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JP2002525349A - 新規６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体およびサルメテロールの製法 - Google Patents

新規６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体およびサルメテロールの製法

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JP2002525349A
JP2002525349A JP2000572184A JP2000572184A JP2002525349A JP 2002525349 A JP2002525349 A JP 2002525349A JP 2000572184 A JP2000572184 A JP 2000572184A JP 2000572184 A JP2000572184 A JP 2000572184A JP 2002525349 A JP2002525349 A JP 2002525349A
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hexylamine
benzyl
acid
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ビタ−インベスト、ソシエダッド、アノニマ
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Abstract

(57)【要約】 この発明は、一般式（Ｉ）にて表される新規６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体［式中、Ｒ1はＣＨＯもしくはＣＨＯＲ3ＯＲ4であり、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこれらは５員もしくは６員の環状アセタールを形成し；Ｒ2はＨ、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル基またはアシル基である］に関し、また、この発明はこれらの製法にも関する。この発明はまた、サルメテロールまたは医薬として容認されるその塩の新規製法にも関し、この製法は有機金属化合物を、一般式（Ｉ）で表される化合物［式中、Ｒ1はＣＨＯであり、かつ、Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である］と反応させることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、一般式（Ｉ）にて表される新規６−（４−フエニルブトキシ）ヘ
キシルアミン誘導体、および、それらの製法に関するものである。この発明は、
上記新規誘導体からのサルメテロールの製法にも関する。
【０００２】 この新規６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体は、次の一般式
（Ｉ）により表される：
【化５】 ［式中、Ｒ1はＣＨＯまたはＣＨＯＲ3ＯＲ4であり、この場合、Ｒ3およびＲ4は
独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこれらは５員または６員の
環状アセタールを形成し； Ｒ2はＨ、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である］。 上記誘導体はサルメテロールの合成中間体として有用である。
【０００３】 （背景技術） サルメテロールは気管支拡張剤としての性質があるために、これを治療分野、
特に喘息の治療に使用することは既知である。サルメテロールの製法を記載した
幾つかの引用文が文献中に見いだされる。
【０００４】 フランス特許第 2545482 号公報は、次のサルメテロール製法を開示する： ・ 一般式２のアルキル化剤を用いた一般式１のアミンのアルキル化：
【化６】 ［式中、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ水素原子または保護基であり、Ｌは塩
素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキ
シとしての脱離基である］ および、最終的に存在する保護基のさらなる除去。
【０００５】 別法としてアミン１（Ｒ3＝Ｈ、または、反応条件下で水素へと転化し得る基
）を用いたアルデヒド３の還元アミノ化によってもアルキ化が実施できる。
【化７】 ・ 一般式４にて表される化合物の還元：
【化８】 ［式中、Ｒ5は水素原子または保護基であり、Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の少
なくとも一つは還元可能基を示す］ および、最終的に存在する保護基のさらなる除去。
【０００６】 好適な還元可能基の例は次のようである： Ｘ：ＣＯＯＨまたはＣＯＣＲ7（Ｒ7はＨ、アルキル、アリールまたはアラルキル
）、およびＣＨＯ。 Ｘ1：Ｃ＝Ｏ。 Ｘ2：ＣＨ2ＮＹ（Ｙは水素添加によりＨへと転化可能）、ＣＨ＝ＮおよびＣＯＮ
Ｈ。 Ｘ3：ＣＯ（ＣＨ2）5、ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）4、ＣＨ2ＣＨ＝（ＣＨ2）3、等。
Ｘ2−Ｘ3：ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ2）5。 Ｘ4：ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）2、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2、等。
【０００７】 ・ エポキシド５またはハロヒドリン６とアミン７との反応：
【化９】 ［式中、Ｙ1は水素、または、水素添加により水素へと転化可能な基である］ および、最終的に存在する保護基のさらなる除去。
【０００８】 一方、ＷＯ特許第 9824753号公報は、アミン１０の不斉合成、および、光学的
活性サルメテロール合成へのその応用を開示する。
【０００９】 アルデヒド８へのニトロメタンの不斉付加は光学的活性ニトロ誘導体９を与え
、これを還元するとアミン１０が生じる：
【化１０】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は適切な保護基を示す］。
【００１０】 しかし、従来の文献に記載のこれらの手法には、幾つかの欠点がある。上記出
発化合物は、高度に官能化された低分子量中間体であり、これらの化合物の調製
には、好ましからぬ副生物の形成および副生物による収率の低減に起因する、特
に工業的レベルでの極めて複雑な反応が包含される。
【００１１】 例えば、上記化合物１（ＧＢ特許第 1200886号公報）の製法中には多数の反応
が包含され、中でも臭素化反応およびクロロメチル化反応は、ジ臭素化誘導体お
よび異性体それぞれの形成可能性を伴う。
【００１２】 一方、ハロヒドリン６は安定性を欠く化合物であり、塩基性環境下でエポキシ
ド５へと転化する傾向があるため単離が困難である。エポキシドを調製する反応
はいずれも単純ではなく、エポキシド５の使用も、サルメテロールの調製がエポ
キシド開環により影響を受けるという追加的欠点を有し、副生物が多数得られる
のでこの反応は得策ではない（Randall らによる、Tetrahedron Latters, (1986
), 2451-2454）。
【００１３】 この発明は、サルメテロールの新規製法における出発化合物として有用な新規
６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体を提供する。上記新規誘導
体は、加水分解またはアルコールもしくはアミンのアルキル化等の単純な反応に
より、工業的に得られる化合物から容易に合成できる。
【００１４】 （発明の具体的な説明） この発明は、一般式（Ｉ）にて表される新規６−（４−フエニルブトキシ）ヘ
キシルアミン誘導体に関する：
【化１１】 ［式中、Ｒ1はＣＨＯまたはＣＨＯＲ3ＯＲ4であり、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6 アルキル、アラルキルであるか、またはこれらは５員または６員の環状アセター
ルを形成し； Ｒ2はＨ、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である］。
【００１５】 Ｒ1がＣＨＯである場合は、Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基であることが好まし
い。
【００１６】 好ましくはＲ2はtert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまた
はエトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであ
り；Ｒ3およびＲ4は独立にメチル、エチル、ベンジルであるか、またはこれらは
１，２−ジオキソランもしくは１，３−ジオキサンを形成する。
【００１７】 上記６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体化合物の製法もまた
本発明の目的である。上記製法を、次の図表Ｉ中に略記する。
【化１２】 （Ｒ1＝ＣＨＯＲ3ＯＲ4、Ｒ2＝Ｈまたはベンジル）
【化１３】 （Ｒ1＝ＣＨＯＲ3ＯＲ4、 Ｒ2＝アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオ
キシカルボニル、またはアシル基）
【化１４】 （Ｒ1＝ＣＨＯ、 Ｒ2＝アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオ
キシカルボニル、またはアシル基） ［式中、Ｒ3およびＲ4は上記と同じ意味を有し； Ｚ1およびＺ2はそれぞれ異種であり、かつ、これらはＬまたはＮＨＲ2と同じで
あり、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンス
ルホニルオキシ等の脱離基好ましくは臭素であり；Ｒ2はＨまたはベンジルであ
る］。
【００１８】 一般式（Ｉ）により表される上記６−（４−フエニルブトキシ）−ヘキシルア
ミン誘導体の製法は、次の工程に従って実施される： （ｉ） 有機塩基または無機塩基の存在下、温度２５℃から１１０℃好まし
くは８０℃から１００℃の不活性溶媒中での、式（１２）で表される化合物と式
（１１）で表される化合物との反応によるアミンアルキル化による一般式（Ｉ）
で表される化合物（この場合、Ｒ1 はＣＨＯＲ3 ＯＲ4 、Ｒ2 はＨまたはベンジ
ルである）の取得工程：
【化１５】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、または、
これらは５員もしく６員の環状アセタールを形成し； Ｚ1およびＺ2はそれぞれ異種であり、かつ、これらはＬまたはＮＨＮＲ2と同
じであり、この場合のＬは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたは
ｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基であり；Ｒ2はＨまたはベンジルであ
る］
【化１６】 ［この場合、Ｒ1＝ＣＨＯＲ3ＯＲ4、Ｒ3＝Ｈまたはベンジルである］。
【００１９】 不活性溶媒は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
またはジメチルスルホキシド等の高沸点非プロトン溶媒、塩化メチレンまたはク
ロロホルム等のハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエ
ーテル、またはベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の芳香族炭化水素である
。
【００２０】 有機塩基は、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン等
の３級アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン、またはピリジン等
の複素環式アミンである。無機塩基はカーボネートまたはバイカーボネートであ
る。 （ｉｉ） Ｒ2 がベンジルである場合は水素添加に先立ち、工程（ｉ）で得
られた化合物（Ｉ）の適当な試薬を用いたアミノ基保護反応による、式（Ｉ）に
て表される化合物（Ｒ1はＣＨＯＲ3ＯＲ4、Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基）の取
得工程。
【００２１】 式（Ｉ）で表される化合物（Ｒ1がＣＨＯＲ3ＯＲ4、Ｒ2はアルキルオキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシ
ル基である）に関してＲ2、Ｒ3およびＲ4の選択は、Ｒ2に影響を与えずにＲ3お
よびＲ4の除去が可能であるように選択するべきである。
【００２２】 アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカ
ルボニル基を利用したアミノ基の保護反応は、式（Ｉ）で表される化合物［Ｒ1
はＣＨＯＲ3ＯＲ4、Ｒ2はＨである］と、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸t
ert.-ブチルまたはクロロギ酸ベンジル等のクロロギ酸エステル；ジ−tert.−ブ
チルジカーボネートまたはジベンジルジカーボネート等のジカーボネート；また
はＮ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド等の特殊試薬との反応によ
り実施される。アシル基による保護反応は、酸クロリドまたは酸無水物等の従来
型試薬を用いて実施される。
【００２３】 この保護反応は温度０℃から５０℃の範囲で有機または無機塩基の存在下に不
活性溶媒中で遂行される。
【００２４】 不活性溶媒は、例えばアセトン等のケトン；塩化メチレンまたはクロロホルム
等のハロゲン化誘導体；エステル例えば酢酸エチル；エーテル例えばテトラヒド
ロフランもしくはジオキサン；またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド等の高沸点溶媒である。
【００２５】 この反応に用いる塩基は、工程（ｉ）に関して記載した場合の塩基と同一であ
ってもよい。
【００２６】 （ｉｉｉ） アセタール基の加水分解、トランスアセタール化または水素化
分解による、工程（ｉｉ）で得られた式（Ｉ）の化合物に対応するアルデヒドへ
の転化工程。手法の選択に際してはＲ2基の相容性を考慮する。この種の転化に
より式（Ｉ）の化合物［Ｒ1 はＣＨＯ、Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基である］
が得られる。
【００２７】 加水分解は、塩化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
またはトリフルオロ酢酸等の有機もしくは無機酸の存在下、かつ化学量論的量の
水の存在下、好ましくは温度１５℃から５０℃の範囲で有機溶媒中で実施する。
【００２８】 上記溶媒は、アセトン等のケトン、メタノール、エタノールまたはイソプロパ
ノール等のアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等のアミドである。等
【００２９】 トランスアセタール化は、例えば同時に溶媒としても働くアセトン等のケトン
の存在下、およびメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素酸また
は硫酸等の有機もしくは無機酸の存在下、好ましくは温度１５℃から５０℃の範
囲で遂行する。
【００３０】 水素化分解は、触媒の存在下、温度１０℃から５０℃の範囲で不活性溶媒中、
典型的脱ベンジル化条件下に実施する。触媒は炭素上に吸着させたパラジウムが
好ましい。
【００３１】 溶媒は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール
等のＣ1-4脂肪族アルコ−ル、例えば酢酸エチル等のエステル、または例えばテ
トラヒドロフラン等のエーテルであってもよい。
【００３２】 反応温度は、好ましくは１５℃から２５℃の範囲である。
【００３３】 上記方法により得られた式（Ｉ）で表される化合物は、サルメテロール合成に
おける中間体として有用である。
【００３４】 この発明の目的はまた、一般式（Ｉ）で表される化合物からの、サルメテロー
ルまたは医薬として容認されるその塩の製法にある。上記方法は、一般式（１３
）で表される有機金属化合物の反応を一般式（Ｉ）の化合物を用いて実施するこ
とに特徴がある：
【化１７】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、または、
これらは１，３−ジオキソラン型の環状アセタールを形成し、 Ｍはリチウム、マグネシウムまたは銅等の金属を含む基であり、好ましくはＭ
はＬｉ、ＭｇＢｒまたはＭｇＣｌであり； Ｒ1はＣＨＯであり、Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基である］。
【００３５】 好ましくは、Ｒ3およびＲ4は独立にメチル、エチルもしくはベンジルであるか
、またはこれらは２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンまたは２−メチル−１
，３−ジオキサン等の環状アセタールを形成する。
【００３６】 好ましくは、Ｒ2はtert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
エトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルである
。
【００３７】 この反応は、エーテル等の不活性溶媒好ましくはエチルエーテルまたはテトラ
ヒドロフラン中で、温度−４０℃から４０℃、一層好ましくは−４０℃から１０
℃の範囲で実施する。
【００３８】 式１３で表される有機金属化合物は、文献記載の方法に従って得られる［Effe
nberger, F. ; Jager, J., J. Org. Chem. (1977), 62, 3867-3873］。［Seebac
h, D., Neumann, H., Chem. Ber. (1974), 107, 874-853)］。
【００３９】 図式ＩＩに見られるように、化合物（Ｉ）と有機金属化合物１３との反応は、
さらなる加水分解後にアルコール１４を与え、次いで保護基Ｒ2、Ｒ3およびＲ4
を除去するとサルメテロールを与える。
【００４０】
【化１８】 （Ｒ1＝ＣＨＯ、 Ｒ2＝アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオ
キシカルボニル、またはアシル基）
【化１９】 サルメテロール ［式中、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこ
れらは２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンまたは２−メチル−１，３−ジオ
キサン等の１，３−ジオキサン型の環状アセタールを形成し； Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオ
キシカルボニルまたはアシル基である］。
【００４１】 アルコール１４の単離には、反応粗生成物の酸性媒体中での水処理が包含され
る。
【００４２】 上記定義の保護基Ｒ2、Ｒ3びＲ4を化合物（式１５）から取り除くと、サルメ
テロールを与える。この工程は１段または数段の工程で遂行できる。反応条件は
、異なった保護基の性質に依存し、かつ酸加水分解もしくは塩基加水分解により
実施でき、または従来型方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synth
esis”，2nd ed., John Wiley & Sons Ed., Inc. 1991 参照）に従った水素化分
解により実施できる。
【００４３】 サルメテロールは従来型手法により、医薬として容認される塩酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩またはキシナフォエート等の付加塩類へと転化できる。
【００４４】 （実施例） 実施例１： ４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ブチルベンゼン ５ｍｌ（３２．７５ｍｍｏｌ）の４−フエニルブタノールと１０．１ｍｌ（６
５．６６ｍｍｏｌ）の１，６−ジブロモヘキサンとの混合物中に３ｇ（１２１．
２ｍｍｏｌ）の粉末ＫＯＨおよび１．１１２ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）のテトラブ
チルアンモニウム水素硫酸塩を添加する。この懸濁物を室温で２０時間撹拌し、
濾過し、濾液を５０ｍｌのエチルエーテル中に溶解する。得られた溶液を水洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、エーテルを蒸発し、残渣を減圧下（０．１ｍｍＨｇ
）に蒸留し、出発材料混合物からなる１００℃までの第１留分および４−（６−
ブロモヘキシルオキシ）ブチルベンゼン（７．６０ｇ）（７４．４％）からなる
１５０℃における第２留分を採取する。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＨＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．３−２．０（ｍ，１２Ｈ）、２．
６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、３．４（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−
＋−ＣＨ2Ｂｒ）、７．１−７．４（ｍ，５Ｈ，−Ｃ6Ｈ5）。
【００４５】 実施例２： Ｎ−ジメトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシル
アミン・臭化水素酸 ８．７ｍｌ（７９．８５ｍｍｏｌ）のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタ
ールのトルエン（６０ｍｌ）還流溶液中に、１０ｇ（３１．９４ｍｍｏｌ）の４
−（６−ブロモヘキシルオキシ）ブチルベンゼンのトルエン（４０ｍｌ）溶液を
添加する。反応混合物を４時間還流下に保持し、減圧下にトルエンを蒸発し、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2の５０ｍｌをこれに加える。生成溶液を、２０ｍｌの水で希釈した４７
％ＨＢｒ溶液２０ｍｌと共に１５分環撹拌する。反応混合物を傾斜し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2相蒸発の結果として得られた粗生成物をエチルエーテルを用いて粉砕し、濾
過すると４．３１ｇ（３２．３％）のＮ−ジメトキシエチル−６−（４−フエニ
ルブトキシ）ヘキシルアミン・臭化水素酸が得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．３（ｍ，４Ｈ）、１．６（ｍ，６
Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ5）、３．０（
ｍ，４Ｈ，−ＣＨ 2−ＮＨ−ＣＨ 2 −）、３．４（Ｃ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2 −）、３．４５（ｓ，６Ｈ，２＊ＣＨ3）、４．９５（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＣ
Ｈ3）2）、７．１−７．３（ｍ，５Ｈ，−Ｃ6Ｈ5）。
【００４６】 実施例３： Ｎ−ベンジル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン・
臭化水素酸 ７．３４ｇ（２５．５３ｍｍｏｌ）の４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ブチ
ルベンゼンのおよびベンジルアミン１０．３ｍｌ（９４．３０ｍｍｏｌ）を含む
混合物を１２５℃で８時間加熱する。過剰ベンジルアミンを蒸留で除き、残渣を
３０ｍｌのメチルエチルケトン中に溶解する。５０℃に加熱した生成溶液中に、
水５０ｍｌ中の４７％ＨＢｒ溶液７．４３ｍｌを加え、１５分間撹拌して傾斜す
る。有機相を蒸発乾涸し、得られた残渣をエチルエーテルで粉砕し濾過すると、
５．９ｇ（５９．５％）のＮ−ベンジル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシ
ルアミン・臭化水素酸が得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２−２．０（ｍ，１２Ｈ）、２．
６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、２．８（ｍ，２Ｈ，−ＮＨ−ＣＨ 2−ＣＨ2
−）、３．３５（Ｃ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、４．０５（ｔ，２Ｈ，−
ＮＨ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、７．１−７．７（ｍ，１０Ｈ，２＊−Ｃ６Ｈ５）、９
．３５（ｓ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９３０、２８３０、２７８５、１４３０、１１０５
、７５０、６９０。
【００４７】 実施例４： ６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン ４．０２ｇ（１１．８６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−６−（４−フエニルブト
キシ）ヘキシルアミンのエタノール（４０ｍｌ）溶液を、０．４ｇの５％Ｐｄ／
Ｃを用いて室温、常圧で水素添加する。３００ｍｌの水素が吸収されたら、混合
物をデカライト上で濾過し、濾液を濃縮すると２．８９ｇ（９７．９ｇ）の６−
（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンが油状で得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．
６５（ｃ，４Ｈ，−ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ5＋−ＣＨ 2 −ＮＨ2）、３．４（Ｃ，４Ｈ，−
ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、７．１−７．４（ｍ，５Ｈ，−Ｃ6Ｈ5）。
【００４８】 実施例５： Ｎ−ベンジル−６−Ｎ−ジエトキシエチル−６−（４−フエニル
ブトキシ）−ヘキシルアミン ２５ｍｌのＤＭＦ中に５ｇ（１１．９０ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−６−（４
−フエニルブトキシ）ヘキサミン、１．８５ｍｌ（１１．９３ｍｍｏｌ）のブロ
モアセトアルデヒドジエチルアセタールおよび３．２９ｇ（２３．８４ｍｍｏｌ
）のＫ2ＣＯ3を添加する。この懸濁物を８０℃で２２時間加熱後、減圧下にＤＭ
Ｆを留去する。粗生成物中に３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を加え、混合物を３０ｍｌの
水で洗浄する。ＣＨ2Ｃｌ2を傾斜後、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾涸し、
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイー（濃度勾配ＣＨ2Ｃｌ2→ＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＡｃＯＥｔ９：１）により精製すると、２．２５ｇ（５１％）のＮ−ベン
ジル−Ｎ−ジエチルオキシ−エチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルア
ミンが油状で得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２（ｔ，６Ｈ，２＊−ＣＨ3）、
１．２−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．４５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、２
．６（ｍ，Ｈ，−ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2−）、３．３−３．７（ｍ，８Ｈ，−ＣＨ2
−Ｏ−ＣＨ2−＋２＊−ＣＨ 2 −ＣＨ3）、４．５５（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ（ＯＣＨ2 ＣＨ3）2、７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ，２＊−Ｃ6Ｈ5）。
【００４９】 実施例６： Ｎ−ジエトキシエチル−５−（４−フエニルブトキシ）ヘキシル
アミン ２．７７ｇ（１１．１２ｍｍｏｌ）の６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシル
アミンのＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液中に１．５４ｇ（１１．１６ｍｍｏｌ）のＫ2
ＣＯ3および１．６８ｇ（１１．１７ｍｍｏｌ）のブロモアセトアルデヒドジエ
チルアセタールを添加する。８０℃で２０時間、混合物を放置後、減圧下にＤＭ
Ｆを留去し、３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の粗生成物を３０ｍｌの水で洗浄する。Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾涸し、残渣をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフイー（濃度勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ１：１→ＡｃＯ
Ｅｔ）で精製すると、１．７５ｇ（４２．６％）のＮ−ジエトキシエチル−６−
（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンが油状で得られる。
【００５０】 別法として、２．３９ｇ（９０．３％）のＮ−ジエトキシエチル−６−（４−
フエニルブトキシ）ヘキシルアミンが、３．２４ｇ（７．５３ｍｍｏｌ）のＮ−
ベンゾイル−ジエトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン
と０．３２ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｌＥｔＯＨ中）との混合物の室温、常圧に
おける水素添加により得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２（ｔ，６Ｈ，２＊−ＣＨ3）、
１．２５−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．６（ｃ，２Ｈ，−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、２
．７（ｄ，１Ｈ，−ＮＨ2−）、３．４（ｃ，４Ｈ，２＊−ＯＣＨ 2−ＣＨ3）、
３．５−３．８（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3）、４．６（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ （ＯＣＨ2ＣＨ3）2）、７．１−７．３（ｍ，５Ｈ，−Ｃ6Ｈ5）。
【００５１】 実施例７： Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ジメトキシエチル−６−（
４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン ４．１５ｇ（９．９３ｍｍｏｌ）のＮ−ジメトキシエチル−６−（４−フエニ
ルブトキシ）ヘキシルアミン・臭化水素酸のアセトン（４０ｍｌ）溶液中に、１
．４ｍｌのトリエチルアミンおび２．４１ｇ（１０．７１ｍｍｏｌ）のＮ−（ベ
ンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを添加する。この混合物を室温
で２時間撹拌後、アセトンを蒸発し、４０ｍｌのエチルエーテルを加える。生成
混合物を４０ｍｌの水で３回洗浄する。分離後、エーテル層を無水Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥し、蒸発乾涸すると、４．４６ｇ（９５．３％）のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｎ−ジメトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミ
ンが油状で得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．
６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、３．２−３．５（ｍ，１４Ｈ，２＊ＣＨ3 ＋−ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2−＋−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、４．３−４．６（ｄｔ，１
Ｈ，−ＣＨ（ＯＣＨ3）2、５．１５（ｓ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、７．
１−７．４（ｍ，１０Ｈ，２＊Ｃ6Ｈ5）。
【００５２】 実施例８： Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ジエトキシエチル−６−（
フエニルブトキシ）ヘキシルアミン ２．３９（６．５５ｍｍｏｌ）のＮ−ジエトキシエチル−６−（４−フエニル
ブトキシ）ヘキシルアミンのアセトン（２５ｍｌ）溶液中に、１．５９ｇ（７．
０７ｍｍｏｌ）のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを加
える。混合物を室温で２時間撹拌後、アセトンを蒸発除去し、３０ｍｌの酢酸エ
チルを添加する。生成混合物を３０ｍｌの水で３回洗浄する。分離後、酢酸エチ
ル相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾涸すると、３．２８ｇ（９９％）のＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ジエトキシエチル−６−（フエニル−ブトキ
シ）ヘキシルアミンが油状で得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．１−１．８（ｍ，１８Ｈ）、２．
６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ5）、３．３−３．８（ｍ，１２Ｈ，２＊−Ｏ
−ＣＨ 2ＣＨ3＋ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2−＋−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、４．４−４．７
（ｄｔ，１Ｈ，−ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2）、５．１５（ｓ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ2 −Ｃ6Ｈ5）、７．１−７．４（ｍ，１ＯＨ，２＊−Ｃ6Ｈ5）。
【００５３】 実施例９： Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−オキソエチル）−６
−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン ３．８９ｇ（８．２６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ジメ
トキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンのアセトン（５０
ｍｌ）溶液中に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．７８６ｇ、４．１３
ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で４時間撹拌後、アセトンを蒸発し、粗生成
物を５０ｍｌのエチルエーテル中に溶解し、５０ｍｌの水で１回洗浄する。エー
テルを分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾涸し、得られる残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムリロマトグラフイー（濃度勾配ＣＨ2Ｃｌ2→ＣＨ2Ｃｌ2／Ａ
ｃｏＥｔ４：１）で精製すると、２．６６ｇ（７５．７％）のＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｎ−（２−オキソエチル）−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキ
シルアミンが油状で得られる。
【００５４】 別法として上記の方法に従って、１．６６ｇ（７２．３％）のＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｎ−（２−オキソエチル）−６−（４−フエニルブトキシ）ヘ
キシルアミンが、２．７０ｇ（５．４１ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｎ−ジエトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキルアミンから
得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．
６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、３．４（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−Ｎ＜，−Ｃ
Ｈ2−Ｏ−ＣＨ2−）、４．０（ｄ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、５．１５（
ｄ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨＯ）、７．１−７．４（ｍ，１ＯＨ，２＊−Ｃ6Ｈ5）
、９．６（ｄ，１Ｈ，−ＣＨＯ） 。
【００５５】 実施例１０： ２，２−ジメチル−６−ブロモベンゾ−１，３−ジオキサン ５．０ｇ（２４．６３ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−６−ヒドロキシベンジルアル
コールのアセトン（３０ｍｌ）溶液（０℃に冷却）中に、１．１５ｇ（８．６２
ｍｍｏｌ）のＡｌＣｌ3 のエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液を滴下する。生成混
合物を室温で１時間放置し、０℃に冷却した時点で、予め５℃に冷却した１０％
ＮａＯＨ水溶液５０ｍｌをこれに添加する。分離したエチルエーテル相を２０ｍ
ｌの水で２回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾燥させ、減圧下に蒸留
すると４．８５ｇ（８１％）の２，２−ジメチル−６−ブロモベンゾ−１，３−
ジオキサンが油状で得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．５（ｓ，６Ｈ，２＊ＣＨ3）、４
．８（ｓ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ2−）、６．７（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，２Ｈ）
、７．２５（ｄｄ，１Ｈ）。
【００５６】 実施例１１： Ｎ−［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオ
キシニ−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン ０．１６６ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）のＭｇのＴＨＦ（１ｍｌ）溶液中に、１．
５１ｇ（６．２１ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−６−ブロモベンゾ−１，３−
ジオキサンのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液および触媒量の１，２−ジブロモエタンを
含む溶液数滴を滴下する。反応開始時点で、残った２，２−ジメチル−６−ブロ
モベンゾ−１，３−ジオキン溶液を、温度４０℃に維持しながら添加する。添加
終了後（１５分）、反応物を４０℃でさらに３０分間放置する。次いで混合物を
−７℃に冷却し、２．６４ｇ（６．２１ｍｍｏｌ）のＮ−ベンゾイルオキシカル
ボニル−Ｎ−２−オキソエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン
のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を添加する。反応混合物を０℃で１時間放置し、反応混
合物の温度を室温まで高め、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液３０ｍｌを加え、混合物を１５
分間撹拌する。最後に３０ｍｌの酢酸エチルを加え、酢酸エチル相を分離し、こ
れを３０ｍｌの水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、得られる残渣をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフイー（勾配ＣＨ2Ｃｌ2→ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯ
Ａｃ ４：１）で精製すると、１．５０ｇ（４０．９％）のＮ−［２−（２，２
−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニ−６−イル）−２−ヒドロキシ
エチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキ
シルアミンが得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．４−１．８（ｍ，１８Ｈ）、２．
６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、３．１−３．６（ｍ，９Ｈ）、４．８（
ｍ３Ｈ，−ＣＨ（ＯＨ）−，−ＣＨ2−Ｏ−）、５．１５（ｓ，２Ｈ，−Ｏ−Ｃ
Ｈ 2−Ｃ6Ｈ5）、６．８（ｄ，１Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４３０，２９３０，２８６０，１６９５，１５００
，１２６５，１１２０。
【００５７】 実施例１２： Ｎ−［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオ
キシニ−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］−６−（４−フエニルブトキシ）
ヘキシルアミン ０．９ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のＮ−［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベン
ゾ［１，３］−ジオキシニ−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンを、０．１
ｇ５％Ｐｄ／Ｃのメタノール（３０ｍｌ）溶液を用いて常温常圧で水素添加する
。５０ｍｌの水素が吸収されたら、デカライト上で触媒を濾過し、濾液を濃縮・
乾燥すると、０．６９ｇ（９９％）のＮ−［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベ
ンゾ［１，３］ジオキシニ−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］−６−（４−
フエニルブトキシ）ヘキシルアミンが得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．３−２．０（ｍ，１２Ｈ）、１．
５５（ｓ，６Ｈ，２＊ＣＨ3）、２．６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、２．９
−３．２（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2−）、３．３５（ｃ，４Ｈ，−ＣＨ2
−Ｏ−ＣＨ2−），４．８（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−）、５．２５（ｄｄ，１Ｈ
，−ＣＨ（ＯＨ）−）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．１
−７．３（ｍ，６Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３５５，２９３０，２８５５，１６３０，１５９５
，１４９０，１２６０，１１２０。
【００５８】 実施例１３： ４−ヒドロキシ−ａｌ−［［［６−（４−フエニルブトキシ）
ヘキシル］アミノ］−メチル］−１，３−ベンゼンジメタノール ０．６ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［
１，３］ジオキシニ−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］−６−［４−フエニ
ルブトキシ）ヘキシルアミンの水／メタノール（１：１）混合溶液（２０ｍｌ）
中に、０．１５ｍｌ（１．７５ｍｍｏｌ）の３５％ＨＣｌを添加する。反応混合
物を室温で４８時間撹拌し、減圧下にメタノールを留去し、生成水性混合物を２
０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機相を２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液、さ
らに２０ｍｌの水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾涸すると、０．
２４ｇ（４３．９ｇ）の２−ヒドロキシメチル−４−｛１−ヒドロキシ−２−［
６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル｝フエノールが得られる
。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．
４−２．７（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2−＋−ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ5）、３．３−
３．５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、４．４−４．６（ｍ，３Ｈ，−Ｃ Ｈ 2 −ＯＨ＋−ＣＨ（ＯＨ）−）、５．１（ｓ，４Ｈ，３＊ＯＨ＋ＮＨ）、６．
７（ｄ，１Ｈ）、６．８−７．０（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，５Ｈ，−
Ｃ6Ｈ5）。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月１７日（２０００．４．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 新規６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体お
よびサルメテロールの製法
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ｒ1はＣＨＯまたはＣＨＯＲ3ＯＲ4であり、ここでＲ3およびＲ4は独立
にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、または、これらは５員もしくは６員の
環状アセタールを形成し； Ｒ2はＨ、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である］。
【化２】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこ
れらは１，３−ジオキソラン型の環状アセタールを形成し； Ｍは、リチウム、マグネシウムまたは銅から選択された金属を含む基であり； Ｒ1はＣＨＯであり、Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である］ 次いで加水分解して保護基の除去を行うことを特徴とする製法。
【化３】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこ
れらは５員もしくは６員の環状アセタールを形成し； Ｚ1およびＺ2は互いに異種であり、かつＬまたはＮＨＲ2と同じであり、Ｌは
塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオ
キシ等の脱離基であり；Ｒ2は水素またはベンジルである］、 一般式（Ｉ）で表される化合物を作る工程
【化４】 ［式中、Ｒ1はＣＨＯＲ3ＯＲ4であり、かつＲ3はＨまたはベンジルを示す］； （ｉｉ） Ｒ1がＣＨＯＲ3ＯＲ4であり、かつＲ2がアルキルオキシカルボ
ニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基
である場合の式（Ｉ）で表される化合物を作るために、必要に応じて有機または
無機塩基の存在下、温度０℃から５０℃の範囲で不活性溶媒中、適当な試薬を用
い、Ｒ2 がベンジルの場合には予め水素添加して、工程（ｉ）で得られた化合物
のアミノ基を保護する工程； （ｉｉｉ） Ｒ1がＣＨＯであり、かつＲ2がアルキルオキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である
場合の式（Ｉ）で表される化合物を作るために、アセタール基の加水分解、トラ
ンスアセタール化または水素化分解により、工程（ｉｉ）で得られた化合物を対
応のアルデヒドへと転化させる工程。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】 この発明は、一般式（Ｉ）にて表される新規６−（４−フエニルブトキシ）ヘ
キシルアミン誘導体、および、それらの製法に関するものである。この発明は、
上記新規誘導体からのサルメテロールの製法にも関する。
【０００２】 この新規６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体は、次の一般式
（Ｉ）により表される：
【化５】 ［式中、Ｒ1はＣＨＯまたはＣＨＯＲ3ＯＲ4であり、この場合、Ｒ3およびＲ4は
独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこれらは５員または６員の
環状アセタールを形成し； Ｒ2はＨ、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である］。 上記誘導体はサルメテロールの合成中間体として有用である。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】 （背景技術） サルメテロールは気管支拡張剤としての性質があるために、これを治療分野、
特に喘息の治療に使用することは既知である。サルメテロールの製法を記載した
幾つかの引用文が文献中に見いだされる。
【０００４】 フランス特許第 2545482 号公報は、次のサルメテロール製法を開示する： ・ 一般式２のアルキル化剤を用いた一般式１のアミンのアルキル化：
【化６】 ［式中、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ水素原子または保護基であり、Ｌは塩
素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキ
シとしての脱離基である］ および、最終的に存在する保護基のさらなる除去。
【０００５】 別法としてアミン１（Ｒ3＝Ｈ、または、反応条件下で水素へと転化し得る基
）を用いたアルデヒド３の還元アミノ化によってもアルキ化が実施できる。
【化７】 ・ 一般式４にて表される化合物の還元：
【化８】 ［式中、Ｒ5は水素原子または保護基であり、Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4の少
なくとも一つは還元可能基を示す］ および、最終的に存在する保護基のさらなる除去。
【０００６】 好適な還元可能基の例は次のようである： Ｘ：ＣＯＯＨまたはＣＯＣＲ7 （Ｒ7はＨ、アルキル、アリールまたはアラルキ
ル）、およびＣＨＯ。 Ｘ1：Ｃ＝Ｏ。 Ｘ2：ＣＨ2ＮＹ（Ｙは水素添加によりＨへと転化可能）、ＣＨ＝ＮおよびＣＯＮ
Ｈ。 Ｘ3：ＣＯ（ＣＨ2）5、ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）4、ＣＨ2ＣＨ＝（ＣＨ2）3、等。
Ｘ2−Ｘ3：ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ2）5。 Ｘ4：ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）2、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2、等。
【０００７】 ・ エポキシド５またはハロヒドリン６とアミン７との反応：
【化９】 ［式中、Ｙ1は水素、または、水素添加により水素へと転化可能な基である］ および、最終的に存在する保護基のさらなる除去。
【０００８】 一方、ＷＯ特許第 9824753号公報は、アミン１０の不斉合成、および、光学的
活性サルメテロール合成へのその応用を開示する。
【０００９】 アルデヒド８へのニトロメタンの不斉付加は光学的活性ニトロ誘導体９を与え
、これを還元するとアミン１０が生じる：
【化１０】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は適切な保護基を示す］。
【００１０】 しかし、従来の文献に記載のこれらの手法には、幾つかの欠点がある。上記出
発化合物は、高度に官能化された低分子量中間体であり、これらの化合物の調製
には、好ましからぬ副生物の形成および副生物による収率の低減に起因する、特
に工業的レベルでの極めて複雑な反応が包含される。
【００１１】 例えば、上記化合物１（ＧＢ特許第 1200886号公報）の製法中には多数の反応
が包含され、中でも臭素化反応およびクロロメチル化反応は、ジ臭素化誘導体お
よび異性体それぞれの形成可能性を伴う。
【００１２】 一方、ハロヒドリン６は安定性を欠く化合物であり、塩基性環境下でエポキシ
ド５へと転化する傾向があるため単離が困難である。エポキシドを調製する反応
はいずれも単純ではなく、エポキシド５の使用も、サルメテロールの調製がエポ
キシド開環により影響を受けるという追加的欠点を有し、副生物が多数得られる
のでこの反応は得策ではない（Randall らによる、Tetrahedron Latters, (1986
), 2451-2454）。
【００１３】 一方、ＥＳ−Ａ−2065269 号公報は、サルメテロールの製法に関する。この特
許出願は、サルメテロールを合成するための中間体にも関し、これら中間体の製
法にも関する。
【００１４】 しかしＥＳ−Ａ−2065269 号公報は、フエノール単位のブロモアセチル誘導体
とアミンとの間の炭素−窒素結合形成を包含する、サルメテロール合成法を記載
する（上記文献の Esquema３参照、”Ｃ9Ｏ3＋Ｃ16ＮＯ”）。このヒドロキシ基
は、存在するケトンの還元により得られるはずである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】 この発明は、サルメテロールの新規な製法における出発化合物として有用な新
規６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体を提供する。上記新規誘
導体は、加水分解またはアルコールもしくはアミンのアルキル化等の単純な反応
により、工業的に得られる化合物から容易に得られる。
【００１６】 （発明の具体的な説明） この発明は、一般式（Ｉ）にて表される新規６−（４−フエニルブトキシ）ヘ
キシルアミン誘導体に関する：
【化１１】 ［式中、Ｒ1はＣＨＯまたはＣＨＯＲ3ＯＲ4であり、ここでＲ3およびＲ4は独立
にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこれらは５員または６員の環状
アセタールを形成し； Ｒ2はＨ、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である］。
【００１７】 Ｒ1がＣＨＯである場合は、Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基であることが好まし
い。
【００１８】 好ましくはＲ2は tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまた
はエトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであ
り；Ｒ3およびＲ4は独立にメチル、エチル、ベンジルであるか、またはこれらは
１，２−ジオキソランもしくは１，３−ジオキサンを形成する。
【００１９】 上記６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体化合物の製法もまた
本発明の目的である。上記製法を、次の図式Ｉ中に略記する。
【化１２】 （Ｒ１＝ＣＨＯＲ３ＯＲ４、Ｒ２＝Ｈまたはベンジル）
【化１３】 （Ｒ１＝ＣＨＯＲ３ＯＲ４、 Ｒ２＝アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオ
キシカルボニル、またはアシル基）
【化１４】 （Ｒ１＝ＣＨＯ、 Ｒ２＝アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオ
キシカルボニル、またはアシル基） ［式中、Ｒ3およびＲ4は上記と同じ意味を有し； Ｚ1およびＺ2はそれぞれ異種であり、かつ、これらはＬまたはＮＨＲ2と同じで
あり、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンス
ルホニルオキシ等の脱離基好ましくは臭素であり；Ｒ 2はＨまたはベンジルであ
る］。
【００２０】 一般式（Ｉ）により表される上記６−（４−フエニルブトキシ）−ヘキシルア
ミン誘導体の製法は、次の工程に従って実施される： （ｉ） 有機塩基または無機塩基の存在下、温度２５℃から１１０℃好まし
くは８０℃から１００℃の不活性溶媒中での、式（１２）で表される化合物と式
（１１）で表される化合物との反応によるアミンアルキル化による一般式（Ｉ）
で表される化合物（この場合、Ｒ1はＣＨＯＲ3ＯＲ4であり、かつＲ2はＨまたは
ベンジルである）の取得工程：
【化１５】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、または、
これらは５員もしく６員の環状アセタールを形成し； Ｚ1およびＺ2はそれぞれ異種であり、かつ、これらはＬまたはＮＨＮＲ2と同
じであり、この場合のＬは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたは
ｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基であり；Ｒ2はＨまたはベンジルであ
る］
【化１６】 ［この場合、Ｒ1＝ＣＨＯＲ3ＯＲ4、Ｒ3＝Ｈまたはベンジルである］。
【００２１】 不活性溶媒は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、塩化メチレンまたはクロロ
ホルム等のハロゲン化溶媒、テトラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテ
ル、またはベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の芳香族炭化水素である。
【００２２】 有機塩基は、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン等
の３級アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン、またはピリジン等
の複素環式アミンである。無機塩基はカーボネートまたはバイカーボネートであ
る。 （ｉｉ） Ｒ2がベンジルである場合は水素添加に先立ち、工程（ｉ）で得
られた化合物（Ｉ）の適当な試薬を用いたアミノ基保護反応による、式（Ｉ）に
て表される化合物（Ｒ1はＣＨＯＲ3ＯＲ4、Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基）の取
得工程。
【００２３】 式（Ｉ）で表される化合物（Ｒ1がＣＨＯＲ3ＯＲ4、Ｒ2はアルキルオキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシ
ル基である）に関してＲ2、Ｒ3およびＲ4の選択は、Ｒ2に影響を与えずにＲ3お
よびＲ4の除去が可能であるように選択するべきである。
【００２４】 アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカ
ルボニル基を利用したアミノ基の保護反応は、式（Ｉ）で表される化合物［Ｒ1
はＣＨＯＲ3ＯＲ4、Ｒ2はＨである］と、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸t
ert-ブチルまたはクロロギ酸ベンジル等のクロロギ酸エステル；ジ−tert−ブチ
ルジカーボネートまたはジベンジルジカーボネート等のジカーボネート；または
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド等の特殊試薬との反応により
実施される。アシル基による保護反応は、酸クロリドまたは酸無水物等の従来型
試薬を用いて実施される。
【００２５】 この保護反応は温度０℃から５０℃の範囲で有機または無機塩基の存在下に不
活性溶媒中で遂行される。
【００２６】 不活性溶媒は、例えばアセトン等のケトン；塩化メチレンまたはクロロホルム
等のハロゲン化誘導体；エステル例えば酢酸エチル；エーテル例えばテトラヒド
ロフランもしくはジオキサン；またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒である。
【００２７】 この反応に用いる塩基は、工程（ｉ）に関して記載した場合の塩基と同一であ
ってもよい。
【００２８】 （ｉｉｉ） アセタール基の加水分解、トランスアセタール化または水素化
分解による、工程（ｉｉ）で得られた式（Ｉ）の化合物に対応するアルデヒドへ
の転化工程。手法の選択に際してはＲ2 基の相容性を考慮する。この種の転化に
より式（Ｉ）の化合物［Ｒ1 はＣＨＯ、Ｒ2 はアルキルオキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基である］
が得られる。
【００２９】 加水分解は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸または
トリフルオロ酢酸等の有機もしくは無機酸の存在下、かつ化学量論的量の水の存
在下、好ましくは温度１５℃から５０℃の範囲で有機溶媒中で実施する。
【００３０】 上記溶媒は、アセトン等のケトン、メタノール、エタノールまたはイソプロパ
ノール等のアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等のアミドである。
【００３１】 トランスアセタール化は、例えば同時に溶媒としても働くアセトン等のケトン
の存在下、およびメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素または
硫酸等の有機もしくは無機酸の存在下、好ましくは温度１５℃から５０℃の範囲
で遂行する。
【００３２】 水素化分解は、触媒の存在下、温度１０℃から５０℃の範囲で不活性溶媒中、
典型的脱ベンジル化条件下に実施する。触媒は炭素上に吸着させたパラジウムが
好ましい。
【００３３】 溶媒は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール
等のＣ1-4 脂肪族アルコ−ル、例えば酢酸エチル等のエステル、または例えばテ
トラヒドロフラン等のエーテルであってもよい。
【００３４】 反応温度は、好ましくは１５℃から２５℃の範囲である。
【００３５】 上記方法により得られた式（Ｉ）で表される化合物は、サルメテロール合成に
おける中間体として有用である。
【００３６】 この発明の目的はまた、一般式（Ｉ）で表される化合物からの、サルメテロー
ルまたは医薬として容認されるその塩の製法にある。上記方法は、一般式（１３
）で表される有機金属化合物の反応を一般式（Ｉ）の化合物を用いて実施するこ
とに特徴がある：
【化１７】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、または、
これらは１，３−ジオキソラン型の環状アセタールを形成し、 Ｍはリチウム、マグネシウムまたは銅等の金属を含む基であり、好ましくはＭ
はＬｉ、ＭｇＢｒまたはＭｇＣｌであり； Ｒ1はＣＨＯであり、Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルキルオキシカルボニル、またはアシル基である］。
【００３７】 好ましくは、Ｒ3およびＲ4は独立にメチル、エチルもしくはベンジルであるか
、またはこれらは２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンまたは２−メチル−１
，３−ジオキサン等の環状アセタールを形成する。
【００３８】 好ましくは、Ｒ2はtert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
エトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルである
。
【００３９】 この反応は、エーテル等の不活性溶媒好ましくはエチルエーテルまたはテトラ
ヒドロフラン中で、温度−４０℃から４０℃、一層好ましくは−４０℃から１０
℃の範囲で実施する。
【００４０】 式１３で表される有機金属化合物は、文献記載の方法に従って得られる［Effe
nberger, F. ; Jager, J., J. Org. Chem. (1977), 62, 3867-3873］。［Seebac
h, D., Neumann, H., Chem. Ber. (1974), 107, 874-853)］。
【００４１】 図式ＩＩに見られるように、化合物（Ｉ）と有機金属化合物１３との反応は、
さらなる加水分解後にアルコール１４を与え、次いで保護基Ｒ2、Ｒ3およびＲ4
を除去するとサルメテロールを与える。
【００４２】
【化１８】 （Ｒ１＝ＣＨＯ、 Ｒ２＝アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオ
キシカルボニル、またはアシル基）
【化１９】 サルメテロール ［式中、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこ
れらは２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンまたは２−メチル−１，３−ジオ
キサン等の１，３−ジオキサン型の環状アセタールを形成し； Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオ
キシカルボニルまたはアシル基である］。
【００４３】 アルコール１４の単離には、反応粗生成物の酸性媒体中での水処理が包含され
る。
【００４４】 上記定義の保護基Ｒ2、Ｒ3びＲ4を化合物（式１４）から取り除くと、サルメ
テロールを与える。この工程は１段または数段の工程で遂行できる。反応条件は
、異なった保護基の性質に依存し、かつ酸加水分解もしくは塩基加水分解により
実施でき、または従来型方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synth
esis”，2nd ed., John Wiley & Sons Ed., Inc. 1991 参照）に従った水素化分
解により実施できる。
【００４５】 サルメテロールは従来型手法により、薬理学的に容認される塩酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩またはキシナフォエート等の付加塩類へと転化できる。
【００４６】 （実施例） 実施例１： ４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ブチルベンゼン ５ｍｌ（３２．７５ｍｍｏｌ）の４−フエニルブタノールと１０．１ｍｌ（６
５．６６ｍｍｏｌ）の１，６−ジブロモヘキサンとの混合物中に３ｇ（１２１．
２ｍｍｏｌ）の粉末ＫＯＨおよび１．１１２ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）のテトラブ
チルアンモニウム水素硫酸塩を添加する。この懸濁物を室温で２０時間撹拌し、
濾過し、濾液を５０ｍｌのエチルエーテル中に溶解する。得られた溶液を水洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、エーテルを蒸発し、残渣を減圧下（０．１ｍｍＨ
ｇ）に蒸留し、出発材料混合物からなる１００℃までの第１留分および４−（６
−ブロモヘキシルオキシ）ブチルベンゼン（７．６０ｇ）（７４．４％）からな
る１５０℃における第２留分を採取する。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＨＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．３−２．０（ｍ，１２Ｈ）、２．
６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、３．４（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−
＋−ＣＨ2Ｂｒ）、７．１−７．４（ｍ，５Ｈ，−Ｃ6Ｈ5）。
【００４７】 実施例２： Ｎ−ジメトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシル
アミン・臭化水素酸 ８．７ｍｌ（７９．８５ｍｍｏｌ）のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタ
ールのトルエン（６０ｍｌ）還流溶液中に、１０ｇ（３１．９４ｍｍｏｌ）の４
−（６−ブロモヘキシルオキシ）ブチルベンゼンのトルエン（４０ｍｌ）溶液を
添加する。反応混合物を４時間還流下に保持し、減圧下にトルエンを蒸発し、Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 の５０ｍｌをこれに加える。生成溶液を、２０ｍｌの水で希釈した４
７％ＨＢｒ溶液２０ｍｌと共に１５分環撹拌する。反応混合物を傾斜し、ＣＨ2
Ｃｌ2 相蒸発の結果として得られた粗生成物をエチルエーテルを用いて粉砕し、
濾過すると４．３１ｇ（３２．３％）のＮ−ジメトキシエチル−６−（４−フエ
ニルブトキシ）ヘキシルアミン・臭化水素酸が得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．３（ｍ，４Ｈ）、１．６（ｍ，６
Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ5）、３．０（
ｍ，４Ｈ，−ＣＨ 2−ＮＨ−ＣＨ 2 −）、３．４（Ｃ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2 −）、３．４５（ｓ，６Ｈ，２＊ＣＨ3）、４．９５（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＣ
Ｈ3）2）、７．１−７．３（ｍ，５Ｈ，−Ｃ6Ｈ5）。
【００４８】 実施例３： Ｎ−ベンジル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン・
臭化水素酸 ７．３４ｇ（２５．５３ｍｍｏｌ）の４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ブチ
ルベンゼンのおよびベンジルアミン１０．３ｍｌ（９４．３０ｍｍｏｌ）を含む
混合物を１２５℃で８時間加熱する。過剰ベンジルアミンを蒸留で除き、残渣を
３０ｍｌのメチルエチルケトン中に溶解する。５０℃に加熱した生成溶液中に、
水５０ｍｌ中の４７％ＨＢｒ溶液７．４３ｍｌを加え、１５分間撹拌して傾斜す
る。有機相を蒸発乾涸し、得られた残渣をエチルエーテルで粉砕し濾過すると、
５．９ｇ（５９．５％）のＮ−ベンジル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシ
ルアミン・臭化水素酸が得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２−２．０（ｍ，１２Ｈ）、２．
６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、２．８（ｍ，２Ｈ，−ＮＨ−ＣＨ 2−ＣＨ2
−）、３．３５（Ｃ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、４．０５（ｔ，２Ｈ，−
ＮＨ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、７．１−７．７（ｍ，１０Ｈ，２＊−Ｃ６Ｈ５）、９
．３５（ｓ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９３０、２８３０、２７８５、１４３０、１１０５
、７５０、６９０。
【００４９】 実施例４： ６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン ４．０２ｇ（１１．８６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−６−（４−フエニルブト
キシ）ヘキシルアミンのエタノール（４０ｍｌ）溶液を、０．４ｇの５％Ｐｄ／
Ｃを用いて室温、常圧で水素添加する。３００ｍｌの水素が吸収されたら、混合
物をデカライト上で濾過し、濾液を濃縮すると２．８９ｇ（９７．９ｇ）の６−
（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンが油状で得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．
６５（ｃ，４Ｈ，−ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ5＋−ＣＨ 2 −ＮＨ2）、３．４（Ｃ，４Ｈ，−
ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、７．１−７．４（ｍ，５Ｈ，−Ｃ6Ｈ5）。
【００５０】 実施例５： Ｎ−ベンジル−６−Ｎ−ジエトキシエチル−６−（４−フエニル
ブトキシ）−ヘキシルアミン ２５ｍｌのＤＭＦ中に５ｇ（１１．９０ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−６−（４
−フエニルブトキシ）ヘキサミン、１．８５ｍｌ（１１．９３ｍｍｏｌ）のブロ
モアセトアルデヒドジエチルアセタールおよび３．２９ｇ（２３．８４ｍｍｏｌ
）のＫ2ＣＯ3を添加する。この懸濁物を８０℃で２２時間加熱後、減圧下にＤＭ
Ｆを留去する。粗生成物中に３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を加え、混合物を３０ｍｌの
水で洗浄する。ＣＨ2Ｃｌ2を傾斜後、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾涸し、
シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイー（濃度勾配ＣＨ2Ｃｌ2→ＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＡｃＯＥｔ９：１）により精製すると、２．２５ｇ（５１％）のＮ−ベン
ジル−Ｎ−ジエチルオキシ−エチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルア
ミンが油状で得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２（ｔ，６Ｈ，２＊−ＣＨ3）、
１．２−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．４５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、２
．６（ｍ，Ｈ，−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ2−）、３．３−３．７（ｍ，８Ｈ，−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2−＋２＊−ＣＨ 2 −ＣＨ3）、４．５５（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ（ＯＣＨ2 ＣＨ3）2、７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ，２＊−Ｃ6Ｈ5）。
【００５１】 実施例６： Ｎ−ジエトキシエチル−５−（４−フエニルブトキシ）ヘキシル
アミン ２．７７ｇ（１１．１２ｍｍｏｌ）の６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシル
アミンのＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液中に１．５４ｇ（１１．１６ｍｍｏｌ）のＫ2
ＣＯ3および１．６８ｇ（１１．１７ｍｍｏｌ）のブロモアセトアルデヒドジエ
チルアセタールを添加する。８０℃で２０時間、混合物を放置後、減圧下にＤＭ
Ｆを留去し、３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の粗生成物を３０ｍｌの水で洗浄する。Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾涸し、残渣をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフイー（濃度勾配ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ１：１→ＡｃＯ
Ｅｔ）で精製すると、１．７５ｇ（４２．６％）のＮ−ジエトキシエチル−６−
（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンが油状で得られる。
【００５２】 別法として、２．３９ｇ（９０．３％）のＮ−ジエトキシエチル−６−（４−
フエニルブトキシ）ヘキシルアミンが、３．２４ｇ（７．５３ｍｍｏｌ）のＮ−
ベンゾイル−ジエトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン
と０．３２ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｌＥｔＯＨ中）との混合物の室温、常圧に
おける水素添加により得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２（ｔ，６Ｈ，２＊−ＣＨ3）、
１．２５−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．６（ｃ，２Ｈ，−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、２
．７（ｄ，１Ｈ，−ＮＨ2−）、３．４（ｃ，４Ｈ，２＊−ＯＣＨ 2−ＣＨ3）、
３．５−３．８（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3）、４．６（ｔ，１Ｈ，−ＣＨ ＯＣＨ2ＣＨ3）2）、７．１−７．３（ｍ，５Ｈ，−Ｃ6Ｈ5）。
【００５３】 実施例７： Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ジメトキシエチル−６−（
４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン ４．１５ｇ（９．９３ｍｍｏｌ）のＮ−ジメトキシエチル−６−（４−フエニ
ルブトキシ）ヘキシルアミン・臭化水素酸のアセトン（４０ｍｌ）溶液中に、１
．４ｍｌのトリエチルアミンおび２．４１ｇ（１０．７１ｍｍｏｌ）のＮ−（ベ
ンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを添加する。この混合物を室温
で２時間撹拌後、アセトンを蒸発し、４０ｍｌのエチルエーテルを加える。生成
混合物を４０ｍｌの水で３回洗浄する。分離後、エーテル層を無水Ｎａ2ＳＯ4
上で乾燥し、蒸発乾涸すると、４．４６ｇ（９５．３％）のＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−ジメトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルア
ミンが油状で得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．
６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、３．２−３．５（ｍ，１４Ｈ，２＊ＣＨ3 ＋−ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2−＋−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、４．３−４．６（ｄｔ，１
Ｈ，−ＣＨ（ＯＣＨ3）2、５．１５（ｓ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、７．
１−７．４（ｍ，１０Ｈ，２＊Ｃ6Ｈ5）。
【００５４】 実施例８： Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ジエトキシエチル−６−（
フエニルブトキシ）ヘキシルアミン ２．３９（６．５５ｍｍｏｌ）のＮ−ジエトキシエチル−６−（４−フエニル
ブトキシ）ヘキシルアミンのアセトン（２５ｍｌ）溶液中に、１．５９ｇ（７．
０７ｍｍｏｌ）のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを加
える。混合物を室温で２時間撹拌後、アセトンを蒸発除去し、３０ｍｌの酢酸エ
チルを添加する。生成混合物を３０ｍｌの水で３回洗浄する。分離後、酢酸エチ
ル相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾涸すると、３．２８ｇ（９９％）のＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ジエトキシエチル−６−（フエニル−ブトキ
シ）ヘキシルアミンが油状で得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．１−１．８（ｍ，１８Ｈ）、２．
６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ5）、３．３−３．８（ｍ，１２Ｈ，２＊−Ｏ
−ＣＨ 2ＣＨ3＋−ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2−＋−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、４．４−４．
７（ｄｔ，１Ｈ，−ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2）、５．１５（ｓ，２Ｈ，−Ｏ−Ｃ
Ｈ2−Ｃ6Ｈ5）、７．１−７．４（ｍ，１ＯＨ，２＊−Ｃ6Ｈ5）。
【００５５】 実施例９： Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−オキソエチル）−６
−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン ３．８９ｇ（８．２６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ジメ
トキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンのアセトン（５０
ｍｌ）溶液中に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．７８６ｇ、４．１３
ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で４時間撹拌後、アセトンを蒸発し、粗生成
物を５０ｍｌのエチルエーテル中に溶解し、５０ｍｌの水で１回洗浄する。エー
テルを分離し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、蒸発乾涸し、得られる残渣をシリ
カゲルを用いたカラムリロマトグラフイー（濃度勾配ＣＨ2Ｃｌ2→ＣＨ2Ｃｌ2／
ＡｃｏＥｔ４：１）で精製すると、２．６６ｇ（７５．７％）のＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｎ−（２−オキソエチル）−６−（４−フエニルブトキシ）ヘ
キシルアミンが油状で得られる。
【００５６】 別法として上記の方法に従って、１．６６ｇ（７２．３％）のＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｎ−（２−オキソエチル）−６−（４−フエニルブトキシ）ヘ
キシルアミンが、２．７０ｇ（５．４１ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｎ−ジエトキシエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキルアミンから
得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．
６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、３．４（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ２−Ｎ＜，−
ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ2−）、４．０（ｄ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、５．１５
（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨＯ）、７．１−７．４（ｍ，１ＯＨ，２＊−Ｃ6Ｈ5
）、９．６（ｄ，１Ｈ，−ＣＨＯ）。
【００５７】 実施例１０： ２，２−ジメチル−６−ブロモベンゾ−１，３−ジオキサン ５．０ｇ（２４．６３ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−６−ヒドロキシベンジルアル
コールのアセトン（３０ｍｌ）溶液（０℃に冷却）中に、１．１５ｇ（８．６２
ｍｍｏｌ）のＡｌＣｌ3のエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液を滴下する。生成混
合物を室温で１時間放置し、０℃に冷却した時点で、予め５℃に冷却した１０％
ＮａＯＨ水溶液５０ｍｌをこれに添加する。分離したエチルエーテル相を２０ｍ
ｌの水で２回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾燥させ、減圧下に蒸留
すると４．８５ｇ（８１％）の２，２−ジメチル−６−ブロモベンゾ−１，３−
ジオキサンが油状で得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．５（ｓ，６Ｈ，２＊ＣＨ3）、４
．８（ｓ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ2−）、６．７（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，２Ｈ）
、７．２５（ｄｄ，１Ｈ）。
【００５８】 実施例１１： Ｎ−［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオ
キシニ−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン ０．１６６ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）のＭｇのＴＨＦ（１ｍｌ）溶液中に、１．
５１ｇ（６．２１ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−６−ブロモベンゾ−１，３−
ジオキサンのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液および触媒量の１，２−ジブロモエタンを
含む溶液数滴を滴下する。反応開始時点で、残った２，２−ジメチル−６−ブロ
モベンゾ−１，３−ジオキン溶液を、温度４０℃に維持しながら添加する。添加
終了後（１５分）、反応物を４０℃でさらに３０分間放置する。次いで混合物を
−７℃に冷却し、２．６４ｇ（６．２１ｍｍｏｌ）のＮ−ベンゾイルオキシカル
ボニル−Ｎ−２−オキソエチル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン
のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を添加する。反応混合物を０℃で１時間放置し、反応混
合物の温度を室温まで高め、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液３０ｍｌを加え、混合物を１５
分間撹拌する。最後に３０ｍｌの酢酸エチルを加え、酢酸エチル相を分離し、こ
れを３０ｍｌの水で洗浄し、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、得られる残渣をシリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフイー（勾配ＣＨ2Ｃｌ2→ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ
ＯＡｃ４：１）で精製すると、１．５０ｇ（４０．９％）のＮ−［２−（２，２
−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニ−６−イル）−２−ヒドロキシ
エチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキ
シルアミンが得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．４−１．８（ｍ，１８Ｈ）、２．
６５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、３．１−３．６（ｍ，９Ｈ）、４．８（
ｍ３Ｈ，−ＣＨ（ＯＨ）−，−ＣＨ2−Ｏ−）、５．１５（ｓ，２Ｈ，−Ｏ−Ｃ
Ｈ 2−Ｃ6Ｈ5）、６．８（ｄ，１Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，１２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４３０，２９３０，２８６０，１６９５，１５００
，１２６５，１１２０。
【００５９】 実施例１２： Ｎ−［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオ
キシニ−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］−６−（４−フエニルブトキシ）
ヘキシルアミン ０．９ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のＮ−［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベン
ゾ［１，３］−ジオキシニ−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミンを、０．１
ｇ５％Ｐｄ／Ｃのメタノール（３０ｍｌ）溶液を用いて常温常圧で水素添加する
。５０ｍｌの水素が吸収されたら、デカライト上で触媒を濾過し、濾液を濃縮・
乾燥すると、０．６９ｇ（９９％）のＮ−［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベ
ンゾ［１，３］ジオキシニ−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］−６−（４−
フエニルブトキシ）ヘキシルアミンが得られる。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．３−２．０（ｍ，１２Ｈ）、１．
５５（ｓ，６Ｈ，２＊ＣＨ3）、２．６（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ 2−Ｃ6Ｈ5）、２．９
−３．２（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2−）、３．３５（ｃ，４Ｈ，−ＣＨ2
−Ｏ−ＣＨ2−），４．８（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−）、５．２５（ｄｄ，１Ｈ
，−ＣＨ（ＯＨ）−）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．１
−７．３（ｍ，６Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３５５，２９３０，２８５５，１６３０，１５９５
，１４９０，１２６０，１１２０。
【００６０】 実施例１３： ４−ヒドロキシ−α１−［［［６−（４−フエニルブトキシ）
ヘキシル］アミノ］−メチル］−１，３−ベンゼンジメタノール ０．６ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の［２−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［
１，３］ジオキシニ−６−イル）−２−ヒドロキシエチル］−６−［４−フエニ
ルブトキシ）ヘキシルアミンの水／メタノール（１：１）混合溶液（２０ｍｌ）
中に、０．１５ｍｌ（１．７５ｍｍｏｌ）の３５％ＨＣｌを添加する。反応混合
物を室温で４８時間撹拌し、減圧下にメタノールを留去し、生成水性混合物を２
０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機相を２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液、さ
らに２０ｍｌの水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発乾涸すると、０．
２４ｇ（４３．９ｇ）の２−ヒドロキシメチル−４−｛１−ヒドロキシ−２−［
６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル｝フエノールが得られる
。 ＲＭＮ1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．２−１．８（ｍ，１２Ｈ）、２．
４−２．７（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−Ｎ−ＣＨ2−＋−ＣＨ 2 −Ｃ6Ｈ5）、３．３−
３．５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、４．４−４．６（ｍ，３Ｈ，−Ｃ Ｈ 2 −ＯＨ＋−ＣＨ（ＯＨ）−）、５．１（ｓ，４Ｈ，３＊ＯＨ＋ＮＨ）、６．
７（ｄ，１Ｈ）、６．８−７．０（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，５Ｈ，−
Ｃ6Ｈ5）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 271/18 Ｃ０７Ｃ 271/18 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 319/08 Ｃ０７Ｄ 319/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フランシスコ、マルキラス、オロンドリス スペイン国バルセロナ、マリア、オーキシ リアドーラ、19 Ｆターム(参考） 4C022 HA02 4H006 AA00 AA01 AB84 AC45 AC52 BA52 BA66 BC10 RA06 RB18 4H039 CA60 CA62 CA71 CE20 CE40 CF30

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）で表される６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘導体
    ： 【化１】 ［式中、Ｒ1はＣＨＯまたはＣＨＯＲ3ＯＲ4であり、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6 アルキル、アラルキルであるか、または、これらは５員もしくは６員の環状アセ
    タールを形成し； Ｒ2はＨ、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
    ニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である］。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がＣＨＯに等しく、Ｒ2がアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカル
    ボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基であることを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3およびＲ4が独立にメチル、エチル、ベンジルであるか、またはこれらが１
    ，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキサンのいずれかを形成することを特
    徴とする、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が、tert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカ
    ルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであることを特徴
    とする、請求項１または２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 サルメテロールまたは医薬として容認されるその塩の製法であって、一般式（
    Ｉ）で表される合成中間体と一般式１３で表される化合物との反応を、低温にお
    いて不活性溶媒中で実施し： 【化２】 ［式中、Ｒ１およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこ
    れらは１，３−ジオキソラン型環状アセタールを形成し； Ｍは、リチウム、マグネシウムまたは銅から選択された金属を含む基であり； Ｒ1はＣＨＯであり、Ｒ2はアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
    ニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である］ 次いで加水分解して保護基の除去を行うことを特徴とする製法。
  6. 【請求項６】 上記不活性溶媒がエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエーテルであ
    ることを特徴とする、請求項５に記載の製法。
  7. 【請求項７】 上記反応を、温度−４０℃から40℃、好ましくは−４０℃から１０℃の範囲で
    実施することを特徴とする、請求項５に記載の製法。
  8. 【請求項８】 Ｒ3およびＲ4が、独立にメチル、エチル、ベンジル、２，２−ジメチル−１，
    ３−ジオキサンまたは２−メチル−１，３−ジオキサンであることを特徴とする
    、請求項５に記載の製法。
  9. 【請求項９】 Ｍが、Ｌｉ、ＭｇＢｒまたはＭｇＣｌであることを特徴とする、請求項５に記
    載の製法。
  10. 【請求項１０】 次の工程が遂行されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記
    載の一般式（Ｉ）にて表される６−（４−フエニルブトキシ）ヘキシルアミン誘
    導体化合物の製法： （ｉ） 式（１１）の化合物を、有機または無機塩基の存在下、温度２５
    ℃から１１０℃の範囲で不活性溶媒中で式（１２）の化合物と反応させて、 【化３】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は独立にＣ1-6アルキル、アラルキルであるか、またはこ
    れらは５員もしくは６員の環状アセタールを形成し； Ｚ1およびＺ2は互いに異種であり、かつ、これらはＬまたはＮＨＲ2と同じで
    あり、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンス
    ルホニルオキシ等の脱離基であり；Ｒ2 は水素またはベンジルである］一般式（
    Ｉ）で表される化合物を作る工程； 【化４】 ［式中、Ｒ1はＣＨＯＲ3ＯＲ4、Ｒ3はＨまたはベンジルを示す］ （ｉｉ） Ｒ1がＣＨＯＲ3ＯＲ4、かつＲ2がアルキルオキシカルボニル、
    アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である
    場合の式（Ｉ）で表される化合物を作るために、任意に有機または無機塩基の存
    在下、温度０℃から５０℃の範囲で不活性溶媒中、適当な試薬を用い、Ｒ2がベ
    ンジルの場合には予め水素添加して、工程（ｉ）で得られた化合物のアミノ基を
    保護する工程； （ｉｉｉ） Ｒ1がＣＨＯであり、かつＲ2がアルキルオキシカルボニル、
    アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはアシル基である
    場合の式（Ｉ）で表される化合物を作るために、アセタール基の加水分解、トラ
    ンスアセタール化または水素化分解により、工程（ｉｉ）で得られた化合物を対
    応アルデヒドへと転化させる工程。
  11. 【請求項１１】 工程（ｉ）における不活性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
    ルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の高沸点非プロトン溶媒、または塩
    化メチレンもしくはクロロホルム等のハロゲン化溶媒、、またはテトラヒドロフ
    ランもしくはジオキサン等のエーテル、またはベンゼン、トルエンもしくはキシ
    レン等の芳香族炭化水素から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の
    製法。
  12. 【請求項１２】 工程（ｉ）および（ｉｉ）における有機塩基が、トリエチルアミンもしくはジ
    イソプロピルアミン等の３級アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミ
    ン、またはピリジン等の複素環式アミン、またはカーボネートもしくはバイカー
    ボネートから選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の製法。
  13. 【請求項１３】 工程（ｉｉ）における上記試薬が、クロロギ酸エチル、クロロギ酸tert.-ブチ
    ルもしくはクロロギ酸ベンジル等のクロロギ酸エステル；ジ−tert.-ブチルジカ
    ーボネートもしくはジベンジルジカーボネート等のジ炭酸エステル；またはＮ−
    （ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド等の特殊試薬；または酸ク
    ロリドもしくは酸無水物から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の
    製法。
  14. 【請求項１４】 工程（ｉｉ）における不活性溶媒が、アセトン等のケトン；塩化メチレンもし
    くはクロロホルム等のハロゲン化誘導体、酢酸エチル等のエステル、テトラドロ
    フランもしくはジオキサン等のエーテル、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
    もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の高沸点溶媒から選択されることを特
    徴とする、請求項１０に記載の製法。
  15. 【請求項１５】 工程（ｉｉｉ）における加水分解反応が、少なくとも化学量論的量の水、有機
    もしくは無機酸の存在下、有機溶媒中で実施されることを特徴とする、請求項１
    ０に記載の製法。
  16. 【請求項１６】 工程（ｉｉｉ）におけるトランスアセタール化反応が、ケトンおよび有機酸も
    しくは無機酸の存在下に実施されることを特徴とする、請求項１０に記載の製法
    。
  17. 【請求項１７】 反応が、温度１５℃から５０℃の範囲で、塩化水素酸、硫酸、メタンスルホン
    酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸の存在下に遂行されること
    を特徴とする、請求項１５または１６に記載の製法。
  18. 【請求項１８】 工程（ｉｉｉ）における水素化分解反応が、温度１０℃から５０℃の範囲で不
    活性溶媒中、触媒の存在下に実施されることを特徴とする、請求項１０に記載の
    製法。
  19. 【請求項１９】 触媒がパラジウムであることを特徴とする、請求項１８に記載の製法。
  20. 【請求項２０】 溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノール等の
    Ｃ1-4脂肪族アルコール、酢酸エチル等のエステル、またはテトラヒドロフラン
    等のエーテルから選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の製法。
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