5&qout が下記（a）から（t）： （a）置換アルキルカルボニルアミノであって、置換アルキル部分における少な くとも一の置換基がアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオ
    カルボニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、アミジノ、アルキルア
    ミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカ
    ルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキ
    シ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルア
    ルキル、カルボキシル-置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキ
    シル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール 、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル-置換ヘテロアリール、カルボキ シル複素環、カルボキシル-置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル 、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキ
    ル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロア
    ルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ
    複素環、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルキオキシ、へ
    テロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換
    ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ
    、-ＯＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-アリー ル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2 -置換ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-複素環、-ＯＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＯＳ
    Ｏ2-ＮＲＲ、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＮＲ Ｓ（Ｏ）2-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ヘテロア
    リール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-複素環、-ＮＲ Ｓ（Ｏ）2-置換複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-
    置換アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アリ
    ール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換ヘテロ
    アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換複素環、モ
    ノ-及びジ-アルキルアミノ、モノ-及びジ-（置換アルキル）アミノ、モノ-及び ジ-アリールアミノ、モノ-及びジ-（置換アリール）アミノ、モノ-及びジ-ヘテ ロアリールアミノ、モノ-及びジ-（置換ヘテロアリール）アミノ、モノ-及びジ-
    複素環アミノ、モノ-及びジ-（置換複素環）アミノ、及び非対称二置換アミンで
    あって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
    置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択される異なる置換
    基を有する二置換アミン、従来の保護基により保護されたアミノ基を有する置換
    アルキル基、アルキル／置換アルキル基が-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-置換アルキ
    ル、-ＳＯ2-アルケニル、-ＳＯ2-置換アルケニル、-ＳＯ2-シクロアルキル、-Ｓ
    Ｏ2-置換シクロアルキル、-ＳＯ2-アリール、-ＳＯ2-置換アリール、-ＳＯ2-ヘ テロアリール、-ＳＯ2-置換ヘテロアリール、-ＳＯ2-複素環、-ＳＯ2-置換複素 環または-ＳＯ2ＮＲＲで置換され、Ｒが水素またはアルキルであるものからなる
    群より選択されるもの； （b）アルコキシアリールであって、アルコキシ部分においてカルボキシル及び-
    ＣＯＯＲ23からなる群より選択される置換基で置換され、Ｒ23がアルキル、置換
    アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であるもの
    ； （c）アリール及びヘテロアリール； （d）-ＮＲ’Ｒ’であって、各Ｒ’が個別にアルキル、置換アルキル、アリール
    、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換
    シクロアルキル、複素環及び置換複素環からなる群より選択されるが、少なくと
    も一のＲ’が置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環及び
    置換複素環であることを条件とし、さらに、Ｒ’が置換アルキルであって、置換
    アルキル部分の少なくとも一の置換基が、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル
    、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、
    アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニル
    アミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキ
    シ、置換アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキ
    シル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シク ロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カル ボキシル-置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換へテ ロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、
    置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキ
    ル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル
    、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チ
    オ複素環、置換チオ複素環、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シク
    ロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシク
    リルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオ
    カルボニルアミノ、-ＯＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-Ｏ Ｓ（Ｏ）2-アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-ヘテロアリー
    ル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-複素環、-ＯＳ（Ｏ）2- 置換複素環、-ＯＳＯ2-ＮＲＲ、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置 換アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＮＲ Ｓ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ
    ）2-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アルキル、-Ｎ
    ＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ
    ）2-ＮＲ-置換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ） 2 -ＮＲ-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-Ｎ
    Ｒ-置換複素環、モノ及びジ-アルキルアミノ、モノ-及びジ-（置換アルキル）ア
    ミノ、モノ及びジ-アリールアミノ、モノ-及びジ-（置換アリール）アミノ、モ ノ及びジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-及びジ-（置換ヘテロアリール）アミノ 、モノ及びジ-複素環アミノ、モノ-及びジ-（置換複素環）アミノ、及び非対称 ジ−置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、
    ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群よ
    り選択される異なる置換基を有する非対称ジ−置換アミン、従来の保護基によっ
    て保護されたアミノ基を有する置換アルキル基、及び、アルキル／置換アルキル
    基であって、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニ ル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シク ロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロア リール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−ヘテロサイクリック、−ＳＯ 2 −置換ヘテロサイクリック、または−ＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはア
    ルキル）によって置換されたアルケニル／置換アルケニル基からなる群より選択
    されるもの； （e）-アルコキシ-ＮＲ”Ｒ”であって、各Ｒ”がアルキル、置換アルキル、ア リール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール
    、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群より個別に選択され
    るが、各Ｒ”が置換アルキルである場合は置換アルキル部分における少なくとも
    一の置換基がアルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボ
    ニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ
    、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニ
    ルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シ
    アノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル
    、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置
    換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カル ボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素
    環、カルボキシル-置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニ ジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオ
    アリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、
    チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、
    複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリー
    ルオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、置換ヘテロサ
    イクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-Ｏ Ｓ（Ｏ）2-アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＯＳ（Ｏ）2-アリール、- ＯＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＯＳ（Ｏ）2-ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-置換
    ヘテロアリール、-ＯＳ（Ｏ）2-複素環、-ＯＳ（Ｏ）2-置換複素環、-ＯＳＯ2- ＮＲＲ、-ＮＲＳ（Ｏ）2-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アルキル、-ＮＲＳ（ Ｏ）2-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ヘテロアリー
    ル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-置換ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-複素環、-ＮＲＳ（ Ｏ）2-置換複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換
    アルキル、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-アリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換アリール
    、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-ヘテロアリール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換ヘテロアリ
    ール、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-複素環、-ＮＲＳ（Ｏ）2-ＮＲ-置換複素環、モノ- 及びジ-アルキルアミノ、モノ-及びジ-（置換アルキル）アミノ、モノ-及びジ- アリールアミノ、モノ-及びジ-（置換アリール）アミノ、モノ-及びジ-ヘテロア
    リールアミノ、モノ-及びジ-（置換ヘテロアリール）アミノ、モノ-及びジ-複素
    環アミノ、モノ-及びジ-（置換複素環）アミノ、及び非対称二置換アミンであっ
    て、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換
    ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択される異なる置換基を
    有する二置換アミン、通常の保護基により保護されたアミノ基を有する置換アル
    キル基、アルキル基／置換アルキル基が-ＳＯ2-アルキル、-ＳＯ2-置換アルキル
    、-ＳＯ2-アルケニル、-ＳＯ2-置換アルケニル、-ＳＯ2-シクロアルキル、-ＳＯ 2 -置換シクロアルキル、-ＳＯ2-アリール、-ＳＯ2-置換アリール、-ＳＯ2-ヘテ ロアリール、-ＳＯ2-置換ヘテロアリール、-ＳＯ2-複素環、-ＳＯ2-置換複素環 または-ＳＯ2ＮＲＲで置換され、Ｒが水素またはアルキルであるものからなる群
    より選択されることを条件とするもの、 （f）置換アリールオキシ及び置換ヘテロアリールオキシであって、置換アリー ルオキシ／ヘテロアリールオキシにおける少なくとも一の置換基が、ハロゲン、
    ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、1,2-ジオキシメチレン、1,2-ジオキシエチ
    レン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニル
    アミノ、アルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アシル、アルキルカル
    ボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、N-ア
    ルキルまたはN,N-ジアルキル尿素以外であることを前提とするもの； (g)-アルコキシ-飽和複素環；-アルコキシ-飽和置換複素環、-置換アルコキシ- 複素環及び-置換アルコキシ-置換飽和複素環； (h)-Ｏ-複素環及び-Ｏ-置換複素環； (i)テトラゾリル； (j)-ＮＲ-ＳＯ2-置換アルキルであって、Ｒが水素、アルキルまたはアリールで あり、置換アルキルスルホニルアミノのアルキル部分における少なくとも一の置
    換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
    フルオロメトキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、1,2-ジオキシメチレン
    、1,2-ジオキシエチレン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキル
    アミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、ア
    シル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスル
    ホニルアミノ、N-アルキルまたはN,N-ジアルキル尿素以外であることを前提とす
    るもの； (k)アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、置換アルケニ ルスルホニルアミノ及び置換アルキニルスルホニルアミノ； (l)置換アルコキシであって、前記置換アルコキシのアルキル部分における置換 基がアルコキシ-ＮＲ”Ｒ”、不飽和ヘテロサイクリル、アルキルオキシ、アリ ールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、ヘテロアリール及び、ハロゲン
    、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
    、アルキル、アルケニル、アルキニル、1,2-ジオキシメチレン、1,2-ジオキシエ
    チレン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニ
    ルアミノ、アルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アシル、アルキルカ
    ルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、Ｎ
    −アルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキル尿素で置換したアリール／ヘテロアリール
    を含まないことを前提とし； （ｍ）アミジン及び、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、
    アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群
    より個別に選択される１から３の置換基で置換されたアミジン； （ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”’Ｒ”’であって、各Ｒ”’が個別に水素、アルキル、
    置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケ
    ニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール
    、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択され、一方の
    Ｒ”’が不飽和複素環、アリール、ヘテロアリールまたは、ハロゲン、ヒドロキ
    シル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル
    、アルケニル、アルキニル、1，2−ジオキシメチレン、1，2−ジオキシエチレン
    、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミ
    ノ、アルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アシル、アルキルカルボニ
    ルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−アル
    キルまたはＮ，Ｎ−ジアルキル尿素で置換したアリール／ヘテロアリールである
    場合、他方のＲ”’は、アルキル、置換アルキル（不飽和ヘテロサイクリル置換
    アルキル以外）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アル
    ケニル、アルキニル、置換アルキニル、複素環及び置換複素環であることを前提
    とするもの； （ｏ）−ＮＲ22Ｃ（Ｏ）−Ｒ18であって、Ｒ18がアルキル、置換アルキル、シク
    ロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、
    置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択され、Ｒ22がア
    ルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロ
    アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環であ
    るもの； （ｐ）−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール 、−ＳＯ2−置換ヘテロアリールまたは−ＳＯ2−アルキル； （ｑ）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ19であって、Ｒ’がアルキル、置換アルキル、
    アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリー
    ル、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択され、各Ｒ 19 は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ア
    リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換
    複素環からなる群より選択されるもの： （ｒ）−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ19であって、Ｒ’がアルキル、置換アルキル、アリ
    ール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、
    置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択され、各Ｒ19は
    水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリー
    ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素
    環からなる群より選択されるもの： （ｓ）−アミノカルボニル−（Ｎ−ホルミルヘテロシクリル）；及び （ｔ）−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル及び−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｈ−置換ヘテロシクリル； からなる群より選択される置換基であって、 Ｅ．Ｒ3がＨ以外である場合、Ｒ5は−（ＣＨ2）X−Ａｒ−Ｒ5”ではないものと し、式中、Ｒ5”は置換アルケニルまたは置換アルキニルであるが、置換アルケ ニル／アルキニル部分における少なくとも一の置換基が、アルキル、置換アルキ
    ル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロア
    リール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群より選択される
    ことを前提とするが、置換アルキルで置換されている場合は、置換アルキル部分
    における置換基の少なくとも一が、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシ
    ルアミノ、チオアカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アミノ、アミ
    ジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミ
    ノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリールオキシ、
    置換アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル
    、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアル
    キル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシ
    ル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換へテロアリ
    ール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シ
    クロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置
    換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換
    チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素
    環、置換チオ複素環、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアル
    コキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオ
    キシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボ
    ニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ
    （Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロア リール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ
    （Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−Ｎ ＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2− 置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテ
    ロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲ
    Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ
    （Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（
    Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、
    −ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環、モノ及
    びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換アルキル）アミノ、モノ及びジ−
    アリールアミノ、モノ−及びジ−（置換アリール）アミノ、モノ及びジ−ヘテロ
    アリールアミノ、モノ−及びジ−（置換ヘテロアリール）アミノ、モノ及びジ−
    複素環アミノ、モノ−及びジ−（置換複素環）アミノ、及び非対称ジ−置換アミ
    ンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
    ル、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される
    異なる置換基を有する非対称ジ−置換アミン、従来の保護基（例えばＢｏｃ、Ｃ
    ｂｚ、ホルミル等）によって保護されたアミノ基を有する置換アルキル基、アル
    キル／置換アルキル基であって−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−
    ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、− ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、− ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環、− ＳＯ2−置換複素環、または−ＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキル）
    によって置換されたものからなる群より選択されることを前提とするもの； 及び製薬用として許容されるこれらの塩、 さらに下記の条件に従う化合物： Ａ．Ｒ1がo-カルボキシメチルフェニルであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が水素ま たはメチルであり、Ｒ5がベンジルでＱが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｒ6は- Ｏ-ベンジルではない； Ｂ．Ｒ1及びＲ2が結合してベンゾイソチアゾロン複素環を形成し、Ｒ3が水素ま たはメチルであり、Ｒ5がベンジルでＱが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｒ6は- Ｏ-ベンジルではない； Ｃ．Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ5がベンジルまたはp-
    ヒドロキシベンジルであり、Ｒ3が-（ＣＨ2）5Ｃ（Ｏ）Ｏ-t-ブチルであってｓ が１または２，Ｑが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-である場合、Ｒ6は-Ｏ-ベンジルではない； Ｄ．Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2がメチル、Ｒ5がベンジル、Ｒ3が-ＣＨ
    （φ）2、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｒ6は-Ｏ-ベンジルではない； Ｅ．Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2がメチル、Ｒ5がメチル、Ｒ3がヒドロ キシメチル、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｒ6は-Ｏ-メチルではない；さ らに、 Ｆ．Ｒ1がｐ-メチルフェニルであり、Ｒ2がメチル、Ｒ3がメチルまたはt-ブチル
    、Ｒ5がp-ヒドロキシベンジル、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｒ6は-Ｏ-t-
    ブチルではない。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール
    、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群か
    ら選択される、請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、４-メチルフェニル、メチル、ベンジル、ｎ-ブチル
    、４-クロロフェニル、１-ナフチル、２-ナフチル、４-メトキシフェニル、フェ
    ニル、２,４,６-トリメチルフェニル、２-(メトキシカルボニル)フェニル、２- カルボキシフェニル、３,５-ジクロロフェニル、４-トリフルオロメチルフェニ ル、３,４-ジクロロフェニル、３,４-ジメトキシフェニル、４-(ＣＨ3Ｃ(Ｏ)Ｎ Ｈ-)フェニル、４-トリフルオロメトキシフェニル、４-シアノフェニル、イソプ
    ロピル、３,５-ジ-(トリフルオロメチル)フェニル、４-ｔ-ブチルフェニル、４-
    ｔ-ブトキシフェニル、４-ニトロフェニル、２-チエニル、１-Ｎ-メチル-３-メ チル-５-クロロピラゾール-４-イル、フェネチル、１-Ｎ-メチルイミダゾール- ４-イル、４-ブロモフェニル、４-アミジノフェニル、４-メチルアミジノフェニ
    ル、４-[ＣＨ3ＳＣ(＝ＮＨ)]フェニル、５-クロロ-２-チエニル、２,５-ジクロ ロ-４-チエニル、１-Ｎ-メチル-４-ピラゾリル、２-チアゾリル、５-メチル-１,
    ３,４-チアジアゾル-２-イル、４-[Ｈ2ＮＣ(Ｓ)]フェニル、４-アミノフェニル 、４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル、３-フルオロフェニル、３,５- ジフルオロフェニル、ピリジン-３-イル、ピリミジン-２-イル、４-(３'-ジメチ
    ルアミノ-ｎ-プロポキシ)-フェニルおよび１-メチルピラゾール-４-イルからな る群から選択される、請求項１または２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が、水素原子、メチル、フェニル、ベンジル、-(ＣＨ2) 2 -２-チエニルおよび-(ＣＨ2)2-φからなる群から選択される、請求項１または ２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1およびＲ2が、Ｒ2に結合した窒素原子およびＲ1に結合 したＳＯ2基と共に結合して、複素環基または置換複素環基を形成する、請求項 １または２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3が、メチル、フェニル、ベンジル、ジフェニルメチル、
    -ＣＨ2ＣＨ2-ＣＯＯＨ、-ＣＨ2-ＣＯＯＨ、２-アミドエチル、イソ-ブチル、ｔ-
    ブチル、-ＣＨ2Ｏ-ベンジルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択される 、請求項１または２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2およびＲ3が、Ｒ2に結合した窒素原子およびＲ3置換基 に結合した炭素原子と共に、不飽和複素環基または不飽和置換複素環基を形成す
    る、請求項１または２記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−である請求 項１または２に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ5が、ベンジル、（Ｎ-ベンジルイミダゾール-４-イル ）メチル、（ピリジン-２-イル）メチル、（ピリジン-３-イル）メチル、（ピリ
    ジン-４-イル）メチル、４-[２-（ピリジン-２-イル）エチニル]ベンジル、４-[
    ２-（３-ヒドロキシフェニル）エチニル]ベンジル、４-ヨードベンジル、４-シ アノベンジル、４-（２-ブロモベンズアミド）ベンジル、４-（ピリジン-４-イ ル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-）ベンジル、及び４-ヒドロキシベンジルからなる群から選択さ れる請求項１または２に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ6が、２,４-ジオキソ-テトラヒドロフラン-３-イル(３
    ,４-エノール)、メトキシ、エトキシ、イソ-プロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｔ-ブト
    キシ、シクロペントキシ、ネオ-ペントキシ、２-α-イソ-プロピル-４-β-メチ ルシクロヘキソキシ、２-β-イソプロピル-４-β-メチルシクロヘキソキシ、-Ｎ
    Ｈ2、ベンジルオキシ、-ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ、-ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＣＯＯＨ、-Ｎ Ｈ-アダマンチル、-ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、-ＮＨＳＯ2-ｐ-ＣＨ3-φ
    、-ＮＨＯＲ8(Ｒ8は水素原子、メチル、イソ-プロピルまたはベンジル)、Ｏ-(Ｎ
    -スクシニミジル)、-Ｏ-コレスト-５-エン-３-β-イル、-ＯＣＨ2-ＯＣ(Ｏ)Ｃ( ＣＨ3)3、-Ｏ(ＣＨ2)zＮＨＣ(Ｏ)Ｗ(ｚは１または２であり、Ｗはピリド-３-イ ル、Ｎ-メチルピリジル、およびＮ-メチル-１,４-ジヒドロ-ピリド-３-イルから
    なる群から選択される)、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)-Ｒ'(Ｒ'はアリール、ヘテロアリールま
    たは複素環およびＲ''は水素原子または-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3)からなる群 から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-（２Ｓ-インドリン-２-カ
    ルボニル）-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-（２Ｓ-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリ
    ン-３-カルボニル）-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)グリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-アラニル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(２-メトキシカルボニルベンゼンスルホニル)グリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(２-メトキシカルボニルベンゼンスルホニル)-Ｌ-アラニル-Ｌ-フェニルアラ
    ニン Ｎ-（サッカリン-２-イル）-Ｌ-アラニル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｄ，Ｌ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-フェニルアラニル-Ｄ，Ｌ-フェニ ルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-ジフェニルアラニル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-ジフェニルアラニル-Ｌ-フェニル アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-（Ｎ-ベンジル）ヒスチジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｄ，Ｌ-β-（３-ピリジル）アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｄ，Ｌ-β-（４-ピリジル）アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-β-（２-ピリジル）アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｄ，Ｌ-フェニルサルコシル-Ｌフェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-（２Ｓ-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリ
    ン-３-カルボニル）-Ｌ-フェニルアラニンベンジルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-（２Ｓ-インドリン-２-カルボニル）-Ｌ-フェニ ルアラニンベンジルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-アラニル-Ｌ-フェニルアラニンベンジルエス テル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-フェニルアラニンベンジルエステ ル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｄ，Ｌ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン エチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-（Ｏ-ベンジル）セリル-Ｌ-フェニ
    ルアラニンエチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-（Ｏ-ベンジル）セリル-Ｌ-フェニ
    ルアラニンエチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-ジフェニルアラニル-Ｌ-フェニルアラニンベ ンジルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｄ，Ｌ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニ ルアラニンエチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-（Ｎ-ベンジル）ヒスチジンメチル
    エステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-セリル-Ｌ-（Ｎ-ベンジル）ヒスチ
    ジンメチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｄ，Ｌ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン ベンジルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｄ，Ｌ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニ ルアラニンベンジルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-ベンジルグリシル-Ｌ-フェニルアラニンメチ ルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-ベンジルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-４-[２-（ピリジン-２-イル）エチニ ル]-Ｄ，Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-４-[２-（３-ヒドロキシフェニル）エ
    チニル]-Ｄ，Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｄ，Ｌ-４-（ヨード）フェニルアラニ
    ン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-（２-チエニルエチル）グリシル-Ｌ-フェニル
    アラニンメチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-（２-チエニルエチル）グリシル-Ｌ-フェニル
    アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-セリル-Ｌ-（Ｎ-ベンジル）ヒスチ
    ジンメチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-（２-フェニルエチル）グリシル-Ｌ-（Ｎ-ベ ンジル）ヒスチジンメチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-（２-フェニルエチル）グリシル-Ｌ-フェニル
    アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｄ，Ｌ-４-シアノフェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-tert-ブチルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(サッカリン-２-イル)-Ｄ，Ｌ-アラニニル-Ｌ-４-（イソニコチンアミド）フ
    ェニルアラニンメチルエステル および医薬上許容されるこれらの塩、ならびに上記いずれかのエステル化合物に
    おいて、１つのエステルが、メチルエステル、エチルエステル、ｎ-プロピルエ ステル、イソプロピルエステル、ｎ-ブチルエステル、イソブチルエステル、sec
    -ブチルエステルおよびtert-ブチルエステルからなる群から選択される別のエス
    テルで置換されてなる化合物からなる群より選択される化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１または２の化合物がＶＬＡ−４に結合する条件 下で、前記化合物に生物試料を接触させることを含む、生物試料におけるＶＬＡ
    −４の結合方法。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1が、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリー
    ル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群
    から選択される請求項１３の方法。
  15. 【請求項１５】 Ｒ1が、４-メチルフェニル、メチル、ベンジル、ｎ-ブチ
    ル、４-クロロフェニル、１-ナフチル、２-ナフチル、４-メトキシフェニル、フ
    ェニル、２,４,６-トリメチルフェニル、２-(メトキシカルボニル)フェニル、２
    -カルボキシフェニル、３,５-ジクロロフェニル、４-トリフルオロメチルフェニ
    ル、３,４-ジクロロフェニル、３,４-ジメトキシフェニル、４-(ＣＨ3Ｃ(Ｏ)Ｎ Ｈ-)フェニル、４-トリフルオロメトキシフェニル、４-シアノフェニル、イソプ
    ロピル、３,５-ジ-(トリフルオロメチル)フェニル、４-ｔ-ブチルフェニル、４-
    ｔ-ブトキシフェニル、４-ニトロフェニル、２-チエニル、１-Ｎ-メチル-３-メ チル-５-クロロピラゾール-４-イル、フェネチル、１-Ｎ-メチルイミダゾール- ４-イル、４-ブロモフェニル、４-アミジノフェニル、４-メチルアミジノフェニ
    ル、４-[ＣＨ3ＳＣ(＝ＮＨ)]フェニル、５-クロロ-２-チエニル、２,５-ジクロ ロ-４-チエニル、１-Ｎ-メチル-４-ピラゾリル、２-チアゾリル、５-メチル-１,
    ３,４-チアジアゾル-２-イル、４-[Ｈ2ＮＣ(Ｓ)]フェニル、４-アミノフェニル 、４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル、３-フルオロフェニル、３,５- ジフルオロフェニル、ピリジン-３-イル、ピリミジン-２-イル、４-(３'-ジメチ
    ルアミノ-ｎ-プロポキシ)-フェニルおよび１-メチルピラゾール-４-イルからな る群から選択される請求項１３の方法。
  16. 【請求項１６】 Ｒ2が、水素原子、メチル、フェニル、ベンジル、-(ＣＨ 2 )2-２-チエニルおよび-(ＣＨ2)2-φからなる群から選択される請求項１３の方 法。
  17. 【請求項１７】 Ｒ1およびＲ2が、Ｒ2に結合した窒素原子およびＲ1に結 合したＳＯ2基と共に結合して、複素環基または置換複素環基を形成する請求項 １３の方法。
  18. 【請求項１８】 Ｒ3が、メチル、フェニル、ベンジル、ジフェニルメチル
    、-ＣＨ2ＣＨ2-ＣＯＯＨ、-ＣＨ2-ＣＯＯＨ、２-アミドエチル、イソ-ブチル、 ｔ-ブチル、-ＣＨ2Ｏ-ベンジルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択され
    る請求項１３の方法。
  19. 【請求項１９】 Ｒ2およびＲ3が、Ｒ2置換基に結合した窒素原子およびＲ 3 置換基に結合した炭素原子と共に、複素環基または置換複素環基を形成する、 請求項１３の方法。
  20. 【請求項２０】 Ｑが、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-または-Ｃ(Ｓ)ＮＨ-である請求項１ ３の方法。
  21. 【請求項２１】 Ｒ5が、ベンジル、（Ｎ-ベンジルイミダゾール-４-イル ）メチル、（ピリジン-２-イル）メチル、（ピリジン-３-イル）メチル、（ピリ
    ジン-４-イル）メチル、４-[２-（ピリジン-２-イル）エチニル]ベンジル、４-[
    ２-（３-ヒドロキシフェニル）エチニル]ベンジル、４-ヨードベンジル、４-シ アノベンジル、４-（２-ブロモベンズアミド）ベンジル、４-（ピリジン-４-イ ル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-）ベンジル、及び４-ヒドロキシベンジルからなる群から選択さ れる請求項１３の方法。
  22. 【請求項２２】 Ｒ6が、２,４-ジオキソ-テトラヒドロフラン-３-イル(３
    ,４-エノール)、メトキシ、エトキシ、イソ-プロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｔ-ブト
    キシ、シクロペントキシ、ネオ-ペントキシ、２-α-イソ-プロピル-４-β-メチ ルシクロヘキソキシ、２-β-イソプロピル-４-β-メチルシクロヘキソキシ、-Ｎ
    Ｈ2、ベンジルオキシ、-ＮＨＣＨ2ＣＯＯＨ、-ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＣＯＯＨ、-Ｎ Ｈ-アダマンチル、-ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、-ＮＨＳＯ2-ｐ-ＣＨ3-φ
    、-ＮＨＯＲ8(Ｒ8は水素原子、メチル、イソ-プロピルまたはベンジル)、Ｏ-(Ｎ
    -スクシニミジル)、-Ｏ-コレスト-５-エン-３-β-イル、-ＯＣＨ2-ＯＣ(Ｏ)Ｃ( ＣＨ3)3、-Ｏ(ＣＨ2)zＮＨＣ(Ｏ)Ｗ(ｚは１または２であり、Ｗはピリド-３-イ ル、Ｎ-メチルピリジル、およびＮ-メチル-１,４-ジヒドロ-ピリド-３-イルから
    なる群から選択される)、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)-Ｒ'(Ｒ'はアリール、ヘテロアリールま
    たは複素環およびＲ''は水素原子または-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3)からなる群 から選択される請求項１３の方法。
  23. 【請求項２３】 化合物が、Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-（２Ｓ-インド
    リン-２-カルボニル）-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-（２Ｓ-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリ
    ン-３-カルボニル）-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)グリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-アラニル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(２-メトキシカルボニルベンゼンスルホニル)グリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(２-メトキシカルボニルベンゼンスルホニル)-Ｌ-アラニル-Ｌ-フェニルアラ
    ニン Ｎ-（サッカリン-２-イル）-Ｌ-アラニル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｄ，Ｌ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-フェニルアラニル-Ｄ，Ｌ-フェニ ルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-ジフェニルアラニル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-ジフェニルアラニル-Ｌ-フェニル アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-（Ｎ-ベンジル）ヒスチジン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｄ，Ｌ-β-（３-ピリジル）アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｄ，Ｌ-β-（４-ピリジル）アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-β-（２-ピリジル）アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｄ，Ｌ-フェニルサルコシル-Ｌフェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-（２Ｓ-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリ
    ン-３-カルボニル）-Ｌ-フェニルアラニンベンジルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-（２Ｓ-インドリン-２-カルボニル）-Ｌ-フェニ ルアラニンベンジルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-アラニル-Ｌ-フェニルアラニンベンジルエス テル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-フェニルアラニンベンジルエステ ル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｄ，Ｌ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン エチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-（Ｏ-ベンジル）セリル-Ｌ-フェニ
    ルアラニンエチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-（Ｏ-ベンジル）セリル-Ｌ-フェニ
    ルアラニンエチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-ジフェニルアラニル-Ｌ-フェニルアラニンベ ンジルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｄ，Ｌ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニ ルアラニンエチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｌ-（Ｎ-ベンジル）ヒスチジンメチル
    エステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-セリル-Ｌ-（Ｎ-ベンジル）ヒスチ
    ジンメチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｄ，Ｌ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン ベンジルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｄ，Ｌ-フェニルグリシル-Ｌ-フェニ ルアラニンベンジルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-ベンジルグリシル-Ｌ-フェニルアラニンメチ ルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-ベンジルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-４-[２-（ピリジン-２-イル）エチニ ル]-Ｄ，Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-４-[２-（３-ヒドロキシフェニル）エ
    チニル]-Ｄ，Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｄ，Ｌ-４-（ヨード）フェニルアラニ
    ン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-（２-チエニルエチル）グリシル-Ｌ-フェニル
    アラニンメチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-（２-チエニルエチル）グリシル-Ｌ-フェニル
    アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-メチル-Ｌ-セリル-Ｌ-（Ｎ-ベンジル）ヒスチ
    ジンメチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-（２-フェニルエチル）グリシル-Ｌ-（Ｎ-ベ ンジル）ヒスチジンメチルエステル Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｎ-（２-フェニルエチル）グリシル-Ｌ-フェニル
    アラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)サルコシル-Ｄ，Ｌ-４-シアノフェニルアラニン Ｎ-(トルエン-４-スルホニル)-Ｌ-tert-ブチルグリシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-(サッカリン-２-イル)-Ｄ，Ｌ-アラニニル-Ｌ-４-（イソニコチンアミド）フ
    ェニルアラニンメチルエステル および医薬上許容されるこれらの塩、ならびに上記いずれかのエステル化合物に
    おいて、１つのエステルが、メチルエステル、エチルエステル、ｎ-プロピルエ ステル、イソプロピルエステル、ｎ-ブチルエステル、イソブチルエステル、sec
    -ブチルエステルおよびtert-ブチルエステルからなる群から選択される別のエス
    テルで置換されてなる化合物からなる群より選択される請求項１３の方法。
  24. 【請求項２４】 製薬品として許容される坦体及び請求項１または２に記 載の一以上の化合物の治療用として効果的な量を含む製薬組成物。
  25. 【請求項２５】 治療に有効な量の請求項２４記載の製薬組成物を患者に 投与することを含む、ＶＬＡ−４によって仲介される哺乳動物患者における炎症
    疾患を治療する方法。
  26. 【請求項２６】 炎症状態が、ぜん息、アルツハイマー病、アテローム性 動脈硬化症、エイズ痴呆、糖尿病(急性若年性糖尿病を含む)、炎症性腸疾患(潰 瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、組織 移植、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、発作、およびその他の脳の損傷、腎炎、網膜炎
    、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋性虚血および成人性呼吸障害症候群で起こるも
    のなどの急性白血球介在性肺損傷からなる群から選択される請求項２５に記載の
    方法。
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