JP2002532504A

JP2002532504A - ５−ｈｔ２ｃ作動薬である２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１ｈ−ピラジノ（１，２−ａ）キノキサリン−５（６ｈ）−オン誘導体

Info

Publication number: JP2002532504A
Application number: JP2000588181A
Authority: JP
Inventors: アンマリー・ルイーズ・サブ; グレゴリー・スコット・ウェルメイカー; ジェイムズ・アルバート・ネルソン
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1998-12-17
Filing date: 1999-12-16
Publication date: 2002-10-02
Also published as: BR9916326A; HUP0104773A3; IL143323A0; NO20013001D0; NZ512765A; CZ20012193A3; PL348815A1; AR022687A1; ZA200104598B; AU3123400A; CN1330652A; SK8192001A3; HUP0104773A2; CN1240701C; EP1140940A1; NO20013001L; KR20010108025A; CA2351385A1; EA200100671A1; WO2000035922A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、例えば、強迫性障害、うつ病、不安、精神分裂病、偏頭痛、睡眠障害、摂食障害、肥満、II型糖尿病および癲癇などの中枢神経系に関係する障害の治療に有用な５-ＨＴ_２Ｃ受容体作動薬である、式(Ｉ)：【化１】［式中、Ｒは水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ'は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアシル、またはアロイル；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ _４は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ＣＮ、炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数１〜６のアルキルアミド、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル部分につき炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素数２〜７のアシル、またはアロイル；ＸはＣＲ_５Ｒ_６またはカルボニル基；Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは水素ではない］またはその医薬上許容される塩で示される化合物およびそのエナンチオマーを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、強迫性障害、うつ病、不安、精神分裂病、偏頭痛、睡眠障害、摂食
障害、肥満、II型糖尿病および癲癇などの障害の治療に有用なセロトニン(５-ヒ
ドロキシトリプタミン)_２Ｃ(５-ＨＴ_２Ｃ)受容体作動薬である２,３,４,４ａ-テ
トラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オンの誘導体に関
する。

【０００２】（背景技術）肥満は、過剰の体脂肪または脂肪組織により特徴付けられる医学的障害である
。肥満に関連する併病は、II型糖尿病、心血管疾患、高血圧、高脂血症、卒中、
骨関節症、睡眠時無呼吸、胆のう疾患、痛風、ある種のがん、ある種の不妊症、
および早期死亡である。肥満体である人々の割合が米国および外国の両方で上昇
の一因になっているので、肥満は２１世紀の主要な健康リスクであると予想され
ている。セロトニン(５-ＨＴ；５-ヒドロキシトリプタミン)受容体は、ヒト中枢
神経系の多くの領域におけるニューロンで発現されるＧタンパク結合受容体であ
る。［ウィルキンソン，エル・オー(Wilkinson, L.O.)およびドーリッシュ，シ
ー・ティー(Dourish, C.T.)、セロトニン・レセプター・サブタイプズ：ベーシ
ック・アンド・クリニカル・アスペクツ(Serotonin Receptor Subtypes: Basic
and Clinical Aspects)(ペルートカ，エス・ジェイ(Peroutka, S.J.)編),147-21
0(ワイリー-リス(Wiley-Liss),ニューヨーク,1991)。］５-ＨＴ_２Ｃ受容体(以前
は５-ＨＴ_１Ｃと呼ばれていた)は、ラットおよびヒトの両方の中枢神経系に見い
出されるセロトニン受容体の重要なサブタイプである。それは、皮質および皮質
下領域の両方において広く発現される。［ユリウス，ディー(Julius, D.)、マク
ダーモット，エイ・ビー(MacDermott, A.B.)、アクセル，アール(Axel, R.)、
ジェッセル，ティー・エム(Jessell, T.M.)、サイエンス(Science),241:558-564
(1988)。］いくつかの動物種およびヒトにおける研究は、非選択的な５-ＨＴ_２
_Ｃ受容体作動薬であるｍ-クロロフェニルピペラジン(ＭＣＰＰ)が食物摂取を減
少させることを示している。［コーエン，ピー・ジェイ(Cowen, P.J.)、クリフ
ォード，イー・エム(Clifford, E.M.)、ウィリアムズ，シー(Williams, C.)、ウ
ォルシュ，エイ・イー・エス(Walsh, A.E.S.)、フェアバーン，シー・ジー(Fair
burn, C.G.)、ネイチャー(Nature),376:557(1995)。］テコット(Tecott)らは、
５-ＨＴ_２Ｃ受容体を欠く遺伝子操作マウスがより多く食べ、野生型マウスより
体重が重いことを示している。［テコット，エル・エイチ(Tecott, L.H.)、サン
，エル・エム(Sun, L.M.)、アカナ，エス・エフ(Akana, S.F.)、ストラック，エ
イ・エム(Strack, A.M.)、ローウェンシュタイン，ディー・エイチ(Lowenstein,
D.H.)、ダルマン，エム・エフ(Dallman, M.F.)、ジュラス，ディー(Jullus, D.
)、ネイチャー(Nature),374:542-546(1995)。］本発明の化合物は、５-ＨＴ_２Ｃ受容体サブタイプに選択的な作動薬であり、他のモノアミン受容体より選択的で
あり、食物摂取の減少を引き起こし、体重増加の減少をもたらす。５-ＨＴ_２Ｃ
作動薬が治療しうる他の徴候は、強迫性障害、うつ病、恐慌性障害、精神分裂病
、睡眠障害、摂食障害および癲癇である。

【０００３】米国特許第4,032,639号；第4,089,958号；および第4,203,987号は、抗高血圧
薬としての２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]キノキサリン
-５(６)-オンおよびその誘導体を記載している。対照的に、本発明の化合物は、
中枢神経系の５-ＨＴ_２Ｃ受容体に結合して活性化し、中枢神経系障害の治療に
有用である。

【０００４】インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Indian J. Chem.),17B,244-
245(1979)は、用量６０ｍｇ/ｋｇの腹腔内投与では、食欲減退活性も刺激活性も
示さない３-置換-２,３,４,４ａ,５,６-ヘキサヒドロ-１(Ｈ)-ピラジノ[１,２-
ａ]キノキサリンを開示している。麻酔した動物における弱い中枢神経系抑制活
性および有意な血圧降下活性、タキフィラキシーが観察された。

【０００５】（発明の開示）本発明は、強迫性障害、うつ病、不安、恐慌性障害、精神分裂病、偏頭痛、睡
眠障害、摂食障害、肥満、II型糖尿病および癲癇などの中枢神経系に関係する障
害の治療に有用な５-ＨＴ_２Ｃ受容体作動薬である、下記構造を有する式Ｉ：

【０００６】

【化２７】

【０００７】［式中、Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ'は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアシル、またはアロ
イル；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ＣＮ、炭
素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数１〜６のアルキルアミド、アミノ
、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル部分につき炭素数１〜６のジアル
キルアミノ、炭素数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素数２〜７のアシル、
またはアロイル；Ｘは、ＣＲ_５Ｒ_６またはカルボニル基；Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは水素ではない］またはその医薬上許容される塩で示される化合物を提供する。

【０００８】本発明の化合物は不斉炭素原子を有する場合があり、本発明の化合物の一部は
１個またはそれ以上の不斉中心を有し、それゆえ、光学異性体、エナンチオマー
およびジアステレオマーを生じる場合がある。式Ｉには立体化学に関して示され
ていないが、本発明は、かかる光学異性体およびジアステレオマー；ならびに、
ラセミ体としての、また、分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体
異性体；ならびに、ＲおよびＳ立体異性体の他の混合物；ならびに、それらの医
薬上許容される塩を包含する。

【０００９】「アルキル」なる用語は、直鎖および有枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を包含す
る。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、最
も好ましくは、メチルである。「アロイル」なる用語は、アリールエーテルとし
て定義される。ここで、アリールは、炭素数６〜１４の芳香族系として定義され
、単環であっても、縮合または結合した環の少なくとも一部が共役芳香族系を形
成するように互いに縮合または結合した複数の芳香環であってもよい。好ましい
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基、
テトラヒドロナフチル基、フェナントリル基などが挙げられる。ハロゲンは、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩとして定義され、好ましくは塩素またはフッ素である。

【００１０】医薬上許容される塩は、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、
乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデ
ル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
カンファースルホン酸、および同様に公知の許容される酸から形成することがで
きる。

【００１１】本発明の好ましい化合物は、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つが
水素ではなく、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の水素ではない置換基がハロゲンま
たはトリフルオロメチルであるものである。

【００１２】式ＩＡおよびＩＢで示されるエナンチオマー的に純粋な好ましい化合物は、以
下のように与えられる：

【００１３】

【化２８】

【００１４】［式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記と同意義］

【００１５】本発明の化合物は、下記スキームに従って、市販の原料から、あるいは文献記
載の方法を用いて製造することができる原料から製造することができる。これら
のスキームは、本発明の代表的な化合物の製造を示す。

【００１６】

【化２９】

【００１７】スキーム１において、記号Ｃｂｚはカルボベンジルオキシ基を表し、Ｙは塩素
、フッ素または臭素を表す。４-カルボベンジルオキシピペラジン-２-カルボン
酸(Ｉ)の溶液を置換-ｏ-ニトロハロベンゼン(II)と反応させて、４-カルボベン
ジルオキシ-１-(ｏ-ニトロ-置換-フェニル)ピペラジン-２-カルボン酸(III)を得
る。反応は、ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンなど
の塩基の存在下、周囲温度より高い温度、例えば、５０〜１５０℃で行う。

【００１８】中間体(III)を、ニトロ基をアミノ基に還元した後、好ましくは、酢酸などの
酸中における鉄などの金属を反応させた後、高温、例えば、５０〜１００℃で加
熱して、(IV)に環化することを包含する方法により環化させる。三臭化ホウ素、
接触還元、または水酸化カリウムなどの塩基を用いてＣｂｚ保護基を除去するこ
とにより、本発明の生成物(IVａ)を得る。あるいは、(IV)を水素化ナトリウムな
どの塩基で処理した後、ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルと反応させるこ
とにより、中間体(Ｖ)を得る。三臭化ホウ素または水酸化カリウムでＣｂｚ基を
除去することにより、Ｒ'が低級アルキルである本発明の化合物(VI)を得る。

【００１９】また、化合物(VI)を水素化ナトリウムなどの塩基およびヨウ化メチルなどのハ
ロゲン化アルキルを用いて再びアルキル化して、本発明の化合物(VIII)を得るこ
とができる。あるいは、化合物(VI)をＴＨＦ中におけるボランなどの還元剤で還
元して、本発明の化合物(VII)を得ることができる。また、化合物(VIII)をＴＨ
Ｆ中におけるボランで還元して、本発明の化合物である(IX)を得ることができる
。

【００２０】また、化合物(Ｖ)のアミドは、０〜５０℃で、テトラヒドロフラン中における
ボランなどの還元剤を用いて、アミン(VII)に還元することができる。化合物(VI
I)も本発明の化合物である。

【００２１】同様に、化合物(VI)のアミドは、本発明の化合物であるアミン(VIII)に還元す
ることができる。Ｒ'がアシルである化合物(VI)において、この基は、Ｒ'が水素
であるアミド(VI)に還元した後、すでに記載したように、除去する。

【００２２】

【化３０】

【００２３】スキーム２において、中間体(IV)のカルボン酸は、塩化メチレンなどの有機溶
媒中、ピリジンなどの塩基およびジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)など
のカップリング剤の存在下、０〜５０℃の温度で、対応する酸(IV)をＮ,Ｏ-ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、対応するＮ-メトキシ-
Ｎ-メチルアミド(IX)に変換する。中間体(IX)をグリニャール試薬またはメチル
リチウムなどの有機リチウム試薬で処理することにより、ケトン(Ｘ)を得る。中
間体(Ｘ)のニトロ基を酢酸中における鉄などの還元剤で還元することにより、対
応するアミン(XI)を得る。これをベンゼンなどの不活性な有機溶媒中、ｐ-トル
エンスルホン酸などの酸の存在下、高温、例えば、５０〜１５０℃で環化して、
本発明の化合物(XII)を得る。ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルまたは塩
化アセチルなどのハロゲン化アシルで(XII)をアルキル化することにより、本発
明の化合物(XIII)を得る。中間体(Ｘ)を塩化メチルマグネシウムなどのグリニャ
ール試薬で処理して、第三アルコール(XIV)を得る。中間体(XIV)のニトロ基を酢
酸などの酸中における鉄などの金属で還元した後、５０〜１５０℃の温度で加熱
することにより、本発明の化合物である(XV)を得る。化合物(XV)をヨウ化メチル
などのハロゲン化アルキルまたは塩化アセチルなどのハロゲン化アシルと反応さ
せて、本発明の化合物である(XVI)を得る。

【００２４】本発明のエナンチオマー的に純粋な化合物は、下記スキーム３に従って、市販
の原料から、あるいは文献に記載の方法を用いて製造することができる原料から
製造することができる。このスキームは、公知の２-(Ｒ)-ピペラジンカルボン酸
(下記文献)から出発する本発明の式ＩＡで示される代表的な(Ｒ)-化合物の製造
を示す。公知の２-(Ｓ)-ピペラジンカルボン酸から出発することにより、本発明
の式ＩＢで示される(Ｓ)-化合物を得る。

【００２５】

【化３１】

【００２６】スキーム３において、(Ｒ)-２-ピペラジンカルボン酸(下記文献に従って製造)
を、標準的な方法により、Ｎ-保護化アミノ酸(XVII)に変換した。ここで、記号
Ｃｂｚはカルボベンジルオキシ基を表す。(Ｒ)-４-カルボベンジルオキシピペラ
ジン-２-カルボン酸(XVII)の溶液を置換-ｏ-ニトロフルオロベンゼンと反応させ
て、４-カルボベンジルオキシ-１-(ｏ-ニトロ-置換-フェニル)-(Ｒ)-ピペラジン
-２-カルボン酸(XVIII)を得る。反応は、ジメチルホルムアミドなどの不活性な
有機溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、周囲温度より高い温度、例
えば、５０〜７０℃で行う。

【００２７】中間体(XVIII)を、ニトロ基をアミノ基に還元した後、好ましくは、酢酸など
の酸中における鉄などの金属を反応させた後、高温、例えば、５０〜７０℃で加
熱して、(XIX)に環化することを包含する方法により環化させる。酢酸中におけ
る３０％ＨＢｒ、三臭化ホウ素、または接触還元を用いてＣｂｚ保護基を除去す
ることにより、本発明のキラルな生成物(ＩＡ)を得る。

【００２８】式Ｉ、ＩＡおよびＩＢで示される化合物の製造方法は、本発明の更なる態様を
形成する。

【００２９】本発明の化合物が５-ＨＴ_２Ｃ作動薬として作用する能力は、いくつかの標準
的な薬理学的試験法により確立された。用いた方法および得られた結果を以下に
示す。

【００３０】試験法５-ＨＴ_２Ｃ受容体結合試験法５-ＨＴ_２Ｃ受容体に対する高い親和性を評価するために、ヒト５-ヒドロキシ
トリプタミン_２Ｃ(ｈ５-ＨＴ_２Ｃ)受容体を発現するｃＤＮＡでトランスフェク
トされたＣＨＯ(チャイニーズハムスター卵巣)細胞系を、ウシ胎児血清、グルタ
ミン、ならびにマーカー：グアニンホスホリボシル・トランスフェラーゼ(ＧＴ
Ｐ)およびヒポキサチン-チミジン(ＨＴ)を補足したＤＭＥＭ(ダルベッコ(Dulbec
co)改変イーグル(Eagle)培地)中で維持した。これらの細胞を大きい培養皿中で
集密的になるまで、途中で培地の交換および分割を行いながら、増殖させた。集
密的になったら、細胞を擦り取ることにより採取した。採取した細胞を新鮮な生
理学的リン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)溶液の半量に懸濁し、低速(９００×ｇ)で遠心
した。この操作をもう一回繰り返した。次いで、採集した細胞を１０倍容量のト
リス・ＨＣｌ(ｐＨ７.４)および０.５ｍＭＥＤＴＡ中、＃７に設定したポリト
ロンで１５秒間均質化した。この均質液を９００×ｇで１５分間遠心して、核粒
子および他の細胞破砕物を除去した。このペレットを捨て、上澄み液を４０,０
００×ｇで３０分間再び遠心した。得られたペレットを少量のトリス・ＨＣｌに
再び懸濁し、組織タンパク含量を容量１０〜２５μＬの分割量で求めた。ウシ血
清アルブミン(ＢＳＡ)をローリー(Lowry)らの方法(ジャーナル・オブ・バイオロ
ジカル・ケミストリー(J. Biol. Chem.),193:265(1951))によるタンパク測定の
標準として用いた。懸濁した細胞膜の容量を、０.１％アスコルビン酸、１０ｍ
Ｍパルギリンおよび４ｍＭＣａＣｌ_２を含有する５０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝
液で調節して、懸濁液１ｍＬあたり１〜２ｍｇの組織タンパク濃度を得た。調製
膜懸濁液(何回も濃縮した)を容量１ｍＬずつに等分し、次の結合実験に用いるま
で、−７０℃で保存した。

【００３１】結合測定は、全量２００μＬの９６ウェル・マイクロタイタープレート方式で
行った。各ウェルに、５０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝液(ｐＨ７.４)中に作製され
、４ｍＭＣａＣｌ_２；[^１２５Ｉ]ＤＯＩ(Ｓ.Ａ.、２２００Ｃｉ/ミリモル、Ｎ
ＥＮライフサイエンス(Life Science))２０μＬを含有するインキュベーション
緩衝液６０μＬを加えた。

【００３２】ヒトセロトニン５-ＨＴ_２Ｃ受容体における[^１２５Ｉ]ＤＯＩの解離定数ＫＤ
は、[^１２５Ｉ]ＤＯＩの濃度を上昇させた場合の飽和結合により０.４ｎＭであ
った。反応は、受容体タンパク５０μｇを含有する組織懸濁液１００.０μＬを
最後に加えることにより開始した。非特異的な結合は、容量２０.０μＬで加え
た１μＭ非標識ＤＯＩの存在下で測定する。試験化合物は２０.０ｍＬで加えた
。混合物を室温で６０分間インキュベーションした。インキュベーションを急速
濾過により停止した。結合リガンド-受容体複合体は、パッカード(Packard^Ｒ)フ
ィルターメイト(Filtermate)１９６ハーベスター(Harvester)を用いて、９６ウ
ェル・ユニフィルター上で濾別した。フィルターディスク上に捕捉された結合複
合体を６０℃に加熱した真空オーブンで乾燥させ、６台の光電子倍増管検出器を
装備したパッカード・トップカウント(Packard TopCount^Ｒ)中にマイクロシント
(Microscint)-２０シンチラント４０μＬを用いた液体シンチレーションにより
、放射能を測定した。

【００３３】特異的な結合は、１μＭ非標識ＤＯＩの存在下で結合した量より少なく結合し
た全放射能として定義される。様々な濃度の試験薬物の存在下での結合は、薬物
の非存在下での特異的な結合に対する百分率(％)として表す。次いで、これらの
結果をｌｏｇ(％結合)-対-ｌｏｇ(試験薬物の濃度)としてプロットする。データ
点の非線形回帰分析により、９５％信頼限界でのＩＣ_５０値および試験化合物の
Ｋｉ値の両方を得る。あるいは、データ点の線形回帰下降曲線を描く。ＩＣ_５０値は、この曲線から読み取ることができ、Ｋｉ値は下記式を解くことにより求め
ることができる：Ｋｉ＝ＩＣ_５０/(１＋Ｌ/ＫＤ) ここで、Ｌは用いた放射活性リガンドの濃度、ＫＤは受容体に対するリガンドの
解離定数であり、両方ともｎＭで表す。

【００３４】様々な参考化合物のＫｉ値を以下に示す。Ｋｉ値および９５％信頼区間リタンセリン(Ritanserin) ２.０(１.３〜３.１)ｎＭケタンセリン(Ketanserin) ９４.８(７０.７〜１２７.０)ｎＭミアンセリン(Mianserin) ２.７(１.９〜３.８)ｎＭクロザピン(Clozapine) ２３.２(１６.０〜３４.０)ｎＭメチオテピン(Methiothepin) ４.６(４.０〜６.０)ｎＭメチセルギド(Methysergide) ６.３(４.６〜８.６)ｎＭラキソピン(Loxapine) ３３.０(２４.０〜４７.０)ｎＭｍＣＰＰ６.５(４.８〜９.０)ｎＭＤＯＩ６.２(４.９〜８.０)ｎＭ

【００３５】５-ＨＴ_２Ｃ作動薬による[^３Ｈ]イノシトールモノホスフェート産生の刺激ヒト５-ＨＴ_２Ｃ受容体を発現するｃＤＮＡでトランスフェクトされたＣＨＯ
細胞を、１０％ウシ胎児血清および非必須アミノ酸を補足したダルベッコ(Dulbe
cco)改変イーグル(Eagle)培地(ＤＭＥＭ)中で培養した。集密的になったら、細
胞をＰＢＳ/ＥＤＴＡを用いて採取し、２４ウェル・プレートに２.５×１０^５細
胞/ウェルの初期密度で播種した。１μＣｉ/ｍＬミオ-[^３Ｈ]イノシトールを含
有する維持培地１ｍＬを各ウェルに加えた。４８時間標識した後、細胞を、２５
ｍＭＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭＬｉＣｌを含有するＤＭＥＭ０.５ｍＬで１回
洗浄した後、上記培地と３０分間プレインキュベーションした(試験するなら、
この期間に拮抗薬を含有させた)。プレインキュベーションの最後に、培地を除
去し、次いで、細胞を試験化合物と(必要なら、拮抗薬の存在下で)３０分間イン
キュベーションした。インキュベーション溶液を除去し、氷冷５％ＰＣＡ０.５
ｍＬを加えることにより、反応を終結させた後、氷上で１５〜３０分間インキュ
ベーションした。０.５ＭＴｅｓ/１.５ＭＫ_２ＣＯ_３２００μＬを各ウェルに
加えてｐＨ７に中和し、プレートを氷上にさらに１５〜３０分間放置して全ての
塩を沈殿させた。液相および固相を遠心により分離した。

【００３６】上側の水相の一部(３５０μＬ)をダウエックス(Dowex)ＡＧ-１Ｘ８(ギ酸塩型
、１００〜２００メッシュ)カラムにかけた。次いで、これらのカラムを水１０
ｍＬおよび２５ｍＭギ酸アンモニウム溶液１０ｍＬで段階的に洗浄して、遊離の
ミオ-[^３Ｈ]イノシトールおよび脱アシル化されたホスホイノシトールをそれぞ
れ除去した。最後に、０.２Ｍギ酸アンモニウム溶液１０ｍＬをカラムにかけて
、[^３Ｈ]イノシトールモノホスフェート([^３Ｈ]ＩＰ_１)をシンチレーションバイ
アルに直接溶出させた。この溶出液のうち１ｍＬを用いて、シンチレーション計
数法により放射能を測定した。

【００３７】 [^３Ｈ]イノシトールモノホスフェート([^３Ｈ]ＩＰ_１)の作動薬刺激レベルは、
最大限有効な濃度の５-ＨＴ(１０μＭ)を用いた場合に観察された応答に対する
百分率(％)として表す。３変数ロジスティック関数を用いて、ＥＣ_５０/ＩＣ_５
_０の見積りを行う。拮抗薬は１０μＭ５-ＨＴの存在下で試験する。

【００３８】様々な参考化合物のデータを以下に示す。５-ＨＴ１５.１ｎＭＥＣ_５０ｍＣＰＰ４６.８ｎＭＥＣ_５０６０％Ｅ_ＭＡＸ(５-ＨＴに相対的）ＳＢ２００６４６２８６ｎＭＩＣ_５０(作動薬として１０μＭ５-ＨＴ
)

【００３９】ラットの食餌行動に対する化合物の効果体重１５０〜１８０ｇの雄スプラーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラット８匹
を個々のカゴに分離し、粉末状の餌に２週間順応させた。この期間および試験法
全体を通じて、餌入れおよび動物の重さを毎日測定した。順応期間後、動物を２
４時間断食させ、次いで、賦形剤または試験化合物(４回投与量のうちの１回分)
のいずれかを投与した。化合物を投与してから２時間後および２４時間後に食物
摂取を評価した。評価すべき化合物は、全ての動物が全投与量の試験化合物を受
けるまで、１週間につき１〜２回投与した。投与量の順番は、改変ラテン方格計
画法を用いて選択した。暗周期の開始時に満腹ラットで、更なる検討を行っても
よい。化合物を腹腔内注射、皮下注射または経口投与した。検討の最後に、食物
摂取に対する試験化合物の効果を、反復測定による分散分析を用いて評価した。
集めたデータは、２時間の食物摂取量(ｇ)であった。データを一元配置分散分析
に付した後、ｔ検定を行って、グループ間の差異を評価した。適当な場合には、
ＥＤ_５０値を計算した。ＥＤ_５０値は、試験期間中の食物摂取を５０％減少させ
る投与量である。

【００４０】結果

【表１】

【００４１】

【表２】

【００４２】この標準的な薬理学的試験法で得られた結果は、本発明の化合物が、強迫性障
害、うつ病、不安、恐慌性障害、精神分裂病、偏頭痛、睡眠時無呼吸などの睡眠
障害、過食症などの摂食障害、肥満、II型糖尿病および癲癇などの中枢神経系に
関係する障害の治療に有用な５-ＨＴ_２Ｃ受容体作動薬であることを示している
。これらの化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトの疾患の治療用である。

【００４３】本発明の化合物は、そのままで、あるいは投与用の医薬用担体を用いて、製剤
することができる。その割合は、化合物の溶解度および化学的性質、選択された
投与の経路、ならびに標準的な薬理学的プラクティスにより決定される。医薬用
担体は、固形または液状のいずれであってもよい。

【００４４】固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤
、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の
物質を挙げることができる。それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の
場合、担体は、細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効成
分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と
適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。散剤および錠
剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、
例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、
デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよび
イオン交換樹脂が挙げられる。

【００４５】液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成
物を製造するのに用いられる。有効成分は、医薬上許容される液状担体、例えば
、水、有機溶剤、両方の混合物、または医薬上許容される油脂などに溶解または
懸濁することができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物、例えば、可溶化
剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘
度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などを含有することができる。経口および
非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水(上記のような添加物(例えば、
セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液)を
部分的に含有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば
、グリコール)を含む)およびそれらの誘導体、レシチン、ならびに油(例えば、
分別ヤシ油および落花生油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイ
ン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもで
きる。滅菌液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成
物用の液状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とす
ることができる。

【００４６】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま
たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内に投与する
こともできる。本発明の化合物は、液状または固形のいずれかの組成物形態で経
口的に投与することもできる。

【００４７】本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸内または膣内に投与してもよい。
鼻腔内または気管支内への吸入法または吹込法により投与する場合、本発明の化
合物は、水溶液または半水溶液に製剤すればよい。これらは、次いで、エアロゾ
ルの形態で利用することができる。本発明の化合物は、活性化合物および担体を
含有する経皮パッチ剤の使用により、経皮的に投与してもよい。ただし、この担
体は、活性化合物に不活性であり、皮膚に非毒性であり、また、皮膚を介した血
流中への全身吸収用薬剤の送達を可能にするものとする。かかる担体は、クリー
ム剤および軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、ならびに閉鎖用具など、かなり多くの
形態を取りうる。クリーム剤および軟膏剤は、粘稠な液体や、水中油型または油
中水型のいずれの半固体乳濁液であってもよい。有効成分を含有するワセリンま
たは親水ワセリンに分散した吸収性粉末からなるペースト剤も適当である。様々
な閉鎖用具、例えば、必要に応じて担体と共に有効成分を含有する貯蔵部を覆う
半透膜や、有効成分を含有するマトリクスなどを用いて、有効成分を血流中に放
出させてもよい。他の閉鎖用具は文献に公知である。

【００４８】用量に関する要件は、採用する特定の組成物、投与の経路、現れる症状の重篤
度、および治療する特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験法で得
られた結果に基いて、活性化合物の計画的な一日量は、０.０２μｇ/ｋｇ〜７５
０μｇ/ｋｇである。治療は、一般的には、上記化合物の至適な投与量より少な
い低用量から開始される。その後、かかる状況下で至適な効果が得られるまで、
用量を増大させる。経口的、非経口的、経鼻または気管支内投与用の正確な用量
は、治療する個々の患者に係る経験に基いて、投与する医師により決定される。
好ましくは、上記医薬組成物は単位剤形であり、例えば、錠剤またはカプセル剤
として提供される。かかる剤形では、上記組成物は、適当量の有効成分を含有す
る単位用量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、
バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位
剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることもできるし、あるい
は、かかる組成物を適当数の包装形態とすることもできる。

【００４９】本発明の代表的な化合物の製造を以下に示す。

【００５０】実施例１８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]キノ
キサリン-５(６Ｈ)-オン

【００５１】Ａ．４-カルボベンジルオキシピペラジン-２-カルボン酸・銅キレート化物Ｈ_２Ｏ４０ｍＬ中におけるピペラジン-２-カルボン酸１０ｇの溶液に、２.５
ＮＮａＯＨ３９ｍＬを加える。次いで、Ｈ_２Ｏ８０ｍＬ中におけるＣｕＳＯ
_４・５Ｈ_２Ｏ６.５ｇの溶液を導入し、得られた深青色の溶液を０℃に冷却する
。この冷却溶液に、固体ＮａＨＣＯ_３５ｇを一度に加えた後、ジオキサン４０
ｍＬ中におけるベンジルクロロホルメート７.７ｍＬの溶液を１０分間かけて滴
下する。ｐＨをモニターし、必要に応じて、ＮａＨＣＯ_３を加えて、塩基性溶液
を維持する。次いで、氷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌する。
青色の沈殿物を濾過し、固形物を冷Ｈ_２Ｏ(２０ｍＬ)、ＥｔＯＨ(２０ｍＬ)およ
びＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で洗浄して、明るい青色の固形物１０.４ｇを得る。

【００５２】Ｂ．４-カルボベンジルオキシ-１-(４,５-ジクロロ-２-ニトロフェニル)ピペ
ラジン-２-カルボン酸Ｈ_２Ｏ８００ｍＬ中における４-カルボベンジルオキシピペラジン-２-カルボ
ン酸・銅キレート化物１０.４ｇおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩
７.９ｇの混合物を８０℃に３時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を濃縮
乾固する。ジメチルスルホキシド１００ｍＬ中におけるこの固形物、１,２-ジク
ロロ-４-フルオロ-５-ニトロベンゼン７.３ｇおよびトリエチルアミン２０ｍＬ
の混合物を６０℃に１２時間加熱する。周囲温度に冷却した後、得られた混合物
をＨＣｌで処理してｐＨ３とする。次いで、混合物をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチ
ルで抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物１
６ｇを得る。

【００５３】Ｃ．３-カルボベンジルオキシ-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-
１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン酢酸２００ｍＬ中における４-カルボベンジルオキシ-１-(４,５-ジクロロ-２-
ニトロフェニル)ピペラジン-２-カルボン酸１６ｇの急速攪拌溶液を６０℃に加
熱した後、鉄粉１６ｇを少しずつ加える。反応混合物を６０℃で３時間攪拌した
後、室温に冷却する。混合物を１ＮＨＣｌで希釈し、得られた沈殿物を採集す
る。固形物を水でおよびエーテルで洗浄して、生成物１１ｇを得る。粗生成物の ^１ＨＮＭＲは、矛盾しない。少量(１ｇ)の生成物をフラッシュカラムクロマト
グラフィー(２５％酢酸エチル-ヘキサン〜１００％酢酸エチルで勾配溶出)で精
製して、分析的に純粋な試料を得る。 ^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ１０.８(ｓ,１Ｈ)；７.３９-７.
３１(ｍ,５Ｈ)；７.０４(ｓ,１Ｈ)；６.９６(ｓ,１Ｈ)；５.１２(ｓ,２Ｈ)；４.
３８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３.０Ｈｚ)；４.０６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３.１Ｈｚ)；３.７１
(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.５Ｈｚ)；３.６３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.２,３.７Ｈｚ)；２.
９９(ｂｒｓ,２Ｈ)；２.６８(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝１２.１,３.６Ｈｚ)。ＩＲ(ＫＢｒ)３４００,３２５０,２８００,１６９０,１５００,１３７０,１２
４０,１１３０,８６０,７７０,７３０ｃｍ^−１。ＭＳ(ＥＳＩ,ｍ/ｅ(％))４０６(１００,[Ｍ＋Ｈ]^＋)，４０８(６５,[Ｍ＋Ｈ]
^＋)。元素分析の結果(Ｃ_１９Ｈ_１７Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３として)：計算値：Ｃ，５６.１７；Ｈ，４.２２；Ｎ，１０.３４；実測値：Ｃ，５５.９５；Ｈ，３.８８；Ｎ，１０.２９。

【００５４】Ｄ．８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]
キノキサリン-５(６Ｈ)-オンＨ_２Ｏ５０ｍＬ中におけるＫＯＨ２０ｇの溶液を、メタノール５０ｍＬ中に
おける３-カルボベンジルオキシ-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-
１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン４.２ｇの溶液に加える。
得られた反応混合物を３時間加熱還流した後、周囲温度に冷却する。溶液を濃縮
し、粗製の固形物を水と酢酸エチルとに分配する。相を分離し、水相を酢酸エチ
ルで抽出する。合わせた有機相を濃縮する。粗製の固形物を最少量の熱エタノー
ルに溶解した後、エタノール中におけるＨＣｌの溶液を加えてｐＨ３とする。固
形物を採集し、８０℃の真空オーブンで乾燥させて、生成物２.４ｇをその塩酸
塩として得る。 ^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ１１.０(ｓ,１Ｈ)；９.５１(ｂ
ｒｓ,２Ｈ)；７.１２(ｓ,１Ｈ)；７.０２(ｓ,１Ｈ)；４.０２(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝
１１.５,３.４Ｈｚ)；３.８８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.０Ｈｚ)；３.６１(ｍ,１Ｈ)；
３.４１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.８Ｈｚ)；３.１５-２.９８(ｍ,３Ｈ)。ＩＲ(ＫＢｒ)３４２０,３２００,３０２０,２９７０,２８００,１６９５,１５
００,１４６０,１４３０,１３９５,１３７５,１２９０,１１４０ｃｍ^−１。ＭＳ(ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))２７２(１００,[Ｍ＋Ｈ]^＋)，２７４(６５,[Ｍ＋Ｈ
]^＋)。元素分析の結果(Ｃ_１１Ｈ_１２Ｃｌ_３Ｎ_３Ｏとして)：計算値：Ｃ，４２.８１；Ｈ，３.９２；Ｎ，１３.６２；実測値：Ｃ，４２.６６；Ｈ，３.７５；Ｎ，１３.３３。

【００５５】実施例２ (Ｒ)-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]
キノキサリン-５(６Ｈ)-オン

【００５６】方法Ａ(分離法) 実施例１の化合物のエナンチオマーを、キラセル(Chiralcel)ＡＤカラムを用
い、１００％エタノールを流量０.５ｍＬ/分で流すＨＰＬＣで分離して、実施例
２および３の化合物を得た。第一のエナンチオマー(実施例２)は１０.４分で溶
出し([α]^２５ _Ｄ＋２７.８)、第二のエナチオマー(実施例３)は１３.７分で溶出
する([α]^２５ _Ｄ−２５.５)。

【００５７】方法Ｂ(キラル合成) Ａ．(Ｒ)-４-カルボベンジルオキシピペラジン-２-カルボン酸水３０ｍＬ中における(Ｒ)-ピペラジン-２-カルボン酸^１５.０ｇの溶液に、Ｈ _２Ｏ６０ｍＬ中に溶解したＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ５.０ｇを加える。溶液を０
〜５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ_３１０.０ｇを加えた後、アセトン４０ｍＬ中にお
けるベンジルクロロホルメート５.３ｇを９０分間かけて加える。混合物を周囲
温度に加温し、２４時間攪拌する。青色の沈殿物を濾過し、固形物を冷水で洗浄
する。固形物をメタノール：水の１：１混合物１００ｍＬ中でスラリーにし、２
.５ＮＨＣｌを加えることにより、ｐＨを＜４に調節する。溶液を、ピリジン：
メタノール：水の１：１６：１６混合物で予め洗浄したＡＧ５０Ｗ-８Ｘ樹脂４
００ｇのカラムにかける。生成物を同じ溶媒混合物で溶出し、合わせた生成物の
画分を減圧下(＜５０℃)で濃縮して、半固体状の残渣を得る。この物質をエタノ
ール５０ｍＬでスラリーにして、結晶性の固形物を得る。固形物を採集し、乾燥
させて、白色の固形物６.０ｇ(５９.５％)を得る。融点２４６〜２４８℃(分解)
。 ^１ＨＮＭＲ(４００Ｈｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ７.３７-７.３０(ｍ,５Ｈ)；５.０
８(ｓ,２Ｈ)；４.１９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２.１Ｈｚ)；３.８９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３.
８)；３.２７(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.０,４.０Ｈｚ)；３.０８(ｍ,３Ｈ)；２.８２
(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝１２.２,３.６Ｈｚ)。ＩＲ(ＫＢｒ)３０５０,１７００,１６２０,１４３０,１４００,１２３５,１１
５０ｃｍ^−１。ＭＳ(ＥＳＩ(＋),ｍ/ｅ(％))２６５(１００,[Ｍ＋Ｈ]^＋)。元素分析の結果(Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４として)：計算値：Ｃ，５９.０８；Ｈ，６.１０；Ｎ，１０.６０；実測値：Ｃ，５９.０４；Ｈ，６.０９；Ｎ，１０.４０。キラル純度＝９９.９９％(ＨＰＬＣ：キラルセル(Chiralcel)ＷＨ,４.６ｘ２
５ｍｍ)。 [α]_Ｄ＝−３８.７７°(ｃ＝１,Ｈ_２Ｏ)。

【００５８】Ｂ．(Ｒ)-４-カルボベンジルオキシ-１-(４,５-ジクロロ-２-ニトロフェニル)
ピペラジン-２-カルボン酸 (Ｒ)-４-カルボベンジルオキシピペラジン-２-カルボン酸５.０ｇ、１,２-ジ
クロロ-３-フルオロ-５-ニトロベンゼン４.２ｇ、水８５ｍＬおよびジメチルホ
ルムアミド１７０ｍＬを含有するスラリーに、トリエチルアミン５.３ｍＬを徐
々に加える。溶液を５０℃に５時間加熱した後、周囲温度で一晩加熱する。暗い
オレンジ色の溶液を減圧下(１〜２ｍｍ、＜５０℃)で濃縮して、オレンジ色の油
状残渣とする。この油状物を酢酸エチル４００ｍＬに溶解し、１ＮＨＣｌ１０
０ｍＬで(２回)、水１５０ｍＬで(２回)、食塩水１００ｍＬで洗浄する。有機層
をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物８.１ｇ(９４.２％)を
オレンジ色の固形泡状物として得る。ＭＳ(ＥＳＩ(＋),ｍ/ｅ(％))４５４(４０,[Ｍ＋Ｈ]^＋)，４５６(３５,[Ｍ＋Ｈ
]^＋)，４７１(１００,[Ｍ＋ＮＨ_４]^＋)および４７３(１００,[Ｍ＋ＮＨ_４]^＋)。キラル純度＝９９.９９％(ＨＰＬＣ：ウェルク(Whelk)-Ｏ,４.６ｘ２５０ｍｍ
)。

【００５９】Ｃ．(Ｒ)-カルボベンジルオキシ-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒド
ロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン酢酸２００ｍＬ中における(Ｒ)-４-カルボベンジルオキシ-１-(４,５-ジクロ
ロ-２-ニトロフェニル)ピペラジン-２-カルボン酸８.０ｇの溶液に、鉄粉６.０
ｇを加える。よく攪拌しながら、混合物を６０℃で２時間加熱した後、減圧下(
１〜２ｍｍ、＜４０℃)で濃縮して、灰黒色の残渣とする。この物質を酢酸エチ
ル４００ｍＬでスラリーにし、濾過した。この工程を繰り返した。合わせた酢酸
エチル濾液を１ＮＨＣｌ１５０ｍＬ、水２００ｍＬで(２回)、食塩水２００ｍ
Ｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。濾過および溶媒の濃縮により、半固体状
の物質を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて、表題化合物５.４
４ｇ(７６.１％)を白色の固形物として得る。融点１３６〜１３８℃。 ^１ＨＮＭＲ(４００Ｈｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ１０.８１(ｓ,１Ｈ)；７.３８-７.
３１(ｍ,５Ｈ)；７.０４(ｓ,１Ｈ)；６.９５(ｓ,１Ｈ)；５.１１(ｓ,２Ｈ)；４.
３７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２.５Ｈｚ)；４.０５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３.４Ｈｚ)；３.７０
(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.２Ｈｚ)；３.６３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝３.６,１０.８Ｈｚ)；３.
００(ｂｓ,２Ｈ)；２.６６(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝３.６,１２.２Ｈｚ)。ＩＲ(ＫＢｒ)３２４０,１７１０,１６７５,１５００,１３００,１２４５,１１
３０ｃｍ^−１。ＭＳ(ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))４０６(１００,[Ｍ＋Ｈ]^＋)および４０８(９０,[Ｍ
＋Ｈ]^＋)。元素分析の結果(Ｃ_１９Ｈ_１７Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３として)：計算値：Ｃ，５６.１７；Ｈ，４.２７；Ｎ，１０.３４；実測値：Ｃ，５５.９７；Ｈ，４.３３；Ｎ，９.９０。キラル純度＝９９.９９％(ＨＰＬＣ：キラルセル(Chiralcel)ＡＤ,４.６ｘ２
５０ｍｍ)。 [α]_Ｄ＝＋２３.８９°(ｃ＝１,ＣＨＣｌ_３)。 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― ^１イー・フェルダー(E. Felder)、エス・マッフェイ(S. Maffei)、エス・ピエ
トラ(S. Pietra)、ディー・ピトレ(D. Pitre)、ヘルベチカ・キミカ・アクタ(He
lv. Chim. Acta.),1960,888-896。

【００６０】Ｄ．(Ｒ)-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２
ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン酢酸１００ｍＬ中における(Ｒ)-カルボベンジルオキシ-８,９-ジクロロ-２,３
,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ-[１,２ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン
５.０ｇの溶液に、酢酸中における３０％ＨＢｒ１５ｍＬを滴下する。溶液を周
囲温度で５時間攪拌し、減圧下(１ｍｍ、＜４０℃)で濃縮して、固形の残渣を得
る。残渣を酢酸エチル３００ｍＬに溶解し、１ＮＮａＯＨ１００ｍＬ、水２０
０ｍＬで(２回)、食塩水３００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。濾過お
よび溶媒の濃縮により、粗製の遊離塩基３.５９ｇ(９９％)を得る。カラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル２６５ｇ、９：１の酢酸エチル：メタノール中の２
ＭＮＨ_３)により、生成物１.８ｇ(５４.９％)を黄色がかった固形物として得る
。融点２０３℃(分解)。固形物(１.６ｇ)をメタノール５０ｍＬに溶解し、エー
テル中における１ＭＨＣｌの過剰量で処理して、塩酸塩１.６ｇ(８８.２％)を
オフホワイト色の固形物として得た。融点＞２９０℃。 ^１ＨＮＭＲ(４００Ｈｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ１１.００(ｓ,１Ｈ)；９.５８(ｓ,
２Ｈ)；７.１２(ｓ,１Ｈ)；７.０２(ｓ,１Ｈ)；４.０３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.６
,３.６Ｈｚ)；３.８７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１０.７Ｈｚ)；３.６１(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１
２.９,２.０Ｈｚ)；３.４１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.５Ｈｚ)；３.４２-２.９９(ｍ,３
Ｈ)。ＩＲ(ＫＢｒ)２９５０,２７００,１７００,１５９０,１５００ｃｍ^−１。ＭＳ(ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))２７２(１００,[Ｍ＋Ｈ]^＋)および２７４(６５,[Ｍ
＋Ｈ]^＋)。元素分析の結果(Ｃ_１１Ｈ_１１Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ・ＨＣｌとして)：計算値：Ｃ，４２.８１；Ｈ，３.９２；Ｎ，１３.６２；実測値：Ｃ，４２.４５；Ｈ，３.７８；Ｎ，１３.４３。キラル純度＝９９.９９％(ＨＰＬＣ：キラルセル(Chiralcel)ＡＤ,４.６ｘ２
５０ｍｍ)。 [α]_Ｄ＝＋２７.７２°(ｃ＝１,ＤＭＳＯ)。

【００６１】実施例３ (Ｓ)-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]
キノキサリン-５(６Ｈ)-オン方法Ａ(分離法) 実施例１の化合物のエナンチオマーを、キラセル(Chiralcel)ＡＤカラムを用
い、１００％エタノールを流量０.５ｍＬ/分で流すＨＰＬＣで分離して、実施例
２および３の化合物を得た。第一のエナンチオマー(実施例２)は１０.４分で溶
出し([α]^２５ _Ｄ＋２７.８)、第二のエナチオマー(実施例３)は１３.７分で溶出
する([α]^２５ _Ｄ−２５.５)。

【００６２】方法Ｂ(キラル合成) Ａ．(Ｓ)-４-カルボベンジルオキシピペラジン-２-カルボン酸水７０ｍＬ中における(Ｓ)-ピペラジン-２-カルボン酸^１４.０ｇの溶液に、Ｃ
ｕＣｌ_２４.２ｇを加える。２.５ＮＮａＯＨを加えることにより、青色溶液の
ｐＨを１０に調節し、アセトン７０ｍＬを加える。溶液を０〜５℃に冷却し、ア
セトン４０ｍＬ中におけるベンジルクロロホルメート５.３ｇを９０分間かけて
加える。ｐＨをモニターし、１ＮＮａＯＨを加えることにより維持する。混合
物を周囲温度に加温し、一晩攪拌する。青色の沈殿物を濾過し、固形物を冷水で
洗浄する。固形物をメタノール：水の１：１混合物１００ｍＬでスラリーにし、
２.５ＮＨＣｌを加えることにより、ｐＨを＜４に調節する。溶液を、ピリジン
：メタノール：水の１：１６：１６混合物で予め洗浄したＡＧ５０Ｗ-８Ｘ樹脂
４００ｇのカラムにかける。生成物を同じ溶媒混合物で溶出し、合わせた生成物
の画分を減圧下(＜５０℃)で濃縮して、半固体状の残渣を得る。この物質をメタ
ノール５０ｍＬでスラリーにして、結晶性の固形物を得る。固形物を採集し、乾
燥させて、白色の固形物４.０ｇ(５０％)を得る。融点２４７℃(分解)。 ^１ＨＮＭＲ(４００Ｈｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ７.３７-７.３０(ｍ,５Ｈ)；５.０
８(ｓ,１Ｈ)；４.１９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２.１Ｈｚ)；３.８９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３.
８)；３.２７(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.０,４.０Ｈｚ)；３.０８(ｍ,３Ｈ)；２.８２
(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝１２.２,３.６Ｈｚ)。ＩＲ(ＫＢｒ)３２００,１７００,１６２０,１４３０,１４００,１２３５,１１
５０ｃｍ^−１。ＭＳ(ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))２６３(１００,[Ｍ−Ｈ]⁻)。元素分析の結果(Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４として)：計算値：Ｃ，５９.０８；Ｈ，６.１０；Ｎ，１０.６０；実測値：Ｃ，５８.９０；Ｈ，６.２０；Ｎ，１０.５８。キラル純度＝９９.８８％(ＨＰＬＣ：キラルセル(Chiralcel)ＷＨ,４.６ｘ２
５ｍｍ)。

【００６３】Ｂ．(Ｓ)-４-カルボベンジルオキシ-１-(４,５-ジクロロ-２-ニトロフェニル)
ピペラジン-２-カルボン酸 (Ｓ)-４-カルボベンジルオキシピペラジン-２-カルボン酸１.５ｇ、１,２-ジ
クロロ-３-フルオロ-５-ニトロベンゼン１.２５ｇ、水２５ｍＬおよびジメチル
ホルムアミド５０ｍＬを含有するスラリーに、トリエチルアミン１.６ｍＬを徐
々に加える。溶液を５０℃に５時間加熱した後、周囲温度で一晩加熱する。暗い
オレンジ色の溶液を減圧下(１〜２ｍｍ、＜５０℃)で濃縮して、オレンジ色の油
状残渣とする。この油状物を酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、１ＮＨＣｌ２０
ｍＬで(２回)、水１００ｍＬで(２回)、食塩水１００ｍＬで洗浄する。有機層を
ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色の固形泡状物２.５ｇ(９
９％)を得る。ＭＳ(ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))４５２(１００,[Ｍ−Ｈ]⁻)および４５４(７５,[Ｍ
−Ｈ]⁻)。元素分析の結果(Ｃ_１９Ｈ_１７Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_６・０.５Ｈ_２Ｏとして)：計算値：Ｃ，４９.２６；Ｈ，３.９２；Ｎ，９.０７；実測値：Ｃ，４８.９０；Ｈ，３.８０；Ｎ，８.７４。キラル純度＝９９.９９％(ＨＰＬＣ：ウェルク(Whelk)-Ｏ,４.６ｘ２５０ｍｍ
)。 [α]_Ｄ＝−６４.２°(ｃ＝１,ＭｅＯＨ)。

【００６４】Ｃ．(Ｓ)-カルボベンジルオキシ-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒド
ロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン酢酸４０ｍＬ中における(Ｓ)-４-カルボベンジルオキシ-１-(４,５-ジクロロ-
２-ニトロフェニル)ピペラジン-２-カルボン酸１.５ｇの溶液に、鉄粉１.２ｇを
加える。よく攪拌しながら、混合物を６０℃で２時間加熱した後、減圧下(１〜
２ｍｍ、＜４０℃)で濃縮して、灰黒色の残渣とする。この物質を酢酸エチル１
００ｍＬで(２回)スラリーにした。合わせた酢酸エチル濾液を１ＮＨＣｌ１０
０ｍＬ、水２００ｍＬで(２回)、食塩水１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥
させる。濾過および溶媒の濃縮により、半固体状の物質を得た。これをヘキサン
から結晶化させて、表題化合物１.０８ｇ(８０.６％)を白色の固形物として得る
。融点１７４〜１７６℃。 ^１ＨＮＭＲ(４００Ｈｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ１０.９３(ｓ,１Ｈ)；７.４１-７.
３１(ｍ,５Ｈ)；７.０４(ｓ,１Ｈ)；６.９５(ｓ,１Ｈ)；５.１１(ｓ,１Ｈ)；４.
３７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２.５Ｈｚ)；４.０５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３.４Ｈｚ)；３.７０
(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.２Ｈｚ)；３.６３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝３.６,１０.８Ｈｚ)；３.
００(ｂｓ,２Ｈ)；２.６６(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝３.６,１２.２Ｈｚ)。ＩＲ(ＫＢｒ)３２４０,１７１０,１６７５,１５００,１３００,１２４５,１１
３０ｃｍ^−１。ＭＳ(ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))４０６(７０,[Ｍ＋Ｈ]^＋)および４０８(４５,[Ｍ＋
Ｈ]^＋)。元素分析の結果(Ｃ_１９Ｈ_１７Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３として)：計算値：Ｃ，５６.１７；Ｈ，４.２７；Ｎ，１０.３４；実測値：Ｃ，５６.２６；Ｈ，４.１８；Ｎ，１０.３７。キラル純度＝９９.９％(ＨＰＬＣ：キラルセル(Chiralcel)ＡＤ,４.６ｘ２５
０ｍｍ)。

【００６５】Ｄ．(Ｓ)-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２
ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン酢酸８ｍＬ中における(Ｓ)-カルボベンジルオキシ-８,９-ジクロロ-２,３,４,
４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ-[１,２ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン０.１
５５ｇの溶液に、酢酸中における３０％ＨＢｒ１.５ｍＬを滴下する。溶液を周
囲温度で２.５時間攪拌し、減圧下(１ｍｍ、＜４０℃)で濃縮して、黄褐色の固
形物０.１８ｇを得る。固形物を酢酸エチル５０ｍＬに溶解し、１ＮＮａＯＨ
１０ｍＬ、水２０ｍＬで(２回)、食塩水３０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥さ
せる。濾過および溶媒の濃縮により、表題化合物０.０５６ｇ(５３.８％)を白色
の固形物として得る。 ^１ＨＮＭＲ(４００Ｈｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ１０.６３(ｓ,１Ｈ)；６.９６(ｓ,
１Ｈ)；６.９２(ｓ,１Ｈ)；３.４９(ｂｄ,１Ｈ,Ｊ＝１０.０Ｈｚ)；３.４１(ｄ
ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１０.５,３.５Ｈｚ)；３.２９(ｍ,１Ｈ)；２.９４(ｂｄ,１Ｈ,Ｊ＝
９.９Ｈｚ)；２.６７-２.５３(ｍ,４Ｈ)。ＭＳ(ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))２７２(１００,[Ｍ＋Ｈ]^＋)および２７４(５５,[Ｍ
＋Ｈ]^＋)。キラル純度＝９９.９％(ＨＰＬＣ：キラルセル(Chiralcel)ＡＤ,４.６ｘ２５
０ｍｍ)。 [α]_Ｄ＝−２５.５°(ｃ＝１,ＤＭＳＯ)。

【００６６】実施例４８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ,５,６-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ
]キノキサリン・二塩酸塩ＴＨＦ中における１ＭＢＨ_３・ＴＨＦの溶液５ｍＬを、ＴＨＦ２０ｍＬ中に
おける８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]
キノキサリン-５(６Ｈ)-オン０.４３ｇの冷却(０℃)溶液に加えた。得られた溶
液を一晩かけて徐々に室温に加温した。反応物をメタノールでクエンチして、濃
縮した。粗製の物質をメタノールに溶解し、再び濃縮した。生成物をシリカゲル
によるフラッシュカラムクロマトグラフィー(４０％酢酸エチル-ヘキサンで溶出
)で精製して、０.３０ｇ(７３％)を得た。物質をエタノールに溶解し、溶液が酸
性になるまで、ＥｔＯＨ中のＨＣｌを加えた。次いで、沈殿が生じるまで、ジエ
チルエーテルを加えた。固形物を採集し、真空下で乾燥させて、生成物６８ｍｇ
を二塩酸塩として得た。 ^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ９.４４-９.３５(ｍ,２Ｈ)；６.
８６(ｓ,１Ｈ)；６.５９(ｓ,１Ｈ)；３.７８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.８Ｈｚ)；３.３
７-３.２４(ｍ,４Ｈ)；３.０７-２.８９(ｍ,３Ｈ)；２.６９(ｍ,１Ｈ)。ＩＲ(ＫＢｒ)３３８０,３１９０,２９７０,２８１０,２７５０,２４００,１６
００,１５００,１４５０,１３８０,１２７０,１１４０,１１１０ｃｍ^−１。ＭＳ(ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))２５８(１００,[Ｍ＋Ｈ]^＋)，２６０(６５,[Ｍ＋Ｈ
]^＋)。

【００６７】実施例５ (Ｒ)-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ,５,６-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,
２-ａ]キノキサリン・二塩酸塩実施例４に記載したのと同様の手順により、(Ｒ)-８,９-ジクロロ-２,３,４,
４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン１.８
ｇを還元して、生成物０.７７ｇを得た。エナンチオマーを、キラルパック(Chiralpak)ＡＤカラムを用い、１００％メ
タノールを流量０.８ｍL/分で流すＨＰＬＣで分離した。第一のエナンチオマー
は７.２分で溶出し、第二のエナンチオマーは８.９分で溶出した。ＨＰＬＣ分析はエナンチオマー過剰率＞９９％を示した(保持時間７.２分)。 ^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ９.４４-９.３５(ｍ,２Ｈ)；６.
８６(ｓ,１Ｈ)；６.５９(ｓ,１Ｈ)；３.７８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.８Ｈｚ)；３.３
７-３.２４(ｍ,４Ｈ)；３.０７-２.８９(ｍ,３Ｈ)；２.６９(ｍ,１Ｈ)。ＩＲ(ＫＢｒ)３３８０,３１９０,２９７０,２８１０,２７５０,２４００,１６
００,１５００,１４５０,１３８０,１２７０,１１４０,１１１０ｃｍ^−１。ＭＳ(ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))２５８(１００,[Ｍ＋Ｈ]^＋)，２６０(６５,[Ｍ＋Ｈ
]^＋)。

【００６８】実施例６ (Ｓ)-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ,５,６-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,
２-ａ]キノキサリン・二塩酸塩実施例４に記載したのと同様の手順により、(Ｓ)-８,９-ジクロロ-２,３,４,
４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン０.８
０ｇを還元して、生成物０.３１ｇを得た。エナンチオマーを、キラルパック(Chiralpak)ＡＤカラムを用い、１００％メ
タノールを流量０.８ｍL/分で流すＨＰＬＣで分離した。第一のエナンチオマー(
実施例５)は７.２分で溶出し、第二のエナンチオマー(実施例６)は８.９分で溶
出した。ＨＰＬＣ分析はエナンチオマー過剰率＞９９％を示した(保持時間８.９分)。 [α]^２５ _Ｄ＋４.３５ ^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ９.４４-９.３５(ｍ,２Ｈ)；６.
８６(ｓ,１Ｈ)；６.５９(ｓ,１Ｈ)；３.７８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.８Ｈｚ)；３.３
７-３.２４(ｍ,４Ｈ)；３.０７-２.８９(ｍ,３Ｈ)；２.６９(ｍ,１Ｈ)。ＩＲ(ＫＢｒ)３３８０,３１９０,２９７０,２８１０,２７５０,２４００,１６
００,１５００,１４５０,１３８０,１２７０,１１４０,１１１０ｃｍ^−１。ＭＳ(ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))２５８(１００,[Ｍ＋Ｈ]^＋)，２６０(６５,[Ｍ＋Ｈ
]^＋)。元素分析の結果(Ｃ_１１Ｈ_１４Ｃｌ_３Ｎ_３として)：計算値：Ｃ，４４.８５；Ｈ，４.７９；Ｎ，１４.２６；実測値：Ｃ，４４.４８；Ｈ，４.８４；Ｎ，１３.７１。

【００６９】実施例７９-クロロ-８-トリフルオロメチル-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジ
ノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン・塩酸塩

【００７０】Ａ．４-カルボベンジルオキシ-１-(５-クロロ-２-ニトロフェニル-４-トリフ
ルオロメチル)ピペラジン-２-カルボン酸ジメチルスルホキシド３５ｍＬ中における４-カルボベンジルオキシピペラジ
ン-２-カルボン酸０.９８ｇ、２,４-ジクロロ-５-ニトロベンゾトリフルオリド
１.０ｇおよびジイソプロピルエチルアミン０.９９ｍＬの混合物を６０℃に７２
時間かけて加熱する。周囲温度に冷却した後、得られた混合物をＨＣｌで処理し
てｐＨ３とする。次いで、混合物をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出する。合
わせた抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得る。

【００７１】Ｂ．３-カルボベンジルオキシ-９-クロロ-８-トリフルオロメチル-２,３,４,
４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン鉄粉０.６４ｇを５０℃の氷酢酸３５ｍＬ中における４-カルボベンジルオキシ
-１-(５-クロロ-２-ニトロフェニル-４-トリフルオロメチル)ピペラジン-２-カ
ルボン酸１.８ｇの急速攪拌溶液に少しずつ加えた。得られた混合物を５０℃で
一晩攪拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＨ_２Ｏ２０ｍＬに注ぎ込
み、濾過した。固形物を１ＮＨＣｌおよびジエチルエーテルで洗浄し、所望の
生成物０.５９ｇを褐色の固形物として得た。

【００７２】Ｃ．９-クロロ-８-トリフルオロメチル-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピ
ラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン・塩酸塩５０％メタノール水溶液１２ｍＬ中における３-カルボベンジルオキシ-９-ク
ロロ-８-トリフルオロメチル-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ-[１,
２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オンおよび水酸化カリウム２.３ｇの混合物を２
時間加熱還流した。反応混合物をその最初の容量の約半分になるまで減圧下で濃
縮した。粗製の物質を酢酸エチル１００ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液
１００ｍＬで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をエタノールに溶
解し、酸性になるまで、エタノール中におけるＨＣｌの溶液を加えた。得られた混合物を濾過し、固形物をエーテルで洗浄した。次いで、固形物を真
空オーブンで乾燥させて、所望の生成物０.２１ｇ(４８％)をその塩酸塩として
得た。 ^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ１１.０(ｓ,１Ｈ)；９.４７(ｂ
ｒｓ,２Ｈ)；７.２２(ｓ,１Ｈ)；７.１８(ｓ,１Ｈ)；４.１９(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝
１１.６,３.２Ｈｚ)；４.０１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.８Ｈｚ)；３.６２(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝１１.７Ｈｚ)；３.４１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１０.１Ｈｚ)；３.１４-３.０１(ｍ,３
Ｈ)。ＩＲ(ＫＢｒ)３４６０,３１７０,３０２０,２９７０,２８００,１７００,１６
２０,１５０５,１４５０,１４００,１３７０,１３００,１２３０,１１６０,１１
１０ｃｍ^−１。ＭＳ(ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))３０６(１００,[Ｍ＋Ｈ]^＋)，３０８(３３,[Ｍ＋Ｈ
]^＋)。元素分析の結果(Ｃ_１２Ｈ_１２ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏとして)：計算値：Ｃ，４２.１３；Ｈ，３.５４；Ｎ，１２.２８；実測値：Ｃ，４１.８８；Ｈ，３.７１；Ｎ，１１.８１。エナンチオマーを、キラルパック(Chiralpak)ＡＤカラムを用い、８５：１５
のメタノール：水(＋０.１％ジエチルアミン)を流量０.５ｍL/分で流すＨＰＬＣ
で分離した。第一のエナンチオマー(実施例９)は１７.５分で溶出し([α]^２５ _Ｄ＋４３)、第二のエナンチオマー(実施例８)は２２.０分で溶出した([α]^２５ _Ｄ
−４０)。

【００７３】実施例８ (Ｓ)-９-クロロ-８-トリフルオロメチル-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-
ピラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン・塩酸塩エナンチオマーを、キラルパック(Chiralpak)ＡＤカラムを用い、８５：１５
のメタノール：水(＋０.１％ジエチルアミン)を流量０.５ｍＬ/分で流すＨＰＬ
Ｃで分離した。第一のエナンチオマー(実施例９)は１７.５分で溶出し([α]^２５ _Ｄ＋４３)、第二のエナンチオマー(実施例８)は２２.０分で溶出した([α]^２５
_Ｄ−４０)。 ^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ１１.０(ｓ,１Ｈ)；９.４７(ｂ
ｒｓ,２Ｈ)；７.２２(ｓ,１Ｈ)；７.１８(ｓ,１Ｈ)；４.１９(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝
１１.６,３.２Ｈｚ)；４.０１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.８Ｈｚ)；３.６２(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝１１.７Ｈｚ)；３.４１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１０.１Ｈｚ)；３.１４-３.０１(ｍ,３
Ｈ)。ＩＲ(ＫＢｒ)３４６０,３１７０,３０２０,２９７０,２８００,１７００,１６
２０,１５０５,１４５０,１４００,１３７０,１３００,１２３０,１１６０,１１
１０ｃｍ^−１。ＭＳ(ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))３０６(１００,[Ｍ＋Ｈ]^＋)，３０８(３３,[Ｍ＋Ｈ
]^＋)。 [α]^２５ _Ｄ−４０元素分析の結果(Ｃ_１２Ｈ_１２ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏとして)：計算値：Ｃ，４２.１３；Ｈ，３.５４；Ｎ，１２.２８；実測値：Ｃ，４１.５９；Ｈ，３.６１；Ｎ，１２.０７。

【００７４】実施例９ (Ｒ)-９-クロロ-８-トリフルオロメチル-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-
ピラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン・塩酸塩エナンチオマーを、キラルパック(Chiralpak)ＡＤカラムを用い、８５：１５
のメタノール：水(＋０.１％ジエチルアミン)を流量０.５ｍL/分で流すＨＰＬＣ
で分離した。第一のエナンチオマー(実施例９)は１７.５分で溶出し([α]^２５ _Ｄ＋４３)、第二のエナンチオマー(実施例８)は２２.０分で溶出した([α]^２５ _Ｄ
−４０)。ＨＰＬＣ分析はエナンチオマー過剰率９６％を示した(保持時間１７.５分)。 [α]^２５ _Ｄ＋４３ ^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ１１.０(ｓ,１Ｈ)；９.４７(ｂ
ｒｓ,２Ｈ)；７.２２(ｓ,１Ｈ)；７.１８(ｓ,１Ｈ)；４.１９(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝
１１.６,３.２Ｈｚ)；４.０１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.８Ｈｚ)；３.６２(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝１１.７Ｈｚ)；３.４１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１０.１Ｈｚ)；３.１４-３.０１(ｍ,３
Ｈ)。ＩＲ(ＫＢｒ)３４６０,３１７０,３０２０,２９７０,２８００,１７００,１６
２０,１５０５,１４５０,１４００,１３７０,１３００,１２３０,１１６０,１１
１０ｃｍ^−１。ＭＳ(ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))３０６(１００,[Ｍ＋Ｈ]^＋)，３０８(３３,[Ｍ＋Ｈ
]^＋)。元素分析の結果(Ｃ_１２Ｈ_１２ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏとして)：計算値：Ｃ，４２.１３；Ｈ，３.５４；Ｎ，１２.２８；実測値：Ｃ，４１.８３；Ｈ，３.４９；Ｎ，１２.０１。

【００７５】実施例１０９,１０-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]キ
ノキサリン-５(６Ｈ)-オン・塩酸塩

【００７６】Ａ．４-カルボベンジルオキシ-１-(５,６-ジクロロ-２-ニトロフェニル)ピペ
ラジン-２-カルボン酸実施例７Ａに記載したのと同様の手順により、２,３,４-トリクロロ-１-ニト
ロベンゼン０.８６ｇおよび４-カルボベンジルオキシピペラジン-２-カルボン酸
１.０ｇから、所望の生成物０.７５ｇを褐色の油状物として得た。

【００７７】Ｂ．３-カルボベンジルオキシ-９,１０-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒド
ロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン実施例７Ｂに記載したのと同様の手順により、４-カルボベンジルオキシ-１-(
５,６-ジクロロ-２-ニトロフェニル)ピペラジン-２-カルボン酸０.７５ｇおよび
鉄粉０.２８ｇから、所望の生成物０.３４ｇ(４９％)を褐色の固形物として得た
。

【００７８】Ｃ．９,１０-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ
]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン・塩酸塩実施例７に記載したのと同様の手順により、４-カルボベンジルオキシ-１-(５
,６-ジクロロ-２-ニトロフェニル)ピペラジン-２-カルボン酸０.３４ｇおよび水
酸化カリウム１.５ｇから、その塩酸塩として単離された所望の生成物１８ｍｇ
を得た。 ^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ１１.１(ｓ,１Ｈ)；９.０５(ｂ
ｒｓ,２Ｈ)；７.４５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ)；６.９７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈ
ｚ)；４.０６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３.７Ｈｚ)；３.８４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３.２Ｈｚ)；
３.２９-３.１２(ｍ,４Ｈ)；２.７７(ｍ,１Ｈ)。ＩＲ(ＫＢｒ)３４４０,３１６０,３０２０,２９７０,１６９５,１５７０,１４
７０,１３９０,１２８０ｃｍ^−１。ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｅ(％))２７１(５５,Ｍ^＋)，２７３(３５,Ｍ^＋)。元素分析の結果(Ｃ_１１Ｈ_１２Ｃｌ_３Ｎ_３Ｏとして)：計算値：Ｃ，４２.８１；Ｈ，３.９２；Ｎ，１３.６２；実測値：Ｃ，４２.４０；Ｈ，３.９８；Ｎ，１２.８２。

【００７９】実施例１１７,９-ジクロロ-２,３,４,４Ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]キノ
キサリン-５(６Ｈ)-オン・塩酸塩表題化合物は、実施例１の方法に従って、２,４-ジクロロ-６-フルオロニトロ
ベンゼン［クラーク，ジェイ・エイチ(Clark, J.H.)；ナイチンゲール，ディー
・ジェイ(Nightengale, D.J.)、ジャーナル・オブ・フルオリン・ケミストリー(
J. Fluorine Chem.),(1996)78(1),91-93］を１,２-ジクロロ-４-フルオロ-５-ニ
トロベンゼンの代わりに用いることにより合成した。表題化合物の融点は、３０
８〜３１１℃である。

【００８０】実施例１２ (Ｒ)-９-クロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２ａ]キノキ
サリン-５(６Ｈ)-オンＡ．(Ｒ)-４-カルボベンジルオキシ-１-(５-クロロ-２-ニトロフェニル)ピペ
ラジン-２-カルボン酸実施例２の方法２Ｂに記載したのと同様の手順により、(Ｒ)-４-カルボベンジ
ルオキシピペラジン-２-カルボン酸０.９５ｇから、表題化合物１.２ｇ(８５.７
％)をオレンジ色の固形物として得た。融点１４５〜１５５℃。ＭＳ(ＥＳＩ,ｍ/ｅ(％))４２０(１００,[Ｍ＋Ｈ]^＋)および４２２(４０,[Ｍ＋
Ｈ]^＋)。 [α]_Ｄ＝＋１９６.０°(ｃ＝１,ＭｅＯＨ)。

【００８１】Ｂ．(Ｒ)-カルボベンジルオキシ-９-クロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１
Ｈ-ピラジノ[１,２ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン実施例２の方法２Ｃに記載したのと同様の手順により、(Ｒ)-４-カルボベンジ
ルオキシ-１-(５-クロロ-２-ニトロフェニル)ピペラジン-２-カルボン酸１.１２
ｇから、表題化合物０.８０ｇ(８０.８％)を白色の固形物として得た。融点１３
９〜１４１℃。 ^１ＨＮＭＲ(４００Ｈｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ１０.７３(ｓ,１Ｈ)；７.３８-７.
３０(ｍ,５Ｈ)；６.８７-６.７８(ｍ,３Ｈ)；５.１１(ｓ,２Ｈ)；４.３８(ｄ,１
Ｈ,Ｊ＝１３.０Ｈｚ)；４.０６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３.０Ｈｚ)；３.７０(ｄ,１Ｈ,
Ｊ＝１１.４Ｈｚ)；３.５７(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.０,３.７Ｈｚ)；２.９７(ｂｓ
,２Ｈ)；２.６５(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝１１.３,３.５Ｈｚ)。ＭＳ(ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))３７２(１００,[Ｍ＋Ｈ]^＋)および３７４(４０,[Ｍ
＋Ｈ]^＋)。元素分析の結果(Ｃ_１９Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_３として)：計算値：Ｃ，６１.３８；Ｈ，４.８８；Ｎ，１１.３０；実測値：Ｃ，６１.４６；Ｈ，４.７６；Ｎ，１１.２７。

【００８２】Ｃ．(Ｒ)-９-クロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２ａ]キ
ノキサリン-５(６Ｈ)-オン実施例２の方法２Ｄに記載したのと同様の手順により、(Ｒ)-カルボベンジル
オキシ-９-クロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２ａ]キノキ
サリン-５(６Ｈ)-オン０.５０ｇから、表題化合物０.２７ｇ(８７.１％)を白色
の固形物として得た。融点１４６〜１４９℃。ＭＳ((＋)ＥＳＩ,ｍ/ｅ(％))２３８(８５,[Ｍ＋Ｈ]^＋)。元素分析の結果(Ｃ_１１Ｈ_１２ＣｌＮ_３Ｏとして)：計算値：Ｃ，５５.５９；Ｈ，５.０９；Ｎ，１７.６８；実測値：Ｃ，５５.５９；Ｈ，４.９８；Ｎ，１７.４０。 [α]^２５ _Ｄ＝＋２８.９°(ｃ＝１,ＭｅＯＨ)。キラル純度＝９９.９％(キラルパック(Chiralpak)ＡＤ,４.６ｘ２５０ｍｍ)。塩酸塩は、ＨＣｌおよびＭｅＯＨから明るい緑色の固形物として調製した。融
点２７０〜２８０℃(分解)。 ^１ＨＮＭＲ(４００Ｈｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ１０.９０(ｓ,１Ｈ)；９.５３(ｓ,
２Ｈ)；６.９４(ｂｓ,１Ｈ)；６.９０-６.８４(ｍ,２Ｈ)；３.９６(ｄｄ,１Ｈ,
Ｊ＝１３.１,３.４Ｈｚ)；３.８６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.０Ｈｚ)；３.６２(ｂｄ,
１Ｈ,Ｊ＝１２.０Ｈｚ)；３.４２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１０.６Ｈｚ)；３.１０-２.９７
(ｍ,３Ｈ)。ＭＳ(ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))２３８(１００,[Ｍ＋Ｈ]^＋)および２４０(４０,[Ｍ
＋Ｈ]^＋)。元素分析の結果(Ｃ_１１Ｈ_１２ＣｌＮ_３Ｏ・ＨＣｌとして)：計算値：Ｃ，４８.１９；Ｈ，４.７８；Ｎ，１５.３３；実測値：Ｃ，４８.３８；Ｈ，５.０６；Ｎ，１４.９１。キラル純度＝９９.９％(キラルパック(Chiralpak)ＡＤ,４.６ｘ２５０ｍｍ)。 [α]_Ｄ＝＋７.０°(ｃ＝１,ＭｅＯＨ)。

【００８３】実施例１３８,９-ジフルオロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]キ
ノキサリン-５(６Ｈ)-オン

【００８４】Ａ．４-カルボベンジルオキシ-１-(４,５-ジフルオロ-２-ニトロフェニル)ピ
ペラジン-２-カルボン酸実施例２の方法２Ｂに記載したのと同様の手順により、ラセミ体の４-カルボ
ベンジルオキシピペラジン-２-カルボン酸１.５ｇおよび１,２,４-トリフルオロ
-５-ニトロベンゼンから、表題化合物０.４ｇ(１６.７％)をオレンジ-赤色の残
渣として得た。ＭＳ(ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))４２２(４５,[Ｍ＋Ｈ]^＋)。

【００８５】Ｂ．３-カルボベンジルオキシ-８,９-ジフルオロ-２,３,４,４ａ-テトラヒド
ロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン実施例２の方法２Ｃに記載したのと同様の手順により、４-カルボベンジルオ
キシ-１-(４,５-ジフルオロ-２-ニトロフェニル)ピペラジン-２-カルボン酸０.
２９ｇから、表題化合物０.１７ｇ(６６.０％)を白色の固形物として得た。融点
２２６〜２２８℃。 ^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ１０.７０(ｓ,１Ｈ)；７.３９-
７.３０(ｍ,５Ｈ)；６.９８-６.９２(ｍ,１Ｈ)；６.８２-６.７７(ｍ,１Ｈ)；５
.１１(ｓ,２Ｈ)；４.３８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３.０Ｈｚ)；４.０６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１
３.０Ｈｚ)；３.６２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.０Ｈｚ)；３.５２(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１
.０,４.０Ｈｚ)；２.９８(ｂｓ,２Ｈ)；２.６５(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝１１.０,４.０
Ｈｚ)。ＭＳ(ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))３７４(１００,[Ｍ＋Ｈ]^＋)。元素分析の結果(Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３として)：計算価：Ｃ，６１.１２；Ｈ，４.５９；Ｎ，１１.２５；実測値：Ｃ，６０.７９；Ｈ，４.５４；Ｎ，１０.９５。

【００８６】Ｃ．８,９-ジフルオロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ
]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン実施例２の方法２Ｄに記載したのと同様の手順により、３-カルボベンジルオ
キシ-８,９-ジフルオロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]
キノキサリン-５(６Ｈ)-オン０.２８ｇから、表題化合物０.１４ｇ(７８.１％)
を白色の固形物として得た。この物質の塩酸塩は、エタノール中における過剰の
塩化水素から調製し、白色の固形物として得た。融点＞２８０℃。 ^１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ｄ_６-ＤＭＳＯ)δ１０.８９(ｓ,１Ｈ)；９.５７(
ｓ,２Ｈ)；７.０７-７.０２(ｍ,１Ｈ)；６.９０-６.８６(ｍ,１Ｈ)；３.９３(ｄ
ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.０,３.０Ｈｚ)；３.７７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１.０Ｈｚ)；３.６
２(ｍ,１Ｈ)；３.６２(ｍ,１Ｈ)；３.４２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１０.０Ｈｚ)；３.１０
-２.９５(ｍ,３Ｈ)。ＭＳ((＋)ＡＰＣＩ,ｍ/ｅ(％))２４０(７５,[Ｍ＋Ｈ]^＋)。元素分析の結果(Ｃ_１１Ｈ_１１Ｆ_２Ｎ_３Ｏとして)：計算値：Ｃ，４７.９２；Ｈ，４.３９；Ｎ，１５.２４；実測値：Ｃ，４７.９６；Ｈ，４.３７；Ｎ，１４.８６。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者グレゴリー・スコット・ウェルメイカーアメリカ合衆国08527ニュージャージー州ジャクソン、ジェイソン・コート２番 (72)発明者ジェイムズ・アルバート・ネルソンアメリカ合衆国18977ペンシルベニア州ワシントン・クロッシング、ディシジョン・ウェイ・ウエスト７番Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB08 CC08 EE04 GG02 GG03 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB09 GA16 MA01 MA04 MA05 MA17 MA22 MA23 MA31 MA35 MA37 MA43 MA52 MA55 MA66 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA12 ZA18 ZC21 ZC35 ZC54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記構造を有する式Ｉ：【化１】［式中、Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ'は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアシル、またはアロ
イル；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ＣＮ、炭
素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数１〜６のアルキルアミド、アミノ
、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル部分につき炭素数１〜６のジアル
キルアミノ、炭素数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素数２〜７のアシル、
またはアロイル；Ｘは、ＣＲ_５Ｒ_６またはカルボニル基；Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも２つは水素ではない］またはその医薬上許容される塩で示される化合物。
【請求項２】Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の水素ではない置換基がハロゲ
ンまたはトリフルオロメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】構造：【化２】を有するか、あるいはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４】ａ）８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピ
ラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オンまたはその医薬上許容される塩；ｂ）８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]
キノキサリン-５(６Ｈ)-オン塩酸塩；ｃ）(Ｒ)-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２
-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オンまたはその医薬上許容される塩；ｄ）(Ｒ)-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２
-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン塩酸塩；ｅ）(Ｓ)-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２
-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オンまたはその医薬上許容される塩；ｆ）(Ｓ)-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２
-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン塩酸塩；ｇ）８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ,５,６-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,
２-ａ]キノキサリンまたはその医薬上許容される塩；ｈ）８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ,５,６-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,
２-ａ]キノキサリン二塩酸塩；ｉ）(Ｒ)-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ,５,６-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピラジノ
[１,２-ａ]キノキサリンまたはその医薬上許容される塩；ｊ）(Ｒ)-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ,５,６-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピラジノ
[１,２-ａ]キノキサリン二塩酸塩；ｋ）(Ｓ)-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ,５,６-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピラジノ
[１,２-ａ]キノキサリンまたはその医薬上許容される塩；ｌ）(Ｓ)-８,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ,５,６-ヘキサヒドロ-１Ｈ-ピラジノ
[１,２-ａ]キノキサリン二塩酸塩；ｍ）９-クロロ-８-トリフルオロメチル-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピ
ラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オンまたはその医薬上許容される塩；ｎ）９-クロロ-８-トリフルオロメチル-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピ
ラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン塩酸塩；ｏ）(Ｓ)-９-クロロ-８-トリフルオロメチル-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１
Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オンまたはその医薬上許容され
る塩；ｐ）(Ｓ)-９-クロロ-８-トリフルオロメチル-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１
Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン塩酸塩；ｑ）(Ｒ)-９-クロロ-８-トリフルオロメチル-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１
Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オンまたはその医薬上許容され
る塩；ｒ）(Ｒ)-９-クロロ-８-トリフルオロメチル-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１
Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン塩酸塩；ｓ）９,１０-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ
]キノキサリン-５(６Ｈ)-オンまたはその医薬上許容される塩；ｔ）９,１０-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ
]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン塩酸塩；ｕ）７,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]
キノキサリン-５(６Ｈ)-オンまたはその医薬上許容される塩；ｖ）７,９-ジクロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ]
キノキサリン-５(６Ｈ)-オン塩酸塩；ｗ）(Ｒ)-９-クロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２ａ]キ
ノキサリン-５(６Ｈ)-オンまたはその医薬上許容される塩；ｘ）(Ｒ)-９-クロロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２ａ]キ
ノキサリン-５(６Ｈ)-オン塩酸塩；ｙ）８,９-ジフルオロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ
]キノキサリン-５(６Ｈ)-オンまたはその医薬上許容される塩；あるいはｚ）８,９-ジフルオロ-２,３,４,４ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラジノ[１,２-ａ
]キノキサリン-５(６Ｈ)-オン塩酸塩である請求項１記載の化合物。
【請求項５】哺乳動物の強迫性障害、うつ病、不安、恐慌性障害または精
神分裂病を治療する方法であって、該哺乳動物に、下記構造を有する式Ｉ：【化３】［式中、Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ'は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアシル、またはアロ
イル；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ＣＮ、炭
素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数１〜６のアルキルアミド、アミノ
、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル部分につき炭素数１〜６のジアル
キルアミノ、炭素数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素数２〜７のアシル、
またはアロイル；Ｘは、ＣＲ_５Ｒ_６またはカルボニル基；Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは水素ではない］またはその医薬上許容される塩で示される化合物を投与することからなる方法。
【請求項６】哺乳動物の偏頭痛を治療する方法であって、該哺乳動物に、
下記構造を有する式Ｉ：【化４】［式中、Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ'は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアシル、またはアロ
イル；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ＣＮ、炭
素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数１〜６のアルキルアミド、アミノ
、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル部分につき炭素数１〜６のジアル
キルアミノ、炭素数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素数２〜７のアシル、
またはアロイル；Ｘは、ＣＲ_５Ｒ_６またはカルボニル基；Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは水素ではない］またはその医薬上許容される塩で示される化合物を投与することからなる方法。
【請求項７】哺乳動物の睡眠障害を治療する方法であって、該哺乳動物に
、下記構造を有する式Ｉ：【化５】［式中、Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ'は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアシル、またはアロ
イル；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ＣＮ、炭
素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数１〜６のアルキルアミド、アミノ
、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル部分につき炭素数１〜６のジアル
キルアミノ、炭素数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素数２〜７のアシル、
またはアロイル；Ｘは、ＣＲ_５Ｒ_６またはカルボニル基；Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは水素ではない］またはその医薬上許容される塩で示される化合物を投与することからなる方法。
【請求項８】哺乳動物の摂食障害を治療する方法であって、該哺乳動物に
、下記構造を有する式Ｉ：【化６】［式中、Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ'は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアシル、またはアロ
イル；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ＣＮ、炭
素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数１〜６のアルキルアミド、アミノ
、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル部分につき炭素数１〜６のジアル
キルアミノ、炭素数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素数２〜７のアシル、
またはアロイル；Ｘは、ＣＲ_５Ｒ_６またはカルボニル基；Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは水素ではない］またはその医薬上許容される塩で示される化合物を投与することからなる方法。
【請求項９】哺乳動物の肥満を治療する方法であって、該哺乳動物に、下
記構造を有する式Ｉ：【化７】［式中、Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ'は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアシル、またはアロ
イル；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ＣＮ、炭
素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数１〜６のアルキルアミド、アミノ
、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル部分につき炭素数１〜６のジアル
キルアミノ、炭素数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素数２〜７のアシル、
またはアロイル；Ｘは、ＣＲ_５Ｒ_６またはカルボニル基；Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは水素ではない］またはその医薬上許容される塩で示される化合物を投与することからなる方法。
【請求項１０】哺乳動物のII型糖尿病を治療する方法であって、該哺乳動
物に、下記構造を有する式Ｉ：【化８】［式中、Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ'は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアシル、またはアロ
イル；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ＣＮ、炭
素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数１〜６のアルキルアミド、アミノ
、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル部分につき炭素数１〜６のジアル
キルアミノ、炭素数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素数２〜７のアシル、
またはアロイル；Ｘは、ＣＲ_５Ｒ_６またはカルボニル基；Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは水素ではない］またはその医薬上許容される塩で示される化合物を投与することからなる方法。
【請求項１１】哺乳動物の癲癇を治療する方法であって、該哺乳動物に、
下記構造を有する式Ｉ：【化９】［式中、Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ'は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアシル、またはアロ
イル；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ＣＮ、炭
素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数１〜６のアルキルアミド、アミノ
、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル部分につき炭素数１〜６のジアル
キルアミノ、炭素数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素数２〜７のアシル、
またはアロイル；Ｘは、ＣＲ_５Ｒ_６またはカルボニル基；Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは水素ではない］またはその医薬上許容される塩で示される化合物を投与することからなる方法。
【請求項１２】下記構造を有する式Ｉ：【化１０】［式中、Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ'は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアシル、またはアロ
イル；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ＣＮ、炭
素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数１〜６のアルキルアミド、アミノ
、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル部分につき炭素数１〜６のジアル
キルアミノ、炭素数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素数２〜７のアシル、
またはアロイル；Ｘは、ＣＲ_５Ｒ_６またはカルボニル基；Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも１つは水素ではない］またはその医薬上許容される塩で示される化合物と医薬用担体とからなる医薬組
成物。
【請求項１３】医薬品として使用するための下記構造を有する式Ｉ：【化１１】［式中、Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ'は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアシル、またはアロ
イル；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ＣＮ、炭
素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数１〜６のアルキルアミド、アミノ
、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル部分につき炭素数１〜６のジアル
キルアミノ、炭素数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素数２〜７のアシル、
またはアロイル；Ｘは、ＣＲ_５Ｒ_６またはカルボニル基；Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも２つは水素ではない］またはその医薬上許容される塩で示される化合物。
【請求項１４】医薬品として使用するための請求項１３記載の化合物であ
って、該使用が強迫性障害、うつ病、不安、恐慌性障害、精神分裂病、偏頭痛、
睡眠時無呼吸などの睡眠障害、過食症などの摂食障害、肥満、II型糖尿病および
癲癇などの中枢神経系に関係する疾患の治療を含む化合物。
【請求項１５】下記構造を有する式Ｉ：【化１２】［式中、Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ'は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアシル、またはアロ
イル；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ＣＮ、炭
素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数１〜６のアルキルアミド、アミノ
、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル部分につき炭素数１〜６のジアル
キルアミノ、炭素数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素数２〜７のアシル、
またはアロイル；Ｘは、ＣＲ_５Ｒ_６またはカルボニル基；Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも２つは水素ではない］またはその医薬上許容される塩で示される化合物の製造方法であって、式：【化１３】［式中、Ｃｂｚはカルボベンジルオキシ基を表し、Ｙは塩素、フッ素または臭素
を表す］で示される化合物を、塩基の存在下、周囲温度以上の温度で、式：【化１４】［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記と同意義］で示される化合物と反応させて、式：【化１５】で示される化合物を形成し、ＮＯ_２基をアミノ基に還元した後、高温で加熱する
ことにより環化して、式：【化１６】で示される化合物を形成した後、Ｃｂｚ基を除去して、Ｒ'がＨである式Ｉの化
合物を得て、所望により、還元剤で処理して、ＸがＣＲ_５Ｒ_６である式Ｉの化合
物を形成するか、あるいは、塩基およびハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ア
シルで処理した後、Ｃｂｚ基を除去して、式：【化１７】で示される化合物を得て、所望により、還元剤で処理して、ＸがＣＲ_５Ｒ_６であ
る式Ｉの化合物を形成するか、あるいは、塩基およびハロゲン化アルキルを用い
てアルキル化して、Ｒが炭素数１〜６のアルキルである式Ｉの化合物を得て、所
望により、還元剤で処理して、ＸがＣＲ_５Ｒ_６である式Ｉの化合物を形成するこ
とからなる製造方法。
【請求項１６】下記構造を有する式Ｉ：【化１８】［式中、Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ'は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアシル、またはアロ
イル；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ＣＮ、炭
素数１〜６のアルキルスルホンアミド、炭素数１〜６のアルキルアミド、アミノ
、炭素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル部分につき炭素数１〜６のジアル
キルアミノ、炭素数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素数２〜７のアシル、
またはアロイル；Ｘは、ＣＲ_５Ｒ_６またはカルボニル基；Ｒ_５およびＲ_６は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少なくとも２つは水素ではない］またはその医薬上許容される塩で示される化合物の製造方法であって、式：【化１９】で示される化合物を、塩基およびカップリング試薬の存在下、Ｎ,Ｏ-ジメチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式：【化２０】で示される化合物を形成し、この化合物をグリニャール試薬または有機リチウム
試薬で処理して、式：【化２１】で示される化合物を得た後、(ａ)還元剤で、式：【化２２】で示される化合物に還元し、次いで、酸の存在下、高温で環化して、Ｒ'が水素
である式Ｉの化合物を得て、所望により、対応するハロゲン化アルキルまたはハ
ロゲン化アシルでアルキル化またはアシル化して、Ｒ'が水素以外である式Ｉの
化合物を得て、所望により、その医薬上許容される塩を形成するか；あるいは、
(ｂ)グリニャール試薬で処理して、式：【化２３】で示される第三アルコールを得て、次いで、酸中の金属で還元した後、高温で加
熱して、Ｒ'が水素である式Ｉの化合物を得て、所望により、対応するハロゲン
化アルキルまたはハロゲン化アシルでアルキル化またはアシル化して、Ｒ'が水
素以外である式Ｉの化合物を得て、所望により、その医薬上許容される塩を形成
することからなる製造方法。
【請求項１７】式ＩＡまたはＩＢ：【化２４】［式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は請求項１と同意義］で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩である化合物の製造方法であっ
て、関連する(Ｓ)または(Ｒ)-ピペラジンカルボン酸から出発し、式：【化２５】［式中、Ｃｂｚはカルボベンジルオキシ基を表す］で示される対応するＮ-保護化化合物に変換し、次いで、置換-ｏ-ニトロフルオ
ロベンゼンと反応させて、式：【化２６】で示される対応する(Ｓ)または(Ｒ)化合物を得て、ニトロ基をアミノ基に還元し
、次いで、高温で加熱することにより環化した後、Ｃｂｚ保護基を除去して、化
合物ＩＡまたはＩＢを形成し、所望により、その医薬用塩を形成することからな
る製造方法。