JP2002534507A - 新規６−アリールフェナントリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の適用分野 本発明は、薬剤製造のため製薬工業において使用される、新規６−アリールフ
ェナントリジンに関する。

【０００２】 公知の技術背景 Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９３９年、７２巻、６７５〜６７７ページ、Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．１９５６年、４２８０〜４２８３ページおよびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．（Ｃ）、１９７１年、１８０５ページは、６−フェニルフェナントリジンの
合成を記載する。国際出願ＷＯ９７／２８１３１号およびＷＯ９７／３５８５４
号は、ＰＤＥ４阻害剤として６−フェニル−および６−ピリジルフェナントリジ
ンを記載する。

【０００３】 発明の記載 ところで、６位が二環式または三環式アリール基により置換され、下記に詳細
に記載される新規フェナントリジンは、驚異的およびとくに有利な性質を有する
ことが判明した。

【０００４】 こうして本発明は、式Ｉ

【０００５】

【化３】

【０００６】 ［式中 Ｒ１はヒドロキシル、１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７
Ｃシクロアルキルメトキシまたは完全にまたは大部分フッ素置換された１〜４Ｃ
アルコキシであり、 Ｒ２はヒドロキシル、１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７
Ｃシクロアルキルメトキシまたは完全にまたは大部分フッ素置換された１〜４Ｃ
アルコキシであるか、 または Ｒ１およびＲ２は一緒に１〜２Ｃアルキレンジオキシ基であり、 Ｒ３は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ３１は水素または１〜４Ｃアルキルであるか、 または Ｒ３およびＲ３１は一緒に１〜４Ｃアルキレン基であり、 Ｒ４は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、 または Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加的結合を表し、 Ａｒは式ＩａまたはＩｂ

【０００７】

【化４】

【０００８】 （ここで Ｇは随意にＯおよびＮからなる群から選択された同じかまたは異なる、３個まで
のヘテロ原子を含有しうる５員環または６員環であり、 Ａは単結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−
、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり、 Ｂは単結合、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ＝、−Ｃ
Ｈ＝、−Ｓ（Ｏ）_２−である）の非置換またはＲ６および／またはＲ７置換の二
環式基または三環式基であり、 Ｒ６はヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミ
ノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃアルキルアミノ、モノ−またはジ−１
〜４Ｃアルキルアミノカルボニル、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１
〜４Ｃアルコキシカルボニル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃア
ルコキシカルボニルアミノまたは完全にまたは大部分フッ素置換された１〜４Ｃ
アルコキシであり、および Ｒ７はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアル
コキシである］の化合物、 およびこれら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩に関する。

【０００９】 １〜４Ｃアルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または枝分れアルキル
基を表す。記載することのできる例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ．ブチル、プロピル、イソプロピルおよび好ましくはエチル基およびメ
チル基である。

【００１０】 １〜４Ｃアルコキシは、酸素原子に加えて、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
または枝分れアルキル基を含有する基を表す。記載することのできる例は、ブト
キシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシおよび好ましくはエトキシ基およびメトキシ基である。

【００１１】 ３〜７Ｃシクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、
シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシを表
し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチル
オキシが好まれる。

【００１２】 ３〜７Ｃシクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチル
メトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシおよびシクロヘプ
チルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ
およびシクロペンチルメトキシが好まれる。

【００１３】 完全にまたは大部分フッ素置換された１〜４Ｃアルコキシとして、たとえば２
，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２
，２−トリフルオロエトキシ、とくに１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ
、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよび好ましくは
ジフルオロメトキシ基を記載することができる。これと関連して“大部分（Ｐｒ
ｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ）”は、水素原子の半分以上がフッ素原子により置換さ
れていることを意味する。

【００１４】 １〜２Ｃアルキレンジオキシは、たとえばメチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ_２−
Ｏ−］基およびエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−］基を表す。

【００１５】 Ｒ３およびＲ３１が一緒に１〜４Ｃアルキレンの意味を有する場合、式Ｉの化
合物中の位置１および４は１〜４Ｃアルキレン橋により互いに結合され、１〜４
Ｃアルキレンは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または枝分れアルキレン基を表
す。記載することのできる例は、基メチレン［−ＣＨ_２−］、エチレン［−ＣＨ _２ −ＣＨ_２−］、トリメチレン［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−］、１，２−ジメ
チルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）−］およびイソプロピリデン
［−Ｃ（ＣＨ_３）_２−］である。

【００１６】 Ｒ５およびＲ５１が一緒に付加的結合である場合、式Ｉの化合物中の２位およ
び３位の炭素原子は二重結合により互いに結合される。

【００１７】 本発明の意味内のハロゲンは、臭素、塩素またはフッ素である。

【００１８】 窒素原子に加えて、モノ−またはジ−１〜４Ｃアルキルアミノ基は、１個また
は２個の上述した１〜４Ｃアルキル基を含有する。ジ−１〜４Ｃアルキルアミノ
、ここではとくにジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはジイソプロピルアミノ
が好まれる。

【００１９】 カルボニル基に加えて、モノ−またはジ−１〜４Ｃアルキルアミノカルボニル
基は、上述したモノ−またはジ−１〜４Ｃアルキルアミノ基１個を含有する。記
載することのできる例は、Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニル基、Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−プロピルアミノカルボ
ニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル基およびＮ−イソプロピルアミノカ
ルボニル基である。

【００２０】 １〜４Ｃアルキルカルボニルオキシは、上述した１〜４Ｃアルキル基１個が結
合しているカルボニルオキシ基を表す。記載することのできる１例は、アセトキ
シ基［ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］である。

【００２１】 １〜４Ｃアルキルカルボニルは、カルボニル基に加えて、上述した１〜４Ｃア
ルキル基１個を含有する。記載することのできる１例は、アセチル基である。

【００２２】 １〜４Ｃアルコキシカルボニルは、上述した１〜４Ｃアルコキシ基１個が結合
しているカルボニル基を表す。記載することのできる例は、メトキシカルボニル
［ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基およびエトキシカルボニル［ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ−Ｃ（
Ｏ）−］基である。

【００２３】 １〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ基としては、たとえばプロピオニルアミノ［
Ｃ_３Ｈ_７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］基およびアセチルアミノ［ＣＨ_３Ｃ(Ｏ）ＮＨ−］基
を記載することができる。

【００２４】 Ａｒは、式ＩａまたはＩｂの、非置換またはＲ６および／またはＲ７置換の二
環式基または三環式基を表す。

【００２５】 式Ｉａのアリール基Ａｒ中、Ｇは随意にＯおよびＮからなる群から選択された
、３個までの同じかまたは異なるヘテロ原子を含有しうる５員環または６員環を
表す。環Ｇは、単不飽和（融合フェニル環の二重結合）、多不飽和または芳香族
の環であってもよい。記載することのできる式Ｉａの典型的アリール基Ａｒは、
インデニル、インダニル、ナフタレニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノ
リニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インド
リル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾフラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジ
ヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよび
ベンゾ［１，３］ジオキソリルである。式Ｉａのアリール基Ａｒは、非置換の形
で存在するかまたはＲ６および／またはＲ７によって置換されていてもよい。

【００２６】 式Ｉｂのアリール基Ａｒ中、Ａは単結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ
＝、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−を表しおよびＢは単結合、−ＣＨ _２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＨ＝、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ＝または−Ｓ（Ｏ
）_２を表す。この場合、原子または原子群ＡおよびＢを含有する環は、４員環、
５員環、６員環または７員環である。記載することのできる式Ｉｂの典型的アリ
ール基Ａｒは、ビフェニレニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセ
ニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、キサンテニル、９−
オキソ−９Ｈ−チＡｒオキサンテニル−１０，１０−ジオキシド、フルオレン−
９−オニル、アントラキノニル、５−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ
ヘプテニル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニ
ル、１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］オキソエピニル、１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾエピニル、ジベンゾフラニ
ルおよびカルバゾリルである。式Ｉｂのアリール基Ａｒは、不飽和の形で存在す
るかまたはＲ６および／またはＲ７によって置換されていてもよい。

【００２７】 式ＩａおよびＩｂのアリール基Ａｒは、少なくとも１個のベンゼン環を含有す
る縮合環系である。式ＩａおよびＩｂのアリール基Ａｒがたんに１個のベンゼン
環を含有する場合、フェナントリジン基への結合は、このベンゼン環を介して行
われる。式ＩａおよびＩｂのアリール基が多数のベンゼン環を含有する場合、フ
ェナントリジン基への結合はこれらベンゼン環の１つを介して行われる。フェナ
ントリジン基の結合に関しては、ベンゼン環に融合した環系は、オルト／メタ位
およびメタ／パラ位で結合されていてもよい。

【００２８】 本発明による式Ｉの化合物の１実施態様は、二環式基または三環式基Ａｒが、
ナフタレニル、キノリニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾ
リル、ベンゾフラニル、９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテニル−１０，１０−ジ
オキシド、フルオレン−９−オニルまたはアントラキノニルからなる群から選択
されているものである。

【００２９】 記載することのできる式ＩａおよびＩｂの典型的不飽和アリール基は、基ナフ
ト−１−イル、ナフト−２−イル、アントラセン−２−イル、フェナジン−２−
イル、フルオレン−１−イル、フルオレン−２−イル、フルオレン−３−イル、
フルオレン−４−イル、フルオレン−９−オン−２−イル、フルオレン−９−オ
ン−３−イル、フルオレン−９−オン−４−イル、９−オキソ−９Ｈ−キサンテ
ン−２−イル、９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル−１０，１０−ジ
オキシド、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キ
ノリン−７−イル、キノリン−８−イル、インデン−５−イル、インドール−４
−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、２，３−ジヒドロイン
ドール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、ベンゾフ
ラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、クロマン−６−イル、クロマンー７
−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５
−イル、アンラキノン−２−イル、ジベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒド
ロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソオール−
５−イル、５−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−イル、
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−イル、
１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルお
よび１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イルであ
る。

【００３０】 記載することのできる式ＩａおよびＩｂの典型的Ｒ６および／またはＲ７置換
アリール基Ａｒは、基７−フルオロメトキシ−２−イソプロピル−ベンゾフラン
−４−イル、１−ブロモナフト−２−イル、４−フルオロ−ナフト−１−イル、
１−ヒドロキシ−４−ブロモナフト−２−イル、６−カルボキシナフト−２−イ
ル、７−カルボキシナフト−２−イル、６−カルボキシナフト−２−イル、６−
カルボキシナフト−１−イル、４−カルボキシナフト−１−イル、６−メトキシ
カルボニルナフト−２−イル、４−ニトロナフト−１−イル、３，７−ジヒドロ
キシナフト−２−イル、６−アセトキシナフト−２−イル、１，１−ジメチルイ
ンダン−４−イル、７−ニトロフルオレン−１−イル、２，７−ジフルオロ−９
−オキソフルオレン−４−イル、７−ニトロ−９−オキソフルオレン−２−イル
、７−ニトロ−９−オキソフルオレン−４−イル、７−カルボキシ−９−オキソ
フルオレン−２−イル、１，９−ジヒドロキシアントラキノン−３−イル、２−
メチルベンゾイミダゾール−５−イル、７−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キ
サンテン−２−イル、５−クロロ−９−オキソ−キサンテン−２−イル、６−ク
ロロ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−イル、５−ニトロアントラキノン−
２−イル、６−ニトロアントラキノン−２−イル、７−ニトロアントラキノン−
２−イルおよび８−ニトロアントラキノン−２−イルである。

【００３１】 式Ｉの化合物の可能な塩−置換に依存する−は、すべての酸付加塩またはすべ
ての塩基との塩である。製薬業において普通に使用される無機および有機の酸お
よび塩基の薬理的に許容性の塩をとくに記載することができる。一方では、たと
えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グル
コン酸、安息鉱酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホ
サリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、シュ
ウ酸、酒石酸、エムボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸、トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のよ
うな酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩が適当であり、造塩においては−一
塩基性酸または多塩基性酸が関係しているかどうかに依存しおよびどんな塩が所
望であるかに依存して−等モル量比またはそれと異なる量比で酸を使用すること
が可能である。

【００３２】 他方では、塩基との塩も適当である。記載することのできる塩基との塩は、ア
ルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）塩またはカルシウム塩、アルミ
ニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩またはグ
アニジニウム塩であり、ここでも塩基は造塩において等モル量比またはそれと異
なる量比で使用される。

【００３３】 たとえば本発明による化合物の製造における工程生成物として最初に得ること
のできる薬理的に非許容性塩は、当業者に公知の方法により薬理的に許容性の塩
に変えられる。

【００３４】 本発明による化合物およびその塩は、たとえば結晶形で単離される場合、種々
の量の溶媒を含有しうることは当業者に公知である。従って、本発明は式Ｉの化
合物のすべての溶媒和物およびとくにすべての水和物も包含する。

【００３５】 強調すべき式Ｉの化合物は Ｒ１が１〜２Ｃアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルキ
ルメトキシまたは完全にまたは大部分フッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであ
り、 Ｒ２が１〜２Ｃアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルキ
ルメトキシまたは完全にまたは大部分フッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであ
り、 Ｒ３が水素であり、 Ｒ３１が水素であり、 Ｒ４が水素または１〜２Ｃアルキルであり、 Ｒ５が水素であり、 Ｒ５１が水素であるか、 または Ｒ５およびＲ５１が一緒に付加的結合を表し、 Ａｒがインダニル、ナフタレニル、フルオレニル、９−オキソ−９Ｈ−チオキサ
ンテニル−１０，１０−ジオキシド、フェナントレニル、アントラセニル、ベン
ゾフラニル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル
、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フルオレン−９−オニル、
アントラキノニル、ジベンゾフラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロインドリ
ル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオ
キシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルからなる群から選択された、非置
換またはＲ６および／またはＲ７置換の二環式基または三環式基であり、 Ｒ６がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミノカルボ
ニル、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルオ
キシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニルまたは完全にまたは大部分フッ素置換され
た１〜２Ｃアルコキシであり、および Ｒ７がヒドロキシル、ハロゲン、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシで
ある化合物、 およびこれら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩である。

【００３６】 強調すべき式Ｉの化合物の１実施態様は、 Ｒ１が１〜２Ｃアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルキ
ルメトキシまたは完全にまたは大部分フッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであ
り、 Ｒ２が１〜２Ｃアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルキ
ルメトキシまたは完全にまたは大部分フッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであ
り、 Ｒ３が水素であり、 Ｒ３１が水素であり、 Ｒ４が水素または１〜２Ｃアルキルであり、 Ｒ５が水素であり、 Ｒ５１が水素であるか、 または Ｒ５およびＲ５１が一緒に付加的結合を表し、 Ａｒがインダニル、ナフタレニル、フルオレニル、９−オキソ−９Ｈ−チオキサ
ンテニル−１０，１０−ジオキシド、フェナントレニル、アントラセニル、ベン
ゾフラニル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル
、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フルオレン−９−オニル、
アントラキノニル、ジベンゾフラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロインドリ
ル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオ
キシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルからなる群から選択された、非置
換またはＲ６および／またはＲ７置換の二環式基または三環式基であり、 Ｒ６がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミノカルボ
ニル、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルオ
キシまたは１〜４Ｃアルコキシカルボニルであり、および Ｒ７がヒドロキシル、ハロゲン、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシで
ある化合物、 およびこれら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩である。

【００３７】 とくに強調すべき式Ｉの化合物は、 Ｒ１が１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ２が１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ３が水素であり、 Ｒ３１が水素であり、 Ｒ４が水素または１〜２Ｃアルキルであり、 Ｒ５が水素であり、 Ｒ５１が水素であるか、 または Ｒ５およびＲ５１が一緒に付加的結合を表し、 Ａｒがインダニル、ナフタレニル、９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテニル−１０
，１０−ジオキシド、フルオレニル、アントラセニル、ベンゾフラニル、２，３
−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリル
からなる群から選択された、非置換またはＲ６および／またはＲ７置換の二環式
基または三環式基であり、 Ｒ６がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミノカルボ
ニル、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルオ
キシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニルまたは完全にまたは大部分フッ素置換され
た１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ７が１〜４Ｃアルキルである化合物、 およびこれら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩である。

【００３８】 とくに強調すべき式Ｉの化合物の１実施態様は、 Ｒ１が１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ２が１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ３が水素であり、 Ｒ３１が水素であり、 Ｒ４が水素または１〜２Ｃアルキルであり、 Ｒ５が水素であり、 Ｒ５１が水素であるか、 または Ｒ５およびＲ５１が一緒に付加的結合を表し、 Ａｒが、インダニル、ナフタレニル、９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテニル−１
０，１０−ジオキシド、フルオレニル、アントラセニル、９−オキソ−９Ｈ−チ
オキサンテニル−１０，１０−ジオキシド、フルオレニル、アントラセニル、ベ
ンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナ
ゾリニル、シンノリニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリ
ル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フルオレン−９−オニル
、アントラキノニル、ジベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジ
オキシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルからなる群から選択された、非
置換またはＲ６置換の二環式基または三環式基であり、 Ｒ６がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミノカルボ
ニル、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルオ
キシまたは１〜４Ｃアルコキシカルボニルである化合物、 およびこれら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩である。

【００３９】 式Ｉの好ましい化合物は、 Ｒ１がメトキシであり、 Ｒ２がメトキシであり、 Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１が水素であり、 Ａｒが７−ジフルオロメトキシ−２−イソプロピル−ベンゾフラン−４−イル、
ナフタレン−２−イル、キノリン−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−
イル、２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−
５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［
１，３］ジオキソル−５−イル、１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オ
ン−３−イル、フルオレン−９−オン−２−イルおよびアントラキノン−２−イ
ルからなる群から選択された基である化合物、 およびこれら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩である。

【００４０】 式Ｉの好ましい化合物の１実施態様は、 Ｒ１がメトキシであり、 Ｒ２がメトキシであり、 Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１が水素であり、 Ａｒがナフタレン−２−イル、キノリン−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−５−イル、２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベ
ンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル、１０，１０−ジオキソチオキサンテン−
９−オン−３−イル、フルオレン−９−オン−２ーイルおよびアントラキノン−
２−イルからなる群から選択された基である化合物、 およびこれら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩である。

【００４１】 式Ｉの化合物は、位置４ａおよび１０ｂにキラル中心を有し、置換基Ｒ３、Ｒ
３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１の意味に依存して、さらに位置１、２、３および
４にキラル中心を有するキラル化合物である。

【００４２】

【化５】

【００４３】 従って、本発明は考えられるすべての純ジアステレオマーおよび純鏡像異性体
およびラセミ化合物を含め、任意の混合比のそれらの混合物を包含する。位置４
ａおよび１０ｂの水素原子が互いにシスである式Ｉの化合物が好ましい。純シス
鏡像異性体が特に好ましい。

【００４４】 この点について、式Ｉのとくに好ましい化合物は、位置４ａおよび１０ｂが出
発化合物として使用でき、かつ旋光［α］^２０ _Ｄ＝−５８．５゜（ｃ＝１、エタ
ノール）を有する化合物（−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノ
シクロヘキシル）ベンゼンと同じ絶対配置を有する化合物である。

【００４５】 鏡像異性体は、自体公知の方法で（たとえば適当なジアステレオマー化合物の
製造および分離により）分離することができる。好ましくは、鏡像異性体の分離
は式ＩＶ

【００４６】

【化６】

【００４７】 の出発化合物の段階で、たとえば光学活性カルボン酸を用いる式ＩＶのラセミ化
合物の造塩により実施される。この点で記載することのできる例は、マンデル酸
、酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル酒石酸、樟脳酸、キニン酸、グルタミン酸、
リンゴ酸、樟脳スルホン酸、３−ブロモ樟脳スルホン酸、α−メトキシフェニル
酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸および２−フェニル
プロピオン酸の鏡像異性体形である。選択的に、式ＩＶの鏡像異性体的純出発化
合物は、不斉合成により製造することもできる。

【００４８】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１およびＡｒが上記に指示した
意味を有する式Ｉの化合物およびその塩の製造は、たとえば下記に詳述する方法
により実施することができる。

【００４９】 方法は、式ＩＩ

【００５０】

【化７】

【００５１】 ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１およびＡｒは上記に指示
した意味を有する］の化合物を閉環縮合しおよび随意に次に得られた式Ｉの化合
物の塩を遊離化合物に変えることからなる。

【００５２】 得られた式Ｉの化合物は、随意に誘導体化により式Ｉの他の化合物に変えるこ
とができる。

【００５３】 たとえば、 ａ）Ｒ６がエステル基を表す式Ｉの化合物から、酸性およびアルカリ性加水分解
により相応する酸を得ることが可能であるか、または適当に置換されたアミンと
の反応により相応するアミドを製造することが可能であり； ｂ）Ｒ６が１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ基を表す式Ｉの化合物から、酸性
またはアルカリ性加水分解により相応するヒドロキシル化合物を得ることが可能
であり； ｃ）Ｒ６および／またはＲ７がニトロ基を表す式Ｉの化合物から、選択的接触水
素化により相応するアミノ化合物を得ることが可能であり、該化合物はその部分
につきさらに再び誘導体化することができる。

【００５４】 ａ）、ｂ）およびｃ）に記載した方法は、便宜上当業者に公知の方法と類似に
実施される。

【００５５】 また、式Ｉの化合物は随意に、そのＮ−オキシドに、たとえばメタノール中の
過酸化水素の助けをかりてまたはジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息
香酸の助けをかりて変えることができる。当業者は、その専門知識に基づき、Ｎ
−酸化を実施するために特に必要な反応条件に精通している。

【００５６】 閉環縮合は、当業者に自体公知の方法、ビシュラー・ナピラルスキー（Ｂｉｓ
ｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ）（たとえばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１
９５６年、４２８０〜４２８２ページに記載されたように）により、たとえばポ
リリン酸、五塩化リン、五酸化リンまたは好ましくは塩化ホスホリルのような適
当な縮合剤の存在で、適当な不活性溶媒、たとえばクロロホルムのような塩素化
炭化水素中またはトルエンまたはキシレンのような環状炭化水素中、またはアセ
トニトリルのような他の不活性溶媒中か、またはさらに過剰の縮合剤を使用し溶
媒なしで、好ましくは高めた温度、とくに使用した溶媒または縮合剤の沸点にお
いて実施される。

【００５７】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１およびＡｒが上記に指示した
意味を有する式ＩＩの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５および
Ｒ５１が上記に指示した意味を有する式ＩＶの相応する化合物から、式ＩＩＩ

【００５８】

【化８】

【００５９】 ［式中Ａｒは上記に指示した意味を有しおよびＸは適当な脱離基、好ましくは塩
素原子を表す］の化合物との反応により入手できる。たとえばアシル化またはベ
ンゾイル化は下記の例に記載されたようにまたはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）
、１９７１年、１８０５〜１８０８ページにおけるように実施される。

【００６０】 式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物は、公知であるかまたは公知方法で製
造することができる。

【００６１】 式ＩＶの化合物は、たとえば式Ｖ

【００６２】

【化９】

【００６３】 ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は上記に記載した意
味を有する］の化合物から、ニトロ基の還元により製造することができる。

【００６４】 還元は、当業者に公知の方法で、たとえばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２年
、２７巻、４４２６ページに記載されたようにまたは下記の例に記載されたよう
に実施される。

【００６５】 還元は、たとえば接触水素化により、たとえばラネーニッケルの存在で、メタ
ノールまたはエタノールのような低級アルコール中、室温で常圧または高めた圧
力下に実施することができる。随意に、たとえば塩酸のような酸の触媒量を溶媒
に加えることができる。しかし好ましくは、還元は亜鉛または鉄のような金属を
、酢酸のような有機酸または塩酸のような鉱酸と共に使用して実施される。

【００６６】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１およびＲ４が上記に指示した意味を有し、Ｒ５およ
びＲ５１が一緒に付加的結合を表す式ＩＶの化合物は、式Ｖの相応する化合物か
ら当業者に公知の方法で、たとえば水素供与体としてヒドラジン水和物を使用し
、溶媒として低級アルコール中ラネーニッケルの存在においてニトロ基の選択的
還元により製造することができる。

【００６７】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１およびＲ４が上記に指示した意味を有し、Ｒ５およ
びＲ５１が水素である式Ｖの化合物は公知であるか、またはＲ５およびＲ５１が
一緒に付加的結合である式Ｖの相応する化合物から製造することができる。反応
は、当業者に公知の方法で、好ましくはたとえばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）
、１９７１年、１８０５〜１８０８ページに記載されたように、たとえば活性炭
上パラジウムのような触媒の存在における水素化により実施することができる。

【００６８】 Ｒ５およびＲ５１が一緒に付加的結合である式Ｖの化合物は、公知であるかま
たは式（ＶＩ）

【００６９】

【化１０】

【００７０】 ［式中Ｒ１およびＲ２は上記に記載した意味を有する］の化合物と、式ＶＩＩ Ｒ３−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ４）＝ＣＨ−Ｒ３１ （ＶＩＩ） ［式中Ｒ３、Ｒ３１およびＲ４は上記に記載した意味を有する］の化合物との反
応により得ることができる。

【００７１】 Ｒ５およびＲ５１が一緒に付加的結合を表し、Ｒ３およびＲ３１が一緒に１〜
４Ｃアルキレン基である式Ｖの化合物は、たとえばＲ４が上記に記載した意味を
有し、Ｒ３およびＲ３１が一緒に１〜４Ｃアルキレン基である式ＶＩＩの環状化
合物［たとえばシクロヘキサ−１，３−ジエン、２，３−ジメチルシクロヘキサ
−１，３−ジエン、シクロヘプタ−１，３−ジエン、２，３−ジメチルシクロヘ
プタ−１，３−ジエンまたはシクロオクタ−１，３−ジエン］と、Ｒ１およびＲ
２が上記に記載した意味を有する式ＶＩの化合物との反応によって得ることがで
きる。

【００７２】 この場合、付加環化はディールス・アルダーにより当業者に公知の方法で、た
とえばＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７年、７９巻、６５５９ページ
またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５２年、１７巻、５８１ページに記載された
ようにまたは下記の例に記載されたように実施される。

【００７３】 フェニル環およびニトロ基が互いにトランスである、付加環化で得られる式Ｖ
の化合物は、当業者に公知の方法で相応するシス化合物に、たとえばＪ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７年、７９巻、６５５９ページに記載されたよう
にまたは下記の例に記載されたように変えることができる。

【００７４】 式ＶＩおよびＶＩＩの化合物は、公知であるかまたは公知の方法で製造するこ
とができる。式ＶＩの化合物は、たとえば、相応する式ＶＩＩＩの化合物から当
業者に公知の方法で、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１年、２５２４ページまた
はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９４４年、９巻１７０ページに記載されたようにま
たは下記の例に記載されたように製造することができる。

【００７５】 式ＶＩＩＩ

【００７６】

【化１１】

【００７７】 ［式中Ｒ１およびＲ２は上記に指示した意味を有する］は、公知であるかまたは
当業者に公知の方法で、たとえばＢｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．１９
２５年、５８巻、２０３ページに記載されたように製造することができる。

【００７８】 さらに、出発化合物または中間化合物に多数の反応中心が存在する場合、反応
を特異的に所望の反応中心において進行させるために、１個以上の反応中心を保
護基により一時的に封鎖することが必要であることは当業者に公知である。多数
の保護基の使用に関する詳細な記載は、たとえばグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ
ｅ）、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１年）中に見出される。

【００７９】 本発明による物質の単離および精製は、自体公知の方法で、たとえば真空中で
溶媒を留去しおよび生じる残留物を適当な溶媒から再結晶するかまたはたとえば
適当な担体材料でのクロマトグラフィーのような慣例の精製法の１つにかけるこ
とにより実施される。

【００８０】 塩は、遊離化合物を所望の酸または塩基を含有する適当な溶媒（たとえばアセ
トン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、塩化メ
チレンまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素、またはエタノールまたはイ
ソプロパノールのような低分子量脂肪族アルコール）に溶解するか、または溶媒
に次に所望の酸または塩基を加えることによって得られる。塩は、濾過、再沈殿
、付加塩に対する非溶媒での沈殿によるかまたは溶媒の蒸発により得られる。得
られた塩はアルカリ性化によるかまたは酸性化により遊離化合物に変えることが
でき、該化合物もまた塩に変えることができる。こうして、薬理的に非許容性の
塩を薬理的に許容性の塩に変えることができる。

【００８１】 次の例は本発明をさらに説明するのに役立つがこれに制限するものではない。
同様に、その製造が明確に記載されていない式Ｉの他の化合物は、類似の方法で
または慣用の操作技術を使用して当業者に自体周知の方法で製造することができ
る。

【００８２】 例中、ｍ．ｐ．は融点を表し、ｈは時間を表し、ＲＴは室温を表し、ＥＦは実
験式を表し、ＭＷは分子量を表し、ｃａｌｃ．は計算を表し、ｆｎｄ．は実測を
表す。例中に記載した化合物およびその塩は、本発明の好ましい対象である。

【００８３】 例 最終生成物 １．（−）−シス−６−ベンゾ［１，３］ジオキソオール−５−イル−８，９ −ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン （−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］
−３，４−メチレンジオキシベンズアミド（化合物Ａ１）６．０ｇを、アセトニ
トリル１００ｍｌおよび塩化ホスホリル３．０ｍｌに溶解し、溶液を８０℃で３
ｈ撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液で
処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮
する。石油エーテル（ｌｏｗ）／酢酸エチル／トリエチルアミンを７．５／１．
５／１の割合で使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー後、表題化合物２
．３６ｇが得られる。

【００８４】 ＥＦ：Ｃ_２２Ｈ_２３ＮＯ_４；MW：３６５．４３ 元素分析： ｃａｌｃ．：Ｃ７２．３１Ｈ６．３４Ｎ３．８３ ｆｎｄ．：Ｃ７１．８２Ｈ６．６８Ｎ３．９５ 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−８９．３゜（ｃ＝０．２、エタノール） 下記に記載した出発化合物から出発して、例１による手順により次のものが得
られる： ２．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−キノリン−６−イル−１，２， ３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン ＥＦ：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２；ＭＷ：３７２．４７ 元素分析×０．５Ｈ_２Ｏ：ｃａｌｃ．：Ｃ７５．５７Ｈ６．６１Ｎ７．３４ ｆｎｄ．：Ｃ７５．８６Ｈ６．６８Ｎ７．１１ 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−１３２．６゜（ｃ＝０．２、エタノール
） ３．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（２，３−ジヒドロベンゾ［１ ，４］ジオキシン−６−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ フェナントリジン ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２５ＮＯ_４；ＭＷ：３７９．４６ 元素分析×０．５Ｈ_２Ｏ： ｃａｌｃ．：Ｃ７１．１１Ｈ６．７５Ｎ３．６１ ｆｎｄ．：Ｃ７１．２８Ｈ６．８１Ｎ３．４６ 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−７８．３゜（ｃ＝０．２，エタノール
） ４．（−）−シス−６−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−８，９− ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン ＥＦ：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２；ＭＷ：３６２．４４；．４７；ｍ．ｐ．２１３
〜２１４℃ 元素分析×０．４Ｈ_２Ｏ： ｃａｌｃ．：６８．２４Ｈ６．２２Ｎ１５．１６ ｆｎｄ．：Ｃ６８．５０Ｈ６．１３Ｎ１５．０１ 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−１０８．４゜（ｃ＝０．２、エタノール
） ５．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−ナフタレン−２−イル−１，２ ，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン ＥＦ：Ｃ_２５Ｈ_２５ＮＯ_２；ＭＷ：３７１．４８ 元素分析×０．１６Ｈ_２Ｏ：ｃａｌｃ．： Ｃ８０．１６Ｈ６．８２Ｎ３．７４ ｆｎｄ．： Ｃ８０．２１Ｈ６．９８Ｎ３．６５ 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−１２０．３゜（ｃ＝０．２，エタノール
） ６．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（１０，１０−ジオキソチオキ サンテン−９−オン−３−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒド ロフェナントリジン ＥＦ：Ｃ_２８H_２５ＮＯ_５Ｓ；ＭＷ：４８７．５８ 元素分析： ｃａｌｃ．：Ｃ６８．９８Ｈ５．１７Ｎ２．８７ ｆｎｄ．：Ｃ６９．１７Ｈ５．２０Ｎ２．８４ 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−２９３゜（ｃ＝０．２、ＤＭＦ） ７．（＋）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（フルオレン−９−オン−２− イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン塩酸塩 ＥＦ：Ｃ_２８Ｈ_２５ＮＯ_３×ＨＣｌ；ＭＷ：４５９．９８ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．２８〜１．９５ｐｐm
（ｍ、７Ｈ）、２．２１〜２．４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、３．１〜３．２１ｐｐｍ
（ｍ、１Ｈ）、３．６６ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、３．９８ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、４
．１７〜４．３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、６．８８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、７．３ｐｐ
ｍ（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．５８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．８１
ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、７．９５〜８．１８ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）。

【００８５】 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝＋１２０゜（ｃ＝０．２、エタノール
） ８．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（アントラキノン−２−イル） −１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン ＥＦ：Ｃ_２９Ｈ_２５ＮＯ_４；ＭＷ：４５１．５３；ｍ．ｐ．２１３〜２１４．
５℃ 元素分析： ｃａｌｃ．：Ｃ７７．１４Ｈ５．５８Ｎ３．１０ ｆｎｄ．：Ｃ７７．３３Ｈ５．６３Ｎ３．３９ 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−３１０．７゜（ｃ＝０．２、ＤＭＦ
） ９．（−）−シス−６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−８，９− ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン ＥＦ：Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２；ＭＷ：３６１．４５ Ｒ_ｆ：０，２５（シリカゲル、中性、ＰＥ：ＥＡ：ＴＥＡ：ＭｅＯＨ＝３：６
：１：１） 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−６０゜（ｃ＝０．２、エタノール） １０．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（２−メチル−３Ｈ−ベンゾ イミダゾール−５−イル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェ ナントリジン ＥＦ：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２；ＭＷ：３７５．４７ Ｒ_ｆ：０．４２（シリカゲル、中性、ＰＥ：ＥＡ：ＴＥＡ：ＭｅＯＨ＝３：６
：１：１） 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−８４゜（ｃ＝０．２、エタノール） １１．（−）−シス−６−［７−ジフルオロメトキシ−２−イソプロピルベン ゾフラン−４−イル］−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ− ヘキサヒドロフェナントリジン ＥＦ：Ｃ_２７Ｈ_２９Ｆ_２ＮＯ_４；ＭＷ：４６９．５３ Ｒ_ｆ：０．６６（シリカゲル、中性、ＰＥ：ＥＥ：ＴＥＡ＝３：６：１） 旋光： ［α］^２０ _Ｄ=−９７．７゜（ｃ＝０．２、エタノール
） 出発化合物 Ａ１．（−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキ シル］−３，４−メチレンジオキシベンズアミド （−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベン
ゼン（化合物Ｂ２）４．０ｇを塩化メチレン１００ｍｌおよびトリエチルアミン
５．０ｍｌに溶解する。塩化メチレン５０ｍｌ中の３，４−メチレンジオキシベ
ンゾイルクロリド３．８ｇの溶液をＲＴで滴加し、混合物を水、２Ｎ塩酸、炭酸
水素ナトリウム飽和溶液それぞれ１００ｍｌで抽出し、夜通し撹拌した後再び水
で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮する。化合物６．２
ｇが得られる。

【００８６】 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−１５９．５゜（ｃ＝０．２、エタノール
） 下記に記載した出発化合物から出発して、例Ａ１による手順により下記のもの
が得られる： Ａ２．（−）−シス−キノリン−６−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ フェニル）シクロヘキシル］アミド ｍ．ｐ．：１４９〜１５５℃ 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−２０２．４゜（ｃ＝０．２、エタノール
） Ａ３．（−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキ シル］−３，４−エチレンジオキシベンズアミド 油状物 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−１６７．９゜（ｃ＝０．２、エタノール
） Ａ４．（−）−シス−［１Ｈ］−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸［２− （３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］アミド ｍ．ｐ．：２１９〜２２０．５℃ 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−１８５゜（ｃ＝０．２、エタノール） Ａ５．（−）−シス−ナフチル−２−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ フェニル）シクロヘキシル］アミド ｍ．ｐ．：１５２〜１５３℃ 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−２４４゜（ｃ＝０．２、エタノール） Ａ６．（−）−シス−９，１０，１０−トリオキソ−９，１０−ジヒドロ−１ ０λ^６−６−チオキサンテン−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシフェ ニル）シクロヘキシル］アミド 凝固油 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−２００゜（０．２、エタノール） Ａ７．（−）−シス−９−オキソ−［９Ｈ］−フルオレン−２−カルボン酸［ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］アミド ｍ．ｐ．：１７４〜１７７．５℃ 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−２５５．８゜（ｃ＝０．２、エタノール
） Ａ８．（−）−シス−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン −２−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］アミ ド ｍ．ｐ．：２２４〜２２８℃ 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−２２８．６゜（ｃ＝０．２、ＤＭＦ） Ａ９．（−）−シス−［１Ｈ］−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸［２− （３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］アミド 油状物 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−１８３．６゜（ｃ＝０．２、エタノール
） Ａ１０．（−）−シス−２−メチル−［１Ｈ］−ベンゾイミダゾール−５−カ ルボン酸［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］アミド 油状物 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−１３１．１゜（ｃ＝０．２、エタノール
） Ａ１１．（−）−シス−７−（１，１−ジフルオロメトキシ）−２−イソプロ ピルベンゾフラン−４−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シク ロヘキシル］アミド ｍ．ｐ．：１２３〜１２５℃ 旋光： ［α］^２０ _Ｄ＝−７５゜（ｃ＝０．２、エタノール） Ｂ１． （＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘ キシル）ベンゼン （＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）
ベンゼン１２５ｇおよび亜鉛粉末または細粒１２０ｇを、エタノール１３００ｍ
ｌ中に懸濁させる。酢酸２２０ｍｌを沸騰熱において滴加する。沈殿物を吸引濾
過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮する。残留物を塩酸にとり、ト
ルエンで抽出する。水相を濃度５０％の水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ
性にし、沈殿物を吸引濾過し、濾液をトルエンで抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥し、濃縮する。表題化合物９８ｇが、結晶化油状物として得ら
れる。

【００８７】 別法： （＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）
ベンゼン８．５ｇをメタノール４００ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物７ｍｌお
よびラネーニッケル２．５ｇで８ｈの経過中に少しずつ処理する。ＲＴで夜通し
撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をトルエン／酢酸エチ
ル／トリエチルアミン＝４／２／０．５の混合物を用いるシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーにかける。表題化合物は、油状物として得られる。

【００８８】 Ｂ２．（−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル ）ベンゼン （＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）
ベンゼン１２．０ｇおよび（−）−マンデル酸６．２ｇを、ジオキサン４２０ｍ
ｌおよびテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、溶液をＲＴで夜通し撹拌する。
固体を吸引濾過し、乾燥し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１００ｍｌで処理し
、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下に濃
縮する。ｍ．ｐ．：８０〜８１．５℃の表題化合物４．８ｇが得られる。旋光：
［α］^２０ _Ｄ＝−５８．５゜（ｃ＝１、エタノール）。

【００８９】 Ｃ１．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキ シ−４−エニル）ベンゼン （＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシ
−４−エニル）ベンゼン１０．０ｇおよび水酸化カリウム２０．０ｇを、エタノ
ール１５０ｍｌおよびジメチルホルムアミド３５ｍｌに溶解する。次に、エタノ
ール６０ｍｌ中の濃硫酸１７．５ｍｌの溶液を、内温が４℃を越えないように滴
加する。１ｈ撹拌した後、混合物を氷水１ｌに加え、沈殿物を吸引濾過し、水で
洗浄し、乾燥し、粗生成物をエタノールから再結晶する。ｍ．ｐ．：８２．５〜
８４℃の表題化合物８．６ｇが得られる。

【００９０】 Ｃ２．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキ シル）ベンゼン （＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシ−４
−エニル）ベンゼン８．４ｇを、メタノール４５０ｍｌに溶解し、濃塩酸２ｍｌ
で処理し、濃度１０％のＰｄ／Ｃ ５００ｍｇの添加後に水素化する。反応混合
物を濾過し、濾液を濃縮する。ｍ．ｐ．：８４〜８６．５℃。

【００９１】 Ｄ１．（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロ ヘキセ−４−エニル）ベンゼン ３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン５０．０ｇおよびヒドロキノン１．
０ｇ（９．１ミリモル）を無水トルエン２００ｍｌ中に懸濁させ、−７０℃で液
体１，３−ブタジエン５５．０ｇ（１．０２モル）で処理する。混合物をオート
クレーブ中で１６０℃で６日間撹拌し、次いで冷却する。若干の溶媒を回転蒸発
器で除去し、生じる沈殿物を吸引濾過し、エタノール中で再結晶する。ｍ．ｐ．
：１１３．５〜１１５．５℃。

【００９２】 Ｅ１．３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン ３，４−ジメトキシベンズアルデヒド２０７．０ｇ，酢酸アンモニウム１００
．０ｇおよびニトロメタン１２５ｍｌを、氷酢酸１．０ ｌ中で３〜４ｈ加熱沸
騰させる。氷浴中で冷却した後、沈殿物を吸引濾過し、氷酢酸および石油エーテ
ルですすぎ洗いし、乾燥する。ｍ．ｐ．：１４０〜１４１℃。収量：１７９．０
ｇ。

【００９３】 商業上の適用性 本発明による化合物は、それを商業上利用可能にする重要な薬理的性質を有す
る。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（即ちタイ
プ４の）として、これらは一方で（その拡張作用のために、またその呼吸率増加
作用または呼吸駆動増加作用のために気道閉塞の治療のため）気管支治療におい
ておよび血管拡張作用のために勃起機能障害の除去のために適当であり、他方で
は殊に、たとえばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性化因子）、ロイコトリアミン
およびプロスタグランジンのようなアラキドン酸誘導体、サイトカイン、インタ
ーロイキン、ケモキン、α−、β−およびγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ）または酸素ラジカルおよびプロテアーゼのようなメディエーターによ
り媒介される、気道、皮膚、中枢神経系、腸、眼および関節の疾病、とくに炎症
性疾病の治療のために適当である。本発明による化合物は、低い毒性、良好な腸
内吸収（高い生物学的有効性）、大きい治療幅および重要な副作用の不在により
識別される。

【００９４】 そのＰＤＥ阻害性質のため、本発明による化合物は医薬および獣医薬およびそ
れらを使用することのできる治療において、たとえば次の病気：急性および慢性
（とくに炎症およびアレルゲン誘発される）種々の起源の気道障害（気管支炎、
アレルギー性気管支炎、気管支喘息、気腫、ＣＯＰＤ）；皮膚病（殊に増殖性、
炎症性およびアレルギー型の）、たとえば乾癬（普通の）、毒性およびアレルギ
ー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、日焼け、肛門性器部
における化膿、円形脱毛症、肥大性般痕、盤状狼瘡紅疹、胞状および広域膿皮症
、内因性および外因性座瘡、酒さ性座瘡および他の増殖性、炎症性およびアレル
ギー性皮膚疾病；ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基づく疾病、たとえ
ば関節炎型の疾病（関節性リウマチ、脊椎炎性リウマチ、骨関節炎および他の関
節炎状態）、免疫系統の疾病（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、
移植片拒絶反応、ショックの症候［敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム
陰性敗血症、毒性ショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）］、お
よび胃腸域における全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）；上部気道区
域（喉頭、鼻）および隣接領域（副鼻腔、眼）におけるアレルギー性および／ま
たは慢性、障害性の免疫反応、たとえばアレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎
／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻茸腫；ＰＥＤ阻害剤により治療するこ
とのできる心臓の疾病、たとえば心臓機能不全、またはＰＥＤ阻害剤の組織弛緩
作用のために治療することのできる疾病、たとえば勃起性機能障害または腎臓結
石と関連している腎臓および尿管の疝痛の治療および予防のために使用すること
ができる。さらに、本発明による化合物は、尿崩症および脳代謝障害と関連して
いる疾病、たとえば脳老衰、老人性痴呆（アルツハイマー痴呆）、多重梗塞痴呆
またはＣＮＳの対立疾病、たとえば鬱病または動脈硬化性痴呆の治療のために使
用することができる。

【００９５】 本発明のさらなる対象は、上述した病気の１つをわずらう人を含め哺乳動物の
治療方法である。方法は、病気の哺乳動物に本発明による化合物の１種以上の治
療有効および薬理学的許容量を投与することからなる。

【００９６】 更に、本発明は上述した病気のいずれかに苦しむ、ヒトを含め哺乳動物の治療
において使用するための本発明による化合物に関する。方法は、病気の哺乳動物
に治療効能および薬理学的許容量を投与することからなる。

【００９７】 更に、本発明は病気、とくに上述した病気の治療および／または予防において
使用するための本発明による化合物に関する。

【００９８】 同様に本発明は、上述した病気の治療および／または予防のために使用される
薬剤を製造するため本発明による化合物の使用に関する。

【００９９】 さらに、本発明による化合物の１種以上を含有する上述した病気の治療および
／または予防のための薬剤も本発明の対象である。

【０１００】 本発明のもう１つの対象は、慣例の二次パック、薬剤および随意にパックイン
サートを含有する一次パック（たとえばアンプルまたはブリスターパック）から
なる市販製品であり、薬剤はタイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ
（ＰＤＥ４）に対しアンタゴニスト作用を示しおよびタイプ４の環状ヌクレオチ
ドホスホジエステラーゼと関連している病気の症状の減退を生じ、およびタイプ
４の環状ヌクレオチドジエステラーゼと関連している病気の予防または治療のた
めの薬剤の適合性は二次パックおよび／または市販品のパックインサートに対し
て指示され、および薬剤は本発明による式Ｉの化合物の１種以上を含有する。二
次パック、薬剤およびパックインサートを含有する一次パックは他の点ではこの
タイプの薬剤に対する当業者にとり標準と見なされることに従う。

【０１０１】 薬剤は、自体公知でおよび当業者に周知の方法により製造される。薬剤として
、本発明による化合物（＝活性化合物）はそのものとしてまたは好ましくは適当
な製薬付形剤と組合せて、たとえば錠剤、被覆錠剤、カプセル、座薬、パッチ、
乳剤、懸濁剤、ゲルまたは溶液の形で使用され、活性化合物含量は有利に０．１
および９５％の間である。

【０１０２】 当業者は、その専門的知識に基づき、所望の製薬処方に適当な付形剤に精通し
ている。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材および他の活性化合物ビヒクルに加え、た
とえば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、可溶化剤または浸透促進剤を使用
することも可能である。

【０１０３】 気道の疾病の治療のためには、本発明による化合物は好ましくは吸入により投
与される。このために、これら化合物は直接に粉末（好ましくは微粉砕形で）と
してまたはこの化合物を含有する溶液または懸濁液の噴霧化により投与される。
調製および投与形に関しては、たとえばヨーロッパ特許１６３９６５号における
詳細が参照される。

【０１０４】 皮膚病の治療のためには、本発明による化合物はとくに局所適用に適当なこれ
ら薬剤の形で使用される。薬剤の製造のためには、本発明による化合物（＝活性
化合物）は好ましくは適当な付形剤と混合され、さらに処理されて適当な製剤に
する。記述することのできる適当な製剤は、たとえば粉末、乳剤、懸濁剤、スプ
レー、オイル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶液である。

【０１０５】 本発明による薬剤は、自体公知の方法により製造される。活性化合物の投与量
判定は、ＰＤＥ阻害剤の通例の大きさの順序で行われる。このように、皮膚病を
治療するための局所適用形（たとえば軟膏のような）は、活性化合物をたとえば
０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は、全身系治療
（ｐ．ｏ．またはｉ．ｖ．）の場合における慣例用量は、１日あたり体重１ｋｇ
につき０．０３および３ｍｇの間である。

【０１０６】 生物学的研究 細胞レベルでのＰＤＥ４阻害の研究においては、炎症性細胞の活性化がとくに
重要である。１例として、ＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−メチオニル−ロイシル−フ
ェニルアラニン）誘発される、好中球性顆粒球のスーパーオキシド生成を記載す
ることができ、これはルミノール増強化学発光として測定することができる［Ｍ
ｃＰｈａｉｌ ＬＣ、Ｓｔｒｕｍ ＳＬ、Ｌｅｏｎｅ ＰＡおよびＳｏｚｚａｎ
ｉ Ｓ、Ｔｈｅ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｂｕｓｔ
ｍｅｃｈａｎｉｓｍ、“Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｓｅｒｉｅｓ”１９９２年、５
７巻、４７〜７６ページ中；Ｃｏｆｆｅｙ ＲＧ編集（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋ
ｅｒ ｉｎｃ、ニューヨーク−バーゼル−ホンコン）］。

【０１０７】 化学発光およびサイトカイン分泌および炎症性細胞における炎症性メディエー
ターの分泌を阻止する物質、とくに好中球および好酸球性顆粒球、Ｔリンパ球、
単球およびマクロファージは、ＰＤＥ４を阻害する物質である。ホスホエステラ
ーゼファミリーのこのイソ酵素は、とくに顆粒球中に指摘される。その阻害は、
細胞内環状ＡＭＰ濃度の増加およびこうして細胞活性化の阻害を生じる。こうし
て、本発明による物質によるＰＤＥ４阻害は、炎症過程抑圧の中心指示薬である
（Ｇｌｅｍｂｙｃｚ ＭＡ、イソ酵素選択性ホスホジエステラーゼ阻害剤は気管
支喘息の治療において気管支拡張治療過多を表現しうるか？ Ｂｉｏｃｈｅｍ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９２年、４３巻、２０４１〜２０５１ページ；Ｔｏｒ
ｐｈｙ ＴＪ等、ホスホジエステラーゼ 阻害剤：喘息治療のための新しい機会
。 Ｔｈｏｒａｘ １９９１年、４６巻、５１２〜５２３ページ；Ｓｃｈｕｄｔ
Ｃ等、Ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ：環状ＡＭＰ ＰＤＥ３／４阻害剤。“Ｎｅｗ
Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ Ｔｈｅｒａｐｙ”、３７９〜４１２ペー
ジ中、Ｂｉｒｋｈａｕｅｓｅｒ出版、バーゼル １９９１年；Ｓｃｈｕｄｔ Ｃ
等、ヒト好中球機能およびｃＡＭＰおよびＣａの血中濃度に対する選択的ホスホ
ジエステラーゼ阻害剤の影響：Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａ
ｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９１年、３４４巻、６８２〜６９０ページ；
Ｔｅｎｏｒ ＨおよびＳｃｈｕｄｔ Ｃ、薬理学的方法による細胞および組織中
のＰＤＥイソ酵素プロフィルの分析。“Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ
Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、２１〜４０ページ中。“Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”、Ａｃａｄｅｍｉｅ出版、１９
９６年；Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ Ａ等、二重選択性ＰＤＥ３／４阻害剤の酵素的
および機能的外観、“Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｓ”，１４７〜１６０ページ中。“Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｍｍ
ｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”、Ａｃａｄｅｍｉｃ出版、１９９６年）。

【０１０８】 ＰＤＥ４活性の阻害 方法学 活性試験は、マイクロタイタープレートに適合されたバウアー（Ｂａｕｅｒ）
およびシュワーベ（Ｓｃｈｗａｂｅ）の方法により実施した（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓ
ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ′ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８０年、３
１１巻、１９３〜１９８ページ）。ＰＤＥ反応は、ここでの第一段階において行
なう。第二段階において、生じる５′−ヌクレオチドをニシダイヤガラガラヘビ
（Ｃｒｏｔａｌｕｓ ａｔｒｏｘ）の蛇毒の５′−ヌクレオチダーゼにより切断
して非荷電ヌクレオシドにする。第三段階において、ヌクレオシドをイオン交換
カラム上の残留荷電基質から分離する。カラムを直接ミニバイアル中に溶離し、
バイアル中にシンチレーター液２ｍｌを付加的に加え、３０ｍＭのギ酸アンモニ
ウム（ｐＨ６．０）２ｍｌを用いて計数する。

【０１０９】 本発明による化合物につき決定した阻害値［阻害濃度−ｌｏｇＩＣ_５０（モル
／ｌ）］は次表Ａから推定され、表中化合物の番号は例の番号に一致する。

【０１１０】 表Ａ ＰＤＥ４活性の阻害

【０１１１】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/00 37/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 403/04 403/04 405/04 405/04 409/04 409/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ディーター フロッカーツィ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ アッ カーヴェーク 26 (72)発明者 ヘルマン アムシュラー ドイツ連邦共和国 ラドルフツェル ホー エンヘーヴェンシュトラーセ 19 (72)発明者 ゲアハルト グルンドラー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ メール スブルガー シュトラーセ ４ (72)発明者 アルミン ハッツェルマン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アルタ ー ヴァル ３ (72)発明者 ダニエラ ブントシュー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ライン グートシュトラーセ 17 (72)発明者 ロルフ ボイメ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ボール シュトラーセ 13 (72)発明者 ヒルデガルト ボス ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ シュ タイク ６ ベー (72)発明者 カール−ヨーゼフ ゲーベル ドイツ連邦共和国 ラドルフツェル イム キルヒェンタール 12 (72)発明者 ハンス−ペーター クレイ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ イム ヴァインベルク ３ベー Ｆターム(参考） 4C034 CF06 4C063 AA01 BB01 CC17 CC42 CC81 CC82 CC95 DD14 DD17 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC27 BC28 GA02 GA04 GA07 GA16 MA01 MA04 MA05 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA32 MA35 MA37 MA52 MA55 NA14 ZA15 ZA16 ZA59 ZA89 ZB13 ZB15 ZC41

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中 Ｒ１はヒドロキシル、１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７
   Ｃシクロアルキルメトキシまたは完全にまたは大部分フッ素置換された１〜４Ｃ
   アルコキシであり、 Ｒ２はヒドロキシル、１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７
   Ｃシクロアルキルメトキシまたは完全にまたは大部分フッ素置換された１〜４Ｃ
   アルコキシであるか、 または Ｒ１およびＲ２は一緒に１〜２Ｃアルキレンジオキシ基であり、 Ｒ３は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ３１は水素または１〜４Ｃアルキルであるか、 または Ｒ３およびＲ３１は一緒に１〜４Ｃアルキレン基であり、 Ｒ４は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、 または Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加的結合を表し、 Ａｒは式ＩａまたはＩｂ 【化２】 （ここでＧは、随意にＯまたはＮからなる群から選択された同じかまたは異なる
   ３個までのヘテロ原子を含有しうる５員環または６員環であり、 Ａは単結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−
   、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり、 Ｂは単結合、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ＝、−Ｃ
   Ｈ＝または−Ｓ（Ｏ）_２である）の非置換またはＲ６および／またはＲ７置換の
   二環式または三環式基であり、 Ｒ６はヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミ
   ノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃアルキルアミノ、モノ−またはジ−１
   〜４Ｃアルキルアミノカルボニル、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１
   〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、１〜４Ｃアルキルカルボニ
   ルオキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニル、１〜４Ｃアルコキシカルボニルアミノ
   または完全にまたは大部分フッ素置換された１〜４Ｃアルコキシであり、および
   Ｒ７はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアル
   コキシである］の化合物、 またはこの化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩。
2. 【請求項２】 Ｒ１が１〜２Ｃアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルコキシ、３
   〜５Ｃシクロアルキルメトキシまたは完全にまたは大部分フッ素置換された１〜
   ２Ｃアルコキシであり、 Ｒ２が１〜２Ｃアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルコキシ、３〜５Ｃシクロアルキ
   ルメトキシまたは完全にまたは大部分フッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであ
   り、 Ｒ３が水素であり、 Ｒ３１が水素であり、 Ｒ４が水素または１〜２Ｃアルキルであり、 Ｒ５が水素であり、 Ｒ５１が水素であるか、 または Ｒ５およびＲ５１が一緒に付加的結合を表し、 Ａｒがインダニル、ナフタレニル、フルオレニル、９−オキソー９Ｈ−チオキサ
   ンテニル−１０，１０−ジオキシド、フェナントレニル、アントラセニル、ベン
   ゾフラニル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
   リニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル
   、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フルオレン−９−オニル、
   アントラキノニル、ジベンゾフラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロインドリ
   ル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオ
   キシニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルからなる群から選択された、非置
   換またはＲ６および／またはＲ７置換の二環式基または三環式基であり、ここで
   Ｒ６がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミノカルボ
   ニル、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルオ
   キシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニルまたは完全にまたは大部分フッ素置換され
   た１〜２Ｃアルコキシであり、および Ｒ７がヒドロキシル、ハロゲン、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシで
   ある、請求項１に記載の式Ｉの化合物、 またはこの化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩。
3. 【請求項３】 Ｒ１が１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ２が１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ３が水素であり、 Ｒ３１が水素であり、 Ｒ４が水素または１〜２Ｃアルキルであり、 Ｒ５が水素であり、 Ｒ５１が水素であるか、 または Ｒ５およびＲ５１が一緒に付加的結合を表し、 Ａｒがインダニル、ナフタレニル、９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテニル−１０
   ，１０−ジオキシド、フルオレニル、アントラセニル、ベンゾフラニル、キノリ
   ル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニ
   ル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾトリ
   アゾリル、ベンゾオキサゾリル、フルオレン−９−オニル、アントラキノニル、
   ジベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベン
   ゾ［１，３］ジオキソリルからなる群から選択された、非置換またはＲ６および
   ／Ｒ７置換の二環式基または三環式基であり、ここで Ｒ６がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミノカルボ
   ニル、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルオ
   キシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニルまたは完全にまたは大部分フッ素置換され
   た１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ７が１〜４Ｃアルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、 またはこの化合物の塩、またはＮ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩。
4. 【請求項４】 Ｒ１が１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ２が１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ３が水素であり、 Ｒ３１が水素であり、 Ｒ４が水素または１〜２Ｃアルキルであり、 Ｒ５が水素であり、 Ｒ５１が水素であるか、 または Ｒ５およびＲ５１が一緒に付加的結合を表し、 Ａｒがインダニル、ナフタレニル、９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテニル−１０
   ，１０−ジオキシド、フルオレニル、アントラセニル、ベンゾフラニル、キノリ
   ル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニ
   ル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾトリ
   アゾリル、ベンゾオキサゾリル、フルオレン−９−オニル、アントラキノニル、
   ジベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびベン
   ゾ［１，３］ジオキソリルからなる群から選択された、非置換またはＲ６置換の
   二環式基または三環式基であり、ここで Ｒ６がヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミノカルボ
   ニル、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルオ
   キシまたは１〜４Ｃアルコキシカルボニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合
   物、 およびこれら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩。
5. 【請求項５】 Ｒ１がメトキシであり、 Ｒ２がメトキシであり、 Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１が水素であり、 Ａｒが７−ジフルオロメトキシ−２−イソプロピル−ベンゾフラン−４−イル、
   ナフタレン−２−イル、キノリン−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−
   イル、２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−
   ５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［
   １，３］ジオキソール−５−イル、１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−
   オン−３−イル、フルオレン−９−オン−２−イルおよびアントラキノン−２−
   イルからなる群から選択された基である、請求項１に記載の式Ｉの化合物、 およびこれら化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩。
6. 【請求項６】 Ｒ１がメトキシであり、 Ｒ２がメトキシであり、 Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１が水素であり、 Ａｒがナフタレン−２−イル、キノリン−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール
   −５−イル、２−メチルベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾ
   ール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベ
   ンゾ［１，３］ジオキソオール−５−イル、１０，１０−ジオキソチオキサンテ
   ン−９−オン−３−イル、フルオレン−９−オン−２−イルおよびアントラキノ
   ン−２−イルからなる群から選択された基である、請求項１に記載の式Ｉの化合
   物、 またはこの化合物の塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩。
7. 【請求項７】 出発物質として使用することのできる、旋光［α］^２０ _Ｄ=
   −５８．５゜（ｃ＝１、エタノール）を有する化合物（−）−シス−１，２−ジ
   メトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼンと位置４ａおよび１０ｂ
   で同じ絶対配置を有する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の式Ｉの化
   合物。
8. 【請求項８】 病気の治療において使用するための請求項１に記載の式Ｉの
   化合物。
9. 【請求項９】 製薬的付形剤および／またはビヒクルと一緒に請求項１に記
   載の式Ｉの少なくとも１種の化合物を包含する薬剤。
10. 【請求項１０】 気道障害を治療するための薬剤を製造するため、請求項１
    に記載の式Ｉの化合物の使用。