JP2002522419A - （ｒ）−（＋）−ｎ−［［３−［１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］プロプ−１−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル］−ｎ−メチルアセトアミド（オサネタント）の結晶フォームおよびそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［［３−［１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル） ピペリジン−３−イル］ プロプ−１−イル］−４−フェニル ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル アセトアミド（オサネタント）の結晶フォームＩおよびＩＩの製造法ならびにオサネタントの該結晶フォームＩおよびＩＩに関する。結晶化されるオサネタントは、そのベンゼンスルホン酸塩から製造されるのが好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 この発明は、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［［３−［１−ベンゾイル−３−（３，４
−ジクロロフェニル） ピペリジン−３−イル］プロプ−１−イル］−４−フェ
ニル ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル アセトアミドの２つの異なる結晶
フォームとそれらの製造法に関する。以下、その国際的一般名「オサネタント（
Ｏｓａｎｅｔａｎｔ）」で表される物質（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［［３−［１−ベ
ンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル） ピペリジン−３−イル］ プロ
プ−１−イル］−４−フェニル ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル アセト
アミドは、文献中で記載されたＮＫ−３レセプターへ相補的な最初の分子であり
、その製造は、特に塩酸塩の形態において、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−６７３
９２８号に説明されている。

【０００２】 その資料によると、オサネタントは、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル ピペ
リジン−４−イル）アセトアミドを１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロプ−１−イル）−ピペリジンと反
応させ、得られたオサネタントをその塩酸塩へ変換させることにより製造される
。オサネタントの塩酸塩は、非晶質固体の形態で単離され、精製が困難であるこ
とが見出された。この物質は、先の合成段階から生じる不純物を含んでいる。

【０００３】 純粋な形態のオサネタントを得るために、塩基オサネタントから出発して分取
用クロマトグラフィーを用いることが可能である。

【０００４】 オサネタントをベンゼンスルホン酸塩の形、例えば、そのベンゼンスルホン酸
塩の４−メチル−２−ペンタノンとの溶媒和物の形態で単離することにより、非
常に純粋な生成物を得、容易に化学的に純粋なオサネタントを生じることも見出
された。

【０００５】 適当な方法でオサネタントを結晶化させることにより、２つの異なる結晶フォ
ームが得られることも見出された。原料のオサネタントは、化学的に純粋である
ことが好ましく、これはオサネタントが２０％未満、好ましくは１０％未満の不
純物を含有することを意味する。

【０００６】 より詳細には、 ｉ） オサネタントを、エタノール／水混合物から、またはイソプロパノールか
ら結晶化させて結晶フォームＩを得ること； ｉｉ） オサネタントを、エタノール／イソプロピルエーテル／水混合物から結
晶化させて結晶フォームＩＩを得ること を特徴とするオサネタントを結晶化する方法が見出された。

【０００７】 本発明に従えば、結晶化されるオサネタントは、そのベンゼンスルホン酸塩を
中和することにより製造されるのが好ましい。

【０００８】 従って、その観点の一つによると、本発明は、オサネタントのベンゼンスルホ
ン酸塩が製造され、その後塩基で中和されることを特徴とするオサネタントの製
造法に関する。

【０００９】 オサネタントのベンゼンスルホン酸塩は、オサネタントの塩から得ることがで
きる。従って、本発明の方法に従えば ａ） オサネタントの塩を塩基で中和し、そのようにして得たオサネタントの溶
液をベンゼンスルホン酸で処理し； ｂ） そのようにして得たオサネタントのベンゼンスルホン酸塩を塩基で中和す
る。

【００１０】 この方法は、特にオサネタント塩酸塩から純粋なオサネタントを製造するのに
適用される。従って、本発明の方法の特定な観点に従えば、 ａ） オサネタント塩酸塩を塩基で中和し、続いてそのようにして得たオサネタ
ントの溶液をベンゼンスルホン酸で処理し；かつ ｂ） ベンゼンスルホン酸塩を塩基で中和し； 次いでこのようにして得られた純粋なオサネタントを単離する。

【００１１】 工程（ａ）において、オサネタント塩酸塩を溶媒、好ましくは４−メチル−２
−ペンタノンの存在下、水中のナトリウム、カリウムまたはアンモニアのような
塩基で処理し、その後、オサネタントをこのようにして得られたオサネタント溶
液をベンゼンスルホン酸で処理することにより、非常に純粋な生成物を与え、ベ
ンゼンスルホン酸塩の形態で単離することが有利である。塩化は一般に溶媒和物
を与える傾向のある４−メチル−２−ペンタノン中で行われ、オサネタントベン
ゼンスルホン酸塩は、４−メチル−２−ペンタノン、好ましくは０．２５モルで
の、との溶媒和物の形態になりうる。収率は、実際上定量的であり、通常９４％
を超える。

【００１２】 工程（ｂ）におけるオサネタントベンゼンスルホン酸塩−または工程（ａ）に
おいて４−メチル−２−ペンタノンを溶媒として用いる場合における４−メチル
−２−ペンタノンとの溶媒和物−は、水酸化ナトリウムもしくはカリウムまたは
水酸化アンモニウムのような塩基で中和し、オサネタントは一般にアルコール、
好ましくはエタノールまたはイソプロパノール中、可能ならば、他の溶媒と混合
されて、その溶液からオサネタントが結晶化して単離される。

【００１３】 工程（ｂ）におけるの中和は、水と混合した、ジクロロメタン、１，２−ジク
ロロエタンまたは１，１，１−トリクロロエタンのようなハロゲン化溶媒中、通
常行われる。中和はまた、結晶フォームＩのオサネタントを直接得るようにエタ
ノール／水混合物中でも行うことができる。

【００１４】 別の観点に従うと、本発明は、 − 水をオサネタントのエタノール溶液に加え、その後、溶媒の還流温度より低
いかまたは等しい温度、好ましくは６０〜７５℃に加熱し、次いで冷却を行って
結晶フォームＩのオサネタントを得るか； − または、オサネタントの溶液をイソプロパノール中、溶媒の還流温度より低
いかまたは等しい温度、好ましくは６０〜７５℃に加熱し、次いで冷却して結晶
フォームＩのオサネタントを得るか； − または、イソプロピルエーテルおよび水をオサネタントのエタノール溶液に
加え、それを加熱し、好ましくは溶媒還流下に加熱し、次いで冷却して結晶フォ
ームＩＩのオサネタントを得る ことを特徴とするオサネタントを結晶化する方法に関する。

【００１５】 この発明の結晶化方法では、いずれの方法で得られた純粋なオサネタントを用
いることが可能である。上記の製造方法により製造されたオサネタントを用いる
のが有利である。

【００１６】 従って例えば、上記方法の工程（ｂ）によるオサネタントのベンゼンスルホン
酸塩の中和が完了してから、オサネタントはエタノールまたはイソプロパノール
に溶解でき、その結晶フォームＩまたはその結晶フォームＩＩで単離することが
できる。

【００１７】 本発明の結晶化方法の異なった適用に従えば、水をオサネタントを含むエタノ
ール溶液に、例えば４０％の水と６０％のエタノールの割合で加えて、次いで６
０〜７５℃に加熱し、激しく攪拌しながら２０〜２５℃に冷却させて結晶フォー
ムＩを単離することが可能である。オサネタント結晶フォームＩは結晶化し、オ
サネタントの結晶フォームＩの結晶種を入れることにより結晶化を加速させるこ
とができることが有利である；温度はその後４５〜５０℃に上昇させ、０℃にゆ
っくり冷却し、この温度を結晶化が完了するまで維持する。オサネタントの結晶
フォームＩは、その後ろ過し、洗浄し乾燥して単離される。

【００１８】 別の方法によれば、結晶フォームＩを単離するために、水をオサネタントを含
むエタノール溶液に加え、６０〜７５℃に加熱し、激しく攪拌しながらゆっくり
約４０℃の温度まで冷却し；媒体にオサネタントの結晶フォームＩの結晶種を入
れ、ゆっくり２０〜２５℃に冷却を続け、２、３時間この温度を維持する；次い
で、生成したオサネタントの懸濁液をゆっくり４５〜５０℃まで再加熱し、この
温度を２，３時間維持し次いで２０℃までゆっくりと冷却し、最終的に生成した
結晶をろ過することが可能である。本発明の結晶化方法の別の異なる適用によれ
ば、また、結晶フォームＩを単離し、オサネタントのイソプロパノール溶液を６
０〜８０℃、好ましくは６０〜７５℃に加熱し、次いでそれを攪拌しながら冷却
し、好ましくは０℃に一定に冷却をすることが可能である。オサネタントのフォ
ームＩは次いで、ろ過、洗浄おび乾燥により単離される。

【００１９】 有利には、オサネタントのイソプロパノール溶液を０℃〜５０℃、好ましくは
３５〜５０℃の温度に冷却し、次いで結晶化を結晶種を入れることにより開始し
、もし適当であれば、０℃に冷却を維持し、この温度を結晶化が完了するまで維
持する。

【００２０】 オサネタントのイソプロパノール中の濃度は、好ましくは２００ｇ〜３５０ｇ
／リットル、より特には２５０ｇ〜３００ｇ／リットルである。

【００２１】 結晶化が０．５リットル〜２リットルの反応容量で行われるとき、攪拌は２０
０〜６００ｒｐｍの速度で行われるのが好ましい。例えば、「回転翼」タイプの
羽根タイプ攪拌機を用いることが可能である。

【００２２】 冷却を制御するために、−１０〜−３０度Ｃ／時間、例えば−２０度Ｃ／時間
の直線状冷却ランプを用いるのが好ましい。

【００２３】 結晶フォームＩＩを単離するために、イソプロピルエーテルをオサネタントを
含むエタノール溶液に加え、還流まで加熱し、その後イソプロピルエーテルおよ
び０．５〜３％の水を加えるのが有利である。４０〜５０℃まで冷却することに
より、オサネタントの結晶フォームＩＩが結晶化する；懸濁液は、２５℃まで冷
却されるのが好ましく、ろ過により単離された結晶フォームＩＩは、洗浄および
乾燥される。

【００２４】 オサネタントの２つの結晶フォームがオネサントのエタノール溶液から得られ
るとき、エタノール／水またはエタノール／イソプロピルエーテル／水混合物中
で還流下に上記条件下に加熱することにより、１つの結晶フォームから他のもの
を容易に除去可能である。

【００２５】 より詳細には、結晶フォームＩのエタノール／イソプロピルエーテルの約１／
１混合物（容量）中の混合物を還流下に加熱し、水とイソプロピルエーテルを加
え、上記のように冷却することにより、オサネタント結晶フォームＩからオサネ
タント結晶フォームＩＩへ移行さすことが可能である。同様に、結晶フォームＩ
Ｉをエタノール／水の約１／１混合物（容量）中の混合物を還流下に加熱し、上
記のように冷却することにより、オサネタント結晶フォームＩＩからオサネタン
ト結晶フォームＩへ移行さすことも可能である。

【００２６】 どの場合も、冷却前に、存在するかもしれない偽の結晶化種のいずれも除去す
るために、熱時に溶液をろ過することが好ましい。

【００２７】 従って、有利な方法に従えば、本発明によるオサネタントの製造法は、 上記工程（ａ）、次いで（ｂ）に従い、そのようにして得られたオサネタント
ベンゼンスルホン酸塩またはその溶媒和物をジクロロメタン、１，２−ジクロロ
エタンまたは１，１，１−トリクロロエタンから選択されるハロゲン化溶媒中で
４−メチル−２−ペンタノンとアルカリ水酸化物で中和し、 − エタノールを加え、ハロゲン化溶媒を共沸蒸留により蒸留し、および水をオ
サネタントを含むエタノール溶液に６０〜７５℃の温度で加え、オサネタントの
結晶フォームＩを結晶化させるか； − またはイソプロパノールを加え、共沸蒸留によりハロゲン化溶媒を蒸留し、
次いで、６０〜８０℃の温度に加熱し、オサネタントの結晶フォームＩを結晶化
させるか； − またはエタノールを加え、共沸蒸留によりハロゲン化溶媒を蒸留し、および
イソプロピルエーテルおよび水をオサネタントのエタノール溶液に加え、その後
混合物を還流下に加熱し、オサネタントの結晶フォームＩＩを結晶化させる ことに特徴がある。

【００２８】 本発明の特定な観点によれば、オサネタントの結晶フォームＩは、オサネタン
トのエタノール溶液を６０〜７５℃に加熱し、水を加え、２０〜２５℃に冷却し
、次いで、結晶化の種を加えるか、または１次晶が現れるまで待ち、その後温度
を４５〜５０℃に上昇させ、０℃に冷却してこの温度を結晶化が完了するまで維
持する段階からなる方法により製造される。

【００２９】 本発明の好ましい観点によれば、オサネタントのフォームＩは以下の工程： − ２００〜３５０ｇ／ｌ、好ましくは２５０〜３００ｇ／ｌの濃度のオサネタ
ントのイソプロパノール溶液を６０〜７５℃に加熱し； − その溶液を、−１０度Ｃ〜−３０度Ｃ、好ましくは−２０度Ｃ／時間の冷却
の直線速度で、攪拌しながら、０℃〜５０℃、例えば３５〜５０℃、好ましくは
４０℃の温度に冷却し； − 媒体に２〜１０％、好ましくは５％のオサネタントのフォームＩの結晶種を
入れ； − 媒体を−１０度Ｃ〜−３０度Ｃ、好ましくは−２０度Ｃ／時間の冷却の直線
速度で、０℃に冷却し、この温度を結晶化が完了するまで維持し； − 生成した結晶を単離すること からなる方法を用いて得ることができる。

【００３０】 本発明の好ましい方法による条件を適用することにより、オサネタントのフォ
ームＩの結晶化収率は１０時間未満で９０％より高くなる。

【００３１】 本発明の別の特定な観点によれば、オサネタントの結晶フォームＩＩは、オサ
ネタントのエタノールとイソプロピルエーテルの約１／１（容量）混合物の溶液
を還流下に加熱すること、イソプロピルエーテルおよび水（最終容量に対する割
合：イソプロピルエーテル約３．３３および水０．０２〜０．０５）を加えるこ
と、初めのうちは４０〜５０℃、例えば約４５℃に冷却し、次いで結晶化が開始
し、または１次晶が現れるのを待ち、次いで２０〜２５℃に結晶化が完了するま
で冷却することを含む段階からなる方法により製造される。

【００３２】 その別の観点によれば、本発明の主題は、オサネタントの結晶フォームＩとオ
サネタントの結晶フォームＩＩであり、上記方法、特に工程（ａ）と（ｂ）によ
り、オサネタントの溶液からの結晶化の方法により得られうる。

【００３３】 より詳細には、この観点によれば、本発明は、 １） オサネタントのエタノール溶液を６０〜７５℃に加熱し、水を加え、２０
〜２５℃に冷却し、次いで、結晶化を開始するか、または１次晶が現れるのを待
ち、その後温度を４５〜５０℃に上昇させ、０℃に冷却し、この温度を結晶化が
完了するまで維持する工程からなる方法により； ２） または、オサネタントのイソプロパノール溶液を６０〜８０℃に加熱し、
０℃〜５０℃、好ましくは３５〜５０℃の温度に冷却し、その後結晶化を開始し
、０℃に冷却してこの温度を結晶化が完了するまで維持する工程からなる方法に
より；得られうる − オサネタントの結晶フォームＩ、 オサネタントおよびエタノール／イソプロピルエーテルの約１／１（容量）混合
物を加熱し、イソプロピルエーテル約３．３３と水０．０２〜０．０５（容量）
の最終容量に関する割合でイソプロピルエーテルと水を加え、初めは４０〜５０
℃に冷却させ、次いで、結晶化させるか、または結晶が現れるのを待ち次いで室
温（２０〜２５℃）に冷却し、この温度を結晶化が完了するまで維持する工程か
らなる方法により得られるうる − オサネタントの結晶フォームＩＩ に関する。

【００３４】 オサネタントの新規結晶フォームの本質的な特徴は、パーキンエルマー熱量計
で得られる示差熱分析曲線を用いて融点と融解エンタルピーを与える示差熱分析
（ＤＳＣ）により測定された。

【００３５】 ＤＳＣ法は、パーキンエルマーＤＳＣ７ユニットを用い、インジウム、鉛また
はシクロヘキサンの融解吸熱を用いて較正して行った。この分析の目的には、フ
タに孔の開いたしわを寄せたアルミニウムカップ中で、５０〜１８０℃の温度範
囲で、１０度Ｃ／分の加熱速度で、流入ガスとして窒素を用いて３〜６ｍｇの生
成物を用いた。

【００３６】 本明細書中の物理定数は、通常、その純度が９９．９％またはそれ以上のフォ
ームＩおよびＩＩの試料を用いて測定された。

【００３７】 融点および融解エンタルピーは、各結晶フォームを同定するのに必須な特徴で
ある。

【００３８】 該フォームは、粉末のＸ線回折によっても特徴づけられる。粉末のＸ線回折プ
ロフィール（回折角）は、４０ｋＶ発生器、後方単色光分光計、ＣｕＫα１源（
λ＝１．５４０６Å）、シリコーン支持体およびブラッグ２シータにおいて分毎
に１度において４°〜４０°の走査範囲でシーメンズＤ５００ＴＴ回折計を用い
て測定された。

【００３９】 オサネタントの結晶フォームＩは、 − その極大が１４３．６±０．５℃におけるピークを有する融点、 − ６８．５±０．５Ｊ／ｇの融解エンタルピーを示し、これは本発明の好まし
い観点である。

【００４０】 オサネタントの結晶フォームＩも、粉末のＸ線結晶回折により分析した。この
結晶フォームは約１７．８１°、１１．０４°および１６．８４°において、特
徴的なブラッグ２シータ回折線を示すことが、回折パターンの定性検査により示
された。

【００４１】 オサネタントの結晶フォームＩＩは、 − １４１．８±０．５℃の融点 − ６５．０±０．５Ｊ／ｇの融解エンタルピーを示し、 本発明の別の好ましい観点を構成する。

【００４２】 オサネタントの結晶フォームＩＩもまた、粉末のＸ線回折により分析した。こ
の結晶フォームは約１８．３５°、１８．５８°および１８．９７°において、
特徴的なブラッグ２シータ回折線を示すことが、回折パターンの定性検査により
示された。

【００４３】 オサネタントの各結晶フォームを製造する方法が制御されて再現性があること
は、明確な結晶フォームが入手可能であることを意味し、従ってオサネタントを
医薬として用いること、および市場に必要な認可を該医薬について得ることにつ
いて、非常に有利である。

【００４４】 より詳細には、明確な結晶フォームを有する生成物が得られうることは、医薬
剤型が一定で再現可能な組成物を有して製造できることを意味し、該剤型が経口
投与を意図されたものであるとき、特に有利である。

【００４５】 従って、その別の観点によれば、本発明の主題は、オサネタントの結晶フォー
ムＩまたはオサネタントの結晶フォームＩＩを活性成分として含有する医薬組成
物である。

【００４６】 本発明の結晶フォームは、十分に、経口で、非経口で、舌下で、注射薬でまた
は吸入で投与できる。投与される活性成分の量は、治療される疾患の性質および
重篤さならびに患者の体重に左右される。しかし、服用単位で投与された活性成
分は、該服用単位中、０．５〜５００ｍｇ、有利には１〜２５０ｍｇおよび好ま
しくは２〜１００ｍｇの量で存在する。この服用の単位は、１日あたり１〜４回
、好ましくは１日あたり１または２回投与されてもよい。

【００４７】 本発明の医薬組成物の単位形態において、活性成分は、医薬賦形剤と混合され
るのが好ましく、ＮＫ−３レセプターに相補的な分子、例えば欧州特許出願第Ｅ
Ｐ−Ａ−６７３９２８号に示されたもののようなものを投与して治療されるのを
必要とする疾患の治療のため動物および人間に投与される。

【００４８】 投与の適当な単位形態は、錠剤、可能なら噛むことのできる、カプセル剤、散
剤および顆粒剤（そのためには、服用単位は例えばサシェットにより表されても
よい）のような経口で投与される形態ならびに、本発明の新規結晶フォームを活
性成分として用いて製造することが可能な、舌下および口腔で投与される形態、
経皮的投与形態からなるのが好ましい。

【００４９】 固体組成物を錠剤の型に製造する際、活性成分はゼラチン、デンプン、乳糖、
ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはアラビアゴムのような医薬賦形剤と混
合される。錠剤は白糖または他の適当な材料でコートされてもよく、それらの活
性が持続または遅延し、それらが連続して所定量の活性成分を放出するような方
法に製造されてもよい。

【００５０】 カプセル製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、次いでこの混合物を軟カプセル
または硬カプセル中に注ぎいれることにより得る。

【００５１】 活性成分は、１またはそれ以上の充填剤または添加剤とマイクロカプセルの形
態に製剤化されてもよい。

【００５２】 エアゾル形態には、活性成分は吸入により服用単位が吸入される装置により投
与される。

【００５３】 本発明による医薬組成物において、活性成分はまた、シクロデキストリン、そ
れらのエーテル類およびそれらのエステル類中で包接複合体の形態で存在しても
よい。

【００５４】 最後に、活性成分は他の活性成分、例えば 気管支拡張薬、咳止め剤または抗
ヒスタミン剤と組み合わせてもよい。

【００５５】 本発明を以下の実施例により説明する。 実施例１ （ａ） ０．２５モルの４−メチル−２−ペンタノンで溶媒和されたオサネタン
ト ベンゼンスルホン酸塩 特許出願第ＥＰ−Ａ−６７３９２８号に従い得られたオサネタント塩酸塩の１
．４２４ｋｇの懸濁液を２．５リットルの水と８．６４リットルの４−メチル−
２−ペンタノン中で調製し、０．３２ｋｇの３０％ＮａＯＨ溶液を加える。この
ようにして得られた混合物を８０〜８５℃に加熱し、１５分間攪拌し、次いで水
相を除去し、有機相をｐＨが８未満になるまで洗浄する。溶液を共沸的に乾燥さ
せ、２５℃に冷却し、次いで０．３６ｋｇのベンゼンスルホン酸の１．１５ リ
ットルの４−メチル−２−ペンタノン溶液を攪拌しながら加える。１５時間の攪
拌の後、０．２５モルの４−メチル−２−ペンタノンで溶媒和されたオサネタン
トベンゼンスルホン酸塩をろ過する；Ｍ．Ｐ．＝１７６−１７７℃（ＤＳＣ）；
収率：９４．８％。

【００５６】 （ｂ）オサネタント １．６４ｋｇの工程（ａ）で得た生成物、４．９２リットルのジクロロメタン
および３．２８リットルの水の混合物に、０．３ｋｇの３０％水酸化ナトリウム
溶液を加え、温度を約２０℃に維持した。混合物を別の容器に移し、水相をジク
ロロメタンで抽出する。合わせた有機相をｐＨが７．５より下になるまで水で洗
浄し、次いでそれらを乾燥してジクロロメタン／水の共沸蒸留により濃縮する。

【００５７】 １．４リットルのエタノールをこのようにして得た濃縮溶液に加え、次いでジ
クロロメタン／エタノールの共沸混合物を除去し、溶液の容量をエタノールを加
えて一定に維持した。この方法で、１２６０ｇのオサネタントがエタノール溶液
中で得られる。

【００５８】 実施例２ オサネタント−結晶フォームＩ 実施例１に記載のとおり行う。エタノール中オサネタントを含む３．３ｋｇの
溶液からなる得られたエタノール溶液を、１．７６のエタノールで希釈し、次い
で７０℃に加熱する。その温度で３．２リットルの水を逐次加え、混合物を激し
く攪拌しながらゆっくり２０〜２５℃に冷却する。１次晶が現れるとすぐ、１５
時間攪拌し、次いで４５〜５０℃に加熱して混合物を３時間その温度で放置する
。混合物を次いで０℃に冷却し、その温度で１５時間放置する。沈殿物をろ過し
、予め０℃に冷却したエタノール／水の６０／４０混合物（容量）で洗浄し、真
空下に８０℃で乾燥する。

【００５９】 これらの条件下で、９９／９％のＨＰＬＣ純度で工程（ｂ）において収率９０
％で、オサネタントの結晶フォームＩも得た。

【００６０】 示差熱分析（ＤＳＣ）に付した際、この製造法で得たオサネタントの結晶フォ
ームＩは − １４３．６℃の融点 − ６８．５Ｊ／ｇの融解エンタルピーを示した。

【００６１】 上記の条件下でシーメンズＤ５００ＴＴ回折計を用いて粉末のＸ線回折分析に
付した際、この製造法で得たオサネタントの結晶フォームＩは、１７．８１°、
１１．０４°および１６．８４°にブラッグ２シータ角度を有する特徴的な回折
線を示した。

【００６２】 相対的回折図は、図１に示す。 この製造におけるオサネタントの結晶フォームＩの粉末のＸ線結晶回折プロフ
ィール（回折角）は、最大強度の回折線のパーセントで表された相対的強度を有
する、表１に示す重要な回折線を示した。

【００６３】

【表１】

【００６４】 実施例３ オサネタント−結晶フォームＩＩ １００ｇのオサネタントの結晶フォームＩ、９２ｍｌのエタノールおよび９２
のイソプロピルエーテルの混合物を窒素雰囲気下に攪拌しながら還流下に加熱し
、次いで２．９６ｇの水および３０６ｍｌのイソプロピルエーテルを加える。

【００６５】 溶液をろ過して微量な偽の有機物すべてを除き、次いで攪拌しながら４３〜４
７℃に冷却しその温度を５〜６時間維持する。これらの条件において、オサネタ
ントの結晶フォームＩＩは結晶化する。混合物を次いで約２５℃に冷却し、３時
間攪拌する。そのようにして分離した結晶をろ過し、１００ｍｌのエタノールと
イソプロピルエーテルの１９／８１（容量）混合物で洗浄し、次いで真空下に６
５℃で乾燥する。

【００６６】 これらの条件下の製造により、９９．９％のＨＰＬＣ純度を有する７３ｇのオ
サネタントの結晶フォームＩＩを生じた。 この製造で得られたオサネタントの結晶フォームＩＩを示差熱分析（ＤＳＣ）
に付すと、 − １４１．８℃の融点 − ６５．０Ｊ／ｇの融解エンタルピーを示した。

【００６７】 上記の条件下でシーメンズＤ５００ＴＴ回折計を用いて粉末のＸ線回折分析に
付した際、この製造法で得たオサネタントの結晶フォームＩＩは、１８．３５°
、１８．５８°および１８．９７°にブラッグ２シータ角度を有する特徴的な回
折線を示した。

【００６８】 相対的な回折図は、図２に示す。 この製造におけるオサネタントの結晶フォームＩＩの粉末のＸ線結晶回折プロ
フィール（回折角）は、最大強度の回折線のパーセントで表された相対的強度を
有する、表２に示す重要な回折線を示した。

【００６９】

【表２】

【００７０】 実施例４ オサネタント−結晶フォームＩＩ オサネタントをエタノール中に含む３．３ｋｇの溶液からなる、工程（ｂ）の
終わりで得られたエタノール溶液を２．２ｋｇまで濃縮し、次いで１．１７５リ
ットルのイソプロピルエーテルで蒸留し、次いでそれを還流下に攪拌しながら加
熱し、３７．９ｍｌの水と３．９リットルのイソプロピルエーテルを混合物に加
える以外は、実施例１に記載のとおり行う。得られた溶液をろ過し、攪拌下に４
５℃に冷却し、結晶化が開始し、この温度を５時間３０分維持する。混合物を２
５℃に冷却し、攪拌をその温度で３時間維持する。このようにして結晶化した生
成物をろ過し、エタノールとイソプロピルエーテルの１９／８１（容量）混合物
で洗浄し、重量が一定になるまで真空下に６５℃で乾燥する。このようにしてオ
サネタントの結晶フォームＩＩを得る。

【００７１】 実施例５ オサネタント−結晶フォームＩ ７０℃に加熱した１００ｇのオサネタントの結晶フォームＩＩ（実施例３で記
載のようにして得られた）の３７８ｍｌのエタノール溶液に、２５２ｍｌの水を
段々に加え、次いで激しく攪拌しながらゆっくりと２０〜２５℃に冷却し、結晶
化が開始し、混合物の攪拌を１５時間維持する。混合物を徐々に４５〜５０℃に
加熱し、その温度で３時間放置する。ゆっくり０℃に冷却し、次いでその温度を
１５時間維持し、沈殿した生成物をろ過し、予め０℃に冷却したエタノールと水
の６０／４０（容量）混合物で洗浄し、真空下に８０℃で乾燥する。この方法で
オサネタントの結晶フォームＩを得る。

【００７２】 実施例６ オサネタント−結晶フォームＩ 実施例１、工程ａ）および工程ｂ）の最初の部分に記載のとおり行う。 ジクロロメタン／水の共沸混合物を蒸留した後、イソプロパノールを加え、ジ
クロロメタン／イソプロパノールの共沸混合物を除去し、容量をイソプロパノー
ルを加えて一定に維持する。このようにして得られたイソプロパノール溶液を、
６８０ｍｌ中に２２５．４ｇのオサネタントが含まれるまで減圧下に蒸留して濃
縮し、２６０ｇのオサネタント／リットルの濃度を与える。その温度はおよそ６
０℃である、この溶液を、２−リットル反応器中の０．５リットルの反応容量に
対し７ｃｍ回転直径を有する「回転翼」タイプの羽根攪拌機を用いて４００ｒｐ
ｍで攪拌する。同時にこの溶液を−２０度Ｃ／時間の速度で冷却する。４０℃の
温度で、媒体に５重量％のオサネタントフォームＩの結晶を入れ、得られた溶液
の冷却を−２０度Ｃ／時間の速度で０℃まで継続する。媒体を０℃で６時間維持
し、次いで生成した結晶をろ過する。それらをイソプロパノールで洗浄し、次い
で真空下に８０℃で乾燥する。このようにしてオサネタントの結晶フォームＩを
９３％の収率で得る。

【００７３】 実施例７ オサネタント−結晶フォームＩ 実施例１、工程ａ）で得られた、０．２５モルの４−メチル−２−ペンタノン
で溶媒和された、２０ｇのベンゼンスルホン酸塩オサネタントの６０ｍｌの１０
０％エタノール中懸濁液に、２０ｍｌの１００％エタノール中の１．２ｇのＮａ
ＯＨを加える。室温で１時間攪拌した後、生成したベンゼンスルホン酸ナトリウ
ム塩をろ過し、１０ｍｌの１００％エタノールで洗浄する。５０ｍｌのエタノー
ルを大気圧で蒸留し、次いで４０ｍｌの水を７０℃で加え、室温に戻す。１次晶
が現れるとすぐ、１５時間攪拌し、次いで４５〜５０℃に３時間かけて加熱する
。混合物を０℃に冷却し、その温度を１５時間維持する。生成した沈殿物をろ過
して、予め０℃に冷却したエタノールと水の１／１（容量）混合物で洗浄する。
真空下８０℃で乾燥した後、１５．１４ｇのオサネタントのフォームＩを得る（
収率：９９．６％）。

【００７４】 実施例８ オサネタント−結晶フォームＩ 実施例１、工程ａ）および工程ｂ）の最初の部分に記載のとおり行う。 ジクロロメタン／水の共沸混合物を蒸留した後、エタノールを加え、ジクロロ
メタン／エタノールの共沸混合物を除去し、エタノールを加えて容量を一定に保
つ。このようにして得られたエタノール溶液を、１００ｇのオサネタントを２４
０ｍｌのエタノールに含むまで、蒸留して濃縮し、３４．７重量％のオサネタン
トの濃度を生じる。その温度がおよそ７０℃である、この溶液を１６０ｍｌの水
で希釈して２２．３重量％のオサネタントの最終濃度を生じる。「回転翼」タイ
プの羽根攪拌機で攪拌したこの溶液を、−１５度Ｃ／時間の直線速度で冷却する
。４０℃の温度で、媒体に５重量％のオサネタント（フォームＩ）結晶を入れ、
その後−５度Ｃ／時間の速度で２０℃まで冷却を維持する。媒体を２０℃で４時
間維持する。このようにして得られたオサネタントの懸濁液を１４度Ｃ／時間の
速度で４８℃まで加熱し、その後４８℃で２時間維持する。この懸濁液を２０℃
まで−５度Ｃ／時間の速度で冷却する。２０℃の温度を４時間維持し、次いで生
成した結晶をろ過する。それらをエタノールと水の６０／４０（容量）混合物で
洗浄し、次いで真空下に８０℃で乾燥する。このようにして、オサネタントの結
晶フォームＩを９０％より良い収率で得る。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年６月２９日（２０００．６．２９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 グロスクロード，パトリック フランス、エフ−31450 ベルブロ、シェ マン ド レグリーズ（番地なし) (72)発明者 モニエ，オリヴィエ フランス、エフ−34560 ヴィルヴェラッ ク、ルート ド プサン 20 (72)発明者 ロシュ，ジェローム フランス、エフ−34730 プラド ル レ、 リュ デュ プロ ミディ、レジダンス ラ ピネード 151 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF05 FF08 FF38 4C086 AA01 AA03 AA04 BC21 GA07 GA15 GA16 MA01 MA04 NA14 ZC42 (54)【発明の名称】 （Ｒ）−（＋）−Ｎ−［［３−［１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジ ン−３−イル］プロプ−１−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアセト アミド（オサネタント）の結晶フォームおよびそれらの製造法

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ｉ） オサネタントを、エタノール／水混合物またはイソプ
   ロパノールから結晶化させて結晶フォームＩを得ること； ｉｉ） オサネタントを、エタノール／イソプロピルエーテル／水混合物から結
   晶化させて結晶フォームＩＩを得ることを特徴とするオサネタントを結晶化する
   方法。
2. 【請求項２】 オサネタントが、エタノール／水混合物から、またはイソプ
   ロパノールから結晶化されることを特徴とする請求項１によるオサネタント−結
   晶フォームＩの製造法。
3. 【請求項３】 オサネタントが、エタノール／イソプロピルエーテル／水混
   合物から結晶化されることを特徴とする請求項１によるオサネタント−結晶フォ
   ームＩＩの製造法。
4. 【請求項４】− 水をオサネタントのエタノール溶液に加え、その後溶媒の
   還流温度より低いかまたは等しい温度まで加熱し、次いで冷却してオサネタント
   −結晶フォームＩを得るか； − または、オサネタントのイソプロパノール溶液を溶媒の還流温度より低いか
   または等しい温度まで加熱し、次いで冷却してオサネタント−結晶フォームＩを
   得るか； − またはイソプロピルエーテルおよび水をオサネタントのエタノール溶液に加
   え、それを溶媒の還流温度より低いかまたは等しい温度まで加熱し、次いで冷却
   してオサネタント−結晶フォームＩＩを得ることを特徴とする請求項１による方
   法。
5. 【請求項５】−水をオサネタントのエタノール溶液に加え、それを６０℃〜
   ７０℃の温度まで加熱し、次いで冷却するか； − またはオサネタントのイソプロパノール溶液を６０℃〜８０℃に加熱し、次
   いで冷却することを特徴とする請求項４によるオサネタント−結晶フォームＩの
   製造法。
6. 【請求項６】 水をオサネタントのエタノール溶液に加え、それを６０〜７
   ５℃の温度に加熱し、次いで冷却することを特徴とする請求項５による方法。
7. 【請求項７】 混合物を２０〜２５℃に冷却し、次いで、結晶化が開始され
   るか、または１次晶が現れるのを待ち、次いで、温度を４５〜５０℃に上昇させ
   、次いで０℃に冷却し、この温度を保つことを特徴とする請求項６による方法。
8. 【請求項８】 混合物を４０℃付近の温度に冷却し、結晶化が開始され、冷
   却を２０〜２５℃まで継続し、生成したオサネタントの懸濁液を４５〜５０℃ま
   で加熱し、次いで２０〜２５℃まで冷却することを特徴とする請求項６による方
   法。
9. 【請求項９】 オサネタントのイソプロパノール溶液を６０〜８０℃の温度
   まで加熱し、次いで冷却することを特徴とする請求項５による方法。
10. 【請求項１０】 冷却を０〜５０℃の温度で行ない、次いで結晶化が開始さ
    れ；混合物が次いで０℃まで冷却され、この温度が維持されることを特徴とする
    請求項９による方法。
11. 【請求項１１】 イソプロピルエーテルおよび水をオサネタントのエタノー
    ル溶液に加え、それを次いで還流下に加熱し、次いで冷却することを特徴とする
    請求項４によるオサネタントの結晶フォームＩＩの製造法。
12. 【請求項１２】 オサネタントのエタノール／イソプロピルエーテル混合物
    溶液を還流下に加熱し、イソプロピルエーテルおよび水を加え、４０〜５０℃ま
    で冷却させ、次いで結晶化が開始されるか、または２０〜２５℃に冷却する前に
    １次晶が現れるのを待つことを特徴とする請求項１１による方法。
13. 【請求項１３】 結晶化されるオサネタントが、そのベンゼンスルホン酸塩
    を中和して製造されることを特徴とする請求項１〜１２による方法。
14. 【請求項１４】 請求項１、２および４〜１０のいずれかの方法により得ら
    れうるオサネタント−結晶フォームＩ。
15. 【請求項１５】 請求項１、３、４、１１または１２のいずれかの方法によ
    り得られうるオサネタント−結晶フォームＩＩ。
16. 【請求項１６】 − １４３．６±０．５℃での極大を有するピークでの
    融点 − ６８．５±０．５Ｊ／ｇの融解エンタルピー を示すことを特徴とするオサネタント−結晶フォームＩ。
17. 【請求項１７】 その粉末のＸ線回折図が、約１７．８１°、１１．０４°
    および１６．８４°にブラッグ２シータの特徴的な回折線を示すことを特徴とす
    る請求項１６によるオサネタント−結晶フォームＩ。
18. 【請求項１８】 − その極大が１４１．８±０．５℃であるピークを有
    する融点 − ６５．０±０．５Ｊ／ｇの融解エンタルピーを示すことを特徴とするオサ
    ネタント−結晶フォームＩＩ。
19. 【請求項１９】 その粉末のＸ線回折図が、約１８．３５°、１８．５８°
    および１８．９７°における特徴的なブラッグ２シータ回折線を示すことを特徴
    とする請求項１８によるオサネタント−結晶フォームＩＩ。
20. 【請求項２０】 請求項１４〜１９のいずれかによる化合物を活性成分とし
    て含有する医薬組成物。
21. 【請求項２１】 ０．５〜５００ｍｇの活性成分を含有する服用単位の形態
    であることを特徴とする請求項２０による組成物。
22. 【請求項２２】 該服用単位が、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有すること
    を特徴とする請求項２１による組成物。